KR20070049635A - Ｈｃｖ 복제 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에는 하기 화학식 I 의 인돌 화합물을 기재한다.
<화학식 I>
상기 화합물은 C 형 간염 바이러스 (HCV) 에 대한 활성을 가지고, HCV 에 감염된 대상을 치료하는 데 유용하다. 상기 화합물을 포함하는 상이한 형태 및 조성물, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재한다.
인돌 화합물, C 형 간염 바이러스, 인터페론, 시클로스포린
Description
<관련 출원에 대한 교차-참조>
본 출원은 2004 년 8 월 9 일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 60/608,932 및 2005 년 3 월 11 일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 60/660,555 의 이점을 청구한다.
C 형 간염 바이러스 (HCV) 는 세계적으로 1 억 7 천만 명 (제1형 인간 면역결핍 바이러스에 의해 감염된 수의 대략 5 배) 으로 추정되는 인구를 감염시킨 주요한 인간 병원균이다. 이들 HCV 감염 환자의 상당부는 간경변 및 간세포성 종양을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발병한다 [Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52].
HCV 는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 추론되는 아미노산 서열에 대한 비교 및 5'-미해독 영역에서의 매우 큰 유사성을 기초로, HCV 는 플라비비리대 (Flaviviridae) 과 내에서 별도의 속으로 분류되어 왔다. 플라비비리대 과의 모든 구성원은 중단되지 않은 단일한 오픈 리딩 프레임의 해독을 통해 전체가 알려진 바이러스-특이성 단백질을 암호화하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유한 외피 비리온을 가진다.
뉴클레오티드 및 HCV 게놈을 통해 암호화된 아미노산 서열 내에는 상당한 이질성이 발견된다. 6 개 이상의 주요한 유전자형이 특성화되어 있고, 50 개 초과의 아류형이 기재되어 있다. HCV 의 주요한 유전자형은 그 세계적인 분포가 상이하고, HCV 의 유전적 이질성에 대한 임상적 의미는 병인 및 치료요법에 대해 가능한 유전자형의 효과에 대한 다수의 연구에도 불구하고 여전히 파악하기 어렵다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 9500 개 뉴클레오티드의 길이이고, 약 3000 개 아미노산의 거대한 단일 다중단백질을 암호화하는 단일한 오픈 리딩 프레임 (ORF) 을 가진다. 감염된 세포에서, 상기 다중단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 복수 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV 의 경우, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 의 발생은 2 개의 바이러스성 프로테아제에 의해 일어난다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 사료되고, NS2-NS3 접합부에서 절단하며; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서는 NS3 프로테아제로도 지칭됨) 이고, NS3-NS4A 절단 부위에서의 시스 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대한 트랜스 둘 다에서, NS3 의 모든 후속 절단 하류를 매개한다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 공동인자로 작용하고 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분의 멤브레인 국지화를 보조하는 복수 기능을 제공하는 것으로 여겨진다. NS4A 와 NS3 단백질의 복합체 형성은 모든 부위에서 단백질분해 효능을 강화시키므로, 프로세싱 현상에 필수적인 것으로 생각된다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸 다. NS5B (본원에서는 HCV 폴리머라제로도 지칭됨) 는 HCV 의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
현재, 가장 효과적인 HCV 치료요법은 40% 의 환자에게서 지속적인 효능을 이끌어내는, 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 사용한다 (Pbynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432). 최근의 임상 결과는 PEG화 알파-인터페론이 단일치료요법으로서의 비변성 알파-인터페론보다 우수함을 증명하였다 (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). 그러나, PEG화 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 포함한 실험적 치료 계획에 의해서도, 환자의 상당부는 바이러스 양의 지속적인 감소를 나타내지 않는다. 따라서, HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 치료요법의 개발에 대한 명확하고 오랫동안 계속된 요구가 존재한다.
선택적인 HCV 세린 프로테아제 저해제로서 HCV 복제 저해에 대한 효능이 증명된 화합물 중에는 미국 특허 제 6,323,180 호에 개시된 펩티드 화합물이 있다. NS5B 폴리머라제 저해제도 활성이 증명되었다. 그러나, 이들 중 임상 시험 이상으로 진전된 것은 아직까지 없다 (De Clercq, E. J. Clin. Virol. 2001, 22, 73-89).
HCV-감염 환자를 치료하는 데 유용한 화합물은 HCV 바이러스성 복제를 선택적으로 저해할 것이 요구된다. 특히, NS5B 단백질의 기능을 저해하는 데 효과적인 화합물이 요구된다. HCV NS5B 단백질은, 예를 들어 문헌 [Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides: S. Bressanelli, et al., Journal of Virology, April 2002, 3482-3492; and Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242] 에 기재되어 있다.
본 발명은 그 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 비롯한 화학식 I 의 화합물, 상기 화합물의 조성물, 및 상기 화합물의 C 형 간염 치료에서의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
A 는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
B 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 12-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, NR4R5, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 은 -C(O)NR4R5, -CO2R4, 5-테트라졸릴, 시아노,
각각의 R2 는 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3 는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리이고;
R4 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 아릴, 아릴알킬 및 (NR6R7)알킬로부터 선택되고;
R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 아릴, 아릴알킬, (NR6R7)알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (NR6R7)카르보닐, -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7,
또는 함께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8 은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하는데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐, 알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴, 카르복시, 카르복시알케닐, 카르복시알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시, 카르복시알케닐, 카르복시알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 추가 치환된다]
본 발명의 또 다른 측면은 A 가 푸릴, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 B 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 9-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 B 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 7-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R4 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬 및 (NR6R7)알킬로부터 선택되고, R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (NR6R7)알킬, 알킬카르보닐, -S(O)2R8 및 -S(O)2NR6R7 으로부터 선택되거나, 또는 함 께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1 이 -C(O)NR4R5 및 -CO2R4 로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1 은 -C(O)NR4R5 이고, R4 는 수소이고, R5 는 -S(O)2R8 또는 -S(O)2NR6R7 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1 은 -C(O)NR4R5 이고, R4 는 수소이고, R5 는 
이고, 
는
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 각각의 R2 가 할로, 알콕시, 아릴알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 n 은 0 또는 1 이고, R2 는 할로 또는 C1 - 3알콕시인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 각각의 R2 가 알콕시, 아릴알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R4 는 수소 및 알킬로부터 선택되고; R5 는 -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7, 
로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염이다.
[식 중,
n 은 O 또는 1 이고;
A 는 푸릴, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
B 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 9-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 은 -C(O)NR4R5 및 -CO2R4 로부터 선택되고;
R2 는 알콕시, 아릴알콕시 및 히드록시로부터 선택되고;
R4 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알킬로부터 선택되고;
R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알킬, -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7,
또는 함께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8 은 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R9 및 R10 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하고;
R11 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 카르복시알케닐 및 카르복시알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴은 카르복시 및 카르복시알케닐로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 추가 치환된다]
본 발명의 또 다른 측면은
로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 하기 용어들은 이하에 지시된 의미를 가진다:
본원에서 사용되는 바와 같은 "알콕시" 라는 용어는 산소 원자를 통해 모 (母) 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알콕시알킬" 이라는 용어는 1, 2 또는 3 개의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알콕시카르보닐" 이라는 용어는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 알킬기의 일부 예에는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아미노" 라는 용어는 Ra 가 알킬기인 -NHRa 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬카르보닐" 이라는 용어는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아미노" 라는 용어는 -NH2 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬아미노알킬" 이라는 용어는 알킬기로 치환되고 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "디알킬아미노알킬" 이라는 용어는 2 개의 알킬기로 치환되고 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아미노알킬" 이라는 용어는 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴" 이라는 용어는 페닐기, 또는 하나 이상의 고리가 페닐기인 비시클릭 또는 트리시클릭 융합 고리계를 지칭한다. 비시클릭 융합 고리계는 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기 또는 또 다른 페닐기에 융합된 페닐기로 이루어진다. 트리시클릭 융합 고리계는 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기 또는 또 다른 페닐기에 융합된 비시클릭 융합 고리계로 이루어진다. 본 개시의 아릴기는 기 내 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 안트라세닐, 아줄레닐, 비시클로옥타트리에닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 아릴기는 알콕시, 알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴알콕시" 라는 용어는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴알킬" 이라는 용어는 1, 2 또는 3 개의 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴카르보닐" 이라는 용어는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴옥시" 라는 용어는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카르보닐" 이라는 용어는 -C(O)- 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카르복시" 라는 용어는 -CO2H 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "시클로알케닐" 이라는 용어는 3 내지 14 개의 탄소 원자 및 0 개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족, 부분 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 시클로알케닐기의 대표적인 예에는 시클로헥세닐, 옥타히드로나프탈레닐 및 노르보닐레닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "시클로알킬" 이라는 용어는 3 내지 14 개의 탄소 원자 및 0 개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 아다만틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로프로필이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로" 및 "할로겐" 이라는 용어는 Br, Cl, F 또는 I 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알콕시" 라는 용어는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬" 이라는 용어는 1, 2, 3 또는 4 개 의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 원자는 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고 나머지 원자는 탄소인 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. "헤테로아릴" 이라는 용어에는 또한 헤테로아릴 고리가 페닐기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 시클로알케닐기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 시클로알킬기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 헤테로시클릴기 또는 부가적 모노시클릭 헤테로아릴기에 융합된 비시클릭계; 및 비시클릭계가 페닐기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 시클로알케닐기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 시클로알킬기, 앞서 정의한 바와 같은 모노시클릭 헤테로시클릴기 또는 부가적 모노시클릭 헤테로아릴기에 융합된 트리시클릭계가 포함된다. 헤테로아릴기는 기 내 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 헤테로아릴기의 대표적인 예에는 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 헤테로아릴기는 알콕시, 알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "히드록시" 라는 용어는 -OH 를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "히드록시알킬" 이라는 용어는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
"(NR6R7)알킬" 이라는 용어는 1, 2 또는 3 개의 -NR6R7 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "(NR4R5)카르보닐" 이라는 용어는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 -NR4R5 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "(NR6R7)카르보닐" 이라는 용어는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 -NR6R7 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "옥소" 라는 용어는 =0 를 지칭한다.
본 개시의 특정 화합물은 또한 분리할 수 있는 상이한 안정한 구조적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 긴장에 기인한, 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 구조체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시에는 상기 화합물의 각 구조 이성질체 및 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명은 상기 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기 배열로부터 발생하는 다양한 기하학적 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 개시가 HCV 의 NS5B 폴리머라제를 저해하는 능력을 보유한 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포함함을 이해 해야 한다.
"E" 라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합의 반대쪽 상위 치환기를 나타내고, "Z" 라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합의 같은 쪽 상위 치환기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 보유하는데, 예를 들면 이하에 예시된 화합물이다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 모든 구조이성질체 형태를 포함한다. 화합물 및 관련 중간체의 입체이성질체 혼합물은 당업계에 통상적으로 공지되어 있는 방법에 따라 개별적인 이성질체로 분리할 수 있다.
"개시의 화합물" 이라는 용어 및 이에 상당하는 표현은 화학식 I 의 화합물, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 의미이다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥 상 허용되는 경우에 그들의 염 및 용매화물을 포함하는 의미이다.
"용매화물" 이라는 용어는 본 개시의 화합물과 유기 또는 무기인 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합에는 수소 결합이 포함된다. 특정한 예에서 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입된 경우, 단리될 수 있을 것이다. 다른 예에서, 용매화물은 외래의 용매로 이루어질 것이다. "용매화물" 이라는 용어에는 용액-상 및 단리가능한 용매화물이 둘 다 포함된다. 예시적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
본 개시의 화합물 중 일부는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물의 제약학상 허용가능한 염 형태를 모두 포함한다. 제약학상 허용가능한 염은 상대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성 및 약리학적 등가물로서의 기능에 유의적으로 기여하지 않는 것이다. 이들 염은 시판용 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조할 수 있다. 일부 산 부가 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 제약학상 허용가능한 부가 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산이 포함된다.
일부 제약학상 허용가능한 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 무독성 4가 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
본 발명은 또한 화합물의 모든 용매화 형태, 특히 수화물을 포함한다. 용매화물은 화합물의 생리학적 활성 또는 독성 및 약리학적 등가물로서의 기능에 유의적으로 기여하지 않는다. 용매화물은 화학량론적 양으로 형성시킬 수 있거나, 외래의 용매로부터 또는 둘의 조합으로 형성시킬 수도 있다. 용매화물의 일 유형은 수화물이고, 일부 수화 형태에는 1수화물, 반수화물 및 2수화물이 포함된다.
합성 방법
본 개시의 화합물 및 방법은 개시의 화합물을 제조할 수 있는 일부 방법을 예시한 하기 반응식과 연계하면 더 잘 이해될 것이다. 이하에서 설명하는 하기 방법은 예시의 목적으로 제공된 것이지 본 개시의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 반응의 변형, 예를 들면 반응물, 용매, 온도 등의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 합성 방법 섹션 및 특정 구현예 섹션에 나타낸 구조식에서의 변수는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명 섹션에서의 변수와 는 별개의 것이므로 이들과 혼동해서는 안 된다. 시작 물질은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 참고문헌의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 지시된 반응 조건을 통해서 특정 치환기를 지니게 하기 위해 보호기를 도입 또는 제거하는 것이 필요할 수 있다. 유용할 수 있는 보호기의 일람은, 이의 도입 및 제거를 위한 반응 조건과 함께, 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition; Wiley: New York, 1999] 에서 찾아볼 수 있다.
앞서 정의한 화합물을 이하에 나타낸 합성에서 적당한 반응물 및 작용제를 대체함으로써 합성할 수 있음은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 선택적 보호화 및 탈보호화 단계, 뿐만 아니라 단계 그 자체의 순서도 이하의 합성을 성공적으로 완료하기 위해 변수의 특성에 따라 다양한 순서로 수행할 수 있음은 당업자에게 또한 매우 명백할 것이다.
반응식 내에서 사용되는 약자는 일반적으로 당업계에서 사용되는 관례를 따른다. 일부 예는 하기와 같다: THF 는 테트라히드로푸란; DMF 는 N,N-디메틸포름아미드; RCM 은 폐환 복분해; Boc 는 tert-부톡시카르보닐; TFA 는 트리플루오르아세트산; DMA 는 N,N-디메틸아세트아미드; PPh3 는 트리페닐포스핀; OAc 는 아세테이트; Me 는 메틸; COD (또는 cod) 는 1,5-시클로옥타디엔; dtbpy 는 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘; dba 는 디벤질리덴아세톤; Xantphos 는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴; aq 는 수성; EtOH 는 에탄올; MeOH 는 메탄올; TBTU 는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; DMSO 는 디메틸술폭시드; HATU 는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; EEDQ 는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; WSC 는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; DMAP 는 4-디메틸아미노피리딘; n-Bu 는 n-부틸; BEMP 는 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린, 중합체-결합; DIPEA 는 디이소프로필에틸아민; 그리고 TEA 는 트리에틸아민을 나타낸다.
방법 A 는 화학식 I 의 특정 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 설명한다 (반응식 1 내지 3).
반응식 1 내지 3 에 예시한 바와 같이, 화학식 I 의 다수의 화합물은 1차 탄소-탄소 결합 형성 반응으로서 폐환 복분해 (RCM) 반응을 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 인돌 7 을 알릴 브로마이드로 알킬화하여 디엔 8 을 수득할 수 있고, 이를 적당한 RCM 촉매 (예컨대 그룹스 (Grubb's) 2차 촉매) 존재 하에서 RCM 을 거치게 하여 벤즈아제핀 9 를 수득할 수 있다. 알킬화 단계에서 알릴 브로마이드는 다른 말단 올레핀으로 대체될 수 있다. 예를 들면, 반응식 2 는 메틸- 또는 tert-부틸-2-(브로모메틸)아크릴레이트 (12) (R = 메틸 또는 tert-부틸) 에 의한 인돌 7 (R2 = H) 의 알킬화를 나타내는데, 이로부터 인돌 13 을 수득할 수 있다. 브로모메틸아크릴산 (12, R = H) 에 의한 7 (R2 = H) 의 알킬화로 13 (R = H) 을 수득할 수 있고, 이를 탄산 세슘 존재 하에서 벤질 브로마이드로 알킬화한 후 벤질 에스테르 13 (R = 벤질) 으로 수득할 수 있다. 인돌 에스테르 13 의 RCM 으로 융합 화합물 14 를 수득할 수 있다. 상기 예에서 7-원 고리는 에스테르 잔기로 관능화된다.
고리 상 에스테르 잔기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 카르복실산 14a 로 선택적으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 반응식 2a 에 나타낸 바와 같이, 벤질 에스테르 14 (R = 벤질) 의 부분적 수소화, 디메틸 에스테르 14 (R = 메틸) 의 선택적 염기-촉매화 가수분해 및 트리플루오로아세트산에 의한 tert-부틸 에스테르 14 (R = tert-부틸) 의 절단으로 산 14a 를 수득할 수 있다. 수소 및 팔라듐에 의한 14a 의 추가 환원으로 포화 산 14b 를 수득할 수 있다.
또 다른 측면에서, 카르복실산 14a 및 14b 는 그들 각각의 아미드 14c 및 14d 로 변환될 수 있다. 산은, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드에 의해, 그들의 산 클로라이드로 전환됨으로써, 커플링 반응을 위해 활성화될 수 있다. 대안적으로는, TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 를 사용하여 아민 (14e) 과 산의 커플링을 일으킨다. DMF, DMSO 및 THF 를 용매로 사용할 수 있다. 펩티드 커플링제의 부가적인 예는 반응식 9 에서 후술한다. 14c 및 14d 의 메틸 에스테르의 염기-촉매화 가수분해로 산 14f 및 14g 를 수득할 수 있다. 이들 화합물에 반응식 9 에 나타낸 바와 같은 추가의 작업을 거쳐 화학식 I 의 부가적인 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2a 에 나타낸 바와 같이, 화합물 14g 는 비대칭 중심 (*) 을 보유할 수 있다. 라세미 혼합물은 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 크로마토그래피에 의해 그들의 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 부가적으로, 14g 의 부분입체이성질체 염은 광학적으로 활성인 유기 아민에 의해 형성될 수 있다. 상기 염은 보통 분별 재결정에 의해 분리된다. 라세미체 및 거울상이성질체 둘 다 HCV 폴리머라제를 저해하며, 본 발명의 부분이다.
반응식 3 에 나타낸 부가적인 예는 관능화 9-원 코어 (18) 의 구축을 예시한다. 보호 보론산 15 와 브로마이드 5 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 의 팔라듐-매개 가교-커플링으로 인돌 16 을 수득할 수 있다. 인돌 및 보호 아민의 동시 알킬화로 17 을 수득할 수 있다. 17 의 RCM 으로 이어서 18 을 수득하고, 이로부터 각각 Boc 기의 제거 및 가수소분해 후 코어 구조 19 및 20 을 수득한다.
다수의 보론산 및 그들의 피나콜라토보란 등가물은 시판용이거나 상기 절차를 사용하는 유사체의 제조를 고려하여 쉽게 합성할 수 있다 (예를 들어, J. Org. Chem. 2000, 65, 164 및 Tetrahedron Lett., 1997, 38 (19), 3447-3450 참조).
방법 B 는 화학식 I 의 화합물을 제조하는 RCM 반응 방법에 대한 대안을 제공한다 (반응식 4 내지 5).
반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 브릿지화 인돌 코어는 또한 인돌 4 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 로부터 팔라듐-매개 화학 (헥 (Heck) 반응) 을 이용함으로써 합성할 수 있다. 중간체 4 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 로부터 10 (R2 = H, 반응식 1 에 나타낸 구조) 의 명시적인 합성이 예시된다.
상기 방법은 또한 반응식 5 에 예시한 바와 같이 본 개시의 헤테로시클릭 코 어 중 다수의 합성에도 적용할 수 있다. 2-벤질옥시-1-브로모에탄에 의한 인돌 4 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 의 알킬화로 24 를 수득할 수 있다. 벤질 보호기는 가수소분해로 제거할 수 있고, 이로써 생성된 알코올 25 를 미츠노부 (Mitsunobu) 조건 (당업자에게 공지되어 있음) 하에 2-브로모-3-피리디놀 (26) 과 커플링시켜 27 을 수득할 수 있으며, 이를 촉매적 팔라듐(0) 존재 하에 고리화하여 융합 헤테로고리 28 을 수득할 수 있고, 이를 가수분해하여 산 29 를 수득할 수 있다.
방법 C 는 중간체 33 의 합성 및 화학식 I 의 다양한 화합물 합성에서의 그 이용성을 설명한다 (반응식 6).
인돌 4 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 를 이시야마 (Ishiyama) 의 방법에 따라 이리듐 촉매 (31) 존재 하에 비스(피나콜라토)디보란 (30) 으로 보릴화할 수 있다 (예를 들어, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (16), 3056 및 Chem. Comm. 2003, 2924 참조). 보로네이트 33 은 브로모헤테로아렌 34, 35 및 36 과 커플링시킬 수 있다. 상기 가교-커플링은 브로모아렌에만 제한되지 않고, 아릴 및 헤테로아릴 트리플레이트, 요오다이드 및 클로라이드와도 수행할 수 있다.
문헌 [Organic Letters, 2000, 2(8), 1101 - 1104] 에 기재된 방법을 적합화시켜 사용함으로써, 1차 아미드 42 의 분자 내 고리화로 락탐 45 를 수득한다. 디엔 41 및 40 을 앞서 기재한 바와 같은 RCM 에 적용하여 화합물 44 및 43 을 각각 수득할 수 있다.
43, 44 및 45 에서의 에스테르기는 그들 각각의 산으로 가수분해될 수 있고, 이는 본 개시에 기재된 아미드로 변환시킬 수 있다. 화합물 44 및 43 에서의 콘쥬게이션되지 않은 이중 결합은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 대응하는 포화 유사체로 수소화될 수 있다.
방법 D 는 브릿지를 형성하기 위해 분자 내 알돌 (Aldol) 반응을 사용하는 화학식 I 의 화합물의 합성을 설명한다 (반응식 7).
중간체 5 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 를 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 46 을 수득한다. 연장된 환류 하에서, 46 과 47 의 가교 커플링으로부터의 스즈키 (Suzuki) 생성물을 알돌 반응을 통해 고리화하여 디에스테르 48 을 수득할 수 있다. 유사한 방식으로, 반응 연쇄 중에 tert-부틸 브로모아세테이트를 이용하여 산 관능기가 다르게 보호된 50 을 수득할 수 있다. 디에스테르 48 의 가수분해로 이산 49 를 수득할 수 있다. 대안적으로는, 50 내 메틸 에스테르의 선택적 가수분해로 51 을 수득할 수 있고, 이에 추가 작업을 거쳐 화학식 I 의 부가적인 화합물을 수득할 수 있다.
방법 E 는 에테르 브릿지를 함유한 화학식 I 의 화합물의 구축에 대한 대안을 나타낸다 (반응식 8).
화합물 5 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 와 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (52) 의 스즈키 커플링으로 인돌 53 을 수득할 수 있고, 이를 1,3-디브로모에탄으로 알킬화하여 에테르 브릿지화 인돌 54 를 수득할 수 있다.
방법 F 는 코어 구조의 카르복실산 잔기가 치환 아미드로 변환된 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 제공한다 (반응식 9).
반응식 9 는 화학식 Ia (R2, R3, R4, R5, R9 및 R10 은 이전에 정의하였음) 의 화합물을 합성하는 데 사용되는 일반적 방법을 나타낸다. 임의로는 코어 카르복실산 (55) 을 적절하게 활성화시킨 다음, 카르복시 보호 아미노산 56 또는 아미드 57 과 커플링시켜 보호 중간체 58 또는 화합물 Ia 를 각각 수득한다. 경로 A 에서는 58 의 카르복실산 보호기를 제거하고 생성된 산을 아민 59 와 커플링시켜 Ia 를 수득한다. 선택된 경로가 실험자의 자유재량에서 가장 빈번한 것이지만, 두 경로 다 동일한 화학식 Ia 화합물을 수득하는 데 이용되어 왔다. 중간체 57 은 N-보호 아미노산 60 과 아민 59 의 커플링으로부터 합성된다. 질소 보호기를 추후에 제거하여 57 을 수득한다.
이 반응식에서의 합성 연쇄는 펩티드 결합 형성 및 보호기의 연쇄적 조작의 예이다. 당업계에는 이러한 방법이 풍부하다 (예를 들어, The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky 및 A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984, 및 Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467 참조). TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 는 55 와 56 또는 57 과의 커플링에 사용되는 커플링제 중 하나이다. 용매의 예에는 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 및 테트라히드로푸란 (THF) 이 포함된다. 화학식 I 의 화합물 및 중간체의 합성을 위한 추가 커플링제에는 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린) 등이 포함된다. 산 60 의 혼합 무수물은 유리하게 사용되는 활성화 카르복실산의 부가적인 예이다. 카르복실산 잔기에 대한 보호기의 예에는 메틸, 에틸, 알릴, 벤질 및 tert-부틸 에스테르가 포함된다. 대표적인 아미노 보호기에는 Boc (벤질옥시카르보닐) 및 Fmoc (9-플루오레닐메톡시카르보닐) 가 포함된다.
일반적 반응식은 보호 아미노산 56a 및 56b 를 사용하여 전개시켰다. 56a 또는 56b 를 보호 아미노산 56c 내지 56e 로 대체하면 이들 아미노산이 혼입된 화학식 Ia 화합물을 수득할 수 있다.
하기 화학식 Ib 내지 Io 의 화합물 또한 본 개시의 범위에 속한다. 아미노 신나메이트 59 를 헤테로시클릭 변형물, 치환 아미노 헤테로고리 또는 비시클릭 신남산 바이오이소스테르 (bioisostere) 로 대체하면 이들 화합물이 수득될 것이다. 개시된 이들 구조는 단지 예시의 목적을 위한 것이며 본 개시의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
방법 G 는 화학식 I 화합물의 하위군 (I2a) 의 합성을 설명하며, 반응식 10 에 예시된다.
