CZ293465B6 - Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy - Google Patents

Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy Download PDF

Info

Publication number
CZ293465B6
CZ293465B6 CZ199783A CZ8397A CZ293465B6 CZ 293465 B6 CZ293465 B6 CZ 293465B6 CZ 199783 A CZ199783 A CZ 199783A CZ 8397 A CZ8397 A CZ 8397A CZ 293465 B6 CZ293465 B6 CZ 293465B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
chiral
cyclic
branched
linear
Prior art date
Application number
CZ199783A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ8397A3 (en
Inventor
Antognazzaápatrizia
Benincoriátiziana
Brennaáelisabetta
Cesarottiáedoardo
Sannicoloáfrancesco
Trimarcoálicia
Original Assignee
Italfarmacoásudás@Áp@Áa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmacoásudás@Áp@Áa filed Critical Italfarmacoásudás@Áp@Áa
Publication of CZ8397A3 publication Critical patent/CZ8397A3/cs
Publication of CZ293465B6 publication Critical patent/CZ293465B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1865—Phosphonites (RP(OR)2), their isomeric phosphinates (R2(RO)P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
    • B01J31/2447—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring
    • B01J31/2452—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
    • B01J2531/0266—Axially chiral or atropisomeric ligands, e.g. bulky biaryls such as donor-substituted binaphthalenes, e.g. "BINAP" or "BINOL"
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/50—Complexes comprising metals of Group V (VA or VB) as the central metal
    • B01J2531/52—Antimony
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Chirální difosfiny tvořené aromatickým pětičlenným biheterocyklickým systémemŹ vhodné jako chirální ligandyŹ komplexy mezi uvedenými difosfiny a přechodnými kovy a jejich použití jako chirálních katalyzátorů ve stericky řízených reakcích jako jsou diastereo@ a enantioselektivní redukční reakce@ Způsob přípravy těchto chirálních difosfinůŹ způsob přípravy uvedených komplexů a jejich použití jako chirálních katalyzátorů ve stericky řízených reakcíchŕ

Description

Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy
Oblast techniky
Tento vynález se týká chirálních difosfinů, komplexů mezi uvedenými difosfiny a přechodovými kovy, a jejich využití jako chirálních katalyzátorů ve stereoselektivních (stericky řízených) reakcích, jako jsou obecně například diastereo- a enantioselektivní redukční reakce nebo obecně asymetrická izomerizace.
Tento vynález se dále týká způsobu výroby uvedených chirálních difosfinů rovněž jako způsobu výroby uvedených chirálních komplexů a jejich využití jako katalyzátorů v diastereo- a enantioselektivních reakcích.
Ještě dále se tento vynález týká stereoselektivních postupů, zejména obecně diastereo- a enantioselektivních redukcí, za využití uvedených katalyzátorů.
Dosavadní stav techniky
Jak je známo, stereoselektivní reakce, zejména reakce typu stericky řízených redukcí, jako je například diastereo- a enantioselektivní hydrogenace mají velký význam a jsou již dlouhou dobu studovány; ve skutečnosti tyto reakce vedou k přímé tvorbě opticky aktivních sloučenin, které jsou jinak získatelné pouze jako racemáty, z čehož vyplývá potřeba následné separace enantiomerů a stím spojených problémů které někdy provázejí tyto separace a souvisejí s velkou pravděpodobností neúspěchu při získávání čistých enantiomemích forem; kromě toho v těchto případech může vyvstat další nevýhoda, spočívající v konverzi nebo odstranění nežádoucího izomeru.
Obecně, stericky řízené redukční reakce uskutečňované pomocí chirálních katalyzátorů umožňují získání opticky aktivních reakčních produktů, často s dobiými enantiomemími výtěžky.
Například první enantioselektivní hydrogenační reakce nenasycených sloučenin byla provedena za použití kovových katalyzátorů uložených na chirálních nosičích v třicátých letech. Potom byly studovány homogenní asymetrické hydrogenační reakce a bylo publikováno, že tyto reakce byly realizovány pomocí speciálních chirálních katalyzátorů tvořených komplexy mezi přechodovými kovy a chirálními fosfiny, které působí jako ligandy těchto kovů.
V literatuře jsou údaje o různých typech chirálních fosfinů, které mohou působit jako ligandy a tvořit chirální komplexy s přechodovými kovy, jako je například ruthenium (Ru), rhodium (Rh), palladium (Pd), iridium (Ir) a platina (Pt). Zejména jsou chirální fosfiny charakterizovány jedním nebo dvěma stereogenními atomy fosforu, které mají v tomto případě tři různé substituenty, jako je například DIPAMP, jehož (R,R) enantiomer má následující strukturní vzorec:
(ICR)-DIPAMP [KnowlesW. S. a spol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 10 (1972); Vineyard B. D. a spol., J. Am. Chem. Soc. 99, 5946 (1977)]; také jsou popsány fosfiny, jejichž chiralita je založena na přítomnosti stereocenter na bázi uhlíku, jako je například sloučenin známá jako CHIRAPHOS, jejíž (S,S) enantiomer má následující strukturní vzorec:
Me (S.S)- CHIRAPHOS [Fryzuk M. D. a spol., J. Am. Chem. Soc. 99, 6262 (1977)]; uváděny jsou rovněž fosfiny, jejichž chiralita je založena na přítomnosti atropizomemího biarylového systému, tj. systému, ve kterém je zabráněno rotaci okolo jednoduché vazby spojující dvě arylové skupiny. Například WO 92/16 536 uvádí nové racemické a opticky aktivní difosfiny, nebo chirální difosfiny, mající bifenylovou strukturu. Uvedené chirální difosfiny jsou uváděny jako ligandy při přípravě komplexů s kovy skupiny VIII, kde tyto komplexy jsou vhodnými katalyzátoiy pro asymetrické hydrogenace a pro enantioselektivní vodíkové posuny v prochirálních allylických systémech. Chiralita těchto popsaných fosfinů je založena na bifenylové struktuře, která rovněž umožňuje tvorbu komplexů vhodných jako chirálních katalyzátorů.
EP 643 065 uvádí také nový difosfín vhodný jako katalyzátor pro asymetrické hydrogenace; uváděný difosfín je charakterizován přítomností bifenylové struktury, na které je založena chiralita systému.
Dalšími difosfiny tohoto typu jsou například BINAP, BIPHEMP nebo BICHEP, jejichž (R) enantiomery mají následující strukturní vzorce:
-2CZ 293465 B6
(R)-BINAP (R)-BICHEP
(R) -EIBHEMP [Noyori R. a spol., J. Am. Chem. Soc. 102, 7932 (1980); Schmid R. a spol. Helv. Chim. Acta 71, 897 (1988); Miyashita A. a spol., Chem. Lett. 1849 (1989)].
V současné době jsou například katalyzátory pro stericky řízené redukce, jako jsou diastereo- a enantioselektivní hydrogenace karbonylových skupin, umožňující získat nejlepší diastereomemí a enantiomemí výtěžky sekundárních chirálních alkoholů ty, které jsou tvořeny komplexy mezi přechodovými kovy a chirálními difosfiny na bázi atropizomerie, a zejména komplex mezi Ru a BINAP.
Hlavním problémem je ovšem syntéza chirálního difosfinu který působí jako ligand. Ve výše uvedených případech je způsob syntézy chirálních difosfínů poněkud složitý, protože zahrnuje více stupňů;
kromě toho se získává difosfín jako racemát, což vyžaduje náročný proces štěpení s nízkými výtěžky a vysokými náklady. Následkem toho může být chirální katalyzátor získaný tvorbou komplexu mezi chirálním difosfínem a přechodovým kovem velmi drahý.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je chirální difosfín vhodný jako ligand přechodových kovů pro tvorbu zejména stabilních koordinačních vazeb.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout chirální difosfín snadněji získatelný z hlediska syntézy než umožňují současné postupy. Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob přípravy chirálního difosfinu vhodného pro použití jako ligandu přechodového kovu, který zahrnuje jednoduché stupně přípravy, má přiměřené ceny a je průmyslově aplikovatelný.
-3CZ 293465 B6
Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nový chirální katalyzátor určený pro stericky řízené syntetické reakce.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout chirální katalyzátor určený pro stericky řízené syntetické reakce, který je vysoce reaktivní a má vysokou regio-, chemo-, diastereo- a enantioselektivitu.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout chirální katalyzátor určený pro stericky řízené syntetické reakce, který umožňuje zpracování za mírných podmínek za zachování vysokých rychlostí reakcí.
Ještě dalším cílem vynálezu je realizace stericky řízených reakcí, zejména redukčních reakcí nebo izomerizačních reakcí, zahrnujících využití chirálních katalyzátorů a vedoucích ke tvorbě opticky aktivních produktů o vysokém diastereomemím nebo enantiomemím výtěžku.
Tyto a ještě další cíle vynálezu se spojenými výhodami, které budou zřetelněji objasněny v následujícím popisu, se docílí chirálním difosfmem tvořeným aromatickým pětičlenným biheterocyklickým systémem.
Zejména mají uvedené chirální difosfiny tvořené aromatickým pětičlenným biheterocyklickým systémem následující obecný vzorec:
nebo
Ri“-£\-P(Y)2 (A) (IB), kde
R2 znamená atom vodíku, fenyl, C6-Ci4aryl, lineární nebo rozvětvený C]-CiOalkyl, cyklický C3-Cioalkyl nebo COOR3, kde R3 znamená lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl nebo cyklický C3-Ci0alkyl,
Y znamená a) fenyl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl, cyklický C3-CiOalkyl, atom halogenu nebo ORů, kde Rá znamená lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl,
b) C6-C|4aryl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený C]-C10alkyl, cyklický C3-Cio-alkyl, atom halogenu nebo ORf„ kde R« znamená lineární nebo rozvětvený Ci-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, nebo
c) lineární nebo rozvětvený nebo cyklický C3-C10alkyl
R] znamená a) fenyl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl, cyklický C3-Cioalkyl, atom halogenu nebo ORý, kde R6 znamená lineární nebo rozvětvený Ci-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl,
-4CZ 293465 B6
b) C6-Ci4aryl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený C|-CiOalkyl, cyklický C3-C|0alkyl, atom halogenu nebo ORť. kde R$ znamená lineární nebo rozvětvený C(-Cioalkyl nebo cyklický C3-Ci0alkyl, c) lineární nebo rozvětvený C]—C|Oalkyl nebo cyklický C3-C|Oalkyl nebo d) OR5, kde R5 znamená lineární nebo rozvětvený Ci-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, nebo každý pětičlenný heterocyklický aromatický kruh uvedeného systému je kondenzován na benzenový nebo naftalenový kruh, který je popřípadě substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený Ci-Cjoalkyl, cyklický C3-C]Oalkyl, atom halogenu nebo ORé, kde R$ znamená lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, a má obecný vzorec IIA nebo IIB
(VA)
R?
2 (IIB)
(VB), v nichž R» znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl nebo cyklický C3Cioalkyl, n je 0 až 6 a R2 je atom vodíku. Výše uvedené strukturní znázornění je pouze ilustrativní a vynález neomezuje.
Aromatický pětičlenný biheterocyklický systém je vybrán ze skupiny zahrnující:
Ι,Γ-bipyrrol, 2,2'-bipyrrol, 3,3'-bipyrrol,
3,3'-bithiofen,
3,3'-bifuran, l,l'-biimidazol, odpovídající benzokondenzáty obecného vzorce IIA, IIB, VA a VB,
-5CZ 293465 B6
5,5'-biimidazol, 4,4'-biizothiazol, 4,4'-bÍÍzoxazol, 4,4'-bipyrazol,
5,5'-bipyrazol,
1,1bi-1,2,3-triazol, 3,3'-bibenzothiofen, 3,3'-bibenzofuran, 2,2'-biindol a io l,l'-bibenzoimidazol.
Zvláště výhodnými podle tohoto vynálezu se ukázaly chirální difosfiny následujících vzorců:
(MR) (in S)
(IVR)
Zvláště výhodnými podle vynálezu se také ukázal chirální difosfin následujícího vzorce:
-6CZ 293465 B6
přičemž tento vzorec zahrnuje jak Jř- tak S-izomer.
Dále se zvláště výhodnými podle vynálezu ukázaly chirální difosfíny následujícího vzorce VIIR nebo VIIS
Chiralita těchto uvedených difosfinů obecného vzorce IA, IB, IIA, IIB, VA, VB je zejména podmíněna přítomností pětičlenného aromatického biheterocvklického systému majícího symetrický atropizomemí systém na C2, to znamená, že systém má vysokou bariéru rotace okolo vazby spojující tyto dva heterocyklické systémy [Eliel: Stereochemistry of Carbon Coupounds, Int. Stud. Edition, Mc Graw Hill-Tokyo 1962,156 a další].
Kromě toho jsou difosfíny podle vynálezu charakterizovány heterocyklickým systémem, který jeli elektronově bohatý, zvyšuje elektronovou dostupnost atomu fosforu. Díky těmto parametrům, difosfíny podle vynálezu se výhodně využijí jako chirální ligandy při přípravě komplexů s přechodovými kovy, ve kterých koordinační vazba s kovem je vytvořena právě díky elektronové dostupnosti ligandu, předané atomu fosforu heterocyklickým systémem; tyto komplexy se pak využívají jako chirální katalyzátory ve stericky řízených syntézách, zejména v diastereo- a enantioselektivních redukčních reakcích jako jsou například hydrogenační reakce.
Postupem podle vynálezu se uvedené chirální difosfíny vyrobí procesem, skládajícím se z několika jednoduchých stupňů.
Dále je schematicky uveden obecný postup přípravy chirálního difosfmu obecného vzorce IA nebo IB podle vynálezu a toliko formou příkladu. Uvedený postup se skládá z následujících stupňů, při kterých se
- oxidační kopulací odpovídajícího pětičlenného heterocyklického aniontu syntetizuje pětičlenný aromatický biheterocyklický systém.
- vytvoří se dianion biheterocyklického systému,
- uvedený dianion se uvede v reakci s P(Y)2C1 nebo PO(Y)2C1, kde Y znamená fenyl nebo Cé-Cuaryl, které jsou popřípadě substituovány lineárním nebo rozvětveným Ci-Cioalkylem nebo cyklickým C3-CiOalkylem nebo lineární, rozvětvený nebo cyklický Cj-Cioalkyl, za vzniku racemického difosfínu obecného vzorce IA nebo IB nebo racemického difosfinoxidu,
- racemický difosfin obecného vzorce IA nebo IB se převede na odpovídající racemický difosfinoxid známým způsobem,
- racemický difosfinoxid se uvede do reakce s kyselým chirálním štěpícím činidlem za vzniku dvou diastereomemích aduktů,
- uvedené diastereomemí adukty se oddělí frakční krystalizaci,
- na každý oddělený diastereomemí adukt se působí zásadou za vzniku odpovídajících enantiomemě čistých difosfinoxidů a
- uvedené enantiomemě čisté difosfinoxidy se redukují známým redukčními činidly, jako jsou silany, na enantiomemě čisté chirální difosfiny obecného vzorce IA nebo IB.
Samozřejmě, tento aromatický heterocyklický systém může být připraven i jinými postupy známými pracovníkům v oboru. Kromě toho uvedená tvorba dianiontu biheterocyklického systému může v případě dusíkatých heterocyklických kruhů proběhnout na atomu dusíku.
Obzvláště, podle tohoto vynálezu, lze uvedené racemické difosfiny obecného vzorce IA nebo IB výhodně štěpit přímo chromatografií na koloně za použití chirálních prostředků jako je stacionární fáze, mobilní fáze a podobně.
Dále, uvedená kyselá chirální štěpící činidla se výhodně vyberou ze skupiny zahrnující dibenzoylvinnou kyselinu, ditoluylvinnou kyselinu, kafrsulfonové kyseliny a podobně.
Jak již bylo uvedeno, chirální difosfiny podle vynálezu jsou využitelné jako ligandy pro tvorbu komplexů přechodových kovů, zejména kovů VIII skupiny, například Ru, Rh, Pd, Pt, Ir, ke tvorbě chirálních komplexů, které působí jako katalyzátory stericky řízených reakcí.
Podle vynálezu se uvedené komplexy mezi chirálními ligandy a kovem výhodně připraví výměnnou reakcí mezi chirálním difosfinem a komplexem zvoleného kovu, přičemž vazba mezi kovem a ligandem musí být labilnější než vazba mezi kovem a difosfinem; v tomto případě difosfin nahradí ligand v koordinaci na kov, za tvorby výhodnější koordinační vazby. Zejména se ve výše uvedené výměnné reakci využívá kovu koordinovaného s ligandy jako je například 1,5—cis,cis— cyklooktadien, norbomadien, (ethylen)2, triarylstibin, benzonitril a podobně.
Zejména se komplex vytvořený mezi vybraným kovem a ligandem rozpustí ve vhodném rozpouštědle a potom se přidá chirální difosfin buď v pevném stavu nebo po rozpuštění ve vhodném rozpouštědle; průběh reakce a tedy i tvorba chirálního komplexu se sleduje hodnocením možných změn zabarvení rovněž jako spektroskopickými metodami jako například 31P-NMR, a GC. Po skončení reakce se odstraní rozpouštědlo a vzniklý chirální komplex se využije jako takový a nebo může být podroben dalším čisticím postupům známými způsoby.
Výhodná rozpouštědla používaná pro přípravu chirálních komplexů jsou například chlorovaná rozpouštědla, alkoholy, aromatické uhlovodíky (toluen), ethery a dimethylformamid. Výše zmíněné chirální komplexy se výhodně připravují současně s jejich použitím jako katalyzátorů ve stericky řízených reakcích.
-8CZ 293465 B6
Chirální katalyzátory podle vynálezu, tvořené komplexy mezi chirálním difosfinem a přechodovými kovy se ukazují být více selektivní ve srovnání s dosud známými katalyzátor} v oboru; ve skutečnosti geometrie difosfinového ligandu podle vynálezu může určovat různé délky vazeb a 5 vazebných úhlů ve srovnání se známými tradičně užívanými ligandy a díky tomu stereoselektivní reakce za použití uvedených chirálních katalyzátorů probíhají s výhodami, jako je pozoruhodná rychlost reakce, mírné podmínky reakce například z hlediska užívaných teplot a tlaků, množství použitého katalyzátoru a rovněž možnost použití rozpouštědel s nižším dopadem na ekologii.
Kromě toho, uvedené chirální katalyzátory mají vysokou chemo-, enantio- a diastereoselektivitu a výhodně se používají k provedení stericky řízených reakcí, zejména diastereo- a enantioselektivních redukčních reakcí, jako je například redukce olefinů (-C=C-), redukce ketonických karbonylových skupin (-C=O), redukce iminoskupiny (-C=N_), redukce enaminů (-N-C=C-) za získání opticky aktivních látek za vysokých diastereomemích a enantiomemích 15 výtěžků.
Podle tohoto vynálezu se uvedené katalyzátory využívají k provádění hydroformylačních reakcí, hydrokyanatačních reakcí a izomerizačních reakcí na dvojné vazbě. Dále jsou uvedeny příklady přípravy určitých chirálních difosfinů podle vynálezu (IIIR) (III S), (IV R) (IV S), (VI R) (VI S), 20 (VII R) (VII S) (VIII R) (VIII S), přípravy některých chirálních komplexů mezi uvedenými difosfiny a kovy jako Ru a Rh a rovněž jako použití těchto komplexů jako chirálních katalyzátorů podle vynálezu, například použití při redukci ethyl-3-oxobutyrátu, methyl-2-oxocyklopentankarboxylátu, α-acetamidoskořicové kyseliny a další. Tyto příklady však vynález nijak neomezují·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava chirálních difosfinů (III R) a (III S).
(a) Syntéza 4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
4,1 g 3-brom-4,6-dimethyl-benzo(b)thiofenu se rozpustí v 11 ml bezvodého etheru a po kapkách se přidává za míchání do roztoku BuLi 1,6 mol/1 (12 ml) v 11 ml bezvodého etheru ochlazeného na -70 °C. Reakční směs se pak ponechá 30 minut a pak se přidá 2,7 g CuCl2 a reakční směs se udržuje za míchání po dobu 6 hodin, pak se ochladí na 0 °C, přidá se 17 ml HC1 40 2 mol/1 a ponechá se přes noc. Potom se vytvořené organické soli izolují a organická fáze se extrahuje etherem, vysuší se Na2SO4 a oddělí se rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje kolonovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla a shromáždí se střední frakce, oddělí se rozpouštědlo za sníženého tlaku a tímto způsobem se získá 0,70 g 4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
’H-NMR (300 MHz) (CDCIj) (ppm): 1,9 (6H, s, 2CH3), 2,4 (6H, s, 2CH3), 6,9 (2H, s, aromatický systém na 5,5'), 7,2 (2H, s, thiofenický systém), 7,5 (2H, s, aromatický systém na 7,7').
Hmotnostní spektrometrie (e.i.): (M+) 322.
(b) Syntéza2,2'-bis(difenylfosfm)-4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
-9CZ 293465 B6
K roztoku 0,35 g, 4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-dibenzo[b]thiofenu a 0,39 g TMEDA v 20 ml bezvodého THF se v inertní atmosféře a při teplotě -50 °C přidá po kapkách 1,1 ml BuLi 1,6 mol/1. Po půl hodině se teplota zvýší na 0 °C a po kapkách se přidá 0,5 ml difenylchlorfosfinu. Reakce se nechá probíhat po dobu 12 hodin, pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zpracuje se s vodou. Organická fáze se pak extrahuje etherem, vysuší Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se pak zpracuje izopropyletherem a získá se 0,4 g 2,2'-bis(difenyldifosfin)-4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
‘H-NMR (300 MHz) (CDC13) (ppm): 1,6 (6H, s, 2CH3), 2.4 (6H, s, 2CH3), 6,7 (2H, s, aromatický systém 5,5'), 6,9 - 7,5 (22H, m, aromatický systém 7,7' + 4 C6H5).
Hmotnostní spektrometrie (e.i.): (M+) 690.
31P-NMR (200 MHz) (CDClj) (ppm): -24,98 (2P, s).
(c) Oxidace racemického difosfínu na difosfmoxid.
K roztoku 1,4 g difosfínu získaného podle bodu (b) v 80 ml CH2C12 se při teplotě 0 °C přidají po kapkách 2 ml H2O2. Teplota se udržuje 1 hodinu při 0 °C, 1 hodinu při 25 °C, přidá se 10 ml vody, organická fáze se oddělí a vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
1.5 g reakční směsi se chromatograficky zpracuje za použití eluční směsi tvořené směsí objemových dílů AcOEt/CH2CI2/Et3N (3/7/0,1). Koncové frakce se oddělí a získá se 1,4 g racemického difosfinoxidu s 96% výtěžkem.
‘H-NMR (300 MHz) (CDC13) (ppm): 1,5 (6H, s, 2CH3), 2,4 (6H, s, 2CH3), 6,7 (2H, s, aromatický systém na 5,5’), 7,0 - 7,8 (22H, m, aromatický systém na 7,7' + 4 C6Hs).
Hmotnostní spektrometrie (e.i.): (M+) 772.
31P-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 20,36 (2 P=O, s).
(d) Štěpení: difosfmoxid (-).
1,2 g směsi racemického difosfinoxidu získaného podle bodu (c) a 0,63 g (-j-C^ď-dibenzoylL-vinné kyseliny (DETA) se za horka rozpustí v 58 ml směsi objemových dílů AcOEt/CHCl3 (50 : 8). Po 24 hodinách se odfiltruje 500 mg aduktu difosfinoxidu (-) a DBTA (-) o teplotě tání = 218 °C - 220 °C a [a]D 25 = -143° (c = 0,55 v EtOH).
(e) Zpracování aduktu získaného podle bodu (d)
500 mg aduktu se zpracuje s 9,6 ml NaOH 0,75 mol/l a směs se extrahuje dvěma podíly, vždy po
9.6 ml CHC13. Organické vrstvy získané tímto způsobem se spojí, promyjí 6,4 ml NaOH 0,75 mol/1, promyjí 6,4 ml vody a vysuší Na2SO4.
Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 320 mg chirálního difosfinoxidu (-). Takto získaný difosfmoxid má hodnotu [a]p25 = -226° (c = 0,45, benzen).
(f) Štěpení: difosfmoxid (+).
Filtrát získaný postupem podle bodu (d) se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku za získání zbytku asi 1 g, který se zpracuje s 18 ml NaOH 0,75 mol/1 a extrahuje dvakrát 18 ml CHCi3. Spojené organické vrstvy se promyjí 12 ml NaOH 0,75 mol/1 a 12 ml vody, poté se vysuší Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 0,60 g difosfinoxidu (+)
-10CZ 293465 B6 znečištěného difosfinoxidem (-). Takto získaná směs se spojí s 0,312 g DETA (+) a pak rozpustí a horka v 29 ml roztoku který je směsí objemových dílů AcOEt/CHCl3 (25/4, obj./obj.). Po hodinách se směs zfíltruje a získá se 0,4 g pevné látky, která je aduktem mezi difosfinoxidem (+) a DETA (+) a která má teplotu tání rovnou 216 °C - 220 °C a [a]D 25 = + 147° (c = 0,55, benzen).
Adukt se zpracuje postupem uvedeným v bodu (e) a získaný difosfinoxid (+) vykazuje hodnotu [a]D 25 = + 229° (c = 0,56, benzen).
(g) Redukce.
0,4 g difosfinoxidu (+) získaného postupem uvedeným v bodu (f) se rozpustí v 6 ml xylenu, a přidá se 0,59 ml Et3N a 0,42 HSiCl3 za inertních podmínek. Reakční směs se zahřívá po dobu 1 hodinu při 100 °C, 1 hodinu při 120 °C a 6 hodin při 140 °C. Zbývající xylen a trichlorsilan se eliminují za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje s vodou a extrahuje 20 ml CH2C12. Pak se reakční směs vysuší, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt získaný tímto způsobem se podrobí rychlé chromatografií v inertním prostředí za použití elučního činidla tvořeného objemovou směsí hexanu a CH2C12 (7/3). Takto se získá 350 mg difosfinu (+) o hodnotě [a]o25 = + 215° (c = 0,4, benzen).
Difosfinoxid (-), získaný postupem uvedeným pod bodem (e) se redukuje na difosfin (-) analogickým postupem a obdrží se obdobné výtěžky; tento difosfin (-) má hodnotu [a]o25 = +222° (c = 0,4, benzen).
Příklad 2
Příprava chirálních difosfinů (IV R) a (IV S).
(a) Příprava 2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu.
5,46 g 3-brom-2,5-dimethylthiofenu se rozpustí v 5 ml ethyletheru a přidá se po kapkách do 18 ml roztoku BuLi 1,5 mol/1 v atmosféře dusíku při teplotě -70 °C. Po 30 minutách se přidá za intenzivního míchání 4,13 g bezvodého chloridu měďnatého a reakční směs se udržuje 3 hodiny za míchání. Teplota se pak zvýší na 0 °C a přidá se roztok HCI 6 mol/l, tak aby se chloridy mědi rozpustily. Vodná fáze se pak extrahuje 120 ml etheru a etherová fáze se zpracuje s 15 ml vody, potom s 12 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a potom opět s 12 ml vody. Tento roztok se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku; takto získaný zbytek se pak podrobí chromatografií na silikagelu, za použití hexanu jako elučního činidla. Střední frakce se shromáždí a získá se 1,73 g 2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu s 55% výtěžkem.
’Η-NMR (300 MHz) (CDClj) (ppm): 6,52 (2H, široký s, aromatický H na 4,4'), 2,41 (6H, s, 2CH3), 2,27 (6H, s, 2CH3).
(b) Příprava 4,4'-dibrom-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu.
0,5 ml bromu rozpuštěného v chloridu uhličitém se přidá po kapkách k roztoku obsahujícím 1,97 g 2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu v 12 ml chloridu uhličitého při teplotě 0 °C; teplota se pak zvýší, udržuje se na 40 °C a po 15 minutách se přidá po kapkách stejné množství bromu rozpuštěné ve stejném objemu chloridu uhličitého. Po 30 minutách se přidá 100 ml dichlormethanu a směs se promyje 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, 20 ml vody a pak se organická vrstva vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 3,60 g olejovitého zbytku, kde tento získaný zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za
-11 CZ 293465 B6 použití hexanu jako elučního činidla. Přední frakce se shromáždí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 1,47 g 4,4'-dibrom-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu s 44% výtěžkem a majícím teplotu tání rovnou 93 °C - 95 °C.
’Η-NMR (300 MHz) (CDCl3) (ppm): 2,40 (6H, s, 2CH3), 2,15 (6H, s, 2CH3).
(c) Příprava4,4'-bisdifenylfosfinoxy-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu.
ml roztoku BuLi 1,6 mol/1 se přidá po kapkách do roztoku 1,37 g 4,4'-dibrom-2,2'.5,5'tetramethyl-3,3'-dithiofenu v 25 ml bezvodého THF během 2 minut při teplotě -15 °C. Po 20 minutách se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 1,46 ml difenylchlorfosfínu a směs se ponechá po dobu 1 hodiny a 30 minut. Pak se přidá 100 ml etheru, směs se promyje 10 ml vody a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 2,70 g zbytku. Tento zbytek se kompletně oxiduje na difosfinoxid tak, že se rozpustí ve 100 ml CH2CI2 a při teplotě 0 °C se přidá po kapkách 3,6 ml 30% peroxidu vodíku. Po 2 hodinách se přidá 15 ml vody, organická vrstva se oddělí a vysuší Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí objemových dílů CH2Cl2/AcOEt/Et3N (7/3/0,2). Koncové frakce se shromáždí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získaný olej, zpracovaný ethyletherem poskytne 0,190 g 4,4'-bisdifenylfosfinoxid-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu.
’H-NMR (300 MHz) (CDC13) (ppm): 7,60 (20H, m, aromatický systém), 1,95 (6H, d, CH3 na 2,2'), 1,65 (6H, s, CH3 na 5,5').
Tento produkt lze štěpit krystalizaci diastereomemích solí za použití DBTA v THF postupem analogickým postupu uvedenému v příkladu 1 (d). 0,7 g směsi difosfmoxidu a 0,42 g (-)-dibenzoylvinné kyseliny (DBTA) se rozpustí za horka ve 20 ml THF. Po 12 hodinách se filtrací obdrží 0,2 g aduktu (-)-difosfindioxidu a (-)-DBTA, který má teplotu tání 180°C a [a]D 25 = —44° (c = 0,5, EtOH).
Tento adukt se zpracuje obvyklým postupem a získá se 560 mg fosfmoxidu.
0,56 g (+)-fosfinoxidu znečištěného (-)-fosfínoxidem a 0,34 g (+)-DBTA se za horka rozpustí v 40 ml THF. Po 12 hodinách se získá 0,185 g aduktu (+)-difosfinoxidu a (+)-DBTA, majícího teplotu tání rovnou 178 °C a [a]D 25 = + 39° (c = 0,55, EtOH).
(d) Příprava4,4'-bisdifenylfosfinoxid-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu.
0,14 ml triethylaminu a 0,10 ml trichlorsilanu se přidá k roztoku obsahujícím 0,053 g 4,4'bisdifenylfosfinoxidu-2,2',5,5'-tetramethyl-3,3'-dithiofenu v 5 ml xylenu v atmosféře argonu. Reakční směs se zahřívá po dobu 1 hodiny při 100 °C, po dobu 1 hodiny při 120 °C a po dobu hodin při 140 °C. Reakční směs se pak zpracuje přídavkem 4 ml vody a extrahuje 20 ml CH2CI2. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku s mechanickou vývěvou za získání 4,4'-bisdifenylfosfin-2,2',5,5'-tetramethyl3,3'-dithiofenu.
Štěpení takto získaného racemického difosfinu se provede metodou HPLC za použití kolony DAICEL CHIRALCEL OD (25 cm x 4 mm) za použití hexanu/izopropanolu jako elučního činidla a průtokové rychlosti 0,7 ml/min.
Příklad 3
Příprava komplexu {Rufsloučenina (IIIR) (+)] Cl2}.
-12CZ 293465 B6
Zkumavka s bočním kohoutem, zábrusovým kuželem a teflonem potaženým míchadlem se opakovaně evakuuje a tlakuje argonem; tento postup se opakuje nejméně pětkrát. Do zkumavky (tail-test tube) se vnese v následujícím pořadí 16,0 mg opticky čistého chirálního difosflnu (IIIR) (+) (2,3 x 10 2 mmol), 5,6 mg [RuC12 (C6H6)]2, (1,15 x 10'2 mmol), připraveného postupy známými z odborné literatury, a 4 ml čerstvě předestilovaného dimethylformamidu v inertní atmosféře a odplyněného po dobu 15 minut argonem. Červenohnědá suspenze se zahřívá při 100 °C za míchání po dobu 15 minut; suspenze se rychle převede na čirý žlutooranžový roztok. Tento roztok se ochladí na 50 °C a odpaří do sucha. Zbytek se nechá pod mechanickou vakuovou pumpou po dobu jedné hodiny a pak se natlakuje argonem. Takto získaný komplex ruthenia se použije bez dalšího čištění při enantioselektivní redukci ketoesterů.
Příklad 4
Příprava komplexu {Rh[l,5-cyklooktadien] [sloučenina (IIIS)_(-)]C1O4}.
Zkumavka s bočním kohoutem, zábrusovým kuželem a teflonem potaženým míchadlem se opakovaně evakuuje a tlakuje argonem; tento postup se opakuje nejméně pětkrát. Do zkumavky se vnese 11,0 mg opticky čistého chirálního difosflnu (III 5) (-) (1,59 x 10’2 mmol) a rozpustí v 10 ml CH2C12 před použitím předestilovaného v inertní atmosféře a 15 minut odplyňovaného argonem. Do zkumavky (tail-test tube) se vnese přebytek [Rh(l,5 -COD)2]C1O4, prudce se promísí a natlakuje argonem; přidá se přesně odměřený objem CH2C12 a získá se tak žlutý roztok. Injekční stříkačkou se odtáhne objem obsahující přesně 1,59 x 10'2 mmol, který se přidá k roztoku difosflnu III. Roztok se ihned změní na žlutooranžový; roztok se pak 30 minut míchá a pak odpaří až se získá žlutá pevná látka {Rh[l,5-COD] [sloučenina (IIIS) (—)]C1O4}. Takto získaný komplex rhodia se použije bez dalšího čištění při enantioselektivní redukci olefínů.
Příklad 5
Redukce 3-oxo-ethylbutyrátu na (J?)-(-)-3-ethylhydroxybutyrát.
Autokláv z nerezavějící oceli o objemu 75 ml se skleněnou vložkou, opatřený magnetickým míchadlem a zahříváním se několikrát natlakuje vodíkem na tlak 4,90 MPa a evakuuje (tento cyklus se opakuje nejméně 5 krát), a temperuje se na teplotu 70 °C. 2,993 g (23,0 mmol) 3-oxoethylbutyrátu a 20 ml methanolu předem odplyňovaného argonem po dobu 15 minut se přidá ke katalyzátoru připravenému postupem uvedeným v příkladu 3. Tento roztok se převede pomocí injekční stříkačky do autoklávu, který je natlakován na tlak 9,81 MPa. Po 120 minutách se autokláv ochladí, otevře a rozpouštědlo se odpařuje až do získání hnědého olejovitého zbytku. Vzorek se hodnotí plynovou chromatografií (kolona PEG 20 M, teplota komory 100 °C, FID 200 °C, nástřikového prostoru 200 °C) a ’Η-NMR spektroskopií; výsledky prokazují kvantitativní konverzi substrátu a selektivitu pro 3-ethyl-3-hydroxybutyrát rovnou 95 %; vedlejším produktem je ethyl-3-dimethoxybutyrát. Zbytek se vakuově destiluje a shromáždí se frakce mezi 75 °C až 80 °C při 2,267 kPa (17 mm Hg). Získaný vzorek je chemický čistý hydrogenační produkt.
Ethyl-3-hydroxybutyrát: ’Η-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 4,2 (3H, q a m superponováno), 2,4 (2H, d), 1,2 (6H, t a d superponováno).
Stereoindukce se stanoví polarimetricky a ’Η-NMR spektroskopií stris [3-(+) kafrovaným trifluormethylhydroxymethylenem] Eu jako činidlem chirálního posunu. Specifická otáčivost je [a]D 25 = -41,5° (c = 1, CHCI3), odpovídající 99% optické čistotě pro R enantiomer (v literatuře se uvádí pro (5)-(+) enantiomer [a]D 25 = + 42 ± 1 (c = 1, CHCI3); A. Fischli, Modem synthetic methods, vol. 2, 269, 1980, R. Scheffold Publishing House, Salle + Sauerlander). Enantiomemí
-13CZ 293465 B6 výtěžek se stanoví ’Η-NMR spektroskopií s činidlem chirálního posunu. Přídavek činidla chirálního posunu k racemickému reakčnímu produktu způsobí rozdělení tripletu v poloze
1,2 ppm na dva triplety v polohách 1,40 a 1,55 ppm. Přídavek tohoto činidla chirálního posunu k enantioselektivnímu redukčnímu produktu působí posun tripletu na 1,4 ppm, aniž by se jakýmkoli způsobem projevila přítomnost tripletu na 1,55 ppm. Tento výsledek dovoluje potvrdit enantiomemí výtěžek vyšší než 99 %.
Příklad 6
Redukce methyl-2-oxocyklopentankarboxylátu na (7?,Á)-(-)-rnethyl-2-hydroxycyklopentankarboxylát.
Postup použitý pro přípravu zařízení je stejný jako postup uvedený v příkladu 5. 3,270 g (23,0 mmol) 2-oxocyklopentankarboxylátu v 20 ml odplyněného methanolu se přidá ke katalyzátoru připravenému postupem uvedeným v příkladu 3, a autokláv se udržuje při teplotě 70 °C při tlaku 9,81 MPa. Po 120 minutách se autokláv ochladí, otevře a rozpouštědlo se odpařuje až do získání hnědého olejovitého zbytku. Vzorek se hodnotí plynovou chromatografií (kolona: PEG 20 M, teplota komory 160 °C, FID 200 °C, teplota nástřikového prostoru 200 °C); výsledky prokazují kvantitativní konverzi, poměr trans! cis rovný 30 a diastereomemí výtěžek je rovný 94 %. Zbytek se vakuově destiluje a shromáždí se frakce mezi 100 °C až 110 °C při 2,267 kPa (17 mm Hg). Získaný vzorek je chemicky čistý hydrogenační produkt.
Methyl-2-hydroxycyklopentankarboxylát:
'H-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 4,35 (1H, m), 3,71 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,4 - 1,5 (6H, m). Stereoindukce se stanoví ’Η-NMR s použitím tris [(+) kafrovaným 3-heptafluormethylhydroxymethylenem] Eu jako činidlem chirálního posunu. Přídavek činidla chirálního posunu k racemickému reakčnímu produktu působí rozdělení kvarteta v poloze na 4,40 ppm na dvě kvarteta v poloze 5,2 a 5,85. Přídavek tohoto činidla chirálního posunu k stereoselektivnímu redukčnímu produktu způsobí posun kvarteta na polohu 5,85, aniž by se jakýmkoli způsobem projevila přítomnost kvarteta v poloze 5,2 ppm. Tento výsledek dovoluje potvrdit enantiomemí výtěžek vyšší než 99 %.
Příklad 7
Redukce α-acetamidoskořicové kyseliny.
Skleněný autokláv na 100 ml, opatřený magnetickým míchadlem se několikrát tlakuje vodíkem na 98,1 kPa a evakuuje (tento cyklus se opakuje nejméně 5 krát) a pak se udržuje na teplotě 30 °C; 500 mg α-acetamidoskořicové kyseliny (2,06 mmol), rozpuštěné ve 40 ml methanolu předem odplyněného argonem po dobu 15 minut se přidá ke katalyzátoru připravenému postupem uvedeným v příkladu 4; získaný roztok se převede injekční stříkačkou do autoklávu. Autokláv se natlakuje na 0,3 MPa. Průběh reakce doprovází manometrický pokles tlaku. Po 180 minutách se zastaví absorpce vodíku, autokláv se otevře a vzorek roztoku se analyzuje 'HNMR spektroskopií. Zánik acetylskupiny substrátu při 2,1 ppm a tvorba methylskupiny Nacetylfenylalaninu při 1,90 ppm indikuje 100% konverzi. Tento roztok se pak zfiltruje přes krátkou kolonu s oxidem křemičitým k odstranění komplexu rhodia. Stereoselekce se stanoví polarimetricky. Vzorek zbytku (0,211 g) rozpuštěný v 25 ml methanolu má a = + 0,193°, (což odpovídá [a]D 25 = + 22,9°.
Příklad 8
Příprava chirálních difosfinů (VIR) a (VIS).
-14CZ 293465 B6 (a) Příprava 7V-(fenylsulfonyl)-methylindolu.
K roztoku 3-methylindolu (4 g) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá 50% hydrid sodný (1,1 g), přičemž teplota se udržuje pod 30 °C. Míchá se po dobu 15 minut a pak se opatrně po kapkách přidá fenylsulfonylchlorid (4,7 ml), rozpuštěný v bezvodém DMF (20 ml) a nechá se míchat po dobu dvou hodin při 25 °C. Pak se přidá methanol (5 ml) aby se rozložily případně přítomné zbytky BuLi; rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda (20 ml) a intenzivně se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek (9,5 g) se rozmělní ve směsi dichlormethan/hexan 1:1 za získání A-(fenylsulfonyl)-3-methylindolu (2 g) (teplota tání 116 °C -120 °C). Aby se získalo více požadovaného produktu, chromatografují se matečné roztoky za použití směsi dichlormethan/hexan 1:1 jako elučního činidla. Ze středních frakcí se po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku získá A-(fenylsulfonyl)-3-methyl indol (7 g). Celkový výtěžek reakce je 85 %.
’Η-NMR: 7,99 (1H, d, J = 8 Hz, H v poloze 7): 7,86 (1H, d, J = 8 Hz, H vorto poloze na fenylickém kruhu); 7,85 (1H, d, J = 8 Hz, H v orto poloze na fenylickém kruhu); 7,38 (6H, m, aromatický systém); 7,31 (1H, s, H v poloze 2); 2,25 (3H, s, CH3 v poloze 3).
(b) Příprava AUV-bis(fenylsulfonyl)-3,3'-dimethyl-2,2'-biindolu.
K roztoku V-fenylsulfonyl-3-methylindolu (30 g) a TMEDA (100 ml) v bezvodém THF (10 ml) se po kapkách přidá BuLi 1,6 mol/1 (61 ml), přičemž teplota se udržuje na-30 °C. Při téže teplotě se míchá 30 minut, přidá se bezvodý chlorid měďnatý (13 g) a ponechá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pak se přidá voda (50 ml) a intenzivně se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
Zbytek se za horka rozmělní v izopropanolu a získá se /VjV-bis^enylsulfonylj^^-dimethyl2,2'-biindol (6 g) (teplota tání 234 °C).
’Η-NMR: 8,35 (2H, d, J = 8 Hz, H v poloze 7 a 7'); 7,48 (10H, m, aromatický systém); 7,3 (6H, m, aromatický systém); 1,62 (6H, s, CH3 v poloze 3 a 3').
Hmotnostní spektrometrie (e.i.): (M+) 540.
Filtrát se za studená rozmělní s izopropanolem tak, aby se získal nezreagovaný A-fenylsulfonyl3-methylindol (8 g). Matečné roztoky se chromatografují na silikagelu za použití směsi dichlormethan/hexan 1:1 jako elučního činidla. Počáteční frakce obsahují AMenylsulfonyl-3methylindol (7 g). Koncové frakce se shromáždí, odstraní se rozpouštědlo a získá se TV^V-bis (fenylsulfonyl)-3,3'-dimethyl-2,2'-biindolu (4,5 g).
(c) Příprava 2-[2-(3-methyl-3-hydroxy)-deltal ’-indolinyl]-3-methylindolu.
Suspenze Ν,Ν'-bis (fenylsulfonyl)-3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu (10 g), hydroxidu draselného (8,3 g) a dioxanu (80 ml) v ethanolu (300 ml) se refluxuje po dobu 5 hodin a pak se rozpouštědlo odstraní. Reakční směs se zpracuje s vodou a pak se intenzivně extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná směs se míchá s provzdušňováním po dobu 24 hodin v dichlormethanu a výchozí látka se odfiltruje. Pevná látka odpovídá 2-[2-(3-methyl-3-hydroxy)deltal-indolinyl]-3-methylindolu (2 g), (teplota tání 94 °C).
-15CZ 293465 B6 'H-NMR: 9n (1H, s, NH); 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz, H v poloze 4'); 7,29 (1H, d, J = 5.6 Hz, H v poloze 7); 7,14 (1H, t, J = 7,9 Hz, H v poloze 6'); 7 (5H, m, aromatický systém); 1,52 (3H, s,
CH3 blízko OH).
Matečné roztoky se podrobí chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidlo a potom směsi dichlormethanu/ethylacetátu v poměru 10:0,1. Z koncových frakcí se po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku získá 2-[2-(3-methyl-3-hydroxy-delta‘-indolinyl]-3-methylindol (0,7 g).
(d) Příprava 3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu.
2-[2-(3-Methyl-3-hydroxy)-delta'-indolinyl]-3-methylindol (2,5 g) se rozpustí za horka a při probublávání dusíkem k odstranění stop kyslíku v ethanolu. Po kapkách se přidá borohydrid sodný rozpuštěný v co nejmenším množství vody a nechá se míchat po dobu 2 hodin při 25 °C. Pak se po kapkách přidává roztok 10% kyseliny chlorovodíkové, až se získá roztok o hodnotě pH6 a nechá se míchat po dobu 12 hodin. Zbytek se odfiltruje pod dusíkem a získá se 3,3'dimethyl-2,2'-diindol (teplota tání 146 °C - 149 °C) v kvantitativních výtěžcích.
'H-NMR: 8 (2H, s, široký, NH); 7,63 (2H, d, J = 8 Hz, H v poloze Ί a 7'); 7,25 (2H, t, J = 8 Hz, H v poloze 5 a 5'); 7,18 (2H, t, J = 8 Hz, H v poloze 5 a 5'); 2,40 (6H, s, CH3 v poloze 3 a 3').
(e) Příprava VJV-bis (difenylfosfin)-3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu.
K roztoku 3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu (0,24 g) v bezvodém THF (85 ml), dobře odplyněném a při teplotě -20 °C se po kapkách přidá BuLi 1,6 mol/1 (1,1 ml) a po 2 minutách opět po kapkách difenylchlorfosfin (0,4 g) rozpuštěný v bezvodém THF (5 ml).
Směs se míchá po dobu 16 hodin, pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a přidá se voda (20 ml). Intenzivně se extrahuje dichlormethanem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/dichlormethan 8:2; z počátečních frakcí se získá zbytek, který po rozmělnění v izopropanolu poskytne TV^ZV7—bis (difenylfosfin)-3,3'-dimethyl-2,2'-diindol s 95% výtěžkem (teplota tání > 230 °C).
'H-NMR: 7,59 (2H, d, J = 8 Hz, H v poloze 4 a 4'); 7,3 (14H, m, aromatický systém); 7,1 (6H, m, aromatický systém); 6,85 (2H, t, J = 5, H v poloze 6 a 6'); 6,7 (2H, d, J = 8 Hz, H v poloze 7 a 7'); 2,05 (6H, s, CH3 v poloze 3 a 3').
31P-NMR: 37 (IP, s).
Hmotnostní spektrometrie (e.i.): (M+) 628.
(f) Příprava AfAP-bisídifenylfosfinylj-S^-dimethyl^^-diindolu.
Do roztoku V,M-bis(difenylfosfin)-3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu (0,1 g) vCH2Cl2 (5 ml) se při teplotě -30 °C přidá po kapkách 35% H2O2 (0,16 ml). Teplota se udržuje na -30 °C po dobu 2 hodin. Přidá se voda a oddělí se organická vrstva, která se vysuší a zbaví se rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá racemický Mýy-bisídifenylfosfinylj-S^-dimethyl^^-diindol (0,1 g)· 'H-NMR: 1,8 (6H, s, 2CH3 v poloze 3 a 3'); 7,3 (28H, m, aromatický systém).
-16CZ 293465 B6 (g) Štěpení l,l'-bis(difenylfosfinyl)-3,3'-dimethyl-2,2'-diindolu.
0,28 g difosfinoxidu ve směsi s 0,21 g kyseliny d-10-kafrsulfonové se rozpustí za horka v 9 ml směsi objemových dílů toluen/CH2Cl2 8:1. Po 60 hodinách se získá 78 mg aduktu difosfinoxidu a kyseliny d-10-kafrsulfonové o teplotě tání 125 °C -127 °C, [a]D 25 = + 34° (c = 1,56, MeOH).
Redukce difosfinoxidu se provede stejným způsobem jaký je popsán v příkladu 1 (g).
Příklad 9
Příprava chirálních difosfinů (VIIR) a (VIIS).
(a) Příprava 3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
V bezvodém THF (40 ml) se rozpustí 3-brom-benzo[b]thiofen (15,1 g) a přidá se po kapkách a za míchání do roztoku n-BuLi 1,6 mol/1 (48 ml) při teplotě -70 °C. Reakce se nechá probíhat 15 minut, přidá se CuCl2 (13 g) a míchá se po dobu 1 hodiny. Pak se teplota zvýší na 0 °C a přidá se HC1 2 mol/1 (98 ml). Vzniklé organické soli se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Extrahuje se CH2C12, vysuší se Na2SO4 a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla, střední frakce se shromáždí a získá se 3,3'-dibenzo[b]thiofen (výtěžek 56 %).
’Η-NMR: 7,38 (4H, m, H na 5,6,5',6'); 7,55 (2H, s, H na 2); 7,72 - 7,98 (4H, m, H na 4,7,4',7').
(b) Příprava 2,2'-bis(difenylfosfin)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
Do roztoku 3,3'-dibenzo[b]thiofenu (1,7 g) a tetramethylendiaminu (1,15 ml) v bezvodém THF (40 ml) se při teplotě - 50 °C v atmosféře dusíku a za míchání po kapkách přidá n-BuLi 1,6 mol/1 (8,4 ml) a pak se teplota zvýší na 0 °C. Po kapkách se přidá Ph2PCl (2,4 ml) a směs se ponechá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se vysuší Ňa2SO4 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmělní v petroletheru a získá se 2,2'-bis(difenylfosfin)-3,3'-dibenzo[b]thiofen (3,12 g, teplota tání 177 °C, výtěžek 99 %).
(c) Příprava 2,2'-bis(difenylfosfinyl)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
Do roztoku 2,2'-bis(difenylfosfin)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu (3,49 g) vCH2C12 (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 35% H2O2. Teplota se udržuje na 0 °C po dobu 1 hodiny a pak při teplotě 25 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a oddělí se organická vrstva, která se vysuší a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití směsi AcOEt/CH2Cl2/Et3N 3/7/0,1 jako elučního činidla) a shromáždí se koncové frakce obsahující racemický bis(difenylfosfinyl)-3,3'-dibenzo[b]thiofen (3,65 g, teplota tání 286 °C, výtěžek 68,5 %).
(d) Příprava (+) 2,2'-bis(difenylfosfínyl)-3,3,-dibenzo[b]thiofenu a (-) 2,2'—bis(difenylfosfinyl)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
Směs (±) 2,2'-bis(difenylfosfinyl)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu (2,15 g) a (-)-O,(7-dibenzoyl-Lvinné kyseliny (DBTA) (1,2 g) se za horka rozpustí vAcOEt (90 ml) a CHC13 (43 ml). Po 24 hodinách se oddělí filtrací vzniklý adukt (+)fosfinoxidu s (-)-DBTA (0,54 g) o teplotě tání 185 °C -190 °C a [a]o25 = + 100,6° (c = 0,50, EtOH). Tento adukt se převede na silikagelovou kolonu a promývá eluční směsí CH2Cl2/AcOEt/TEA 7/3/0,1 a získá se (+)-fosfínoxid (0,212) o [a]D 25 = +325° (c = 0,48, benzen) a teplotě tání 206 °C.
-17CZ 293465 B6
Matečné roztoky štěpení (+}-fosfinoxidu se za sníženého tlaku zbaví rozpouštědla a získaný zbytek se převede na silikagelovou kolonu a promývá se eluční směsí CH2Cl2/AcOEt/TEA 7/3/0,1. Získaný (-)-fosfinoxid, znečištěný (+)-fosfinoxidem (6 g) se zpracuje s (+)DBTA (3,4 g). Tato směs se za horka rozpustí v roztoku složeném z AcOEt (255 ml) a CHC13 (147 ml). Po 24 hodinách se oddělí filtrací adukt (-)fosfmoxidu a (+)DBTA (4 g) o [a]D 25 = -97,4° (c = 0,47, EtOH) a teplotě tání 190 °C. Tento adukt se převede na silikagelovou kolonu a promývá se eluční směsí CH2Cl2/AcOEt/TEA 7/3/0,1 a získá se (-)-fosfinoxid (2,7 g) o [a]D 25 = -329° (c = 0,5, benzen) a teplotě tání 206 °C.
(e) Příprava (+) 2,2'-bis(difenylfosfín)-3,3'-dibenzo[b]thiofenu a (-)-2,2'-bis(difenylfosfin)3,3'-dibenzo[b]thiofenu.
Redukce difosfinoxidu se provede způsobem popsaným v příkladu 1, bod (g). (+)Difosfin má hodnotu [a]D 25 =+ 119° (c= 0,51, DMF) zatímco (-)difosfin má hodnotu [a]D 25 =-119° (c = 0,51, DMF). Získaný produkt má teplotu tání 117 °C.
Příklad 10
Příprava (R) a (S)
2,2'-bis(difenylfosfín)-l, 1 '-dibenzoimidazolu (a) Příprava l,l'-dibenzoimidazolu.
K suspenzi 2,2'-diformyl-l,r-dibenzoimidazolu (3,00 g) ve vodě (200 ml), benzenu (70 ml) a s 1,12 g uhličitanu sodného se po kapkách přidá 200 ml roztoku manganistanu draselného (1,6 g). Směs se míchá po dobu 48 hodin. Přidá se tolik hydrosiřičitanu sodného, aby zmizel oxid manganičitý, roztok se převede do oblasti kyselého pH 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se extrahuje dichlormethanem, vysuší se síranem sodným a zbaví se za sníženého tlaku rozpouštědla, zbytek se zpracuje izopropyletherem a získá se 1,5 g produktu o teplotě tání 188 °C (výtěžek 61,7%).
‘H-NMR: 7,02 (2H, d, v poloze 4 a 4'); 7,3 - 7,5 (4H, m, v poloze 5 a 5',6 a 6'); 7,92 (2H, d, v poloze 7 a 7'); 8,17 (2H, s, v poloze 2 a 2').
Molekulová hmotnost (hmotnostní spektrometrie): 294.
(b) Příprava 2,2'-bis(difenylfosfin)-l, 1 '-dibenzoimidazolu.
K roztoku 1,1'-dibenzoimidazolu (1,5 g) vbezvodém THF (70 ml), obsahujícímu 2,25 ml TMEDA, se v inertní atmosféře při teplotě -60 °C přidá po kapkách 9,4 ml BuLi l,6mol/l. Teplota se pak zvýší na 0 °C a přidá se po kapkách 2,78 ml chlorodifosfinu. Reakční směs se ponechá míchat po dobu 2 hodin, teplota se upraví na 20 °C a přidá se methanol. Pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje vodou a dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zbaví se rozpouštědla za sníženého tlaku a zbytek, překrystalizovaný z ethylacetátu (3,00 g ve 450 ml) poskytne produkt o teplotě tání 227 °C (výtěžek 78 %).
‘H-NMR: 6,3 (2H, d, H v poloze 7 a 7'); 6,93 (2H, t, H v poloze 6 a 6'); 7,11 - 7,39 (20H, m, aromatický systém v poloze para a meta a vodíky v poloze 5 a 5'); 7,51 - 7,59 (2H, m, aromatický systém v poloze orto); 7,88 (2H, d, aromatický systém v poloze 4 a 4').
Spektrum 3IP NMR vykazuje singlet při -28,3 ppm.
-18CZ 293465 B6
Molekulová hmotnost: molekulární pík nepřítomen, 525 (M+-C6H5).
(c) Štěpení difosfinů
Štěpení racemického difosfinů se provede metodou HPLC způsobem uvedeným v příkladu 2 bod (d).
Příklad 11
Příprava [Ru{sloučenina III S}(—)C12].
Příprava se provede způsobem obdobným postupu v příkladu 3 stím, že se použije 37,0 mg [(III S)(-)]al3mg [RuC12(C6H5)]2.
Příklad 12
Redukce methylbenzoylacetátu na methyl (R)-(+)-3-fenyl-3-hydroxy-propionát.
Autokláv z nerezavějící oceli opatřený skleněnou vložkou, magnetickým míchadlem a zahříváním se několikrát natlakuje na tlak 4,90 MPa vodíkem a evakuuje (tento cyklus se opakuje nejméně pětkrát) a teplota se ustálí na 25 °C. Ke katalyzátoru připravenému za podmínek uvedených v příkladu 11 se přidá 9,25 g (52 mmol) benzoylacetátu rozpuštěného v 50 ml methanolu předem po dobu 15 minut odplyněného argonem.
Tento roztok se převede pomocí injekčního stříkačky do autoklávu, který je natlakován na 10,2 MPa. Za 100 hodin se autokláv odtlakuje, rozpouštědlo se odpaří a získá se pevná látka. Stanovení1 H-NMR prokazuje 92% konverzi.
Reakční produkt se přečistí preparativní chromatografií na koloně (SiO2, CH2C12). Enantiomemí čistota se stanoví polarimetricky. Vzorek produktu má specifickou otáčivost [<x]d25 = +15,3° (c = 4,6, EtOH) což odpovídá 90% optické čistotě (R)-(+) izomeru. [α]ο25= + 17,22° (c = 4,6, EtOH); {A. McKenzie, G. Martin, J. Chem. Soc., 1913, 103, 113}].
Příklad 13
Redukce methylfenylglyoxylátu k přípravě (S)-(+)-methylmandlanu.
Použije se postup uvedený v příkladu 12 s tím, že místo methylbenzoylacetátu se použije fenylglyoxylát (8,5 g, 51,8 mmol).
Za 100 hodin se autokláv otevře a odpaří se rozpouštědlo. Konverze je 90% (’Η-NMR). Chemicky čistý methylmandlan se získá po zpracování chromatografií na koloně (SiO2, hexan/CH2Cl2 7/3 obj./obj.). Enantiomemí čistota stanovení metodou HPLC na chirální pevné fázi (DAICEL, Chiralcel OD; průtok 0,5 ml/min, hexan/izopropanol 90:10) prokazuje 90% enantiomer (5)-(+).
Příklad 14
Redukce methylpyrohroznanu na (5)-(-) methyllaktát.
-19CZ 293465 B6
Použije se postup uvedený v příkladu 12 s tím, že místo methylbenzoylacetátu se použije methylpyrohroznan (3,13 mg, 30,74 mmol).
Po 100 hodinách je konverze 100% ('H-NMR), rozpouštědlo se odpaří a oddestiluje se methyllaktát (50 °C, 17 mm Hg). Po převedení methyllaktátu na odpovídající ester běžnými postupy se stanoví metodou HPLC e.e.s výsledkem 88% enantiomerů (S).
Příklad 15
Příprava [Ru{(sloučenina VIIS) (-)}Cl2]
Použije se postup uvedený v příkladu 11 stím, že se použije 10,6 mg [(VII S) (-)] a 3,7 mg [RuCl2(C6H6)]2.
Příklad 16
Redukce ethyl-3-oxobutyrátu na (S)-(+)-ethyl-3-hydroxybutyrát.
Použije se postup uvedený v příkladu 5 s tím rozdílem, že se naváží 1,95 g ethyl-3-oxobutyrátu a rozpustí ve směsi MeOH/H2O 19/1 (obj./obj.) a použije se katalyzátor vyrobený postupem podle příkladu 15. Po ukončení reakce směs obsahuje 91 % ethyl-3-hydroxybutyrátu a 9 % ethyl-3dimethoxybutyrátu. Stereoindukce je > 99 % ve prospěch antipodu (S).
Příklad 17
Příprava [Ru(sloučenina III 5)-(-) (CH3COO)2].
Komplex [Ru(sloučenina III5) (—)C12] se připraví postupem uvedeným v příkladě 11 s tím, že se použije 47 mg [(III S) (-)] a 17 mg [RuC12(C6H5)]2. Ke zbytku se přidá 22,7 mg octanu stříbrného a 7 ml bezvodého toluenu. Suspenze se míchá po dobu l hodiny, pak se zfiltruje na krátké koloně plněné mikrokrystalickou celulózou a promyje větším množstvím toluenu aby se vymyl veškerý katalyzátor. Toluenový roztok, obsahující [Ru{(sloučenina III S) (-)}(CH3COO)2], se udržuje pod argonovou atmosférou a použije se pro katalytické redukční reakce bez dalšího čištění.
Příklad 18
Redukce geraniolu na (l?)-(+)-P-citronellol.
Toluenový roztok obsahující 0,015 mmol katalyzátoru, připravený postupem uvedeným v příkladu 17, se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá 889 mg geraniolu a 10 ml methanolu. Výsledný roztok se převede do ocelového autoklávu a autokláv se natlakuje na 10,2 MPa a udržuje s mícháním v lázni temperované na 25 °C po dobu 85 hodin.
Po této době se autokláv otevře a rozpouštědlo se odpaří. Konverze je 100% ('H-NMR).
Zbytek se předestiluje z baňky do baňky (110 °C, 10 mm Hg). Specifická optická otáčivost (R)~ (+)-p-citronellolu je [a]D 25 = +4,44 (neředěný), což odpovídá 83% optické čistotě ([a]D 25 = +5,33, neředěný).
-20CZ 293465 B6
Příklad 19
Redukce kyseliny tiglinové na kyselinu (S)-(+)-2-methylmáselnou.
Použije se postup uvedený v příkladu 18 s tím rozdílem, že místo geraniolu se použije 600 mg kyseliny tiglinové.
Autokláv se natlakuje na tlak 1,2 MPa, umístí se do lázně temperované na 25 °C a za míchání magnetickým míchadlem se ponechá 85 hodin.
Po obvyklém zpracování se dosáhne 100% konverze (’Η-NMR). Produkt se předestiluje z baňky do baňky (78 °C, 15 mm Hg). Enantiomemí čistota se stanoví metodou HPLC na chirální pevné fázi (DAICEL, Chiralcel OD; průtok 0,7 ml/min hexan/izopropanol 95/5) na amidu získaném kondenzací kyseliny s anilinem a je 90%.
Příklad 20
Redukce kyseliny atropové na (S)-(+)-2-fenylpropionovou kyselinu.
Použije se postup uvedený v příkladu 18 stím rozdílem, že místo geraniolu se použije 742 mg kyseliny atropové. Autokláv se natlakuje na tlak 10,2 MPa, umístí se do lázně temperované na 25 °C a za míchání magnetickým míchadlem se ponechá 90 hodin.
Po obvyklém zpracování se dosáhne 100% konverze ('H-NMR). Produkt se předestiluje z baňky do baňky [115 °C, 133,322 Pa (1 mm Hg)]. Enantiomemí čistota se stanoví metodou HPLC na chirální pevné fázi (DAICEL, Chiralcel OD; průtok 0,5 ml/min hexan/izopropanol 90/10) na amidu získaném kondenzací kyseliny s anilinem a je 90% ve prospěch enantiomeru (S)-(+).
Příklad 21
Příprava [Rh{(sloučenina III5) (-)}2]C1O4.
Do zkušební zkumavky (tail-test tube) obsahující 11,6 ml [Rh(l,5-COD)C1] v atmosféře argonu se přidá 1,1 ml roztoku AgClO4 0,0424 mol/1. Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zfiltruje krátkou kolonou plněnou celitem a k získanému slabě žlutému roztoku se přidá 32,5 mg (sloučeniny III S) (-). Roztok se míchá další 3 hodiny a přidá se dalších 32,5 mg (sloučeniny III) (-). Tato směs se míchá ještě dalších 16 hodin v atmosféře vodíku, pak se odpaří za sníženého tlaku a získaný oranžově červený zbytek se třikrát promyje petroletherem a suší přes noc ve vakuu. Takto připravený komplex [Rh{(sloučenina III ó) (-)}2]C1O4 se použije bez dalšího čištění pro izomerizaci ΛζΑ/’-diethylgeranilaminu. NMR spektrum, hmotnostní spektrum a elementární analýza komplexu potvrzují výše uvedenou strukturu.
Příklad 22
Izomerizace A/JY-diethylgeranilaminu. Příprava (R) (+)citronellalu.
Roztok 15 mg [Rh{(sloučenina III 5) (-)}2]C1O4, připraveného postupem podle předcházejícího příkladu 21, v 3 ml bezvodého THF a roztok 0,99 g AjjV-diethylgeranilaminu v 12 ml THF se převedou pomocí injekční stříkačky do autoklávu předem udržovaného v atmosféře argonu. Autokláv se umístí do vodní lázně temperované na 110 °C za míchání magnetickým míchadlem. Po 9 hodinách se odebere vzorek (1 ml), zředí se 9 ml diizopropyletheru a zpracuje se 10 minut při teplotě 0 °C 5 ml směsi kyselina octová ledová/voda 1 : 4 (obj./obj.). Po dalších 10 minutách
-21 CZ 293465 B6 při teplotě 20 °C se oddělí organická vrstva, promyje se nasyceným roztokem Na HCO3, vysuší se síranem sodným a provede se GC analýza. Výsledná konverze je asi 80%. Reakce se nechá probíhat dalších 10 hodin, roztok se pak zahustí až do sucha a zpracuje se postupem uvedeným výše za použití 20 ml diizopropyletheru a 10 ml směsi kyselina octová ledová/voda 1 : 4 (obj./obj.). Nakonec se organická fáze zahustí, předestiluje a získá se (/?)—(+)—citronellal s hodnotou specifické optické otáčivosti [a]D 2:i + 15,2° (neředěný), odpovídající optické čistotě asi 92%.
Příklad 23
Příprava 2,2'-bis(difenylfosfinyl)-4,4'-tetramethyl-3,3'-[b]furanu.
(a) Ethyl-2-(3,5-dimethylfenyloxy)acetát.
Do roztoku methylátu sodného (0,098 mol) v methanolu se přidá po kapkách roztok 3,5dimethylfenolu (0,082 mol) v methanolu (30 ml) a míchá se 30 minut. Tato směs se zbaví za sníženého tlaku rozpouštědla a získá se 3,5-dimethylfenát sodný. Tato sůl se rozpustí vbezvodém DMF (150 ml) a po kapkách se přidá roztok ethyl-2-bromacetátu (0,098 mol v DMF (20 ml). Tato směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se za sníženého tlaku zbaví rozpouštědla, zpracuje s vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší (Na2SO4) a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá 22,7 g surového ethyl-2(3,5-dimethylfenoxy)acetátu, který se použije pro další reakci bez dalšího čištění (kvantitativní výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
1 H-NMR δΗ (300 MHz, CDC13), 1,28 (3H, t, CH,CHA 2,25 (6H, s, 3,5-Me), 4,25 (2H, q, CFbCHí), 4,5 (2H, s, CH2CO), 6,5 (2H, s, 2,6-H), 6,6 (1H, s, 4-H).
(b) 2-(3,5-Dimethylfenoxy)octová kyselina.
K roztoku ethyl-2-(3,5-dimethylfenoxy)acetátu (0,11 mol) v ethanolu se přidá KOH (0,11 mol) a zahřívá se po dobu 1 hodiny, aby došlo k vysrážení. Vzniklá draselná sůl se odfiltruje a rozpustí ve vodě. K roztoku se přidává 20% kyselina chlorovodíková až má roztok kyselou hodnotu pH. Odfiltruje se 2-(3,5-dimethylfenoxy)octová kyselina (80% výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
Teplota tání 73 °C.
’Η-NMR δΗ (80 MHz, CDCI3), 2,30 (6H, s, 3,5-Me), 4,65 (2H, s, CH2CO), 6,55 (2H, s, 2,6-H), 2,65 (1H, s, 4-H).
(c) 4,6-Dimethyl-3-benzofuranon.
Směs kyseliny polyfosforečné a 2-(3,5-dimethylfenoxy)octové kyseliny se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 8 hodin. Tato směs se vleje na led, a zpracovává amoniakem až se docílí hodnota pH rovná 7. Tato směs se extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se zpracuje roztokem hydrogenuhličitanu, vysuší (Na2SO4), zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá 4,6dimethyl-3-benzofuranon (40% konverze, 100% výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
Teplota tání 55 °C -60 °C.
-22CZ 293465 B6 'H-NMR δΗ (80 MHz, CDC13), 2,25 (3H, s, Me), 2,45 (3H, s, Me), 4,40 (2H, s, CH2), 6,50 (1H, s, aromatický systém), 6,60 (1H, s, aromatický systém).
(d) 4,6-Dimethyl-3-brombenzofuran.
4.6- Dimethyl-3-benzofuranon (0,09 mol) se pomalu přidá k tribromidu fosforu (30 ml), předem zahřátého na 100 °C. Tato směs se opatrně zpracuje sledem a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4), zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku a získá se 4,6dimethyl-3-brombenzofuran (60% výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
‘H-NMR δΗ (80 MHz, CDC13), 2,40 (3H, s, Me), 2,70 (3H, s, Me), 6,85 (1H, s, 5-H), 7,15 (1H, s, 7-H), 7,50 (1H, s, 2-H).
(e) 4,4',6,6'-Tetramethyl-3,3'-bibenzo[b]furan.
4.6- Dimethyl-3-brombenzofuranu (0,012 mol) se rozpustí v bezvodém THF (20 ml) a přidá se po kapkách a za míchání do roztoku n-BuLi 1,6 mol/1 v hexanu (9 ml) při teplotě -105 °C. Směs se nechá reagovat 20 minut, přidá se CuCl2 (0,014 mol) a směs se míchá 3 hodiny. Pak se přidá HC1 2 mol/1 (20 ml) při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Po extrakci CH2C12 se směs vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla, koncové frakce se shromáždí a získá se 4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-bibenzo[b]furanu (30% výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
Teplota tání 98 °C -100 °C.
‘H-NMR δΗ (80 MHz, CDC13), 2,10 (6H, s, Me), 2,45 (6H, s, 2Me), 6,85 (2H, s, 5,5'-H), 7,18 (2H, s, 7,7'-H), 7,50 (2H, s, 2,2'-H).
Hmotnostní spektrometrie: M+ = 290.
(f) 2,2'-bis(difenylfosfm)-4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-[b]furan.
K roztoku 4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-bibenzo[b]furanu (0,0014 mmol) a tetramethylendiaminu (0,5 ml) v bezvodém THF (10 ml) se v atmosféře dusíku, za míchání a při teplotě -50 °C přidá po kapkách n-BuLi 1,6 mol/1 (2 ml), a potom se teplota zvýší na 25 °C. Pak se po kapkách přidá Ph2PCl. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a organická vrstva se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se rozmělní petroletherem a získá se 2,2'-bis(difenylfosfm)-4,4',6,6'tetramethyl-3,3'-[b]furanu (60% výtěžek).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
‘H-NMR δΗ (300 MHz, CDCI3), 1,90 (6H, s, 2Me), 2,40 (6H, s, 2Me), 6,75 (2H, s, 5,5'-H), 7,80 (22H, m, aromatický systém).
31Ρ δΗ (200 MHz, CDCI3) -32,15.
Hmotnostní spektrometrie: M+ = 658.
-23CZ 293465 B6 (g) 2,2'-bis(difenylfosfinyl)-4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-[b]furan.
K roztoku 2,2'-bis(difenylfosfín)-4,4',6,6'-tetramethyl-3,3'-[b]furanu (0,45 g) v CH2C12 (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 35% H2O2 (5,5 ml). Teplota se udržuje 15 minut na 0 °C a 5 potom 1 hodinu na 25 °C. Přidá se voda, oddělí se organická vrstva a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: AcOEt/CHiCf 2/8), koncové frakce se shromáždí a získá se racemický 2,2'-bis(difenylfosfinyl)3,3'-bibenzo[b]thiofen (výtěžek 90 %).
Analytické a spektroskopické hodnocení.
‘H-NMR δΗ (300 MHz, CDC13), 1,80 (6H, s, 2Me), 2,20 (6H, s, 2Me), 6,35 (2H, s, 5,5'-H), 7,00 - 7,80 (22H, m, aromatický systém).
31P = +16,9.
Štěpení se provede způsobem uvedeným v příkladu 2 bod (d) metodou HPLC na chirální koloně.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    25 1. Chirální difosfín obsahující pětičlenný aromatický biheterocyklický systém obecného vzorce
    IA nebo IB (IA)
    30 kde
    R2 znamená atom vodíku, fenyl, Ce-Cuaryl, lineární nebo rozvětvený Ci-Cioalkyl, cyklický C3-Cioalkyl nebo COOR3, kde R3 znamená lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl nebo cyklický C3-Cjoalkyl,
    Y znamená a) fenyl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl, cyklický C3-C]Oalkyl, atom halogenu nebo ORÓ, kde R6 znamená lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, b) Cé-Cuaryl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího 40 lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl, cyklický C3-Cioalkyl, atom halogenu nebo ORe, kde
    -24CZ 293465 B6
    Ró znamená lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, nebo c) lineární nebo rozvětvený nebo cyklický C3-Ci0alkyl,
    Ri znamená a) fenyl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený C|-Cioalkyl, cyklický C3-Cioalkyl, atom halogenu nebo OR$, kde R6 znamená lineární nebo rozvětvený Ci-Cioalkyl nebo cyklický C3-C|Oalkyl, b) C6-Ci4aryl, popřípadě substituovaný skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího lineární nebo rozvětvený Cj—C]Oalkyl, cyklický C3-Cioalkyl, atom halogenu nebo OR«, kde Re znamená lineární nebo rozvětvený Cj-Cioalkyl nebo cyklický C3-Cioalkyl, c) lineární nebo rozvětvený Ci—C]Oalkyl nebo cyklický C3-Ci0alkyl nebo d) OR5, kde R5 znamená lineární nebo rozvětvený Cr-Cioalkyl nebo cyklický C3-CiOalkyl, nebo každý pětičlenný heterocyklický aromatický kruh uvedeného systému je kondenzován na benzenový nebo naftalenový kruh, který je popřípadě substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující lineární nebo rozvětvený Ci-C^alkyl, cyklický C3-Cioalkyl, atom halogenu nebo ORé, kde Re znamená lineární nebo rozvětvený Ci-CiOalkyl nebo cyklický C3-Cl0alkyl, a má obecný vzorec IIA nebo IIB nebo obecný vzorec VA nebo VB (VB), (VA) v nichž R4 znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvený C]-Cioalkyl nebo cyklický C3-CiOalkyl, n je 0 až 6 a R2 je atom vodíku.
    -25CZ 293465 B6
  2. 2. Chirální difosfin podle nároku 1, v němž pětičlenný aromatický biheterocyklický systém je vybrán ze skupiny zahrnující:
    1,1bipyrrol,
    2,2'-bipyrrol,
  3. 3,3'-bipyrrol,
    3,3'-bithiofen,
    3,3'-bifuran,
    Ι,Γ-biimidazol, odpovídající benzokondenzáty obecného vzorce IIA, IIB, VA a VB,
    5,5'-biimidazol,
  4. 4,4'-biizothiazol,
    4,4'-biizoxazol,
    4,4'-bipyrazol,
  5. 5,5'-bipyrazol,
    1,1bi— 1,2,3-triazol,
    3,3'-bibenzothiofen,
    3,3'-bibenzofuran,
    2,2'—biindol a
    1,1 '-bibenzoimidazol.
    3. Chirální difosfin podle nároku 1, obecného vzorce IIIR nebo HIS (ΠΙΚ) (DIS) v nichž Ph znamená fenyl.
    -26CZ 293465 B6
    4. Chirální difosfin podle nároku 1, obecného vzorce IVR nebo IVS íáe (IVS), (IVR)
    5 v nichž Me znamená methyl a Ph znamená fenyl.
    5. Chirální difosfin podle nároku 1, obecného vzorce VIR nebo VIS (VIR nebo VIS) v nichž Ph znamená fenyl, přičemž uvedený vzorec zahrnuje jak R- tak S-izomer.
    -27CZ 293465 B6
  6. 6. Chirální difosfin podle nároku 1, obecného vzorce VIIR nebo VIIS (VIÍR) (VIIS).
    v nichž Ph znamená fenyl.
  7. 7. Chirální difosfin podle nároku 1, obecného vzorce VIIIR nebo VIIIS (VIIIR) (VIIIS), v nichž Ph znamená fenyl.
  8. 8. Způsob přípravy chirálního difosfinů podle nároku 1, obecného vzorce IA nebo IB, vyznačující se tím, že se
    - oxidační kopulací odpovídajícího pětičlenného heterocyklického aniontu syntetizuje pětičlenný aromatický biheterocyklický systém,
    - vytvoří se dianion biheterocyklického systému,
    - uvedený dianion se uvede v reakci s P(Y)2CI nebo PO(Y)2C1, kde Y znamená fenyl nebo Cr-Cuaryl, které jsou popřípadě substituovány lineárním nebo rozvětveným Ci-CiOaIkyiem nebo cyklickým C3-Ci0alkylem nebo lineární, rozvětvený nebo cyklický C3-Cioalkyl, za vzniku racemického difosfinů obecného vzorce IA nebo IB nebo racemického difosfinoxidu,
    - racemický difosfin obecného vzorce IA nebo IB se převede na odpovídající racemický difosfinoxid oxidační reakcí známým způsobem,
    - racemický difosfinoxid se uvede do reakce s kyselým chirálním štěpícím činidlem za vzniku dvou diastereomemích aduktů,
    - diastereomerní adukty se oddělí frakční krystalizaci,
    -28CZ 293465 B6
    - na každý oddělený diastereomemí adukt se působí zásadou za vzniku odpovídajících enantiomemě čistých difosfinoxidů a
    - enantiomemě čisté difosfinoxidy se redukují známými redukčními činidly, jako jsou silany, na enantiomemě čisté chirální difosfiny obecného vzorce IA nebo IB.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznač u j í cí se tí m, že se racemické difosfiny obecného vzorce IA nebo IB přímo rozštěpí chromatografií na koloně za použití chirálních prostředků.
  10. 10. Chirální katalyzátor pro stericky řízené syntézy, vyznačující se tím, že obsahuje komplex přechodného kovu s chirálním difosfinem, který je tvořen pětičlenným aromatickým biheterocyklickým systémem, v němž uvedený chirální difosfin je tvořen pětiatomovým aromatickým biheterocyklickým systémem obecného vzorce IA nebo IB, v nichž R2, Y a R| znamenají jako v nároku 1, nebo každý pětičlenný aromatický heterocyklický kruh uvedeného systému je kondenzován na benzenový kruh, který je popřípadě substituován, shora uvedených obecných vzorců IIA nebo IIB nebo VA nebo VB, v nichž R2, Y, R4 a n znamenají jako v nároku 1, a pětičlenný aromatický biheterocyklický systém znamená jako v nároku 2.
  11. 11. Použití chirálního difosfínu podle nároku 1, obecného vzorce IA nebo IB, jako chirálního ligandu pro přípravu komplexu s přechodným kovem.
  12. 12. Použití chirálního katalyzátoru podle nároku 10 při provádění stericky řízených reakcí.
  13. 13. Použití chirálního katalyzátoru podle nároku 10 při provádění stericky řízených izomeračních reakcí.
CZ199783A 1994-07-12 1995-07-07 Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy CZ293465B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941438A IT1270082B (it) 1994-07-12 1994-07-12 Difosfine eteroaromatiche come leganti chirali, complessi tra dette difosfine e metalli di transizione ed impiego di detti complessi come catalizzatori chirali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ8397A3 CZ8397A3 (en) 1997-06-11
CZ293465B6 true CZ293465B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=11369253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199783A CZ293465B6 (cs) 1994-07-12 1995-07-07 Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy

Country Status (16)

Country Link
US (5) US5907045A (cs)
EP (1) EP0770085B1 (cs)
JP (1) JP3330611B2 (cs)
KR (1) KR100384411B1 (cs)
CN (1) CN1190397A (cs)
AT (1) ATE184878T1 (cs)
AU (1) AU685660B2 (cs)
CA (1) CA2193889C (cs)
CZ (1) CZ293465B6 (cs)
DE (1) DE69512415T2 (cs)
DK (1) DK0770085T3 (cs)
ES (1) ES2136896T3 (cs)
GR (1) GR3031443T3 (cs)
HU (1) HU221381B1 (cs)
IT (1) IT1270082B (cs)
WO (1) WO1996001831A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1286497B1 (it) * 1996-11-20 1998-07-15 Italfarmaco Sud Spa Difosfine di tipo misto eteroariliche-ariliche come leganti chirali, relativi complessi con metalli di transizione e impiego di detti
DE19652350A1 (de) * 1996-12-17 1998-06-18 Studiengesellschaft Kohle Mbh Neue Katalysatoren aus Übergangsmetallverbindungen und 4,5-Diphosphinoacridin-Liganden
JP3148136B2 (ja) * 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
US6162929A (en) * 1997-12-23 2000-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of bisphosphine oxide and bisphosphonate compounds
IT1299068B1 (it) * 1998-04-10 2000-02-07 Chemi Spa Legandi fosforati chirali e loro complessi organometallici, utili come catalizzatori in sintesi stereoselettive
FR2778915B1 (fr) * 1998-05-20 2000-06-30 Rhone Poulenc Fibres Nouvelles furylphosphines et complexes organometalliques les comprenant
IT1303757B1 (it) 1998-11-16 2001-02-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Processo industriale per la produzione di l-carnitina.
DE19918420A1 (de) * 1999-04-23 2000-10-26 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Bidentate Organophosphorliganden und ihre Verwendung
EP1214328B1 (en) * 1999-09-20 2006-05-03 The Penn State Research Foundation Chiral phosphines, transition metal complexes thereof and uses thereof in asymmetric reactions
DE10036516A1 (de) 2000-07-27 2002-02-07 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern durch assymetrische katalytische Hydrierung
DE10100708A1 (de) * 2001-01-10 2002-07-11 Oxeno Olefinchemie Gmbh Neue N-Phenylpyrrolbisphosphanverbindungen und deren Metallkomplexe
CN100427493C (zh) * 2001-03-29 2008-10-22 巴斯福股份公司 用于第viii副族金属的磷属元素螯合物的配体及该配合物作为加氢甲酰化、羰基化、氢氰化或氢化催化剂的用途
CA2458430A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Solvias Ag Ligands for asymmetric reactions
DE10242636A1 (de) * 2002-09-13 2004-03-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Dialdehyden und/oder ethylenisch ungesättigten Monoaldehyden durch Hydroformylierung ethylenisch ungesättigter Verbindungen
AU2005215906C1 (en) * 2004-02-19 2012-03-01 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
EP1595888A1 (en) 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
AU2005272033A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
EP1866081B1 (en) 2005-04-08 2013-01-30 DSM IP Assets B.V. Manufacture of lactones
JP5145212B2 (ja) 2005-04-15 2013-02-13 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． チオラクトンの製造
US8455661B2 (en) * 2007-02-18 2013-06-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Catalysts containing N-heterocyclic carbenes for enantioselective synthesis
CN101148456B (zh) * 2007-10-12 2011-07-27 北京大学 一种有机磷酸催化剂及其制备方法和应用
JP2012512221A (ja) 2008-12-16 2012-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジン−３−カルボン酸の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966595A (en) * 1972-07-20 1976-06-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of making group VIII metal complex compounds
DE3403194A1 (de) * 1984-01-31 1985-08-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Optisch aktive 3,4-bis-(diphenylphosphino)-pyrrolidine, diese als chirale liganden enthaltende rhodiumkomplexe und deren verwendung
US4755611A (en) * 1985-04-16 1988-07-05 Smithkline Beckman Corporation Certain bio-(bi-2-thienyl or 2-furyl phosphino) lower alkanes having anti-tumor properties
US4716230A (en) * 1985-04-16 1987-12-29 Smithkline Beckman Corporation Certain bis(di-2 or 4-pyridyl-phosphino) alkanes #10 having anti-tumor properties
JP2816555B2 (ja) * 1988-03-07 1998-10-27 富士薬品工業株式会社 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いる不斉合成法
GB9002491D0 (en) * 1990-02-05 1990-04-04 Shell Int Research Carbonylation catalyst system
DE59205555D1 (de) * 1991-03-15 1996-04-11 Hoffmann La Roche Chirale phosphine
EP0582692B1 (de) * 1992-01-31 1998-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Diphosphinliganden
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren

Also Published As

Publication number Publication date
ES2136896T3 (es) 1999-12-01
ITMI941438A1 (it) 1996-01-12
JP3330611B2 (ja) 2002-09-30
CA2193889A1 (en) 1996-01-25
EP0770085B1 (en) 1999-09-22
CZ8397A3 (en) 1997-06-11
EP0770085A1 (en) 1997-05-02
WO1996001831A1 (en) 1996-01-25
CA2193889C (en) 2002-09-10
DE69512415D1 (de) 1999-10-28
ITMI941438A0 (it) 1994-07-12
GR3031443T3 (en) 2000-01-31
US6586357B1 (en) 2003-07-01
ATE184878T1 (de) 1999-10-15
HU221381B1 (en) 2002-09-28
US6297387B1 (en) 2001-10-02
US6133191A (en) 2000-10-17
JPH10502387A (ja) 1998-03-03
DE69512415T2 (de) 2000-01-05
US5907045A (en) 1999-05-25
KR100384411B1 (ko) 2003-08-21
DK0770085T3 (da) 1999-12-20
AU685660B2 (en) 1998-01-22
CN1190397A (zh) 1998-08-12
AU3076495A (en) 1996-02-09
US6077958A (en) 2000-06-20
IT1270082B (it) 1997-04-28
HUT75997A (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293465B6 (cs) Heteroaromatické difosfiny jako chirální ligandy
JP5685071B2 (ja) 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
JP3148136B2 (ja) 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
US20030144137A1 (en) P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
US20040229846A1 (en) P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
JP2001505560A (ja) キラル配位子としてのヘテロアリール―アリールジホスフィン
JP5454756B2 (ja) ジホスフィン化合物、その遷移金属錯体およびその遷移金属錯体を含む触媒並びにホスフィンオキシド化合物及びジホスフィンオキシド化合物
PL208407B1 (pl) Difosfiny, związki pośrednie i metaliczny katalizator chiralny, ich zastosowanie oraz sposób katalitycznego uwodorniania
WO2012031358A1 (en) Biaryl diphosphine ligands, intermediates of the same and their use in asymmetric catalysis
US6333291B1 (en) Optically active diphosphine compound, production intermediate thereof, transition metal complex containing the compound as ligand and asymmetric hydrogenation catalyst containing the complex
EP0732337B1 (en) Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence
Benincori et al. Free design of chiral diphosphine chelating ligands for stereoselective homogeneous catalysis by assmbling five‐membered atomatic heterocycles
JP6065259B2 (ja) 光学活性アミン類の製造方法
JP4226847B2 (ja) ホスフィン−ホスホラン化合物と遷移金属とを含有する遷移金属錯体の存在下、α，β−不飽和アミド誘導体から光学活性アミド類を製造する方法。
JP2004161645A (ja) ホスフィン化合物、該化合物を配位子とする遷移金属錯体及び該錯体を含む不斉合成用触媒
Arshad et al. Heterocyclic BINAP Analogues
JP4490211B2 (ja) 光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法
JP2012031119A (ja) 軸不斉イソキノリン誘導体及びその製造方法並びに不斉合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050707