BR112015014384A2

BR112015014384A2 - 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona e utilização da mesma

Info

Publication number: BR112015014384A2
Application number: BR112015014384A
Authority: BR
Inventors: Fog Jacobsen Mikkel; Brandes Sebastian
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2020-06-16
Also published as: HK1217688A1; RU2015123308A; MX2015007727A; RU2681221C2; KR20150097511A; EP2943460A2; MX365707B; CA2893224C; WO2014096151A3; LT2943460T; CL2015001720A1; CY1122715T1; DK2943460T3; AU2013366693B2; HRP20200385T1; AU2013366693A1; PL2943460T3; WO2014096151A2; SG11201504437SA; ZA201504405B

Abstract

resumo "6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona e utilização da mesma" a presente invenção divulga o composto 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-1-ona (i) e as vias de síntese para se obter (i). em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização de (i) para a síntese de (s)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona. 1/1

Description

6-CLORO-3-(FENIL-D₅)-INDEN-l-ONA e utilização da MESMA”

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se destina a 6-cloro-3-(fenil-d5)inden-l-ona, à utilização do composto, bem como aos processos para a preparação do composto.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] l-piperazina-3-fenil-indanos deuterados para o tratamento da esquizofrenia, foram divulgados no Pedido dos E.U.A. No. 13/527,364. O Pedido dos E.U.A. No. 13/527,364 também divulga como os l-l-piperazina-3-fenil-indanos deuterados específicos podem ser obtidos através da 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona. No entanto, as vias divulgadas para a síntese tanto da 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona racêmica e enantiomericamente pura se baseiam na utilização antieconômica de elevada carga tanto de um catalisador de ródio quiral como de um catalisador de paládio quiral. De acordo com esse fato, são desejáveis novos processos para a síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona racêmica e enantiomericamente pura, e são descritos neste documento prosseguindo através do composto 6cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I).

[003] Clark, W. M. et al em Organic Letter, 1999, Vol. 1, No. 11, pg. 1839-1842 tentaram a preparação de 3-arilindenonas, tais como 6cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (I), com grupos de extração de elétrons (Cl, Br, NO2) na posição C(5)- ou C(6)- do anel indenona utilizando uma metodologia de Suzuki, mas falharam a obter quantidades significativas dos produtos desejados. Pelo contrário, a presente invenção descreve a preparação com êxito dessas 3-arilindenonas, por ex., 6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ona (I), através de uma metodologia de Suzuki.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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[004] A presente invenção divulga o composto 6-cloro-3-(fenild5)-inden-l-ona (I)

[005] e as vias de síntese para se obter (I). Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização de 6-cloro-3-(fenil-d5)inden-l-ona (I) no sentido de se obter 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VIII) racêmica ou (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX).

[006] Adicionalmente, a presente invenção divulga a utilização de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) no sentido de se obter 4-((17?,3S)-6cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Lista de compostos (I): 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (II): 6-cloro-l-indanona (III): 3-bromo-6-cloro-inden-1 -ona (IV): 6-cloro-3-(fenil-d5)-1 H-indeno (V): 5 -cloro-1 -indanona (VI): (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (Via) 6-cloro-3-(fenil-ds)-! H-inden-1 -ol (VII): (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VIII): (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VHIa): 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX): (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (X): (±)-cA-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (Xa): (1S, 3 S)-6-cloro- 3 - (fenil-dsj-indan-1 -ol

3/51 (Xb): 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -ol (XI): (±)-cz\-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (Xla): (lS,3S)-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (Xlb): 3,5-dicloro-1 -(fenil-d5)-indano (XII): maleato de (±)-írans-l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3dimetil-piperazina (Xlla): maleato de 1-((1Λ, 35)-6-cIoro-3-(feniI-d5)-indan-l-iI)-3,3dimetil-piperazina (Xllb): Sal farmaceuticamente aceitável de l-(6-cloro-3-(fenil-d5)indan-1 -il) - 3,3 -dimetil-piperazina (XIII): succinato de (±)-írans-4-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)1 (d3),2,2-trimetil-piperazina (XHIa): 4-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetilpiperazina (XIV): 4-((17?,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetilpiperazina

L-(+)-tartarato (XV): fumarato de 4-((17?,35')-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)1 (d3),2,2-trimetil-piperazina (XVa) Sal farmaceuticamente aceitável de 4-((1/?,3S)-6-cloro-3(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina (XVI): l(d3),2,2-trimetil-piperazina Bis-2,2,2-trifluoroacetato (XVII): 2,2-dimetil-piperazina (XVIII): íerc-butil 3,3-dimetil-piperazina-l-carboxilato hemi-D,Ltartarato (XIX): (E)-l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-l/7-inden-l-ilidenemetil)-/V,/Vdimetilamina

[007] A presente invenção confere o composto (I)

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e vias sintéticas para a preparação do composto, bem como a utilização do composto para a preparação de 4-((lR,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina e sais farmaceuticamente aceitáveis de 4-(( 17?,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina.

[008] A presente invenção divulga como a síntese do composto (I) pode ser conseguida através de uma primeira etapa compreendendo a síntese do composto (III) seguida por uma segunda etapa em que (III) é feito reagir com um ácido arilborônico ou éster, por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil2-d5-fenil-[l,3,2]dioxaborolano, na presença de um catalisador apropriado, por ex. acetato de paládio (II), e uma base, por ex. fosfato de potássio.

[009] A presente invenção descreve ainda como a síntese do composto (I) pode ser conseguida a partir do composto (IV) através da oxidação de uma enamina (XIX), por ex. na presença de um sal periodato.

[010] Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização do composto (I) para a preparação do composto (VIII) ou (IX) através de qualquer uma das seguintes vias.

(1) Redução seguida pelo rearranjo de forma a se obter o composto (VIII) (vias B e D2 no Esquema 1, abaixo) (2) Redução enantiosseletiva seguida pelo rearranjo de forma a se obter o composto (IX) (vias C e El no Esquema 1, abaixo) (3) Hidrogenação de forma a se obter o composto (VIII) (via Dl no Esquema 1, abaixo) (4) Hidrogenação por transferência assimétrica organocatalítica de forma a se obter o composto (IX) (via E2 no Esquema 1, abaixo)

5/51 (5) Hidrogenação assimétrica de forma a se obter o composto (IX) (via E3 no Esquema 1, abaixo).

[011] Essas vias sintéticas da presente invenção podem ser resumidas conforme se segue:

[012] Esquema 1: Preparação dos compostos (I), (VI)/(VIa), (VII), (VIII)/(VIIIa) e (IX)

[013] Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização do composto (VIII) obtido conforme descrito acima para a preparação do composto (XIV) através dos compostos (X), (XI), (XII) e (XIII) (via A e B no Esquema 2).

[014] Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização do composto (IX) obtido conforme descrito acima para a preparação do composto (XV) ou do composto (XIV) através dos compostos (Xa) e (Xla) (via C no Esquema 2).

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[015] Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a utilização do composto (IX) obtido conforme descrito acima para a preparação do composto (XV) ou do composto (XIV) através dos compostos (Xa), (Xla) e (Xlla) (via A e B no Esquema 2).

[016] Em um aspecto adicional, a presente invenção divulga a preparação do composto (XVI) a partir do composto (XVII) através do composto (XVIII) (Esquema 2).

[017] As vias sintéticas da presente invenção podem ser resumidas conforme se segue:

[018] Esquema 2: Preparação dos compostos (XIII), (XIV), (XV) e (XVI)

[019] A invenção será ilustrada nos seguintes exemplos não limitadores.

Modalidades de acordo com a invenção

[020] A menos que especificado de outro modo a referência a qualquer um dos compostos nas modalidades abaixo cobre o composto enantiomericamente puro ou as misturas dos enantiômeros em qualquer relação. Por exemplo, o composto (VHIa) 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona

7/51 se refere à mistura racêmica de (VHIa), isto é, (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan1-ona, bem como os enantiômeros de (VHIa) em qualquer relação.

[021] Em uma primeira modalidade (E1) a presente invenção se destina ao composto tendo a estrutura (I) (também referido como composto de fórmula (I) ou composto (I))

[022] Em uma (E2) é obtido o composto (I) de (El) a partir da reação de 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona (III) com o ácido borônico ou éster de fenil-ds.

[023] Em uma modalidade adicional (E3) de (E2) é obtido o composto (III) a partir de (II) como um material de partida.

[024] Em uma modalidade adicional (E4) de (E3) a síntese do composto (I) compreende as seguintes etapas:

[025] 1. Brominação do composto (II), por ex., através da adição de 2,2’-azo-bis-isobutironitrila e A-bromosuccinimida a uma solução compreendendo 6-cloro-l-indanona (II).

[026] 2. Eliminação induzida por base através da adição de uma base, por ex. trietilamina, à solução da etapa 1 de forma a obter 3bromo-6-cloro-inden-l-ona (III).

[027] 3. A 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona (III) obtida na etapa 2 é opcionalmente separada e feita reagir com um ácido fenil-ds borônico ou éster, por ex., 4,4,5,5-tetrametil-2-ó/5-fenil-[l,3,2] dioxaborolano, na presença de um catalisador apropriado e base de forma a se obter o composto (I).

[028] Em uma modalidade (E5) de (El) a síntese do composto (I) compreende as seguintes etapas:

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[029] 1. Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) através da reação entre umas espécies organometálicas (obtidas a partir de mono-halogenados benzeno-ds e 5-cloro-l-indanona (V) seguida por desidratação.

[030] 2. Reação de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) com o composto (XIX), e clivagem oxidativa adicional do mesmo de modo a se obter o composto (I).

[031] Em uma modalidade (E6) de (E5) é obtido o composto (I) através de um processo compreendendo:

[032] 1. Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) através da reação de Grignard entre bromobenzeno-ds, magnésio e 5-clorolindanona (V) seguida por desidratação.

[033] 2. Reação de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) com l,l-dimetoxi-V,V-dimetilmetanamina, seguida por clivagem oxidativa do composto (XIX) formado de modo a obter o composto (I).

[034] Em uma modalidade adicional (E7) de (E5) e (E6) a clivagem oxidativa na síntese do composto (I) é efetuada através da utilização de um agente oxidante selecionado a partir do grupo consistido por metaperiodato de sódio, metaperiodato de potássio, ozônio, dicromato de potássio, dicromato de sódio, oxigênio singleto e ácido mcloroperbenzôico.

[035] Em uma modalidade particular (E8) de (E7) a clivagem oxidativa é efetuada através da utilização de metaperiodato de sódio.

[036] Em uma modalidade (E9) o composto (I) de (El) é reduzido de forma a obter (Via), em particular (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lHinden-l-ol (VI).

[037] Em uma modalidade adicional (E10) de (E9) a redução ocorre na presença de redutores selecionados a partir do grupo consistido por borohidreto de sódio, borohidreto de magnésio, borohidreto de cálcio,

9/51 borohidreto de lítio, triacetoxiborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio, dihidreto de sódio bis(2metoxietoxi)alumínio, hidreto de diisobutilalumínio e trietilborohidreto de lítio.