반응식 10 은 화학식 I (R4 및 R5 는 이전에 정의하였음) 의 화합물의 합성에 대한 일반적 경로를 나타낸다. 일반적 방법은 카르복실산 62 를 수용성 카르보디이미드 (WSC) 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드로 활성화시키는 64 의 합성을 명시적으로 예시한다. 활성화 산의 용액을 DMF-디클로로메탄 중에서 DMAP (4-디메틸아미노피리딘) 및 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 술폰아미드 63 과 커플링시켜 아실술폰아미드 64 를 수득한다. 커플링은 마이크로파 반응기 내에서 약 160 ℃ 로 약 10 분 동안 수행할 수 있다. 산 55 의 활성화에 대한 대안적인 절차에는 산 클로라이드 또는 이미다졸의 형성이 포함된다.
64 와 같은 아실술폰아미드는 산성이고 알칼리 금속 수산화물과 함께 염을 형성한다. 상기 염은 수성 매질 중에서 강화된 용해성을 가진다.
반응식 11 은 R1 이 5-테트라졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 화학식 I 의 화합물의 합성을 예시한다. 예를 들면, 디클로로메탄 중 카르복실산 11 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 의 혼합물을 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 DMF 로 처리하여 산 클로라이드를 수득할 수 있고, 이를 메탄올성 암모니아로 처리 시 아미드 65 를 수득할 수 있다. 산염화 인에 의한 아미드의 탈수로 니트릴 66 을 수득할 수 있고, 이는 지시된 바와 같이 테트라졸 67 로 전환될 수 있다. 카르복실산의 니트릴 중간체를 통한 테트라졸로의 변환은 문헌에 잘 기록되어 있고, 다수의 대안적인 시약은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, Recent Developments in Tetrazole Chemistry, A Review, S. J. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int, 1994, 25(5), 400-531 참조).
DMSO 중 히드록실아민에 의한 니트릴 66 의 처리로 아미독심 68 을 수득할 수 있고, 이를 메틸 클로로포르메이트 또는 티오카르보닐디이미다졸로 처리 시 산성 헤테로고리 69 및 70 을 각각 수득할 수 있다.
반응식 12 는 62 (반응식 10 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 를 치환 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로펜틸 아미드 75 (R 은 이전에 정의하였음) 로 전환하는 방법을 나타낸다. 산 (62) 을 1-시아노시클로헥실아민 (71) 과 커플링시켜 72 를 수득할 수 있다. 히드록실아민에 의한 72 의 처리로 치환 아미노히드록실이미노 중간체 73 을 수득할 수 있고, 이를 산 클로라이드 (74, X = Cl) 와 같은 아실화제와 반응시켜 옥사디아졸 75 를 수득할 수 있다.
방법 H 는 브릿지가 락탐인 브릿지화 인돌을 구축하는 대안적인 방법을 나타낸다 (반응식 13).
브로모인돌 5 (반응식 1 에 나타낸 방법으로 제조한 것) 를 THF 중 수소화 나트륨으로 처리하여 인돌 음이온을 생성할 수 있고, 이를 tert-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 76 을 수득할 수 있다. 76 과 Boc-보호 보론산 15 (반응식 3 에 나타낸 것) 의 스즈키 가교-커플링으로 77 을 수득할 수 있다. TFA 에 의한 Boc 보호기의 제거 시, 고리화가 발생하여 락탐 78 이 수득된다. 염기-촉매화 가수분해로 디카르복실산 79 뿐 아니라 카르복실산 코어 80 의 혼합물을 수득한다. 전자는 아세트산 중에서 가열함으로써 쉽게 고리화될 수 있다. 78 의 80 으로의 가수분해는 반응 과정 중에 형성되는 임의 양의 79 의 고리화를 고려하여 아세트산과 37% 염산 (2:1) 의 환류 혼합물 중에서 수행할 수 있다.
최종 화합물의 대다수는 0.1% 의 트리플루오로아세트산 (TFA) 을 함유한 메탄올-물의 구배를 사용한 분취용 C-18 컬럼을 사용하고, 40 mL/분 유속과 12 분 구배에서 XTERRA 30 x 100 mm S5 컬럼을 사용한 시마쯔 고성능 액체 분취용 크로마토그래피 시스템 (Shimadzu High Perfomance Liquid Preparative Chromatographic System) 을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 화합물은 일반적으로 메탄올 공-용매 제거 시에 수성 용리제 혼합물로부터 침전되었다. 엠리스 옵티마이저 (Emrys Optimizer) 개인용 마이크로파 반응기를 마이크로파 보조 반응에 사용하였다. 분자량 및 순도는 일반적으로 4 mL/분의 유속을 사용하고 메탄올/H2O 중 0.1% TFA 구배 [2 분 내에 0-100%, 실행 시간 3 분] 를 사용하는 페노메넥스-루나 (Phenomenex-Luna) 3.0 x 50 mm S10 역상 컬럼을 사용한 시마쯔 LCMS 를 사용하여 측정하였다. NMR 스펙트럼은 일반적으로 브루커 (Bruker) 500 또는 300 MHz 기구 상에서 수득하였다. 분취용 규산 플레이트는 20 x 20 cm 이고, 1000 미크론 층의 실리카 겔 GF 를 갖는다.
생물학적 방법
본 발명에 이용되는 HCV RdRp 분석을 하기와 같이 준비하고, 수행하고, 평가하였다:
HCV NS5B RdRp 클로닝, 발현 및 정제. HCV (유전자형 1b) 의 NS5B 단백질을 암호화하는 cDNA 를 pET21a 발현 벡터 내에 클로닝하였다. 단백질은 용해성이 강화된 18 아미노산 C-말단 절단형으로 발현되었다. 대장균 컴피턴트 (competent) 세포주 BL21(DE3) 을 단백질의 발현을 위해 사용하였다. 배양물이 600 nm 에서 2.0 의 광학 밀도에 도달할 때까지 배양물을 37 ℃ 에서 ~4 시간 동안 성장시켰다. 배양물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 1 mM IPTG 를 도입하였다. 신선한 앰피실린을 50 μg/ml 의 최종 농도까지 첨가하고, 세포를 하룻밤 동안 20 ℃ 에서 성장시켰다.
세포 펠릿 (3 L) 을 정제를 위해 용해시켜 15 내지 24 mg 의 정제된 NS5B 를 수득하였다. 용해 완충제는 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 500 mM NaCl, 0.5% 트리톤 X-100, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 20% 글리세롤, 0.5 mg/ml 리소자임, 10 mM MgCl2, 15 μg/ml 데옥시리보뉴클레아제 I 및 컴플릿 (Complete) TM 프로테아제 저해제 정제 (Roche) 로 이루어졌다. 용해 완충제 첨가 후, 동결된 세포 펠릿을 조직 균질화기를 사용하여 재현탁시켰다. 샘플의 점성을 감소시키기 위해, 브렌슨 (Branson) 초음파분해기에 부착된 마이크로팁을 사용하여 얼음 위에서 분취량의 용해물을 초음파분해하였다. 초음파분해된 용해물을 100,000 x g 로 1 시간 동안 4 ℃ 에서 원심분리하고, 0.2 μm 필터 유닛 (Corning) 을 통해 여과하였다.
단백질을 3 연쇄 크로마토그래피 단계를 사용하여 정제하였다: 헤파린 세파로오스 CL-6B, 폴리U 세파로오스 4B 및 히트랩 (Hitrap) SP 세파로오스 (Pharmacia). 크로마토그래피 완충제는 리소자임, 데옥시리보뉴클레아제 I, MgCl2 또는 프로테아제 저해제를 함유하지 않은 것을 제외하고는 용해 완충제와 동일하였고, 완충제의 NaCl 농도는 단백질을 컬럼에 충전하기 위한 요구사항에 따라 조정하였다. 각 컬럼은 컬럼 유형에 따라 5 내지 50 컬럼 부피의 길이 내에서 다양한 NaCl 구배로 용리시켰다. 최종 크로마토그래피 단계 후, 효소의 결과적인 순도는 SDS-PAGE 분석에 기초하여 90% 초과였다. 효소를 분취하여 -80 ℃ 에 보관하였다.
표준 HCV NS5B RdRp 효소 분석. HCV RdRp 유전자형 1b 분석을 96 웰 플레이트 (Costar 3912) 내에서 60 μl 의 최종 부피로 실행하였다. 분석 완충제는 20 mM Hepes, pH 7.5, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1.6 U RNAse 저해제 (Promega N2515), 0.1 mg/ml BSA (Promega R3961) 및 2% 글리세롤로 구성된다. 모든 화합물을 DMSO 로 연속 희석하고 (3 배), 물로 추가 희석하여 분석 시 DMSO 의 최종 농도가 2% 이도록 하였다. HCV RdRp 유전자형 1b 효소를 28 nM 의 최종 농도로 사용하였다. 폴리A 템플레이트는 6 nM 으로 사용하였고, 비오티닐화 올리고-dT12 프라이머는 180 nM 최종 농도로 사용하였다. 템플레이트는 시판용을 입수하였다 (Amersham 27-4110). 비오티닐화 프라이머는 시그마 제노시스 (Sigma Genosys) 에서 제조하였다. 3H-UTP 는 0.6 μCi (0.29 μM 의 총 UTP) 로 사용하였다. 반응을 효소의 첨가에 의해서 개시하여 30 ℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션하고, SPA 비드 (4 μg/μl, Amersham RPNQ 0007) 를 함유한 50 mM EDTA 25 μl 을 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1 시간 넘게 인큐베이션 후 플레이트를 팩커드 탑 카운트 (Packard Top Count) NXT 상에서 판독하였다.
변형 HCV NS5B RdRp 효소 분석. 변형 효소 분석은 하기를 제외하고는 본질적으로 표준 효소 분석에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다: 분석 완충제 중에서 프라이머와 비드를 혼합하고 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션함으로써 비오티닐화 올리고 dT12 프라이머를 스트렙타비딘-코팅 SPA 비드 상에 미리 포착시켰다. 원심분리 후 미결합 프라이머를 제거하였다. 프라이머-결합 비드를 20 mM Hepes 완충제, pH 7.5 에 재현탁시키고, 20 nM 프라이머 및 0.67 μg/μl 비드의 최종 농도로 분석에 사용하였다. 분석에서의 첨가 순서: 효소 (14 nM) 를 희석된 화합물에 첨 가한 데 이어 템플레이트 (0.2 nM), 3H-UTP (0.6 μCi, 0.29 μM) 및 프라이머-결합 비드의 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다 (주어진 농도는 최종 농도임). 반응은 4 시간 동안 30 ℃ 에서 진행되도록 하였다.
화합물에 대한 IC50 값은 7 개의 상이한 I 을 사용하여 측정하였다. IC50 값은 식 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) 을 사용하여 저해율로부터 계산하였다. FRET 분석 준비. HCV FRET 스크리닝 분석을 수행하기 위해, 96-웰 세포 배양 플레이트를 사용하였다. FRET 펩티드 (Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 240:60-67 (1996), 본원에 그 전체를 참조로 포함시킴) 는 펩티드 한쪽 말단 근처에는 형광 공급체인 EDANS 를 포함하고 다른 쪽 말단 근처에는 수용체인 DABCYL 을 포함한다. 펩티드의 형광은 공급체와 수용체 사이의 분자 내 공명 에너지 전이 (RET) 에 의해 소멸되지만, NS3 프로테아제가 펩티드를 절단할 때 생성물이 RET 소멸로부터 방출되어 공급체의 형광이 분명해진다. 분석 시약은 하기와 같이 제조하였다: dH2O 로 1X 까지 희석시키는 프로메가 (Promega) 로부터의 5X 세포 루시페라제 세포 배양 분해 시약 (#E153A), 150 mM 의 최종 농도까지 첨가하는 NaCl, 2 mM 공급원료로부터 20 μM 최종 농도까지 희석시킨 FRET 펩티드.
플레이트를 준비하기 위해, 레닐라 (Renilla) 루시페라제 리포터 유전자가 존재하거나 존재하지 않는 HCV 레플리콘 (replicon) 세포를 트립신화하여 96-웰 플레이트의 각 웰에 넣고, 적정한 시험 화합물을 컬럼 3 에서 12 까지 첨가하고; 컬럼 1 및 2 에는 대조군 화합물 (HCV 프로테아제 저해제) 을 함유시키고, 바닥 열에 는 화합물 없이 세포만 함유시켰다. 그 다음 플레이트를 37 ℃ 의 CO2 인큐베이터에 넣었다.
분석. 앞서 (FRET 분석 준비에서) 기재된 시험 화합물의 첨가에 이어, 다양한 시점에 플레이트를 제거하고, 알라마 블루 (Alamar blue) 용액 (Trek Diagnostics, #00-100) 을 세포 독성 측정용으로 웰마다 첨가하였다. 사이토플라워 (Cytoflour) 4000 기구 (PE Biosystems) 에서의 판독 후, 플레이트를 PBS 로 헹군 다음, 앞서 (FRET 분석 준비에서) 기재된 FRET 펩티드 분석 시약을 웰마다 30 μl 씩 첨가하여 FRET 분석에 사용하였다. 그 다음, 플레이트를 340 여기/490 방출, 20 주기 자동 모드, 및 동적 모드에서의 플레이트 판독으로 설정된 사이토플라워 4000 기구에 넣었다. 전형적으로, 판독 후 종말점 분석을 사용한 노이즈에 대한 신호는 3 배 이상이었다. 대안적으로는, 알라마 블루 판독 후, 플레이트를 PBS 로 헹구고, 페놀 레드 없이 50 μl 의 DMEM (고 글루코오스) 을 첨가한 다음, 플레이트를 프로메가 듀얼-글로 루시페라제 분석 시스템 (Promega Dual-Glo Luciferase Assay System) 을 사용하는 루시페라제 분석에 사용하였다.
화합물 분석은 상대적인 HCV 레플리콘 저해율 및 상대적인 세포독성 값의 정량화에 의해서 측정하였다. 세포독성 값을 계산하기 위해, 대조군 웰로부터의 평균 알라마 블루 형광 신호를 100% 비-독성으로 설정하였다. 그 다음, 각각의 화합물 시험 웰 내에서의 개별적인 신호를 평균 대조군 신호로 나누고 100% 를 곱하여 세포독성률을 구하였다. HCV 레플리콘 저해율 값을 계산하기 위해서는, 분석 기간 말에 최대량의 HCV 프로테아제 저해제를 함유한 2 개의 웰로부터 평균 배경 값을 수득하였다. 이들 수치는 실험하지 않은 Huh-7 세포로부터 수득한 것과 유사하였다.
그 다음, 배경 수치를 대조군 웰로부터 수득한 평균 신호에서 빼고, 이 수치를 100% 활성으로 사용하였다. 그 다음, 각각의 화합물 시험 웰 내에서의 개별적인 신호를 배경을 뺀 평균 대조군 값으로 나누고 100% 를 곱하여 활성률을 구하였다. 프로테아제 저해제 적정에 대한 EC5O 값은 FRET 또는 루시페라제 활성에서 50% 감소를 유발하는 농도로서 계산하였다. 화합물 플레이트로부터 생성된 2 개의 수치, 세포독성률 및 활성률을 추가 분석에서 당해 화합물을 측정하는 데 사용하였다.
화학식 I 의 화합물에 대한 대표적인 데이터는 특정 구현예의 설명 섹션에 기록하였다.
제약 조성물 및 치료 방법
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함한 조성물이다. 또 다른 구현예에서 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 인터페론이다. 또 다른 구현예에서 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 (consensus) 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아형 인터페론 타우로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 제약학상 허용가능한 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 포함한 조성물인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 시클로스포린이다. 또 다른 구현예에서 시클로스포린은 시클로스포린 A 이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 제약학상 허용가능한 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 포함한 조성물인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 인터루킨 2, 인터루킨 6, 인터루킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 강화시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 저해제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 제약학상 허용가능한 담체, 인터페론 및 리바비린을 포함한 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 제약학상 허용가능한 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 포함한 조성물인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 소형 분자 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 제약학상 허용가능한 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 포함한 조성물인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 어셈블리, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 및 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체로부터 선택되는 표적의 기능을 저해하는 데 효과적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HCV 레플리콘을 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, HCV 레플리콘 기능의 저해 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HCV NS5B 단백질을 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, HCV NS5B 단백질 기능의 저해 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법이다. 또 다른 구현예에서 화합물은 HCV 레플리콘의 기능을 저해하는 데 효과적이다. 또 다른 구현예에서 화합물은 HCV NS5B 단백질의 기능을 저해하는 데 효과적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법이다. 또 다른 구현예에서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 인터페론이다. 또 다른 구현예에서 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아형 인터페론 타우로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 시클로스포린이다. 또 다른 구현예에서 시클로스포린은 시클로스포린 A 이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 인터루킨 2, 인터루킨 6, 인터루킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 강화시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 저해제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 소형 분자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물 보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 어셈블리, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 및 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체로부터 선택되는 표적의 기능을 저해하는 데 효과적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하고, 화학식 I 의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법인데, 여기서 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물은 HCV NS5B 단백질 외 HCV 생활환 내 표적의 기능을 저해하는 데 효과적이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량" 이라는 용어는 의미 있는 환자 이득, 예를 들면 바이러스 양의 지속적인 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용하는 경우, 상기 용어는 단독 성분에 대한 것을 지칭한다. 조합에 적용하는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여하는 것에 상관없이, 치료적 효과를 가져오는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 화학식 I 의 화합물 및 이의 제약학상 허용가능한 염은 앞서 기재한 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분과 상용적이라는 의미에서 허용가능하여야 하고, 수용체에게 유해하지 않아야 한다.
개시의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 제약학상 허용가능한 염과 하나 이상의 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약학적 제형의 제조 방법 또한 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "제약학상 허용가능한" 이라는 용어는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 다른 문제점이나 합병증 없이 환자 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하고, 적당한 이득/위험 비율에 적합하며, 그 의도한 용도에 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.
제약학적 제형은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유한 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 개시의 화합물의, 1 일에 킬로그램 체중 당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 예를 들면 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 투여량 수준이 HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로는, 본 개시의 제약 조성물을 1 일에 약 1 내지 약 5 회, 또는 대안적으로는 연속 주입으로 투여할 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 재료와 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 증상, 증상의 심각성, 투여 시간, 투여 경로, 사용된 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의, 앞서 본원에 언급한 바와 같은 1 일 투여량 또는 하위-투여량, 또는 이의 적당한 분획을 함유한 것이다. 일반적으로, 치료 는 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 소량의 투여량으로 개시된다. 그 후, 그 상황에서의 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 작은 비율로 증가시킨다. 통상, 화합물은 일반적으로 임의의 유해하거나 해로운 부작용을 유발하지 않고 항바이러스적으로 효과적인 결과를 산출하는 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시의 조성물이 개시의 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 부가적 작용제는 둘 다 일반적으로 단일요법 계획에서 보통 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 더 알맞게는 약 10 내지 80% 의 투여량 수준으로 존재한다.
제약학적 제형은 임의의 적당한 경로, 예를 들면 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피부 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 초 내, 병변 내, 정맥 내 또는 진피 내 주사 또는 주입) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형은 제약업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)를 회합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약학적 제형은 별개의 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 (foam) 또는 휩 (whip); 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 에멀션으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해서는, 활성 약물 성분을 제약학상 허용가능한 경구용 무독성 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 분말은 화합물을 적절하게 미세한 크기로 분쇄하고, 예를 들면 전분 또는 만니톨로서의 식용 탄수화물과 같은, 유사하게 분쇄된 제약학적 담체와 혼합함으로써 제조한다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제도 존재할 수 있다.
캡슐은 앞서 기재한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하여, 이를 성형시킨 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조한다. 유동화제 및 윤활제, 예컨대 교질 실리카, 탤크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐 섭취 시 약제의 이용가능성을 향상시키기 위해 붕해제 또는 용해제, 예컨대 한천, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨을 첨가할 수도 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 혼입시킬 수도 있다. 적절한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아라비아 고무, 트라가칸트 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 상기 투여형에 사용되는 윤활제에는 올레산 나트륨, 염화 나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 베토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하여, 과립화 또는 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축함으로써 제형화한다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을, 앞서 기재한 바와 같은 희석제 또는 기재, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 겔화 알긴산염 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대 베토나이트, 카올린 또는 인산 이칼슘과 혼합함으로써 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 고무풀, 또는 셀룰로오스성 또는 중합체성 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린에 강제 통과시킴으로써 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있는데, 그 결과물은 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립을 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유의 첨가에 의해 윤활시킴으로써 정제 형성 다이에 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 그 다음, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시의 화합물은 또한 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 자유 유동 불활성 담체와 조합되어 정제로 바로 압착될 수도 있다. 셸락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체성 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명의 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여형을 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유동체는 주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하는 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 시럽은 화합물을 적절한 풍미의 수용액에 용해시킴으로써 제조할 수 있는 한편, 엘릭시르는 무독성 비히클을 사용함으로써 제조한다. 용해제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등도 첨가할 수 있다.
적당하다면, 경구 투여를 위한 투여량 단위 제형을 마이크로캡슐화할 수 있 다. 제형을, 예를 들어 코팅하거나 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 포매시킴으로써 방출을 연장하거나 지속하도록 제조할 수도 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 제약학상 허용가능한 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소단층 리포솜, 대단층 리포솜 및 다중층 리포솜의 형태로 투여할 수 있다. 리포솜은 각종 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성시킬 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 제약학상 허용가능한 염은 또한 화합물 분자가 커플링된 개별적 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물을 표적이 될 수 있는 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링시킬 수도 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 포함될 수 있다. 나아가, 화합물을 약물의 조절된 방출을 달성하는 데 유용한 일 부류의 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교-결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링시킬 수도 있다.
경피 투여에 적합한 제약학적 제형은 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 밀접한 접촉을 유지하기 위한 별개의 패치로 제공될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에 일반적으로 기재된 바와 같이, 이온도입법에 의해 패치로부터 활성 성분을 전달할 수 있다.
국소 투여에 적합한 제약학적 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들면 구강 및 피부의 치료를 위해서는, 제형을 가장 빈번하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용한다. 연고로 제형화된 경우에는, 활성 성분을 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분을 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림으로 제형화할 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합한 제약학적 제형에는 활성 성분을 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁시킨 점안액이 포함된다.
구강 내 국소 투여에 적합한 제약학적 제형에는 마름모꼴 정제, 향정 및 구강 세척제가 포함된다.
직장 투여에 적합한 제약학적 제형은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제약학적 제형에는 코로 들이마시는 방식으로, 즉 분말이 담긴 용기를 코에 가까이 접근시켜 이로부터 비강 통로를 통해 급속하게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 예를 들어 20 내지 500 미크론인 거친 분말이 포함된다. 비분무액 또는 점비액으로 투여하기 위한, 담체가 액체인 적절한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다.
흡입에 의한 투여에 적합한 제약학적 제형에는 다양한 유형의 계량 투여량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 먼지 또는 안개가 포함된다.
질 투여에 적합한 제약학적 제형은 질좌제, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약학적 제형에는 항-산화제, 완충제, 세균발육억제제, 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액이 포함된다. 제형은 단위 투여량 또는 반복 투여량 용기, 예를 들면 밀봉 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들면 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 동결 건조 (lyophilized) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제공될 수 있다.
앞서 구체적으로 언급한 성분 외에도, 제형은 당해 제형의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음을 이해해야 하는데, 예를 들어 경구 투여에 적절한 것은 풍미제를 포함할 수 있다.
"환자" 라는 용어에는 인간 및 기타 포유류가 포함된다.
"치료함" 이라는 용어는 (i) 질환, 장애 및/또는 증상에 대한 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 그렇게 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 증상의 발생을 예방함; (ii) 질환, 장애 또는 증상을 저해함, 즉 그 진행을 저지함; 및 (iii) 질환, 장애 또는 증상을 완화함, 즉 질환, 장애 및/또는 증상의 퇴보를 야기함을 지칭한다.
본 개시의 화합물과 함께 투여할 수 있는 HCV 저해제 화합물의 특정한 예에는 하기 공보에 개시된 것들이 포함된다: 2002 년 1 월 17 일자로 발행된 WO 02/04425 A2, 2003 년 1 월 30 일자로 발행된 WO 03/007945 A1, 2003 년 2 월 6 일자로 발행된 WO 03/010141 A2, 2003 년 2 월 6 일자로 발행된 WO 03/010142 A2, 2003 년 2 월 6 일자로 발행된 WO 03/010143 A1, 2003 년 1 월 3 일자로 발행된 WO 03/000254 A1, 2001 년 5 월 10 일자로 발행된 WO 01/32153 A2, 2000 년 2 월 10 일자로 발행된 WO 00/06529, 2000 년 4 월 6 일자로 발행된 WO 00/18231, 2000 년 3 월 2 일자로 발행된 WO 00/10573, 2000 년 3 월 16 일자로 발행된 WO 00/13708, 2001 년 11 월 15 일자로 발행된 WO 01/85172 A1, 2003 년 5 월 8 일자로 발행된 WO 03/037893 A1, 2003 년 5 월 8 일자로 발행된 WO 03/037894 A1, 2003 년 5 월 8 일자로 발행된 WO 03/037895 A1, 2002 년 12 월 19 일자로 발행된 WO 02/100851 A2, 2002 년 12 월 19 일자로 발행된 WO 02/100846 A1, 2002 년 11 월 13 일자로 발행된 EP 1256628 A2, 1999 년 1 월 14 일자로 발행된 WO 99/01582, 2000 년 2 월 24 일자로 발행된 WO 00/09543, 2002 년 1 월 31 일자로 발행된 WO 02/08198, 2002 년 1 월 31 일자로 발행된 WO 02/08187, 2002 년 1 월 31 일자로 발행된 WO 02/08244, 2002 년 1 월 31 일자로 발행된 WO 02/08251, 2002 년 1 월 31 일자로 발행된 WO 02/08256, 2003 년 7 월 31 일자로 발행된 WO 03/062228, 2003 년 7 월 31 일자로 발행된 WO 03/062265, 2001 년 10 월 18 일자로 발행된 WO 01/77113, 2002 년 6 월 20 일자로 발행된 WO 02/48172, 2001 년 11 월 1 일자로 발행된 WO 01/81325 및 2001 년 8 월 16 일자로 발행된 WO 01/58929.
본 개시의 화합물은 또한 시클로스포린 A 와 같은 시클로스포린과 함께 투여할 수 있다. 시클로스포린 A 는 임상 실험에서 HCV 에 대해 활성인 것으로 나타났 다 (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
하기 표 1 은 본 개시의 화합물과 함께 투여할 수 있는 화합물의 일부 실례를 기록한 것이다. 개시의 화합물은 공동으로 또는 별도로 병행 요법에서의 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 투여하거나, 화합물을 조성물에 배합함으로써 투여할 수 있다.
| 상표명 | 저해제 또는 표적의 유형 | 공급 회사 |
| 오메가 IFN (Omega IFN) | IFN-ω | 캘리포니아주 에머리빌 소재의 바이오메디슨즈 사 (BioMedicines, Inc.) |
| BILN-2061 | 세린 프로테아제 저해제 | 독일 잉겔하임 소재의 뵈링거 잉겔하임 제약 (Boehringer Ingelheim Pharma KG) |
| 섬메트렐 (Summetrel) | 항바이러스성 | 펜실베니아주 차즈 포드 소재의 엔도 파머슈티칼즈 홀딩스 사 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.) |
| 로페론 A (Roferon A) | IFN-α2a | 스위스 바젤 소재의 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 (F. Hoffmann-La Roche LTD) |
| 페가시스 (Pegasys) | PEG화 IFN-α2a | 스위스 바젤 소재의 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 |
| 페가시스 및 리바비린 (Ribavirin) | PEG화 IFN-α2a/리바비린 | 스위스 바젤 소재의 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 |
| 셀셉트 (CellCept) | HCV IgG 면역억제제 | 스위스 바젤 소재의 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 |
| 웰페론 (Wellferon) | 림프아구 IFN-αn1 | 영국 억스브릿지 소재의 글락소스미스클라인 피엘씨 (GlaxoSmithKline plc) |
| 알부페론-α (Albuferon-α) | 알부민 IFN-α2b | 메릴랜드주 록빌 소재의 휴먼 게놈 사이언시즈 사 (Human Genome Sciences Inc.) |
| 레보비린 (Levovirin) | 리바비린 | 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 아이씨엔 파머슈티칼즈 (ICN Pharmaceuticals) |
| IDN-6556 | 카스파제 저해제 | 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이던 파머슈티칼즈 사 (Idun Pharmaceuticals Inc.) |
| IP-501 | 항섬유성 | 메사추세츠주 렉싱턴 소재의 인데부스 파머슈티칼즈 사 (Indevus Pharmaceuticals Inc.) |
| 액티뮨 (Actimmune) | INF-γ | 캘리포니아주 브리스베인 소재의 인터뮨 사 (InterMune Inc.) |
| 인퍼젠 A (Infergen A) | IFN 알파콘-1 | 캘리포니아주 브리스베인 소재의 인터뮨 파머슈티칼즈 사 (InterMune Pharmaceuticals Inc.) |
| ISIS 14803 | 안티센스 | 캘리포니아주 칼스배드 소재의 아이에스아이에스 파머슈티칼즈 사 (ISIS Pharmaceuticals Inc.)/뉴욕주 뉴욕 소재의 엘란 파머슈티칼즈 사 (Elan Pharmaceuticals Inc.) |
| JTK-003 | RdRp 저해제 | 일본 도쿄 소재의 재팬 타바코 사 (Japan Tobacco Inc.) |
| 페가시스 및 세플렌 (Ceplene) | PEG화 IFN-α2a/ 면역 조절제 | 캘리포니아주 샌디에고 소재의 맥심 파머슈티칼즈 사 (Maxim Pharmaceuticals Inc.) |
| 세플렌 | 면역 조절제 | 캘리포니아주 샌디에고 소재의 맥심 파머슈티칼즈 사 |
| 시바시르 (Civacir) | HCV IgG 면역억제제 | 플로리다주 보카 레이튼 소재의 나비 바이오파머슈티칼즈 사 (Nabi Biopharmaceuticals Inc.) |
| 인트론 A (Intron A) 및 자닥신 (Zadaxin) | IFN-α2b/α1-티모신 | 메릴랜드주 베데스다 소재의 리젠알엑스 바이오파머슈티칼즈 사 (RegeneRx Biopharmaceuticals Inc.)/캘리포니아주 샌마테오 소재의 사이클론 파머슈티칼즈 사 (SciClone Pharmaceuticals Inc.) |
| 레보비린 | IMPDH 저해제 | 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 리바팜 사 (Ribapharm Inc.) |
| 비라미딘 (Viramidine) | IMPDH 저해제 | 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 리바팜 사 |
| 헵타자임 (Hepazyme) | 리보자임 | 콜로라도주 볼더 소재의 리보자임 파머슈티칼즈 사 (Ribozyme Pharmaceuticals Inc.) |
| 인트론 A | IFN-α2b | 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링-플라우 사 (Schering-Plough Corporation) |
| PEG-인트론 | PEG화 IFN-α2b | 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링-플라우 사 |
| 레베트론 (Rebetron) | IFN-α2b/리바비린 | 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링-플라우 사 |
| 리바비린 (Ribavirin) | 리바비린 | 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링-플라우 사 |
| PEG-인트론/리바비린 | PEG화 IFN-α2b/리바비린 | 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링-플라우 사 |
| 자다짐 (Zadazim) | 면역 조절제 | 캘리포니아주 샌마테오 소재의 사이클론 파머슈티칼즈 사 |
| 레비프 (Rebif) | IFN-β1a | 스위스 제네바 소재의 세로노 (Serono) |
| IFN-β 및 EMZ701 | IFN-β 및 EMZ701 | 캐나다 온타리오주 소재의 트랜지션 테라퓨틱스 사 (Transition Therapeutics Inc.) |
| T67 | β-튜뷸린 저해제 | 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 툴래릭 사 (Tularik Inc.) |
| VX-497 | IMPDH 저해제 | 메사추세츠주 캠브릿지 소재의 버텍스 파머슈티칼즈 사 (Vertex Pharmaceuticals Inc.) |
| VX-950/LY-570310 | 세린 프로테아제 저해제 | 메사추세츠주 캠브릿지 소재의 버텍스 파머슈티칼즈 사/인디애나주 인디아나폴리스 소재의 엘리 릴리 사 (Eli Lilly and Co. Inc.) |
| 옴니페론 (Omniferon) | 천연 IFN-α | 플로리다주 플랜테이션 소재의 비라젠 사 (Viragen Inc.) |
| XTL-002 | 모노클로날 항체 | 이스라엘 레호봇 소재의 엑스티엘 바이오파머슈티칼즈 리미티드 (XTL Biopharmaceuticals Ltd.) |
상기 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 담체와 함께 제형화하는 경우, 생성된 조성물을 포유류, 예컨대 인간에게 생체 내 투여함으로써 HCV NS5B 를 저해하고/거나 HCV 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
개시의 화합물은 또한 실험실 시약으로도 사용될 수 있다. 화합물은 HCV 질환 기작에 대한 지식을 추가로 강화하기 위해 바이러스성 복제 분석, 동물 분석 시스템의 평가 및 구조 생물학 연구를 설계하기 위한 조사 도구를 제공하는 수단이 될 수 있다. 추가로, 본 개시의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 저해에 의해서 다른 항바이러스성 화합물의 결합 부위를 입증하거나 결정하는 데 유용하다.
본 개시의 화합물은 또한 재료의 바이러스성 오염을 처리하거나 방지함으로써, 실험실, 또는 상기 재료, 예를 들면 혈액, 조직, 수술 도구 및 수술복, 실험 도구 및 실험복, 및 채혈 또는 수혈 장비 및 재료와 접촉한 의료진 또는 환자의 바이러스성 감염 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
추가로, 개시의 화합물 및 조성물은 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
특정 구현예의 설명
하기 중간체는 앞서 나타낸 반응식에 표현된 화합물과 가능한 한 서로 관련된다. 반응식에 구체적으로 나타내지 않은 중간체는 가장 근접하게 나타낸 구조의 숫자 다음에 문자를 넣어 표현하였다 (즉, "중간체 3A").
실시예는 순서대로 번호를 매긴 것이고, 상기 반응식에 나타낸 구조와 서로 관련된다.
중간체 3A
3-시클로헥세닐-1H-인돌-6-카르복실산. 시클로헥사논 (96 mL, 0.926 mol) 을 22 ℃ 에서 메탄올 (920 mL) 중 인돌-6-카르복실산 (50.0 g, 0.335 mol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 메탄올성 나트륨 메톡시드 (25% w/w 의 416 mL, 1.82 mol) 를 10 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교 반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 냉수로 희석하고, 36% HCl 로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 냉수로 세척하고, 오산화 인 (0.1 mm) 으로 건조시켜, 목적한 생성물 (80.9 g, 97.5% 수율) 을 수득하였다.
중간체 4A
3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산. 중간체 3A (38 g) 를 파르 (Parr) 병에 첨가한 데 이어, 메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL) 를 첨가하였다. 병을 아르곤으로 씻어내고, 탄소 상 10% 팔라듐 (1.2 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 55 psi 의 H2 하에서 18 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 목적한 생성물을 담자색 고체 (30.6 g, 79%) 로서 수득하였다. ESI-MS m/z 244 (MH+).
중간체 4
메틸 3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 티오닐 클로라이드 (1 mL) 를 메탄올 (300 mL) 중 중간체 4A (30.4 g, 0.125 mol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하고, 탈색탄으로 처리하고, 여과하였다. 여과액을 약 150 mL 로 농축시켰을 때, 결정화가 발생하였다. 여과액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 냉 메탄올로 세척한 데 이어 디에틸 에테르로 세척하여, 목적한 생성물을 담자색 고체 (22.2 g, 69% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 5
메틸 2-브로모-3-시클로헥실-2-1H-인돌-6-카르복실레이트. 건조 피리디늄 트리브로마이드 (12.0 g, 38 mmol) 를 THF (80 mL) 및 클로로포름 (80 mL) 의 혼합물 중 중간체 4 (7.71 g, 30 mmol) 의 교반하고 냉각시킨 (얼음/물 배쓰 (bath)) 용액에 한번에 첨가하였다. 플라스크를 냉각 배쓰로부터 제거하고, 교반을 2 시간 동안 실온에서 지속하였다. 혼합물을 1M NaHSO3 (2 x 50 mL), 1N HCl (50 mL) 로 연속 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 농축물을 헥산으로 처리하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여, 목적한 생성물을 회백색 고체 (5.8 g, 58%) 로서 수득하였다.
헥산 모액을 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1) 에 용해시켰다. 용액을 동일한 용매와 함께 실리카 겔의 패드에 통과시켰다. 용출액의 농축에 이어 헥산 (10 mL) 을 첨가함으로써 추가 생성물을 침전시키고, 이를 여과로 수집하여 2.8 g (28%) 의 목적한 생성물을 수득하였다.
중간체 6A (R2=4-PhCH2O-)
4-(벤질옥시)-2-비닐페닐보론산. 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (12.4 g, 0.0347 mol) 및 18-크라운-6 (90 mg, 0.41 mmol) 을 THF (100 mL) 에 첨가하였다. 혼합물을 얼음-물 배쓰 내에서 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0M 의 34.7 mL, 0.0347 mol) 를 캐뉼러를 통해 교반 용액에 첨가하였다. 5-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데히드 (9.2 g, 0.0316 mol) 를 한번에 첨가하여 약한 발열을 생성시켰다. 30 분 후 냉각 배쓰를 제거하고, 교반을 22 ℃ 에서 5 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (95:5) 에 의한 SiO2 (75 g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-비닐벤젠을 투명한 오일 (7.9 g, 86% 수율) 로서 수득하였다.
트리이소프로필 보레이트 (683 mg, 3.63 mmol) 를 THF (9 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-비닐벤젠 (1.0 g, 0.346 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 CO2/아세톤 배쓰 내에서 냉각시켰다. n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.5M 의 1.45 mL, 3.63 mmol) 을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 배쓰를 그대로 두어 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 HCl (1N 의 5 mL) 및 물 (5 mL) 로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL) 로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜, 무색 결정의 목적한 생성물 (530 mg, 57% 수율) 을 수득하였다.
중간체 7A (R2=H)
메틸 3-시클로헥실-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 에탄올 (11 mL) 및 톨루엔 (11 mL) 중 중간체 5 (1.01 g, 3.0 mmol), 2-비닐페닐보론산 (666 mg, 4.5 mmol), 리튬 클로라이드 (504 mg, 6.0 mol) 및 1.0M 탄산 나트륨 (7.5 mL, 7.5 mmol) 의 교반 혼합물을 22 ℃ 에서 온건한 아르곤 스트림에 의해 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 첨가하고 (348 mg, 0.3 mmol), 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반한 다음, 22 ℃ 에서 18 시간 동안 보관하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 물 (3x) 및 염수로 연속 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 결정질 잔류물을 디클로로메탄에 의한 실리카 겔 (4O g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물 (815 mg, 75% 수율) 을 수득하였다.
중간체 7B (R2=4-PhCH2O-)
메틸 2-(4-(벤질옥시)-2-비닐페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (R2=4-PhCH2O). 실시예 7A 에서 2-비닐페닐보론산을 실시예 6A 로 대체함으로써, 목적한 생성물을 무색 고체로서 50% 수율로 제조하였다.
중간체 8A (R2=H)
메틸 3-시클로헥실-2-(2-비닐페닐)-1-(2-프로페닐)-인돌-6-카르복실레이트. 수소화 나트륨 (95% 분산물의 85.6 mg, 3.39 mmol) 을 THF (8 mL) 중 중간체 7A (813 mg, 2.26 mmol) 의 교반하고 냉각시킨 (얼음/물 배쓰) 용액에 첨가하였다. 격렬한 H2 발생이 가라앉으면 얼음 배쓰를 제거하였다. 교반을 6 분 동안 주위 온도에서 지속하고, 이때 냉각 배쓰를 다시 설치하였다. 알릴 브로마이드 (301 mg, 2.5 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 5 분 후 얼음 배쓰를 제거하고, LC/MS 에 의해서 반응이 완료되었다고 판단되면 교반을 30 분 동안 지속하였다. 혼합물을 18 시간 동안 22 ℃ 에 방치하고, 이때 에틸 아세테이트/물로 희석하였다. 유기 층을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 에 의한 실리카 겔 (30 g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물을 오일로서 수득하였다.
중간체 8B (R2=4/-PhCH2O-)
메틸 2-(4-(벤질옥시)-2-비닐페닐)-3-시클로헥실-1-(2-프로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (R2=4-PhCH2O-). 실시예 8A 에서 실시예 7A 를 실시예 7B 로 대체함으로써, 목적한 생성물을 점성 오일로서 제조하였다.
중간체 13
메틸 3-시클로헥실-1-(2-(메톡시카르보닐)알릴)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (13, R=메틸). 메틸 3-시클로헥실-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르 복실레이트 (7, R2=H) (5O8 mg, 1.4 mmol) 를 N2 하에서 THF (5 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (143 mg, 광유 중 60% 현탁액, 3.57 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 이때 THF (1.5 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (276 mg, 1.54 mmol) 의 용액을 적가하였다. 교반을 30 분 동안 22 ℃ 에서 지속하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (2O mL) 으로 반응을 중지시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 및 CH2Cl2 (3O mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (0-20%) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체 (641 mg, 99%) 로서 수득하였다. ESI-MS m/z 458 (MH+).
메틸 3-시클로헥실-1-(2-(벤질옥시카르보닐)알릴)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (13, R=벤질). 수소화 나트륨 (광유 중 95% 분산물의 155 mg, 6.13 mmol) 을 5 분 동안 THF (7 mL) 중 7 (1.0 g, 2.79 mmol) 의 교반하고 냉각시킨 용액 (얼음-물 배쓰) 에 일부분씩 첨가하였다. 수소 발생이 가라앉으면 DMF (2 mL) 를 첨가한 데 이어 THF (1.5 mL) 중 브로모메틸아크릴산 (505 mg, 3.06 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 냉각과 함께 교반을 지속한 다음 (10 분) 22 ℃ 에서 30 분 동안 더 지속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (황산 나트륨), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 기술을 사용하고 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트:아세트산 (10:1:0.005) 으로 용리시킴으로써 규산 (15 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 회전식 증발기로 농축시켜, 2-((3-시클로헥실-6-(메톡시카르보닐)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-1-일)메틸)아크릴산 (568 mg, 40%) 을 황색 검으로서 수득하였다. 샘플 (142 mg) 을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 추가 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 13 (R=H) 을 과립성 고체로서 수득하였다.
벤질 브로마이드 (1.87 mL, 0.0158 mol) 를 DMF (3O mL) 중 탄산 세슘 (7.3 g, 0.0225 mol) 및 산 13 (R=H, 6.5 g, 0.015 mol) 의 교반한 얼음 냉각 혼합물에 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 교반을 18 시간 동안 주위 온도에서 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 냉수 사이에서 나누었다. 유기 층을 물 (2X) 로 세척한 데 이어 염수로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 탁한 오일 (8.5 g, 105%) 로서 수득하여, 이를 RCM 반응에 사용 하였다. ESI-MS m/z 533 (MH+). 소량의 샘플 (78 mg) 을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 (2X), 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 13 (R=벤질) 을 탁한 오일로서 수득하였다.
메틸 3-시클로헥실-1-(2-(tert-부톡시카르보닐)알릴)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (13, R=tert-부틸). 7 (R2=H) 을 tert-부틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z 500 (MH+).
중간체 14
메틸 13-시클로헥실-6-(카르보메톡시)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10- 카르복실레이트 (14, R=메틸). 메틸렌 클로라이드 (35O mL) 중 메틸 3-시클로헥실-1-(2-(메톡시카르보닐)알릴)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (13, R=메틸) (3.1 g, 6.77 mmol) 및 그룹스 2차 촉매 (1.7 g, 1.35 mmol) 의 혼합물을 45 ℃ 에서 96 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (0-15%) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, 순수한 표제 화합물을 선황색 고체 (1.36 g) 로서 수득하였다. 혼합된 분획을 합하여 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 메탄올을 사용하여 재결정함으로써, 표제 화합물 (175 mg) 을 수득하였다. 수득된 총 표제 화합물: 1.805 g, 53%. ESI-MS m/z 430 (MH+).
메틸 13-시클로헥실-6-(벤질옥시카르보닐-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (14, R=벤질). 유사한 방식으로, 비등 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드 중에서 그룹스 2차 촉매로 메틸 3-시클로헥실-1-(2-(벤질옥시카르보닐)알릴)-2-(2-비닐페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (13, R=벤질) 를 폐환 복분해함으로써 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z 506 (MH+).
메틸 13-시클로헥실-6-(카르복시)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (14a). 방법 A: 에스테르 14 (R=H, 308 mg, 0.72 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, LiOH (173 mg, 7.2 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 H2O (5 mL) 에 용해시키고, HCl (물 중 10%) 로 산성 pH 까지 처리하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 풍건시켜, 표제 화합물을 선황색 고체 (290 mg, 97%) 로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+1]=415.
방법 B: 탄소 상 10% 팔라듐 (200 mg) 을 95% 에탄올 (20O mL) 및 에틸 아세테이트 (5O mL) 중 메틸 13-시클로헥실-6-(벤질옥시카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (14, R=벤질, 2.9 g) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 수소 (풍선압) 하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 일부분 (5O mL) 을 제거하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축시켜 표제 화합물 (710 mg) 을 수득하였는데, 이는 방법 A 로부터의 생성물과 동일하였다.
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(카르복시)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (14b). 방법 A: THF/MeOH 의 1:1 혼합물 (2 mL) 중 중간체 에스테르 (14, R=H, 53 mg, 0.13 mmol) 를 촉매량의 Pd (C 상 10%) 로 수소 (풍선압) 하에 처리하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 미세한 셀라이트 (celite) 패드를 통해 여과로 제거하고, 용액을 진공 중에 농축시켜, 표제 화합물을 담황갈색 고체 (50 mg, 92%) 로서 수득하였다. ESI-MS m/z 418 (MH+).
방법 B: 추가의 탄소 상 팔라듐 (1 g) 을 이전 실험으로부터의 환원 혼합물 (20O mL) 에 첨가하였다. 교반을 22 ℃ 에서 72 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 회전식 증발기 상에서 건조 시까지 농축시켰다. 메탄올 중 잔류물의 용액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (630 mg) 을 수득하였는데, 이는 방법 A 로부터의 생성물과 동일하였다.
중간체 16
메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)-3-시클로헥실)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 실시예 7A 에서 2-비닐페닐보론산을 2-(tert-부톡실카르보닐아미노)페닐보론산으로 대체함으로써, 목적한 생성물을 담갈색 고체로서 제조하였다. ESI-MS m/z 449 (MH+).
중간체 17
메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-1-(2-프로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 를 중간체 16 으로 대체함으로써, 목적한 생성물을 제조하였다.
중간체 22
메틸 1-(3-(2-브로모페닐)프로필)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 수소화 나트륨 (95% 분산물의 129 mg, 5.1 mmol) 을 THF (6 mL) 중 중간체 4 (515 mg, 2.0 mmol) 의 교반하고 냉각시킨 (얼음/물 배쓰) 용액에 첨가하였다. 격렬한 H2 발생이 가라앉으면 얼음 배쓰를 제거하였다. 교반을 6 분 동안 주위 온도에서 지속하고, 이때 냉각 배쓰를 다시 설치하였다. 1-브로모-2-(3-브로모프로필)벤젠 (908 mg, 4.2 mmol) 을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 교반을 22 ℃ 에서 3 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드로 희석한 데 이어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트 (6:4) 에 의한 실리카 겔 (30 g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 목적한 생성물을 중간체 4 로 오염된 오일로서 수득하였다. 규산 후층 플레이트 상에서 추가 정제를 실시하였다. 플레이트를 헥산/에틸 아세테이트 (100:5) 로 용리시켰다. 생성물 밴드를 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거하여 목적한 생성물을 점성 오일로서 수득하였다.
중간체 22A
메틸 1-(2-브로모벤질)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 실시예 22 에서 1-브로모-2-(3-브로모프로필)벤젠을 2-브로모벤질 브로마이드로 대체함으로써, 목적한 생성물을 점성 오일로서 90% 수율로 제조하였다.
중간체 24
메틸 1-(2-(벤질옥시)에틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 4 (1.029 g, 4.0 mmol) 를 DMF (5 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산물의 192 mg, 4.8 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 벤질 2-브로모에틸 에테르 (0.7 mL, 4.4 mmol) 로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였 다. 유기 층을 합하여 세척하고 (1N HCl), 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 목적한 생성물을 무색의 진한 오일 (1.19 g, 76% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 25
메틸 3-시클로헥실-1-(2-히드록시 에틸)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 중간체 24 (1.19 g, 3.04 mmol) 의 용액을 탄소 상 10% Pd (0.12 g) 로 처리하였다. 약 5 방울의 1N HCl 용액을 첨거하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기 (풍선압) 하에 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 (셀라이트®) 를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시켜, 목적한 생성물을 담황색 고체 (0.9 g, 98% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 27
메틸 1-(2-(2-브로모피리딘-3-일옥시)에틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복 실레이트. THF (10 mL) 중 2-브로모-3-피리디놀 (26,173 mg, 0.995 mmol) 의 용액을 트리페닐포스핀 (261 mg, 0.995 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (229 mg, 0.995 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, THF (2.5 mL) 중 중간체 25 (200 mg, 0.66 mmol) 의 용액으로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 방치하여 응고시켰다. 고체를 메탄올과 혼화하여 목적한 생성물을 회색 고체 (175 mg, 58% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 33
메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 자기 교반기가 장치된 화염-건조 플라스크에 [Ir(OMe)(cod)]2 (150 mg, 0.225 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (dtbpy, 120 mg, 0.45 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (B2Pin2, 7.62 g, 30 mmol) 을 첨가하였다. 플라스크를 N2 로 씻어내고, 격벽으로 밀봉하였다. 무수 THF (45 mL) 를 시린지로 첨가하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였는데, 그동안 용액은 암자색으로 변하였다. N2 의 흐름 하에, 중간체 4 (7.71 g, 30 mmol) 를 한번에 첨가 하였다. 그 다음 플라스크를 격벽으로 신속하게 밀봉하고, N2 로 씻어내었다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였는데, 그동안 용액은 적갈색으로 변하였다. 적색의 소멸은 반응의 완료를 지시하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 (10 mL) 으로 처리하였다. 결정질 생성물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:3) 으로 세척하고, 풍건시켜, 목적한 생성물 (4.7 g, 41% 수율) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
모액을 감압 하에 농축시켜, 피나콜보란 부산물을 실질적으로 제거하였다. 헥산을 첨가하고, 결정질 고체를 수집하여 에틸 아세테이트/헥산 (1:3) 으로 세척함으로써, 3.3 g 고체를 목적한 생성물과 중간체 4 의 혼합물로서 수득하였는데, 이는 재순환시킬 수 있다.
중간체 34
3-브로모-2-비닐피리딘. DMF (10 mL) 중 2,3-디브로모피리딘 (2.0 g, 8.44 mmol) 의 용액을 트리부틸(비닐)주석 (2.94 g, 9.29 mmol), LiCl (1.07 g, 25.32 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.296 g, 0.422 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 헥산 (3 x 50 mL) 으로 추출하였다. 합한 헥산 층을 1N HCl 로 추출하였다. 수성 층을 1N NaOH 로 중화시키고, 헥산으로 추출하고, 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 목적한 생성물을 황 색빛 오일 (0.83 g, 53% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 37
메틸 3-시클로헥실-2-(2-비닐피리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 에탄올 (6 mL) 및 톨루엔 (6 mL) 중 중간체 33 (580 mg, 1.51 mmol), 중간체 34 (362 mg, 1.97 mmol) 및 LiCl (128 mg, 3.02 mmol) 의 혼합물을 Na2CO3 (2M 의 1.89 mL, 3.78 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 N2 로 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (87 mg, 0.0755 mmol) 로 처리하고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 목적한 생성물을 담황색 고체 (145 mg, 27% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 38
메틸 3-시클로헥실-2-(2-포르밀푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 37 에서 중간체 34 를 3-브로모-2-푸르알데히드로 대체함으로써, 목적한 생성물을 제조하였다.
중간체 39
메틸 2-(3-브로모피리딘-2-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 37 에서 중간체 34 를 2,3-디브로모피리딘으로 대체함으로써, 목적한 생성물을 담황색 고체로서 제조하였다 (60% 수율).
중간체 40
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(2-비닐피리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 를 중간체 37 로 대체함으로써, 목적한 생성물을 62% 수율로 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 41
메틸 3-시클로헥실-2-(2-비닐푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 실온에서 무수 THF (4 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (428 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 n-BuLi (1.6M, 0.70 mL, 1.12 mmol) 으로 처리하였다. 포스포늄 염을 서서히 용해시키면 용액이 황색으로 변하였다. 10 분 후, 황색 용액을 무수 THF (1 mL) 중 중간체 38 (176 mg, 0.5 mmol) 의 용액으로 이동시켰다. 혼합물을 오일 배쓰 내에서 65 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 디클로로메탄 (10 mL) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1) 로 정제하여, 목적한 생성물 (95 mg, 54%) 을 분말로서 수득하였다.
중간체 41A
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(2-비닐푸란-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 를 중간체 41 로 대체하고 수소화 나트륨을 수소화 칼륨으로 대체함으로써, 목적한 생성물을 제조하였다.
중간체 42
메틸 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(3-브로모피리딘-2-일)-3-시클로헥실-1H-인 돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 및 알릴 브로마이드를 중간체 39 및 2-브로모아세트아미드로 각각 대체함으로써, 목적한 생성물을 63% 수율로 점성의 투명한 오일로서 제조하였다.
중간체 46
메틸 2-브로모-3-시클로헥실-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 및 알릴 브로마이드를 중간체 5 및 에틸 브로모아세테이트로 각각 대체함으로써, 목적한 생성물을 제조하였다. ESI-MS m/z 422 (MH+).
중간체 53
메틸 3-시클로헥실-2-(2-히드록시페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트. 1N NaHCO3 (6 mL), 에탄올 (12 mL) 및 톨루엔 (12 mL) 중 중간체 5 (600 mg, 1.79 mmol), 중간체 52 (0.45 mL, 2.15 mmol) 및 LiCl (300 mg, 3.8 mmol) 의 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (90 mg, 0.078 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 농축물을 헥산/에틸 아세테이트 (4/1) 에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물을 무색 고체 (450 mg, 72% 수율) 로서 수득하였다.
중간체 57A
(E)-에틸 (3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트. EEDQ (593 mg, 2.4 mmol) 를 THF (6 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-아미노페닐)아크릴레이트 (417 mg, 2.18 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산 (500 mg, 2.18 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류에서 3-4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 묽은 HCl, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 용액을 Na2SO4 로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 헥산으로 희석하여, (E)-에틸 3-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트를 담황색 고체 (360 mg, 37% 수율) 로서 결정화시켰다. ESI-MS m/z 403 (MH+).
(E)-에틸 3-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복사미도)-페닐)아크릴레이트 (350 mg) 를 22 ℃ 에서 디클로로메탄 (2 mL) 에 용해시켰다. TFA (2 mL) 를 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 Na2CO3 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 세척하고 (물), 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, 목적한 생성물을 결정질 고체로서 수득하였다.
중간체 57B
(E)-tert-부틸 4-아미노-4-((4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트. THF (12 mL) 중 4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (1.0 g, 2.14 mmol), (E)-에틸 3-(4-아미노페닐)아크릴레이트 (409 mg, 2.12 mmol) 및 EEDQ (582 mg, 2.35 mmol) 의 용액을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 유기 층을 묽은 HCl, 물 및 염수로 연속 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (100:15) 에 의한 실리카 겔 (40 g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 Fmoc-보호 생성물을 탁한 오일 (900 mg) 로서 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (100:20 에서 1:1 까지) 에 의한 실리카 겔 (40 g) 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 두 번째 정제하여, Fm-c-보호 생성물을 무색 고체로서 수득하 였다.
이전의 화합물 (350 mg) 을 22 ℃ 에서 DMF (2 mL) 에 용해시켰다. 디메틸아민의 에탄올성 용액 (33% 의 0.5 mL) 을 물 (0.5 mL) 에 첨가하였다. 생성된 용액을 DMF 용액에 첨가하였다. 약 1 시간 후 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척한 데 이어 디에틸 에테르로 세척하여, 목적한 생성물 (125 mg, 55% 수율) 을 수득하였다.
중간체 76
메틸 2-브로모-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 중간체 8A 에서 중간체 7A 및 알릴 브로마이드를 중간체 5 및 tert-부틸 브로모아세테이트로 각각 대체함으로써, 목적한 생성물을 89% 수율로 갈색의 결정질 고체로서 제조하였다.
중간체 77
메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트. 실시예 7A 에서 2-비닐페닐보론산을 중간체 15 로 대체함으로써, 목적한 생성물 (60%) 과 메틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2-(2-아미노페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (40%) 의 혼합물을 수득하여, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 순수한 72 의 샘플을 더 작은 규모로 실시한 유사한 실험으로부터 단리시켰다.
중간체 72
N-(1-시아노시클로펜틸)-13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드. DMF (8.4 mL) 및 DIPEA (1.75 mL, 10.1 mmol) 중 실시예 15 (600 mg, 1.68 mmol) 의 용액을 TBTU (674 mg, 2.10 mmol) 로 처리하였다. 생성된 용액을 22 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 1-아미노시클로펜탄카르보니트릴 (370 mg, 3.36 mmol) 로 처리하고, 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 1M HCl (25 mL) 로 처리하였다. 수성 층을 CHCl3 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1:4 에틸 아세테이트/헥산에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물 (612 mg, 81%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 73
N-[1-[(Z)-아미노(히드록시이미노)메틸]시클로펜틸]-13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드. 에탄올 (6.4 mL) 중 중간체 72 (290 mg, 0.645 mmol) 의 용액을 50% 수성 NH2OH (0.085 mL, 1.29 mmol) 로 처리하였다. 생성된 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (15 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 목적한 생성물 (299 mg, 96%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 1 (화합물 9, R2=H) (EC50=C*)
메틸 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트. 그룹스 2차 촉매 (85 mg, 0.1 mmol) 를 10O mL 의 디클로로메탄 중 실시예 8A (800 mg, 2.0 mmol) 의 용액에 Ar 하에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄/헥산 (1:2) 에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 520 mg (70%) 의 목적한 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2 (화합물 10, R2=H) (IC50=A*, EC50=C*)
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트. 방법 A: 탄소 상 팔라듐 (10% 의 60 mg) 을 60 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 에틸 아세테이트 중 실시예 1 (60 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 H2 로 씻어내었다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 대기 (풍선압) 하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 목적한 생성물 (60 mg, 100% 수율) 을 무색 고체로서 수득하였다.
방법 B: 마이크로파 바이알 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol) 을 아르곤 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (0.6 mL) 중 중간체 22 (21.9 mg, 0.048 mmol) 및 아세트산 칼륨 (4.7 mg, 0.048 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 150 ℃ 에서 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 DMF 로 희석하고 여과하였다. 여과액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 메탄올 용리제를 적당한 분획으로부터 제거하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 3 (화합물 11, R2=H) (IC50=B*, EC50=E*)
13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산. 실시예 2 (60 mg, 0.16 mmol) 를 각각 1 mL 인 THF, 메탄올 및 1N NaOH 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 처리하였다. 유기 용매 제거 후, 혼합물을 묽은 HCl 로 산성화시키고, 침전된 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 목적한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4 (화합물 9, R2=3-PhCH2O-) (EC50=C*)
메틸 13-시클로헥실-3-벤질옥시-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트. 실시예 1 에서 실시예 8A 를 실시예 8B 로 대체하고 메탄올로부터 결정화시킴으로써, 목적한 생성물을 무색 결정으로서 제조하였다 (80% 수율).
실시예 5 (화합물 10, R2=3-OH) (EC50=C*)
메틸 13-시클로헥실-3-히드록시-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트. 실시예 4 (87 mg) 를 파르 병 내 THF (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물에 아르곤 하에서 첨가하였다. 탄소 상 팔라듐 (10% 의 30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50 psi 의 H2 와 함께 3 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 제거하여 잔류물을 남기고, 이를 헥산으로 부드럽게 하여 목적한 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 6 (IC50=A*, EC50=C*)
메틸 11-시클로헥실-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌-3-카르복실레이트. 마이크로파 바이알 내에서, 팔라듐 아세테이트 (40 mg, 0.18 mmol) 를 아르곤 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 중간체 22A (130 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산 칼륨 (61 mg, 0.62 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 160 ℃ 에서 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (물로 3x, 염수로 1x), 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 흑색 잔류물을 수득하였다. 디클로로메탄 중 잔류물의 용액을 규산 후층 플레이트에 적용하였다. 플레이트를 헥산/에틸 아세테이트 (95:5) 로 용리시키고, 건조시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (90:10) 로 다시 용리시켰다. 생성물을 함유한 밴드를 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 7 (IC50=B*, EC50=C*)
11-시클로헥실-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌-3-카르복실산. 에탄올 (8 mL) 및 1N NaOH (2.0 mL) 중 실시예 6 의 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1N HCl (2.1 mL) 로 산성화시키고, 부분 농축시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 메탄올에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 비등에 의해 약 0.4 mL 로 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여, 목적한 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS, 양이온 및 음이온 둘 다 MW 331 에 일치함.
실시예 8 (IC50=A*, EC50=D*)
메틸 11-시클로헥실-6-히드록시-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌-3-카르복실레이트. 중간체 7A 에서 2-비닐페닐보론산을 2-포르밀페닐보론산으로 대체함으로써, 목적한 생성물을 황갈색의 결정질 고체로서 제조하였다 (83% 수율). 화합물은 스펙트럼 데이터에 나타낸 바와 같이 헤미-아미날 (hemi-aminal) 로서 존재하였다.
실시예 9
(±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산. TBTU (69 mg, 0.22 mmol) 를 DMF (3 mL) 중 라세미 14b (60 mg, 0.144 mmol), 모르폴린 (19 μL, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μL, 1.7 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 진탕하였다. 생성된 용액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® (Speed Vac®) 상에서 농축시켜, 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트를 무색 고체 (60 mg, 86%) 로서 수득하였다. ESI-MS m/z 487 (MH+).
수산화 나트륨 (200 μL, 0.2 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (1.2 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 이전의 메틸 에스테르 (60 mg, 0.127 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 10 분 동안 가열한 다음, 바이알을 냉각시키고, 추가의 NaOH (200 μL, 0.2 mmol) 를 첨가하였다. LC/MS 가 에스테르의 가수분해 완료를 나타내면 용액을 추가 5 분 동안 9O ℃ 에서 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜, 조 (crude) 산을 침전시켰다. 고체를 수집하여 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (50 mg, 83%) 로서 수득하였다.
(±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산의 광학적 분해. 에탄올 (1 mL) 중 라세미산 (1.7 mg) 의 용액을 키랄팩® (Chiralpak®) AD 컬럼 (20 x 250 mm, 5μm) 에 주입하였다. 컬럼을 70% 헵탄 및 30% 에탄올의 혼합물에 의해 10 mL/분의 유속으로 60 분 동안 용리시켜, 거울상이성질체의 분리를 완료시켰다. 총 3 회 주입하였다. 거울상이 성질체 함유 분획을 합하고 농축시켜, 이성질체를 무색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체 1 (2.5 mg), 체류 시간 14.5 분, ESI-MS m/z 487 (MH+); 거울상이성질체 2 (2.5 mg), 체류 시간 42.8 분, ESI-MS m/z 487 (MH+).
실시예 10
메틸 13-시클로헥실-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트. TBTU (145 mg, 0.45 mmol) 를 DMF (2 mL) 중 14a (R=H, 125 mg, 0.30 mmol), 모르폴린 (26 μL, 0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μL, 1.15 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 메틸 13-시클로헥실-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산을 황색 고체 (64 mg, 44%) 로서 수득하였다.
실시예 11
13-시클로헥실-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산. 수산화 나트륨 (84 μL, 0.084 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 이전의 메틸 에스테르 (25 mg, 0.052 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜 조 산을 침전시켰다. 고체를 수집하여 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (17.3 mg, 71%) 로서 수득하였다.
실시예 12 (화합물 28)
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로피리도[2',3':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실레이트. 밀봉 관 내에서 중간체 27 (174 mg, 0.38 mmol), 아세트산 칼륨 (75 mg, 0.76 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (2 mL) 의 혼합물을 160 ℃ 로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하여, 목적한 생성물을 담황색 고체 (60 mg, 42% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 13 (화합물 29) (EC50=E*)
13-시클로헥실-6,7-디히드로피리도[2',3':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실산. 수산화 나트륨 (2N 의 1.0 mL) 을 THF/메탄올 (각 1.5 mL) 중 실시예 9 (60 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 1N HCl 로 수성 잔류물의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하고 건조시켜, 목적한 생 성물 (58 mg, 100% 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14 (화합물 45) (IC50=A*, EC50=C*)
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-피리도[3',2':5,6][1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-10-카르복실레이트. 중간체 42 (500 mg, 1.06 mmol), Xanphos (92 mg, 0.16 mmol), Pd2(dba)3 (97 mg, 0.106 mmol) 및 Cs2CO3 (518 mg, 1.59 mmol) 를 마이크로파 반응기 관에 첨가하였다. 관을 질소로 씻어내고 밀봉하여, 1,4 디옥산 (10 mL) 으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100 ℃ 로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 2% 에틸 아세테이트/헥산에서 60% 에틸 아세테이트/헥산까지를 사용한 SiO2 크로마토그래피 (Horizon™ HPFC 시스템) 로 정제하여, 목적한 생성물을 황색 고체 (235 mg, 57% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 15 (IC50=B*, EC50=D*)
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-피리도[3',2':5,6][1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-10-카르복실산. 피리딘 (7 mL) 중 실시예 11 (180 mg, 0.462 mmol) 의 용액을 LiI (186 mg, 1.39 mmol) 로 처리하고, 마이크로파 반응기 내에서 180 ℃ 로 2.5 시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, 1N HCl 에 의해 pH 4-5 로 조정하였다. 침전물을 여과로 수집하여, 목적한 생성물을 담갈색 고체 (170 mg, 98% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 16 (IC50=A*, EC50=C*)
6-에틸-9-메틸-12-시클로헥실-인돌로[2,1-a]이소퀴놀린-6,9-디카르복실산. Na2CO3 (1N 의 1.2 mL), 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중 중간체 46 (43 mg, 0.01 mmol), 2-포르밀페닐보론산 (18 mg, 0.12 mmol) 및 [(Ph)3P]4Pd (12 mg, 0.01 mmol) 의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 세척하고 (물), 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 12 분 동안 분당 40 mL 의 유속으로, 헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 에 의한 SiO2 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 데 이어 0.1% TFA 를 함유하는 30% 메탄올/물에서 100% 메탄올까지의 구배를 사용한 시마쯔 분취용 HPLC 로 최종 정제하여, 목적한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 17 (화합물 54)
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로인돌로[1,2-d][1,4]벤즈옥사제핀-10-카르복 실레이트. BEMP (0.155 mL, 0.5 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (21 μL, 0.24 mmol) 을 DMF (6 mL) 중 중간체 53 (70 mg, 0.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 120 ℃ 에서 마이크로파 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x), 염수 (3x) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (10:1) 에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물을 무색 고체 (60 mg, 80% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 18 (화합물 62) (IC50=A*, EC50=D*)
13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산. THF (4 mL), 메탄올 (3 mL) 및 1.7M LiOH (3 mL, 5.1 mmol) 중 실시예 1 (371 mg, 1 mmol) 의 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 묽은 HCl 로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 냉수 로 세척하고 건조시켜, 324 mg 의 목적한 생성물 (91% 수율) 을 수득하였다.
실시예 19 (화합물 64) (IC50=B*, EC50=E*)
13-시클로헥실-N-(디메틸아미노술포닐)-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드. 디클로로메탄 (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 실시예 15 (50 mg, 0.14 mmol), N,N-디메틸술파미드 (21 mg, 0.17 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (17 mg, 0.14 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (40 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 22 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 묽은 수성 아세트산에 부었다. 에틸 아세테이트 층을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 목적한 생성물 (17 mg, 26% 수율) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 20 (화합물 78) (IC50=A*, EC50=D*)
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실레이트. 중간체 77 에 기재된 혼합물 (7.1 g) 을 TFA (30 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시켰다. 용액을 1 시간 동안 22 ℃ 에서 교반하고 농축시켰다. LC/MS 는 약 8% 의 비-고리화 tert-부틸 에스테르가 잔류하였음을 나타냈다. 잔류한 적색 검을 순 TFA (30 mL) 에 용해시켰다. 용액을 1 시간 동안 55 ℃ 에서 교반하고, 건조 시까지 농축시켰다. 아세트산 (50 mL) 을 첨가하고, 플라스크를 고온의 오일 배쓰 (120 ℃) 에 3 분 동안 침지시켰다. 생성된 결정화 생성물을 여과로 수집하여 아세트산 및 디에틸 에테르 (2 x) 로 세척함으로써, 4.1 g 의 목적한 생성물을 수득하였다.
실시예 21 (화합물 80) (IC50=B*, EC50=E*)
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산. 실시예 17 (200 mg) 을 메탄올 (6 mL) 및 THF (6 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. NaOH (1N 의 3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 1N HCl (3x) 로 세척하고 농축시켰다. 아세트산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였는데, 그동안 목적한 생성물이 결정화되었다. 고체를 여과로 수집하여 메탄올 (2x) 로 세척함으로써, 목적한 생성물을 무색 고체 (150 mg, 78% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 22 (IC50=B*, EC50=E*)
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5-메틸-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산. 요오도메탄 (1.7 μL, 0.027 mmol) 을 실온에서 DMF (1 mL) 중 BEMP (8.2 μL, 0.027 mmol) 및 실시예 17 (8.6 mg, 0.022 mmol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. LC/MS 가 알킬화가 완료되었음을 지시하면 교반을 20 분 동안 지속하였다. DMF 용액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 크로마토그래피로부터의 적당한 분획을 농축시켜, 알킬화 에스테르를 수득하였다. ESI-MS m/z 403 (MH+).
실시예 18 에 기재된 절차에 따라 에스테르를 가수분해하여, 목적한 생성물을 무색 필름으로서 수득하였다.
실시예 23 (IC50=A*, EC50=E*)
3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-부탄산. CHCl3 (0.50 mL) 및 DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) 중 중간체 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) 의 용액을 디히드로-3H-피란-2,6-디온 (10.0 mg, 0.082 mmol) 으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 엠리스 마이크로파 반응기의 밀봉 관 내에서 130 ℃ 로 15 분 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1:3 에틸 아세테이트/헥산에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물 (13 mg, 52%) 을 황색 페이스트로서 수득하였다.
실시예 24 (IC50=A*, EC50=E*)
4-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-벤조산. CHCl3 (0.50 mL) 및 DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) 중 중간체 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) 의 용액을 메틸 4-(클로로카르보닐)벤조에이트 (16.0 mg, 0.082 mmol) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 엠리스 마이크로파 반응기의 밀봉 관 내에서 130 ℃ 로 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1M NaOH (1.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 로 처리하고, 22 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1:3 에틸 아세테이트/헥산에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물 (12 mg, 43%) 을 황색 페이스트로서 수득하였다.
실시예 25 (IC50=A*, EC50=E*)
3-[4-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]-(2E)-2-프로펜산. CHCl3 (0.50 mL) 및 DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) 중 중간체 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) 의 용액을 (E)-메틸 3-(4-(클로로카르보닐)페닐)아크릴레이트 (19.0 mg, 0.082 mmol) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 엠리스 마이크로파 반응기의 밀봉 관 내에서 130 ℃ 로 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1M NaOH (1.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 로 처리하고, 22 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1:3 에틸 아세 테이트/헥산에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물 (15 mg, 54%) 을 황색 페이스트로서 수득하였다.
실시예 26 (IC50=A*, EC50=E*)
3-[3-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐]-(2E)-2-프로펜산. CHCl3 (0.50 mL) 및 DIPEA (0.036 mL, 0.207 mmol) 중 중간체 73 (20.0 mg, 0.041 mmol) 의 용액을 (E)-메틸 3-(3-(클로로카르보닐)페닐)아크릴레이트 (19.0 mg, 0.082 mmol) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 엠리스 마이크로파 반응기의 밀봉 관 내에서 130 ℃ 로 15 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1M NaOH (1.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 로 처리하고, 22 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였 다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 1:3 에틸 아세테이트/헥산에 의한 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 목적한 생성물 (18 mg, 67%) 을 황색 페이스트로서 수득하였다.
실시예 27 (IC50=A*, EC50=E*)
에틸 3-[4-[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]페닐]-(2E)-프로페노에이트. TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol) 를 22 ℃ 에서 아르곤 하에 DMSO (1 mL) 중 중간체 57A, TEA (56 mg, 0.56 mmol) 및 실시예 3 (50 mg, 0.14 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. LC/MS 가 커플링이 완료되었음을 지시하면 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x), 묽은 HCl 및 염수로 연속 세척하 였다. 용액을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 디클로로메탄 중 잔류물의 용액을 실리카 겔 후층 플레이트에 적용하였다. 플레이트를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (150:10) 로 용리시켰다. 적당한 밴드의 추출물을 농축시켜, 목적한 생성물을 무색 고체 (34.3 mg, 38% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 28
3-[4-[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]페닐]-(2E)-프로펜산. THF (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 LiOH (0.65N 의 6 mL) 중 실시예 27 (249 mg, 0.387 mmol) 의 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉 H2O (20 mL) 로 희석하고, 37% HCl (1 mL) 로 산성화시켜 침전물을 형성하였다. 고체를 수집하여 냉 H2O 로 세척하였다. 습윤 고체를 메탄올로부터 결정화시켜, 목적한 생성물을 무색 고체 (191 mg, 80% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 29 (IC50=B*, EC50=F*)
2-프로펜산, 3-[4-[[[4-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]-4-피페리디닐]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-. TBTU (97 mg, 0.30 mmol) 를 22 ℃ 에서 아르곤 하에 DMSO (1.2 mL) 중 중간체 57B, (120 mg, 0.287 mmol), TEA (116 mg, 1.15 mmol) 및 실시예 3 (103 mg, 0.287 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 침전된 고체 여과로 수집하고 건조시켜, 완전-보호 커플링 생성물 (219 mg) 을 수득하였다. ESI-MS m/z 759 (MH+). 조 고체 (205 mg) 를 실온에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 TFA (1.5 mL) 의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 후 용액을 농축시켰다. THF (1.5 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 LiOH (1.4N 의 1.5 mL) 를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3 분 동안 교반하고, 18 시간 동안 주위 온도에서 보관하였다. 혼합물을 묽은 HCl 로 산성화시켰다. 생성된 겔을 수집하여 냉수로 세척하고, 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 용출액을 부분 농축시켜, 목적한 생성물 (17.1 mg) 을 무색 고체 (TFA 와의 일산 부가 염) 로서 침전시켰다.
앞서 기재된 절차에서 적당한 시작 물질 및 시약을 대체함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
*IC50: A > 1 μM; B 0.1 μM - 1 μM (표준 방법); EC50: C > 10 μM; D 1 μM - 10 μM; E 0.1 μM - 1 μM; F < 0.1 μM (루시페라제 방법).
하기 표에는 화학식 I 의 부가적인 화합물 및 생물학적 평가의 결과가 포함되어 있다. 화합물은 본원에 기재된 절차 또는 일반적 방법을 사용하여 제조하였다. 이들의 특성화 데이터는 이어지는 본문 또는 표에 기재하였다.
*IC50: A > 1 μM; B < 0.02 μM - 1 μM (예 중 2 개는 0.02μM 보다 더 효능이 있었으므로 특정한 값은 측정하지 않았다); EC50: C > 10 μM; D 1 μM - 10 μM; E 1.0 μM - 0.01 μM. **EC50 은 루시페라제 분석을 통해 측정하였다. 나머지는 모두 FRET 분석을 통해 측정하였다. ***IC50: 표준 방법을 통해 측정하였다 (예비인큐베이션 없음). 나머지는 모두 변형 방법을 통해 측정하였다 (예비인큐베이션 있음).
13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카르복실산, 디에스테르의 제조를 위한 일반적 절차
(a) 1.2 당량의 2, LiCl (3 당량), Pd(PPh3)4 (0.04 당량), 1M Na2CO3, EtOH-톨루엔, 85-90 ℃ (b) 1.2-1.5 당량의 4, Cs2CO3 (1.2 당량), DMF, 50-60 ℃
메틸 11-시클로헥실-6-히드록시-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌-3-카르복실레이트 (3; R1 = Me, R2 = H). 1M Na2CO3 (40 mL) 및 1:1 EtOH-톨루엔 (180 mL) 중 메틸 2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (10.1 g, 30 mmol), 2-포르밀페닐보론산 (5.4 g, 36 mmol), LiCl (3.8 g, 90 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.38 mmol) 의 교반 혼합물을 질소 하 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각되도록 한 다음, EtOAc (2 X 100 mL) 로 추출하고, 물, 염수로 세척한 후 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 13.3 g 의 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM 및 헥산과 혼화하여 순수한 목적 생성물 (7.52 g, 70%) 을 수득하였다.
메틸 13-시클로헥실-6-(메톡시카르보닐)-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (5; R1 = R3 = Me, R2 = H). 무수 DMF (40 mL) 중 메틸 11-시클로헥실-6-히드록시-6H-이소인돌로[2,1-a]인돌-3-카르복실레이트 (3.61 g, 10 mmol), Cs2CO3 (3.91 g, 12 mmol) 및 트리메틸 2-포스포노아세테이트 (2.86 g, 14 mmol) 의 교반 현탁액을 60 ℃ 에서 질소 하에 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 물을 첨가하였다. 황색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 다음, 하룻밤 동안 풍건시켜, 지정 화합물 (4.124 g, 96%) 을 수득하였다.
파트 I. 술파미드 및 N-Boc-술파미드의 제조
방법
파트 II. 최종 화합물
tert-부틸 피롤리딘-1-일술포닐카르바메이트 (160 mg, 0.64 mmol) 를 TFA/DCM (1/1, 1 mL) 에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하고, 산 2 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (104 mg, 0.8 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (102 mg, 0.53 mmol), DCM (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 적색빛 고체 (18.4 mg, 34%) 로서 수득하였다.
DMF (2 mL) 중 시클로프로필술폰아미드 (77 mg, 0.64 mmol), 부가된 산 2 (60 mg, 0.13 mmol), DMAP (71 mg, 0.58 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디 메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (49 mg, 0.26 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (14.2 mg, 29%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 메탄술폰아미드 (50 mg, 0.53 mmol), 부가된 산 2 (50 mg, 0.11 mmol), DMAP (104 mg, 0.85 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (19.9 mg, 29%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 에탄술폰아미드 (46 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (45 mg, 0.37 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (19.1 mg, 40%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 프로판-2-술폰아미드 (52 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (52 mg, 0.43 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (19 mg, 39%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 2-메틸프로판-2-술폰아미드 (58 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (54 mg, 0.44 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (3.5 mg, 7%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 벤젠술폰아미드 (67 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (52 mg, 0.43 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (41 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (22 mg, 40%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘-1-술폰아미드 (64 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (82 mg, 0.66 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (57 mg, 0.30 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (17 mg, 33%) 로서 수득하였다.
Boc 술파미드 화합물 (121 mg, 0.51 mmol) 을 TFA/DCM (1/1, 1 mL) 에 용해시키고, 1.5 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물에 산 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (57 mg, 0.3 mmol), DMF (1.5 mL) 를 첨가하 였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (8.3 mg, 17%) 로서 수득하였다.
Boc 술파미드 화합물 (128 mg, 0.51 mmol) 을 TFA/DCM (1/1, 1 mL) 에 용해시키고, 1.5 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물에 산 (40 mg, 0.1 mmol), DMAP (125 mg, 1.02 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (57 mg, 0.53 mmol), DMF (1.5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (11 mg, 21%) 로서 수득하였다.
Boc 술파미드 (126 mg, 0.63 mmol) 를 TFA/DCM (1/1, 1 mL) 에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에 제거하고, 산 2 (50 mg, 0.1 mmol), DMAP (129 mg, 1.06 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (71 mg, 0.37 mmol), DMF (1.5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (14.7 mg, 31%) 로서 수득하였다.
최소량의 TFA-MeOH 및 소량의 Pd/C (10%) 중 화합물 13 (10.5 mg, 0.02) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 H2 풍선압 하에 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 용매를 제거하여, 생성물을 무색 유리 (6.7 mg, 64%) 로서 수득하였다. LC-MS (체류 시간: 3.09; MS m/z 564 (M+H)).
최소량의 TFA-MeOH 및 소량의 Pd/C (10%) 중 화합물 13 (11 mg, 0.02 mmol) 의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 H2 풍선압 하에 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 용매를 제거하여, 생성물을 무색 유리 (7.4 mg, 68%) 로서 수득하였다.
실시예 37 화합물 39 에서와 같은 방법을 사용하여 동일한 불포화 화합물 (13.3 mg, 0.02 mmol) 로부터 생성물 (10.8 mg, 77%) 을 수득하였다. 10. LC-MS (체류 시간: 3.17; MS m/z 612 (M+H)).
DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘-1-술폰아미드 (63 mg, 0.4 mmol), 부가된 산 1 (40 mg, 0.08 mmol), DMAP (103 mg, 0.84 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (57 mg, 0.3 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 고체 (13.9 mg, 27%) 로서 수득하였다.
DMF (1.5 mL) 중 시클로프로피술폰아미드 (64 mg, 0.53 mmol), 산 (25 mg, 0.05 mmol), DMAP (100 mg, 0.82 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.42 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 라세미체 생성물을 유리 (3.7 mg, 13%) 로서 수득하였다.
라세미체 (97 mg) 를 키랄팩 AD 컬럼 (키랄팩 AD 컬럼, 4.6 x 50 mm, 5 μm, 용매: 60% CO2 - 40% 메탄올, 온도: 35 ℃, 압력: 150 bar, 유속: 2 mL/분) 으로 분해하여, 2 개의 광학적 순수 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 1 피크 1 (23.0 mg).
거울상이성질체 2 (피크 2, 24.1 mg).
DMF (1.5 mL) 중 메탄술폰아미드 (45 mg, 0.53 mmol), 산 (25 mg, 0.05 mmol), DMAP (100 mg, 0.82 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.42 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 생성물을 유리 (6.7 mg, 23%) 로서 수득하였다.
LC-MS (체류 시간: 3.44 ; MS m/z 550 (M+H). 라세미체 (97 mg) 를 키랄팩 AD 컬럼 (키랄팩 AD 컬럼, 4.6 x 50 mm, 5 μm, 용매: 60% CO2 - 40% 메탄올, 온도: 35 ℃, 압력: 150 bar, 유속: 2 mL/분) 으로 분해하여, 2 개의 광학적 순수 거울상이성질체를 수득하였다.
라세미체 화합물 34 (92 mg) 를 키랄팩 AD 컬럼 (키랄팩 AD 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 용매: 60% CO2 - 40% 메탄올, 온도: 35 ℃, 압력: 150 bar, 유속: 2 mL/분) 으로 분해하여, 2 개의 광학적 순수 거울상이성질체를 수득하였다.
13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)카르보닐)]-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-7H- 인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드
무수 DMF (2 mL) 중 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드 (47 mg, 0.1 mmol) 의 교반된 냉 (-20 ℃) 용액에 질소 하에서 건조 NaH (10 mg, 0.4 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온되도록 한 다음, -20 ℃ 에서 DMF (0.5 mL) 중 Me2NCOCl 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하여 1 시간 동안 유지시킨 다음, 물로 반응중지시키고, 0.5N HCl 로 산성화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 단리된 조 생성물 (69 mg) 을 분취용 HPLC 로 정제하여, 지정 화합물 (36 mg; 67%) 을 수득하였다.
LCMS 데이터: 중지 시간: 구배 시간 + 1 분; 시작 농도: 달리 지시하지 않는 한 0% B. 용리제 A: 10 mM NH4OAc 와 5% CH3CN / 95% H2O (컬럼 A 및 D 에 대한 것); 0.1% TFA 와 10% MeOH / 90% H2O (컬럼 B 및 C 에 대한 것) 용리제 B: 10 mM NH4OAc 와 95% CH3CN / 5% H2O (컬럼 A 및 D 에 대한 것) 0.1% TFA 와 90% MeOH / 10% H2O (컬럼 B 및 C 에 대한 것). 컬럼 A: 페노메넥스 1O□ 4.6 x 50 mm C18; 컬럼 B: 페노메넥스 C18 10μ 3.0 x 50 mm; 컬럼 C: 페노메넥스 4.6 x 50 mm C18 1O□; 컬럼 D: 페노메넥스 리나 C18 5μ 3.0 x 50 mm.
톨루엔 (19 mL) 및 EtOH (19 mL) 중 메틸 2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1.75 g, 5.22 mmol), LiCl (880 mg, 21.0 mmol), 1M 수성 Na2CO3 (13 mL, 13.0 mmol), Pd(PPh3)4 (600 mg, 0.52 mmol) 및 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐카르바메이트 (2.5 g, 7.8 mmol) 의 슬러리를 2 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 H2O (120 mL) 로 처리하고, EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 20 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (5-25% EtOAc/헥산) 로 정제하여, 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1.8 g, 4.0 mmol, 77%) 를 황-분홍색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 449 (M+H)+, 체류 시간 2.39 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1.0 g, 2.2 mmol), 분말화 NaOH (460 mg, 11.5 mmol) 및 nBu4N+HSO4 - (150 mg, 0.44 mol) 의 슬러리를 밀봉 관 내에서 마이크로파 조사에 의해 100 ℃ 로 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 mL) 로 희석하고, 고체를 제거하였다. 유기물을 염수 (20 mL) 로 세척하고, 고체를 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 에 용해시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/헥산, CH2Cl2 을 사용하여 로딩) 로 정제하여, 메틸 5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4] 벤조디아제핀-10-카르복실레이트 (440 mg, 0.92 mmol, 42% (회수된 시작 인돌을 기준으로 60%)) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 475 (M+H)+, 체류 시간 2.38 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
MeOH (40 mL), THF (30 mL) 및 5N 수성 NaOH (2 mL) 중 메틸 5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실레이트 (1.08 g, 2.28 mmol) 의 용액을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 추가의 10N 수성 NaOH (6 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 다시 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc (60 mL) 와 1/2 포화 수성 NH4Cl (30 mL) 사이에서 나누었다. 유기 층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc (40 mL) 로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (1.01 g, 2.20 mmol, 96%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 461 (M+H)+, 체류 시간 2.26 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 메틸 2-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol), 분말화 NaOH (53 mg, 1.3 mmol) 및 nBu4N+HSO4 - (15 mg, 0.044 mol) 의 슬러리를 밀봉 관 내에서 마이크로파 조사에 의해 100 ℃ 로 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL) 로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시키고, 조 잔류물을 CH2Cl2 (0.5 mL) 에 용해시키고, TFA (0.5 mL) 로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 건조 시까지 농축시키고, 포화 수성 NH4Cl (3 mL) 과 EtOAc (3 mL) 사이에서 나누었다. 유기 층을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피 (5-25% EtOAc/헥산, CH2Cl2 를 사 용하여 로딩) 로 정제하여, 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실레이트 (24 mg, 0.064 mmol, 두 단계에 걸쳐 29%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 375 (M+H)+, 체류 시간 2.02 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
THF/MeOH (1:2, 3 mL) 및 1N 수성 NaOH (0.5 mL) 중 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실레이트 (45.8 mg, 0.12 mmol) 의 용액을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하고, TFA (0.04 mL) 로 중화시키고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (33 mg, 0.092 mmol, 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 361 (M+H)+, 체류 시간 1.88 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
아실술폰아미드 및 아실술파미드의 제조를 위한 일반적 절차: DMA (0.11 M) 중 5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (1 당량), RSO2Cl (5 당량) 및 DMAP (5 당량) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4 당량) 를 첨가하였다. 반응 용액을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, MeOH/DMSO (1:3, 4 mL) 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하였다.
5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐] (172 mg, 0.303 mmol, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 567 (M+H)+, 체류 시간 2.21 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(시클로프로필)술포닐] (75.6 mg, 0.134 mmol, 59%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 564 (M+H)+, 체류 시간 2.07 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[메틸술포닐] (55 mg, 0.102 mmol, 42%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/e 538 (M+H)+, 체류 시간 2.03 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
아실술폰아미드 및 아실술파미드의 BOC 탈보호화를 위한 일반적 절차: BOC-보호 기질을 CH2Cl2/TFA (2:1, 60 mM) 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH/DMSO (1:1, 4 mL) 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하였다.
6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐] (161 mg, 0.284 mmol, 94%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 467 (M+H)+, 체류 시간 1.83 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 0% B 에서 시작.
6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(시클로프로필)술포닐] (40.8 mg, 0.073 mmol, 81%) 을 담분홍색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 464 (M+H)+, 체류 시간 1.52 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[메틸술포닐] (28.8 mg, 0.066 mmol, 86%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 438 (M+H)+, 체류 시간 1.45 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
THF (1 mL) 중 6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐] (50 mg, 0.11 mmol) 의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.7 mmol), 피리딘 (0.009 mL) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, MeOH/DMSO (2:1, 3 mL) 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 5-아세틸-13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드 (18.3 mg, 0.059 mmol, 34%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 509 (M+H)+, 체류 시간 1.86 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
THF (1 mL) 중 6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2~d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐] (59 mg, 0.13 mmol) 의 교반 용액에 디메틸 카르바밀 클로라이드 (0.06 mL, 0.6 mmol) 및 DIPEA (0.022 mL, 0.13 mmol) 를 첨가하였다. 투명한 오렌지색 용액을 교반하고, 마이크로파 조사에 의해 80 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH/DMSO (1:1, 3 mL) 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐], 5-[(디메틸아미노)카르보닐] (31.7 mg, 0.059 mmol, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 538 (M+H)+, 체류 시간 2.00 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
DMSO (4 mL) 중 5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (300 mg, 0.65 mmol), (E)-에틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (217 mg, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 mL, 0.41 mmol) 의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (252 mg, 0.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분취량 (0.5 mL, ~12.5%) 을 제거하고, DMSO (1 mL) 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제함으로써, 에틸 2-프로페노에이트, 3-[4-[[[1-[[(5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E) (15.5 mg, 0.021 mmol, 26%) 을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/e 538 (M+H)+, 체류 시간 2.00 분, 컬럼 C, 3 분 구배, 30% B 에서 시작.
DMSO (4 mL) 중 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르복실산 (230 mg, 0.65 mmol), (E)-에틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (217 mg, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 mL, 0.41 mmol) 의 교반 용액에 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (252 mg, 0.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분취량 (0.5 mL, ~12.5%) 을 제거하고, DMSO 로 희석하고, 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 에틸 2-프로페노에이트, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E) (11.1 mg, 0.017 mmol, 21%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 645 (M+H)+, 체류 시간 1.89 분, 컬럼 C, 2 분 구배, 30% B 에서 시작.
DMSO (4 mL) 중 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디 아제핀-10-일)카르복실산 (230 mg, 0.65 mmol), (E)-에틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (217 mg, 0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 mL, 0.41 mmol) 의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (252 mg, 0.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 분취량 (0.5 mL, ~12.5%) 을 제거하였다. 나머지 반응 용액을 H2O (5 mL) 로 희석하고, 형성된 침전물 (황색 고체) 을 여과로 수집하였다. 이 물질을 THF (12 mL) 및 MeOH (12 mL) 로 희석한 다음, 1M 수성 NaOH (4 mL) 로 처리하였다. 반응을 6 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하고, 농축시켜 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 희석하고, EtOAc (40 mL) 로 추출하였다. 나머지 점착성 고체를 H2O (50 mL) 에 용해시키고, EtOAc (100 mL) 로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 분취용 HPLC (NH4OAc 완충제와 MeOH/H2O) 로 추가 정제하여, 2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)- (104 mg, 0.17 mmol, 30%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 617 (M+H)+, 체류 시간 1.59 분, 컬럼 A, 3 분 구배.
4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.30 mL, 2.6 mmol) 를 CH2Cl2 (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.50 mL) 중 (메틸(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)-카르복실레이트) (80 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 조사에 의해 100 ℃ 에서 30 분 동안에 이어 110 ℃ 에서 30 분 동안 가열하고 (LCMS 의해 ~70% 전환), 냉각시키고, CH2Cl2 (~3 mL) 로 희석하고, H2O (~5 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (NH4OAc 완충제와 MeOH/2O) 로 정제하여, (메틸(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)-카르복실레이트), 5-(4-모르폴리닐카르보닐) (25 mg, 0.51 mmol, 30%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MeOH/THF (1:1, 1.6 mL) 중 (메틸 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)-카르복실레이트), 5-(4-모르폴리닐카르보닐) (25 mg, 0.05 mmol) 의 용액에 1M 수성 NaOH (0.80 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밀봉 관 내에서 마이크로파 조사에 의해 90 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 투명한 용액을 H2O (1 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl (0.80 mL) 로 중화시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 H2O 로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르복실산, 5-(4-모르폴리닐카르보닐) (21 mg, 0.05 mmol, 85%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 472 (M-H)-, 체류 시간 1.39 분, 컬럼 A, 3 분 구배.
5 분 동안 교반한 트리에틸아민 (0.20 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 메틸 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)-카르복실레이트 TFA (80 mg, 0.17 mmol) 의 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.20 mL, 1.84 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, CH2Cl2 (~10 mL) 및 MeOH (~2 mL) 로 희석하고, 1/2 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하였다. 유기물을 건조 시까지 농축시키고, MeOH/THF (1:1, 3 mL) 에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (0.80 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밀봉 관 내에서 마이크로파 조사에 의해 80 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 투명한 용액을 H2O (3 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl (0.80 mL) 로 중화시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 분취용 HPLC (NH4OAc 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5-[(페닐아미노)카르보닐] (21 mg, 0.044 mmol, 25%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 480 (M+H)+, 체류 시간 1.54 분, 컬럼 A, 3 분 구배.
5 분 동안 교반한 트리에틸아민 (0.20 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 메틸 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)-카르복실레이트 TFA (80 mg, 0.17 mmol) 의 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.20 mL, 1.77 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 건조 시까지 농축시키고, MeOH/THF (1:1, 3 mL) 에 용해시키고, 1M 수성 NaOH (0.80 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밀봉 관 내에서 마이크로파 조사에 의해 80 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 투명한 용액을 H2O (3 mL) 로 희석하고, 1M 수성 HCl (0.80 mL) 로 중화시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 분취용 HPLC (NH4OAc 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]-6,7-디히드로 (8 mg, 0.02 mmol, 10%) 를 회백색 고체로서 수득 하였다.
LCMS: m/e 472 (M+H)+, 체류 시간 2.66 분, 컬럼 A, 3 분 구배.
DMSO (0.5 mL) 중 (13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르복실산 (29 mg, 0.081 mmol), 에틸 5-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (32 mg, 0.097 mmol) 및 트리에틸아민 (0.060 mL, 0.41 mmol) 의 교반 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (32 mg, 0.097 mmol) 를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, MeOH 로 희석하고, 조 용액을 분취용 HPLC 로 정제하여, 중간체 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 THF (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 로 희석한 다음, 1M 수성 NaOH (1.5 mL) 로 처리하였다. 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 1N 수성 HCl (1.5 mL) 로 중화시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하였는데, 이 회백색 고체는 1H-인돌-2-카르복실산, 5-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]- 1-메틸 (22 mg, 0.034, 42%) (10 mg, 18% 의 중간체 에스테르는 최종 가수분해로 수득함) 로 나타났다.
LCMS: m/e 644 (M+H)+, 체류 시간 2.53 분, 컬럼 B, 3 분 구배.
DMF (60 mL) 중 디메틸 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카르복실레이트 (2.6 g, 6.1 mmol) 의 교반 용액에 LiOH (1.45 g, 60 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 의해 내부적으로 냉각시키고, 1M 수성 HCl 로 산성화시키고 (pH < 2), EtOAc (350 mL) 로 추출하였다. 유기물을 H2O (~150 mL), 염수 (~150 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 고체를 Et2O/헥산 (1:2) 과 혼화하고 수집하여, 메틸 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트, 6-카르복실산 (2.06 g, 4.96 mmol, 81%) 을 솜털이 있는 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 416 (M+H)+, 체류 시간 1.47 분, 컬럼 A, 2 분 구배.
트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 을 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 1-피페라진카르복실산, 4-[[13-시클로헥실-10-[[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]카르보닐]-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6-일]카르보닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (77 mg, 0.11 mmol) 의 교반 용액에 적가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (TFA 완충제와 MeOH/H2O) 로 정제하여, 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-(1-피페라지닐카르보닐) (37 mg, 0.06 mmol, 56%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: m/e 576 (M+H)+, 체류 시간 2.39 분, 컬럼 B, 3 분 구배.
테플론 라이닝 스크루 캡 (teflon lined screw cap) 이 장치된 3 드램 (dram) 바이알 내 1.0 mL 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 0.05 mmol 의 1 에, 1.0 mL 의 무수 DMF 중 0.15 mmol (3 당량) 의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 를 첨가한 데 이어, 1.0 mL 의 무수 DMF 중 0.1 mmol (2 당량) 의 아민 2 를 첨가하였다. 반응을 이노바 (Innova) 2000 궤도 진탕기 상에서 240 rpm 으로 하룻밤 동안 실온에서 진탕하였다. 그 다음 사반트 스피드백 (Savant Speedvac) 내에서 반응 부피를 총 부피 2.0 mL 까지 감소시키고, 조 생성물을 20 mL/분의 집중 구배 유속에서, 선파이어 (Sunfire), C 18, 21.2 mm x 150 mm, 10 μm 컬럼과 아세토니트릴/물 및 10 mM 아세트산 암모늄 완충제를 사용한 디오넥스 (Dionex) ELSD 유도 분취용 HPLC 를 사용하여 정제하였다. 정제 LC/MS 데이터는 하기 조건 세트를 사용하여 220 nm 에서 워터스 분석용 LC/마이크로매스 플랫폼 (Waters analytical LC/Micromass Platform) LC (ESI+) 로 수득하였다: 1 분 중지를 포함한 7 분 내에, 50-95% B 의 집중 구배 (B = HPLC 등급 아세토니트릴) (A = 0.1% 아세트산 암모늄이 포함된 HPLC 등급 물) 로 선파이어 5 μm C18, 4.6 x 100 mm 컬럼 사용.
모든 NMR 스펙트럼은 브루커 DRX500 분광계를 사용하여 실온에서 기록하였다. 사용된 NMR 용매는 1:1 (부피에 의거함) 메틸 알코올-d4 (CD3OD)/ 클로로포름-d (CDCl3) 였다. 화학적 이동은 CD3OD 에 대해 ppm 으로 기록하였다. 커플링 상수는 헤르츠로 기록하였다. 피크 다중도는 하기 약어를 사용하여 기록하였다: s (단일선), d (2중선), t (3중선), m (다중선), br (광폭).
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[(3,5-디메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카르복사미드, 13-시클로헥실-N10- [(디메틸아미노)술포닐]-N6-(2-히드록시에틸)-N6-메틸-
13-시클로헥실-N-[4-히드록시-S-메톡시벤질]-6-[(N-모르폴리닐)카르보닐]-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드
다양한 아민 (0.108 mmol, 1.3 당량) 을 다중위치 반응기의 연속적인 반응 용기에 직접 계량하여 넣었다. 그 다음 반응기의 각 위치에 카르복실산 템플레이트 (DMF 중 0.172M 원료 용액의 500 μL, 0.086 mmol, 1.0 당량) 를 첨가한 데 이어, EDC (0.108 mmol, 1.3 당량), HOBt (0.108 mmol, 1.3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.430 mmol, 5.0 당량) 을 함유한 DMF 중 3-성분 원료 용액 500 μL 를 첨가하였다. 반응을 격벽으로 캡핑시키고, 하룻밤 동안 궤도 진탕기를 통해 실온에서 교반하였다.
하기 조건을 사용하는 분취용 LCMS 시스템에 반응 혼합물을 직접 주입함으로써 정제를 수행하였다:
분석 조건:
컬럼: 워터스 선파이어 분취용 C18 OBD, 19 x 100 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 40-100% B
구배 시간: 10 분
유속: 20 mL/분
분석 시간: 15 분
검출:
검출기 1: 220 nm 에서 UV
검출기 2: MS (ESI+)
분획 수집: UV-유도
분획 건조: 사반트 스피드백
분석 및 특성화는 하기 방법으로 수행하였다:
기구 명칭: LVL-L3407-LCMS2
분석 조건:
컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4 분
유속: 4 mL/분
분석 시간: 5 분
검출:
검출기 1: 220 nm 에서 UV
검출기 2: MS (ESI+)
검출기 3: ELSD
본 발명의 융합 이미다졸 유도체를 제조하는 데 사용할 수 있는 방법의 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
무수 DMF (50 mL) 중 2,4,5-트리브로모이미다졸 (3.05g, 10 mmol) 의 용액에 분말화 K2CO3 (19 g, 137 mmol) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하고, SEMCl (2.3 g, 13.8 mmol) 로 점적식 처리하였다. 그 다음 현탁액을 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 신선한 DMF (20 mL) 로 세척하였다. 그 다음 합한 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 를 첨가하고, 용액을 0.1N Na2CO3 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 패드 (CH2Cl2) 에 통과시키고 증발시켜, 3.6 g (83%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
메틸 3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-, 메틸 에스테르 (383 mg, 1.0 mmol), 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (435.2 mg, 1.0 mmol) 및 LiCl (84 mg, 2.0 mmol) 을 에탄올 (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. Na2CO3 수용액 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 그 다음, Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 N2 하에 3-4 시간 동안 교반하였다. EtOAc (6 mL) 를 첨가한 데 이어, 20 mL 의 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 1:3) 에 적용하여, 435 (71%) 의 표제 화합물을 폼으로서 수득하였다.
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트
건조 DMF (5 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (428 mg, 0.7 mmol) 의 용액에 KH (오일 중 30%, 0.8 mmol, 109 mg) 를 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 비등이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (420 mg, 3.5 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 를 첨가하고, 용액을 1N HCl (3 x 10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 다음 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수한 형태의 표제 화합물 (100%) 을 수득하였다.
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸- 2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트
상기 반응에서 생성된 메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트를 TABF 의 용액 (THF 중 1M, 10 mL) 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 를 첨가하고, 용액을 물 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였는데, 이것 역시 다음 단계에 충분하도록 순수하였다. 회백색 고체를 1,2-디브로모에탄 (3 mL) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (300 μL, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시킨 다음, 1N HCl, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 그 다음 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 고체 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 소량의 CH2Cl2 에 용해시키고, 실리카 겔 패드 (CH2Cl2) 에 통과시켜 유색 부산물을 제거하였다. 용출액을 농축시켜, 다음 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수한 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-비닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트
메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-(2-브로모에틸)-1H-이미다졸- 2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트를 나트륨 메톡시드의 용액 (알드리치 (Aldrich) 에서 입수한 메탄올 중 0.5M, 10 mL) 에 용해시키고, 담황색 용액을 65 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 를 첨가한 데 이어, 얼음-물 (50 mL) 을 첨가하였다. 그 다음 수성 층을 pH 5 로 조정하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 다음 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수한 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
7H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 2,3-디 브로모-13-시클로헥실-, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (50 mL) 중 메틸 1-알릴-3-시클로헥실-2-(4,5-디브로모-1-비닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트의 용액에 그룹스 촉매 (2차, 60 mg, 0.07 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 10 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 패드 (CH2Cl2) 에 통과시켜 촉매를 제거하였다. 그 다음 용출물을 증발시켜, 후속 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수한 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-, 메틸 에스테르
이전의 반응에서 생성된 7H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 2,3-디브로모-13-시클로헥실-, 메틸 에스테르를 EtOAc (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음 트리에틸아민 (0.5 mL) 을 첨가한 데 이어, Pd-C (10%, 50 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 기압) 하에 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 1:1) 로 196 mg (6 단계에 대해 77%) 의 표제 화합물을 폼으로서 수득하였다.
5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-
5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-, 메틸 에스테르 (90 mg, 0.25 mmol) 를 MeOH (6 mL) 에 용해시키고, 수성 NaOH (6N, 3 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가한 데 이어 물 (8 mL) 을 첨가하였다. 고체 시트르산으로 수성 층의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL) 로 재추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 85 mg (100%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-
5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (18 mg, 0.05 mmol) 및 TBTU (24 mg, 0.075 mmol) 를 DMSO (1 mL) 에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (26 μL, 0.15 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (20 mg, 0.69 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 를 첨가하고, 용액을 수성 HCl (0.5N, 2 x 5 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-CH2Cl2 1:3) 로 25.1 mg (81%) 의 메틸 에스테르를 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-(2E)-
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-이미다조[2',1':3,4][1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (12 mg) 를 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시켰다. 수성 NaOH (6N, 0.3 mL) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 를 첨가하고, 유기 용액을 0.5N HCl 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 11.2 mg 의 산을 수득하였다.
본 발명의 융합 이미다졸 유도체의 부가적 이성질체를 제조하는 데 사용할 수 있는 방법의 추가 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
1H-이미다졸, 4,5-디요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
무수 DMF (50 mL) 중 4,5-디요오도이미다졸 (3.2O g, 10 mmol) 의 용액에 분말화 K2CO3 (19 g, 137 mmol) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하고, SEMCl (1.88 g, 11.3 mmol) 로 점적식 처리하였다. 그 다음 현탁액을 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물로부터 고체를 여과 제거하고, 신선한 DMF (20 mL) 로 세척하였다. 그 다음 합한 여과액을 감압 하에 증발시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 0.1N Na2CO3 (3 x 50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 용 해시키고, 용액을 실리카 겔 패드 (CH2Cl2) 에 통과시키고 증발시켜, 4.15 g (92%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (고진공을 사용하여 과량의 SEMCl 을 제거함).
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-, 메틸 에스테르
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-, 메틸 에스테르 (383 mg, 1.0 mmol), 1H-이미다졸, 4,5-디요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- (562 mg, 1.25 mmol) 및 LiCl (84 mg, 2.0 mmol) 을 에탄올 (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 수성 Na2CO3 용액 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 N2 하에 24 시간 동안 교반하였다. EtOAc (6 mL) 를 첨가한 데 이어, 20 mL 의 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 2:3) 로 240 (41%) 의 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다.
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-에테닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-, 메틸 에스테르
DMF (2.0 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-요오도-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-, 메틸 에스테르 (240 mg, 0.4 mmol) 의 용액에 트리부틸(비닐)주석 (190 mg, 0.6 mmol), LiCl (50 mg, 1.2 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0.02 mmol, 5 mmol%) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (3 x 5 mL) 로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc 2:1) 로 168 mg (88%) 의 표제 화합물을 폼으로서 수득하였다.
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-에테닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-1-(2-프로페닐)-, 메틸 에스테르
건조 DMF (2.5 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-에테닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-, 메틸 에스테르 (168 mg, 0.35 mmol) 의 용액에 실온에서 KH (오일 중 30%, 0.4 mmol, 55 mg) 를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 비등이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음 알릴 브로마이드 (24 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 1N HCl (3 x 5 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc 10:1) 로 136 mg (75%) 의 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다.
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (20 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-[4-에테닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-5-일]-1-(2-프로페닐)-, 메틸 에스테르 (136 mg, 0.26 mmol) 의 용액에 그룹스 촉매 (2차, 22 mg, 0.026 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 8 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc 10:1) 로 정제하여, 82 mg (64%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실- 1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-, 메틸 에스테르
이전 단계로부터의 이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-, 메틸 에스테르를 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.15 mL) 을 첨가한 데 이어, Pd-C (10%, 15 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 기압) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜, 80 mg (100%) 의 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득하였다.
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-
메탄올 (0.5 mL) 중 이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-, 메틸 에스테르 (5 mg) 의 용액에 3N HCl (0.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 로 8 시 간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (1 mL) 를 첨가한 데 이어, 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 고체 NaHCO3 로 수성 층의 pH 를 pH=5 로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 1 mL) 로 재추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 메틸 에스테르와 산의 탈보호 혼합물을 수득하였다. 그 다음 이 혼합물을 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시키고, NaOH (3N, 0.5 mL) 를 첨가하였다. 용액을 50 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가한 데 이어, 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 고체 시트르산으로 수성 층의 pH 를 5-6 으로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 1 mL) 로 재추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 3 mg (90%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실- 1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-, 메틸 에스테르 (20 mg, 0.040 mmol) 를 MeOH (1 mL) 에 용해시키고, 수성 NaOH (6N, 1 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가한 데 이어, 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 고체 시트르산으로 수성 층의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 mL) 로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 후속 단계에서 사용하기에 충분하도록 순수한 19.5 mg (100%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[[12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일]카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-
이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]- (19.5 mg, 0.40 mmol) 및 TBTU (25 mg, 0.08 mmol) 를 DMSO (1 mL) 에 용해시켰다. 디이소프로필에틸 아 민 (21 μL, 0.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (20 mg, 0.07 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 를 첨가하고, 용액을 수성 HCl (0.5N, 2 x 3 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-CH2Cl2 1:1, 이어서 MeOH) 로 26 mg (87%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (26 mg, 0.035 mmol) 를 TABF 의 용액 (THF 중 1M, 1.0 mL) 에 용해시켰다. 용액을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 를 첨가하고, 용액을 수성 NaHCO3 (0.1N) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암색 잔류물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정시켜, 7.0 mg (32%) 의 탈보호 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (5.0 mg) 를 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시켰다. 수성 NaOH (6N, 0.3 mL) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가하고, 고체 시트르산으로 수성 층의 pH 를 5 로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 3.5 mg (70%) 의 표제 산을 수득하였다.
화학식 I 의 일부 융합 피라진 유도체를 제조하는 데 사용할 수 있는 방법 중 일부의 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
1H-인돌-6-카르복실산, 2-(3-클로로피라지닐)-3-시클로헥실-, 메틸 에스테르
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-, 메틸 에스테르 (383 mg, 1.0 mmol), 2,3-디클로로피라진 (298 mg, 2.0 mmol) 및 LiCl (84 mg, 2.0 mmol) 을 에탄올 (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합 물에 용해시켰다. 수성 Na2CO3 용액 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (11.5 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 N2 하에 20 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL) 를 첨가한 데 이어, 25 mL 의 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc 10:1) 를 사용하여 분류시킴으로써, 160 mg (43%) 의 표제 화합물을 폼으로서 수득하였다.
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(3-메틸피라지닐)-, 메틸 에스테르
DMF (2.0 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 2-(3-클로로피라지닐)-3-시클로헥실-, 메틸 에스테르 (160 mg, 0.43 mmol) 의 용액에 트리부틸(비닐)주석 (190 mg, 0.6 mmol), LiCl (50 mg, 1.2 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0.02 mmol, 5 mmol%) 를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 에서 2 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 에틸 아 세테이트 (5 mL) 를 첨가한 데 이어, 10 mL 의 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 암색 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc 10:1) 를 사용하여 분류시킴으로써, 46 mg (29%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(3-에테닐피라지닐)-1-(2-프로페닐)-, 메틸 에스테르
건조 DMF (2.0 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(3-메틸피라지닐)-, 메틸 에스테르 (46 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 실온에서 KH (오일 중 30%, 0.2 mmol, 26 mg) 를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 비등이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 (20 mg, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 를 첨가하고, 용액을 1N HCl (3 x 5 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 1:3) 를 사용하여 분류시킴으로써, 38 mg (75%) 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-, 메틸 에스테르
CH2Cl2 (6 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산, 3-시클로헥실-2-(3-에테닐피라지닐)-1-(2-프로페닐)-, 메틸 에스테르 (38 mg, 0.095 mmol) 의 용액에 그룹스 촉매 (2차, 8 mg, 0.0095 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 3:1) 로 정제하여, 37 mg (100%) 의 시클릭 화합물을 수득하였다.
5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- 6,7-디히드로-, 메틸 에스테르
5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (37 mg, 0.095 mmol) 을 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. Pd-C (10%, 7 mg) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 기압) 하에 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜, 30 mg (81%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-
메탄올 (1.0 mL) 중 5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-, 메틸 에스테르 (30 mg, 0.08 mmol) 의 용액에 수성 NaOH (6N, 0.5 mL) 를 첨가하였다. 용액을 50℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가한 데 이어, 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 고체 시트 르산으로 수성 층의 pH 를 5-6 으로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 2 mL) 로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 다음 단계에 충분하도록 순수한 29 mg (100%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-
DMSO (1 mL) 중 산 (12 mg, 0.033 mmol) 의 용액에 TBTU (16 mg, 0.05 mmol) 를 첨가한 데 이어, 디이소프로필에틸 아민 (17 μL, 0.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음 측쇄 아민 (13 mg, 0.045 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 를 첨가하고, 용액을 수성 HCl (0.5N, 2 x 3 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-CH2Cl2 2:5) 로 13 mg (62%) 의 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-피라지노[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (13 mg, 0.021 mmol) 를 메탄올 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 수성 NaOH (6N, 0.5 mL) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 첨가하고, 고체 시트르산으로 수성 층의 pH 를 5 로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 9.0 mg (69%) 의 표제 산을 백색 고체로서 수득하였다.
본 발명의 고리-융합 5 원 헤테로시클릭 유도체를 제조하는 데 사용할 수 있 는 방법의 추가 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
필수 브로모 케톤 중간체의 합성을 이하에 기재하였다. 표적 헤테로고리는 이 화합물과 적당한 아미드 또는 티오아미드 유도체의 축합에 의해서 수득되었다.
메틸 3-시클로헥실-1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.94 mmol) 를 DMF (5 mL) 중 NaH (85.5 mg 의 광유 중 60% 분산물, 2.14 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 5-브로모발레 레이트 (0.305 mL, 2.14 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 얼음으로 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 그 다음 추출물을 합하고, 1N HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로 헥산에서 헥산 중 25% 에틸 아세테이트까지를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 진한 오일 (0.41 g, 57% 수율) 로서 수득하였다.
1-(4-카르복시부틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산
2N NaOH 용액 (2.0 mL) 을 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-1-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (410 mg, 1.1 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열한 후, 이를 농축시키고, 1N HCl 용액으로 pH 를 4-5 로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 생성물을 백색 분말 (375 mg, 99% 수율) 로서 수득하였다.
11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산
TFA (1.0 mL) 및 TFAA (469 mg, 2.232 mmol) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 1-(4-카르복시부틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산 (365 mg, 1.063 mmol) 에 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 서서히 첨가하여 반응을 중지시켰고, 침전물이 형성되었다. 이를 여과로 수집하여, 생성물을 황록색빛 고체 (410 mg, 100% 초과 수율) 로서 수득하였다.
9-브로모-11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산
클로로포름 (2.0 mL) 중 11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H- 아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 (100 mg, 0.307 mmol) 의 용액을 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중 CuBr2 (103 mg, 0.461 mmol) 의 환류 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 다음 이를 냉각시키고, 염을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공 중에 농축시켜, 표제 화합물을 암녹색 고체 (120 mg, 97% 수율) 로서 수득하였다. MS m/z 404,406 (MH+).
4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-메틸-.
티오아세트아미드 (7.4 mg, 0.099 mmol) 를 에탄올 (3.0 mL) 중 9-브로모-11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 (40 mg, 0.099 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 조 생성물을 녹색빛 고체 (30 mg, 80% 수율) 로서 수득하였다. 8 mg 의 상기 조 생성물을 이어서 분취용 역상 HPLC 로 분류시킴으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
4H-티아졸로[4',5':3,4]-아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-아미노-.
티오우레아 (22.6 mg, 0.297 mmol) 를 에탄올 (5.0 mL) 중 9-브로모-11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 (100 mg, 0.247 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 다음 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 조 생성물을 황색 고체 (99 mg, 100% 수율) 로서 수득하였다. 그 다음 10 mg 의 이 물질을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 담황색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-메틸-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]-아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-.
TBTU (27.8 mg, 0.087 mmol) 를 DMSO (2.0 mL) 중 4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-메틸 (22 mg, 0.058 mmol) 및 DIPEA (0.050 mL, 0.289 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (20 mg, 0.069 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (18 mg, 48% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-메틸-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]-아미노]페닐]-, (2E)-.
2N NaOH 용액 (0.5 mL) 을 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-메틸-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (15 mg, 0.023 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 진공 중에 농축시켰다. 1N HCl 용액으로 혼합물의 pH 를 4-5 로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음 조 황색 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 mg, 48% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-아미노-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]-아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-.
DMSO (2.0 mL) 중 4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-아미노 (17 mg, 0.045 mmol) 의 용액에 TBTU (21.5 mg, 0.067 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.223 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (15.4 mg, 0.054 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (17 mg, 59% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-아미노-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]-아미노]페닐]-, (2E).
2N NaOH 용액 (1.0 mL) 을 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-2-아미노-4H-티아졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (15 mg, 0.023 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 진공 중에 농축시키고, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (5.2 mg, 30% 수율) 로서 수득하였다.
4H-옥사졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로-.
포름아미드 (2.0 mL) 를 DMF (1.0 mL) 중 9-브로모-11-시클로헥실-10-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 (30 mg, 0.0742 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃ 에서 8 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (3.5 mg, 13% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-옥사졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-.
TBTU (20.6 mg, 0.064 mmol) 를 DMSO (2.0 mL) 중 4H-옥사졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-카르복실산, 12-시클로헥실-5,6-디히드로- (15 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA (0.037 mL, 0.214 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (14.8 mg, 0.051 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (12 mg, 45% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-옥사졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-
2N NaOH 용액 (0.5 mL) 을 THF/메탄올 혼합물 (1.5 mL/1.0 mL) 중 2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(12-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-옥사졸로[4',5':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-9-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (10 mg, 0.016 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 냉각시키고, 진공 중에 농축시켰다. 그 다음 1N HCl 용액을 적가하여 용액의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 분취 용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (2.5 mg, 26% 수율) 로서 수득하였다.
화학식 I 의 일부 융합 피리딘 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 방법 중 일부의 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
상기 섹션에 기재된 인돌-9-카르복실산 유도체를 이어서 당업계에 공지된 방법을 사용하여 다양한 아민과 커플링시킴으로써 화학식 I 화합물의 추가 예를 수득할 수 있다.
2-(벤질옥시)-3-브로모피리딘.
3-브로모-2-히드록시피리딘 (1.74 g, 10 mmol) 을 DMF (10 mL) 중 NaH (440 mg 의 광유 중 60% 분산물, 11 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 브로마이드 (1.3 mL, 11 mmol) 를 첨가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 추출물을 합하고, 1N HCl 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로 헥산에서 헥산 중 100% 에틸 아세테이트까지를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 진한 오일 (1.37 g, 52% 수율) 로서 수득하였다.
메틸 2-(2-벤질옥시)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트.
2M Na2CO3 수용액 (1.25 mL, 2.5 mmol) 을 에탄올 (3 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌- 6-카르복실레이트 (383 mg, 1.0 mmol), 2-(벤질옥시)-3-브로모피리딘 (317 mg, 1.2 mmol) 및 LiCl (84.8 mg, 2.0 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 비운 다음 및 N2 로 씻어냄으로써 혼합물을 탈기시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 8O ℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리제로 헥산에서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트까지를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 고체 (310 mg, 70% 수율) 로서 수득하였다.
메틸 1-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트.
DMF (2 mL) 중 NaH (14 mg 의 광유 중 60% 분산물, 0.354 mmol) 의 현탁액에 메틸 2-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (130 mg, 0.295 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 벤질 2-브로모에틸 에테르 (0.052 mL, 0.325 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응 중지시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하고, 유기 층을 합하고, 1N HCl 용액으로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (83.5 mg, 49% 수율) 로서 수득하였다.
메틸 3-시클로헥실-1-(2-히드록시에틸)-2-(2~히드록시피리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트.
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 메틸 1-(2-(벤질옥시)에틸)-2-(2-(벤질옥시)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (57 mg, 0.099 mmol) 의 용액에, 탄소 상 10% Pd (10 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 3 일 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (35 mg, 90% 수율) 로서 수득하였다.
피리도[3',2':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-, 메틸 에스테르.
THF (8 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-1-(2-히드록시에틸)-2-(2-히드록시피리딘-3-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (49 mg, 0.124 mmol) 의 용액에 PPh3 (130 mg, 0.497 mmol) 및 DBAD (114 mg, 0.497 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 고체 (27 mg, 58% 수율) 로서 수득하였다.
피리도[3',2':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-.
2N 수성 NaOH (0.5 mL) 를 THF/메탄올 혼합물 (1.5 mL/1.5 mL) 중 피리도[3',2':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-, 메틸 에스테르 (5.5 mg, 0.0146 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열한 후, 이를 진공 중에 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 생성된 혼합물의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (4.5, 65% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로피리도[3',2':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-.
DMSO (2.0 mL) 중 피리도[3',2':6,7][1,4]옥사제피노[4,5-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (23 mg, 0.064 mmol) 의 용액에 TBTU (30.6 mg, 0.095 mmol) 및 DIPEA (0.055 mL, 0.318 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (22 mg, 0.076 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 에스테르 중간체를 수득하였다. THF/메탄올 혼합물 (1.5 mL/1.5 mL) 중 이 물질의 용액에 2N NaOH 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 이를 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 를 4-5 로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (2 단계에 대해 8.6% 수율, 4.0 mg) 로서 수득하였다.
프로프라노 브릿지화 화합물의 일부 히드록실화 유도체를 제조하는 데 사용할 수 있는 방법의 일부 대표적인 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
(5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-, 메틸 에스테르.
OsO4 (2.7 mg, 0.0107 mmol) 를 아세톤 및 물의 혼합물 (9 mL-1 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-, 메틸 에스테르 (40 mg, 0.107 mmol) 및 N-메틸모르폴린 옥시드 (38 mg, 0.322 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 이를 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 담황색 라세미 혼합물 (25 mg, 57% 수율) 을 수득하였다.
(5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-.
LiOH (14.7 mg, 0.615 mmol) 및 물 (0.5 mL) 을 THF/메탄올 혼합물 (1.5 mL/1.5 mL) 중 라세미 (5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-, 메틸 에스테르 (25 mg, 0.0615 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 중에 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 를 4-5 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 라세미 혼합물의 TFA 염 (15 mg, 48% 수율) 을 수득하였다.
상기 유도체를 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법을 사용하여 이들 중간체의 산 관능기를 통해 다양한 아민 및 관련 화합물과 커플링시킴으로써 이하에 기재된 유형의 생성물을 수득할 수 있다.
(5S,6R) 및 (5R,6S)-2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[[13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일]카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-.
DMF (1.5 mL) 중 라세미 (5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시- (31 mg, 0.079 mmol) 의 용액에 HATU (45 mg, 0.119 mmol) 및 DIPEA (0.069 mL, 0.395 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (30 mg, 0.103 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 라세미 혼합물을 담황색 고체 (26 mg, 50% 수율) 로서 수득하였다.
(5S,6R) 및 (5R,6S)-2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[[13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일]카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, (2E)-.
물 (0.5 mL) 중 LiOH (6.1 mg, 0.256 mmol) 를 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 라세미 (5R,6S) 및 (5S,6R)-2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[[13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일]카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (17 mg, 0.0256 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 중에 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 생성된 용액의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염의 라세미 혼합물을 황색 고체 (10 mg, 51% 수율) 로서 수득하였다.
(5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-N-(페닐술포닐)-.
CH2Cl2/DMF (1 mL/1 mL) 중 라세미 (5S,6R) 및 (5R,6S)-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시- (15 mg, 0.038 mmol) 의 용액에 N-3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (14.6 mg, 0.0764 mmol), DMAP (9.3 mg, 0.0764 mmol) 및 벤젠술폰아미드 (12 mg, 0.0764 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12O ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염의 라세미 혼합물을 황색 고체 (1.3 mg, 5% 수율) 로서 수득하였다.
화학식 I 의 화합물의 일부 융합 피리딘 유도체를 제조하는 데 사용할 수 있는 방법 중 일부의 부가적인 예를 이하의 반응식에 개략적으로 나타내었다.
tert-부틸 3-브로모피리딘-4-일카르바메이트.
THF (10 mL) 중 4-아미노-3-브로모피리딘 (1.0 g, 5.78 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.1 mL, 6.36 mmol) 및 (Boc)2O (1.39 g, 6.36 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 1N HCl 용액으로 반응 중 지시키고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, tert-부틸 3-브로모피리딘-4-일카르바메이트를 황색빛 진한 오일 (1.1 g, 70% 수율) 로서 수득하였다.
메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트.
에탄올 (3 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (383 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 3-브로모피리딘-4-일카르바메이트 (328 mg, 1.2 mmol) 및 LiCl (84.8 mg, 2.0 mmol) 의 혼합물에 2M 수성 Na2CO3 용액 (1.25 mL, 2.5 mmol) 을 첨가하였다. 그 다음 진공을 적용한 후 N2 로 씻어냄으로써 혼합물을 탈기시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) 를 첨가하고, 반응을 8O ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (170 mg, 38% 수율) 로 서 수득하였다.
1-알릴-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산.
DMF (2 mL) 중 NaH (19.5 mg 의 광유 중 60% 분산물, 0.488 mmol) 의 현탁액에 메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.222 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음 알릴 브로마이드 (0.040 mL, 0.466 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하여 이를 반응 중지시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 황색빛 침전물을 여과로 수집하여, 다음 단계에서 속행하기에 충분한 순도의 조 에스테르 생성물을 수득하였다. 그 다음 이 물질을 THF/메탄올 혼합물 (3 mL/3 mL) 에 용해시키고, 2N NaOH 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유 기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 고체 (2 단계에 대해 44% 수율, 50 mg) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',4':3,4][1,5]디아조니노[1,2-a]인돌-5,12-디카르복실산, 15- 시클로헥실-6,9-디히드로-, 5-(1,1-디메틸에틸)에스테르, (7Z)-.
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 1-알릴-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산 (45 mg, 0.087 mmol) 의 용액에 2차 그룹스 촉매 (7.4 mg, 0.0087 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 컬럼으로 정제하여, 황색 고체를 5H-피리도[3',4':3,4][1,5]디아조니노[1,2-a]인돌-5,12-디카르복실산, 15-시클로헥실-6,9-디히드로-, 5-(1,1-디메틸에틸)에스테르, (7Z)- (15 mg, 35% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',4':3,4][1,5]디아조니노[1,2-a]인돌-5,12-디카르복실산, 15-시클로헥실-6,7,8,9-테트라히드로-, 5-(1,1-디메틸에틸)에스테르.
메탄올 (5 mL) 중 5H-피리도[3',4':3,4][1,5]디아조니노[1,2-a]인돌-5,12- 디카르복실산, 15-시클로헥실-6,9-디히드로-, 5-(1,1-디메틸에틸)에스테르, (7Z)- (12 mg, 0.0246 mmol) 의 용액에 탄소상 10% Pd (5 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 목적한 생성물을 황색 고체 (7.3 mg, 60% 수율) 로서 수득하였다.
본 발명의 술포닐화 카르복사미드 유도체 중 일부의 합성을 위한 대표적인 방법을 이하에 개략적으로 나타내었다.
7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (20 mg, 0.056 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.036 mL, 0.072 mmol) 을 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 THF(5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 N,N-디메틸술폰아미드 (10.4 mg, 0.084 mmol) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.112 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하고, 교반을 추가 2 시간 동안 지속하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 목적한 생성물의 TFA 염을 황색 고체 (13 mg, 40% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(메틸술포닐)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (36 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.075 mL, 0.15 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 이 물질을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 메탄술폰아미드 (14.3 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.15 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 지속하였다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (24 mg, 55% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(페닐술포닐)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (36 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.075 mL, 0.15 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 벤젠술폰아미드 (23.6 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.15 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 실온에서 하룻밤 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 담황색 고체 (18 mg, 29% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (31 mg, 0.0865 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.056 mL, 0.112 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, DMF (2 mL) 중 1-메틸-이미다졸-4-술폰아미드 (21 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.023 mL, 0.13 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (13 mg, 30% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(시클로프로필술포닐)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (14 mg, 0.039 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.039 mL, 0.078 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 시클로프로판술폰아미드 (9.5 mg, 0.078 mmol) 및 DIPEA (0.014 mL, 0.078 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 하룻밤 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 분취용 역상 HPLC 로 분류시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (4.2 mg, 19% 수율) 로서 수득하였다.
앞서 기재된 불포화 프로페노-브릿지화 중간체를 다양한 방법을 사용하여 상응하는 프로파노-브릿지화 유도체로 전환시킬 수 있는 대표적인 예를 이하의 반응식에 나타내었다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-(메틸술포닐)-.
메탄올 (5 mL) 중 7H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(메틸술포닐)- (7.5 mg, 0.0137 mmol) 의 용액에 탄소 상 10% Pd (2 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 3 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (4.7 mg, 62% 수율) 로서 수득하였다.
대안적으로는, 상기 유형의 유사체를 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 적당한 프로프라노-브릿지화 카르복실레이트 중간체와 적절한 유도체화 아민을 직접 커플링시켜 본 발명의 관능화 카르복사미드를 수득함으로써 입수할 수 있다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-(시클로프로필술포닐)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (40 mg, 0.111 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.11 mL, 0.22 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 시클로프로판술폰아미드 (26.9 mg, 0.222 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 10 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (31 mg, 50% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-(페닐술포닐)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (40 mg, 0.111 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.11 mL, 0.22 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 벤젠술폰아미드 (34.9 mg, 0.222 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 10 시간 동안 지속하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (49 mg, 72% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-[(디메틸아미노)술포닐]-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (40 mg, 0.111 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.11 mL, 0.22 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 N,N-디메틸술폰아미드 (27.6 mg, 0.222 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동 안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 50 ℃ 에서 10 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 생성 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (29 mg, 45% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]- .
CH2Cl2 (5 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (40 mg, 0.111 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.11 mL, 0.22 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, DMF (2 mL) 중 1-메틸-이미다졸-4-술폰아미드 (35.8 mg, 0.222 mmol) 및 DIPEA (0.039 mL, 0.222 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 10 시간 동안 지속하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후 생성 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (36 mg, 53% 수율) 로서 수득하였다.
본 발명의 일부 브릿지화 인돌 테트라졸 유도체의 합성에 적용할 수 있는 일부 대표적인 방법을 이하의 반응식에 기재하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-.
DMF (2.0 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (100 mg, 0.277 mmol) 의 용액에 N-3-디메틸아미노프 로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (80 mg, 0.416 mmol) 및 HOBt (56.2 mg, 0.416 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 디옥산 (2.0 mL, 1.0 mmol) 중 암모니아의 0.5M 용액을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 이를 농축시킨 다음 물로 희석하였다. 그 다음 혼합물을을 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL) 를 사용하여 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 표제 화합물을 황색빛 고체 (100 mg, 100% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르보니트릴, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-.
CH2Cl2 (3 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (50 mg, 0.139 mmol) 의 용액에 버지스 (Burgess) 시약 (132 mg, 0.556 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬 럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (42 mg, 88% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-10-(1H-테트라졸-5-일)-.
톨루엔 (1.5 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르보니트릴, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (23.5 mg, 0.0688 mmol) 의 용액에 트리부틸주석 아지드 (0.056 mL, 0.206 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관 내에서 16O ℃ 로 마이크로파 조건 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트에서 메탄올까지) 를 연속 사용함으로써 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (14 mg, 52% 수율) 로서 수득하였다.
본 발명의 N-알킬화 아미드 유도체 합성을 위한 일부 대표적인 방법을 이하에 도시한 반응식에 개략적으로 나타내었다.
메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트.
DMF (20 mL) 중 1-(boc-아미노)시클로펜탄 카르복실산 (2.29 g, 10 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 NaH (60% 오일 분산물 중 0.92 g, 23 mmol) 를 첨가하였다. 반 응 혼합물을 O℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 요오다이드 (1.37 mL, 22 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 하룻밤 동안 지속하였다. 그 다음 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 1N HCl 용액을 첨가하여 용액을 산성화시켰다. 그 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 적갈색빛 오일 (2.5 g, 97% 수율) 로서 수득하였다.
메틸 1-(메틸아미노)시클로펜탄카르복실레이트.
CH2Cl2 (10 mL) 중 메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트 (0.5 g, 1.944 mmol) 의 용액에 TFA (1.5 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 완전히 농축시켜, 표제 화합물의 TFA 를 갈색빛 오일 (0.68 g, 100% 초과 수율) 로서 수득하였다.
시클로펜탄카르복실산, 1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀- 10-일)카르보닐]메틸아미노]-, 메틸 에스테르.
DMF (1.0 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (36 mg, 0.1007 mmol) 의 용액에 HATU (57.5 mg, 0.1511 mmol) 및 DIPEA (0.088 mL, 0.5035 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 1-(메틸아미노)시클로펜탄 카르복실레이트 TFA 염 (41 mg, 0.1511 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 고체 (15 mg, 30% 수율) 로서 수득하였다.
시클로펜탄카르복실산, 1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르복실]메틸아미노]-, 메틸 에스테르.
DMF (3.0 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로 헥실- (150 mg, 0.42 mmol) 의 용액에 HATU (240 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.1 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 1-(메틸아미노)시클로펜탄 카르복실레이트 TFA 염 (171 mg, 0.63 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그 다음 1N HCl 용액을 첨가하여 이를 반응 중지시킨 후 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL) 를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트 (30 mL/30 mL) 에 용해시키고, 탄소 상 10% Pd (10 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (l기압) 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (70 mg, 33% 수율) 로서 수득하였다.
시클로펜탄카르복실산, 1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]메틸아미노]-.
2N NaOH 용액 (1.0 mL) 을 밀봉 관 내에서 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 시클로펜탄카르복실산, 1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]메틸아미노]-, 메틸 에스테르 (65 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 100 ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 15 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 감압 하에 농축시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜, 조 표제 화합물을 황색 고체 (58 mg, 92% 수율) 로서 수득하였다. 그 다음 5 mg 의 이 물질을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 순수한 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]메틸아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 에틸 에스테르, (2E)-.
CH2Cl2 (5 mL) 중 시클로펜탄카르복실산, 1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로- 5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]메틸아미노]- (36 mg, 0.0741 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.048 mL, 0.096 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 잔류물을 THF (5 mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 에틸 4-아미노신나메이트 (21 mg, 0.111 mmol) 및 DIPEA (0.026 mL, 0.149 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로 헥산에서 에틸 아세테이트까지를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 및 분취용 역상 HPLC 를 연속 사용함으로써 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (8 mg, 16% 수율) 로서 수득하였다.
2-프로펜산, 3-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-
DMSO (5.0 mL) 중 5H-피리도[3',2':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로- (135 mg, 0.375 mmol) 의 용액에 TBTU (180 mg, 0.5625 mmol) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.875 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 (E)-메틸 3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (130 mg, 0.449 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (90 mg, 38% 수율) 로서 수득하였다.
본원의 다른 섹션에 기재된 바와 같이, 본 발명의 특정 융합 헤테로시클릭의 예를 이하에 개략적으로 나타낸 반응식에 기재된 방법을 사용하여 입수할 수 있다.
5H-피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-8-카르복실산, 11-시클로헥실-5-히드록시-, 메틸 에스테르.
Na2CO3 의 2M 수용액 (3.75 mL, 7.5 mmol) 을 에탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (1150 mg, 3.0 mmol), 2-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (670 mg, 3.6 mmol) 및 LiCl (254 mg, 6.0 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 진공을 적용한 후 N2 로 씻어냄으로써 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 반응을 8O ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 혼화하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (800 mg, 74% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 디메틸 에스테르.
DMF (8 mL) 중 5H-피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-8-카르복실산, 11-시클로헥실-5-히드록시-, 메틸 에스테르 (500 mg, 1.38 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (674 mg, 2.07 mmol) 및 트리메틸-2-포스포노아크릴레이트 (348 mg, 1.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6O℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 물로 희석한 후, 황색 침전물을 형성시켰다. 이를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 분말 (500 mg, 84% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 10-메틸 에스테르.
DMF (4 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 디메틸 에스테르 (150 mg, 0.348 mmol) 의 용액에 LiOH (50 mg, 2.091 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관 내에서 마이크로파 조건 하에 65 ℃ 로 1 시간 15 동안 가열하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 1N HCl 용액을 사용하여 혼합물을 pH 4-5 로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 100% 초과 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르.
DMSO (3.0 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 10-메틸 에스테르 (150 mg, 0.36 mmol) 의 용액에 TBTU (173 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.314 mL, 1.8 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 모르폴린 (0.047 mL, 0.54 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 목적한 물질을 담황색 고체 (105 mg, 60% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
LiI (69.5 mg, 0.519 mmol) 를 밀봉 관 내에서 피리딘 (4 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 (84 mg, 0.173 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 18O ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl 용액을 사용하여 생성된 혼합물의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL) 로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 목적한 생성물의 TFA 염을 황색 고체 (66 mg, 65% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
메탄올 (5 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)- (10 mg, 0.017 mmol) 의 용액에 탄소 상 10% Pd (3 mg) 를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 2 일 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (5.0 mg, 50% 수율) 로서 수득하였다.
본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 앞서 나타낸 중간체 산을 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 다양한 아민 또는 다른 친핵체와 커플링시킴으로써, 이하의 반응식에 개략적으로 나타낸 바와 같이 본 발명의 부가적인 예를 수득할 수 있다.
7H-피리도[2'3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
CH2Cl2 (10 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)- (56 mg, 0.096 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.096 mL, 0.191 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 THF (1O mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 N,N-디메틸술폰아미드 (23.7 mg, 0.191 mmol) 및 DIPEA (0.033 mL, 0.191 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 2 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0 mg, 36% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
메탄올 (10 mL) 중 7H-피리도[2',3':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-(4-모르폴리닐카르보닐)- (12 mg, 0.021 mmol) 의 용액에 탄소 상 10% Pd (5 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 3 일 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (7.5 mg, 52% 수율) 로서 수득하였다.
본 발명의 대안적인 피리딘 융합 유도체를 이하의 반응식에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
5H-피리도[3',4':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-8-카르복실산, 11-시클로헥실-5-히드록시-, 메틸 에스테르.
Na2CO3 의 2M 수용액 (1.31 mL, 2.62 mmol) 을 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인 돌-6-카르복실레이트 (400 mg, 1.05 mmol), 3-브로모-4-피리딘카르복스알데히드 (214 mg, 1.15 mmol) 및 LiCl (89 mg, 2.1 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 진공을 적용한 후 N2 로 씻어냄으로써 생성된 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (60.7 mg, 0.0525 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 8O ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 와 혼화하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (295 mg, 78% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 디메틸 에스테르.
DMF (5 mL) 중 5H-피리도[3',4':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-8-카르복실산, 11-시클로헥실-5-히드록시-, 메틸 에스테르 (290 mg, 0.8 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (391 mg, 1.2 mmol) 및 트리메틸-2-포스포노아크릴레이트 (202 mg, 1.04 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6O ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음 이를 물로 반응 중지시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이 물질을 진공 중에 건조시 켜, 표제 화합물을 황색 고체 (230 mg, 67% 수율) 로서 수득하였다.
7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 .
LiOH (45 mg, 1.882 mmol) 를 밀봉 관 내에서 DMF (4 mL) 중 7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-, 디메틸 에스테르 (135 mg, 0.314 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 65 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 1N HCl 용액을 사용하여 혼합물을 산성화시켰다 (pH ~4). 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 X 20 mL) 를 사용하여 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜, 중간체 산을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 DMSO (1.0 mL) 에 용해시키고, TBTU (151 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.273 mL, 1.57 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 모르폴린 (0.041 mL, 0.47 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (2 단계에 대해 32% 수율, 48 mg) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르.
메탄올 (10 mL) 중 7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 (35 mg, 0.072 mmol) 의 용액에 탄소 상 10% Pd (5 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1 기압) 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (19 mg, 44% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
LiI (10 mg, 0.075 mmol) 를 밀봉 관 내에서 피리딘 (2 mL) 중 5H-피리도 [3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 (16 mg, 0.027 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18O ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 1N HCl 용액으로 반응 혼합물의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL) 로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (11.7 mg, 75% 수율) 로서 수득하였다.
5H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복사미드, 13-시클로헥실- N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
CH2Cl2 (10 mL) 중 5H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(4-모르폴리닐카르보닐)- (40 mg, 0.084 mmol) 의 용액에 1 방울의 DMF 를 첨가하였다. 그 다음 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 2M 용액 (0.085 mL, 0.169 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 그 다음 생성된 잔류물을 THF (1O mL) 에 용해시키고, THF (2 mL) 중 N,N-디메틸술폰아미드 (21 mg, 0.169 mmol) 및 DIPEA (0.044 mL, 0.1252 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 DMAP (10 mg) 를 첨가하였다. 교반을 5O ℃ 에서 2 시간 동안 지속한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (9.0 mg, 15% 수율) 로서 수득하였다.
본 발명의 프로페노-브릿지화 카르복사미드 이성질체를 당업자에게 공지된 다수의 방법으로 입수할 수 있는데, 그 중 한 예를 이하에 도시한 반응식에 나타내었다.
7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
LiI (37 mg, 0.278 mmol) 를 밀봉 관 내에서 피리딘 (4 mL) 중 7H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 (45 mg, 0.093 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18O ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음 물을 첨가하고, 1N HCl 용액으로 반응 혼합물의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 그 다음 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL) 로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조 시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 황색 고체 (23 mg, 43% 수율) 로서 수득하였다.
소수 성분으로서 상기 반응 혼합물로부터 또한 단리된 것은 이하에 특성화된 화합물이었다.
5H-피리도[3',4':3,4]아제피노[1,2-a]인돌-10-카르복실산, 13-시클로헥실-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-.
프로페노 브릿지가 다관능화된 본 발명의 추가 예는 다수의 방법으로 입수할 수 있는데, 그 중 한 예를 이하의 반응식에 나타내었다.
메틸 2-(2-아세틸페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트.
Na2CO3 의 2M 수용액 (2.5 mL, 5.0 mmol) 을 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인 돌-6-카르복실레이트 (766 mg, 2.0 mmol), 2'-브로모아세토페논 (478 mg, 2.4 mmol) 및 LiCl (170 mg, 4.0 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 연속적으로 진공을 적용한 후 N2 로 씻어냄으로써 혼합물을 탈기시켰다. 그 다음 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol) 를 첨가하고, 반응을 8O ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산에서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트까지를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득하고, 이를 분말 (686 mg, 91% 수율) 로 분쇄할 수 있었다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-, 디메틸 에스테르.
DMF (10 mL) 중 메틸 2-(2-아세틸페닐)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (400 mg, 1.065 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (521 mg, 1.6 mmol) 및 트리메틸-2-포스포노아크릴레이트 (310 mg, 1.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6O ℃ 에 서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음 물을 첨가하여 이를 반응 중지시킨 후 침전물을 형성시켰다. 이를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 조 생성물을 담황색 고체 (380 mg, 80% 수율) 로서 수득하였다. 10 mg 의 이 물질을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 순수한 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-, 디메틸 에스테르를 수득하였다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-, 10-메틸 에스테르.
THF (10 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-, 디메틸 에스테르 (179, 0.4 mmol) 의 용액에 메탄올 중 Bu4NOH 의 1M 용액 (0.6 mL, 0.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 X 30 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여, 표 제 화합물을 황색 고체 (90 mg, 52% 수율) 로서 수득하였다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-6-(4- 모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르.
DMSO (3.0 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-6,10-디카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-, 10-메틸 에스테르 (120 mg, 0.28 mmol) 의 용액에 TBTU (135 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.244 mL, 1.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 모르폴린 (0.037 mL, 0.42 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 이를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (115 mg, 82% 수율) 로서 수득하였다. MS m/z 499 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) □ ppm. 화합물은 회전 이성질체의 복합 혼합물로서 존재하였다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-6-(4- 모르폴리닐카르보닐)-.
2N NaOH 용액 (1.0 mL) 을 밀봉 관 내에서 THF/메탄올 혼합물 (2.0 mL/2.0 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실-5-메틸-6-(4-모르폴리닐카르보닐)-, 메틸 에스테르 (100 mg, 0.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 9O ℃ 에서 마이크로파 조건 하에 10 분 동안 가열하였다. 그 다음 이를 농축시키고, 1N HCl 용액으로 산성화시킨 후 침전물을 형성시켰다. 이를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (75 mg, 77% 수율) 로서 수득하였다. MS m/z 485 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) □ ppm. 회전 이성질체로서 존재하였다.
본 발명의 카르복사미드의 라이브러리 (library) 는 이하에 도시한 반응식에 나타낸 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산.
LiOH (690 mg) 를 용해시킨 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10.5 mL) 중 메틸 2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (2.0 g, 5.95 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 물로 희석하였다. 37% HCl (3 mL) 로 산성화시켜, 표제 산을 침전시켰다. 산을 수집하여 냉수로 세척하고 풍건시켜, 생성물을 1 몰 당량의 THF 로 용매화되는 담황색의 과립형 고체 (2.1 g, 90%) 로서 수득하였다.
2-브로모-3-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-인돌-6-카르복사미드.
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.17 g, 7.2 mmol) 을 22 ℃ 에서 THF (6 mL) 중 2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실산 (2.03 g, 6.3 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. CO2 가 순간적으로 발생하였고, 이것이 나타났을 때 용액을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 가열한 다음 22 ℃ 로 냉각시켰다. N,N-디메틸술파미드 (0.94 g, 7.56 mmol) 를 첨가한 데 이어 THF (4 mL) 중 DBU (1.34 g, 8.8 mmol) 의 용액을 적가하였다. 교반을 24 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 묽은 HCl 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 데 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 추출물을 건조 시까지 농축시켜, 표제 생성물을 실질적인 순도 (90%) 의 무른 담황색 거품 (2.0 g, 74%) 으로서 수득하였다.
3-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-(2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카르복사미드.
수성 1N Na2CO3 (15 mL, 15 mmol) 를 함유한 톨루엔 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 2-브로모-3-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-1H-인돌-6-카르복사미드 (950 mg, 2.22 mmol), LiCl (370 mg, 4.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (130 mg, 0.11 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl (3x) 로 세척한 데 이어 염수 (3x) 로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 로 건조시키고, 건조 시까지 농축시켜, 표제 화합물을 일부 트리페닐 옥시드를 함유한 황색 고체 (1.06 g, 106%) 로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/z 454 (MH+).
6-카르보메톡시-13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-1O-카르복사미드.
DMF (4 mL) 중 3-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-2-(2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카르복사미드 (1.06 g, 2.1 mmol), 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아크릴레이트 (0.4 mL, 3.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.04 g, 3.2 mmol) 의 혼합물을 6O℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 이때 추가의 Cs2CO3 (4 g, 0.32 mmol) 및 메틸 디메톡시포스포릴)아크릴레이트 (0.4 mL, 3.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 추가 8 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 묽은 HCl (3x) 로 세척한 데 이어 염수 (3x) 로 세척하였다. 용액을 농축시켜, 조 생성물을 황색 고체 (1.2 g) 로서 수득하였다. 조 생성물을 미리 충전시킨 규산 컬럼을 갖춘 바이오테이지 (Biotage) 장치를 이용하고, (100:2:0.5) 에서 (64:36:0.5) 까지의 헥산:에틸 아세테이트:아세트산 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 건조 시까지 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체 (640 mg, 59%) 로서 수득하였다. MS m/z 522 (MH+).
6-카르복시-13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드.
수산화 나트륨 (1.0N 의 2.0 mL, 2.0 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 이전의 메틸 에스테르 (640 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 묽은 염산 (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 회전식 증발기로 농축시켜, 생성물을 담황색 고체 (570 mg, 91%) 로서 수득하였다.
13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-(호모모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드.
TBTU (22 mg, 0.069 mmol) 를 DMF (3 mL) 중 6-카르복시-13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드 (25 mg, 0.049 mmol), 호모모르폴린 히드로클로라이드 (8.1 mg, 0.059 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.74 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 스피드 백® 상에서 2 mL 의 부피까지 완전 농축시키고 여과하였다. 여과액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (28 mg, 97%) 로서 수득하였다.
13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6-(치환-아미노카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드의 하기 라이브러리를 이전 섹션에 기재된 프로토콜을 사용하여 합성하였다.
브릿지화 카르복사미드의 표
벤질 1-아미노시클로펜탄카르복실레이트.
벤질 클로라이드 (634 mg, 5.0 mmol) 를 DMF (8 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산 (1.0 g, 4.36 mmol) 및 Cs2CO3 (1.42 g, 5.0 mmol) 의 빙냉 교반 혼합물에 첨가하였다. 얼음을 용융시킨 후 혼합물을 2 시간 동안 6O ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 데 이어 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 벤질 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실레이트를 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 결정화시켰다. MS m/z 320 (MH+).
그 다음 TFA (8 mL) 를 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중 상기 에스테르 (1 g) 의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 35 분 동안 22 ℃ 에서 교반한 다음 농축시켰 다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 수성 K2CO3 사이에서 나누었다. 에틸 아세테이트 층을 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
이 생성물을 본원의 이전 섹션에 기재된 방법을 사용하여 상기 반응식에 나타낸 인돌 유도체와 커플링시킴으로써 이하에 특성화된 중간체를 수득하였다.
페닐메틸 1-[[[3-히드록시-13-시클로헥실-6,7,13,13a-테트라히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일]카르보닐]아미노]시클로펜탄카르복실레이트.
이하에 제공된 예에 기재하고 반응식에 나타낸 바와 같이, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산과 다양한 관능화 아민을 커플링시킴으로써, 본 발명의 부가적인 예를 제조하였다. 이들 프로토콜을 사용하여 생성된 특정 에스테르 유도체를 이어서 가수분해하여 관련 산을 수득함으로써, 본 발명의 추가 예를 제공하였다.
에틸 5-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트.
TBTU (94 mg, 0.29 mmol) 를 22 ℃ 에서 DMSO (1 mL) 중 에틸 5-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트1 (88 mg, 0.27 mmol), 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (100 mg, 0.27 mmol) 및 TEA (148 □L, 1.1 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 물로 희석하여, 생성물을 무색 고체로서 침전시켰다. 고체를 냉수로 세척하고 건조시켰다. 일부분 (30 mg) 을 규산 후층 플레이트로 정제하였다. 플레이트를 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 (100:30) 로 용리시켰다. 주요 밴드를 메틸렌 클로라이드 - 10% 메탄올로 추출하였다. 추출물을 농축시켜, 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
5-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산.
수산화 나트륨 (10N 의 400 mL, 4 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 THF (2 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 이전의 에스테르의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 10 분 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 유기물을 회전식 증발기로 제거하였다. 수용액을 냉각시키고, 37% HCl 로 산성화시켜, 산의 혼합물을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 냉수로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체 (192 mg) 를 아세트산 (4 mL) 에 용해시키고, 용액을 비등 가열하였다. 용액을 회전식 증발기로 건조 시까지 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고 부분 농축시켜, 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하고, 톨루엔으로 새척한 데 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (70 mg) 로서 수득하였다.
메틸 3-[2-[1-[[13-시클로헥실-6,7,13,13a-테트라히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(2E)-2-프로페노에이트.
(E)-메틸 3-(2-(1-아미노시클로펜틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아크릴레이트1 와 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산을 TBTU 매개 커플링시켜, 표제 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. MS m/z 642 (MH+).
3-[2-[1-[[13-시클로헥실-6,7,13,13a-테트라히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐)아미노)시클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-(2E)-2-프로펜산 및
3-[2-[1-[[(12-시클로헥실-12,12a-디히드로인돌로[1,2-c]퀴나졸린-9-일)카르보닐)아미노]시클로펜틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(2E)-2-프로펜산.
이전의 에스테르를 마이크로파 바이알 내에서 THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 수산화 나트륨 (10N 의 250 □L) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 100 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 37% HCl 로 산성화시켜, 검을 침전시켰다. 검을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 세척하고 (물, 염수), 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세트산과 함께 비등시키고, 건조 시까지 농축시켰다. 이를 회전식 증발기 상에서 아세트산과 함께 두 번째로 농축시켰다. 잔류물을 시마쯔 분취용 역상 HPLC 로 정제하여, 2 개의 주요 생성물을 수득하였다:
시클릭 락탐 (14.9 mg) 은 주요 분획의 냉동건조에 의해서 TFA 염으로 단리하였다.
그리고 카르보닐 (3.5 mg) 은 TFA 염 형태의 황색 고체로 단리하였다.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-N-[1-[[[4-(4-티아졸릴)페닐]아미노]카르보닐]시클로펜틸]-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드.
TBTU (65 mg, 0.20 mmol) 를 DMSO (800 □L) 중 에틸 4-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)티아졸-2-카르복실레이트1 (53.5 mg, 0.15 mmol), 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (50.7 mg, 0.14 mmol) 및 TEA (75 □L, 0.54 mmol) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 22 ℃ 에서 교반하고 물로 희석하여, 에틸 4-[4-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]페닐-2-티아졸카르복실레이트를 침전시켰다. 무색 고체를 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 1O N NaOH (200 μL) 중 고체의 혼합물을 함유한 마이크로파 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 장치 내에서 100 ℃ 로 10 분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 1N HCl 로 산성화시켜 고체를 침전시키고, 이를 수집하여 냉수로 세척하고 건조시켰다. 고체를 아세트산 중에서 3 분 동안 비등시킨 다음, 건조 시까지 농축시켰다. DMF 중 잔류물의 용액을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하여, 갈색 고체로서 나타나는 구조를 갖는 데카르복실화 생성물을 수득하였다.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-[(1-카르복사미도시클로펜트-1-일)-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드.
2M 메탄올성 암모니아의 용액 (3.3 mL) 을 20 ℃ 에서 DMSO (5 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (1.0 g, 4.36 mmol), TEA (3.65 mL, 0.0262 mol) 및 TBTU (1.61 g, 5 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후 용액을 얼음 냉수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 (2x) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 무색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜탄카르복사미드 (660 mg, 66%) 를 수득하였다. TFA (2.5 mL) 를 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중 아미드 (445 g) 의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 20 ℃ 에서 교반한 다음, 오일로 농축시켰다. 디에틸 에테르와 혼화하여, 1-아미노시클로펜탄카르복사미드의 TFA 염을 무색 고체로서 수득하였다. 아민을 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실 산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
앞서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 본 발명의 하기 예를 또한 제조하였다.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드.
본원의 다른 섹션에서 논의된 방법 외에, 본 발명의 N-(1-(디아릴카르바모일)-, N-(1-(디헤테로아릴카르바모일)-, N-(1-(아릴헤테로아릴카르바모일)- 및 N-(1-(헤테로아릴아릴카르바모일)시클로펜틸) 인돌 카르복사미드의 예를 이하 반응식에 도시된 방법을 사용하여 입수할 수 있다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-[1-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]시클로펜틸].
DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol) 중 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (19 mg, 0.053 mmol) 의 용액에 TBTU (19 mg, 0.059 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 22 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 1-아미노-N-(티아졸-2-일)시클로펜탄카르복사미드 (23 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하고, 이 용액을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (20 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (25 mg, 85%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(1-((5-브로모티아졸-2-일)카르바모일)시클로펜틸).
DMF (2 mL) 및 DIPEA (0.558 mL, 3.21 mmol) 중 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (191 mg, 0.534 mmol) 의 용액에 TBTU (189 mg, 0.588 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 22 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 1-1-아미노-N-(5-브로모티아졸-2-일)시클로펜탄카르복사미드 (431 mg, 1.07 mmol) 를 첨가하고, 이 용액을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (20 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (276 mg, 82%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
벤조산, 4-[2-[[[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]-5-티아졸릴].
THF (2.0 mL) 중 7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-N-(1-((5-브로모티아졸-2-일)카르바모일)시클로펜틸)- (60 mg, 0.095 mmol) 의 용액에 4-브로노벤조산 (32 mg, 0.19 mmol), 중탄산 나트륨 (32 mg, 0.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 관 내에서 마이크로파 중 130 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:1 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (27 mg, 43%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 상기 방법을 이하에 기재된 예 및 반응식에 도시된 바와 같이, 본 발명의 저해제 상 인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀 부류의 관련 예에 적용할 수 있다.
5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-N-[1-[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]시클로펜틸]-(Z).
DMF (0.2 mL) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol) 중 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (20 mg, 0.053 mmol) 의 용액에 TBTU (19 mg, 0.059 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 22 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 1-아미노-N-(티아졸-2-일)시클로펜탄카르복사미드 (23 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하고, 이 용액을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (25 mg, 83%) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-N-(1-((5-브로모티아졸-2-일)카르바모일)시클로펜틸)]-.
DMF (2 mL) 및 DIPEA (0.558 mL, 3.21 mmol) 중 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 (200 mg, 0.534 mmol) 의 용액에 TBTU (189 mg, 0.588 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 22 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 1-1-아미노-N-(5-브로모티아졸-2-일)시클로펜탄카르복사미드 (431 mg, 1.07 mmol) 를 첨가하고, 이 용액을 22 ℃ 에서 18 시간 동안 교반 하였다. 1M HCl (20 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (269 mg, 78%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
벤조산, 4-[2-[[[1-[[(13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]-5-티아졸릴]-.
THF (1.5 mL) 중 5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카르복사미드, 13- 시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-N-(1-((5-브로모티아졸-2-일)카르바모일)시클로펜틸)]- (40 mg, 0.062 mmol) 의 용액에 4-브로노벤조산 (21 mg, 0.12 mmol), 중탄산 나트륨 (21 mg, 0.25 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 관 내에서 마이크로파 중 130 ℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 1M HCl (10 mL) 을 첨가하고, 수성 층을 CHCl3 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:1 EtOAc:헥산), 표제 화합물 (26 mg, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
본 발명의 저해제의 N-(1-(5-아릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로펜틸)-인돌-6-카르복사미드 부류의 예를 이하에 주어진 예에 기재되고 반응식에 나타낸 방법을 사용하여 입수할 수 있다.
에틸 3-브로모벤즈이미데이트 히드로클로라이드.
3-브로모벤조니트릴 (5 g, 27.5 mmol) 을 130 ml 의 무수 에탄올에 용해시키 고, N2 하에 0 ℃ 로 냉각시켰다. 0 ℃ 에서 3 시간 동안 염화 수소 기체로 에탄올 용액 중에 거품을 일으키고, 반응을 캡핑시키고, 7 ℃ 에서 4 일 동안 냉동고에 넣어두었다. 반응 혼합물의 25 ml 분취량을 건조 시까지 진공 중에 농축시키고, 932 mg 의 담분홍색 결정질 고체를 진공 건조시켜 질소 하에 두었다.
시클로펜탄카르복실산, 1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-, 히드라지드.
1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로펜탄카르복실산 (5.04 g, 22 mmol) 을 5.8 ml (33 mmol) 디이소프로필에틸 아민과 150 ml 의 THF 에 용해시켰다. TBTU (9.88g, 30.8 mmol) 를 반응에 첨가하고, 25 분 동안 교반한 후, 7 ml (223 mmol) 무수 히드라진을 한번에 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 실온에서 질소 하에 교반하고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 진공 중에 농축시키고, 적색빛 오일을 진공 중에 건조시키고, 이를 방치하여 결정화시킴으로써 1.3 g 의 분홍색 고체를 수득하였다.
tert-부틸 1-(5-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로펜틸카르바메이트.
에틸 3-브로모벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (905 mg, 3.42 mmol) 를 1-BOC-아미노시클로펜탄 카르복실산 히드라지드 (885 mg, 3.62 mmol) 와 함께 첨가하여 10.4 ml 의 이소프로판올 및 8.9 ml (51 mmol) 의 디이소프로필에틸 아민에 현탁시켰다. 반응을 10 분 동안 실온에서 교반한 다음, 65 ℃ 로 예열시킨 오일 배쓰에 침지시켰다. 반응을 65 ℃ 에서 5 일 동안 가열하고, 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 시트르산, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과액을 농축시켜 1.29 g (93%) 의 생성물을 수득하였다.
(E)-메틸 3-(3-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아크릴레이트
자기 교반 막대가 있는 20 ml 마이크로파 용기 내에서, tert-부틸 1-(5-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로펜틸카르바메이트 (585 mg, 1.44 mmol) 를 10 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고, 트리(o-톨릴)포스핀 (88 mg, 0.29 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (33 mg, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.50 ml, 2,87 mmol) 을 반응에 첨가하였다. 반응에 질소를 5 분 동안 살포한 다음, 반응을 마이크로파 중에서 5 분 동안 120 ℃ 로 가열하고, 온도를 170 ℃ 로 올려서 추가 10 분 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 헹구었다. 휘발성 물질을 여과액으로부터 제거하여 962 mg 의 고체를 수득하고, 이를 4O g 실리카 겔 바이오테이지 25M 컬럼으로 정제하였다. 7% 에틸 아세테이트에서 60% 에틸 아세테이트까지의 단계 구배 용리에 의해 435 mg (73%) 의 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
(E)-메틸 3-(3-(5-(1-아미노시클로펜틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아크릴레이트 트리플루오로아세트산 염.
(E)-메틸 3-(3-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아크릴레이트 (429 mg, 1.04 mmol) 를 10 ml 의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (10 ml) 을 반응에 첨가하고, 혼합물을 질소 하 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔류한 트리플루오로메틸 아세트산을 벤젠/디클로로메탄으로부터 공비혼합에 의해 제거하였다. 무색 고체를 실온에서 진공 중에 건조시켰다.
상기 방법으로 생성시킨 1-(5-아릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로펜타나민 중간체를 이어서 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 적절한 인돌 유도체와 커플링시킴으로써 본 발명의 추가 예를 생성시킬 수 있다.
2-프로펜산, 3-[3-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)-.
7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산, 13-시클로헥실- (200 mg, 0.56 mmol) 및 (E)-메틸 3-(3-(5-(1-아미노시클로펜틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아크릴레이트 트리플루오로아세트산 염 (200 mg, 0.41 mmol) 을 HOAt (82 mg, 0.60 mmol) 와 함께 5 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 디이소프로필에틸 아민 (390 μL, 2.24 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가한 데 이어 HATU (230 mg, 0.60 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 질소 하에 캡핑시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 건조 시까지 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 2O g 의 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 1% 에틸 아세테이트에서 20% 에틸 아세테이트까지의 구배로 용리시켜 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 총 178 mg (68%) 을 수득하였다.
CHN 분석: C41H41N5O3.0.85 H2O 에 대해 계산한 것; 계산값: C, 73.82; H, 6.45; N, 10.50. 실측값: C, 73.82, H, 6.48, N, 10.38.
2-프로펜산, 3-[3-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]-, (2E)-.
2-프로펜산, 3-[3-[3-[1-[[(13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일)카르보닐]아미노]시클로펜틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]-, 메틸 에스테르, (2E)- (133 mg, 2.04 mmol) 를 250 μl 의 1.0N 수산화 나트륨 (0.25 mmol) 과 함께 첨가하여 0.9 ml 의 THF 및 0.9 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 반응을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음, 추가 6O μL 의 1.0N 수산화 나트륨을 3 시간 동안 연속 가열하면서 반응에 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔류물을 2 ml 의 고온수에 용해시키고, 용액을 하룻밤 동안 냉각시켰는데, 그 어떤 결정이나 침전도 발생하지 않았다. 수용액에, 0.5 ml 의 메탄올 및 5O μL 의 1.0N 수 산화 나트륨을 첨가하고, 반응을 65 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 진공 중에 농축시켜 메탄올을 제거하고, 용액을 1N 염산으로 산성화시켰다. 미세한 침전물을 여과로 제거하고, 진공 중에 건조시켜, 96 mg 의 미세한 황색 무정형 분말을 수득하였다. 고체의 TLC 분석 (SiO2, 5% 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중 2% 아세트산) 은 추가의 정제가 바람직함을 지시하였다. 조 생성물 (67 mg) 을 디클로로메탄 중 2% 아세트산의 혼합물 중 2% 에틸 아세테이트에서 5% 에틸 아세테이트까지의 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 35 mg 의 순수한 생성물을 수득하였다.
6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀.
본 발명의 저해제의 6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀 부류의 예를 이하에 주어진 예에 기재되고 반응식에 도시된 방법을 사용하여 입수할 수 있다.
메틸 (5R,6S)-rel-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
OsO4 (23 mg, 0.09 mmol) 를 실온에서 아세톤-물 (50 mL-6 mL) 중 메틸 13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (341 mg, 0.92 mmol) 및 4-메틸-모르폴린 N-옥시드 (430 mg, 3.68 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 수성 나트륨 티오술페이트로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3x) 로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 미리 충전시킨 실리카 컬럼을 갖춘 바이오테이지 장치를 이용하고, (98:2) 에서 (80:20) 까지의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제함으로써, 생성물을 담황색 고체 (340 mg, 91%) 로서 수득하였다.
(5R,6S)-rel-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산.
수산화 나트륨 (1N 의 0.2'1 mL, 0.2 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 메틸 (5R,6S)-rel-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (20 mg, 0.049 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 7 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시키자 침전물의 형성이 관찰되었다. 고체를 여과로 수집하여 분취용 역상 HPLC 로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 94%) 로서 수득하였다.
13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-(5R,6S)-rel-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (12.6 mg, 0.066 mmol) 를 22 ℃ 에서 DMF (0.3 mL) 및 CH2Cl2 (0.3 mL) 중 13-시클로헥실-6,7-디히드로-(5R,6S)-rel-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (8.7 mg, 0.022 mmol) 및 DMAP (8.1 mg, 0.066 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 1 분 동안 22 ℃ 에서 진탕한 다음, N,N-디메틸술파미드 (5.5 mg, 0.044 mmol) 를 첨가하였다. 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 그 다음 용액을 여과하고, 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 필름 (1.2 mg, 11%) 으로서 수득하였다.
메틸 3-[4-[[[1-[[13-시클로헥실-6,7-디히드로-(5R,6S)-rel-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-일]카르보닐]아미노]시클로펜틸]카르보닐]아미노]페닐]-(2E)-프로페노에이트.
TBTU (30 mg, 0.092 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 13-시클로헥실-6,7-디히드로-(5R,6S)-rel-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (30 mg, 0.077 mmol), (E)-에틸 (3-(4-(1-아미노시클로펜탄카르복사미도)페닐)아크릴레이트 (25 mg, 0.085 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.58 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 분취용 역상 크로마토그래피를 사용하여 분류시켰다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 생성물을 백색 고체 (90%) 로서 수득하였다.
본 발명의 저해제에서의 브릿지 유도의 추가 예에서는, 전술한 디히드록시 유도체를 이하에 나타낸 대응하는 케톤 유사체로 전환시킬 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 구조에 추가 변형을 가하는 합성 요령을 제공한다. 이러한 유도의 일부 예를 이하에 제공된 반응식 및 예에 예시의 목적으로 제공하였는데, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀- 10-카르복실레이트.
p-톨루엔술폰산 (50 mg, 0.29 mmol) 을 50 mL 의 건조 톨루엔 중 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-(5R,6S)-rel-5,6-디히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol) 에 첨가하였다. 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap) 을 사용하여 물을 제거하면서 용액을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (3x) 로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 미리 충전시킨 실리카 컬럼을 갖춘 바이오테이지 장치를 이용하고, (98:2) 에서 (85:15) 까지의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제함으로써, 생성물을 담황색 고체 (60 mg, 62%) 로서 수득하였다.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산.
수산화 나트륨 (1N 의 0.2 mL, 0.2 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (20 mg, 0.052 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 5 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜, 조 산을 침전시켰다. 고체를 수집하여 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 92%) 로서 수득하였다.
메틸 (±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
나트륨 보로히드라이드 (50 mg, 1.3 mmol) 를 실온에서 메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (29 mg, 0.074 mmol) 의 용액에 첨가하였다. H2 가 순간적으로 발생하였고, 교반을 실온에서 30 분 동안 지속하였다. 혼합물을 회전식 증발기로 농축시키고, 잔류물을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (27.5 mg, 96%) 로서 수득하였다
(±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
수산화 나트륨 (1N 중 0.5 mL, 0.5 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄 올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 이전의 메틸 에스테르 (27.5 mg, 0.071 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 90 ℃ 로 10 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜, 조 산을 침전시켰다. 고체를 수집하여 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (13.0 mg, 49%) 로서 수득하였다
(±)-13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-6-히드록시 -5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.5 mg, 0.06 mmol) 를 22 ℃ 에서 DMF (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 (±)13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (7.5 mg, 0.02 mmol) 및 DMAP (7.4 mg, 0.06 mmol) 의 용액에 첨가하였다 바이알을 1 분 동안 22 ℃ 에서 진탕하였다. 그 다음 N,N-디메틸술파미드 (4.9 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하였다. 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 용액을 여과하고, 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 필름 (3.0 mg, 30%) 으로서 수득하였다.
본 발명의 부가적인 예를 생성시키는 또 다른 변형은 환형 또는 비환형 1°또는 2°아민으로 환원 아민화를 수행하여 이하에 나타낸 유형의 생성물을 수득하는 것을 수반한다.
(±)-메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴린-4-일)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
염화 아연 (21 mg, 0.15 mmol) 및 모르폴린 (40 μL, 0.46 mmol) 을 MeOH (3 mL) 중 메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (30 mg, 0.078 mmol) 에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (29 mg, 0.46 mmol) 첨가 시 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 가열을 추가 1 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 2N 메탄 올성 암모니아를 함유한 디클로로메탄 (100:1) 을 사용하여 SiO2 분취용 플레이트 상 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 담황색 고체 (25 mg, 70%) 로서 수득하였다.
(±)-메틸 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴린-4-일)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.5 mg, 0.06 mmol) 를 22 ℃ 에서 DMF (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 (±)13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (7.5 mg, 0.02 mmol) 및 DMAP (7.4 mg, 0.06 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 22 ℃ 에서 1 분 동안 진탕하였다. 그 다음 N,N-디메틸술파미드 (4.9 mg, 0.04 mmol) 를 첨가하였다. 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 용액을 여과하고, 시마쯔 분취 용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 필름 (3.0 mg, 30%) 으로서 수득하였다.
본 발명의 선택적 예의 브릿지 부분에 추가 관능기를 도입하는 또 다른 방법은 이하에 나타낸 디-에스테르 예에서 브릿지 카르복실레이트 관능기의 화학선택적 환원을 수반한다. 이는 이하에 기재된 유형의 히드록실 메틸 유도체를 생성시킨다.
메틸 (±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시메틸-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
THF (1N 의 0.18 mL, 0.18 mmol) 중 보란의 용액을 0 ℃ 에서 THF (5 mL) 중 메틸 (±)-6-카르복시-13-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀 -10-카르복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 교반을 주위 온도에서 18 시간 동안 지속하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 HCl (1x), 염수 (3x) 로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 조 생성물을 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 필름 (25 mg, 52%) 으로서 수득하였다.
(±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시메틸-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산.
수산화 나트륨 (1N 의 0.2 mL, 0.2 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메탄올 (0.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 메틸 (±)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-히드록시메틸-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트 (15.0 mg, 0.037 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 마이크로파 장치 내에서 100 ℃ 로 10 분 동안 가열하였다. 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜, 조 산을 침전시켰다. 고체를 수집하여 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (10.0 mg, 69%) 로서 수득하였다.
본 발명의 다수의 예는 거울상이성질체의 라세미 혼합물로 구성된다. 앞서 논의된 방법 외에, 이러한 혼합물은 키랄 정지상을 수반하는 분취용 HPLC 를 사용하여 분해될 수 있다. 이 절차의 실례를 이하에 제공하였다.
(+/-)-13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산의 분해.
에탄올 (1 mL) 중 라세미 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실산 (20 mg) 의 용액을 키랄팩® AD 컬럼 (20 x 250 mm, 5μm) 에 주입하였다. 컬럼을 1O mL/분의 유속으로 60 분 동안 70% 헵탄 및 30% 에탄올의 혼합물로 용리시켜, 거울상이성질체를 완전히 분리하였다.
13-시클로헥실-N-[(디메틸아미노)술포닐]-6,7-디히드로-6-(모르폴리닐카르보닐)-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복사미드.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.8 mg, 0.06 mmol) 를 22 ℃ 에서 DMA (1.0 mL) 및 CH2Cl2 (1.0 mL) 중 거울상이성질체 2 (10 mg, 0.02 mmol) 및 DMAP (25.1 mg, 0.21 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 바이알을 1 분 동안 22 ℃ 에서 진탕하였다. 그 다음 N,N-디메틸술파미드 (7.5 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 교반을 40 ℃ 에서 18 시간 동안 지속하였다. 용액을 여과하고, 시마쯔 분취용 액체 크로마토그래프로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 스피드 백® 상에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 필름 (4.0 mg, 35%) 으로서 수득 하였다.
본 발명의 융합 헤테로시클릭 고리계를 생성시키는 부가적인 방법은 이하에 제공된 반응식에 나타낸 바와 같이, 아크릴로니트릴과 적절한 관능화 인돌 유도체 사이의 마이클 (Michael) 반응을 수반한다.
상기 나타낸 브로모인돌의 알킬화는 양호한 수율로 알킬화 생성물을 제공하였다. 이어지는 이 화합물과 2-포르밀보론산의 스즈키 반응은 주요 생성물로서의 인돌 포르밀 중간체와, 상기에서 인돌로벤즈아제핀으로 확인되는 부수적 생성물을 제공하였다. 대안적으로, 상기 반응식에 나타낸 인돌 아릴 알데히드 유도체의, 강염기인 벤질트리메틸암모늄 히드록시드를 사용하는 아크릴로니트릴과의 알킬화는 반응식의 아래쪽에 나타낸 인돌로벤즈아제핀 이성질체를 형성시킨다.
메틸 2-브로모-1-(2-시아노에틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트.
아크릴로니트릴 (1,4-디옥산 중 1.52M 의 10 mL, 30.4 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메틸 2-브로모-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (840 mg, 2.5 mmol) 에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 트리톤® B (500 □L, 1.1 □mol) 를 시린지를 통해 첨가하였다. 바이알을 마이크로파 장치 내에서 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 부어서, 조 생성물을 침전시켰다. 과립형 고체를 수집하여 물로 세척하고 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정시켜, 생성물을 무색 고체 (696 mg, 74%) 로서 수득하였다.
메틸 6-시아노-13-시클로헥실-7H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (207 mg, 0.18 mmol) 을 1M 수성 탄산 나트륨 (5 mL, 5 mmol) 을 함유한 에탄올 (5.8 mL) 및 톨루엔 (5.8 mL) 중 메틸 2-브로모-1-(2-시아노에틸)-3-시클로헥실-1H-인돌-6-카르복실레이트 (695 mg, 1.8 mmol), 2-포르밀페닐 보론산 (233 mg, 1.56 mmol), LiCl (151 mg, 3.57 mmol) 의 교반하고 탈기시킨 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (2x) 로 세척한 데 이어 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 추출물을 농축시키고, 플래시 기술을 사용하고 메틸렌 클로라이드와 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 SiO2 (35 g) 상 크로마토그래피로 부분 정제하였다. 잔류물의 용액을 메탄올 중에 방치하여, 황색의 침상 표제 화합물을 침착시켰다.
메틸 6-시아노-13-시클로헥실-5H-인돌로[2,1-a][2]벤즈아제핀-10-카르복실레이트.
아크릴로니트릴 (1,4-디옥산 중 1.52M 의 2 mL, 3.04 mmol) 을 마이크로파 바이알 내에서 메틸 3-시클로헥실-2-(2-포르밀페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (200 mg, 0.55 mmol) 에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 트리톤® B (500 □L, 1.1 □mol) 를 시린지를 통해 첨가하였다. 바이알을 마이크로파 장치 내에서 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 후층 플레이트에 적용하였다. 플레이트를 헥산-에틸 아세테이트 (8:2) 로 용리시켰다. 생성물을 함유한 밴드를 메틸렌 클로라이드-메탄올 (3x) 로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
화학식 I 의 화합물의 부가적인 예를 하기 표에 집계하였는데, 이는 단지 예시의 목적으로 제공된 것이지, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이들 모든 예는 본원의 이전 섹션에 기재된 방법 및 절차를 하나 이상 사용하거나 이를 일부 조합함으로써 제조할 수 있다.
부가적인 예의 표.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-7-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2,4]벤조디아제핀-10- 카르복실산 및 13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-메틸-7-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2,4]벤조디아제핀-10-카르복실산 및 관련 화합물은 이하 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
13-시클로헥실-6,7-디히드로-7-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2,4]벤조디아제핀-10-카르복실산. 나트륨 보로히드라이드 (37 mg, 1 mmol) 를 THF (5 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 1 (181 mg, 0.5 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 로 반응 중지시키고, 1N NaOH 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하여, 순수한 알코올 2 (180 mg, 99%) 를 수득하였다: LC/MS m/e 364 (MH+). CHCl3 (5 mL) 중 알코올 2 (150 mg, 0.4 mmol) 및 SOCl2 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 15 분 동안 환류 하에 가열하였다. 과량의 SOCl2 및 CHCl3 를 증발시켜, 목적한 생성물 3 (152 mg, 96%) 을 수득하였다: LC/MS m/e 382 (MH+). 밀봉 관 내에서 디옥산 (0.5M, 2 mL) 중 3 (38 mg, 0.1 mmol) 및 무수 NH3 의 교반 혼합물을 90 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 과량의 NH3 및 디옥산을 증발시켜, 목적한 아민 4 (35 mg, 99%) 를 수득하였다: LC/MS m/e 363 (MH+). 무수 THF (2 mL) 중 아민 4 (35 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (25 mg, 0.15 mmol) 을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 0.5N HCl 로 반응을 중지시키고, EtOAc 로 추출하여, 목적한 우레아-브릿지 생성물 6 (36 mg, 96%) 을 수득하였다: LC/MS m/e 389 (MH+). 무수 THF (2 mL) 중 메틸 에스테르 6 (30 mg, 0.077 mmol) 및 KOSiMe3 (30 mg, 0.23 mmol) 를 16 시간 동안 교반한 다음, 0.5N HCl 로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 산 8 (23 mg, 79%) 을 수득하였다:
13-시클로헥실-6,7-디히드로-6-메틸-7-옥소-5H-인돌로[2,1-a][2,4]벤조디아제핀-10-카르복실산. 화합물 9 를 아민화 단계에서 NH3 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 동일한 절차로 제조하였다.
본 개시는 상기 실례에만 제한되는 것이 아니라 본 발명의 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정 화합물도 포함한다. 그러므로, 상기 예는 모든 측 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되고, 참조는 상기 예가 아니라 첨부한 청구항에 대해 이루어지며, 따라서 청구항에 상당하는 의미 및 범위에 속하는 모든 변형도 본원에 포함시키는 것이 바람직하다.
Claims (38)
- 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.<화학식 I>
[식 중,n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;A 는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;B 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 12-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, NR4R5, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;R1 은 -C(O)NR4R5, -CO2R4, 5-테트라졸릴, 시아노,로부터 선택되고;
각각의 R2 는 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬아미노, 아미노, 아릴알콕시, 아릴옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고;R3 는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리이고;R4 는 수소, 알킬, 시킬로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 아릴, 아릴알킬 및 (NR6R7)알킬로부터 선택되고;R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 아릴, 아릴알킬, (NR6R7)알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (NR6R7)카르보닐, -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7,로부터 선택되거나;
또는 함께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어 진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되고;R6 및 R7 은 수소, 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R8 은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;R9 및 R10 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는R9 및 R10 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하는데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐, 알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;R11 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴, 카르복시, 카르복시알케닐, 카르복시알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시, 카르복시알케닐, 카르복시알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 추가 치환된다] - 제1항에 있어서, A 가 푸릴, 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, B 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 9-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, B 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 7-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, R4 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬 및 (NR6R7)알킬로부터 선택되고, R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (NR6R7)알킬, 알킬카르보닐, -S(O)2R8 및 -S(O)2NR6R7 으로부터 선택되거나, 또는 함께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 이 -C(O)NR4R5 및 -CO2R4 로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 은 -C(O)NR4R5 이고, R4 는 수소이고, R5 는 -S(O)2R8 또는 -S(O)2NR6R7 인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 은 -C(O)NR4R5 이고, R4 는 수소이고, R5 는이고,
는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서, 각각의 R2 가 할로, 알콕시, 아릴알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, n 은 0 또는 1 이고, R2 는 할로 또는 C1 - 3알콕시인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염.<화학식 II>
[식 중,n 은 O 또는 1 이고;A 는 푸릴, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;B 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유하고 질소 및 산소로부터 선택되는 1 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 9-원 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시, (NR4R5)카르보닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;R1 은 -C(O)NR4R5 및 -CO2R4 로부터 선택되고;R2 는 알콕시, 아릴알콕시 및 히드록시로부터 선택되고;R4 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알킬로부터 선택되고;R5 는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알킬, -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7,로부터 선택되거나;
또는 함께 취해진 NR4R5 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 알킬, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 치환기로 치환되고;R6 및 R7 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R8 은 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;R9 및 R10 은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는R9 및 R10 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하고;R11 은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리인데, 여기서 상기 고리는 알콕시카르보닐알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴, 카르복시알케닐 및 카르복시알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴은 카르복시 및 카르복시알케닐로부터 독립적으로 선택되는 1 개의 치환기로 임의로 추가 치환된다] - 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물. -
과
을 극성 비-양성자성 용매 중 염기 조건 하에 반응시키는 것을 포함하는,
[식 중, Ra 는 알킬이고, R2 는 부재하거나 알콕시 또는 할로이다]의 제조 방법. - 제1항의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함한 조성물.
- 제15항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물을 추가로 포함한 조성물.
- 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물이 인터페론인 조성물.
- 제17항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 (consensus) 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아형 인터페론 타우로부터 선택되는 조성물.
- 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물이 시클로스포린인 조성물.
- 제19항에 있어서, 시클로스포린이 시클로스포린 A 인 조성물.
- 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물이 인터루킨 2, 인터루킨 6, 인터루킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 강화시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 저해제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 조성물.
- 제15항에 있어서, 인터페론 및 리바비린을 추가로 포함한 조성물.
- 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물이 소형 분자 화합물인 조성물.
- 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물이 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 어셈블리, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 및 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체로부터 선택되는 표적의 기능을 저해하는 데 효과적인 조성물.
- HCV 레플리콘 (replicon) 을 제1항의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, HCV 레플리콘 기능의 저해 방법.
- HCV NS5B 단백질을 제1항의 화합물 또는 이의 제약학상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, HCV NS5B 단백질 기능의 저해 방법.
- 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 제약학상 허용가능한 용매화물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법.
- 제27항에 있어서, 화합물이 HCV 레플리콘의 기능을 저해하는 데 효과적인 방법.
- 제27항에 있어서, 화합물이 HCV NS5B 단백질의 기능을 저해하는 데 효과적인 방법.
- 제27항에 있어서, 제1항의 화합물보다 전에, 후에, 또는 이와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 또 다른 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 인터페론인 방법.
- 제31항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아형 인터페론 타우로부터 선택되는 방법.
- 제30항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 시클로스포린인 방법.
- 제33항에 있어서, 시클로스포린이 시클로스포린 A 인 방법.
- 제30항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 인터루킨 2, 인터루킨 6, 인터루킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 강화시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 저해제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 방법.
- 제30항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 소형 분자인 방법.
- 제36항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 어셈블리, HCV 방출, HCV NS5A 단백질, IMPDH, 및 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체로부터 선택되는 표적의 기능을 저해하는 데 효과적인 방법.
- 제30항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 다른 화합물이 HCV NS5B 단백질 외 HCV 생활환 내 표적의 기능을 저해하는 데 효과적인 방법.
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| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |