HU221381B1 - Heteroaromatic chiral diphosphines, their complexes with transition metals, preparation and use thereof - Google Patents

Heteroaromatic chiral diphosphines, their complexes with transition metals, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU221381B1
HU221381B1 HU9700054A HU9700054A HU221381B1 HU 221381 B1 HU221381 B1 HU 221381B1 HU 9700054 A HU9700054 A HU 9700054A HU 9700054 A HU9700054 A HU 9700054A HU 221381 B1 HU221381 B1 HU 221381B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chiral
diphosphine
preparation
formula
solvent
Prior art date
Application number
HU9700054A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75997A (en
Inventor
Patrizia Antognazza
Tiziana Benincori
Elisabetta Brenna
Edoardo Cesarotti
Francesco Sannicolo
Licia Trimarco
Original Assignee
Italfarmaco Sud Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Sud Spa filed Critical Italfarmaco Sud Spa
Publication of HUT75997A publication Critical patent/HUT75997A/hu
Publication of HU221381B1 publication Critical patent/HU221381B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1865—Phosphonites (RP(OR)2), their isomeric phosphinates (R2(RO)P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
    • B01J31/2447—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring
    • B01J31/2452—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as substituents on a ring of the condensed system or on a further attached ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0261—Complexes comprising ligands with non-tetrahedral chirality
    • B01J2531/0266—Axially chiral or atropisomeric ligands, e.g. bulky biaryls such as donor-substituted binaphthalenes, e.g. "BINAP" or "BINOL"
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/50—Complexes comprising metals of Group V (VA or VB) as the central metal
    • B01J2531/52—Antimony
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Találmányunk tárgyát királis difoszfinok képezik, továbbá edifoszfinok átmeneti fémekkel képezett komplexei és ezek hasznosításakirális katalizátorokként sztereoszelektív (sztereokontrollált)reakciókban, például diasztereoszelektív és enantioszelektív redukciósreakciókban, aszimmetrikus izomerizációs reakciókban. A találmányszerinti királis difoszfinok az alábbi általános képletekkel írhatókle: ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport; Y jelentése adott esetben 1–6 szénatomos alkilcsoporttalhelyettesített fenilcsoport, vagy 3–6 szénatomos cikloal- kilcsoport,HA jelentése öttagú, gyűrűnként egy oxigén, kén vagy nitrogénheteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, amely adott esetben benzol-vagy naftalin-gyűrűvel kondenzált. ŕ

Description

Találmányunk tárgyát királis difoszfmok képezik, továbbá e difoszfmok átmeneti fémekkel képezett komplexei s ezek hasznosítása királis katalizátorokként sztereoszelektív (sztereokontrollált) reakciókban, így például diasztereo- és enantioszelektív redukciós reakciókban, vagy aszimmetrikus izomerizációs reakciókban, általában.
Találmányunk másfelől az említett királis difoszfinok s úgyszintén azok komplexeinek előállítási eljárására vonatkozik, valamint ezen vegyületek felhasználására diasztereo- és enantioszelektív reakciók katalizátoraiként. A találmány tárgyához tartoznak továbbá a sztereoszelektív eljárások, különösen pedig azok az általánosságban vett diasztereo- és enantioszelektív eljárások, amelyekben ezeket a királis katalizátorokat felhasználják.
Ismeretes, hogy a sztereoszelektív reakciók, különösképpen a sztereokontrollált redukciós folyamatok, így például a diasztereoszelektív vagy az enantioszelektív hidrogénezés, nagy fontossággal bírnak, és ezért már régóta tanulmányozzák őket. Ténylegesen ezek a reakciók közvetlenül elvezetnek olyan optikailag aktív vegyületek képződéséhez, amelyek máskülönben csak racemátként lennének előállíthatók. Utóbbi esetben ebből kifolyólag szükség van az enantiomerek szétválasztására és ennek kivitelezéséhez kapcsolódóan néhány esetben további hátrányok lépnek fel, úgymint az, hogy nagy valószínűséggel nem sikerül a tiszta enantiomereket kinyerni, s amellett ilyenkor még egy külön hátrányos körülmény lehet egy nemkívánt enantiomer jelenléte, amelynek vagy a visszaalakítására vagy az eltávolítására sor kell hogy kerüljön.
A királis katalizátorok segítségével végrehajtott sztereokontrollált redukciós reakciók általában lehetővé teszik az optikailag aktív reakciótermékek előállítását, éspedig gyakorta jó enantiomer kihozatal mellett.
Például az első enantioszelektív hidrogénezési reakciót még a 30-as években királis hordozókra leválasztott fémkatalizátorok felhasználásával hajtották végre telítetlen vegyületeken. Ezt követően olyan homogén aszimmetrikus hidrogénezési reakciókat tanulmányoztak s írtak le, amelyeket átmeneti fémek s a fématomhoz ligandumként kapcsolódó királis foszfmok alkotta komplexek mint speciális királis katalizátorok segítségével sikerült megvalósítani.
A szakirodalom különböző típusú királis foszfinokat említ, amelyek ligandumként átmeneti fémekkel, így például ruténiummal (Ru), rádiummal (Rh), palládiummal (Pd), irídiummal (ír) és platinával (Pt) királis komplexeket képeznek. Közelebbről a királis foszfinokra egy vagy két királis centrumként funkcionáló foszforatom jelenléte a jellemző, amely P-atom(ok)nak ez esetben három különböző szubsztituense van, mint például a DIPAMP esetében, amelynek (R,R) enantiomeije az alábbi képlettel rendelkezik:
A KNOWLES W.S. etal., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 10 (1972); és a VINEYARD B.D. et al., J. Am. Chem. Soc. 99. 5946 (1977) irodalmi helyeken ugyancsak királis foszfinokat írnak le, amelyeknél azonban szénatomok képezik a kiralitáscentrumokat, mint amilyen például a CHIRAPHOS néven ismert vegyület, amelynek (S,S) enantiomerjét az alábbi képlet mutatja:
H
Me r PPh2
H
FRYZUK M. D. et al. aJ. Am. Chem. Soc. 99, 6262 (1977) irodalmi helyen szintén királis foszfinokat ismertet, amelyekben a kiralitás egy atropizomer bisz(arilrendszer) jelenlétének köszönhető, vagyis egy olyan rendszernek, ahol a két arilcsoportot összekapcsoló egyes kötés körüli rotáció akadályozott. A WO 92/16536 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban például új racém, illetve optikailag aktív vagy királis, bifenilszerkezetű difoszfinokat ismertetnek. Ezeket a királis foszfinokat mint a VIII. csoportba tartozó fémek komplexeinek képzésekor használt ligandumokat írják le, s a fémkomplexeik katalizátorokként alkalmazhatók aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban és prokirális allilrendszerekben enantioszelektív hidrogéneltolódások kiváltására. Az említett foszfinok kiralitása a bifenilstruktúra jelenlétének tulajdonítható, mely egyúttal a megfelelő komplexeket is alkalmassá teszi arra, hogy királis katalizátorokként funkcionáljanak.
Az EP 643065 számú európai szabadalmi leírás szintén ismertet egy aszimmetrikus hidrogénezések katalizátoraként felhasználható új difoszfint; ezt a difosz2
HU 221 381 Bl fint ugyancsak egy bifenilszerkezet jelenléte jellemzi, amely a rendszer kiralitását hordozza. Ugyanebbe a típusba tartozó más difoszfinok például a BINAP, a
BIPHEMP vagy a BICHEP, amelyeknek (R)-enantiomerjei az alábbi képletekkel írhatók le:
Említésük a NOYORI R. et. al., J. Am. Chem. Sec. 102, 7932 (1980), a SCHMID R. et al., Helv. Chim. Acta 71,897 (1988) és a MIYASHITA A. et al., Chem. Lett. 1849 (1989) irodalmi helyeken található.
Jelenleg például a sztereokontrollált redukciókban, így a karbonilcsoportok diasztereo- és enantioszelektív hidrogénezésénél használt azon katalizátorok, amelyek a legjobb diasztereomer és enantiomer kihozatal elérését biztosítják a királis szekunder alkoholok előállításánál, az átmeneti fémek és atropizomériával rendelkező királis difoszfinoknak a komplexei, és kiváltképpen a BINAP ruténiumkomplexei.
A fő probléma természetszerűleg a ligandumként funkcionáló királis difoszfm szintézise. Az előbb említett esetekben a királis difoszfinok szintézisének folyamata meglehetősen bonyolult, minthogy sok lépést foglal magában, s amellett a difoszfmt racemát alakjában nyerik, ami egy fáradságos rezolválási eljárás beiktatását igényli, alacsony hozam és nagyon magas költségek mellett. Következésképpen a királis difoszfm és az átmeneti fém komplexeként előálló királis katalizátor rendkívül drága lehet.
A jelen találmány célja olyan királis difoszfm előállítása, amely átmeneti fémekhez kapcsolódó ligandumként történő felhasználásra alkalmas, különösen stabilis koordinációs kötések létrejötte következtében.
Egy másik célja a találmányunknak az, hogy olyan királis difoszfmt találjunk, amely szintetikus vegyészeti szempontból a technika állásához tartozó, már ismert vegyületekhez képest sokkal könnyebben állítható elő.
További célkitűzés a ligandumként átmenetifémkomplex képzésére alkalmas királis difoszfm előállítására olyan eljárást találni, amely egyszerű reakciólépésekből áll, amelynek kivitelezési költségei mérsékeltek és amely iparilag alkalmazható. Még egy további célja a jelen találmánynak abban foglalható össze, hogy egy sztereokontrollált szintetikus reakciókban felhasználható új királis katalizátort hozzunk létre.
Ennek megfelelően a találmányunk alkalmazásával előállított királis katalizátor, amely sztereokontrollált szintetikus reakciók levezetéséhez használható, mint ilyen, nagyon reakcióképes kell legyen és nagyfokú régió-, kemo-, diasztereo- és enantioszelektivitással kell hogy rendelkezzen.
Még egy további szempont a sztereokontrollált szintetikus reakciókban felhasználásra kerülő királis katalizátorral kapcsolatban az, hogy tegye lehetővé a reakció lefolytatását enyhe reakciókörülmények között is, és mindenképpen nagy reakciósebesség legyen elérhető.
A találmány másik célja az, hogy tegye lehetővé a sztereokontrollált reakciók, különösképpen a redukciós és az izomerizációs reakciók megvalósítását egy királis katalizátor felhasználásával úgy, hogy azok optikailag aktív termékek képződéséhez vezessenek, a kívánt diasztereomer vagy enantiomer jelentős többlete mellett. Ezek és más célok s a találmányhoz kapcsolódó előnyök, amelyek az alább következő leírásból még világosabban kitűnnek, egy aromás, öttagú, diheterociklusos rendszerből felépülő királis difoszfm révén érhetők el. Közelebbről, az említett aromás, öttagú, diheterociklusos rendszerből felépülő királis difoszfm a következő általános képlettel rendelkezik:
HU 221 381 Bl
és/vagy
(IA) (IB) vagy a fenti rendszer minden egyes öttagú, heterocik- 15 lusos, aromás gyűrűje egy helyettesített vagy helyettesítetlen benzol- vagy naftalingyűruhöz kondenzálva van, amint a következő képletek mutatják:
P(Y)2
P(Y)2 (ΠΑ)
(IIB)
ahol a képletekben
HA jelentése öttagú, gyűrűnként egy oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport, 50
Rt és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
/jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 55 a B gyűrű a heteroaril gyűrűvel kondenzált benzolvagy naftalingyűrű,
Árjelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0, vagy 2. 60
Az aromás, öttagú diheterociklusos rendszer az alábbiak bármelyike lehet:
l,l’-dipirrol, 2,2’-dipirrol, 3,3’-dipirrol 3,3’-ditiofén, 3,3’-difurán
3,3 ’-dibenzoditiofén,
3,3 ’-dibenzofurán
2,2’-diindol diheterociklusos rendszer, amely adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva.
A következő képletekkel rendelkező királis difoszfinok:
HU 221 381 Β1
(IIIR)
P(Ph)2
P(Ph)2
(IVR) (IVS) különösen előnyös vegyületeknek bizonyultak a találmány szempontjából.
Az alábbi (VI) képletű királis difoszfin is kifejezetten kedvezőnek bizonyult a jelen találmány szempontjából.