[038] Em uma modalidade particular (El 1) de (E10) a redução ocorre na presença de hidreto de diisobutilalumínio.

[039] Em uma modalidade (El2) o composto (Via) de (E9) é convertido em (VHIa), em particular (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VIII), através do rearranjo induzido por base.

[040] Em uma modalidade (El3) o composto (I) de (El) é convertido em (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VII) através da redução enantios seletiva.

[041] Em uma modalidade particular (E14) de (El3) a redução enantiosseletiva ocorre na presença de catalisadores enantiosselectivos e redatores selecionados a partir do grupo consistido por 2-metil-CBSoxazaborolidina enantiomericamente pura, o-tolil-CBS-oxazaborolidina, 2Butil-CBS-oxazaborolidina, Alpine-Borane® e Bclorodiisopinocamfeilborano.

[042] Em uma modalidade particular (E15) de (E14) a redução enantiosseletiva ocorre na presença de 2-Metil-CBS-oxazaborolidina enantiomericamente pura.

[043] Em uma modalidade (E16) de (E13) em (E15) o composto (VII) é convertido em (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) através do rearranjo induzido por base.

[044] Em uma modalidade adicional (El7) de qualquer uma de (El2) e (El6) o rearranjo induzido por base ocorre na presença de uma base adequada selecionada a partir do grupo consistido por 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, bis(trimetilsilil)amida de potássio e bis(trimetilsilil)amida de lítio.

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[045] Em uma modalidade particular (E18)de(E17)o rearranj o induzido por base ocorre na presença de l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.

[046] Em uma modalidade (El9) o composto (I) de (El) é convertido de forma a se obter (VHIa), em particular (±)-6-cloro-3-(fenild5)-indan-l-ona (VIII) através de hidrogenação na presença de um catalisador adequado em um solvente adequado.

[047] Em uma modalidade específica (E20) de (El9) o composto (I) é convertido no composto (VIII) na presença de cloreto de tris (trifenilfosfina)ródio(I).

[048] Em uma modalidade específica (E21) de (El9) o solvente é acetato de etila.

[049] Em uma modalidade (E22) o composto (I) de (El) é convertido em (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) através de hidrogenação assimétrica na presença de um catalisador adequado em um solvente adequado.

[050] Em uma modalidade adicional (E23) de (E22) a hidrogenação assimétrica do composto (I) é efetuada na presença de um sal de ródio.

[051] Em uma modalidade adicional (E24) de qualquer uma de (E22) e (E23) a hidrogenação assimétrica do composto (I) é efetuada na presença de um ligante fosfina quiral.

[052] Em uma modalidade específica (E25) de (E23) o sal de ródio é selecionado a partir do grupo consistido por trifluorometanesulfonato de bis(norbomadieno)ródio(I) , tetrafluoroborato de bis(norbomadieno)ródio(I), trifluorometanesulfonato de bis(l,5ciclooctadieno)ródio(I), tetrafluoroborato de bis(norbomadieno)ródio(I) e tetraquis[(bis(3,5-trifluorometil)fenil]borato de bis(l,5ciclooctadieno)ródio(I).

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[053] Em uma modalidade específica (E26) de (E24) o ligante de fosfina quiral é selecionado a partir do grupo consistido por (7?)-(-)-5,5'bis [di (3,5-di-7erc-buti l-4-metoxifen i I )fosfi no] -4,4'-bi-1,3 -benzodioxole ((R)-DTBM-SEGPHOS), (5)-(+)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2.2]paraciclofano ((5)-Fanefos) e (5)-(+)-4,12-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-[2.2]paraciclofano ((5)-DM-Fanefos).

[054] Em uma modalidade específica (E27) de (E22) o solvente é acetato de etila.

[055] Em uma modalidade (E28) o composto (VIII) de qualquer uma das modalidades (El2) e (El9) é convertido em (Xb), em particular (±)cz.s-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (X).

[056] Em uma modalidade (E29) de qualquer uma das modalidades (E16) a (E18) e (E22) a (E27) (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-lona (IX) é convertida em ( l5,35)-cz.s-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan- l-ol (Xa).

[057] Em uma modalidade (E30) de (E28) (Xb) é convertido em (Xlb) através de cloração, em particular, (±)-cz.s-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ol (X) é convertido em (±)-czs-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (XI) por cloração.

[058] Em uma modalidade (E31) de (E29) (15,35)-6-cloro-3(fenil-dsj-indan-l-ol (Xa) é convertido em (15,35)-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)indano (Xla) por cloração.

[059] Em uma modalidade adicional (E32) de qualquer uma de (E30) e (E31) a cloração ocorre na presença de um reagente selecionado a partir do grupo consistido por cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo.

[060] Em uma modalidade particular (E33) de (E32) a cloração ocorre na presença de cloreto de tionilo.

[061] Em uma modalidade (E34) de (E30) 3,5-Dicloro-l-(fenildsj-indano (Xlb) é convertido em (Xllb) por substituição nucleofílica com

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2,2-dimetilpiperazina, ou um composto que possa ser subsequentemente transformado no radical 3,3-dimetilpiperazina de (Xllb); em particular (XI) é convertido em (XII) por substituição nucleofílica com 2,2dimetilpiperazina, ou um composto que, subsequentemente, pode ser transformado no radical 3,3-dimetilpiperazina de (XII). Em uma modalidade (E35) de (E31) (lS,3S)-3,5-Dicloro-l-(fenil-d5)-indano (Xla) é convertido no composto (Xlla) por substituição nucleofílica com 2,2-dimetilpiperazina, ou um composto que, subsequentemente, pode ser transformado no radical 3,3-dimetilpiperazina do composto (Xlla). Em uma modalidade adicional (E36) de qualquer uma de (E34) e (E35) a substituição nucleofílica é efetuada com 2,2-dimetilpiperazina na presença de uma base.

[062] Em uma modalidade particular (E37) de (E36), a base é um carbonato, por exemplo carbonato de potássio.

[063] Em uma modalidade (E38) o composto (XII) é convertido no composto (XIII) por alquilação.

[064] Em uma modalidade (E39) o composto (Xlla) é convertido no composto (XVa), tal como (XIV) ou (XV) por alquilação.

[065] Em uma modalidade adicional (E40) de qualquer uma de (E38) e (E39) a alquilação é efetuada na presença de um doador de metilads ativo e de uma base.

[066] Em uma modalidade específica (E41) de (E40) o doador de metila ativo é escolhido a partir grupo consistido por iodeto de metila-ds, brometo de metila-ds e sulfato de dimetila-dô.

[067] Em uma modalidade particular (E42) de qualquer uma de (E40) e (E41) o doador de metila ativo é iodeto de metila-ds.

[068] Em uma modalidade específica (E43) de (E40), a base é escolhida a partir do grupo consistido por hidróxido de sódio e potássio, carbonato de sódio e potássio, e íerc-butóxido de sódio e potássio.

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[069] Em uma modalidade particular (E44) de qualquer uma de (E40) e (E43) a base é hidróxido de potássio. Em uma modalidade (E45) (lS,3S)-3,5-Dicloro-l-(fenil-d5)-indano (Xla) de (E31) é convertido no composto (XIV) ou (XV) através da substituição nucleofílica com o composto (XVI) ou um composto que pode ser subsequentemente transformado no radical l(d3),2,2-trimetilpiperazina do composto (XIV) ou do composto (XV).

[070] Em uma modalidade adicional (E46) de (E45) a substituição nucleofílica é efetuada com o composto (XVI) na presença de uma base.

[071] Em uma modalidade específica (E47) de (E46), a base é escolhida a partir do grupo consistido por hidróxido de sódio e potássio, carbonato de sódio e potássio, e íerc-butóxido de sódio e potássio.

[072] Em uma modalidade particular (E48) de (E47), a base é carbonato de potássio.

[073] Em uma modalidade particular (E49) de (E46) o composto (XVI) é obtido a partir do composto (XVII) através do composto (XVIII).

[074] Em uma modalidade (E50) de qualquer uma das modalidades anteriores, as reações são efetuadas com compostos compreendendo hidrogênio (H) em vez de deutério (D) conferindo, desse modo, os correspondentes compostos não-deuterados.

[075] Em uma modalidade (E51) de qualquer uma das modalidades (E34), (E35), (E38), (E39), (E45) e (E50), as reações podem ser efetuadas no sentido de se obter qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável dos compostos (XII), (XHa), (XIII), (XIV) e (XV).

Definições

[076] O excesso enantiomêrico é definido como a diferença absoluta entre a fracção molar de cada enantiômero.

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[077] O excesso enantiomêrico percentual é calculado como ((R-S)/(R+S))*100% em que R e S são as respectivas fracções molares de enantiômeros na mistura de tal modo que R+S=l.

[078] A invenção será ilustrada nos seguintes exemplos não limitadores.

[079] Os compostos descritos neste documento se destinam a designar qualquer forma do composto, tais como a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, por ex., os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como o sal de succinato, sal de tartarato, em particular sal de L-(+)-tartarato, e sais de malonato, hidratos ou solvatos da base livre ou sais da mesma, bem como formas anidras, formas amorfas, formas e soluções cristalinas.

[080] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos incluem sais de ácidos inorgânicos, bem como de ácidos orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e semelhantes. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, láctico, metanossulfônico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfônico, etanos sulfônico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ácidos teofilina acéticos, bem como as 8-haloteofilinas (por exemplo, 8-bromoteofilina e semelhantes).

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[081] A menos que especificado de outro modo a referência a qualquer um dos compostos divulgados neste pedido cobre o composto enantiomericamente puro bem como misturas dos enantiômeros em qualquer relação.

Experimental

Experimental geral

[082] A menos que indicado de outra forma, todas as reações foram efetuadas sob atmosfera de nitrogênio. As reações foram monitorizadas por cromatografia de camada fina (CCF) e/ou LC-MS. Todos os reagentes foram comprados e utilizados sem purificação adicional. As manchas foram visualizadas por exposição a luz ultravioleta (UV) (254 nm), ou através de coloração com uma solução a 5% p/p de ácido fosfomolibdênico (PMA) em etanol ou permanganato de potássio aquoso básico (KMnCU) e de seguida aquecimento. A cromatografia em coluna foi efetuada utilizando gel de sílica Merck C60 (40-63 pm, malha 230-240). Os espectros de RMN foram registrados a 250, 500 ou 600 MHz ÇH RMN), e calibrados em relação ao pico de solvente residual. As seguintes abreviaturas são utilizadas para os dados de RMN: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto. As constantes de acoplamento são arredondadas para o 0,5 Hz mais próximo. O excesso enantiomêrico foi determinado por HPLC quiral.

[083] A resolução dos compostos racêmicos pode ser efetuada conforme descrito, porex., nos documentos WO 12/093165 eWO 11/003423.

Método LC-MS

[084] Coluna Acquity UPLC BEH Cl8 1,7 pm; 2,1 x 50 mm funcionando a 60 °C com fluxo de 1,2 mL/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido fórmico a 0,1% (A) e acetonitrila + 5% de água + ácido fórmico a 0,1% (B). Detecção no UV a 254 nm.

Método HPLC quiral

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[085] Coluna Phenomenex Lux 5μ Celulose-2; 250 x 4,6 mm funcionando a 30 °C com fluxo de 0,5 ou 1,0 mL/minuto de n-hexano: isopropanol: dietilamina, 90:10:0,1. Detecção no UV a 220 nm.

Métodos HPLC

[086] Método 1: Coluna Chromolith Performance Rp-18e 2 μ; 100 x 4,6 mm funcionando a 30 °C com fluxo de 2,0 mL/minuto de água: trietilamina: acetonitrila, 1.000:5,5:1.000, ajustado para pH 3 com H3PO4. Detecção no UV a 254 nm.

[087] Método 2: Coluna Agilent Zorbax SB-Fenil 3,5 μ; 150 x 4,6 mm funcionando a 40 °C com fluxo de 1,0 mL/minuto. Detecção no UV a 220 nm. Fase móvel A: água + ácido trifluoroacético = 1.000 + 0,5 mL; fase móvel B: acetonitrila + ácido trifluoroacético = 1.000 + 0,5 mL. Gradiente: 0 min: 90%A, 10%B; 20 min: 5%A, 95%B; 25 min: 5%A, 95%B; 25,1 min: 90%A, 10%B; 30 min: 90%A, 10%B.

[088] Método 3: Coluna Phenomenex Luna C18 3,0 μ; 150 x 4,6 mm funcionando a 40 °C com fluxo de 1,0 mL/minuto. Detecção no UV a 220 nm. Fase móvel A: 25 mM de tampão de fosfato pH 7,4: acetonitrila = 40:60; fase móvel B: água: acetonitrila = 10:90. Gradiente: 0 min: 100%A, 0%B; 32 min: 100%A, 0%B; 35 min: 50%A, 50%B; 37 min: 50%A, 50%B; 39 min: 100%A, 0%B; 40 min: 100%A, 0%B.

Método GC

[089] RTX-5 amina 0,5 μ; 30 m x 0.25 mm com fluxo de 1 mL/minuto de Hélio. Detecção FID (250 °C). Gradiente: 0 min: 50 °C; 9 min: 140 °C; 11 min: 140 °C; 21 min: 240 °C; 23 min 240 °C; 26 min: 300 °C; 28 min: 300 °C.

Síntese de compostos da invenção

A. Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I)

Esquema 3:

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Al. Através da reação Suzuki (Esquema 3, via Al): Síntese de 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona (III)

[090] A uma solução de 6-cloro-l-indanona (II) (100,0 g, 600,2 mmol) e 1,2-dicloroetano (1,00 L) foi adicionado 2,2'-azo-bisisobutironitrila (9,86 g, 60,0 mmol) seguido por N-bromossuccinimida (224,3 g, 1,26 mol). A mistura reacional foi rapidamente aquecida para refluxo. Após 30 min no refluxo, foi adicionado mais 2,2'-azo-bisisobutironitrila (9,86 g, 60,0 mmol). A mistura reacional foi mantida no refluxo durante 4,5 horas. Depois disso a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida até 0 °C, e foi adicionada trietilamina (126 mL, 904 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C e então foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Foi adicionada água (1,0 L). A mistura foi vigorosamente agitada durante 15 min. A agitação foi interrompida, e a camada aquosa foi removida por sucção. Foi adicionada água fresca (1,0 L), e a mistura foi agitada durante 15 min. A camada aquosa foi, então, separado por sucção. A fase orgânica foi adicionalmente agitada com salmoura (500 mL) em um funil de separação.

[091] A camada orgânica foi separada e agitada com MgSCU e carvão ativado durante 30 min. A mistura foi filtrada através de uma camada

18/51 de Celite. O filtrado foi evaporado até à secura em vácuo. Isto produziu ácido 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona (III) em bruto (190 g) como um sólido, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I)

[092] Ao 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona (III) em bruto obtido acima foi adicionado acetato de paládio (5,78 g, 25,8 mmol), trifenilfosfina (13,5 g, 51,5 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[l,3,2] dioxaborolano (116 g, 566 mmol) seguido de THF (1,50 L) à temperatura ambiente. Foi adicionada água (750 mL) e fosfato de potássio (115 g, 541 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 2 h à temperatura ambiente. Se formou uma solução escura quase preta. Foi adicionado heptano (0,70 L). A fase orgânica foi então lavada com água (1,0 L) e salmoura (0,5 L), seca sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até à secura em vácuo. Isso produziu 6-cloro-3-(fenil-d5) inden-l-ona (I) em bruto, como um sólido escuro. O 6-cloro-3-(fenil-d5) inden-l-ona (I) em bruto foi dissolvido em uma mistura heptano-EtOAc (2:1) e a solução foi filtrada através de gel de sílica. O filtrado foi evaporado até à secura em vácuo. O resíduo foi reprecipitado a partir de heptano através da dissolução em heptano em ebulição, filtração a quente e deixado a arrefecer lentamente até à temperatura ambiente de forma a se obter 6-cloro-3-(fenil-d5) )-inden-l-ona (I) (75,8 g, 52%) como um sólido cor de laranja escuro, com uma pureza de 95% de acordo com a análise por LC-MS.

[093] Dados analíticos para 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I):

Ή RMN (600 MHz, CDC1₃) δ_Η 6,04 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 0,5, 2,0 Hz, 1H); ¹³C RMN (150 MHz, CDCI3) ôc 122,7, 123,1, 123,5, 127,2 (t, J = 23,5 Hz), 128,7 (t, J = 23,5 Hz), 130,6 (t, J= 23,5 Hz), 132,2, 132,6, 134,2, 134,4 (t, J= 23,5 Hz),

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135,7, 142,1, 162,8; LC-MS (APPI): m/e calc. para Ci₅H₅D₅C1O [M+H]⁺246.1, verificado 246.1.

A2. Através de oxidação (Esquema 3, via A2):

Exemplo 1:

Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-IH-indeno (IV)

[094] A uma suspensão de magnésio (4,43 g, 182 mmol) em THF (15,0 ml) foi adicionado Red-Al (0,50 mL, 1,67 mmol, 65% p/p em tolueno). Foi adicionada uma pequena quantidade (aproximadamente 5 ml) de uma solução de bromobenzeno-ds (29,3 g, 181 mmol) em THF (100 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida suavemente (40-50 °C) o que deu início à reação. A iniciação da reação foi detectada por uma reação exotérmica e a restante solução de bromobenzeno-ds foi adicionada gota a gota de forma a manter um refluxo constante, o que levou 35 minutos a se completar. De seguida a mistura foi aquecida no refluxo durante 1,5 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, e a solução foi decantada (usando uma cânula) do excesso de magnésio. A solução foi adicionada uma solução de 5-cloro-l-indanona (V) (20,0 g, 120,0 mmol) em THF (100 mL) durante um período de 30 min, o que manteve a temperatura abaixo de 50 °C (sem aquecimento ou arrefecimento exterior). Depois da conclusão da adição, a mistura reacional foi deixada a agitar durante 1 h (sem aquecimento ou arrefecimento exterior). Ácido sulfúrico concentrado (13,3 mL, 96% p/p) foi adicionado muito lentamente e cuidadosamente, enquanto se manteve uma temperatura inferior a 50 °C na mistura reacional. Uma vez que a adição foi concluída, foi adicionada água (125 mL). A maior parte do THF foi removida por evaporação em vácuo. A mistura aquosa restante foi extraída duas vezes com heptano (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada. Solução de NaHCOs (100 mL), água (2x 100 ml) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi agitada vigorosamente com MgSO4 e carvão ativado durante 20 min, e foi filtrada

20/51 através de uma camada de Celite. O filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi co-evaporado com etanol até à secura em vácuo para remover a maioria do heptano por destilação azeótropa. Isso produziu 6-cloro-3-(fenild.ri-IH-indeno (IV) (26,7 g) , como um sólido. O produto em bruto foi reprecipitado a partir de etanol através da dissolução em uma quantidade mínima de etanol em ebulição e arrefecimento lento até 5 °C com agitação de forma a se obter 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) (20,5 g, 74%) como um sólido amarelado, com uma pureza de 99% de acordo com a análise LCMS.

Dados analíticos para 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV):

Ή RMN (600 MHz, CDC1₃) δ_Η 3,49 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 6,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H); ¹³C RMN (150 MHz, CDC1₃) ô_c 38,1, 121,2, 124,6, 126,5, 127,3 (t, J = 24,0 Hz), 127,4 (t, J = 24,0 Hz), 128,3 (t, J = 24,0 Hz), 131,1, 131,2, 135,6, 142,6, 144,7, 146,6; LC-MS (APPI): m/e cale. paraCi₅H₆D₅Cl (M⁺) 231.1, verificado 231.1.

Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I)

[095] A uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (3,00 g,

12,9 mmol) em THF (30,0 mL) foi adicionada l,l-dimetoxi-A,Adimetilmetanamina (4,30 mL, 32,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45 °C durante 2,5 h. Foi adicionada água (15,0 mL) seguida por metaperiodato de sódio (8,31 g, 38,8 mmol). A mistura foi adicionaimente aquecida a 60 °C com agitação vigorosa durante 1,5 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite. O bolo de filtração foi bem lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados até à secura em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com mistura de heptano-EtOAc (20:1) de forma a se obter 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l

21/51 ona (I) (2,86 g, 90%) como um sólido amarelo-laranja, com uma pureza de 97% de acordo com a análise LC-MS.

[096] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (I) foram os mesmos que os relatados acima.

Exemplo 2:

Síntese de (E) -1 -(6-cloro-3-(fenil(d5) - IH-inden-1 -ilidenemetil) Λ',Λ'-dimetilamina (XIX)

[097] Aparas de magnésio (5,60 kg, 230 mol) foram suspensas em 2-MeTHE (21,3 L). Cloreto de isopropilmagnésio (25 mL, 50,0 mmol, 2 M) em THE foi adicionado às aparas de magnésio e a suspensão de aparas de magnésio foi aquecida até ao refluxo com agitação. Uma solução de bromobenzeno-ds (34,23 kg, 211 mol) em 2-MeTHE (79,6 L) foi adicionada às aparas de magnésio durante um período de 1 h 3 min. 2-MeTHF (10,5 L) foi adicionado e a reação foi submetida a refluxo durante 38 min. A reação foi então arrefecida até 22 °C antes de uma solução de 5-cloro-l-indanona (V) (32,5 kg, 195 mol) dissolvida em 2-MeTHF (198 L) ser adicionada durante um período de 42 minutos, com uma temperatura máxima de 44 °C. 2-MeTHF (10,5 L) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. Solução aquosa de HC1 (80 L, 15% p/p) foi adicionada à reação, e a reação foi agitada durante 2 h 46 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl (40 L, 15% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi reduzida em volume por destilação a 170 L. A reação foi arrefecida até 30 °C e, de seguida, foi adicionado 1,1-dimetoxiA,A-dimetilmetanamina (31,0 kg, 260 mol). A reação foi agitada durante a noite e, de seguida, arrefecida até 6 °C. O precipitado formado foi separado por fiitração e lavado duas vezes com heptano (2 x 38 L). O sólido resultante foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante dois dias de modo a se obter (£)-1 -(6-cloro-3-fenil(d5)-1 H-inden-l -ilideno)-/V,/V-dimetilmetanamina

22/51 (XIX) (48,0 kg, 86%) com uma pureza de > 99% de acordo com a análise HPLC (Método 1).

[098] Dados analíticos de (E)-l-(6-cloro-3-(feni 1(4.5)-1/7inden-1 -i I idenemeti I)-V, V-dimeti I ami na (XIX):

Ή RMN (250 MHz, CDC1₃) δ_Η 3,26 (s, 6H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I)

[099] Uma mistura de (E)-l-(6-cloro-3-fenil-lH-inden-lilidenemetil)-V,Aí-dimetilamina (XIX) (803 g, 2,80 mol), metaperiodato de sódio (1,80 kg, 8,40 mol), THF (3,9 L) e água (3,9 L) foi agitada a 30 °C. Depois de 48 min, a exotermia da reação tinha aquecido a mistura a 36 °C, a temperatura máxima atingida durante a reação. A reação foi agitada durante a noite a 30 °C e de seguida arrefecida até 21 °C. Foram adicionados tolueno (280 ml), ácido metanossulfônico (546 mL) e heptano (4,2 L) e a reação foi aquecida até 29 °C. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 4 L). Foi adicionado heptano (4 L) à fase orgânica e o volume da fase orgânica foi reduzido por destilação em vácuo (máx. 45 °C) até 3 L. Foram adicionados THF (280 mL) e heptano (4 L), e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi arrefecida até 5 °C durante 2h antes de o precipitado formado ter sido separado por filtração e lavado com heptano (2,5 L). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 40 °C durante a noite de modo a se obter 6-cloro-3-fenil-d5)-inden-l-ona (I) (508 g, 74%) com uma pureza de > 99% de acordo com a análise HPLC (Método 1).

[100] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (I) foram os mesmos que os relatados acima.

B. Síntese de (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-Ιοί (VI)

Esquema 4:

23/51

[101] A uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (1,00 g, 4,07 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado, ao longo de um período de 45 min, hidreto de diisobutilalumínio em THF (5,70 mL, 5,70 mmol, 1,0 M) a -10 °C com agitação. A mistura reacional resultante foi agitada durante 30 min a -10 °C. Foi adicionado metanol (3,0 mL) a -10 °C, e o arrefecimento foi removido. Depois de 5 min foi adicionada uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio potássio (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, e uma solução aquosa saturada de NH4CI (5 ml) foi adicionada seguida de diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e evaporada até à secura em vácuo.

[102] O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com heptano-EtOAc (4:1) de forma a se obter (±)-6-cloro-3-(fenildsj-lH-inden-l-ol (VI) (907 mg, 90%) como um sólido esbranquiçado, com uma pureza de 98% de acordo com a análise LC-MS.

Dados analíticos para (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VI):

Ή RMN (600 MHz, CDC1₃) δ_Η 5,18 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H); ¹³C RMN (150 MHz, CDC1₃) ô_c 74,8, 121,7, 124,3, 127,0 (t, J= 24,0 Hz), 127,8, 128,1 (t, J= 24,0 Hz), 128,6 (t, J = 24,0 Hz), 131,1, 134,1, 136,5, 140,2, 142,4, 150,5; LC-MS (APPI): m/e cale, para Ci₅H₇D₅C1O [M+H]⁺ 248.1, verificado 248.2.

C. Síntese de (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-IH-inden-Ιοί (VII)

Esquema 5:

24/51

[103] A uma solução de (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina em THF (61 pL, 61 pmol, 1,0 M) foi adicionado THF (4,0 mL) seguido por uma solução de complexo borano-THF em THF (1,34 mL, 1,34 mmol, 1,0 Μ). A solução resultante foi arrefecida até -10 °C, e uma solução de 6-cloro3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (300 mg, 1,22 mmol) em THF (4,0 mL) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 1,5 h. A mistura reacional foi agitada durante 45 min adicionais a -10 °C. Foi adicionado metanol (5 mL) de forma a extinguir a reação, e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi co-evaporada com gel de sílica. O material obtido foi carregado em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (4:1) deu origem (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VII) (243 mg, 80%) como um sólido branco, com 97% ee de acordo com a análise HPLC quiral.

[104] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (VII) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VI).

D. Síntese de (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VIII)

Dl. Através de hidrogenação:

Esquema 6:

Método Geral:

[105] A uma mistura sólida de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (200 mg, 0,814 mmol) e cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I) (7,5 mg,

25/51

8,1 μπιοί) foi adicionado solvente (3,0 mL, ver Tabela 1. para detalhes). A solução resultante foi hidrogenada a 4 bar de gás de hidrogênio durante 22 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada em gel de sílica, carregada em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (20:1) deu origem (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VIII). O composto obtido (VIII) foi analisado por LC-MS, ver Tabela 1 para detalhes.

Tabela 1. Rastreio de solventes:¹

Entrada	Solvente	Rendimento LC-MS/%²
1	Metanol	15
2	Tolueno	25
3	EtOAc	70

1. Condições de reação: (PhsP^RhCl (1 mol %), gás de hidrogênio (4 bar), temperatura ambiente, 22 h.

2. Percentagem de área UV em LC-MS.

Exemplo:

[106] A uma mistura sólida de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (200 mg, 0,814 mmol) e cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (I) (7,5 mg, 8,1 pmol) foi adicionado EtOAc (3,0 mL). A solução resultante foi hidrogenada a 4 bar de gás de hidrogênio durante 22 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada em gel de sílica, carregada em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (20:1) deu origem (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (VIII) (164 mg, 81%).

[107] Dados analíticos para (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-lona (VIII):

Ή RMN (500 MHz, CDC1₃) δ_Η 2,72 (dd, 1H , J= 4,0, 19,5 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 8,0, 19,5 Hz), 4,55 (dd, 1H, J = 4,0, 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H ; J = 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz); ¹³C RMN (125 MHz, CDCI3) ôc 44,0, 47,2, 123,2, 126,8 (t, J= 24,0 Hz), 127,3 (t, J =

26/51

24,0 Ηζ), 128,7 (t, J = 24,0 Hz), 134,4, 135,1, 138,2, 142,9, 156,0, 206,4; LC-MS (APPI): m/e calc. para Ci₅H₇D₅C1O [M+H]⁺ 248.1, verificado 247.6.

D2. Através de rearranjo:

Esquema 7:

[108] A uma solução de (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VI) (200 mg, 0,807 mmol) e DABCO (l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) (45,3 mg, 0,404 mmol) em THF (3,0 mL) foi adicionada trietilamina (281 pL, 2,02 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida e co-evaporada com gel de sílica. O material obtido foi carregado em uma coluna de gel de srlica e eluição com heptano-EtOAc (10:1) deu origem (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ona (VIII) (188 mg, 94%).

[109] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (VIII) foram os mesmos que os relatados acima.

E. Síntese de (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX)

El. Através de rearranjo:

Esquema 8:

[110] A uma solução de (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VII) (200 mg, 0,807 mmol, 97% ee) e DABCO (45,3 mg, 0,404 mmol) em THF (3,0 mL) foi adicionada trietilamina (281 pL, 2,02 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura

27/51 reacional foi arrefecida e co-evaporada com gel de sílica. O material obtido foi carregado em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (10:1) deu origem (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) (188 mg, 94%) com 80% ee de acordo com a análise HPLC quiral.

[111] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (IX) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VIII).

E2. Via hidrogenação por transferência assimétrica organocatalítica:

Esquema 9: oo

XX>

¹ 1===/° ^lx /==/ ^{D D} \D

DD

Método Geral:

[112] A uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (300 mg) em um solvente, foi adicionado um catalisador e um agente redutor à temperatura ambiente ou 60 °C (ver Tabela 2 para detalhes). A mistura reacional foi agitada durante 10-24 h. A mistura reacional foi evaporada em gel de sílica, carregada em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (20:1) deu origem (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX).

Tabela 2. Rastreio das condições de reação:

Entrada	Condições^1,2,3	Rendimento isolado/%	ee (sentido)/% ⁴
1	1 (30 mol %), TCA (30 mol %), 5, Et₂O, temperatura ambiente⁵	65	10(5)

28/51

2	2 (30 mol %), TCA (30 mol %), 5, Et₂O, temperatura ambiente⁵	65	6(5)
3	3 (30 mol %), TCA (30 mol %), 5, Et₂O, temperatura ambiente⁵	44	8(5)
4	4 (5 mol %), 6, Bu₂O, 60 °C⁶	95	46(7?)

1. TCA = ácido tricloroacético; Et₂O = éter dietrlico; Bu₂O = óxido dibutílico

2. Catalisadores:

4. A partir da análise da mistura reacional por HPLC quiral.

5. Jamison B. Tuttle et al, J. Am. Chem. Soe. 2006, 128, 1266212663.

6. Nolwenn J. A. Martin et al, J. Am. Chem. Soe. 2006,128, 1336813369.

Exemplo:

29/51

[113] O catalisador 4 foi preparado através da mistura de quantidades equimolares de (R)-TRIP e éster terc-butílico de L-valina em Et₂O. O precipitado formado foi separado por filtração e seco em vácuo de forma a se obter o catalisador 4.

[114] A uma mistura sólida de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (300 mg, 1,22 mmol), redutor 6 (402 mg, 1,59 mmol) e catalisador 4 (57 mg, 0,0610 mmol) foi adicionado Bu₂O à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada aquecida a 60 °C durante 10 h. A mistura reacional foi co-evaporada com gel de silica, carregada em uma coluna de gel de silica e eluição com heptano-EtOAc (20:1 a 10:1) deu origem (S)-6-cloro-3-(fenildsj-indan-l-ona (IX) (287 mg, 95%), com 46% ee de acordo com a análise HPLC quiral.

[115] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (IX) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VIII).

E3. Via hidrogenação assimétrica (Esquema 9): Método Geral:

[116] A uma mistura sólida de precursor metal e ligante, ou catalisador foi adicionado solvente. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min à temperatura ambiente, depois do que foi adicionada uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) em solvente (ver Tabela 3-6. para detalhes). A mistura resultante foi hidrogenada a 4 bar de gás de hidrogênio durante 18-70 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diretamente analisada por LC-MS e HPLC quiral. O produto (S)-6-cloro-3(fenil-dsj-indan-l-ona (IX) pode ser isolado por evaporação da mistura reacional em vácuo e purificação por cromatografia em coluna eluindo com heptano EtOAc (20:1), ou reprecipitação a partir de etanol.

Tabela 3. Rastreio inicial das condições de reação:¹

Entrada	Precursor	Ligante/cata	Solvente	rendimento	rendimento	ee
	de metal²	lisador²	6	LC-MS/%³	isolado/%⁴	(sentido)/% ⁵

30/51

1	7	11	DCE	8	ND	ND
2	7	12	DCE	Traços	ND	ND
3	7	13	DCE	45	59	21(7?)
4	7	14	DCE	52	ND	26(7?)
5	7	15	DCE	9	ND	19(5)
6	7	16	DCE	Traços	ND	ND
7	7	17	DCE	20	47	<5
8	7	18	DCE	47	66	<5
9	7	19	DCE	40	50	<5
10	7	20	DCE	Traços	ND	ND
11	7	21	DCE	45	ND	<5
12	7	22	DCE	33	ND	<5
13	7	23	DCE	45	ND	<5
14	7	24	DCE	24	ND	<5
15	7	13	MeOH	7	ND	ND
16	7	14	MeOH	3	ND	ND
17	7	25	MeOH	4	ND	ND
18	8	11	DCE	4	ND	ND
19	8	12	DCE	3	ND	ND
20	8	13	DCE	46	ND	34(7?)
21	8	14	DCE	7	ND	ND
22	8	15	DCE	0	ND	ND
23	8	16	DCE	0	ND	ND
24	-	26	DCE	0	ND	ND
25	-	27	DCE	0	ND	ND
26	-	28	DCE	0	ND	ND
27	8	20	DCE	0	ND	ND
28	8	17	DCE	4	ND	ND

31/51

29	8	22	DCE	3	ND	ND
30	8	23	DCE	0	ND	ND
31	8	24	DCE	0	ND	ND
32	8	18	DCE	14	ND	ND
32	8	21	DCE	0	ND	ND
33	-	29	MeOH	0	ND	ND
34	-	30	MeOH	0	ND	ND
35	9	11	DCE	36	ND	<5
36	9	12	DCE	64	ND	<5
37	9	13	DCE	67	ND	<5
38	9	14	DCE	88	ND	<5
39	9	20	DCE	2	ND	ND
40	9	17	DCE	9	ND	ND
41	9	22	DCE	28	ND	<5
42	9	23	DCE	16	ND	<5
43	9	24	DCE	22	ND	<5
44	9	15	DCE	14	ND	<5
45	9	16	DCE	31	ND	<5
46	9	18	DCE	6	ND	ND
47	9	21	DCE	2	ND	ND
48	9	11	MeOH	7	ND	<5
49	9	12	MeOH	21	ND	<5
50	9	13	MeOH	34	ND	<5
51	9	14	MeOH	40	ND	<5
52	9	20	MeOH	17	ND	<5
53	9	17	MeOH	18	ND	<5
54	9	22	MeOH	27	ND	<5
55	9	23	MeOH	27	ND	<5

32/51

56	9	24	MeOH	10	ND	ND
57	9	15	MeOH	42	ND	<5
58	9	16	MeOH	6	ND	ND
59	9	18	MeOH	9	ND	<5
60	9	21	MeOH	3	ND	ND
61	9	11	TFE	67	ND	<5
62	9	14	TFE	70	ND	<5
63	10	11	MeOH	46	ND	10(7?)
64	10	12	MeOH	65	ND	22 (5)
65	10	13	MeOH	59	ND	20(7?)
66	10	14	MeOH	34	ND	22 (5)
67	10	15	MeOH	53	ND	12(5)
68	10	16	MeOH	0	ND	ND
69	10	17	MeOH	35	ND	16(5)
70	10	18	MeOH	50	ND	41(5)
71	10	20	MeOH	5	ND	ND
72	10	21	MeOH	32	ND	24 (5)
73	10	22	MeOH	65	ND	9(5)
74	10	31	MeOH	9	ND	ND
75	10	23	MeOH	38	ND	12(5)
76	10	24	MeOH	64	ND	26(7?)
77	10	32	MeOH	63	ND	5(5)
78	10	33	MeOH	5	ND	ND
79	10	25	MeOH	25	ND	29(7?)
80	10	34	MeOH	1	ND	ND
81	10	35	MeOH	75	ND	<5
82	10	36	MeOH	38	ND	60 (5)
83	10	37	MeOH	34	ND	28 (5)

33/51

84	10	38	MeOH	46	ND	29 (5)
85	10	11	MeOH	46	ND	10(7?)
86	10	11	DCE	51	57	30 (5)
87	10	12	DCE	33	ND	24(7?)
88	10	13	DCE	44	ND	28 (5)
89	10	14	DCE	61	50	48 (5)
90	10	15	DCE	11	ND	ND
91	10	16	DCE	0	ND	ND
92	10	17	DCE	20	ND	46(7?)
93	10	18	DCE	53	ND	49 (5)
94	10	20	DCE	60	34	62 (5)
95	10	21	DCE	38	ND	24 (5)
96	10	22	DCE	11	ND	ND
97	10	39	DCE	17	55	18(5)
98	10	23	DCE	51	ND	34 (5)
99	10	24	DCE	54	73	63 (7?)
100	10	32	DCE	61	ND	37 (5)
101	10	33	DCE	6	ND	ND
102	10	25	DCE	11	ND	ND
103	10	34	DCE	3	ND	ND
104	10	35	DCE	24	ND	62 (5)
105	10	36	DCE	22	ND	37 (5)
106	10	37	DCE	48	ND	33 (7?)
107	10	38	DCE	13	ND	ND
108	10	14	THF	11	ND	70 (5)
109	10	18	THF	36	ND	ND
110	10	11	EtOAc	30	ND	32(5)
111	10	12	EtOAc	34	ND	<5

34/51

112	10	13	EtOAc	43	ND	23 (5)
113	10	14	EtOAc	59	ND	52 (5)
114	10	18	EtOAc	68	ND	57 (5)
115	10	39	EtOAc	73	ND	61(7?)
116	10	20	EtOAc	40	ND	89 (5)
117	10	21	EtOAc	40	ND	13(5)
118	10	22	EtOAc	17	ND	26 (5)
119	10	23	EtOAc	58	ND	13(5)
120	10	24	EtOAc	40	ND	57(7?)
121	10	32	EtOAc	54	ND	45 (5)
122	10	33	EtOAc	7	ND	ND
123	10	25	EtOAc	21	ND	22 (5)
124	10	34	EtOAc	3	ND	30 (5)
125	10	35	EtOAc	75	ND	62 (5)
126	10	36	EtOAc	32	ND	48 (5)
127	10	37	EtOAc	45	ND	<5
128	10	38	EtOAc	9	ND	ND
129	10	40	EtOAc	5	ND	ND
130	10	41	EtOAc	5	ND	ND

1. Condições de reação: Relação Substrato/Rh molar = 50; relação ligando/Rh molar = 1; 200 mg 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I); 3 mL solvente; 4 bar de gás de hidrogênio; temperatura ambiente; 18-70 h.

2. Precursores de metal e ligantes/catalisadores:

7: (COD)₂IrBAr_F, cas # 666826-16-0.

8: (Me-alil)₂(COD)Ru, cas # 12289-94-0.

9: Pd(OCOCF₃)₂, cas # 42196-31-6.

10: (NBD)₂RhBF₄, cas # 36620-11-8.

11: (R)-BINAP, cas # 76189-55-4.

35/51

12: (SJ-T-BINAP, cas # 100165-88-6.

13: (R)-DM-BINAP, cas # 137219-86-4.

14: (R)-DTBM-SEGPHOS, cas # 566940-03-2.

15: (R)-Monofos, cas # 157488-65-8.

16: (S,R,R)-(+)-(3,5-Dioxa-4-fosfaciclohepta[2,l-a:3,4a']dinaftalen-4-il)bis(l-feniletil)amina, cas # 415918-91-1.

17: ((1R,1’R,2S,2’S)-Duanfos, cas # 528814-26-8.

18: (S)-Fanefos, cas # 192463-40-4.

19: [((4R,5R)-Ph₂-Ubafox)Ir(COD)]BAr_F, cas # 880262-16-8.

20: (5)-Me-f-Cetalfos, cas # 488760-58-3.

21: (R,R)-DIOP, cas # 32305-98-9.

22: (S,S)-Me-Dufos, cas # 136735-95-0.

23: (R)-Profos, cas # 67884-32-6.

24: (S,S)-Chirafos, cas # 64896-28-2.

25: (R)-C3-TuneFos, cas # 301847-89-2.

26: RuCl₂[(R)-BINAP][(S)-DAIPEN]

27: RuCl₂[(5)-(DM-BINAP)][(5)-DAIPEN], cas # 220114-01-2.

28: RuCl(p-cimeno)[(5,5)-Ts-DPEN], cas # 192139-90-5.

29: [(R)-BINAP]RuC12p-cimeno, cas # 145926-28-9.

30: [(5)-BINAP]RuC12, cas # 134524-84-8.

31: (S,S)-Et-Dufos, cas # 136779-28-7.

32: (R)-Me-BoFoz, cas # 406680-94-2.

33: (S)-BINAPINE, cas # 528854-26-4.

34: (R,R)-Et-BPE, cas # 136705-62-9.

35: Taniafos SL-T001-1, cas # 1003012-96-1.

36: Walfos SL-W001-1, cas # 387868-06-6.

37: Josifos SL-J001-1, cas # 155806-35-2.

38: (SXR^-Tangfos, cas # 470480-32-1.

39: (R)-Xilil-Fanefos, cas # 325168-89-6.

36/51

40: (7?)-DM-SEGPHOS, cas # 850253-53-1.

41: (7?)-SEGPHOS, cas # 244261-66-3.

3. Percentagem de área UV em LC-MS.

4. O produto foi isolado por cromatografia em coluna em gel de sílica. ND = Não determinado.

5. A partir da análise da mistura reacional por HPLC quiral.

6. Solvente utilizado:

DCE = 1,2-dicloroetano

MeOH = metanol

TFE = 2,2,2-trifluoroetanol

THF = tetrahidrofurano

EtOAc = acetato de etila

Otimização com quatro ligantes principais:

Tabela 4. Influência da relação ligante/ródio:¹

Entrada	Ligante²	Relação Ligante/Rh	Rendimento LC-MS/%³	ee (sentido)/%⁴
1	18	1	65	69 (5)
2	18	2	70	84 (5)
3	18	3	70	86 (5)
4	39⁵	1	73	61(7?)
5	39	2	74	73 (7?)
6	39	3	76	74(7?)
7	35	1	71	70 (5)
8	35	2	64	71(5)
9	35	3	60	74 (5)
10	14	1	59	52 (5)
11	14	3	6	ND

37/51

1. Condições de reação: 1 mol % (NBD)2RhBF₄; ligante; 200 mg 6cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I); 3 mL EtOAc; gás de hidrogênio (4 bar); temperatura ambiente; 18 h.

2. Os números referem-se à numeração na Tabela 3.

3. Percentagem de área UV em LC-MS.

4. A partir da análise da mistura reacional por HPLC quiral.

5. 2 mol % (NBD)₂RhBF₄.

Optimização com (S)-Fanefos:

Tabela 5. Rastreio de solvente:¹

Entrada	Solvente⁴	Rendimento LC-MS/%²	ee (sentido)/% ³
1	TBME	29	84 (5)
2	Tolueno	65	87 (5)
3	Acetona	~43	74 (5)
4	z-PrOAc	64	84 (5)
5	EtOAc	70	84 (5)

1. Condições de reação: 1 mol % (NBD)2RhBF₄; 3 mol % ($)Fanefos; 200 mg 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I); 3 mL solvente; gás de hidrogênio (4 bar); temperatura ambiente; 18 h.

2. Percentagem de área UV em LC-MS.

3. A partir da análise da mistura reacional por HPLC quiral.

4. Solvente utilizado:

TBME = éter metil terc-butílico.

i-PrOAc = acetato de iso-propila

Tabela 6. Influência da carga de catalisador:¹

Entrada	Relação substrato/catalisador	Rendimento LC-MS/%²	ee (sentido)/%³
1	400	59	86 (5)

38/51

2	1000	59	87 (5)
3	2000	64	86 (5)

1. Condições de reação: (NBD)₂RhBF₄; (Sj-Fanefos; Ligante/Rh = 3; 200 mg 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I); 3 mL EtOAc; gás de hidrogênio (4 bar); temperatura ambiente; 18 h.

2. Percentagem de área UV em LC-MS.

3. A partir da análise da mistura reacional por HPLC quiral.

Exemplo 1:

[117] A uma mistura sólida de (NBD)₂RhBF₄ (0,8 mg, 2 pmol) e (5)-Fanefos (3,5 mg, 6,1 pmol) foi adicionado EtOAc (isento de oxigênio, 4,0 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min, tendo sido depois, adicionada uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (1,00 g, 4,07 mmol) em EtOAc (isento de oxigênio, 3,0 mL) à solução nebulosa. A mistura resultante foi hidrogenada a 4 bar de gás hidrogênio com agitação durante 18 h. A análise por HPLC quiral da mistura reacional mostrou a formação de (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) com 86% de ee. A mistura reacional foi evaporada até à secura em vácuo, e o resíduo foi redissolvido em etanol em ebulição mínimo, e a solução foi deixada a arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado a partir da solução e seco em vácuo de forma a se obter (5)-6-cloro3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) (712 mg, 71%) como um pó esbranquiçado, com 98% ee de acordo com a análise HPLC quiral. Uma segunda colheita podería ser obtida através do arrefecimento do filtrado no congelador (-5 °C) de forma a se obter (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) (64 mg, 6%), com 93% ee de acordo com a análise HPLC quiral.

[118] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (IX) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VIII).

Exemplo 2:

39/51

[119] A uma mistura sólida do complexo [(S)Fanefos][NBD]RhBF4 (17 mg, 20 pmol) e 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (10,0 g, 40,7 mmol) foi adicionado EtOAc (isento de oxigênio, 100 mL). A mistura foi hidrogenada a 4 bar de gás hidrogênio com agitação durante 2 h. A análise por HPLC quiral da mistura reacional mostrou a formação de (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) com 89% de ee. A mistura reacional foi agitada com carvão ativado (1 g) durante 1 h, e filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado até à secura em vácuo, e o resíduo foi redissolvido em etanol em ebulição mínimo, e a solução foi deixada a arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado a partir da solução e seco em vácuo de forma a se obter (S)-6-cloro3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) (7,1 mg, 70%), com 99% ee de acordo com a análise HPLC quiral.

[120] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (IX) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VIII).

Exemplo 3:

[121] A uma mistura sólida de (NBD)2RhBF4 (435 mg, 1,16 mmol) e (S)-Fanefos (1,31 g, 2,27 mmol) foi adicionado EtOAc (isento de oxigênio, 300 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min, e adicionada a uma solução de 6-cloro-3-(fenil-d5)-inden-l-ona (I) (400 g, 1,63 mol) em EtOAc (isento de oxigênio, 2,7 L). A mistura foi transferida para uma autoclave de 25 L e hidrogenada a 4 bar de gás hidrogênio durante 22 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi, de seguida, misturada com carvão ativado (56 g) e agitada durante 1 h, e filtrada através de Arbocel BC 200® utilizando EtOAc adicional (200 mL). O filtrado foi evaporado até à secura em vácuo, e foi adicionado etanol (1,2 L). A mistura foi aquecida até 80 °C de modo a formar uma solução homogênea, que foi depois deixada a arrefecer lentamente até à temperatura ambiente com agitação, e a suspensão resultante foi adicionalmente arrefecida em um banho de gelo

40/51 água, e filtrada. O precipitado foi lavado com etanol arrefecido com gelo (200 mL), e seco em vácuo a 50 °C durante um dia de forma a se obter (5)6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) (339 g, 84%) como um sólido, com 99% ee de acordo com a análise HPLC quiral e uma pureza de > 99% de acordo com a análise por LC-MS.

[122] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (IX) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (VIII).

F. Síntese de (±)-cís-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (X)

Esquema 10:

[123] A uma suspensão de borohidreto de sódio (443 mg, 11,7 mmol) em IPA (10,0 mL) foi adicionada uma solução de (±)-6-cloro-3(fenil-dsj-indan-l-ona (VIII) (1,45 g, 5,85 mmol) em IPA (10,0 mL) e THF (5,0 mL) a -10 °C. A mistura foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa de HC1 (10 mL, 4 M) foi adicionada cuidadosamente enquanto a mistura reacional foi arrefecida em um banho de água gelada de modo a manter a temperatura a ou abaixo da temperatura ambiente. A mistura resultante foi evaporada até à secura em vácuo, e foi adicionada água (20 mL). A mistura aquosa foi extraída três vezes com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), foram secos em MgSO4, e filtrados. O filtrado foi coevaporado com gel de sílica. O material obtido foi carregado em uma coluna de gel de sílica e eluição com heptano-EtOAc (4:1) deu origem (±)-cz.s-6cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (X) (1,43 g, 98%) como um sólido esbranquiçado, com uma relação cis:trans de 97:3 de acordo com a análise ’H RM, e pureza de 97% de acordo com a análise LC-MS.

41/51

[124] Dados analíticos para (±)-czs-6-cloro-3-(fenil-d5)-indanl-ol (X):

Ή RMN (600 MHz, CDC1₃) δ_Η 1,96 (ddd, J= 8,0,13,0 Hz, 1H), 2,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,03 (dt, J= 8,0, 13,0 Hz, 1H), 4,14 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,25 (q, J= 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H); ¹³C RMN (150 MHz, CDC1₃) ô_c 47,3, 47,8, 74,7, 124,1, 126,3, 126,4, 128,0, 128,5, 129,3, 133,2, 143,6, 144,1, 147,2; LC-MS (APPI): m/e calc. para Ci₅H₉D₅C10 [M+H]⁺ 250.1, verificado 250.0.

G. Síntese de maleato de ((±)-//Yzzz.s-l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indanl-il)-3,3-dimetil-piperazina (XII) através de (±)-tz.s-3,5-Dicloro-l-(fenilds)-indano (XI)

Esquema 11:

H

X|l: Racemato, 1:1 sal maleato

[125] Cloreto de tionilo (2,01 kg, 16,9 mol) e THF (7,2 kg) foram misturados e a mistura foi arrefecida até 10-15 °C. Uma solução de (±)-czs-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (X) (2,76 kg, 11,1 mol) em THF (7,2 kg) foi adicionada lentamente e, depois da conclusão foi adicionado THF (5,9 kg). A mistura reacional foi agitada a 15 °C durante aproximadamente 90 h. Agua (16,7 kg) foi arrefecida até 11 °C e lentamente adicionada à mistura reacional, depois foi lentamente adicionada solução aquosa de NaOH (7,8 kg, 27,7% p/p) seguida de EtOAc (10 kg). A mistura foi agitada durante 20-40 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi reduzida até um volume de aproximadamente 6 L por destilação. MIBK (16 kg) foi

42/51 adicionado e o volume foi reduzido para aproximadamente 8 L por destilação de forma a se obter uma solução do composto (XI). Foram adicionados carbonato de potássio (1,58 kg, 11,4 mol), 2,2-dimetilpiperazina (1,69 kg, 14,8 mol) e MIBK (13,6 kg). A mistura reacional foi agitada durante 35 h a 90-95 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada água (11 kg) e a mistura foi agitada durante 30-60 min. As fases foram separadas. Agua (13,7 kg) foi adicionada à fase orgânica e a mistura foi agitada lentamente durante 30-60 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi filtrada em vazio. MIBK (5 kg), água (7,8 kg) e solução aquosa de HC1 (5,9 kg, 36% p/p) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 a 60 min. As fases foram separadas, e foi adicionado MIBK (8 kg) à fase de água e a mistura foi arrefecida até 10-15 °C. Uma mistura de MIBK (3,5 kg) e solução aquosa de NH₃ (7,8 kg, 25% p/p) foi lentamente adicionada à mistura e a mistura reacional foi agitada a 20-25 °C durante 6090 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (10,5 kg). A fase orgânica foi reduzida até 8 L por destilação. Ácido maleico (1,19 kg, 10,3 mol) e MIBK (9 kg) foram adicionados e a mistura reacional foi depois aquecida até 75-80 °C. Depois do arrefecimento até 10-15 °C o precipitado foi separado por filtração e lavado com MIBK (10 kg). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante aproximadamente 20 horas de forma a se obter maleato de (±)-írans-l-(6-cloro-3 (fenil-dsj-indan-l-il)3,3-dimetil-piperazina (XII) (3,47 kg, 68%).

[126] Dados analíticos para maleato de (±)-/Wzs-l-(6-cloro-3(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina (XII):

Ή RMN (250 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,12 (ddd, J = 6,0, 8,0, 14,0 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,77 (bs, 1H), 3,16 (bs, 2H), 3,37 (bs, 1H), 4,48 (dd, J = 6,0, 8,5 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 5,0, 8,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H, ácido maleico), 6,98 (d, J =

43/51

8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (bs, 2H).

H. Síntese de succinato de (±)-/ra/z.s -l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indanl-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina (XIII)

Esquema 12:

XII: Racemato, 1:1 sal maleat»

XIII: Racemato, 1:1 sal succinato

[127] O Composto (XII) (1,1 kg, 2,38 mol), TBME (11 L), água (1,8 L) e solução aquosa de NH₃ (1 L, 25% p/p) foram agitados durante 1-2 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 2L). Uma solução de KOH (254 g, 3,85 mol, 85% p/p) e água (1,5 L) foram adicionados à fase orgânica, seguido pela adição de iodeto de metila-d₃ (450 g, 3,11 mol). A mistura reacional foi agitada a 20-25 °C durante 16-24 h. Foi adicionada água (2 L) e o subproduto precipitante foi retirado por filtração. Agua (0,8 L) e solução aquosa de NH₃ (0,2 L, 25% p/p) foram lentamente adicionadas ao filtrado e a mistura foi agitada durante 20-40 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 L). As fases foram separadas e foi adicionado cloreto de acetila (38 g, 0,48 mol) à fase orgânica que foi agitada durante 20-40 minutos. Agua (0,8 L) e uma solução aquosa de NH₃ (0,2 L, 25% p/p) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 20-40 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 L). A fase orgânica foi evaporada até à secura. Foram adicionados ácido succínico (225 g, 1,91 mol) e acetona de modo a atingir um volume total de reação de 6-6,5 L. A mistura reacional foi aquecida até ao refluxo e de seguida arrefecida até 5-10 °C. O precipitado foi separado por filtração e

44/51 lavado com acetona (1 L). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante mais de 16 h de forma a se obter o composto (XIII) (630 g, 55%).

[128] Dados analíticos para succinato de (±)-íra/i5-l-(6-cloro3-(fenil-d5)-indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina (XIII):

Ή RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 2,02 (ddd, J = 6,0, 8,0, 14,0 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,31 (bs, 1H), 2,37 (s, 4H, ácido succínico), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 4H), 4,46 (dd, J = 6,0, 9,0 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5,0, 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

I. Síntese de L-(+)-tartarato de 4-((17?,3S)-6-clo^ro-3-(fenil-d5)indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina (XIV) por resolução

Esquema 13:

XIII: Racemato, 1:1 sal succinato XIV: (1R,3S), 1 ;1 sal L-(+)-tartarato

[129] O Composto (XIII) (1,00 kg, 2,08 mol), EtOAc (8 L), água (2 L) e solução aquosa de NH₃ (1 L, 25% p/p) foram agitados durante 0,5-1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2L). A fase orgânica foi reduzida até aproximadamente 1,5 L por destilação. Foram adicionados acetona (10 L) e ácido L-(+)-tartárico (312 g, 2,08 mol). A mistura foi aquecida até ao refluxo e depois arrefecida até 5-10 °C. O precipitado foi separado por filtração, e lavado com acetona (1,2 L). O bolo de filtração úmido foi misturado com etanol (11 L). A mistura foi aquecida até ao refluxo e depois arrefecida até 5-10 °C. O precipitado foi separado por filtração, e lavado com etanol absoluto (1,2 L). O sólido foi seco em um

45/51 forno de vácuo a 50 °C durante mais de 16 h de forma a se obter o composto (XIV) (395 g, rendimento de 37%).

[130] Dados analíticos para L-(+)-tartarato de 4-((17?,35)-6cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina (XIV)

Ή RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ_Η 1,18 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,04 (ddd, J = 6,0, 8,0, 14,0 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 3H), 2,77 (bs, 1H), 2,95 (bs, 1H), 4,07 (s, 2H, tartarato), 4,45 (dd, J = 6,0, 8,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 5,0, 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, .7 = 8.0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H).

J. Síntese de (15,35)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (Xa)

Esquema 14:

[131] Borohidreto de sódio (67 g, 1,77 mol) foi dissolvido em IPA (2,1 L) e a solução foi arrefecida até -10 °C. (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ona (IX) (438 g, 1,77 mol) foi dissolvido em THF (2,3 L) e IPA (0,4 L). A solução de (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ona (IX) foi adicionada à solução de borohidreto de sódio durante um período de 2 h 24 min com uma temperatura máxima de -4 °C durante a adição. A reação foi agitada durante a noite enquanto a temperatura atingiu a temperatura ambiente. A reação foi arrefecida a -2 °C e a solução aquosa de HCI (1,55 L, 4 M) foi adicionada durante um período de 1 h 35 min. O volume da reação foi reduzido por destilação em vácuo até aproximadamente 2,5 L. Agua (2,5 L) e tolueno (4 L) foram adicionados e a reação foi agitada a 45 °C durante 15 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl (3 L, 5% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi reduzida por destilação em vácuo (máx. 70 °C) até aproximadamente 1,4 L. A fase

46/51 orgânica foi adicionada durante um período de 9 min a heptano (12,5 L). A reação foi arrefecida até -5 °C e o precipitado formado foi separado por filtração 1 h 20 min depois. O precipitado foi lavada com heptano (1 L) e de seguida seco em um forno de vácuo a 40 °C durante a noite de modo a se obter (15,35)-6-cloro-3-fenil-d5)-indan-l-ol (Xa) (377 g, 86%) como um sólido esbranquiçado, com uma pureza de 99,5% de acordo com a análise HPLC (Método 2).

[132] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (Xa) foram os mesmos que os relatados acima para o composto (X).

K. Síntese de L-(+)-tartarato de 4-((17?,35)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina (XIV) através de (15,35)-3,5Dicloro-1 -(fenil-ds) -indano (Xla)

[133] Esquema 15:

XIV: (1R,3S), 1:1 sal L-(+)-tartarato

[134] Uma solução arrefecida em gelo de composto (Xa) (25 g, 100 mmol) em 2-MeTHF (80 mL) foi adicionada a uma solução arrefecida com gelo de cloreto de tionilo (11,0 mL, 152 mmol) em 2-MeTHF (60 mL) durante um período de 10 minutos, com uma temperatura máxima de 1 °C. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida arrefecida até 2 °C, antes de ter sido adicionada água (180 mL) durante um período de 25 min, mantendo a temperatura abaixo de 18 °C. O pH foi ajustado a 7 pela adição de solução aquosa de NH3 (34 mL, 25% p/p) e de seguida as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada em vácuo e

47/51 o óleo resultante eliminado uma vez com MIBK (50 mL) para se obter o composto (Xla) em bruto. MIBK (160 mL), carbonato de potássio (42,8 g, 310 mmol) e o composto (XVI) (43,1 g, 120 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 °C durante 24 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e, de seguida, foi adicionada água (300 mL). A reação foi agitada durante 15 min, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (300 mL). As fases foram separadas e foi adicionado cloreto de acetila (1,0 ml) à fase orgânica. A reação foi agitada durante 3 h, de seguida, foram adicionadas água (20 ml) e solução aquosa de NH3 (6 mL, 25% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (130 mL). A fase orgânica foi filtrada através de Arbocel BC-200 e, de seguida, foi adicionada solução aquosa de HC1 (240 mL, 1,08 mol, 4,5 M). A reação foi aquecida até 50 °C, as fases foram separadas e à fase aquosa foi adicionado MIBK (300 mL) e, de seguida, a solução aquosa de NH3 (180 mL, 25% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (300 mL) e depois reduzida em volume por evaporação em vácuo. O óleo resultante foi extraído com acetona (100 mL). O óleo foi então dissolvido em etanol (300 mL) e foi adicionado ácido L-(+)-tartárico (15,0 g, 100 mmol). A reação foi aquecida até ao refluxo e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração, e o sólido foi lavado com acetona (50 mL). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante a noite de modo a se obter o composto (XIV) (29,8 g, 58%) com uma pureza de 97,8% de acordo com a análise HPLC (Método 3).

[135] Os dados analíticos (RMN e LC-MS) para o composto (XIV) foram os mesmos que os relatados acima.

L. Síntese de L-(+)-fumarato de 4-((17?,35)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina (XV) através de (15,35)-3,5Dicloro-1 -(fenil-ds) -indano (Xla)

Esquema 16:

48/51

XV: 1:1 sal fumarato

Uma solução arrefecida em gelo de composto (Xa) (23,7 g, 94,9 mmol) em 2-MeTHF (80 mL) foi adicionada a uma solução arrefecida com gelo de cloreto de tionilo (10,3 mL, 142 mmol) em 2-MeTHF (60 mL) durante um período de 10 minutos, com uma temperatura máxima de 1 °C. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida arrefecida até 3 °C, antes de ter sido adicionada água (180 mL) durante um período de 25 min, mantendo a temperatura abaixo de 16 °C. O pH foi ajustado a 7 pela adição de solução aquosa de NH₃ (35 mL, 25% p/p) e de seguida as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada em vácuo e o óleo resultante eliminado uma vez com MIBK (50 mL) para se obter o composto (Xla) em bruto. MIBK (160 mL), carbonato de potássio (40,7 g, 295 mmol) e o composto (XVI) (40,9 g, 114 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 80 °C durante 68 h. A reação foi arrefecida até 39 °C e, de seguida, foi adicionada água (270 mL). A reação foi agitada durante 15 min, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (270 mL). As fases foram separadas e foi adicionado cloreto de acetila (0,9 ml) à fase orgânica. A reação foi agitada durante 72 h, de seguida, foram adicionadas água (25 ml) e solução aquosa de NH₃ (7 mL, 25% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaCl (100 mL, 7,5% p/p) e subsequentemente com água (100 mL). A fase orgânica foi filtrada através de Arbocel BC-200 e, de seguida, foi adicionada solução aquosa de HC1 (250 mL, 1,0 mol, 4,0 Μ). A reação foi aquecida até 55 °C, as fases foram separadas e à fase aquosa foi

49/51 adicionado MIBK (300 mL) e, de seguida, a solução de NH3 (100 mL, 25% p/p). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (300 mL) e depois reduzida em volume por evaporação em vácuo. O óleo resultante foi extraído com acetona (200 mL) e de seguida com etanol (200 mL). O óleo foi então dissolvido em etanol (200 mL) e foi adicionado ácido fumárico (9,75 g, 84,0 mmol). A reação foi aquecida até 55 °C e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi separado por filtração, e o sólido foi lavado duas vezes com etanol (2 x 25 mL). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante dois dias de modo a se obter o composto (XV) (26,4 g, 58%) com uma pureza de 99,2% de acordo com a análise HPLC (Método 3).

[137] Dados analíticos para fumarato de 4-((17?,3S)-6-cloro-3(fenil-dsj-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina (XV):

Ή RMN (250 MHz, CDC1₃) δ_Η 1,14 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,04 (ddd, 7 = 6,0, 8,0,13,5 Hz, 1H), 2,26 (d, 7 =12,0 Hz, 1H), 2,73-2,40 (m, 3H), 2,862,75 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 6,53 (s, 2H, fumarato), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

M. Síntese de hemi-D,L-tartarato de /erobutil 3,3-dimetilpiperazina-l-carboxilato (XVIII)

Esquema 17:

Η H i p ------Γ j

Sr

H Boc

XVII XVIII (hemiAL-tartarato)

[138] 2,2-dimetilpiperazina (11,5 kg, 101 mol) foi dissolvida em etanol (48,5 L) e a solução foi arrefecida até aproximadamente 9 °C. Dicarbonato de di-terc-butilo (21,9 kg, 100 mol) foi dissolvido em etanol (41,7 L). A solução de dicarbonato de di-terc-butilo foi adicionada à solução de dimetilpiperazina durante um período de 2 h 30 min, mantendo a

50/51 temperatura da reação abaixo de 15 °C. Foi adicionado etanol (12,4 L) e a solução foi agitada durante a noite a uma temperatura entre 12-25 °C. A reação foi aquecida até ao refluxo e 75 L foram removidos por destilação. Foi adicionado etanol (76 L) à reação e a solução foi aquecida até 52 °C e transferida para uma suspensão de ácido D,L-tartárico (7,5 kg, 50,0 moi) em etanol (25,2 L), e aquecida até 51 °C. Etanol (25,3 L) foi adicionado e a reação foi mantida a 20 °C durante a noite. O precipitado foi separado por filtração, e lavado com etanol (28,1 L). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante a noite de modo a se obter o composto (XVIII) (27,1 kg, 93%) com 99% de pureza de acordo com a análise GC.

[139] Dados analíticos para hemi-D,L-tartarato de íerc-butil 3,3-dimetil-piperazina- 1-carboxilato (XVIII):

Ή RMN (250 MHz, CDC1₃) δ_Η 1,35 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 3,10 (bs, 2H), 3,42 (bs, 2H), 3,63 (bs, 2H), 4,29 (s, 1H, tartarato), 7,60 ppm (bs, 3H); ¹³C RMN (62,5 MHz, CDC1₃) ô_c 22,3, 28,3, 39,0, 40,8, 50,2, 51,8, 53,6, 73,6 (tartarato), 80,6, 154,2, 178,3 (tartarato).

N. Síntese de l(d3),2,2-trimetil-piperazina bis-2,2,2trifluoroacetato (XVI)

Esquema 18:

çd₃

Boc H

XVIII (hemí-D,l_-tartarato) χνΐ (1:2 sal TFA)

[140] Foram adicionados composto XVIII (23,0 kg, 79,5 moi) foi suspenso em tolueno (133 L), água (85,2 L) e solução aquosa de NaOH (14,1 kg, 27,7% p/p) e a reação foi agitada durante 1 h. Após a separação das fases a fase orgânica foi adicionada a carbonato de potássio (11,1 kg, 80,3 moi). Foi adicionada /V-metilpirrolidina (7,0 kg). Iodometano-d₃ (12,7 kg, 87,6 moi) foi dissolvido em tolueno (11,5 L) e, de seguida, adicionado à

51/51 reação, seguido por tolueno (11,5 L). A reação foi agitada a 23 °C durante a noite. Após um controle em processo ter mostrado que foi deixado 5,7% do composto (XVIII), foram adicionados iodometano-ds (0,9 kg, 6,21 mol) e tolueno (12,7 L) e a reação foi agitada durante a noite a 23 °C. Agua (85 L) e solução aquosa de NH₃ (3,5 kg, 25% p/p) foram adicionadas e a reação foi agitada durante 40 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi reduzida por meio de destilação em vácuo até aproximadamente 20 L. A reação foi arrefecida até 0 °C e ácido trifluoroacético (38,0 kg, 333 mol) foi adicionado durante um período de 36 min. A reação foi agitada a 39 °C durante a noite e, de seguida, arrefecida até 13 °C. Éter dietílico (77,1 L) foi adicionado e a reação foi agitada a aproximadamente 22 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até 8 °C, aí agitada durante 3,5 h e depois filtrada. O bolo de filtração foi lavado com éter dietílico (44,9 L) e de seguida com mais éter dietílico (30,8 L). O sólido resultante foi seco em um forno de vácuo a 50 °C durante a noite de modo a se obter o composto (XVI) (23,4 kg, 82%) com uma pureza de 93,2% de acordo com a análise GC.

[141] Dados analíticos para l(d3),2,2-trimetil-piperazina bis2,2,2-trifluoroacetato (XVI):

Ή RMN (250 MHz, D₂O) δ_Η 1,35 (s, 6H), 3,16 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,58-3,35 ppm (m, 4 H); ¹³C RMN (62,5 MHz, D₂O) ô_c17,0, 23,8, 37,0, 41,9, 47,3, 51,7, 60,8, 117,6 (q, J= 36 Hz, TFA), 164,0 (q, ./ = 291 Hz, TFA).

Claims

1. Um composto com a estrutura (I) o

2. Um processo para a produção do composto (I), em que o composto (I) é obtido através da reação de 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona com um ácido arilborônico ou um éster arilborônico.

3. O processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido arilborônico ou o éster arilborônico é 4,4,5,5-tetrametil-2-ó/5-fenil-[l,3,2] dioxaborolano.

4. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, compreendendo as seguintes etapas:

a) 2,2’-azo-bis-isobutironitrila e A-bromo-succinimida são adicionados a uma solução compreendendo 6-cloro-l-indanona

b) Trietilamina é adicionada à solução da etapa a) de modo a se obter 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona

c) 3-bromo-6-cloro-inden-l-ona é separada e feita reagir com 4,4,5,5-tetrametil-2-óZ₅-fenil-[l,3,2] dioxaborolano na presença de um catalisador apropriado e base de forma a se obter o composto (I).

5. O processo de acordo com a reivindicação 4 em que a etapa c) é efetuada na presença de acetato de paládio e trifenilfosfina.

6. O processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas:

3. Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) através da reação entre umas espécies organometálicas obtidas a partir de monohalogenados benzeno—ds e 5-cloro-l-indanona (V) seguida por desidratação.

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4. Reação de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) com o composto (XIX), e clivagem oxidativa adicional do mesmo de modo a se obter o composto (I).

7. O processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo as etapas:

a) Síntese de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno (IV) através da reação de Grignard entre bromobenzeno-ds, magnésio e 5-cloro-lindanona seguida por desidratação.

b) Reação de 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-indeno da etapa a) com 1,1dimetoxi-V,V-dimetilmetanamina, seguida por clivagem oxidativa da enamina intermediária (XIX) formada de modo a obter o composto (I).

8. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, em que a clivagem oxidativa na etapa b) é efetuada através da utilização de um agente oxidante selecionado a partir do grupo consistido por metaperiodato de sódio, metaperiodato de potássio, ozônio, dicromato de potássio, dicromato de sódio, oxigênio singleto e ácido m-cloroperbenzôico.

9. Um processo compreendendo as etapas

a) O composto (I) de acordo com a reivindicação 1 é reduzido de forma a obter 6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (Via).

b) O composto (Via) é convertido em 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan1-ona (VHIa) através do rearranjo induzido por base.

10. Um processo compreendendo as etapas

a) O composto (I) de acordo com a reivindicação 1 é convertido em (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)-lH-inden-l-ol (VII) através da redução enantiosseletiva na presença de catalisador e redutor enantiosselectivo

b)O composto (VII) é convertido em (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ona (IX) através do rearranjo induzido por base.

11. Um processo compreendendo a conversão do Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 de forma a se obter 6-cloro-3-(fenil-d5)-indan

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1-ona (VHIa) através da hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) , num solvente adequado, tal como acetato de etila.

12. Um processo compreendendo a conversão do Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 de forma a se obter (5)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-1-ona (IX) através da hidrogenação assimétrica na presença de um catalisador adequado, tal como um sal de ródio, e um ligante fosfina quiral e um solvente adequado, tal como acetato de etila.

13. Um processo em que os compostos obtidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 10, 11, ou 12 são convertidos em 3,5dicloro-1- (fenil-dsj-indano, nomeadamente (±)-cz.s-3,5-dicloro-l- (fenil-ds) indano ou (15,35)-3,5-dicloro-l-(fenil-d5) -indano, compreendendo o processo as seguintes etapas

a) Redução de (±)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (VIII), 6cloro-3-(fenil-d5)-indan-1-ona (VHIa) ou (S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-lona (IX) de forma a se obter o indanol correspondente:

(±)-cis-6-cloro-3-(fenil-d5) indan-l-ol (X), 6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-ol (Xb) ou (lS,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-ol (Xa) na presença de um agente de redução adequado, tal como NaBH₄;

b) Cloração, por exemplo, na presença de cloreto de tionila, de qualquer um dos compostos obtidos na etapa a) de forma a se obter o correspondente composto indano clorado (±)-cis-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)indano (XI), 3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (XIB) ou (lS,3S)-3,5-dicloro-l(fenil-dsj-indano (Xla)

14. Um processo em que o (±)-cis-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (XI), 3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano (Xlb) ou (IS, 3S)-3,5-dicloro-l-(fenildsj-indano (Xla) tais como obtidos de acordo com a reivindicação 13, são convertidos num sal farmaceuticamente aceitável de (±)-íran.s- l-(6-cloro-3(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-

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1-11)-3,3-dimetil-piperazina ou 1-((17?, 3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)3,3-dimetil-piperazina, o processo compreendendo as seguintes etapas

a) reação com 2,2-dimetilpiperazina, ou um composto que, subsequentemente, pode ser transformado no radical 3,3-dimetil-piperazina de (±)-írans-l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, l-(6cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina ou 1-((17?, 3S)-6-cloro3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina;

b) formação e, opcionalmente, precipitação do sal farmaceuticamente aceitável, através da adição do ácido correspondente.

15. Um processo em que o sal farmaceuticamente aceitável de (±)írans-l-(6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, l-(6-cloro3-(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina ou 1-((17?, 3S)-6-cloro-3(fenil-d5)-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina obtido de acordo com a reivindicação 14 é convertido em um sal farmaceuticamente aceitável de 4((17?,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetil-piperazina, compreendendo o processo as seguintes etapas

a) alquilação na presença de um doador metila-ds ativo, tal como iodeto de metil-d₃, e uma base, tal como o hidróxido de potássio, e

b) precipitação e, opcionalmente, do sal farmaceuticamente aceitável, através da adição do ácido correspondente.

16. Um processo em que o 3,5-(dicloro-l-(fenil-d5)-indano, em particular (±)-cz.s-3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano ou (lS,3S)-3,5-dicloro-l(fenil-d5)-indano, obtido de acordo com a reivindicação 13 é convertido em um sal farmaceuticamente aceitável de 4-((l/?,3S)-6-cloro-3-(fenil-d5)indan-l-il)-l(d3),2,2-trimetil-piperazina, compreendendo o processo as seguintes etapas

a) substituição nucleofílica de 3,5-dicloro-l-(fenil-d5)-indano com l(d3),2,2-trimetil-piperazina bis-2,2,2-trifluoroacetato ou um composto que possa ser subsequentemente transformado no radical l(d3),2,2-trimetil

5/5 piperazina de 4-(( 17?,35)-6-cloro-3-(fenil-d5)-indan-1 -il)-1 (d3),2,2-trimetilpiperazina

17. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16, em que as reações são efetuadas com compostos compreendendo hidrogênio (H) em vez de deutério (D) conferindo, desse modo, os correspondentes compostos nãodeuterados.