JP2012512221A

JP2012512221A - ピロリジン−３−カルボン酸の製造方法

Info

Publication number: JP2012512221A
Application number: JP2011541308A
Authority: JP
Inventors: ホフマン−エメリー，ファビーネ; プエンテナー，クルト; ラトニ，アサヌ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2012-05-31
Also published as: WO2010069793A1; US8344161B2; EP2379500A1; CN102245570A; US20100152462A1; SG172217A1; CA2744511A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹは互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つはハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ハロゲン−アリール）−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系障害の治療に使用し得る化合物の製造のための出発物質又は中間体として使用し得る。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ハロゲン−アリール）−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、薬学的に活性な化合物、特に中枢神経系障害の処置に使用され得る化合物（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 195; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941）の製造のための出発物質又は中間体として使用し得る。

エナンチオ選択的水素化による鏡像異性的に富化された環状β−ヘテロアリールカルボン酸の製造方法が、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１１３１５５に記載されている。その方法は、必要とされる反応条件、達成される収率及び反応生成物のエナンチオ純度の点に関して不十分であることが見出された。

それゆえ、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造のための、より経済的でエナンチオ選択的な水素化法、すなわち、穏やかな条件で実施可能で、生成物が高収率及び高エナンチオ純度で得られる方法を見出すことであった。

この目的は、以下に概説される本発明の方法によって達成できることが見出された。

式（Ｉ）：

（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法は、

式（II）：

（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、以下の式（III）：

（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ⁻を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ_１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む。

他に示されない限り、以下の定義は、本明細書において発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために示される。

Ｘ又はＹについて使用される用語ハロゲンは、好ましくは塩素又はフッ素を表す。さらに好ましい態様では、Ｘは塩素又はフッ素であり、Ｙは水素、塩素又はフッ素である。さらにより好ましい態様では、Ｘは塩素であり、Ｙは水素である。

したがって、式（II）の好ましい出発化合物は、
１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
から選択される。

Ｒ^３及び／又はＲ^４について使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。

用語「Ｃ_１−７−アルキル」は、単独で、又は他の基と組み合わさって、炭素原子１〜７、好ましくは炭素原子１〜４の分岐又は直鎖の一価アルキル基を指す。さらに、この用語の例は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基である。メチル及びエチル、特にメチルがとりわけ好ましい。

用語「場合によりハロゲンで置換されているＣ_１−７−アルキル」は、アルキル基の少なくとも一つの水素がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロで置換されている、上記で定義したＣ_１−７−アルキルを指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルである。

用語「Ｃ_１−７−アルコキシ」は、基：Ｃ_１−７−アルキル−Ｏ−を指し、Ｃ_１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。Ｃ_１−７−アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。

用語「ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ」は、基：（Ｃ_１−７−アルキル）_２−ＮＨを指し、Ｃ_１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ基の例は、例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ジメチルアミノが好ましい。

用語「トリ−Ｃ_１−７−アルキルシリル」は、基：（Ｃ_１−７−アルキル）_３−Ｓｉを指し、Ｃ_１−７−アルキルの意味は上記のとおりである。トリ−Ｃ_１−７−アルキルシリルの例は、例えば、トリメチルシリル又はトリエチルシリルであり、トリメチルシリルが好ましい。

式IIの出発化合物は、下記スキームに示される方法により入手可能であり：

あるいはJ. Med Chem 1992, 233-241; THL 2004, 3265又はOrg. Biomol. Chem. 2004, 2763に記載されるように、同様にして調製できる。

式IIの出発化合物、すなわち水素化基質は、好ましくは遊離酸又はその一水和物の形態である。

あるいは、適切な塩基によって、式ＩＩの化合物の遊離酸から、又は塩からさえも変換により形成可能なカルボキシラートが使用可能である。適切な塩基は、通常トリ−アルキルアミン類のような第３級アミン類である。好ましい塩基はトリエチルアミンである。

上記で概略を述べたように、触媒的均一エナンチオ選択的水素化に使用されるＲｕ−触媒は、式：

（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ⁻（ここで、Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ_１−７−アルキルを表わす）を表わし、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表わす）を有する。
Ｔは好ましくはＣＨ_３ＣＯＯ⁻又はＣＦ_３ＣＯＯ⁻から選ばれ、より好ましくはＣＨ_３ＣＯＯ⁻を表わす。
Ａは好ましくはメチルを表わす。

前記キラルなジホスフィン配位子Ｄは、

（ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ_１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ^３であり；
Ｒ^１はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２はＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は互いに独立に、水素、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ^２とＲ^３もしくはＲ^３とＲ^４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ^２は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ_２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ_１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である）からなる群より選ばれる。

適切な配位子は、下記から選択することができる。

より好ましくは式IVａの配位子であり、配位子（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが最も好ましい。

最も好ましい式IIIのＲｕ−触媒は、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である（Ａｃはアセチルを表わす）。

上記で示されたジホスフィン配位子は当該分野において知られており、市販されており、又は、例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ０，３９８，１３２（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／０１８３１に記載のとおり、もしくはT. Benincori et al., J.Org. Chem. 2000, 65, 2063（ＴＭＢＴＰ）によって、調製可能である。

金属錯体［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（ジホスフィン）］は当該分野において知られており、また、例えば、米国特許ＵＳ−Ｂ６，５５２，２０４に記載の通り調製され、又はN. Feiken at al. Organometallics 1997, 16, 537に報告されている一般的手順と同様にして合成される。

水素化は好適には、水素圧１bar〜１００bar、好ましくは２０bar〜６０bar、より好ましくは３５〜４５barで起こる。

反応温度は２０℃及び１００℃の間で、好ましくは２０℃及び６０℃の間で、より好ましくは２０℃及び４０℃の間で選ばれる。

一般に水素化は、触媒と基質との比（mol/mol）が、２５０〜１００，０００、好ましくは１，０００〜２０，０００、より好ましくは５，０００〜１５，０００にて行われる。

反応は通常溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われる。最も好ましい溶媒はメタノールである。

得られる式Ｉの（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ハロゲン−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体のエナンチオ純度は、一般的に、さらなる精製が必要ないほどに高い。触媒からの分離は、反応混合物をアルカリに入れて、次いで有機溶媒により抽出し、等電点にて水層から生成物を沈殿させることによって起こり得る。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するものである。

実施例
略語：
ｒ．ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド

式IIの出発化合物の調製：

実施例Ａ
１−ベンジル−４−(４−クロロ−フェニル)−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIa）

ａ）（４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖａ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１３０．０ｇ、０．５５mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７．５７ｇ、１０．８mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１９ｇ、２２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（１．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（３５５．３ｇ、１．０９mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１１１．３ml、１．０９mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１１．１ml、０．１１mol、０．２当量）を加え、反応物を３５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．５ｌ）及びヘプタン（１ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖａ７２．６ｇ（６１％）を明黄色の固体として得た。

ｂ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIａ）
室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２６０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１１６．８ｇ、０．４９mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ml）中の（４−クロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（７２．０ｇ、０．３４mol）及びトリフルオロ酢酸（２．５ml、０．０３mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（０．８ｌ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（９１．０ml、１．０２mol、３当量）を加え、得られたエマルションを室温で４８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去し、水（０．９ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（１ｌ）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIａ６２．０ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３１２．４（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例Ｂ
１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）

ａ）（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｂ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１，２−ジクロロ−４−ヨード−ベンゼン（２２２．８ｇ、０．８０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１１．２ｇ、１６．０mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０９ｇ、３２．０mmol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（２．４ｌ）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（５２６．６ｇ、１．６０mol、２当量）を５分間かけて加えた。その後、プロピン酸エチルエステル（１６８．６ml、１．６０mol、２当量）を加え、反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。追加分のプロピン酸エチルエステル（１７．０ml、０．１６mol、０．２当量）を加え、反応物をさらに３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（０．８ｌ）及びヘプタン（１．６ｌ）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖｂ１７５．０ｇ（８９％）を白色の固体として得た。

ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｂ）
室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｌ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２６２．５ｇ、１．０６mol）の溶液を、６０分かけて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７ｌ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（１７２．０ｇ、０．７１mol）及びトリフルオロ酢酸（５．４ml、０．０７mol）の溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（１．６ｌ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０ｌ、１．９mol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で２０時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（２．０ｌ）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回１．２ｌ）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。次に、得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｂ２０５．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３４６．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例Ｃ
１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIc）

ａ）（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｃ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、ＴＨＦ（１３５ml）及びＴＨＦ中の２M ＬＤＡ（６０．９ml、０．１２mol、１．１８当量）を入れ、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３６ml）に溶解したプロピン酸エチルエステル（１２．２ｇ、０．１２mol、１．１８当量）を３０分以内に滴加し、その後ＴＨＦ（４５ml）に溶解したＺｎＢｒ_２（２８．５ｇ、０．１２mol、１．２当量）を３０分以内に滴加した。１，２−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（２５．０ｇ、０．１０mol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．０２ｇ、５．１５mmol、５mol％）を加えた後、反応混合物を室温に温まるにまかせ、同じ温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｉ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲル濾過（ヘプタン／酢酸エチル９８：２）により精製して、Ｖｃ１６．６ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２１０（Ｍ^＋）。

ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｃ）
室温にて、トリフルオロ酢酸（０．１１ml、１．３４mmol、０．１当量）、続いてＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（４．８９ｇ、２０．２mmol、１．５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ml）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（２．８３ｇ、１３．５mmol）の撹拌されている溶液に滴加した。黄色の溶液を室温で１８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０３４ml、０．４４mmol、０．０３３当量）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．６６ｇ、６．７３mmol、０．５当量）を加え、溶液を１時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物をジオキサン（４０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１８．７ml、３７．４mmol、２．８当量）を加えた。得られたエマルションを室温で１８時間撹拌し、低沸点の有機溶媒を減圧下で除去した。水（４０ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（５０ml）で２回洗浄した。有機層を同量の水（１５ml）で洗浄した。３M ＨＣｌ水溶液（１２．４ml）を加えて、合わせた水層を酸性化した。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｃ４．２５ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３１６．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ｄ
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）

ａ）（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（Ｖｄ）
アルゴン雰囲気下、四つ口フラスコに、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（５０．５ｇ、０．２０mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２．７６ｇ、３．９４mmol、２mol％）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５０ｇ、７．８０mol、４mol％）及び乾燥ＴＨＦ（６００ml）を入れた。室温にて、炭酸セシウム（１２８．３ｇ、０．３９mol、２当量）を５分間かけて加えた。最後に、プロピン酸エチルエステル（３８．６ｇ、０．３９mol、２当量）を加え、反応物を３５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン（５０ml）及びヘプタン（１００ml）に取った。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、その後セライトで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル濾過（トルエン／ヘプタン１：２）により精製して、Ｖｄ３８．８ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２２７．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

ｂ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（IIｄ）
室温にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６１．３ｇ、０．２６mol）の溶液を、９０分かけて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ml）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（３９．０ｇ、０．１７mol）及びトリフルオロ酢酸（１．３０ml、０．０２mol）の撹拌されている溶液に滴加した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をジオキサン（３９０ml）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（４５．０ml、０．４８mol、２．８当量）を加え、得られたエマルションを室温で１８時間撹拌した。低沸点の有機溶媒を真空下で除去した。水（１００ml）を加え、水層を分離し、ＴＢＭＥ（２回１００ml）で洗浄した。次に、２５％ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ値２．５に酸性化した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾別し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、IIｄ４２．０ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３３０．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ） _２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］及び触媒［Ｒｕ（ＯＡｃ） _２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］の合成：
実施例Ｅ
［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５００ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（３０．０ｇ、５１．５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（ｐ−シメン）］（１８．７５ｇ、５３．０４mmol）及びトルエン（５２５ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた黄色−褐色の懸濁液を真空下で総容量２５０mlに濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン（１００ml）及びペンタン（１５０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］３６．５ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３１．８ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳｍ／ｅ：７６２（Ｍ^＋）。

［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］
５０ml丸底フラスコに、アルゴン下、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（５００mg、０．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（ｐ−シメン）］（３３０mg、０．９３mmol）及びトルエン（１０ml）を入れた。得られた褐色の懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で総容量２mlに濃縮し、ペンタン（２０ml）を加え、混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをペンタン（２０ml）で洗浄し、真空下、室温で１６時間乾燥させて、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］５６９mg（８１％）を黄色の固体として得た。
^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３１．７ppm（シングレット）。ＦＴ−ＭＳｍ／ｅ：７６２（Ｍ^＋）。

水素化実施例：
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ

１８５mlのステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（５．００ｇ、１５．１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．８３mg、５．０２×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ３，０００）及びメタノール（１５０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率、９９．３％（Ｓ，Ｓ）−Ｉａかつｅｅ＞９９．９％）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を０〜５℃で（氷浴）２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを氷冷メタノール２０mlで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ４．７５ｇ（９９％）を純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIａ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉａ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ（４．９分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉａ（５．４分）。

実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ

１２ｌステンレス鋼オートクレーブに、空気中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１８０．０ｇ、０．５４mol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４１３．２mg、０．５４mmol、Ｓ／Ｃ１，０００）及びメタノール（７．１ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．３％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。反応懸濁液を１．８ｌの容量に濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ１７６．０ｇ（＞９９％）を白色の固体として純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

実施例３ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（０．２１mg、０．３０×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ１０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（８７．０％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ０．９６ｇ（８６％）を純度８８．５％かつｅｅ９８．５％で得た。

表１中の反応を、添加剤としてトリエチルアミンを使用し、上述の手順に従って実施した。

実施例４ａ−ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．７７mg、１．００×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ３０００）及びメタノール３０mlを入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ０．９６g（９９％）を純度９９．１％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

表２中の反応を、メタノールの代替溶媒を使用し、上述の手順に従って実施した。

実施例５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ

３５mlオートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（０．５０ｇ、１．３０mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（３．９６mg、５．３０×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ２５０）、トリエチルアミン（０．１９ml、１．３２mmol）及びメタノール（１５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ０．５１g（９９％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．４％で得た。

粗生成物を０．１M ＮａＯＨ（２３ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２０ml）を加え、水層を分離し、水（２３ml）で希釈した。撹拌しながら、ｐＨ６．５になるまで、０．２M ＨＣｌを加えた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉａ０．３１ｇ（６８％）を純度９９．７％かつｅｅ９９．８％で得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３５０．３（Ｍ^＋）。

純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｂ（３．７分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｂ（４．４分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ（５．１分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ（６．４分）、（Ｓ）−Ｖｂ（１４．９分）。

実施例６
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ

２ｌハステロイＣ４（Hastelloy C4）オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、８６．１５mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２６２．５mg、０．３４mmol、Ｓ／Ｃ２５０）及びメタノール（０．９ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で１８時間、さらに６０℃で２時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ３２．６ｇ（＞９９％）を純度９７．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。粗生成物を１M ＮａＯＨ（１４０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（２００ml）を加え、水層を分離し、水（３６０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８１ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ２７．２ｇ（９０％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

実施例７ａ−ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−ＴＭＢＴＰ）］（１．１６mg、１．４４×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ２，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（１８．５％変換率）。圧力を開放した後、オフホワイトの懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ０．９８ｇ（１２％）を純度１２．１％かつｅｅ９４．５％で得た。

表３中の反応を、代替触媒を用い、上述の手順に従って実施した。

実施例７ｈ
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ

２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６７．０ｇ、１７４．１７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．６５ｇ、３．４８mmol、Ｓ／Ｃ５０）、トリエチルアミン（１７．６２ｇ、１７４．１７mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ８８．８ｇを純度９５．７％かつｅｅ９９．３％で得た。

粗生成物を１M ＮａＯＨ（３５０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（９００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１８０ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．０）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｂ４６．１５ｇ（７４％）を純度９７．３％かつｅｅ９９．８％で得た。

実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．４４mg、０．５７×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ５，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．７％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ１．０２ｇ（９９％）を純度９７．６％かつｅｅ９９．２％で得た。

実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．８７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（０．２２mg、０．２９×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ１０，０００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で２０時間行った（９９．８％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｂ１．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．０％かつｅｅ９７．６％で得た。

実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ

３５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０．０mg、０．１６mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．２１mg、１．５９×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ１００）及びメタノール（１．５ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９８．６％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ５１．９mg（９８％）を純度９５．６％かつｅｅ＞９９．９％で得た。
ＭＳｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｃ（３．６分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｃ（４．１分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．５分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ（４．９分）。

実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．００ｇ、６．３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（９．６６mg、１２．７×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ５００）、トリエチルアミン（３４２．０mg、６．３４mmol）及びメタノール（６０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ２．００ｇをそのアンモニウム塩として純度＞９９．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（７．１ml）を加えた（ｐＨ６．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ１．７０ｇ（８８％）を純度９８．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

実施例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ５００）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．５％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ１．０３ｇ（＞９９％）を純度９８．３％かつｅｅ９９．１％で得た。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ−Ｈ^＋）。

純度及びｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法：Chirobiotic Vカラム（No．４６１，２５cm * ４．６mm）、５５％酢酸アンモニウムｐＨ６緩衝液／４５％アセトニトリル、流量１ml/分、２５℃、２２０nm、試料調製：アセトニトリル１ml中１mg。保持時間：IIｄ（３．５分）、（Ｒ，Ｓ）−／（Ｓ，Ｒ）−Ｉｄ（４．３分）、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃ（４．７分）、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ（５．４分）。

実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ

１８５mlステンレス鋼オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ_２含有量≦２ppm）中で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（４．５９mg、６．０３×１０^−６mol、Ｓ／Ｃ５００）、トリエチルアミン（３０５．０mg、３．０１mmol）及びメタノール（３０ml）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、形成された白色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ１．０８ｇをそのアンモニウム塩として純度９７．３％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

その塩を１M ＮａＯＨ（１０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（１６ml）を反応混合物に加え、水層を分離し、水（４０ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（８．２ml）を撹拌しながら加え（ｐＨ６．５）、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノールに溶解し、無色の溶液を蒸発乾固して、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ１．００ｇ（９７％）を純度９７．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

実施例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄ

２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３０．０ｇ、９０．４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２７５．５mg、０．３６mmol、Ｓ／Ｃ２５０）及びメタノール（１．２ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．２％変換率）。圧力を開放した後、白色の懸濁液の試料を蒸発乾固した。粗（Ｓ，Ｓ）−Ｉｄを純度９７．９％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ

２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（６１．３ｇ、１６６．４７mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２．５４ｇ、３．３３mmol、Ｓ／Ｃ５０）、トリエチルアミン（１６．８４ｇ、１６６．４６mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（９９．６％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ９８．０ｇを純度９７．６％かつｅｅ９９．６％で得た。

粗生成物を１M ＮａＯＨ（３３０ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（６００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１６５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ６．３）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｄ４９．０ｇ（８３％）を純度９９．６％かつｅｅ９９．６％で得た。

実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ

２ｌハステロイＣ４オートクレーブに、アルゴン下、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の塩酸塩（４５．０ｇ、１２７．９２mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．９５ｇ、２．５６mmol、Ｓ／Ｃ５０）、トリエチルアミン（１２．９４ｇ、１２７．９２mmol）及びメタノール（１．３ｌ）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間行った（＞９９．９％変換率）。圧力を開放した後、形成された灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ５８．９ｇを純度９９．０％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

粗生成物を、１M ＮａＯＨ（２００ml）に溶解した。ＴＢＭＥ（４００ml）を加え、水層を分離し、水（８００ml）で希釈した。撹拌しながら、２M ＨＣｌ（１０５ml）を撹拌しながら加えた（ｐＨ５．５）。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルターケーキをメタノール／水（１：２）に懸濁し、混合物を加熱還流した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−Ｉｃ２９．１０ｇ（７１％）を純度９９．５％かつｅｅ＞９９．９％で得た。

Claims

式（Ｉ）：

（ここで、Ｘ及びＹは、互いに独立に水素又はハロゲン原子であるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一つは、ハロゲン原子である）で表される（３Ｓ，４Ｓ）−もしくは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−アリール−ピロリジン−３−カルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：

（ここで、Ｘ及びＹは、上記のとおりである）で表される化合物又はその塩の、式（ＩＩＩ）：

（ここで、Ｔは基：Ａ−ＣＯＯ⁻を表し、
Ａは場合によりハロゲンで置換されているＣ_１−７−アルキルを表し、そして
Ｄはキラルなジホスフィン配位子を表す）で表されるＲｕ−触媒の存在下における触媒的均一エナンチオ選択的水素化を含む、方法。
ハロゲンを意味するＸ又はＹが、塩素又はフッ素を表すことを特徴とする請求項１記載の方法。
ＴがＣＨ_３ＣＯＯ⁻又はＣＦ_３ＣＯＯ⁻であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
前記キラルなジホスフィン配位子Ｄが、

［ここで、
Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、フェニル、又は、一つ以上のＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、フェニル、ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ、Ｎ−モルホリノもしくはトリ−Ｃ_１−７−アルキルシリルで置換されたフェニルであり；
ＺはＮ又はＣ−Ｒ^３であり；
Ｒ^１はＣ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^２はＣ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−７−アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）−シクロヘキシルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は互いに独立に、水素、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノであり；あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ^２とＲ^３もしくはＲ^３とＲ^４、又は異なったフェニル基に結合した両方のＲ^２は、一緒になって、
−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ−又は−Ｘ−（ＣＦ_２）−Ｘ−（ここで、ＸはＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ＹはＯ又はＮ（Ｃ_１−７−アルキル）であり、ｎは１〜６の整数である）である］
からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の方法。
式ＩＶａのキラルな配位子が使用されることを特徴とする請求項４記載の方法。
（Ｒ）又は（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰが使用されることを特徴とする請求項４又は５記載の方法。
式ＩＩＩのＲｕ−触媒が、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］又は［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の方法。
前記水素化が圧力１bar〜１００barで行われることを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の方法。
前記水素化が圧力２０bar〜６０barで行われることを特徴とする請求項８記載の方法。
前記水素化が温度２０℃〜１００℃で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の方法。
前記水素化が温度２０℃〜６０℃で行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）２５０〜１００，０００にて行われることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
前記水素化が、触媒の基質に対する比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）１，０００〜２０，０００にて行われることを特徴とする請求項１２記載の方法。
前記水素化が、溶媒としての低級脂肪族アルコール中で行われることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか記載の方法。
前記水素化が、メタノール中で行われることを特徴とする請求項１４記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物が、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸一水和物；１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸から選ばれることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか記載の方法。
以上明細書中に記載された方法。