(VIR) vagy (VIS)
HU 221 381 Β1
Úgyszintén a következő képletekkel jellemezhető királis difoszfinok is
(VIIR)
- összhangban a találmánnyal - különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező vegyületeknek bizonyultak. 20
Az említett (I A) (I Β), (II A) (II Β), (V A) (V B) képletű difoszfinok kiralitása egy öttagú, aromás, diheterociklusos rendszernek köszönhető, amely egy C2 szimmetriájú atropizomériás rendszer, vagyis amelyre az jellemző, hogy a két heterociklusos rendszert össze- 25 kapcsoló kötés körül egy magas rotációs energiagát van [Eliel; Stereochemistry of Carbon Compounds, Int. Stud. Edition McGraw Hill - Tokyo 1962 - p.
156 foll.].
Emellett a szóban forgó difoszfinokat a jelen talál- 30 mány szerint az jellemzi, hogy a heterociklusos molekularészlet, amennyiben elektrongazdag, növeli a foszforatom elektronjainak hozzáférhetőségét. Ezeknek a jellemzőknek köszönhetően a találmány szerinti difoszfinok előnyösen alkalmazhatók királis ligandumokként 35 olyan átmenetifém-komplexek képzéséhez, amelyekben a koordinációs kötés kialakulását a fématommal éppen a heterociklusos rendszer és a foszforatom kölcsönhatásaképpen a ligandumon létrejövő elektronhozzáférhetőség segíti elő; az ilyen komplexek maguk 40 viszont királis katalizátorokként alkalmazhatók sztereokontrollált szintéziseknél, különösképpen a diasztereo- és az enantioszelektív redukciós reakciókban, így például a hidrogénezési reakciókban. Teljesen összhangban a találmánnyal, a fent említett kirá- 45 lis difoszfinok egy néhány egyszerű lépésből álló eljárással állíthatók elő.
Csupán a példa kedvéért, és teljes összhangban a találmányunkkal, vázlatosan bemutatunk egy általános szintetikus eljárást az (ΙΑ) (IB) általános képletű királis 50 difoszfinok előállítására. Ez az eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
- az öttagú, aromás, diheterociklusos rendszer szintézise a megfelelő öttagú heterociklusos anionok oxidatív összekapcsolásával;
- a diheterociklusos rendszer dianionjának képzése;
- az említett dianion reagáltatása P(Y)2Cl-dal vagy PO(Y)2Cl-dal, ahol az Y jelentése adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fe- 60 (VIIS) nilcsoport - ami így az (IA) + (IB) racém difoszfin, illetve racém difoszfin-oxid előállítását eredményezi;
- az így kapott racém (IA) + (IB) difoszfin átalakítása ismert eljárások szerint végrehajtott oxidációs reakció révén a megfelelő racém difoszfin-oxiddá;
- a kapott racém difoszfin-oxid reagáltatása valamilyen királis savval, mint rezolváló ágenssel, két diasztereomer adduktot nyerve ezáltal;
- a nyert diasztereomer adduktok elkülönítése frakcionált kristályosítással;
- az elkülönített diasztereomer adduktumok mindegyikének bázissal történő kezelése, miáltal a megfelelő, tiszta difoszfin-oxid-enantiomereket kapjuk;
- az említett tiszta difoszfin-oxid-enantiomerek ismert redukálószerekkel, például szilánokkal történő redukálása, s így az (IA) és (IB) királis difoszfinok tiszta enantiomeijeinek előállítása.
Nyilvánvaló, hogy az aromás diheterociklusos rendszert másképpen, az e területen jártas szakember által ismert egyéb eljárásokkal is elő lehet állítani. Emellett megjegyzendő, hogy a diheterociklusos rendszer említett dianionjának képződése nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűk esetén a nitrogénatomon is végbemehet. Közelebbről, mindig a találmány szerinti eljárást követve, a szóban forgó (IA)+(IB) racém difoszfint előnyösen lehet közvetlenül rezoválni oszlopkromatográfia útján, királis közegek felhasználásával, például királis állófázis, eluensrendszer s hasonlók segítségével.
Továbbmenőleg az említett, rezolváló ágensként alkalmazott királis savat célszerűen választhatjuk ki az alábbiak közül: dibenzoil-borkősav, ditoluil-borkősav, kámforszulfonsav és hasonlók. Amint az előzőekben már megemlítettük, a találmányunk szerinti királis difoszfinokat ligandumokként használjuk átmeneti fémek komplexeinek képzéséhez, különösen a VIII cso55 portba tartozó fémek, így például Ru, Rh, Pd, Pt, ír esetében, s ily módon olyan királis komplexeket nyerünk, amelyek sztereokontrollált reakciókban katalizátorokként funkcionálnak.
A találmány értelmében a fémnek a királis ligandummal alkotott komplexeit célszerűen úgy állíthatjuk
HU 221 381 BI elő, hogy kicserélődési reakciót hajtunk végre a királis difoszfin és a kiválasztott fém egy komplexe között, mely utóbbi komplexben a fém és a ligandum közötti kötésnek labilisabbnak kell lennie, mint a fém és a difoszfin között létesülő kötés. Ily módon a difoszfin helyettesíteni fogja a ligandumot és koordinációs kötésbe lép a fématommal, amely egy kedvezményezett kötés. Konkrétan a fenti kicserélődési reakcióban a fématom olyan ligandumokkal van koordinációs kapcsolatban, mint például az l,5-cisz,cisz-ciklooktadién, a norbomadién, az (etilén)2, a triaril-sztibin, a benzonitril és hasonlók.
A választott fém és a ligandum által képezett komplexet megfelelő oldószerben feloldjuk s azután hozzáadjuk a királis difoszfint, akár szilárd, akár oldott állapotban egy neki megfelelő oldószerben; a reakció végbemenetelét s ezáltal a királis komplex képződését valamilyen esetleges színváltozás megfigyelése útján követjük, valamint spektroszkópiai módszerek, például 3IP-NMR segítségével és gázkromatográfiával. A reakció végeztével az oldószert eltávolítjuk és a képződött királis komplexet úgy amint van, felhasználhatjuk, vagy további tisztításnak vethetjük alá ismert eljárások segítségével.
A királis komplex előállításánál célszerűen felhasználható oldószerek például a klórozott oldószerek, az alkoholok, az aromás szénhidrogének (toluol), az éterek, a dimetil-formamid. A fenti királis komplexeket célszerű akkor elkészíteni, amikor azokat a sztereokontrollált reakciókban katalizátorként felhasználjuk.
A királis difoszfinok és az átmeneti fémek komplexeiből álló - mindenben a jelen találmánynak megfelelő - királis katalizátorok az eddig ismerteknél és használatban levőknél szelektívebb katalizátoroknak bizonyultak; ténylegesen a találmány szerinti difoszfmligandumok geometriája a meghatározó, amely az ismert, tradicionálisan alkalmazott ligandumokkal szemben eltérő kötéstávolságokat és más kötésszögeket határoz meg, s következésképp azok a sztereoszelektív reakciók, amelyekben királis katalizátorokként ezeket felhasználják, különféle előnyös jellemzőkkel rendelkeznek, úgymint a figyelemre méltó reakciósebesség, az enyhe reakciókörülmények, ami például a hőmérsékleti és nyomásviszonyokat illeti, és a felhasznált katalizátor mennyisége, valamint a kisebb környezeti veszélyt jelentő oldószerek használatának a lehetősége.
Mindamellett a szóban forgó királis katalizátorok magas fokú kemo-, enantio- és diasztereo-szelektivitással rendelkeznek és előnyösen használhatók sztereokontrollált reakciók kivitelezése során, különösen diasztereo- és enantioszelektív redukciós reakciókban, így például olefinek (-C=C-) redukciójánál, keton karbonilcsoportok (-C=O) redukciójakor, iminocsoportok (-C=N-) és enamincsoportok (-N-C=C-) redukciója során, amikor is optikailag aktív vegyületek nagy diasztereomer- és enantiomertúlsúly mellett keletkeznek.
A jelen találmánnyal összhangban a találmányunk szerinti királis katalizátorokat hidroformilezési, hidrociánozási reakciókban és kettős kötés izomerizációs reakciók kivitelezésénél használják fel. Az alább következő nem korlátozó példák segítségével néhány királis difoszfin - (IIIR) (III S), (IV R) (IV S), (VI R) (VI S); (VII R) (VII S), (VIII R) (VIII S) - néhány, az említett diofoszfinek és a ruténium valamint a rádium fémek alkotta királis komplexnek az előállítását, továbbá ezen komplexek királis katalizátorokként történő felhasználását mutatja be; például e királis katalizátorok alkalmazását a 3-oxo-vajsav-etil-észter, a 2-oxo-ciklopentán-karbonsav-metil-észter, az α-acetamido-fahéjsav és más vegyületek redukciójánál.
1. példa
A (IIIR) és (MS) képletű difoszfinok előállítása
a) 4,4’,6,6’-Tetrametil-3,3’-dibenzo[b]tiofén szintézise
4,1 g 3-bróm-4,6-dimetil-benzo[b]tiofént feloldottunk 11 ml vízmentes éterben, és ehhez az oldathoz keverés közben 11 ml -70 °C-ra lehűtött vízmentes éterben oldott 12 ml 1,6 M butil-lítiumot hozzácsepegtettünk. A reakcióelegyet 30 percig állni hagytuk, azután 2,7 g réz(II)-kloridot adtunk hozzá, s a reakcióelegyet még 6 órán keresztül kevertük, majd 0 °C-ra lehűtöttük s 17 ml 2 M sósavoldatot adtunk hozzá, és egy éjszakán át állni hagytuk. Ezután a kivált szerves sókat eltávolítottuk, és a szerves fázist éterrel extraháltuk; az éteres extraktumot nátrium-szulfáttal vízmentesítettük s az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltuk, eluensként hexánt alkalmazva, a közbülső frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és így 0,70 g 4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’dibenzo[b]tiofént kaptunk.
’H-NMR (300 MHz) (CDC13) (ppm): 1,9 (6H, s,
2CH3), 2,4 (6H, s, 2CH3), 6,9 (2H, s, aromás az
5,5’-ben), 7,2 (2H, s, a tiofénben), 7,5 (2H, s, aromás a 7-es és 7’ pozíciókban).
Tömegspektrometria (e.i.): (M+) 322.
b) 2,2’-Bisz(difenil-foszfin)-4,4’,6,6’-tetrametil3,3’-dibenzo[b]tiofén szintézise
0,35 g 4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]tiofént és 0,39 g TMEDA-t feloldottunk 20 ml vízmentes tetrahidrofriránban és inért atmoszférában, -50 °C-on 1,1 ml 1,6 M butil-lítiumot adtunk hozzá. Félóra elteltével a hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük és 0,5 ml difenil-klórfoszfint hozzácsepegtettünk. A reakcióelegyet 12 óráig állni hagytuk és azután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva, a maradékot vízzel elegyítettük. A szerves fázist éterrel extraháltuk, nátrium-szulfáton vízmentesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. Az így nyert maradékot diizopropiléterrel kezeltük és 0,4 g 2,2’-bisz(difenil-foszfin)4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]tiofént kaptunk. ‘H-NMR: (300 MHz) (CDC13) (ppm): 1,6 (6H, s,
2CH3); 2,4 (6H, s, 2CH3); 6,7 (2H, s, aromás H az
5-ös és az 5’ helyzetben); 6,9-7,5 (22H, m, aromás
H a 7-es és a 7’ helyzetben + 4C6H5). Tömegspektrum: (M+) 690.
31P-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): -24,98 (2P, s).
c) A racém difoszfin oxidálása difoszfin-oxiddá
HU 221 381 Β1
1.4 g a fenti b) példa szerint előállított difoszfint 80 ml diklór-metánban feloldottunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2 ml hidrogén-peroxidot csepegtettünk. A hőmérsékletet 1 órán keresztül 0 °C-on tartottuk, majd 1 órán át 25 °C-on, s azután 10 ml vizet adtunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztottuk, vízmentesítettük, s az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk belőle.
1.5 g reakcióelegyet kromatografáltunk, etil-acetát/diklór-metán/trietil-amin 3:7:0,1 térfogatarányú elegyét használva eluensként. A később lejövő frakciókat gyűjtöttük össze s így 1,4 g racém difoszfín-oxidot nyertünk 96%-os kitermeléssel.
‘H-NMR: (300 MHz) (CDC13) (ppm): 1,6 (6H, s,
2CH3); 2,4 (6H, s, 2CH3); 6,7 (2H, s, aromás H az
5-ös és az 5’ helyzetben); 7,0-7,8 (22H, m, aromás
H a 7-es és a 7’ helyzetben + 4C6H5). Tömegspektrum: (M+) 772.
31P-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 20,36 (2 P=O,
s).
d) A (-) difoszfin-oxid rezolválása
1,2 g a c) példa szerint előállított racém difoszfinoxid-keveréket és 0,63 g (-)-O,O’-dibenzoil-Lborkősavat (DBTA) forrón feloldottunk 58 ml etil-acetát/kloroform 50:8 térfogatarányú keverékben. 24 óra elteltével 500 mg adduktumot /(-)-difoszfin-oxid + (-)-(DBTA)/ nyertünk ki az elegyből szűrés segítségével, amelynek olvadáspontja 218-220 °C volt és a fajlagos forgatóképessége [a]D 25 = -143° volt (c=0,55; etanolban).
e) A d) pontban leírtak szerint előállított adduktum kezelése
500 mg adduktumot 9,6 ml 0,75 N NaOH-oldattal kezeltünk és az elegyet kétszer 9,6 ml-9,6 ml-es kloroformadagokkal extraháltuk. Az így kapott szerves fázisokat összeöntöttük, 6,4 ml 0,75 N NaOH-oldattal, majd 6,4 ml vízzel mostuk, végül nátrium-szulfáton vízmentesítettük.
Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és így 320 mg királis (-)-difoszfin-oxidot kaptunk. A kinyert difoszfin-oxid[a]D 25 értéke -226° volt (c=0,45, oldószer: benzol).
f) A (+)-difoszfm-oxid rezolválása
A d) pontban leírt eljárással kapott szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk; ily módon 1 g bepárlási maradékot kaptunk, amelyet 18 ml 0,75 N NaOH-oldattal kezeltünk és kétszer 18 ml-18 ml-es kloroformadagokkal extraháltunk. Az így kapott szerves fázisokat összeöntöttük, 12 ml 0,75 N NaOH-oldattal, majd 12 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfáton vízmentesítettük, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. 0,60 g (+)-difoszfm-oxiddal szennyezett (-)difoszfín-oxidot nyertünk. Az így kapott elegyhez 0,312 g (+)-DBTA-t adtunk és az egészet forrón feloldottuk 29 ml etil-acetát/kloroform 25:4 térfogatarányú keverékében. 24 óra eltelte után az elegyet leszűrtük és így 0,4 g szilárd anyagot nyertünk, amely a (+)-difoszfinoxid és a (+)-DBTA adduktumának bizonyult, amelynek olvadáspontja 216-220 °C és fajlagos forgatóképessége [a]D 25 = + 147° volt (c=0,55, az oldószer: etanol).
Az adduktumot az e) pont alatt leírtak szerint kezeltük és így (+)-difoszfin-oxidot kaptunk, amelynek fajlagos forgatóképességi értéke [a]D 25 =+229° volt (c=0,56, oldószer: benzol).
g) Redukció
0,4 g az f) pont szerint előállított (+)-difoszfínoxidot 6 ml xilolban feloldottunk és 0,59 ml trietilamint és 0,42 ml triklór-szilánt adtunk hozzá inért körülmények között. A reakcióelegyet 1 óra hosszára 100 °C-ra, azután 1 órán keresztül 120 °C hőmérsékletre hevítettük, majd 6 órán keresztül 140 °C-on tartottuk. A megmaradt xilolt és triklór-szilánt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot vízzel kezeltük, és 20 ml diklór-metánnal extraháltuk. A reakcióelegyet ezután vízmentesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és az így kapott nyersterméket gyorskromatográfia segítségével közömbös atmoszférában kromatografáltuk, eluensként hexán / diklór-metán 7:3 térfogatarányú elegyét használva. 350 mg (+)difoszfint kaptunk, amelynek [a]D 25 értéke +215° volt (c=0,4, oldószer : benzol).
Az e) pont szerinti eljárással nyert (-)-difoszfinoxidot analóg eljárás segítségével (-)-difoszfínná redukáltuk; az elért kitermelés is analóg volt; a (-)-difoszfin fajlagos forgatóképességének értéke [a]D 25 -222° volt (c=0,4, oldószer: benzol).
2. példa
A (IVR) és (IVS) képletű királis difoszfinok előállítása
a) A 2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofén előállítása
5,46 g 3-bróm-2,5-dimetil-tiofént 5 ml dietil-éterben feloldottunk és az oldatot -70 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartott 18 ml 1,5 M butil-lítium-oldathoz csepegtettük. 30 perc elteltével erőteljes keverés közben 4,13 g vízmentes réz(II)-kloridot adtunk az előbbi elegyhez, majd a keverést további három órán keresztül folytattuk. Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeltük, majd 6 N sósavoldatot adtunk az elegyhez a réz(II)-klorid szolubilizálása céljából. A vizes fázist 120 ml dietiléterrel extraháltuk és az éteres fázist 15 ml vízzel, azután 12 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 12 ml vízzel kezeltük Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk; az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexánnal végezve. A közbülső frakciókat gyűjtöttük össze, így 1,73 g 2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’ditiofént kaptunk, 55%-os kitermeléssel.
‘H-NMR: (300 MHz), (CDC13) (ppm): 6,52 (2H, széles s, aromás H a 4-es és 4’ pozícióban); 2,41 (6H, s, 2CH3); 2,27 (6H, s, 2CH3).
b) A 4,4’-dibróm-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofén előálltása
0,5 ml brómot szén-tetrakloridban feloldottunk s az így kapott oldatot 0 °C-on 1,97 g 2,2’,5,5’-tetrametil3,3’-ditiofén 12 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához csepegtettük; a hőmérsékletet 15 perc elteltével 40 °C-ra emeltük s ezen a hőmérsékleten az előzővel azonos mennyiségű brómot, ugyanolyan térfogatú szén-tetrakloridban oldva hozzácsepegtettünk a reak8
HU 221 381 BI cióelegyhez. 30 perc elteltével 100 ml diklór-metánt adtunk hozzá, az elegyet előbb 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 20 ml vízzel mostuk és ezután a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és így 3,60 g olajos maradékot kaptunk; ezt a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexánnal végezve. Az elöl jövő frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, s így 1,47 g 4,4’-dibróm-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofént kaptunk, 44%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 93-95 °C.
'H-NMR (300 MHz), (CDC13) (ppm): 2,40 (6H, s,
2CH3); 2,15 (6H, s, 2CH3).
c) A 4,4’-bisz(difenil-foszfin-oxi)-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofén előállítása
1,37 g 4,4’-dibróm-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofént 25 ml vízmentes tetrahidrofüránban feloldottunk és az oldathoz -15 °C hőmérsékleten, 2 perc leforgása alatt 5 ml 1,6 M butil-lítium-oldatot csepegtettünk. 20 perc elteltével, 0 °C-on 1,46 ml difenil-klór-foszfint csepegtettünk az oldathoz és a reakcióelegyet másfél óra időtartamra állni hagytuk. Ekkor 100 ml étert öntöttünk hozzá, az elegyet 10 ml vízzel mostuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és így 2,70 g maradékot kaptunk. Ezt a maradékot 100 ml diklórmetában feloldva 0 °C hőmérsékleten, 3,6 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat hozzácsepegtetése révén teljesen difoszfín-oxiddá oxidáltuk. 2 óra elteltével 15 ml vizet adtunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztottuk és nátrium-szulfáttal vízmentesítettük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, s a kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát/trietil-amin 7:3: 0,2 térfogatarányú elegyét használva. A később lejövő frakciókat gyűjtöttük egybe, az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson és így egy olajat kaptunk, amelyet dietiléterrel kezelve 0,190 g 4,4’-bisz(difenil-foszfin-oxi)2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofént kaptunk.
'H-NMR (300 MHz) (CDC13) (ppm): 7,60 (20H, m, aromás); 1,95 (6H, d, CH3 a 2-es és 2’ pozícióban); 1,65 (6H, s, CH3 az 5-ös és 5’ pozícióban).
Ezt a terméket a diasztereomer sók kristályosítása útján lehet rezolválni, DBTA tetrahidrofúrános oldatát alkalmazva az 1 d) példa eljárásával analóg módon.
0,7 g difoszfin-oxid-keveréket és 0,42 g (-)-dibenzoil-borkősavat (DBTA) 20 ml tetrahidrofüránban forrón feloldottunk. 12 óra eltelte után 0,2 g adduktumot nyertünk ki szűrés útján, amely a (-)-difoszfin-oxid és a (-)-DBTA adduktumának bizonyult, s az olvadáspontja 180 °C, a fajlagos forgatóképessége pedig [a]D 25 -44° volt (c=0,5, oldószer: etanol).
Az adduktumot a szokásos eljárások segítségével kezelve, 560 mg foszfm-oxidot kaptunk. 0,56 g (-)foszfin-oxiddal szennyezett ( + )-foszfin-oxidot és 0,34 g (+)-DBTA-t 40 ml tetrahidrofüránban forrón feloldottunk. 12 óra elteltével 0,185 g adduktumot nyertünk ki, amely ( + )-difoszfin-oxid és a ( + )DBTA adduktumának bizonyult és az olvadáspontja
178 °C, az [a]D 25 értéke +39,5° volt (c=0,55, oldószer: etanol).
d) A 4,4’-bisz(difenil-foszfín-oxid)-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3 ’-ditiofén előállítása
0,053 g 4,4’-bisz(difenil-foszfin-oxid)-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofént 5 ml xilolban argonatmoszférában feloldottunk és az oldathoz 0,14 ml trietil-amint és 0,10 ml triklór-szilánt adtunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 100 °C-ra, azután 1 óra hosszat 120 °C-ra hevítettük, majd 6 órán át 140 °C hőmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyhez 4 ml vizet adtunk és 20 ml diklórmetánnal extrakciót végeztünk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítettük és az oldószert mechanikus pumpa segítségével elpárologtattuk; ily módon 4,4’-bisz(difenil-foszfin)-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3’-ditiofént kaptunk. Az így nyert racém difoszfin rezolválását HPLC segítségével végeztük, 25 cmx4 mm-es DAICEL CHIRALCEL OD oszlopot használva, hexán/izopropanol elegyet alkalmazva eluensként, 0,7 ml/perc átfolyási sebesség mellett.
3. példa {Ru[(+) (IIIR) vegyület] Cl2] komplex előállítása
Egy oldalsó kivezetéssel és teflonborítású keverőpálcával ellátott, alul kúposán végződő kémcsövet ismételten evakuáltunk, illetve argongázzal nyomás alatt átöblítettünk; a műveletet legkevesebb ötször megismételtük. A kémcsőbe az alább felsorolt anyagokat a megadott sorrendben juttattuk be: 16,0 mg (2,3 χ 10~2 mmol) optikailag tiszta királis (+)-(IIIR)-difoszfint,
5,6 mg (1,15 χ 10 2 mmol) [RuC12 (C6H6)]2-t, amelyet az irodalomban leírt módszerekkel állítottunk elő, és inért atmoszférában frissen desztillált és argonnal 15 percig gáztalanított 4 ml dimetil-formamidot. A vörösesbarna szuszpenziót keverés mellett 15 perc időtartamra 100 °C-ra hevítettük; a szuszpenzió gyorsan átalakult tiszta, narancssárga oldattá. Az oldatot 50 °C-ra lehűtöttük és szárazra bepároltuk. A maradékot gépi vákuum alatt tartottuk még 1 órán keresztül, s azután argonnal nyomás alá helyeztük. Az így nyert ruténiumkomplexet - további tisztítás nélkül - ketoészterek enantioszelektiv redukciójánál használtuk fel.
4. példa (Rh[l,5-ciklooktadién][(-)(MS) vegyület] CIO4] komplex előállítása
Egy oldalsó kivezetéssel és teflonborítású keverőpálcával ellátott, alul kúposán végződő kémcsövet ismételten evakuáltunk, illetve argongázzal nyomás alatt átöblítettünk; a műveletet legkevesebb ötször megismételtük. 11,0 mg (l,59xl0~2 mmol) optikailag tiszta (-)-(IIIS) királis difoszfint a kémcsőbejuttattunk és ott 10 ml, inért atmoszférában desztillált és argonnal előzetesen 15 percen keresztül gáztalanított diklór-metánban feloldottunk. A [Rh (l,5-ciklooktadién)2] ClO4-ot feleslegben véve mértük le egy kémcsőbe, lezártuk és argonnal nyomás alá helyeztük; pontosan kalibrált térfogatú diklór-metánt adtunk hozzá, s egy sárga színű oldatot kaptunk. Fecskendő segítségével pontosan 1,59xlO 2 millimólnyi mennyiséget tartalmazó oldattérfogatot vettünk ki, s azt
HU 221 381 Bl hozzáadtuk a (IIIS) képletű difoszfin oldatához. Az oldat színe a reakció közben gyorsan narancssárgára változott; 30 pecig keverés mellett állni hagytuk, majd az oldószert elpárologtattuk, s így a Rh[l,5-ciklooktadién][(-)(IIIS) vegyület] C1O4 komplex narancssárga szilárd anyag alakjában maradt vissza. Az így kapott ródiumkomplexet további tisztítás nélkül használtuk fel olefinek enantioszelektív redukciója során.
5. példa
3-oxod-vajsav-etil-észter redukálása (R)-(-)-3-hidroxi-vajsav-etil-észterré
Egy 75 ml-es üvegbélésű, mágneses keveréssel és fűtéssel ellátott, rozsdamentes acél autoklávot többször evakuáltunk, majd 4,90 MPa nyomású hidrogéngázzal átöblítettünk; a ciklust legkevesebb öt alkalommal megismételtük, majd az autoklávot 70 °C-on termosztáltuk. 2,993 g (23,0 mmol) 3-oxo-vajsav-etil-észtert és 20 ml előzetesen 15 percen keresztül argonnal gáztalanított etanolt hozzáadtunk a 3. példában leírtak szerint elkészített katalizátorhoz. Az így kapott oldatot fecskendő segítségével az autoklávba juttattuk, amelyet 9,81 MPa nyomás alá helyeztünk. 120 perc elteltével az autoklávot lehűtöttük, kinyitottuk és az oldószert elpárologtattuk, amíg egy barna színű olajos anyag maradt vissza. Ebből mintát vettünk, amelyet gázkromatográfia (oszlop: PEG 20 M, kemencehőfok 100 °C, FID 200 °C, injektor 200 °C) és Ή-NMR spektroszkópia segítségével vizsgáltunk. Az eredmények azt mutatták, hogy a szubsztrátum átalakulása kvantitatív volt, és a reakció szelektivitása a 3-hidroxi-vajsav-etil-észterre nézve 95%-os volt; a melléktermék 3-dimetoxi-vajsav-etilészter volt. A maradékot vákuumdesztilláltuk és a 17 Hgmm nyomáson, 75° és 80 °C között lejövő frakciókat gyűjtöttük a szedőbe. A kapott minta kémiailag tiszta hidrogénezési terméknek bizonyult.
3-hidroxi-vajsav-etil-észter: 'H-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 4,2 (3H, q és m szuperponálódva), 2,4 (2H, d), 1,2 (6H, t és d szuperponálódva).
A sztereoindukciót polarimetriásan és 'H-NMR spektroszkópia segítségével határoztuk meg, trisz[3(+)-(kámforozott trifluor-metil-hidroxi-metilén)]Eu-t használva királis eltolási reagensként. A fajlagos forgatóképesség aj?=-41,5° volt (c=l, CHC13), ami 99%os optikai tisztaságnak (O.P.) felelt meg az R-enantiomer javára [a szakirodalom az (S)-(+)-enantiomerre nézve aD 20=+42±l° értéket ad meg (c=l, CHC13); A. FISCHLI, Modem synthetic methods Vol. 2,269, 1980, R. Scheffold Publishing House, Salle + Sauerlander]. Az enantiomer-túlsúly meghatározását Ή-NMR spektroszkópia segítségével, királis eltolási reagens alkalmazásával határoztuk meg. Az eltolási reagens hozzáadása a racém redukciós termékhez azt eredményezte, hogy az 1,2 ppm-nél elhelyezkedő triplett felhasadt két, 1,40 ppm-nél, illetve 1,55 ppm-nél található triplettre. Ugyanennek a királis reagensnek az enantioszelektív redukciós termékhez történő hozzáadása az 1,40 ppm-nél található triplett eltolódását eredményezte, anélkül azonban, hogy bármifajta nyoma mutatkozott volna triplettnek 1,55 ppm-nél. Ez az eredmény lehetővé tette annak megerősítését, hogy az enantiomer-túlsúly 99%osnál nagyobb volt.
6. példa
A 2-oxo-ciklopentán-karbonsav-metil-észter redukálása (R,R)-(-)-2-hidroxi-ciklopentán-karbonsav-metil-észterré
A készülék előkészítése a redukcióhoz ugyanúgy történt, mint az 5. példában. 3,270 g (23,0 mmol) 2oxo-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert 20 ml gáztalanított metanolban feloldottunk, s az oldatot a 3. példa szerinti eljárással készített katalizátorhoz hozzáadtuk. Az autoklávot 70 °C-on termosztáltuk és 9,81 MPa nyomás alá helyeztük. 120 perc elteltével az autoklávot lehűtöttük, felnyitottuk, és az oldószert elpárologtattuk, s 'gy egy barna, olajos anyag maradt vissza. Az ebből vett mintát gázkromatográfia (oszlop: PEG 20 M, kemencehőfok: 160 °C, FID 200 °C, injektor 200 °C) segítségével vizsgáltuk; az átalakulást kvantitatívnak találtuk, a transz / cisz arány 30 volt, és ez 94%-os diasztereomer-túlsúlynak felelt meg.
A maradékot vákuumdesztilláltuk, a 17 Hgmm nyomáson, 100 és 110 °C között lejövő frakciót gyűjtöttük. A kapott minta kémiailag tiszta hidrogénezési termék volt.
2-hidroxi-ciklopentán-karbonsav-metil-észter 'H-NMR (200 MHz) (CDC13) (ppm): 4,35 (1H, m),
3,71 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,4-1,5 (6H, m).
A sztereoindukciót Ή-NMR spektroszkópia segítségével, királis eltolási reagensként trisz[3-(+)-(kámforozott heptafluor-metil-hidroxi-metilén)]Eu-t használva határoztuk meg. Az eltolási reagens hozzáadása a racém redukciós termékhez azt eredményezte, hogy a 4,40 ppm-nél elhelyezkedő kvartett két, az
5,2 ppm-nél, illetve az 5,85 ppm-nél található kvartettre hasadt fel. Ugyanennek a királis reagensnek a sztereoszelektív redukció termékéhez történő hozzáadása az 5,85 ppm-nél található kvartettnél eltolódást okozott ugyan, anélkül azonban, hogy az
5,2 ppm-nél a kvartett jelenléte bármiféle módon mutatkozott volna. Ez az eredmény megerősítette azt, hogy az enantiomer-túlsúly 99%-osnál magasabb.
7. példa
Az a.-acetamido-fahéjsav redukálása
Egy 100 ml-es, mágneses keverővei ellátott üvegfalú autoklávot többször evakuáltunk, majd 98,1 KPa nyomású hidrogéngázzal átöblítettünk; a ciklust legkevesebb öt alkalommal megismételtük, majd az autoklávot 30 °C-on termosztáltuk; 500 mg (2,06 mmol) a-acetamido-fahéjsavat 40 ml, előzetesen argonnal 15 percen keresztül gáztalanított metanolban feloldottunk, s ezt az oldatot a 4. példában leírtak szerint elkészített katalizátorhoz hozzáadtuk; az oldatot egy fecskendővel az autoklávba juttattuk. Az autoklávot 0,3 MPa nyomás alá helyeztük. A reakció lefolyását a manometrikus nyomásesés megfigyelésével követtük. 180 perc eltelte után a hidrogén elnyeletését leállítottuk, az autoklávot kinyitottuk és az oldatból mintát vettünk, amelyet Ή-NMR spektroszkópia segítségével vizsgáltunk.
HU 221 381 Bl
A szubsztrátum acetilcsoportja 2,1 ppm-nél található jelének eltűnése és az N-acetil- fenil-alanin metilcsoportjának 1,90 ppm-nél megjelenő jele azt mutatta, hogy az átalakulás 100%-os. Az oldatot egy rövid szilikagél oszlopon átszűrtük a ródiumkomplex eltávolítása céljából. A sztereoszelektivitást polarimetriásan határoztuk meg. A 0,211 g maradékot 25 ml metanolban feloldottuk s az ebből vett minta forgatóképességének mérése a=+0,193° eredményt adott, ami [a]D 25=+22,9° fajlagos forgatóképességnek felelt meg.
8. példa
A (V1R) és (VIS) képletű királis difoszfinok előállítása
a) N-(fenil-szulfonil)-3-metil-indol előállítása g 3-metil-indolt 50 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk s az oldathoz 1,1 g 50%-os nátrium-hidridet adtunk, a hőmérsékletet 30 °C-on tartva. 15 perces kevertetés után 4,7 ml fenil-szulfonil-klorid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatának az óvatos hozzácsepegtetését megkezdtük és a keverést 2 órán keresztül, 25 °C hőmérséklet fenntartása mellett folytattuk. Ekkor 5 ml metanolt adtunk az elegyhez az esetlegesen nyomokban jelenlévő butil-lítium elbontása céljából; az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékhoz 20 ml vizet adtunk és az elegyet diklór-metánnal intenzíven extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítettük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A 9,5 g maradékot diklór-metán/hexán 1:1 elegyében felaprítottuk és így 2 g N-(fenil-szulfonil)-3-metil-indolt kaptunk, melynek olvadáspontja 116-120 °C volt. Az anyalúgot kromatografáltuk még több termék kinyerése céljából, az elúciót diklór-metán/hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezve. A közbülső frakciókból, az oldószert csökkentett nyomáson történt eltávolításával 7 g N-(fenil-szulfonil)-3-metil-indolt nyertünk.
Az összkitermelés 85% volt.
Ή-NMR: 7,99 (1H, d, J=8 Hz, H a 7-es helyzetben);
7,86 (1H, d, J=8 Hz, H a fenilgyűrűn ortohelyzetben); 7,85 (1H, d, J=8 Hz, H a fenilgyűrűn ortohelyzetben); 7,38 (6H, m, aromás); 7,31 (1H, s, H a 2-es helyzetben); 2,25 (3H, s, CH3 a 3-as helyzetben).
b) Az N,N’bisz(fenil-szulfonil)-3,3’-dimetil-2,2’diindol előállítása g N-(fenil-szulfonil)-3-metil-indolt és 100 ml TMEDA-t 10 ml vízmentes, -30 °C-on tartott tetrahidrofuránnal elegyítettünk és ehhez 61 ml 1,6 M butil-lítiumot csepegtettünk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 13 g vízmentes réz(II)-kloridot adtunk hozzá, s a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, azután 50 ml vizet adtunk az elegyhez és diklór-metánnal alaposan kiextraháltuk. A szerves fázist nátriumszulfáton vízmentesítettük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk.
A maradékot forró izopropanolban eldörzsöltük és így 6 g N,N’-bisz(fenil-szulfonil)-3,3’-dimetil-2,2’diindolt kaptunk.
Olvadáspont: 234 °C.
Ή-NMR: 8,35 (2H, d, J=8 Hz, H a 7-es és 7’ helyzetben); 7,48 (10H, m, aromás); 7,3 (6H, m, aromás); 1,62 (6H, s, CH3 a 3-as és a 3’ helyzetben).
Tömegspektrum (e.i): (M+) 540.
A szűrletet izopropanollal hidegen eldörzsöltük, visszanyerve ily módon a 8 g el nem reagált N-fenilszulfonil-3-metil-indolt. Az anyalúgot kromatografáltuk, az elúciót diklór-metán/hexán 1:1 elegyével végezve. Az elöl lejövő frakciókból 7 g N-fenil-szulfonil-3metil-indolt nyertünk ki. A később lejövő frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert eltávolítottuk belőle és ilymódon 4,5 g N-N’-bisz(fenil-szulfonil)-3,3’-dimetil2,2’diindolt kaptunk.
2-[2-(3-Metil-3-hidroxi)-delta1-indolinil]-3-metilindol előállítása g N,N’-bisz(fenil-szulfonil)-3,3’-dimetil-2,2’diindol és 8,3 g kálium-hidroxid 80 ml dioxánnal készült szuszpenzióját 300 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forraltuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A reakcióelegyet vízzel kezeltük és diklór-metánnal alaposan kiextraháltuk. A szerves fázist vízmentesítettük nátrium-szulfáton, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. Az így nyert elegyet diklór-metánban, 24 órán keresztül levegőn rázattuk, majd a kiindulási anyagot szűrés útján kinyertük. A kapott 2 g szilárd anyag 2-[2-(3-metil-3-hidroxi)delta1-indolinil]-3-metil-indol volt.
Olvadáspont: 294 °C.
Ή-NMR: 9 (1H, s, NH); 7,52 (1H, d, J=7,9 Hz, H a
4’ helyzetben); 7,29 (1H, d, J=5,6 Hz, H a 7-es helyzetben); 7,14 (1H, t, J=7,9 Hz, H a 6’ helyzetben); 7 (5H, m, aromás); 1,52 (3H, s, CH3 az OH mellett). Az anyalúgot kromatografáltuk, eluensként diklórmetánt, majd diklór-metán/etil-acetát 10:0,1 elegyet alkalmazva. A 0,7 g 2-[2-(3-metil-3-hidroxi)-delta1-indolinil]-3-metil-indolt a később lejövő frakciókból nyertük ki az oldószer csökkentett nyomáson történt elpárologtatásával.
d) 3,3’-Dimetil-2,2’-diindol előállítása
A 2,5 g 2-[2-(3-metil-3-hidroxi)-delta*-indolinil]3-metil-indolt etanolban forrón feloldottuk, miközben a rendszert nitrogénnel folyamatosan átöblítettük az oxigén nyomainak eltávolítása végett. 0,51 g nátriumbór-hidridet minimális (10 ml) mennyiségű vízben feloldottunk s ezt az oldatot az előbbi etanolos oldathoz hozzácsepegtettük, majd keverés mellett 25 °C-on 2 órán át állni hagytuk. Ekkor 10%-os sósavoldat hozzácsepegtetésével pH=6-ra savanyítottuk az oldatot, amelyet azután 12 órán keresztül keverés mellett állni hagytunk, A maradékot nitrogénatmoszférában leszűrve a 3,3’-dimetil-2,2’-diindol címvegyületet kvantitatív kitermeléssel kaptuk meg. Olvadáspont: 146-149 °C.
Ή-NMR: 8 (2H, s, széles NH); 7,63 (2H, d, J=8 Hz,
H a 4-es és 4’ helyzetben); 7,39 (2H, d, J=8 Hz H a
7-es és 7’ helyzetben); 7,25 (2H, t, J=8 Hz, H az 5ös és 5’ helyzetben); 7,18 (2H, t, J=8 Hz, H az 5-ös és 5’ helyzetben); 2,40 (6H, s, CH3 a 3-as és 3’ helyzetben).
HU 221 381 Bl
e) Az N,N’-bisz(difenil-foszfin)-3,3’-dimetil-2,2’diindol előállítása
0,24 g 3,3’-dimetil-2,2’-diindolt 85 ml vízmentes, alaposan gáztalanított tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldatba -20 °C-on 1,1 ml 1,6 M butil-lítiumot csepegtettünk, majd 2 perc múlva 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,4 g difenil-klór-foszfint adtunk hozzá cseppenként.
órán át kevertettük az elegyet, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és 20 ml vizet öntöttünk hozzá. Diklór-metánnal alaposan extraháltuk az elegyet, a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítettük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként hexán/diklór-metán 8:2 térfogatarányú elegyét használva; az elöl jövő frakciókból kivált anyag, izopropanollal eldörzsölve 95%-os kitermeléssel adta az N,N’-bisz(difenil-foszfm)-3,3’-dimetil-2,2’-diindol címvegyületet.
Olvadáspont: >230 °C.
•H-NMR: 7,59 (2H, d, J=8 Hz, H a 4-es és 4’ helyzetben); 7,3 (14H, m, aromás); 7,1 (6H, m, aromás); 6,85 (2H, t, J=5 Hz, H a 6-os és 6’ helyzetben); 6,7 (2H, d, J=8 Hz, H a 7-es és 7’ helyzetben); 2,05 (6H, s, CH3 a 3-as és 3’ helyzetben).
31P-NMR: 37 (IP, s).
Tömegspektrum (e.i.): (M+) 628.
f) Az N,N’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’-dimetil-2,2’diindol előállítása
0,1 g N,N’-bisz(difenil-foszfin)-3,3’-dimetil-2,2’diindolt 5 ml diklór-metánban feloldottunk és az oldatba -30 °C hőmérsékleten 0,16 ml 35%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtettünk. A hőmérsékletet 2 órán keresztül -30 °C-on tartottuk. Ekkor vizet öntöttünk az elegybe és a szerves fázist elválasztottuk, amelyet azután vízmentesítettünk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva belőle 0,1 g N,N’-bisz(difenilfoszfinil)-3,3 ’-dimetil-2,2 ’ -diindolt kaptunk.
•H-NMR: 1,8 (6H, s, 2CH3 a 3-as és a 3’ helyzetben);
7,3 (28H, m, aromás).
g) Az l,l’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’-dimetil-2,2’diindol rezolválása
0,28 g difoszfin-oxid és 0,21 g d-10-kámforszulfonsav elegyét forrón feloldottuk 9 ml toluol/diklór-metán 8:1 térfogatarányú keverékében. A 60 óra eltelte után kinyert 78 mg adduktum a difoszfin-oxid és a d-10kámforszulfonsav adduktuma volt, amelynek olvadáspontja 125-127 °C és fajlagos forgatóképessége [a]D=+34° volt (c=l,56, oldószer: metanol).
A difoszfin-oxid redukcióját az 1. példa g) pontjában leírt módon végeztük.
9. példa
A (VIIR) és (V1IS) képletű királis difoszfinok előállítása
a) 3,3’dibenzo[b]tiofén előállítása
15,1 g 3-bróm-benzo[b]tiofént 40 ml vízmentes tetrahidrofúránban feloldottunk, majd 48 ml (1,6 M) n-butil-lítium-oldatot csepegtettünk hozzá -70 °C-on.
percig állni hagytuk, majd hozzáadtunk 13 g réz(II)kloridot és folyamatos keverés mellett 1 óráig állni hagytuk. Ezután a hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük és az oldathoz 98 ml (2M) sósavoldatot adtunk. A kivált szerves sókat szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk és a maradékhoz vizet adtunk. Az oldatot diklór-metánnal extraháltuk, és az extraktumot nátrium-szulfáttal vízmentesítettük, majd ismét elpárologtattuk az oldószert csökkentett nyomáson. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként hexánt használva, majd a középső frakciókat összegyűjtve 3,3’-dibenzo[b]tiofént nyertünk 56%os kitermelés mellett.
•H-NMR: 7,38 (4H, m, H a(z) 5, 5’, 6, 6’ helyzetben);
7,55 (2H, s, H a 2 helyzetben); 7,72-7,98 (4H, m,
H a 4, 4’, 7, 7’ helyzetekben).
b) A 2,2’-bisz(difenil-foszfm)-3,3’-dibenzo[b]tiofén előállítása
1,7 g 3,3’-dibenzo[b]tiofén és 1,15 ml tetrametiléndiamin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott elegyéhez 8,4 ml (1,6 M) n-butil-lítium-oldatot csepegtettünk -50 °C-on, majd a hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük. Ezután az oldatba 2,4 ml difenil-klór-foszfint csepegtettünk és szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a maradékhoz vizet adtunk, majd az oldatot diklór-metán segítségével extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítettük, és csökkentett nyomáson ismét elpárologtattuk az oldószert. A bepárlási maradékot petroléterrel eldörzsöltük és így 3,12 g 2,2’-bisz(difenil-foszfin)-3,3’dibenzol[b]tiofént kaptunk, 99%os kitermeléssel. Olvadáspont: 177 °C.
b’) A (±) 2,2’-bisz(diciklohexil-foszfin)-3,3’-dibenzo[b]tiofén előállítása
20,6 g a 9a) példa szerint előállított 3,3’-dibenzo[b]tiofén és 18,7 g tetrametilén-diamin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatába -50 °C-on, nitrogénatmoszférában, keverés mellett 1,6 M (100 ml) n-butil-lítiumot belecsepegtettünk. Az elegy hőmérsékletét 30 perc leforgása alatt 0 °C-ra hagytuk emelkedni.
37,2 g diciklohexil-klór-foszfint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzácsepegtettünk, s az elegyet 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten tovább kevertük. Ezután 50 ml vizet adva a reakcióelegyhez azt vákuumban betöményítettük. A bepárlási maradékot szobahőfokon keverés közben 300 ml izopropanollal kezeltük. A kapott terméket leszűrtük és vákuumban megszárítottuk. így 50 g (±) 2,2’-bisz(diciklohexil-foszfin)-3,3’-dibenzo[b]tiofént kaptunk; olvadáspont: >280 °C, amely vékonyrétegkromatográfiás analízissel (eluens: heptán/toluol 7:3) csaknem teljesen tisztának bizonyult.
b”) A (±) 2,2’-bisz(ditolil-foszfín)-3,3’-dibenzo[b]tiofén előállítása
20,6 g a 9a) példa szerint előállított 3,3’-dibenzo[b]tiofén és 18,7 g tetrametilén-diamin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatába -50 °C-on, nitrogénatmoszférában, keverés mellett 1,6 M (100 ml) n-butil-lítiumot belecsepegtettünk. Az elegy hőmérsékletét 30 perc leforgása alatt 0 °C-ora hagytuk emelked12
HU 221 381 Bl ni. 39,8 g ditolil-klór-foszfint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzácsepegtettünk, s az elegyet 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten tovább kevertük. Ezután 50 ml vizet adva a reakcióelegyhez azt vákuumban betöményítettük. A bepárlási maradékot szobahőfokon keverés közben 100 ml izopropanollal és 50 ml vízzel kezeltük. A kapott terméket leszűrtük és vákuumban megszárítottuk. 150 ml metanolból való átkristályosítás után 44 g 2,2’bisz(ditolil-foszfin)-3,3’-dibenzo[b]tiofént kaptunk; olvadáspont: 174-190 °C, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízissel (eluens: heptán/toluol 7/3) >95%-os tisztaságúnak bizonyult.
c) A 2,2’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’-dibenzo[b] tiofén előállítása
3,49 g 2,2’-bisz(difenil-foszfin)-3,3’-dibenzo[b]tiofént 100 ml diklór-metánban feloldottunk, s ehhez 0 °C-on 5,5 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtettünk. A hőmérsékletet további 1 órán keresztül 0 °C-on, majd 1 órán át 25 °C-on tartottuk. Ekkor vizet adtunk hozzá, a szerves fázist elkülönítettük, vízmentesítettük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként etil-acetát/diklór-metán/trietil-amin 3:7:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk, a később lejövő frakciókat gyűjtöttük össze és ily módon 3,65 g 2,2’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’-dibenzo[b]tiofént kaptunk, ami 68,5%-os kitermelésnek felelt meg. Olvadáspont: 286 °C.
d) ( + )2,2’-bisz(Difenil-foszfinil)-3,3’-dibenzo[b]tiofén és (-)2,2’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’-dibenzo[b]tiofén előállítása
2,15 g (±)2,2’-bisz(difenil-foszfinil)-3,3’dibenzo[b]tiofén és 1,2 g (-)-O,O’-dibenzoil-L-borkősav (DBTA) keverékét 90 ml etil-acetát és 43 ml kloroform elegyében forrón feloldottuk. 24 óra elteltével szűrés útján 0,54 g adduktumot /(+)foszfin-oxid és (-)-DBTA/ nyertünk ki, amelynek olvadáspontja 185-190 °C a fajlagos forgatóképessége pedig [a]D 25= + 100,6° volt. (c=0,50, etanol). Az adduktumot szilikagéloszlopon leszűrtük, eluensként diklór-metán/etil-acetát/trietil-amin 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használva 0,212 g (+)foszfin-oxidot nyertünk, amelynek olvadáspontja 206 °C volt. [a]D 25= + 325° (c=0,48, benzol).
A (+)foszfm-oxid rezolválásakor kapott anyalúgból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és a maradékot szilikagéloszlopon leszűrtük, az elúcióhoz diklór-metán/etil-acetát/trietil-amin 7:3:0,1 arányú elegyét használva fel. A 6 g ( + )foszfin-oxiddal szennyezett (-)foszfin-oxidot kinyertük és 3,4 g (+)DBTA-val kezeltük. A keveréket 255 ml etil-acetát és 147 ml kloroform elegyében forrón feloldottuk. 24 óra eltelte után a 4 g adduktumot /(-)foszfin-oxid és (+)DBTA/ szűrés segítségével kinyertük. Olvadáspont: 190 °C [a]D 25=-97,4° (c=0,47, etanol). Az adduktumot szilikagéloszlopon átszűrtük, eluensként diklór-metán/etil-acetát/trietil-amin 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használva, s így 2,7 g (-)foszfm-oxidot kaptunk, amelynek olvadáspontja 206 °C volt. [a]D 25 = -329° (c=0,5, benzol).
e) (+)2,2’-bisz(Difenil-foszfm)-3,3’-dibenzol[b]tiofén és (-)2,2’-bisz(difenil-foszfin)-3,3’-dibenzol[b]tiofén előállítása
A difoszftn-oxid redukcióját az 1. példa g) pontjában leírt módon végeztük. A (+) difoszfinra jellemző fajlagos forgatóképesség [a]D 25= + 119° volt (c=0,51, dimetil-formamid) míg a (-) difoszfinra jellemző fajlagos forgatóképesség értéke [a]D 25 = -119° volt (c=0,51, dimetil-formamid). Olvadáspont: 117 °C.
10. példa
Az (R) és (S) 2,2 ’-bisz(difenil-foszfin)-l ,1 ’-dibenzoimidazol előállítása
a) Az 1,1’dibenzoimidazol előállítása
3,00 g 2,2’-diformil-l,l’-dibenzoimidazolt 200 ml vízben felszuszpendáltunk és a szuszpenzióhoz 1,6 g kálium-permanganát 200 vízzel készült oldatát hozzácsepegtettük, s a szuszpenzióhoz 70 ml benzolt és 1,12 g nátrium-karbonátot adtunk hozzá. Az elegyet kevertetés mellett 48 órára állni hagytuk. Ekkor nátriumbiszulfitot adagoltunk hozzá mindaddig, amíg a mangán-dioxid el nem tűnt, majd az oldatot 10%-os sósavoldattal megsavanyítottuk, a szerves fázist diklórmetánnal extraháltuk, nátrium-szulfáttal víztelenítettük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. Az így nyert maradékról izopropanollal a kérget eltávolítottuk, s ily módon 1,5 g terméket kaptunk, ami 61,7%-os kitermelésnek felelt meg. Olvadáspont: 188 °C.
'H-NMR: 7,02 (2H, d, H a 4-es és 4’ pozícióban);
7,3-7,5 (4H, m, H az 5-ös, 5’, 6-os és 6’ pozícióban); 7,92 (2H, d, H a 7-es és a 7’ helyzetben); 8,17 (2H, s, H a 2-es és a 2’ helyzetben). Tömegspektrum: 294.
b) 2,2’-bisz(Difenil-foszfin)-l,l ’-dibenzoimidazol előállítása
1,5 g l,l’-dibenzoimidazolt 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk, s az oldathoz 2,25 ml TMEDA-t adtunk, majd inért atmoszférában, -60 °Chőmérsékleten 9,4 ml 1,6 M butil-lítiumot hozzácsepegtettünk. A hőmérsékletet 0 °C-ra emeltük és 2,78 ml difenil-klór-foszfint csepegtettünk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverés mellett, állni hagytuk. Majd a hőmérsékletet 20 °C-ra emeltük és etanolt öntöttünk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk az elegyből és a maradékot vízzel és diklór-metánnal kezeltük. A szerves fázisból, amelyet nátrium-szulfáttal vízmentesítettünk az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, s az így kapott maradékot etil-acetátból kristályosítottuk (3,00 g-ot 450 ml-ből). A nyert termék olvadáspontja 227 °C, a kitermelés 78% volt. 'H-NMR: 6,3 (2H, d, H a 7-es és a 7’ pozícióban);
6,93 (2H, t, H a 6-os és a 6'pozícióban); 7,11-7,39 (20H, m, aromás H-k a para- és meta-helyzetben, és
H a 5-ös és a 5’ helyzetben); 7,51-7,59 (2H, m, aromás H-k orto-helyzetben); 7,88 (2H, d, aromás H a 4-es és a 4’ helyzetben).
Tömegspektrum: molekuláris csúcs nem jelent meg.
525 (M+-C6H5)
c) A difoszfm rezolválása
HU 221 381 Β1
A racém difoszfin rezolválását HPLC segítségével végeztük a 2. példa d) pontjában leírtak szerint.
11. példa
A [Ru {(-) (IIIS) vegyület} CIJ komplex előállítása
Az előállítási eljárás analóg volt a 3. példában leírttal, azzal a különbséggel, hogy 37,0 mg (-) (IIIS) vegyületet és 13,0 mg [RuCl2(C6H5)]2-t használtunk.
12. példa
A benzoil-ecetsav-metil-észter redukálása (R)-(+)3-fenil-3-hidroxi-propionsav-metil-észterré
Mágneses keverővei ellátott, üvegbéléses, 75 ml-es rozsdamentes acél autoklávot evakuáltunk, majd 4,90 MPa nyomású hidrogéngázzal átöblítettünk, s ezt a ciklust legkevesebb ötször megismételtük. Ezután az autoklávot 25 °C-on termosztáltuk. 9,25 g (52 mmol) benzoil-ecetsav-metil-észtert 50 ml, előzetesen argonnal 15 percig gáztalanított metanolban feloldottunk, majd all. példában leírt módon készített katalizátort hozzáadtuk a reakcióelegyhez.
Az elegyet fecskendő segítségével az autoklávba juttattuk, amelyet 10,2 MPa nyomás alá helyeztünk. 100 óra elteltével megszüntettük a nyomást az autoklávban, s az oldószert elpárologtattuk; ily módon egy szilárd anyag maradt vissza. Az átalakulás fokát ebből az anyagból vett mintán Ή-NMR spektroszkópia segítségével határoztuk meg, ami így 92%-osnak adódott.
A reakció termékét preparatív oszlopkromatográfia (SiO2, CH2C12) segítségével tisztítottuk. Az enantiomertisztaságot polarimetriásan határoztuk meg. A termékből vett minta fajlagos forgatóképessége [a]D=15,3° (c=4,6, EtOH) értékű volt, ami 90%-os optikai tisztaságnak felel meg az (R)-(+)-izomer javára. [a]D25 = +17,22° (c=4,6, EtOH); [A. McKenzie and and G. Martin, J. Chem. Soc., 1913, 103, 112].
13. példa
A fenil-glioxilsav-metil-észter redukálása (S)-(+)mandulasav-metil-észterré
A 12. példában leírt eljárást megismételtük, a benzoil-ecetsav-metil-észtert 8,5 g (51,8 mmol) fenilglioxilsav-metil-észterrel helyettesítve. 100 óra eltelte után az autoklávot felnyitottuk és az oldószert elpárologtattuk. Az átalakulás 90%-os volt.
(Ή-NMR). A kémiailag tiszta mandulasav-metil-észtert oszlopkromatográfia (szilikagél, hexán/diklórmetán 7/3 tf./tf.) segítségével kaptuk meg. Az enantiomertisztaságot HPLC útján, királis állófázis alkalmazásával (DAICEL, Chiralcel OD; átfolyási sebesség 0,5 ml/perc, eluens: hexán/izopropanol 90:10) határoztuk meg és az 90%-osnak bizonyult az (S)(+)-enantiomer j avara.
14. példa
A piroszőlősav-metil-észter redukálása (S)-(-)tejsav-metil-észterré
A 12. példa eljárását ismételtük meg, az abban szereplő benzoil-ecetsav-metil-észter helyett 3,13 mg (30,74 mmol) piroszőlősav-metil-észtert alkalmazva.
100 óra eltelte után az átalakulás 100%-os volt (Ή-NMR). Az oldószert elpárologtattuk, és a tejsavmetil-észtert kidesztilláltuk (50 °C, 17 Hgmm). Ezután a tejsav-metil-észtert általánosan ismert eljárások szerint (+) MTPA-val a megfelelő észterré alakítottuk át; az enantiomeregyensúlyt HPLC-analízis segítségével határoztuk meg és az 88% volt az (S)-(-jenantiomer javára.
75. példa
A [Ru{(-)(VIIS) vegyület} CIJ komplex előállítása
Eljárásunk megegyezett all. példában leírttal, azzal a különbséggel, hogy 10,6 mg (—)(VIIS) vegyületet és 3,7 mg [RuCl2(C6H5)]2-t használtunk.
16. példa
A 3-oxo-vajsav-etil-észter redukálása (S)-(+)-3hidroxi-vajsav-etil-észterré
Az 5. példában leírt eljárást ismételtük meg, azzal a különbséggel, hogy 1,95 g 3-oxo-vajsav-etil-észtert mértünk be és oldottunk fel 19:1 térfogatarányú metanol/víz elegyben és a 15. példa szerint előállított katalizátort használtuk. A reakció végeztével a kapott 3-hidroxi-vajsav-etil-észter mennyisége 91%-os kitermelésnek felelt meg, míg a 3-dimetoxi-vajsav-etil-észter mennyisége 9%-ot tett ki. A sztereoindukció >99% volt az (S)-antipód javára.
17. példa
A [Ru{(-)(IIIS) vegyület} (CH}COO)J komplex előállítása
A 11. példában leírtak szerint jártunk el a [Ru{(—)(IIIS) vegyület} Cl2] komplex előállításánál, azzal a különbséggel, hogy 47 mg (IIIS) (-) vegyületet és 17 mg [RuCl2(C6H5)]2-t használtunk. Az így kapott csapadékhoz 22,7 mg ezüst-acetátot és 7 ml vízmentes toluolt adtunk hozzá. A szuszpenziót keverés mellett 1 órán át állni hagytuk és azután egy mikrokristályos cellulózzal töltött rövid oszlopon leszűrtük, még további toluollal mosva, hogy a katalizátor egész mennyisége eluálódjék. A toluolos oldatot, amely a [Ru {(-) (IIIS) vegyület} (CH3COO)2] komplexet tartalmazta, argonatmoszférában tartottuk el és a katalitikus redukciós reakciókban további tisztítás nélkül használtuk fel.
18. példa
Geraniol redukciója (R)-(+)-$-citronellollá
A 17. példa szerint előllított katalizátor 0,015 millimólnyi mennyiségét tartalmazó toluolos oldatot szárazra pároltunk, és a maradékhoz 889 mg geraniolt és 10 ml metanolt adtunk. Az így kapott oldatot egy acélból készült autoklávba injektáltuk és az autoklávot 10,2 MPa nyomás alá helyeztük, és 25 °C fürdőhőmérsékleten termosztálva 85 órán keresztül, keverés mellett engedtük a reakciót végbemenni.
A reakció végeztével az autoklávot felnyitottuk és az oldószert elpárologtattuk. Az átalakulás 100%-os volt (Ή-NMR).
A maradékot a lombikból közvetlenül egy másik lombikba desztilláltuk át (110 °C, 10 Hgmm). A (R)( + )-p-citronellol fajlagos forgatóképessége
HU 221 381 Bl [a]D 21 * * * 25=+4,44° volt (tisztán), ami 83 %-os optikai izomertisztaságnak ([a]D 25=+5,33° tisztán) felel meg.
19. példa „ Tiglic ” sav redukálása (S)-(+)-2-metil-vajsavvá
A 18. példa eljárását ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy a geraniol helyett 600 mg „tiglic” savat használtunk fel.
Az autoklávot 10,2 MPa nyomás alá helyeztük és egy 25 °C-ra termosztált fürdőben helyeztük el. Mágneses keverés mellett 85 órán keresztül engedtük a reakciót végbemenni.
A szokásos, már ismertetett feldolgozási módot alkalmazva 100%-os átalakulást értünk el ('H-NMR). A maradékot a lombikból közvetlenül egy másik lombikba desztilláltuk át (78 °C, 15 Hgmm). Az enantiomertisztaságot HPLC útján, királis állófázis alkalmazásával (DAICEL, Chiralcel OD; átfolyási sebesség 0,7 ml/perc, eluens: hexán/izopropanol, térfogatarány 95:5) határoztuk meg a sav anilinnal történt kondenzációjával kapott amidra nézve, és az így 90%-osnak bizonyult.
20. példa
Atropasav redukálása (S)-(+)-2-fenil-propionsavvá
A 18. példa eljárását ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy a geraniol helyett 742 mg atropasavat használtunk fel.
Az autoklávot 10,2 MPa nyomás alá helyeztük és egy 25 °C-ra termosztált fürdőben helyeztük el. Mágneses keverés mellett 90 órán keresztül engedtük a reakciót végbemenni.
A szokásos, már ismertetett feldolgozási módot alkalmazva 100%-os átalakulást értünk el (*H-NMR). A maradékot a lombikból közvetlenül egy másik lombikba desztilláltuk át (115 °C, 1 Hgmm). Az enantiomertisztaságot HPLC útján, királis állófázis alkalmazásával (DAICEL, Chiralcel OD; átfolyási sebesség 0,5 ml/perc, eluens: hexán/izopropanol 90:10) határoztuk meg, a sav anilinnal történt kondenzációjával kapott amidra nézve, és az 90%-osnak bizonyult az (S)(+)-enantiomerre nézve.
21. példa
A [Rh](-)(IIIS) vegyület)] JCIO4 komplex előállítása
1,1 ml vízmentes toluollal készített 0,0424 M ezüst-perklorát-oldatot argonatmoszférában 11,6 ml [Rh(l,5-COD)Cl]n-t tartalmazó, oldalsó kivezetéssel ellátott kémcsőbe adagoltunk. Szobahőmérsékleten órás kevertetés után az elegyet egy rövid Celiteoszlopon átszűrtük és az így kapott halványsárga oldathoz 32,5 mg (-)(IIIS) vegyületet adtunk. Az oldatot keverés mellett 3 órán keresztül állni hagytuk és azután további 32,5 mg (—)(IIIS) vegyületet adtunk hozzá. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában további 16 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk és a narancsvörös színű bepárlási maradékot petroléterrel háromszor átmostuk és vákuumexikkátorban egy éjszakán át szárítottuk. Az így kapott [Rh[(—)(II1S) vegyület)]2]C104 komplexet további tisztítás nélkül használtuk fel az Ν,Ν-dietil-geranil-amin izomerizációja során. A komplex NMR- és tömegspektrometriás vizsgálata valamint elemanalízise megerősítette a komplex fent megadott szerkezetét.
22. példa
Ν,Ν-dietil-geranil-amin izomerizációja. Az (R)(+)citronellál előállítása mg a 21. példában leírtak szerint előállított [Rh[(—)(IIIS) vegyület)]2]C104 komplexet 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottuk és az oldatot 0,99 g Ν,Ν-dietil-geranil-amin 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával együtt egy előzőleg argonatmoszférában kondicionált autoklávba befecskendeztük. Az autoklávot 110 °C hőmérsékletű termosztátfürdőben helyeztük el és bekapcsoltuk a mágneses keverést.
óra elteltével egy 1 ml-es mintát kivettünk, 9 ml diizopropil-éterrel meghígítottuk és 10 percen keresztül 0 °C-on kezeltük jégecet/víz 1:4 térfogatarányú oldatával. Újabb 10 perc múlva, 20 °C hőmérsékleten a szerves fázist elválasztottuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítettük és gázkromatográfiás analízisnek vetettük alá. Az átalakulás mintegy 80%-os volt. További óra reakcióidő eltelte után az oldatot szárazra pároltuk és a fent leírt eljárást követve, 20 ml diizopropiléter és 10 ml jégecet/víz 1:4 térfogatarányú oldat felhasználásával kezeltük. Végül a szerves fázist betöményítettük és a maradékot átdesztilláltuk; ily módon (R) (+) citronellált kaptunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D 25= + 15,2° (tisztán), ami megközelítőleg 92%-os optikai izomertisztaságnak felel meg.
23. példa
2,2 '-bisz(difenil-foszfinil)-4,4',6,6’-tetrametil-3,3 [b]-furán előállítása
a) (3,5-dimetil-fenil)-2-oxi-ecetsav-etil-észter előállítása
0,082 mól 3,5-dimetil-fenol 30 ml metanollal készített oldatát 0,098 mól nátrium-metilát metanolos oldatához hozzácsepegtettük és a reakcióelegyet 30 percig keverés közben állni hagytuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk az elegyből és ily módon nátrium-(3,5-dimetil)-fenolátot kaptunk. 0,098 mól 2bróm-ecetsav-etil-észtert 20 ml dimetil-formamidban feloldottunk s ez utóbbi oldatot az előbbi reakció során kapott fenoláthoz csepegtettük, a kapott sót 150 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva fel. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot vízzel kezeltük és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, Na2SO4 segítségével víztelenítettük s az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 22,7 g nyers (3,5-dimetil-fenil)-2-oxi-ecetsav-etil-észtert kaptunk, kvantitatív kitermeléssel, amelyet a további reakciók során tisztítás nélkül használtunk fel.
HU 221 381 Bl
Ή-NMR: δΗ(300 MHz, CDC13) 1,28 (3H, t, CH2C7/j),
2,25 (6H, s, 3,5-Me), 4,25 (2H, q, CH2CH3), 4,5 (2H, s, CH2CO), 6,5 (2H, s, 2,6-H), 6,6 (1H, s, 4-H).
b) 2-(3,5-Dimetil-fenoxi)-ecetsav előállítása
0,11 mól (3,5-dimetil-fenoxi)-2-ecetsav-etil-észterhez 159 ml etanolban 0,11 mól kálium-hidroxidot adtunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül forraltuk. A képződött káliumsót kiszűrtük és vízben feloldottuk. Az oldathoz 20%-os sósavoldatot adtunk, ameddig a savas pH-tartományt el nem értük. A 2-(3,5-dimetil-fenoxi)-ecetsavat szűréssel, 80%-os kitermelés mellett nyertük ki. Olvadáspont: 73 °C.
'H-NMR: δΗ(80 MHz, CDC13) 2,3 (6H, s, 3,5-Me),
4,65 (2H, s, CH2CO), 6,55 (2H, s, 2,6-H), 2,65 (1H, s, 4-H).
c) 4,6-Dimetil-3-benzol[b]füranon előállítása
2-(3,5-Dimetil-fenoxi)-ecetsav és polifoszforsav keverékét 50 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül hevítettük. Az elegyet jégre öntöttük és ammóniával kezeltük, ameddig a semleges pH-t (7) el nem értük. Ekkor az elegyet diklór-metánnal extraháltuk és a szerves fázist szódabikarbónaoldattal kezeltük, nátrium-szulfáttal vízmentesítve, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva a 4,6-dimetil-3-benzo[b]furanon címvegyületet kaptuk (konverzió 40%, kitermelés 100%). Olvadáspont: 55-60 °C.
Ή-NMR δΗ(80 MHz, CDC13): 2,25 (3H, s, Me), 2,45 (3H, s, Me), 4,40 (2H, s, CH2), 6,50 (1H, s, aromás), 6,60 (1H, s, aromás).
d) 4,6-Dimetil-3-bróm-benzo[b]furán előállítása
0,09 mól 4,6-dimetil-3-benzo[b]furanont lassan hozzáadagoltunk 30 ml előzőleg 100 °C-ra felhevített foszfor-tribromidhoz. Az elegyet óvatosan jéggel kezeltük, majd diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítve és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva a 4,6-dimetil-3-bróm-benzo[b]fürán címvegyületet kaptuk 60%-os kitermeléssel. Ή-NMR δΗ(80 MHz, CDC13): 2,4 (3H, s, Me), 2,70 (3H, s, Me), 6,85 (1H, s, 5-H), 7,15 (1H, s, 7-H),
7,50 (1H, s, 2-H).
e) 4,4’,6,6’-Tetrametil-3,3’-dibenzo[b]furán előállítása
0,012 mól 4,6-dimetil-3-bróm-benzo[b]furánt 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk, s az oldatot keverés közben 1,6 M n-butil-lítium 9 ml hexános oldatához -105 °C-on hozzácsepegtettük. Az elegyet 20 percig állni hagytuk, majd 0,014 mól CuCl2-t adtunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át kevertettük. 0 °C hőmérsékleten 20 ml 2 M sósavoldatot adtunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, s a maradékhoz vizet öntöttünk. Diklór-metános extrakció után az elegyet nátrium-szulfáttal vízmentesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk.
A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként hexánt használva, és a később lejövő frakciókat gyűjtöttük egybe: ily módon a 4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]furán címvegyületet kaptuk 30%-os kitermeléssel. Részletes analitikai és spektroszkópiai adatok: Olvadáspont: 98-100 °C.
Ή-NMR δΗ(80 MHz, CDC13): 2,10 (6H, s, Me), 2,45 (6H, s, 2Me), 6,85 (2H, s, 5,5’-H), 7,18 (2H, s, 7,7’H), 7,50 (2H, s, 2,2’-H).
Tömegspektrum: M+=290.
f) 2,2’-bisz(Difenil-foszfin)-4,4’,6,6’-tetrametil3,3’-dibenzo[b]furán előállítása
0,0014 mmol 4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]furánt és 0,5 ml tetrametilén-diamint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk és az oldathoz nitrogénatmoszférában, keverés mellett, -50 °C hőmérsékleten 2 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot csepegtettünk, majd a hőmérsékletet 25 °C-ra emeltük. Ekkor 0,63 ml difenil-klór-foszfmt csepegtettünk a reakcióelegybe. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékhoz vizet öntöttünk és a szerves fázist diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázis vízmentesítése (Na2SO4) után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot petroléterrel eldörzsölve a 2,2’bisz(difenil-foszfm)-4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]furán címvegyületet 60%-os kitermeléssel kaptuk. Ή-NMR δΗ(300 MHz, CDC13): 1,90 (6H, s, 2Me),
2,40 (6H, s, 2Me), 6,75 (2H, s, 5,5’-H), 7,80 (22H, m, aromás).
3'P δΗ(200 MHz, CDC13) - 32,15.
Tömegspektrum: M+ = 658.
g) 2,2’-bisz(Difenil-foszfinil)-4,4’,6,6’-tetrametil3,3’-dibenzo[b]furán előállítása
0,45 g 2,2’-bisz(difenil-foszfm)-4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]füránt 30 ml diklór-metánban 0 °Con feloldottunk s az oldathoz 5,5 ml 35%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtettünk. A hőmérsékletet 15 percen keresztül 0 °C-on tartottuk, majd az elegy hőmérsékletét 25 °C-ra emeltük és 1 órán keresztül azon tartottuk. Ezután vizet adtunk hozzá és a szerves fázist elválasztottuk, víztelenítettük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluensként etil-acetát/diklór-metán 2:8 elegyét használva, s a később lejövő frakciók összegyűjtése révén a racém 2,2’-bisz(difenil-foszfmil)4,4’,6,6’-tetrametil-3,3’-dibenzo[b]friránt 90%-os hozammal kaptuk meg.
Ή-NMR δΗ (300 MHz, CDC13): 1,80 (6H, s, 2Me),
2,20 (6H, s, 2Me), 6,35 (2H, s, 5,5’-H), 7,00-7,80 (22H, m, aromás).
3'P= + 16,9
A rezolválást HPLC segítségével, királis oszlopon, a 2. példa d) pontjában leírt módon hajtottuk végre.

Claims (3)

1,1 ’-dipirrol, 2,2’-dipirrol, 3,3’-dipirrol,
3,3’-ditiofén, 3,3’-difurán,
HU 221 381 Β1
1 (ΙΑ), (IB), (IIA), (IIB), (VA) vagy (VB) általános képletű, diheteroaril-alapvázat tartalmazó királis difoszfin, - a képletekben HA jelentése öttagú, gyűrűnként egy oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó heteroarilcsoport:
R2
R2
HA)
Rí........l^v^'P(Y)2 ha|
Ri^V^......P(Y)2
......P(Y)2 és/vagy
HA
Ru......fxz^>r--*P(O2
HA r2 (IA)
R2 (IB) n(R4>
n(R4>
1KR4)· (ΠΒ) és/vagy
HU 221 381 Bl ahol a képletekben
A, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, /jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, a B gyűrű a heteroarilgyűrűvel kondenzált benzolvagy naftalingyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0,1 vagy 2.
2,2’-diindol diheterociklusos rendszer, amely adott esetben benzolgyűrűvel van kondenzálva.
3. Az 1. igénypont szerinti (IIIR) vagy (HIS) képle10 tű királis difoszfin, amely a 4-es és 6-os helyzetben metilcsoporttal van szubsztituálva.
P(Ph)2
P(Ph)2 (IIIS)
4. Az 1. igénypont szerinti (IVR) vagy (IVS) képletű királis difoszfin (IVR) (IVS)
5. Az 1. igénypont szerinti (VA) vagy (VB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VIR) vagy (VIS) képletű királis difoszfin (VIR) vagy (VIS)
HU 221 381 Β1
6. Az 1. igénypont szerinti (IIA) vagy (IIB) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (VIIR) vagy (VIIS) képletű királis difoszfm (VIIR) (VIIS)
7. Az 1. igénypont szerinti (IIA) vagy (IIB) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (V1IIR) vagy (VIIIS) képletű királis difoszfin
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti királis difoszfin előállítására, azzal jellemezve, hogy
- a diheteroaril gyűrűrendszert a megfelelő öttagú heteroaromás anionok oxidatív összekapcsolásával szintetizáljuk;
- a diheteroaromás gyűrűrendszer dianionját képezzük;
- az említett dianiont P(Y)2Cl-dal vagy PO(Y)2C1dal reagáltatjuk, - ahol az Y jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport - s ily módon az (IA) + (IB) racém difoszfint, vagy racém difoszfin-oxidot előállítjuk;
- a kapott racém (IA) + (IB) difoszfint ismert eljárások szerint végrehajtott oxidációs reakció révén átalakítjuk a megfelelő racém difoszfin-oxiddá;
- a kapott racém difoszfin-oxidot valamilyen királis savval, mint rezolváló ágnessel reagáltatjuk, két diasztereomer adduktumot nyerve ezáltal;
- a diasztereomer adduktumokat frakcionált kristályosítással elkülönítjük;
- az elkülönített diasztereomer adduktumok mindegyikét bázissal kezeljük, miáltal a megfelelő tiszta difoszfin-oxid-enantiomereket kapjuk;
- az említett tiszta difoszfin-oxid-enantiomereket ismert redukálószerrel, előnyösen valamilyen szilánnal redukáljuk, s így az (IA) és (IB) királis difoszfinokat tiszta enantiomerjeik alakjában állítjuk elő.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (IA)+(IB) racém difoszfint oszlopkromatográfia segítségével, királis töltet(ek) alkalmazásával közvetlenül rezolváljuk.
10. Az 1. igénypont szerinti királis difoszfin alkalmazása királis ligandumként átmenetifém komplexének előállításához.
11. Királis katalizátor sztereokontrollált szintézisekhez, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több átmenetifémet valamint ligandumként egy 1. igénypont szerinti (IA), (IB), (IIA), (IIB), (VA) vagy (VB) általános képletű, diheteroaril alapvázból felépülő királis difoszfint tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti katalizátor, amely ligandumként olyan királis difoszfint tartalmaz, ahol a két heteroarilcsoport
2. Az 1. igénypont szerinti királis difoszfin, amelyben a két heteroarilcsoport:
l,l’-dipirrol, 2,2’-dipirrol, 3,3’-dipirrol, 3,3’-ditiofén, 3,3’-difurán,
5 3,3’-dibenzotiofén,
3,3 ’-dibenzofurán,
3,3’-dibenzotiofén, 13. All. vagy 12. igénypont szerinti királis katali3,3’-dibenzofurán, zátor alkalmazása sztereokontrollált redukciók kivitele2,2’-diindol diheterociklusos rendszer, zésére.
amelyek adott esetben benzolgyűrűvel vannak kon- 14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti királis katali denzálva. 5 zátor alkalmazása sztereokontrollált izomerizációs reak ciók kivitelezésére.
HU9700054A 1994-07-12 1995-07-07 Heteroaromatic chiral diphosphines, their complexes with transition metals, preparation and use thereof HU221381B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941438A IT1270082B (it) 1994-07-12 1994-07-12 Difosfine eteroaromatiche come leganti chirali, complessi tra dette difosfine e metalli di transizione ed impiego di detti complessi come catalizzatori chirali
PCT/EP1995/002647 WO1996001831A1 (en) 1994-07-12 1995-07-07 Heteroaromatic diphosphines as chiral ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT75997A HUT75997A (en) 1997-06-30
HU221381B1 true HU221381B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=11369253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700054A HU221381B1 (en) 1994-07-12 1995-07-07 Heteroaromatic chiral diphosphines, their complexes with transition metals, preparation and use thereof

Country Status (16)

Country Link
US (5) US5907045A (hu)
EP (1) EP0770085B1 (hu)
JP (1) JP3330611B2 (hu)
KR (1) KR100384411B1 (hu)
CN (1) CN1190397A (hu)
AT (1) ATE184878T1 (hu)
AU (1) AU685660B2 (hu)
CA (1) CA2193889C (hu)
CZ (1) CZ293465B6 (hu)
DE (1) DE69512415T2 (hu)
DK (1) DK0770085T3 (hu)
ES (1) ES2136896T3 (hu)
GR (1) GR3031443T3 (hu)
HU (1) HU221381B1 (hu)
IT (1) IT1270082B (hu)
WO (1) WO1996001831A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1286497B1 (it) * 1996-11-20 1998-07-15 Italfarmaco Sud Spa Difosfine di tipo misto eteroariliche-ariliche come leganti chirali, relativi complessi con metalli di transizione e impiego di detti
DE19652350A1 (de) * 1996-12-17 1998-06-18 Studiengesellschaft Kohle Mbh Neue Katalysatoren aus Übergangsmetallverbindungen und 4,5-Diphosphinoacridin-Liganden
JP3148136B2 (ja) * 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
US6162929A (en) * 1997-12-23 2000-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of bisphosphine oxide and bisphosphonate compounds
IT1299068B1 (it) * 1998-04-10 2000-02-07 Chemi Spa Legandi fosforati chirali e loro complessi organometallici, utili come catalizzatori in sintesi stereoselettive
FR2778915B1 (fr) * 1998-05-20 2000-06-30 Rhone Poulenc Fibres Nouvelles furylphosphines et complexes organometalliques les comprenant
IT1303757B1 (it) 1998-11-16 2001-02-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Processo industriale per la produzione di l-carnitina.
DE19918420A1 (de) * 1999-04-23 2000-10-26 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Bidentate Organophosphorliganden und ihre Verwendung
US6521769B1 (en) 1999-09-20 2003-02-18 The Penn State Research Foundation Chiral phosphines, transition metal complexes thereof and uses thereof in asymmetric reactions
DE10036516A1 (de) 2000-07-27 2002-02-07 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern durch assymetrische katalytische Hydrierung
DE10100708A1 (de) * 2001-01-10 2002-07-11 Oxeno Olefinchemie Gmbh Neue N-Phenylpyrrolbisphosphanverbindungen und deren Metallkomplexe
MY139377A (en) * 2001-03-29 2009-09-30 Basf Ag Ligands for pnicogen chelate complexes with a metal of subgroup viii and use of the complexes as catalysts for hydroformylation, carbonylation, hydrocyanation or hydrogenation
JP4298505B2 (ja) 2001-10-05 2009-07-22 ソルヴィーアス アクチェンゲゼルシャフト 不斉反応のためのリガンド
DE10242636A1 (de) * 2002-09-13 2004-03-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Dialdehyden und/oder ethylenisch ungesättigten Monoaldehyden durch Hydroformylierung ethylenisch ungesättigter Verbindungen
AU2005215906C1 (en) 2004-02-19 2012-03-01 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
EP1595888A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
EP1765771A4 (en) * 2004-07-08 2008-04-02 Merck & Co Inc FORMATION OF TETRA-SUBSTITUTED ENAMIDS AND STEREOSELECTIVE REDUCTION THEREOF
KR101424276B1 (ko) 2005-04-08 2014-07-31 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 락톤의 제조방법
ES2409206T3 (es) 2005-04-15 2013-06-25 Dsm Ip Assets B.V. Fabricación de tiolactonas
US8455661B2 (en) * 2007-02-18 2013-06-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Catalysts containing N-heterocyclic carbenes for enantioselective synthesis
CN101148456B (zh) * 2007-10-12 2011-07-27 北京大学 一种有机磷酸催化剂及其制备方法和应用
CN102245570A (zh) 2008-12-16 2011-11-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备吡咯烷-3-甲酸类的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966595A (en) * 1972-07-20 1976-06-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of making group VIII metal complex compounds
DE3403194A1 (de) * 1984-01-31 1985-08-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Optisch aktive 3,4-bis-(diphenylphosphino)-pyrrolidine, diese als chirale liganden enthaltende rhodiumkomplexe und deren verwendung
US4716230A (en) * 1985-04-16 1987-12-29 Smithkline Beckman Corporation Certain bis(di-2 or 4-pyridyl-phosphino) alkanes #10 having anti-tumor properties
US4755611A (en) * 1985-04-16 1988-07-05 Smithkline Beckman Corporation Certain bio-(bi-2-thienyl or 2-furyl phosphino) lower alkanes having anti-tumor properties
JP2816555B2 (ja) * 1988-03-07 1998-10-27 富士薬品工業株式会社 新規なホスフイノピロリジン化合物およびそれを用いる不斉合成法
GB9002491D0 (en) * 1990-02-05 1990-04-04 Shell Int Research Carbonylation catalyst system
US5274125A (en) * 1991-03-15 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Chirale phosphines
WO1993015089A1 (de) * 1992-01-31 1993-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diphosphinliganden
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren

Also Published As

Publication number Publication date
AU685660B2 (en) 1998-01-22
AU3076495A (en) 1996-02-09
CZ8397A3 (en) 1997-06-11
IT1270082B (it) 1997-04-28
EP0770085A1 (en) 1997-05-02
DK0770085T3 (da) 1999-12-20
CA2193889A1 (en) 1996-01-25
CA2193889C (en) 2002-09-10
GR3031443T3 (en) 2000-01-31
JPH10502387A (ja) 1998-03-03
DE69512415D1 (de) 1999-10-28
CN1190397A (zh) 1998-08-12
US6586357B1 (en) 2003-07-01
US6077958A (en) 2000-06-20
ITMI941438A1 (it) 1996-01-12
ES2136896T3 (es) 1999-12-01
KR100384411B1 (ko) 2003-08-21
HUT75997A (en) 1997-06-30
ATE184878T1 (de) 1999-10-15
DE69512415T2 (de) 2000-01-05
ITMI941438A0 (it) 1994-07-12
CZ293465B6 (cs) 2004-05-12
US5907045A (en) 1999-05-25
US6297387B1 (en) 2001-10-02
WO1996001831A1 (en) 1996-01-25
US6133191A (en) 2000-10-17
EP0770085B1 (en) 1999-09-22
JP3330611B2 (ja) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221381B1 (en) Heteroaromatic chiral diphosphines, their complexes with transition metals, preparation and use thereof
Parekh et al. Asymmetric transfer hydrogenation of quinolines using tethered Ru (II) catalysts
EP1451133B1 (en) P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
US7153809B2 (en) P-chiral phospholanes and phosphocyclic compounds and their use in asymmetric catalytic reactions
JP3148136B2 (ja) 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
WO1993001199A1 (en) Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
EP0941231B1 (en) Heteroarylic-arylic diphosphines as chiral ligands
JP5454756B2 (ja) ジホスフィン化合物、その遷移金属錯体およびその遷移金属錯体を含む触媒並びにホスフィンオキシド化合物及びジホスフィンオキシド化合物
AU2011301115B2 (en) Biaryl diphosphine ligands, intermediates of the same and their use in asymmetric catalysis
JP2003535869A (ja) 不斉触媒用キラル配位子
EP0732337A1 (en) Optically active asymmetric diphosphine and process for producing optically active substance in its presence
JP4226847B2 (ja) ホスフィン−ホスホラン化合物と遷移金属とを含有する遷移金属錯体の存在下、α，β−不飽和アミド誘導体から光学活性アミド類を製造する方法。
JP2012031119A (ja) 軸不斉イソキノリン誘導体及びその製造方法並びに不斉合成方法
WO2006082054A1 (en) 1,4-bis-diphosphines, 1,4-bis-diphosphites and 1,4-bis- diphosphonites from optically active (z)-olefines as chiral ligands
JP2004010500A (ja) 新規なジホスフィン化合物、その製造中間体、該化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む不斉水素化触媒

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees