ES2932854T3 - Derivados de benzazepina - Google Patents

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Keizo Kan
Masatoshi Takuwa
Hirotaka Tanaka
Hideto Fujiwara
Hokuto Yamabe
Satoshi Matsuda
Kazuhiro Ohdachi
Taiki Hanari
Yasuhiro Menjo
Tatsuya Urushima
Shigekazu Fujita
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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de benzazepina de Fórmula (1), o sales de los mismos, que tienen antagonismos de vasopresina V1a y V2, y usos médicos de los mismos. En la fórmula, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, etc.; L es -C(=O)-NH-, etc.; el anillo A1 es un anillo de hidrocarburo, etc.; el anillo A2 es un anillo de hidrocarburo, etc.; y cada uno de los Anillos A1 y A2 puede tener al menos un sustituyente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzazepina
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de benzazepina y a sales de los mismos. La presente invención también se refiere a medicamentos que comprenden un derivado de benzazepina y una sal del mismo como principio activo, útiles para diagnosticar, prevenir y/o tratar enfermedades asociadas con receptores de vasopresina.
Antecedentes de la técnica
La vasopresina es una hormona antidiurética y se sabe que funciona para aumentar la presión arterial. El receptor de vasopresina V-ia y el receptor de vasopresina V2 se conocen como un subgrupo de receptores de vasopresina, cada uno de los cuales está asociado con la constricción vascular y la reabsorción de agua en eltúbulo colector.
El tolvaptán tiene una estructura benzoheterocíclica y se usa para tratar diversas enfermedades, especialmente como antagonista del receptor de vasopresina V2. Se sabe que se metaboliza principalmente por una enzima metabolizadora hepática, CYP3A4 (NPL 1 a 3). Se conoce que diversos compuestos tienen una estructura benzoheterocíclica (PTL 1 a 9), pero no se conoce ningún compuesto que tenga diflúor e hidroxilo en las posiciones 4 y 5, respectivamente, de un anillo de benzazepina entre los benzoheterociclos que tenga antagonismos de vasopresina como antagonistas de vasopresina tanto Via como V2.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[PTL 1] Documento WO 2011/052519
[PTL 2] Documento JP 10-120592 A
[PTL 3] Documento JP 9-221476 A
[PTL 4] Documento WO 1994/04525
[PTL 5] Documento WO 1994/01113
[PTL 6 ] Documento JP 4-321669 A
[PTL 7] Documento WO 1991/05549
[PTL 8] Documento WO 1995/34540
[PTL 9] Documento WO 1994/08582
Bibliografía no de patentes
[NPL 1] Shoaf S.E. et al. Br J Clin Pharmacol. 2011, 73:579-87
[NPL 2] Sorbera l.A. et al. Drugs ofthe Future. 2002, 27(4):350-357
[NPL 3] Furukawa M. et al. Arch. Pharm. Res. 201437:1578-87
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de benzazepina, o sales de los mismos, que tengan antagonismos de vasopresina V1a y V2 y la estabilidad metabólica y la propiedad de absorción favorables y usos médicos de los compuestos.
Solución al problema
Después de extensos estudios, los presentes inventores han conseguido desarrollar nuevos compuestos de benzazepina y sales de los mismos que tienen antagonismos de vasopresina y la estabilidad metabólica y la propiedad de absorción favorables. La presente invención se ha logrado basándose en los hallazgos.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de benzazepina de fórmula (1):
[Fórm. quím. 1]
Figure imgf000003_0001
en la que R1 es deuterio, OH, COOH, alquilo C i-6 opcionalmente sustituido, alquil C i-6-O-CO-opcionalmente sustituido o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido;
L es un enlace directo o -C(=O)-NH-;
el anillo A1 es un anillo de hidrocarburo o heterociclo;
el anillo A2 es un anillo de hidrocarburo o heterociclo; y
cada uno de los anillos A1 y A2 puede tener al menos un sustituyente, o una sal del mismo (denominado a continuación en el presente documento “presente compuesto”).
Efectos ventajosos de la invención
El presente compuesto con antagonismos de vasopresina como antagonistas de vasopresina tanto V1a como V2 puede ser útil para tratar, prevenir y/o diagnosticar diversas enfermedades asociadas con receptores de vasopresina. El presente compuesto también puede tener la estabilidad metabólica favorable para prolongar la duración de los efectos farmacológicos y tener la propiedad de absorción favorable.
Descripción de las realizaciones
Los ejemplos de “halo” o “halógeno” en el presente documento incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Un ejemplo preferible es flúor o cloro.
Los ejemplos de “alquilo C1-6” en el presente documento incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluyen específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y 3-metilpentilo.
Los ejemplos de “alquenilo C2-6” en el presente documento incluyen grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces e incluyen específicamente vinilo (etenilo), 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
El término “haloalquilo C W en el presente documento es alquilo C1-6 sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 3, halógenos, e incluye, por ejemplo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, pentafluoroetilo, 2-trifluorometilpropilo y 4-fluorobutilo.
Los ejemplos de “cicloalquilo C3-6” en el presente documento incluyen grupos alquilo cíclicos saturados que tienen de 3 a 6 átomos de anillo de carbono e incluyen específicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los ejemplos del “anillo de hidrocarburo” en el presente documento incluyen anillos de hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos otricíclicos de 3 a 15 miembros saturados o insaturados. El anillo “ insaturado” se refiere a un anillo aromático 0 a un anillo saturado que comprende un enlace parcialmente insaturado. Los ejemplos del “anillo de hidrocarburo” incluyen:
(a) anillos de hidrocarburo monocíclicos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados; específicamente, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno y benceno; y
(b) anillos de hidrocarburo bicíclicos o tricíclicos de 7 a 15 miembros saturados o insaturados, preferiblemente anillos de hidrocarburo bicíclicos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados; específicamente, indeno, dihidroindeno, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, antraceno y fenantreno.
Los ejemplos de “heterociclo” en el presente documento incluyen heterociclos monocíclicos o policíclicos saturados o insaturados que comprenden al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre e incluyen, por ejemplo, heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3 a 15 miembros saturados o insaturados. Cualquiera de los anillos en el heterociclo bicíclico o tricíclico puede comprender un heteroátomo o todos los anillos pueden comprender un heteroátomo. El anillo “ insaturado” se refiere a un anillo aromático o a un anillo saturado que comprende un enlace parcialmente insaturado. Un heterociclo preferible son heteromonociclos o heterobiciclos de 5 a 10 miembros saturados o insaturados que comprenden al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Un átomo de anillo en el heterociclo puede estar sustituido con oxo para formar un óxido. El término “heterociclo” incluye, por ejemplo:
(a) heteromonociclos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 3 a 6 miembros, más preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que comprenden al menos uno, por ejemplo, de 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, tetrahidropiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazol, tetrazol, dihidrotriazina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, pirazolidina, piperazina, azepano y 1,4-diazepano;
(b) heterociclos bicíclicos otricíclicos de 7 a 15 miembros saturados o insaturados que comprenden al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente heterociclos bicíclicos otricíclicos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden de 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, indol, indolina (dihidroindol), isoindol, isoindolina (dihidroisoindol), bencimidazol, dihidrobencimidazol, indazol, indazolina (dihidroindazol), quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotriazol, tetrazolopiridina, tetrazolopiridazina, dihidrotriazolopiridazina, imidazopiridina, naftiridina, tetrahidronaftiridina, hexahidronaftiridina, cinolina, quinoxalina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, pirazolopiridina, tetrahidropiridoindol, benzazepina, tetrahidrobenzazepina, carbazol, fenantridina y dihidrofenantridina;
(c) heteromonociclos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno como heteroátomo de anillo; específicamente, furano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano y dioxano;
(d) heterobiciclos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de oxígeno como heteroátomo de anillo; específicamente, benzofurano, dihidrobenzofurano, cromano, benzodioxol y benzodioxano;
(e) heteromonociclos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de azufre como heteroátomo de anillo; específicamente, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiopirano y tetrahidrotiopirano;
(f) heterobiciclos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de azufre como átomo de anillo; específicamente, benzotiofeno;
(g) heteromonociclos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, oxazol, isoxazol, oxadiazol y morfolina;
(h) heterobiciclos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, benzoxazol, dihidrobenzoxazol, benzoxadiazol, benzoisoxazol, benzoxazina, dihidrobenzoxazina, furopiridina, furopirrol, benzoxazepina y tetrahidrobenzoxazepina; (i)
(i) heteromonociclos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de azufre y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, tiazol, tiazolina (dihidrotiazol), tiadiazol, isotiazol y tiazolidina;
(j) heterobiciclos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de azufre y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo; específicamente, benzotiazol, dihidrobenzotiazol, benzotiadiazol, tienopiridina, imidazotiazol, dihidroimidazotiazol, tienopirazina, benzotiazina, dihidrobenzotiazina, benzotiazepina y tetrahidrobenzotiazepina; y
(k) heterobiciclos de 7 a 12 miembros saturados o insaturados que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de azufre como heteroátomo de anillo; específicamente, benzoxatiína.
Cada grupo definido en el presente documento puede constituir una parte de otro grupo y puede unirse opcionalmente a otro grupo a través de un grupo de unión tal como -O-, -CO-, -Co O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -O-CO- y -SO2-NH-. Por ejemplo, un grupo en el que un alquilo C1-6 se une a otro grupo a través de -O- se representa como alquil C1-6-O-. El grupo alquilo C1-6 en el grupo alquil C1-6-O-tiene la misma definición que alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, R1 es preferiblemente deuterio; OH; COOH; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-O- opcionalmente sustituido, silil-O- opcionalmente sustituido, OH, alquil C1-6-COO- opcionalmente sustituido, tetrahidropiranil-O- y heterociclo; alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido; o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido,
siendo el amino opcionalmente sustituido, por ejemplo, amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, alquil C1-6-SO2-opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido y bencil-O-CO-,
siendo el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-COO- opcionalmente sustituido y alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquil C1-6-O-, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-SO2-NH- opcionalmente sustituido y naftalenil-SO2-NH-, siendo el fenilo opcionalmente sustituido fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y NO2,
siendo el silil-O- opcionalmente sustituido, por ejemplo, silil-O- opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 alquilos C1-6,
siendo el heterociclo, por ejemplo, tiazol o piridina, y
siendo el alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos.
Más preferiblemente, R1 es deuterio; OH; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido y OH.
De manera particularmente preferible, R1 es alquilo C1-6 sustituido con OH.
En la fórmula (1), el anillo A1 es preferiblemente un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como átomo de anillo.
Más preferiblemente, el anillo A1 es:
(a) un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, preferiblemente, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno o benceno, más preferiblemente, benceno,
(b) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 4, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, tetrahidropiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazol, tetrazol, dihidrotriazina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, pirazolidina, piperazina, azepano o 1,4-diazepano, más preferiblemente, piridina o pirazina, de manera particularmente preferible, piridina,
(c) un heterobiciclo de 7 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, indol, indolina (dihidroindol), isoindol, isoindolina (dihidroisoindol), bencimidazol, dihidrobencimidazol, indazol, indazolina (dihidroindazol), quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotriazol, tetrazolopiridina, tetrazolopiridazina, dihidrotriazolopiridazina, imidazopiridina, naftiridina, tetrahidronaftiridina, hexahidronaftiridina, cinolina, quinoxalina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, pirazolopiridina, tetrahidropiridoindol, benzazepina, tetrahidrobenzazepina, carbazol, fenantridina o dihidrofenantridina, más preferiblemente, tetrahidroisoquinolina,
(d) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, oxazol, o
(e) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de azufre y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, tiazol.
De manera particularmente preferible, el anillo A1 es benceno o piridina.
El anillo A1 puede tener al menos uno o más, preferiblemente, de 1 a 4, más preferiblemente, 1, sustituyentes. Un sustituyente de este tipo se selecciona de manera preferible e independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, halógeno y oxo. Un sustituyente de este tipo incluye más preferiblemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos; alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquil C1-6-O- y haloalquil C1-6-O-; halógeno; y oxo. Un sustituyente de este incluye todavía más preferiblemente halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O- y alquil C1-6-O-alquil C1-6-O-. Un sustituyente de este tipo incluye todavía más preferiblemente halógeno, alquilo C1-6 y alquil C1-6-O-. Un sustituyente de este tipo es de manera particularmente preferible halógeno.
En algunas realizaciones, el anillo A1 es benceno, piridina, pirazina o tetrahidroisoquinolina, preferiblemente, benceno o piridina, que puede tener cualquiera de los sustituyentes anteriores.
En la fórmula (1), el anillo A2 es preferiblemente un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como átomo de anillo.
Más preferiblemente, el anillo A2 es:
(a) un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, preferiblemente, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno o benceno, más preferiblemente, benceno,
(b) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 4, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, tetrahidropiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazol, tetrazol, dihidrotriazina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, pirazolidina, piperazina, azepano o 1,4-diazepano, más preferiblemente, piridina,
(c) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de oxígeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, furano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano o dioxano, más preferiblemente, furano,
(d) un heterobiciclo de 7 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de oxígeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, benzofurano,
(e) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de azufre como heteroátomo de anillo, preferiblemente, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, más preferiblemente, tiofeno,
(f) un heterobiciclo de 7 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende al menos uno, por ejemplo, de 1 a 5, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, indol, indolina (dihidroindol), isoindol, isoindolina (dihidroisoindol), bencimidazol, dihidrobencimidazol, indazol, indazolina (dihidroindazol), quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotriazol, tetrazolopiridina, tetrazolopiridazina, dihidrotriazolopiridazina, imidazopiridina, naftiridina, tetrahidronaftiridina, hexahidronaftiridina, cinolina, quinoxalina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, pirazolopiridina, tetrahidropiridoindol, benzazepina, tetrahidrobenzazepina, carbazol, fenantridina o dihidrofenantridina, más preferiblemente, tetrahidroisoquinolina,
(g) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, oxazol, o
(h) un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende 1 ó 2 átomos de azufre y al menos uno, por ejemplo, de 1 a 3, átomos de nitrógeno como heteroátomo de anillo, preferiblemente, tiazol.
De manera particularmente preferible, el anillo A2 es benceno.
El anillo A2 puede tener al menos uno o más, preferiblemente, de 1 a 4, más preferiblemente, de 1 a 3, de manera particularmente preferible, 2, sustituyentes. Un sustituyente de este tipo se selecciona de manera preferible e independiente del grupo que consiste en alquilo C i-6 opcionalmente sustituido, alquil C i-6-O- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, halógeno, oxo, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente de este tipo incluye más preferiblemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos; alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos; halógeno; oxo; fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y alquil C1-6-O-; y piridilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos. Un sustituyente de este tipo se selecciona de manera todavía más preferible e independiente del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno; alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido con halógeno; cicloalquilo C3-6, de manera particularmente preferible, ciclopropilo o ciclobutilo; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O- o haloalquil C1-6-O-; y piridilo. Un sustituyente de este tipo se selecciona de manera todavía más preferible e independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno. Un sustituyente de este tipo se selecciona de manera particularmente preferible e independiente de halógeno o fenilo.
Cuando el anillo A2 tiene múltiples sustituyentes en sus átomos de carbono de anillo, los sustituyentes pueden combinarse junto con los átomos de carbono para formar cicloalquilo C3-6, preferiblemente, ciclopropilo o ciclobutilo, de modo que el anillo A2 puede formar un anillo de espiro.
En algunas realizaciones, el anillo A2 es benceno, piridina, furano, tiofeno o tetrahidroisoquinolina, preferiblemente benceno, que puede tener cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Cuando L es -C(=O)-NH-, la fórmula (1) incluye ambas de las siguientes realizaciones:
[Fórm. quím. 2]
Figure imgf000007_0001
en las que la línea ondulada es un punto de unión y A1 y A2 son los mismos que se definieron anteriormente.
La presente invención también abarca cualquiera de las combinaciones de realizaciones u opciones preferibles para diferentes elementos o características en el presente documento así como las realizaciones ilustradas anteriormente siempre que tales combinaciones no sean incompatibles.
(Método general de preparación)
El presente compuesto puede prepararse, por ejemplo, según el método general de preparación que se muestra a continuación, pero el método de preparación del presente compuesto no se limita al mismo.
Los materiales de partida usados en el presente documento pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos conocidos o cualquier método según los mismos.
En la preparación del presente compuesto puede usarse cualquiera de los disolventes, los ácidos, las bases, los grupos protectores y los grupos salientes no limitativos que se usan habitualmente en el campo de la química de síntesis orgánica.
Los productos durante la preparación del presente compuesto pueden usarse en una reacción posterior ya que se disuelven en disoluciones de reacción o están en forma de productos en bruto. Los poductos también pueden aislarse a partir de mezclas de reacción según métodos convencionales y purificarse fácilmente según procedimientos de purificación convencionales. Tales procedimientos de purificación incluyen, por ejemplo, filtración, extracción, concentración, evaporación, cristalización, recristalización, destilación, cromatografía y resolución óptica.
En la preparación del presente compuesto pueden llevarse a cabo alquilación, hidrólisis, aminación, esterificación, amidación, eterificación, oxidación y reducción según métodos conocidos.
Los reactivos y métodos normalmente usados en el presente documento se describen en, por ejemplo, ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2a edición, ACADEMIC PRESS, INC. 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, P. G. M. Wuts; T. W. Greene “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” 4a edición, 2006; y John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, P.309.
Esquema de reacción 1
[Fórm. quím. 5]
Figure imgf000008_0001
El presente compuesto puede prepararse mediante amidación usando el compuesto (2) y el compuesto (3). Específicamente, el compuesto (1) puede prepararse mediante la reacción del compuesto (2) o un derivado reactivo en su grupo carboxilo y el compuesto (3) o un derivado reactivo en su grupo imino.
Los derivados reactivos preferibles del compuesto (2) en el grupo carboxilo incluyen, por ejemplo, haluros de ácido, azidas de ácido, anhídridos de ácido, amidas activadas y ésteres activados. Los derivados reactivos más preferibles incluyen cloruros de ácido; azidas de ácido; anhídridos de ácido mixtos con ácidos tales como fosfatos sustituidos (por ejemplo, dialquilfosfatos, fenilfosfatos, difenilfosfatos, dibencilfosfatos y fosfatos halogenados), dialquilfosfito, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico), ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico y ácido tricloroacético) y ácido carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico); anhídridos de ácido simétricos; amidas activadas con imidazol, imidazol sustituido en 4, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; ésteres activados (por ejemplo, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico y éster mesilfenílico); y ésteres con compuestos N-hidroxilados (por ejemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida y HOBt). Tales derivados reactivos pueden seleccionarse de estos derivados en vista del tipo del compuesto (2) que va a usarse.
En el caso en el que el compuesto (2) se use en forma de un ácido libre o una sal del mismo en el esquema de reacción 1, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación. Un agente de condensación de este tipo puede ser cualquiera de los agentes conocidos habitualmente usados en el campo e incluye, por ejemplo, DCC; N-ciclohexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N’-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida; N,N’-dietilcarbodiimida; N,N’-diisopropilcarbodiimida; WSC o su sal de HCl; N,N’-carbonilbis(2-metilimidazol); pentametilen-ceteno-N-ciclohexilimina; difenil-ceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno, 1-alcoxi-1-cloroetileno; trialquilfosfito; etilpolifosfato; isopropilpolifosfato; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; difenilfosforilazida; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isopropilo; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; y los denominados reactivos de Vilsmeier preparados en reacciones de DMF con un agente tal como cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo y oxicloruro de fósforo. La reacción también puede implementarse en presencia del agente de condensación anterior y un agente de esterificación activo tal como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida y HOBt.
Los derivados reactivos preferibles del compuesto (3) en el grupo imino incluyen, por ejemplo, imino de tipo base de Schiff o tautómeros de tipo enamina del mismo generados en reacciones del compuesto (3) con compuestos de carbonilo tales como aldehídos y cetonas; derivados de sililo generados en reacciones del compuesto (3) con compuestos de sililo tales como bis(trimetilsililo)acetamida, mono(trimetilsililo)acetamida y bis(trimetilsililo)urea; y derivados generados en reacciones del compuesto (3) con tricloruro de fósforo o fosgeno.
El esquema de reacción 1 se lleva a cabo normalmente en un disolvente convencional que no afecta negativamente a la reacción. Un disolvente de este tipo incluye, por ejemplo, agua; disolventes de alcohol tales como MeOH, EtOH, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol y etilenglicol; disolventes de cetona tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de éter tales como THF, dioxano, Et2O, diisopropil éter y diglima; disolventes de éster tales como AcOMe y AcOEt; disolventes polares apróticos tales como MecN, DMF y DMSO; disolventes de hidrocarburo tales como npentano, n-hexano, n-heptano y ciclohexano; disolventes halogenados de hidrocarburo tales como DCM y cloruro de etileno; y otros disolventes orgánicos; y disolventes mixtos de los mismos.
El esquema de reacción 1 puede llevarse a cabo en presencia de una base. Una base de este tipo puede ser cualquier base inorgánica y orgánica conocida habitualmente usada en el campo. Tales bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio), hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, LiOH, NaOH y KOH), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3y Cs2CO3), alcóxidos inferiores de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio y etóxido de sodio), e hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, NaH y KH). Tales bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DABCO y d Bu . Las bases en forma de un líquido pueden actuar como disolvente. La base en el presente documento se usa sola o en una mezcla de dos o más. La cantidad de la base usada en el presente documento es normalmente de 0,1 a 10 moles, preferiblemente de 0,1 a 3 moles, en relación con 1 mol del compuesto (2).
La razón del compuesto (2) con respecto a compuesto (3) usada en el esquema de reacción 1 es normalmente al menos de 1 mol, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles, del primero en relación con 1 mol del último.
La temperatura de reacción no está limitada y la reacción normalmente avanza en cualquier condición tal como enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento. La reacción puede llevarse a cabo preferiblemente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 100°C durante de 30 minutos a 30 horas, preferiblemente de 30 minutos a 5 horas.
Esquema de reacción 2
[Fórm. quím. 6]
Figure imgf000009_0001
En el esquema, A1, A2 y L son los mismos que se definieron anteriormente, R1' es hidroxialquilo en el que OH está protegido con un grupo protector y R1a es alquilo C i-6 sustituido con OH.
El esquema de reacción 2 es un procedimiento de preparación del presente compuesto en el que R1 del compuesto (3) es hidroxialquilo en el que OH está protegido con un grupo protector. La desprotección del grupo protector de OH en R1' del compuesto (4) en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte puede proporcionar el compuesto (1a).
Cualquier grupo protector no limitativo de hidroxilo que se usa habitualmente en el campo de química de síntesis orgánica puede usarse como el grupo protector de OH. Un grupo protector de OH de este tipo incluye, por ejemplo, grupos alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y acetilmetilo); grupos alquil(alquenil)carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2-butenoílo); grupos arilcarbonilo (por ejemplo, benzoílo, a-naftoílo, P-naftoílo, 2-bromobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, 4-toluoílo, 4-anisoílo, 4-nitrobenzoílo, 2-nitrobenzoílo, 2-(metoxicarbonil)benzoílo y 4-fenilbenzoílo); grupos tetrahidro(tio)piranil(furanoílo) (por ejemplo, tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo); grupos sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metilo di-terc-butilsililo, triisopropilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo); grupos alcoximetilo (por ejemplo, metoximetilo, 1,1 -dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, terc-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo); y grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo, a-naftilmetilo, (3-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo). Puede aplicarse cualquier procedimiento de desprotección que se usa habitualmente en el campo.
El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, agua; disolventes de éter tales como dioxano, tetrahidrofurano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol y dimetil éter de etilenglicol; disolventes halogenados de hidrocarburo tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes aromáticos de hidrocarburo tales como benceno, tolueno y xileno; disolventes de alcohol inferior tales como metanol, etanol e isopropanol; y disolventes polares tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo. El disolvente inerte se usa solo o en una mezcla de dos o más.
El esquema de reacción 2 se lleva a cabo según un método convencional tal como hidrólisis y reducción.
Un procedimiento de hidrólisis de este tipo se lleva a cabo prefriblemente en presencia de una base o un ácido incluyendo ácidos de Lewis. Una base de este tipo incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio y carbonato de potasio), carbonatos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, carbonato de magnesio y carbonato de calcio) e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio); y bases orgánicas tales como trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina y trietilamina), picolina, DBN, DABCO y DBU. Un ácido de este tipo incluye ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético) y ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección usando ácidos trihaloacéticos (por ejemplo, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético) puede llevarse a cabo en presencia de eliminadores de cationes (por ejemplo, anisol y fenol). Las bases o ácidos en forma de un líquido pueden actuar como disolvente.
La temperatura de reacción en el procedimiento de hidrólisis no está limitada y la reacción normalmente avanza en cualquier condición tal como enfriamiento, temperatura ambiente y calentamiento.
El procedimiento de reducción incluye, por ejemplo, reducción química y reducción catalítica.
Un agente reductor usado en la reducción química incluye, por ejemplo, metales (por ejemplo, estaño, zinc y hierro) y una combinación de compuestos metálicos (por ejemplo, cloruro de cromio y acetato de cromio) y ácidos orgánicos e inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido ptoluenosulfónico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico).
Un catalizador usado en la reducción catalítica incluye, por ejemplo, catalizadores convencionales tales como catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponjas de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino y alambres de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponjas de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio coloidal, sulfato de paladio-bario y carbonato de paladio-bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, níquel oxidado y níquel de Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto de Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido y hierro de Raney) y catalizadores de cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre de Raney y cobre de Ullmann).
La reacción de reducción se lleva a cabo en un disolvente convencional que no afecta negativamente a la reacción, tal como agua; alcoholes tales como metanol, etanol, trifluoroetanol y etilenglicol; éteres tales como acetona, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno y cloruro de etileno; ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo y N,N-dimetilformamida; disolventes básicos tales como piridina; y otros disolventes orgánicos; y disolventes mixtos de los mismos. La reacción de reducción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 200°C, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 150°C, durante de aproximadamente 1 a 30 horas.
Esquema de reacción 3
[Fórm. quím. 7]
Figure imgf000011_0001
En el esquema, R1 es el mismo que se definió anteriormente y PN es un grupo protector de amino. El compuesto (3) puede prepararse mediante eliminación de un grupo protector de amino en el compuesto (5). El procedimiento de eliminación de un grupo protector de amino puede llevarse a cabo según un método convencional tal como la hidrólisis en el esquema de reacción 2 e hidrogenolisis.
El grupo protector de amino incluye, por ejemplo, alcoxicarbonilo, alcanoíloy alquilo con arilo sustituido.
El grupo alcoxicarbonilo incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
El grupo alcanoílo incluye, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, terc-butilcarbonilo y hexanoílo.
El grupo alquilo con arilo sustituido incluye, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, difenilmetilo, tritilo y alquilo C1-6 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 sustituyentes. Los sustituyentes en el grupo fenilo incluye, por ejemplo, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O-, haloalquil C1-6-O-, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-haloalquilo C1-6, hidroxi-alquil C1-6-O-, hidroxi-haloalquil C1-6-O- y cicloalquilo C3-6. Cuando el grupo fenilo se sustituye con dos o más grupos, estos grupos pueden ser independientes y ser iguales o diferentes entre sí.
El presente compuesto, materiales de partida y compuestos intermedios en el presente documento incluyen isómeros geométricos químicamente aceptables, estereoisómeros, isómeros ópticos y tautómeros. Cada isómero puede separarse mediante resolución óptica convencional o prepararse a partir de los materiales de partida ópticamente activos correspondientes.
El presente compuesto, materiales de partida y compuestos intermedios en el presente documento pueden estar en forma de una sal y cada compuesto objetivo obtenido en cada etapa de reacción también puede formar una sal. En el caso en el que un compuesto obtenido en una etapa de reacción está en su forma libre, un compuesto de este tipo puede convertirse en una sal deseada del mismo mediante métodos conocidos. En el caso en el que el compuesto está en su forma de sal, un compuesto de este tipo puede convertirse en su forma libre u otra sal deseada del mismo. Estas sales incluyen las ilustradas tal como sigue.
Las sales en el presente documento incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Los ácidos en las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico y ácido láctico; y aminoácidos tales como lisina, arginina, ácido aspártico y ácido glutámico. Las bases en las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, metales tales como metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) y metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio); bases inorgánicas tales como carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio), hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio) e hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de cesio); bases orgánicas tales como metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, guanidina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, picolina, colina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y Da BCO; y sales de amonio.
El presente compuesto también incluye sales cocristalinas o cocristales farmacéuticamente aceptables. Tales cocristales o sales cocristalinas se refieren a una sustancia cristalina formada a temperatura ambiente a partir de dos o más moléculas, cada de una de las cuales tiene diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructuras, puntos de fusión y calores de fusión). Tales cocristales y sales cocristalinas pueden prepararse según métodos de cocristalización conocidos.
Básicamente, se considera que el receptor de vasopresina Via existe en los vasos sanguíneos y el miocardio y puede provocar vasoconstricción, mientras que se considera que el receptor de vasopresina V2 existe en el túbulo renal y el endotelio y puede provocar retención de agua. En vista de estas acciones de los receptores de vasopresina, el presente compuesto con antagonismos de vasopresina tanto de un antagonista de vasopresina Via como de un antagonista de vasopresina V2 puede proporcionar, por ejemplo, efectos vasodilatadores, antihipertensivos, inhibidores de la liberación de glucosa hepática, inhibidores de la proliferación de células mesangiales, acuaréticos, inhibidores de la agregación plaquetaria, antináuseas, estimulantes de la excreción de urea, supresores del factor VIII, de hiperfunción cardiaca, inhibidores de la contracción de células mesangiales, inhibidores de la gluconeogénesis hepática, inhibidores de la secreción de aldosterona, inhibidores de la producción de endotelina, de regulación de la secreción de renina, de regulación de la memoria, de termorregulación o de regulación de la producción de prostaglandinas.
El presente compuesto también puede ser útil como principio activo de fármacos tales como vasodilatadores, antihipertensivos, acuaréticos, agentes inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes estimulantes de la excreción de urea, fármacos para la insuficiencia cardiaca o fármacos para la insuficiencia renal, y puede ser útil para el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a los receptores de vasopresina tales como enfermedad de Meniere, hipertensión, edema, ascitis, insuficiencia cardiaca, disfunción renal, insuficiencia renal, poliquistosis renal (PKD), síndrome de secreción inadecuada de vasopresina (SIADH), cirrosis hepática, hiponatremia, hipopotasemia, diabetes, insuficiencia circulatoria, cinesia, trastorno del metabolismo del agua y diversos trastornos isquémicos, preferiblemente insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y PKD, más preferiblemente PKD.
El presente compuesto también puede tener una mejor estabilidad metabólica que fármacos tales como el tolvaptán, que se sabe que es metabolizado principalmente por una enzima de metabolización hepática, CYP3A4, y puede tener efectos farmacológicos de mayor duración. El presente compuesto también puede tener efectos secundarios reducidos y alta tolerabilidad y seguridad.
Se ilustran formulaciones médicas (a continuación en el presente documento, también denominadas “composiciones farmacéuticas”) que comprenden el presente compuesto como principio activo.
Tales formulaciones médicas se preparan formulando el presente compuesto con portadores farmacéuticamente aceptables en formas convencionales de una formulación médica. Tales portadores incluyen diluyentes y vehículos convencionales tales como cargas, agentes de carga, aglutinantes, humectantes, disgregantes, tensioactivos y lubricantes.
Tales formulaciones médicas pueden estar en cualquier forma seleccionada de diversas formas dependiendo de los propósitos terapéuticos tales como comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios e inyecciones (tales como disoluciones y suspensiones).
Los portadores usados en la formulación para dar un comprimido pueden ser cualquier portador conocido habitualmente usado en el campo e incluyen, por ejemplo, vehículos tales como lactosa; aglutinantes tales como polivinilpirrolidona; disgregantes tales como almidón; promotores de la absorción tales como laurilsulfato de sodio; humectantes tales como glicerina y almidón; absorbentes tales como ácido silícico coloidal; y lubricantes tales como polietilenglicol.
Puede formularse cualquier comprimido con recubrimientos convencionales, según sea necesario, tales como grageas, comprimidos recubiertos de gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película, comprimidos bicapa y comprimidos multicapa.
Los portadores usados en la formulación para dar una píldora pueden ser cualquier portador conocido habitualmente usado en el campo e incluyen, por ejemplo, vehículos tales como glucosa; aglutinantes como goma arábiga en polvo; y disgregantes tales como laminarano.
Los portadores usados en la formulación para dar un supositorio pueden ser cualquier portador conocido habitualmente usado en el campo e incluyen, por ejemplo, manteca de cacao.
Los líquidos, emulsiones y suspensiones preparados para inyecciones se esterilizan preferiblemente y son isotónicos con la sangre. Los diluyentes usados en la formulación para dar el líquido, emulsión o suspensión pueden ser cualquier diluyente conocido habitualmente usado en el campo e incluyen, por ejemplo, agua. Al preparar disoluciones isotónicas, las formulaciones médicas pueden comprender cantidades suficientes de sales para la preparación. Las formulaciones médicas también pueden comprender agentes solubilizantes, tamponantes, calmantes y, según sea necesario, colorantes, conservantes, perfumantes, aromatizantes, edulcorantes y otros fármacos convencionales. La cantidad del presente compuesto comprendida en una formulación médica no está limitada y puede seleccionarse opcionalmente de un amplio intervalo de cantidades. El presente compuesto está preferiblemente comprendido en el intervalo del 0,1 al 70% en peso en una formulación médica.
Puede usarse cualquier vía de administración no limitativa para una formulación médica de este tipo y tales vías de administración pueden determinarse dependiendo de diversas formas de formulación, edades, sexos, estados patológicos de los pacientes y otras condiciones. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral comprimidos, píldoras, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas. Las inyecciones pueden administrarse por vía intravenosa solas o en combinación con líquidos de rehidratación convencionales tales como glucosa y aminoácidos y, según sea necesario, también pueden administrarse solas por vía intramuscular, intradérmica, subcutánea o intraperitoneal. Los supositorios pueden administrarse por vía intrarrectal.
Las cantidades de dosificación de una formulación médica de este tipo pueden seleccionarse opcionalmente dependiendo de los regímenes de dosis, edades, sexos, niveles de enfermedad de los pacientes y otras condiciones, y el presente compuesto puede administrarse normalmente en el intervalo de 0,01 a 100 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 50 mg, por día con respecto a 1 kg de peso corporal a la vez o en varias cantidades divididas. Las cantidades de dosificación varían dependiendo de diversas condiciones, y las que están por debajo de los intervalos anteriores pueden ser suficientes o pueden ser necesarias las que están por encima de los intervalos anteriores. Ejemplos
La presente invención se describe con detalle en los ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de prueba como a continuación pero no se limita a los mismos. Estos ejemplos pueden modificarse sin apartarse del alcance de la presente invención.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en el presente documento.
REX: número de ejemplo de referencia
EX: número de ejemplo
STR: fórmula estructural (en las fórmulas, las estructuras con “quiral” se refieren a configuraciones absolutas.) RProp: método de preparación (se preparó un producto usando un material de partida correspondiente según el método descrito en el ejemplo de referencia con el número.)
Prop: método de preparación (se preparó un producto usando un material de partida correspondiente según el método descrito en el ejemplo con el número.)
Datos: datos físicos (RMN1: 8 (ppm) en 1H-RMN (dimetilsulfóxido-da); RMN2: 8 (ppm) en 1H-RMN (CDCla); RMN3: 8 (ppm) en 1H-RMN (CD3OD); RMN4: 8 (ppm) en 1H-RMN (en un disolvente mixto de CDCl3 y dimetilsulfóxido-d6)) AcOEt: acetato de etilo
AcOH: ácido acético
AcOMe: acetato de metilo
AcONa: acetato de sodio
9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
BBr3: tribromuro de boro
Boc2O: dicarbonato de di-t-butilo
n-BuLi: n-butil-litio
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol
Cs2CO3: carbonato de cesio
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
DHP: 3,4-dihidro-2H-pirano
DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA: diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
DME: dimetoxietano
DMEDA: N,N'-dimetil-1,2-etilendiamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DPPA: azida de difenilfosforilo
DPPP: 1,3-difenilfosfinopropano
Et2O: dietil éter
EtOH: etanol
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HCl: ácido clorhídrico
HCO2Na: formiato de sodio
Hexano: n-hexano
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
IBX: ácido 2-yodoxibenzoico
Im: imidazol
IPA: 2-propanol
IPE: diisopropil éter
K2CO3: carbonato de potasio
KHCO3: hidrogenocarbonato de potasio
KOtBu: t-butóxido de potasio
KOH: hidróxido de potasio
K3PO4: fosfato de tripotasio
LAH: hidruro de litio y aluminio
LDA: diisopropilamida de litio
LHMDS: hexametildisilazida de litio
LiOH: hidróxido de litio
MCPBA: ácido m-cloroperbenzoico
MeCN: acetonitrilo
MEK: 2-butanona
MeOH: metanol
NaBH4: borohidruro de sodio
NaH: hidruro de sodio
NaHCOa: hidrogenocarbonato de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NaOtBu: t-butóxido de sodio
Na2SO4: sulfato de sodio
NCS: N-clorosuccinimida
NH4Cl: cloruro de amonio
NMO: N-metilmorfolina
NMP: N-metilpirrolidona
Pd/C: paladio soportado sobre carbono
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Ph: fenilo
PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio
Pir: piridina
TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMSCl: cloruro de t-butildimetilsililo
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TMPDA: N,N,N',N'-tetrametil-1,3-propanodiamina
TMSCl: clorotrimetilsilano
TsCl: cloruro de p-toluenosulfonilo
WSC: 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
ZCl: cloroformiato de bencilo
La “temperatura ambiente” en el presente documento se refiere a una temperatura normalmente de desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 35°C. Las razones en disolventes mixtos se refieren a una razón en volumen (v/v) a menos que se especifique lo contrario. % se refiere a % en peso (%(p/p)) a menos que se especifique lo contrario.
Se midieron espectros de 1H-RMN (resonancia magnética nuclear de protones) con dispositivo de RMN por transformada de Fourier (cualquiera de Bruker AVANCE 300 (300 MHz), Bruker AVANCE 500 (500 MHz), Bruker AVANCE III 400 (400 MHz) y Bruker AVANCE III 500 (500 MHz)) a temperatura ambiente.
Para la cromatografía en columna de gel de sílice básica, se usó gel de sílice unido a aminopropilsilano.
La configuración absoluta de los compuestos se determinó mediante cristalografía de rayos X conocida (por ejemplo, Shigeru Ooba y Shigenobu Yano, “Kagakusha no tame no Kisokoza 12 X-ray crystallography” (1 ed., 1999)) o se estimó a partir de las reglas empíricas de la epoxidación asimétrica de Shi (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller y Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440).
(Ejemplo de referencia)
Ejemplo de referencia 1
A una suspensión de Pd/C (tipo NX; 500 mg) en THF (80 ml) se le añadieron 6-(bencilamino)-2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (5 g) y HCl-MeOH al 10% (80 ml) y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado para dar 6-amino-2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (3,83 g).
Ejemplo de referencia 2
A una suspensión de TEA (3,87 ml) y Pd(OH)2 (280 mg) en THF (50 ml) se le añadió 6-amino-2-cloro-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (2,837 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 atm durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado y se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y AcOEt al residuo resultante. Se separó la fase de AcOEt y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró la mezcla y luego se concentró el filtrado para dar 6-amino-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (2,03 g).
Ejemplo de referencia 3
A una disolución de ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (1,026 g) en DCM se le añadieron (COCl)2 (1,543 ml) y DMF (14 |il) a 0°C y se agitó la mezcla durante 1 hora y se concentró. Se disolvió el residuo resultante en DCM (2,0 ml) y se añadió el residuo disuelto a una disolución de 6-amino-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (1 g) y Pir (15 ml) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtró el cristal precipitado y se lavó con agua para dar6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (1,25 g).
Ejemplo de referencia 4
A una disolución de 6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (1,25 g) en MeOH (10 ml) se le añadió disolución de NaOH acuoso 5 N (1,148 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó la disolución de reacción con HCl y se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua y Et2O para dar ácido 6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-5-fluoropiridina-3-carboxílico (678,3 mg).
Ejemplo de referencia 5
Se enfrió una suspensión de oxima de 5-bromo-1-indano (108 g) en DCM (600 ml) con hielo y a lo mismo se le añadieron TEA (80 ml) y p-TsCl (109 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó aproximadamente la mitad del disolvente a presión reducida y luego se añadió agua a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla y se filtró el precipitado y se lavó con hexano/AcOEt = 1/1 para dar un sólido blanco. Volvió a extraerse la fase acuosa con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera saturada y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró la mezcla y luego se concentró el filtrado y se filtró el precipitado y se lavó con hexano:AcOEt = 1:1. Se combinaron los sólidos resultantes para dar [(1E)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden]amino-4-metilbenceno-1-sulfonato (166,37 g).
Ejemplo de referencia 6
Se agitó una suspensión de [(1E)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden]amino-4-metilbenceno-1-sulfonato (4,77 g) en TFA (24 ml) a 60°C durante 2 horas. Se eliminó TFA a presión reducida y luego se neutralizó el producto resultante con disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo con DCM. Se lavó la fase de DCM con agua y salmuera saturada y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró la mezcla y luego se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el aceite negro resultante mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt). Se concentraron las fracciones y se filtraron los sólidos y se lavó con un disolvente mixto de hexano/AcOEt = 1:1 para dar 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (1,14 g).
Ejemplo de referencia 7
A ácido 2-(difluorometil)benzoico (2,238 g) se le añadieron tolueno (20 ml), (COCl)2 (2,268 ml) y una gota de DMF y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción para dar un cloruro de ácido. Se suspendió 6-aminonicotinato de metilo (2,374 g) en Pir (20 ml) y se añadió a lo mismo una disolución del cloruro de ácido en MeCN (10 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió agua a lo mismo y se filtró el cristal precipitado. Se lavó el cristal con agua y se secó en aire para dar 6-[2-(difluorometil)benzamido]piridina-3-carboxilato de metilo (3,60 g).
Ejemplo de referencia 8
A 6-[2-(difluorometil)benzamido]piridina-3-carboxilato de metilo (3,60 g) se le añadieron THF (18 ml) y disolución de LiOH acuoso 2 N (17,63 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se eliminó THF a presión reducida. Se añadieron a lo mismo agua (30 ml) y HCl concentrado (5 ml). Se filtró un cristal precipitado y se lavó con agua. Se secó el cristal en aire caliente para dar ácido 6-[2-(difluorometil)benzamido]piridina-3-carboxílico (3,19 g).
Ejemplo de referencia 9
Se agitó una suspensión de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (0,703 g), 2-clorobenzamida (0,962 g), Cs2CO3 (1,67 g), xantphos (0,225 g) y Pd2(dba)3 (0,12 g) en dioxano (20 ml) bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 9 horas. Se enfrió la suspensión y luego se añadieron AcOEt y agua a la suspensión y se agitó la mezcla. Se retiraron sustancias insolubles a través de Celite. Se separó el filtrado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 5-(2-clorobenzamido)pirazina-2-carboxilato de metilo (1,05 g).
Ejemplo de referencia 10
A 5-(2-clorobenzamido)pirazina-2-carboxilato de metilo (469 mg) se le añadió MeOH (4,7 ml) y luego se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,3 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se ajustó a pH=7 mediante la adición de HCl 1 N (6,5 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se filtró el precipitado y se secó a 60°C para dar ácido 5-(2-clorobenzamido)pirazina-2-carboxílico (89 mg). Se concentró adicionalmente el filtrado y se ajustó la fase acuosa a pH=4 mediante la adición de HCl 1 N. Se filtró un cristal precipitado y se secó a 60°C para dar ácido 5-(2-clorobenzamido)pirazina-2-carboxílico (330 mg).
Ejemplo de referencia 11
A una disolución de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (1,08 g) en DCM (25 ml) se le añadieron DMF (50 |il) y (COCl)2 (1,7 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se eliminó el disolvente y se disolvió el producto resultante en DCM (10 ml). Se añadió el producto resultante disuelto a una disolución de 6-aminonicotinato de metilo (0,965 g) y DIPEA (5,5 ml) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 37 horas. Se eliminó el disolvente y luego se añadieron AcOEt y agua al producto resultante. Se separó la mezcla y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar un éster etílico. Al éster se le añadió EtOH (12 ml) y luego se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (3,8 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a reflujo durante 7 horas y luego se añadió a lo mismo HCl 5 N (3,8 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se filtró el precipitado resultante y se secó a 60°C para dar ácido 6-(2-cloro-6-metilbenzamido)piridina-3-carboxílico (0,686 g).
Ejemplo de referencia 12
Se agitaron 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (879 mg), 2-trifluorometilbenzamida (1,05 g), Cs2CO3 (2,31 g), xantphos (0,268 g) y Pd2(dba)3 (0,141 g) en dioxano (25,5 ml) bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla y luego se añadieron a lo mismo AcOEt y agua y se agitó la mezcla. Luego, se filtraron las sustancias insolubles a través de Celite. Se separó el filtrado y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se eliminó el disolvente y luego se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt). Se confirmó que el producto resultante era 5-[(2-(trifluorometil)benzamido]pirazina-2-carboxilato de metilo (1,69 g) mediante 1H-RMN (CDCh). Se añadió a lo mismo MeOH (16,5 ml) y luego se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (4,1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se ajustó la mezcla a pH=4 mediante la adición de HCl 5 N (4,1 ml) y se filtró el precipitado resultante y se secó a 60°C para dar ácido 5-[2-(trifluorometil)benzamido]pirazina-2-carboxílico (1,56 g).
Ejemplo de referencia 13
Se disolvió ácido 2-metilfurano-3-carboxílico (2,87 g) en DMA (30 ml) y se enfrió la mezcla bajo hielo y luego se añadió a lo mismo SOCh (1,963 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió a lo mismo 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (3,75 g). Luego, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtró un cristal precipitado. Se disolvió el sólido resultante en THF (30 ml) y luego se añadió a lo mismo disolución de LiOH acuoso 2 N (31,0 ml). Se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora. Se añadió a lo mismo HCl 1 N (90 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se filtró un cristal precipitado, se lavó con agua y luego se secó en aire caliente para dar ácido 3-metoxi-4-(2-metilfurano-3-amido)benzoico (4,81 g).
Ejemplo de referencia 14
A una disolución de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (2,0 g) en Pir (27 ml) se le añadió cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (1,7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Al sólido resultante se le añadieron MeOH (30 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (4,4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 5 N y agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-metoxi-4-(2-(trifluorometil)benzamido)benzoico (3,2 g). Ejemplo de referencia 15
A una disolución de 3-fluoro-4-[2-(trifluorometil)benzamido]benzoato de metilo (5,03 g) en MeOH (50 ml) se le añadió disolución de NaOH acuoso 1 N (22,11 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió HCl 1 N hasta que se acidificó la mezcla y luego se agitó la mezcla durante 2 horas. Se filtró un cristal precipitado, se lavó con agua y se secó en aire a 60°C para dar ácido 3-fluoro-4-[2-(trifluorometil)benzamido]benzoico (4,70 g). Ejemplo de referencia 16
A una disolución de 4-amino-3-(metoximetoxi)benzoato de metilo (10,6 g) en Pir (100 ml) se le añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (6,99 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se confirmara que los materiales de partida habían desaparecido, se vertió la mezcla en agua y se filtró el polvo resultante, se lavó con agua y se secó para dar 4-(2-clorobenzamido)-3-(metoximetoxi)benzoato de metilo (cuantitativo).
Ejemplo de referencia 17
A una suspensión de 4-(2-clorobenzamido)-3-(metoximetoxi)benzoato de metilo (17,5 g) en MeOH (200 ml) se le añadió NaOH acuoso 5 N (20 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 4,5 horas. Después de la concentración de la mezcla, se añadió HCl 5 N (20 ml) a la mezcla. Se filtró el polvo resultante, se lavó con agua y luego se secó para dar ácido 4-(2-clorobenzamido)-3-(metoximetoxi)benzoico (15,2 g).
Ejemplo de referencia 18
A una disolución de 4-amino-3-(metoximetoxi)benzoato de metilo (10 g) en Pir (50 ml) se le añadió cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (7,67 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la confirmación de la generación de un éster mediante CL-EM, se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase orgánica. Se añadió MeOH al residuo, que dio una disolución del residuo. Se añadió disolución de NaOH acuoso 5 N (20 ml) a la disolución y se agitó la mezcla a 60°C. Después de agitar durante 8 horas, se enfrió la mezcla y luego se concentró. Se añadió HCl 5 N (20 ml) al concentrado para dar un polvo y se filtró el polvo, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-(metoximetoxi)-4-[2-(trifluorometil)benzamido]benzoico (16,5 g).
Ejemplo de referencia 19
A una disolución de cloruro 2-cloro-4-fluorobenzoílo (1,0 ml) en DMA (10 ml) se le añadió ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,253 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió agua a lo mismo y se agitó la mezcla. Se filtró el polvo precipitado, se lavó con agua y luego se secó para dar ácido 4-(2-cloro-4-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (2,4 g).
Ejemplo de referencia 21
Se disolvió ácido 2-cloro-5-fluorobenzoico (5,63 g) en DMA (50 ml) y se añadió SOCh (2,82 ml) a lo mismo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se añadió a lo mismo ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (5 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y luego se secó a 60°C para dar ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-fluorobenzoico (9,59 g).
Ejemplo de referencia 22
A una disolución de ácido 4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (2,5 g) en DCM anhidro (40 ml) se le añadieron SOCh (0,844 ml) y DMF (45 |il) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 40°C durante 3 horas. Se concentró la disolución de reacción y se añadió gota a gota una disolución del cloruro de ácido resultante en DCM anhidro (20 ml) a una disolución de 6-aminonicotinato de metilo (1,759 g) y Pir (1,870 ml) en DCM anhidro (50 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla durante la noche y luego se añadió HCl 1 N a lo mismo y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt/hexano (10/1). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y luego se cristalizó con acetona-Et2O. Se concentró adicionalmente el filtrado y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt). Se cristalizó el producto resultante con Et2O-n-hexano y se filtró. Se combinaron los productos para dar 6-{4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxilato de metilo (3,36 g).
Ejemplo de referencia 23
A una disolución de 6-{4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxilato de metilo (3,85 g) en MeOH-THF (50 ml-40 ml) se le añadió disolución de NaOH acuoso 1 N (16,48 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante la noche. Se acidificó la mezcla con HCl 1 N y se extrajo con AcOEt. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con AcOEt y luego se lavó la fase orgánica combinada con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro y luego se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se filtró el polvo blanco resultante, se lavó con hexano y se secó en aire para dar ácido 6-{4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (3,26 g).
Ejemplo de referencia 25
A 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenceno (4,95 g) se le añadieron DMF (50 ml), MeOH (10 ml) y TEA (10 ml). Se añadieron a lo mismo Pd(OAc)2 (0,494 g) y DPPP (0,907 g) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 1 atm a 70°C durante 24 horas. Luego, se añadieron agua y AcOEt a lo mismo y se filtraron las sustancias insolubles. Se añadió agua al filtrado y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 2-(difluorometil)-5-fluorobenzoato de metilo (2,08 g).
Ejemplo de referencia 26
A 2-(difluorometil)-5-fluorobenzoato de metilo (2,07 g) se le añadieron MeOH (15 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (4,06 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y HCl 1 N a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para dar ácido 2-(difluorometil)-5-fluorobenzoico (1,83 g).
Ejemplo de referencia 27
A una disolución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,0 g) en DMA (8,0 ml) se le añadió gota a gota cloruro de otoluoílo (0,74 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a lo mismo y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar ácido 3-metoxi-4-(2-metilbenzamido)benzoico (1,6 g).
Ejemplo de referencia 30
A una disolución de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (0,83 g) en DMA (6,0 ml) se le añadió gota a gota SOCh (0,36 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 2 horas. A la disolución de reacción se le añadió ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,0 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a lo mismo y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar ácido 3-metoxi-4-(2-cloro-5-metilbenzamido)benzoico (1,4 g).
Ejemplo de referencia 31
A una disolución de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (0,83 g) en DCM (3 ml) se le añadieron (COCl)2 (0,51 ml) y DMF (19 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla y se añadió gota a gota el residuo resultante a una disolución de 6-aminonicotinato de metilo (0,74 g) en Pir (4,0 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Al sólido resultante se le añadieron MeOH (12 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (4,9 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de HCl 5 N (4,9 ml) y agua bajo enfriamiento con hielo y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar ácido 6-(2-cloro-5-metilbenzamido)piridina-3-carboxílico (1,03 g).
Ejemplo de referencia 32
Se suspendieron 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (4,44 g), 2-cloro-5-fluorobenzamida (6,70 g), Cs2CO3 (10,9 g), Pd2dba3 (0,754 g) y xantphos (1,4 g) en dioxano (150 ml) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 5 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtraron las sustancias insolubles. Se extrajo el filtrado con AcOEt, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano). Se concentró el producto resultante y luego se secó a vacío para dar 5-(2-cloro-5-fluorobenzamido)pirazina-2-carboxilato de metilo (9,6 g).
Ejemplo de referencia 33
Se disolvió 5-(2-cloro-5-fluorobenzamido)pirazina-2-carboxilato de metilo (9,6 g) en MeOH (100 ml). Se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (18,60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se ajustó la mezcla a pH<4 mediante la adición de HCl 5 N y se diluyó con agua. Luego, se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y AcOEt y se secó a 60°C para dar ácido 5-(2-cloro-5-fluorobenzamido)pirazina-2-carboxílico (6,2 g).
Ejemplo de referencia 35
Se agitó una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (1,0 g), 1,4-dioxano (10,0 ml), 6-cloronicotinato de metilo (1,39 g), Pd2(dba)3 (0,124 g), xantphos (0,197 g) y Cs2CO3 (2,88 g) durante 1 día bajo calentamiento a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 6-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)piridina-3-carboxilato de metilo (1,76 g).
Ejemplo de referencia 37
A 6-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)piridina-3-carboxilato de metilo (1,76 g) se le añadieron MeOH (10,0 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (6,23 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se acidificó la disolución de reacción mediante la adición de HCl 5 N bajo enfriamiento con hielo y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar ácido 6-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)piridina-3-carboxílico (1,63 g).
Ejemplo de referencia 39
Se agitó una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (0,509 g), 4-yodo-3-metoxibenzoato de metilo (1,01 g), Cul (66,0 mg), DMEDA (74,0 |il), K3PO4 (1,47 g) y tolueno (5,0 ml) a 90°C durante 1 día bajo una atmósfera de nitrógeno. Se filtró la disolución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 3-metoxi-4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoato de metilo (1,08 g).
Ejemplo de referencia 41
A una disolución de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (2,77 g) en DMA (50 ml) se le añadió SOCh (1,379 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió a lo mismo ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (3 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtró un cristal precipitado y se lavó con agua para dar ácido 4-(4-fluoro-2-metilbenzamido)-3-metoxibenzoico (5,20 g).
Ejemplo de referencia 44
A una disolución de ácido 2-(difluorometil)piridina-3-carboxílico (1,0 g) en DCM (3 ml) se le añadieron (COCl)2 (0,556 ml) y DMF (1 gota) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 50°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota el residuo a una disolución de 6-aminonicotinato de metilo (1,06 g) en Pir (8,0 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y recristalización (hexano/AcOEt) para dar 6-[2-(difluorometil)piridin-3-amido]piridina-3-carboxilato de metilo (732 mg).
Ejemplo de referencia 45
Se agitó una mezcla de 6-[2-(difluorometil)piridin-3-amido]piridina-3-carboxilato de metilo (732 mg), THF (4,0 ml) y disolución de LiOH acuoso 2 N (3,57 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de HCl 5 N bajo enfriamiento con hielo y se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar ácido 6-[2-(difluorometil)piridin-3-amido]piridina-3-carboxílico (603 mg).
Ejemplo de referencia 48
Se suspendieron 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (1,0 g), [1,1'-bifenil]-2-carboxamida (1,257 g), Cs2CO3 (2,454 g), Pd2dba3 (0,170 g) y xantphos (0,315 g) en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de argón a 80°C durante la noche. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtraron las sustancias insolubles. Se extrajo el filtrado con AcOEt, se lavó con salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró el filtrado y se concentró a presión reducida y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt). Se concentró el producto resultante y luego se secó a vacío para dar 5-{[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxilato de metilo (1,49 g).
Ejemplo de referencia 49
Se disolvió 5-{[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxilato de metilo (1,49 g) en MeOH (30 ml) y se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,788 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se ajustó la mezcla a pH=5-6 mediante la adición de HCl 5 N y se añadió agua a lo mismo. Se filtró un cristal precipitado, se lavó con agua y AcOEt y se secó a 60°C para dar ácido 5-{[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxílico ( l,3 g).
Ejemplo de referencia 53
Se suspendieron 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (692 mg), 4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (948,7 mg), Cs2COa (1697 mg), Pd2dba3 (183 mg) y xantphos (348 mg) en dioxano (25 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante 2 días bajo una atmósfera de argón. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt). Se concentró el producto resultante y luego se dispersó el sólido resultante y se lavó con AcOEt/hexano, se filtró y se secó a 60°C para dar 5-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxilato de metilo (1,1 g).
Ejemplo de referencia 54
Se suspendió 5-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxilato de metilo (1,1 g) en MeOH (18 ml) y se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,879 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se ajustó la mezcla a pH=5-6 mediante la adición de HCl 5 N. Se añadió agua a lo mismo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo. Se filtró un cristal precipitado y se secó a 60°C para dar ácido 5-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}pirazina-2-carboxílico (620,8 mg).
Ejemplo de referencia 55
Se suspendió ácido 4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (1,0 g) en tolueno (10 ml) y luego se añadieron a lo mismo (COCl)2 (0,442 ml) y DMF (16 |il) bajo enfriamiento con hielo. Luego, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se añadió gota a gota una disolución del cloruro de ácido resultante en MeCN (10 ml) a una suspensión de 6-aminonicotinato de metilo (0,640 g) en Pir (20 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla y se filtró el sólido precipitado. Se suspendió el sólido en MeOH (20 ml) y se añadió a lo mismo NaOH 5 N (2,102 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se ajustó la mezcla a pH=5 mediante la adición de HCl 5 N. Se añadió agua a la mezcla y se filtró el sólido precipitado y se secó a 60°C para dar ácido 6-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (1,00 g).
Ejemplo de referencia 58
Se suspendió ácido 2-fenil-3-piridinacarboxílico (1,00 g) en tolueno (10 ml) y se añadieron a lo mismo (COCl)2 (0,479 ml) y DMF (35 |il) bajo enfriamiento con hielo y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se suspendió el cloruro de ácido resultante en MeCN (5 ml). Luego, se añadieron a lo mismo 6-aminonicotinato de metilo (0,694 g) y Pir (20 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla durante 1 hora. Luego, se añadió agua a la mezcla y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el sólido en MeOH (20 ml) y se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,825 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se ajustó la mezcla a pH=5 mediante la adición de HCl 5 N. Se añadió agua a lo mismo y se filtró el sólido resultante y se secó a 60°C para dar ácido 6-(2-fenilpiridin-3-amido)piridina-3-carboxílico (849,3 mg).
Ejemplo de referencia 59
Se suspendieron 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (459 mg), 2-fenilpiridina-3-carboxamida (580,3 mg), Cs2CO3 (1127 mg), Pd2dba3 (122 mg) y xantphos (231 mg) en dioxano (15 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante 60 horas bajo una atmósfera de argón. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y luego se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt). Se concentró el producto resultante y se secó a vacío para dar 5-(2-fenilpiridin-3-amido)pirazina-2-carboxilato de metilo (417,2 mg).
Ejemplo de referencia 61
A una suspensión de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (3,99 g) en DCM (50 ml) se le añadieron (COCl)2 (5,14 ml) y DMF (91 |il) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción y luego se sometió a azeotropizacion dos veces con DCM. Se añadió una disolución del residuo en DCM a una disolución de 6-amino-5-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (2 g) en DCM (30 ml)-Pir (9,51 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió una disolución de NaHCO3 acuoso saturada a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N y salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado y se añadieron MeOH (50 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (5,17 ml) al residuo resultante. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de HCl y se filtró el sólido precipitado y se secó para dar ácido 5-fluoro-6-(5-fluoro-2-metilbenzamido)piridina-3-carboxílico (2,54 g).
Ejemplo de referencia 62
A una suspensión de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (1,0 g), 1-cloro-4-fluoro-2-yodobenceno (1,134 g), DMEDA (0,094 ml) y K3PO4 (1,878 g) en tolueno (10 ml) se le añadió CuI (0,084 g) bajo flujo de nitrógeno y se agitó la mezcla a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Luego, se añadió a lo mismo 1-cloro-4-fluoro-2-yodobenceno (0,3 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se enfrió la mezcla y luego se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt) para dar 6-bromo-2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (0,75 g).
Ejemplo de referencia 69
A una disolución de 6-bromo-2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (0,75 g) en DMA (7,5 ml) se le añadieron acrilato de terc-butilo (0,929 ml), LiCl (0,090 g) y TEA (1,474 ml) y luego se añadió PdCh(PPh3)2 (0,074 g) a la mezcla bajo flujo de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 150°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Luego, se añadió agua a lo mismo a temperatura ambiente y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase orgánica y luego se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt) para dar (2E)-3-[2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]prop-2-enoato de terc-butilo (0,85 g).
Ejemplo de referencia 70
A una disolución de (2E)-3-[2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]prop-2-enoato de terc-butilo (0,85 g) en THF:H2O (3:2, 10 ml) se le añadieron NaIO4 (2,262 g) y OsO4 (cat. inmovilizado; 0,230 g) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla y luego se filtró a través de Celite. Se añadió agua al filtrado y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carbaldehído (0,7 g en bruto). A una disolución de 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carbaldehído (0,7 g) en DCM/t-BuOH/H2O (1/1/1; 6 ml) se le añadieron 2-metil-2-buteno (1,221 ml), NaClO2 (1,042 g) y NaH2PO4 (1,383 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt y se lavó con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar ácido 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico (0,67 g).
Ejemplo de referencia 79
A una disolución de ácido 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (2,54 g) en DMA (20 ml) se le añadió SOCh (0,933 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. CL-EM mostró que los materiales de partida permanecían y se añadió SOCl2 adicional (0,170 ml) a la mezcla. Luego, se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió a lo mismo ácido 4-amino-m-toluico (1,757 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se homogeneizó la mezcla mediante la adición de disolución de NaOH acuoso 5 N (20 ml) y agua y luego se lavó la fase acuosa con AcOEt. Se acidificó la fase acuosa mediante la adición de HCl 5 N y luego se añadió iPr2O a lo mismo. Se agitó la mezcla durante un rato y se filtró el sólido precipitado y se secó a 60°C para dar ácido 4-[5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamido]-3-metilbenzoico (2,874 g).
Ejemplo de referencia 81
Se disolvió ácido 4,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (1,75 g) en DMA (10 ml) y se añadió a lo mismo SOCh (0,709 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido 4-aminobenzoico (1,025 g) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. CL-EM mostró que los materiales de partida desaparecieron. Se añadió agua a la disolución de reacción y se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua, se secó en aire a 60°C y luego se secó a presión reducida a 60°C para dar ácido 4-{4,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (2,58 g).
Ejemplo de referencia 95
A una disolución de ácido 4,2'-difluoro-1,1'-bifenil-2-carboxílico (2,00 g) en DCM (50 ml) se le añadieron (COCl)2 (1,495 ml) y DMF (50 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla y luego se disolvió el residuo en DCM (50 ml). Luego, se añadieron a lo mismo gota a gota 6-aminonicotinato de metilo (1,364 g) y Pir (2,072 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción y luego se disolvió el concentrado en THF (15 ml) y MeOH (15 ml). Se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (5,12 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 5 N y agua bajo enfriamiento con hielo y se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua para dar ácido 6-{2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (2,60 g).
Ejemplo de referencia 97
Se disolvió ácido 4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (2,5 g) en DMA (100 ml) y se añadieron a lo mismo DMF (10 |il) y SOCl2 (0,963 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a lo mismo ácido 4-aminobenzoico (1,420 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se filtró el sólido precipitado y se secó en aire a 60°C para dar ácido 4-{4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (3,8 g).
Ejemplo de referencia 98
Se disolvió ácido 4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (2,5 g) en DMA (20 ml) y se añadió a lo mismo SOCh (0,963 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (1,606 g) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se cristalizó el residuo resultante a partir de DCM. Se dispersó el sólido resultante y se lavó con AcOEt/hexano = 1/3, se filtró y se secó en aire para dar ácido 3-fluoro-4-{4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (3,32 g).
Ejemplo de referencia 99
Se disolvió ácido 4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (2,5 g) en DCM/DMA = 2/1 (120 ml) y se añadieron a lo mismo (COCl)2 (10,15 ml) y Pir (1,642 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentró la disolución de reacción y se añadieron a lo mismo DCM (50 ml) y DMA (30 ml). Luego, se añadieron secuencialmente a lo mismo 6-aminonicotinato de metilo (1,576 g) y Pir (1,642 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. CL-EM mostró que los materiales de partida desaparecieron pero se produjo un diacilo en aproximadamente el 10%. Se concentró la disolución de reacción. Se disolvió el residuo en MeOH/THF = 1/1 (60 ml) y se añadió a lo mismo NaOH 1 N (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentró la disolución de reacción y se lavó con una pequeña cantidad de AcOEt y se separó la fase acuosa. Se añadió HCl 5 N (7 ml) a la fase acuosa resultante y se ajustó la mezcla a pH 3-4 mediante la adición de HCl 1 N adicional. Se filtró el sólido precipitado y se secó en aire a 60°C para dar ácido 6-{4-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (2,26 g).
Ejemplo de referencia 109
A una disolución de ácido 4,3'-difluoro-1,1 '-bifenil-2-carboxílico (2,0 g) en DCM (30 ml) se le añadieron (COCl)2 (1,495 ml) y DMF (51 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota un residuo a una disolución de 6-aminonicotinato de metilo (1,364 g) en Pir (15 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se añadieron MeOH (20 ml), THF (20 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (5,12 ml) al sólido resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 5 N y agua bajo enfriamiento con hielo y se filtró el precipitado y se lavó con IPE para dar ácido 6-{3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (2,38 g).
Ejemplo de referencia 116
Se mezclaron 7-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (3 g), 4-yodobenzoato de metilo (4,88 g), Cul (0,354 g), DMEDA (0,396 ml) y K3PO4 (7,90 g) en 1,4-dioxano (50 ml) y se agitó la mezcla a 90°C durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite y luego se lavó el filtrado con agua y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se eliminó el disolvente. Se lavó el cristal en bruto resultante con Et2O y se secó en aire a 60°C para dar 4-(7-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoato de metilo (4,42 g).
Ejemplo de referencia 121
Se enfrió una disolución de 4-(7-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoato de metilo (4,42 g) en EtOH (90 ml) bajo hielo y luego se añadieron disolución de NaOH acuoso 5 N (14,97 ml) y agua a lo mismo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente y luego se ajustó el residuo a pH=1 mediante la adición de HCl 5 N. Se filtró el cristal resultante y se secó en aire a 60°C para dar ácido 4-(7-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoico (2,45 g).
Ejemplo de referencia 137
A una disolución de cloruro de 2-clorobenzoílo (0,227 ml) en DMA (8 ml) se le añadió ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (300 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Luego, se filtró el precipitado, se lavó con agua y Et2O y se secó en aire a 60°C para dar ácido 4-(2-clorobenzamido)-3-metoxibenzoico (470 mg).
Ejemplo de referencia 138
A una suspensión de ácido 2-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (9,76 g) en DCM (200 ml) se le añadieron (COCl)2 (13,41 ml) y DMF (0,119 ml) a 0°C y se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora, seguido de agitación a 30-40°C durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción y luego se diluyó el concentrado con DCM. Se añadió la disolución resultante a una suspensión de 6-aminonicotinato de metilo (7,77 g) en Pir (20,65 ml) y DCM (200 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se eliminó DCM a presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo resultante en MeOH-THF (4:1; 200 m l)y luego se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (20,43 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción y se eliminó MeOH. Luego, se diluyó el residuo con agua y se ajustó a pH (4-5) mediante la adición de HCl ac. Se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua para dar ácido 6-[2-(trifluorometil)piridin-3-amido]piridina-3-carboxílico (11,21 g).
Ejemplo de referencia 139
A una disolución de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor; 379 g) en MeCN (950 ml) se le añadió N-[(5Z)-7-cloro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-iliden]butan-1-amina (197 g) cinco veces cada 40 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron a lo mismo HCl concentrado (203 ml) y agua helada y se agitó la mezcla. Se filtró el precipitado y se lavó con agua para dar 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (187 g).
Ejemplo de referencia 140
Se añadió 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (240 g) a ácido sulfúrico concentrado (265 ml) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió la disolución de reacción a una disolución de disolución de NaOH acuoso al 50% (796 g) y hielo (3 l) y se filtró el precipitado y se lavó con agua templada para dar 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (138 g).
Ejemplo de referencia 141
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (286 mg) en MeOH (10 ml) se le añadieron Mg (250 mg) y I2 (34,7 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla durante 4 horas y luego se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con AcOEt. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado y luego se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (90 mg).
Ejemplo de referencia 142
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (250 mg) en THF (2 ml) se le añadió Im (122 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y luego se añadió a lo mismo TBDMSCl (135 mg) a 0°C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y luego se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 5-{[(tercbutildimetilsililo)oxi]metil}-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (278 mg).
Ejemplo de referencia 143
Se agitaron 5-{[(terc-butildimetilsililo)oxi]metil}-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (278 mg), MeOH (5 ml) y Mg (63,5 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas y luego se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con AcOEt. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 5-{[(terc-butildimetilsililo)oxi]metil}-7-doro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (102 mg).
Ejemplo de referencia 144
Se agitó una mezcla de 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (113 g), THF (400 ml), Boc2O (114 ml) y DMAP (1,79 g) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se recristalizó el residuo a partir de un disolvente mixto de IPA/hexano. Se concentró adicionalmente el filtrado a presión reducida, se recristalizó a partir de un disolvente mixto de IPA/hexano y se lavó con hexano para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (117 g).
Ejemplo de referencia 145
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (0,769 g) en MeOH (20 ml) se le añadió Mg (0,465 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas. Luego, se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con AcOEt. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (0,414 g).
Ejemplo de referencia 146
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,982 g) en DMSO (12 ml) se le añadió KOtBu (0,375 g) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (0,74 g) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Luego, al residuo resultante se le añadieron DMF/H2O = 4:1 (12 ml) y AcONa (1,464 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 80°C durante 24 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Luego, se recristalizó el residuo resultante a partir de DCM-hexano para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (0,491 g).
Ejemplo de referencia 147
Se agitó una mezcla de 7-cloro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (20,0 g), nbutilamina (8,48 ml), ciclohexano (150 ml) y TFA (0,661 ml) bajo calentamiento a reflujo durante 12 horas con retirada de agua con trampa Dean-Stark. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se lavó el residuo con un disolvente mixto de AcOEt/hexano para dar N-[(5Z)-7-cloro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-iliden]butan-1-amina (21,4 g).
Ejemplo de referencia 150
Se agitó una mezcla de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2R)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g), EtOH (1,0 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (0,18 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y luego se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de tercbutilo (99 mg).
Ejemplo de referencia 151
Se agitó una mezcla de (2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (1,10 g), trimetilsilanolato de potasio (1,05 g) y THF (9,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y se dispersó y se lavó con un disolvente mixto de DCM/hexano para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (350 mg).
Ejemplo de referencia 152
Se disolvió (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en EtOH (10 ml) y se añadió a lo mismo HCl 12 N (0,115 ml) y se puso a reflujo la mezcla. Después de 1 hora, la reacción fue incompleta y se añadió adicionalmente HCl 12 N (0,5 eq) a la mezcla y se puso a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se concentró la mezcla, se disolvió en AcOEt y se reconcentró para dar un cristal. Se secó el cristal a vacío para dar clorhidrato de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5ol (412,51 mg).
Ejemplo de referencia 153
Se añadieron 7-doro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroxiirietN)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxNato de tercbutilo (200 mg), TEA (0,230 ml), THF (2 ml), cloruro de 4-bromobenzoílo (145 mg) y DMAP (6,72 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (317 mg).
Ejemplo de referencia 154
Se disolvió (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (21,86 g) en THF (200 ml) y luego se añadieron a lo mismo TEA (25,1 ml) y cloruro de 4-bromobenzoílo (13,19 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a lo mismo y se diluyó la mezcla con AcOEt. Se lavó la mezcla con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron AcOEt (20 ml) y DCM (30 ml), que resultaron en un cristal. Se dispersó el cristal y se lavó con un disolvente mixto de AcOEt:DCM:hexano = 2:3:2 y luego se filtró y se secó a 60°C para dar (5R)-5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (24,7 g; lote 1). Se concentró el filtrado a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano) y se concentró. Luego, se cristalizó el concentrado a partir de DCM/AcOEt/hexano, se filtró y se secó a 60°C para dar (5R)-5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (6,1 g; lote 2). Se concentró adicionalmente el filtrado y luego se cristalizó a partir de DCM/hexano. Se filtró el producto resultante y se secó a 60°C para dar (5R)-5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de tercbutilo (2,2 g; lote 3). Se determinaron las estructuras del lote 1, lote 2 y lote 3 mediante 1H-RMN. La pureza óptica de cada lote fue del 100% de ee, 99,9% de ee y 100% de ee, respectivamente. Estos se combinaron para dar (5R)-5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (33,0 g) (se considera que está presente en forma de cocristal 1:1 con DCM o un solvato con DCM).
Ejemplo de referencia 155
Se disolvió (5R)-5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (33,0 g) en DCM (100 ml) y luego se añadió a lo mismo TFA (46,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 3 horas y se neutralizó con agua de bicarbonato de sodio saturado bajo enfriamiento con hielo. Se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se filtró el sólido resultante y se secó a 60°C para dar 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (23,35 g).
Ejemplo de referencia 156
Se disolvió 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de tercbutilo (50 mg) en THF (2 ml) y luego se añadieron a lo mismo TEA (0,057 ml) y cloruro de 4-bromobenzoílo (30,2 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se extinguió la reacción con agua y se diluyó la mezcla con AcOEt. Se lavó la mezcla con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano) y se secó a vacío. Se disolvió el 5-[(4-bromobenzoiloxi)metil]-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo resultante en DCM (2 ml) y se añadió a lo mismo TFA (0,318 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla bajo hielo, se neutralizó con agua de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con AcOEt. Se secó el extracto sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt), se concentró y luego se secó a vacío para dar 4-bromobenzoato de (7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il)metilo (38,3 mg).
Ejemplos de referencia 157 y 158
Se añadieron 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de tercbutilo (1 g), TEA (1,149 ml), THF (10 ml), cloruro de (S)-2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoílo (0,929 g) y DMAP (0,034 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y luego se recristalizó a partir de DCM/n-hexano para dar (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2S)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (430 mg; ejemplo de referencia 157) y (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2S)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (740 mg; ejemplo de referencia 158).
Ejemplo de referencia 159
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (1,50 g) en THF anhidro (20 ml) se le añadió deuteruro de litio y aluminio (0,163 g) a 0°C y se agitó la mezcla durante la noche. A la disolución de reacción se le añadieron agua (0,16 ml), disolución de NaOH acuoso al 15% (0,16 ml) y agua (0,48 ml) y se agitó la mezcla y luego se filtró a través de Celite y se lavó con AcOEt. Se añadió agua al filtrado y se extrajo el filtrado con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-5-ol (1,04 g).
Ejemplo de referencia 160
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-5-ol (1,04 g) en MeOH anhidro (20 ml) se le añadió magnesio (0,390 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt (20 ml) y luego se añadió a lo mismo HCl 5 N (10,16 ml) a 0°C. Luego, se añadió agua a lo mismo y se agitó la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-5-ol (473 mg).
Ejemplo de referencia 161
Se mezclaron 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de tercbutilo (133 g), THF (1200 ml), TEA (153 ml), DMAP (4,47 g) y cloruro de (R)-2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-fenilpropanoílo (148 g) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró el precipitado y se concentró el filtrado a presión reducida. Se recristalizó el residuo (éter/hexano). Se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y recristalización (éter/hexano), cuya combinación dio (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2R)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (92,4 g).
Ejemplo de referencia 162
Como filtrado de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2R)-2-(4-metilbencenosulfonamida)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2R)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (128 g).
Ejemplo de referencia 163
Se disolvió ácido 5-fluoro-2-(piridin-2-il)benzoico (688 mg) en DMA (20 ml) y se añadió a lo mismo SOCh (0,301 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió clorhidrato de 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (651 mg) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió la disolución de NaHCO3 acuoso a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se dispersó el sólido precipitado y se lavó con AcOEt/hexano = 1/2 y se filtró el sólido resultante y se secó en aire para dar 3-fluoro-4-[5-fluoro-2-(piridin-2-il)benzamido]benzoato de metilo (970 mg).
Ejemplo de referencia 164
Se disolvió 3-fluoro-4-[5-fluoro-2-(piridin-2-il)benzamido]benzoato de metilo (970 mg) en MeOH/THF = 3/1 y se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (2,63 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 6 horas. Se concentró la disolución de reacción, se acidificó mediante la adición de HCl 5 N (3,68 ml), se concentró y se secó a presión reducida. Se disolvió el residuo en etanol y se filtró una sustancia inorgánica. Se concentró el filtrado. Se añadió THF al residuo y se concentró la mezcla de nuevo y se secó a 50°C a presión reducida para dar clorhidrato de ácido 3-fluoro-4-[5-fluoro-2-(piridin-2-il)benzamido]benzoico (1,02 g).
Ejemplo de referencia 165
A una disolución de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2R)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g) en DCM (4 ml) se le añadió TFA (2,317 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla con disolución de NaHCO3 acuoso saturada y luego se diluyó con AcOEt. Se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua y AcOEt para dar (2R)-2-(4-metilbencenosulfonamido)-3-fenilpropanoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (1,35 g).
Ejemplo de referencia 166
Se agitaron yoduro de trimetilsulfoxonio (228 mg), DMSO (4 ml) y KOtBu (87 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (200 mg) a lo mismo a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepen-5,2'-oxirano] (200 mg; incluyendo aprox. 0,2 eq. de AcOEt).
Ejemplo de referencia 167
A una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (956 mg) y 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (860 mg) en THF anhidro (10 ml) se le añadió KOtBu (300 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadió agua a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-5-metiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina (270 mg).
Ejemplo de referencia 168
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-5-metiliden-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina (270 mg) en THF/H2O/acetona (1/1/2; 8 ml) se le añadieron NMO (165 mg) y OsO4 ac.aAl 4% (447 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una semana y luego se añadió disolución de Na2SO3 acuoso saturada a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (210 mg).
Ejemplo de referencia 169
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (1 g) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 1,0 M (3,37 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas y luego se añadió a lo mismo disolución de NH4Cl acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se recristalizó el residuo resultante a partir de DCM/AcOEt/hexano para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (769 mg).
Ejemplo de referencia 170
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (80 g) en DMSO (500 ml) se le añadió KOtBu (30,4 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (60 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2,5 horas y luego se vertió agua helada (2 l) en la mezcla. Se filtró la mezcla y se lavó con agua. Se añadieron AcOEt y agua al residuo resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró. Se añadieron DMF/H2O = 2:1 (600 ml) y AcONa (119 g) al residuo resultante a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 80°C durante 24 horas. Se vertió la disolución de reacción en agua helada (2 l) y se filtró la mezcla y se lavó con agua. Se añadieron AcOEt y agua al residuo resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se pulverizó el residuo resultante mediante la adición de DCM (2 ml/g) y hexano (2 ml/g). Se filtró una sustancia insoluble para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (29,4 g). Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (4,82 g) y 7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxetano]-1-carboxilato de t-butilo (18,38 g).
Ejemplos de referencia 171 y 172
Se agitó una mezcla de terc-butilo 7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato (2,0 g), THF (20 ml), TEA (2,3 ml), DMAP (0,067 g) y cloruro de N-(1-naftalenesulfonil)-l-fenilalanilo c(2,47 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (1,56 g; ejemplo de referencia 171) para un producto de alta polaridad y (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (1,51 g; ejemplo de referencia 172) para un producto de baja polaridad.
Ejemplo de referencia 174
A una disolución de (5R)-7-doro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-({[(2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoil]oxi}metil)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) en DCM (8,0 ml) se le añadió TFA (2,143 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a lo mismo una disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (1,18 g, AcOEt contenido aprox. 0,9 eq.).
Ejemplo de referencia 175
Se agitó una mezcla de (2S)-2-(naftalen-1-sulfonamido)-3-fenilpropanoato de [(5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (827 mg), trimetilsilanolato de potasio (784 mg) y THF (7,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y luego se dispersó y se lavó con un disolvente mixto de DCM/hexano para dar (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (257 mg).
Ejemplo de referencia 176
Se agitó una mezcla de (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (0,97 g), EtOH (10 ml) y HCl concentrado (0,667 ml) a 70°C durante 1 hora. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida. Se añadió AcOEt al residuo y se concentró adicionalmente la mezcla a presión reducida para dar clorhidrato de (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (820 mg).
Ejemplo de referencia 177
Se añadieron 7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxetano]-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg) y sulfato de tetrabutilamonio (377 mg) a tolueno/H2O = 1:1 (1 ml) a temperatura ambiente y luego se agitó la mezcla a 100°C durante 1,5 días. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 7-cloro-4,4-difluoro-5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (122 mg).
Ejemplo de referencia 178
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (1,728 g) e Im (1,271 g) en DCM (30 ml) se le añadió TBDMScl (1,125 g) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 5-{2-[(terc-butildimetilsililo)oxi]etil}-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (2,016 g).
Ejemplo de referencia 179
A una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepen-5,2'-oxirano] (8 g) en DMF:H2O = 4:1 (50 ml) se le añadió NaN3 (6,50 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 70°C durante 4 horas y luego se añadió agua a lo mismo. Se filtró el cristal precipitado y se lavó con agua. Se lavó el producto resultante con IPA para dar 5-(azidometil)-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo de referencia 180
A una disolución de 5-(azidometil)-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (9,8 g) en EtOH (80 ml) se le añadió polvo de Zn (5,79 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se secó el producto en bruto resultante a vacío. Se añadió Boc2O (6,10 ml) a una disolución del producto resultante en THF (80 ml) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la disolución de reacción y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar N-{[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo (6,92 g).
Ejemplo de referencia 181
A una disolución de N-{[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo (6,92 g) en MeOH (80 ml) se le añadieron yodo (3,40 mg) y magnesio (3,7 g) bajo una atmósfera de nitrógeno y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se añadió HCl 1 N (294 ml) a la disolución de reacción y se extrajo la disolución de reacción con AcOEt. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar N-[(7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo (4,05 g).
Ejemplo de referencia 182
A una disolución de ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (1,338 g) en DMA (15 ml) se le añadió SOCl2 (0,316 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió N-[(7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il)metil]carbamato de terc-butilo (1 g) a lo mismo a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua. Se purificó el cristal en bruto resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar N-({7-cloro-1-[4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoil]-4.4- difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo (1,73 g; incluyendo aprox.
0,7 eq. de AcOEt).
Ejemplo de referencia 183
A una disolución de (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (515 mg) en THF anhidro (5,0 ml) se le añadió NaH al 55% (154 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo. Se añadió TsCl (283 mg) a la disolución de reacción a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió disolución de NaOH acuoso 1 Na la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxirano]-1-carboxilato de terc-butilo (371 mg).
Ejemplo de referencia 185
Se agitó una mezcla de (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxirano]-1-carboxilato de terc-butilo (371 mg), EtOH (5,5 ml) y NaBH4 (81 mg) a 50°C durante 6 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (334 mg).
Ejemplo de referencia 187
Se agitó una mezcla de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carboxilato de terc-butilo (334 mg), DCM (4,0 ml) y TFA (0,740 ml) durante 1 hora. Se neutralizó la disolución de reacción con agua de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (183 mg).
Ejemplo de referencia 189
A una disolución de 2-cloro-N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (820 mg) en DCM (5 ml) se le añadieron TMPDA (0,736 ml) y TsCl (337 mg) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 6 horas y luego se añadió a lo mismo agua de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con AcOEt, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-[5-({7-cloro-4,4-difluoro-1.2.3.4- tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxiran]-1-il}carbonil)piridin-2-il]-2-(trifluorometil)benzamida (882 mg).
Ejemplo de referencia 190
Se agitó una suspensión de dímero de cloruro de pentametilciclopentadieniliridio (III) (0,829 g) y N-((1R,2R)-2-amino-1,2-difeniletil)-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida (1,48 g) en agua (800 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Se enfrió la suspensión y luego se añadió a lo mismo HCO2Na (198 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadieron secuencialmente a lo mismo DCM (500 ml) y 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ona (225 g) y se agitó la mezcla a 0°C durante la noche. Se separó la fase de DCM y se concentró para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (228 g).
Ejemplo de referencia 191
A una disolución de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-1-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (284 g) en MeOH (1 l) se le añadió magnesio (17,80 g) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla con calentamiento a 70°C. Se añadió AcOEt (1 l) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla. Se vertió lentamente la disolución de reacción en una disolución mixta de HCl 5 N (1,465 l), agua (500 ml) y AcOEt (1 l) y se agitó la mezcla. Se extrajo la mezcla con AcOEt después de que se disolvieran los sólidos. Se lavó la fase orgánica con agua de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado. Se añadieron hexano (1 l) y Et2O (300 ml) al concentrado y se calentó la mezcla a reflujo y se dispersó y se lavó. Se filtró directamente el producto resultante bajo filtración en caliente para dar un polvo y se secó el polvo para dar (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (119 g).
Ejemplo de referencia 192
A una disolución de ácido 6-[2-(trifluorometil)benzamido]piridina-3-carboxílico (2,280 g) en DMA (40 ml) se le añadió SOCl2 (1,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadió a lo mismo una disolución de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (1,145 g) en DMA (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a lo mismo AcOEt y agua y se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavó con agua de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se filtró y se concentró. Luego, se purificó el residuo mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt). Se recristalizó el cristal en bruto resultante a partir de AcOEt/hexano para dar (5R)-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)benzamida (1,2 g).
Ejemplo de referencia 195
A una disolución de ácido 6-{[1,1 '-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (440 mg) en DMA (20 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (0,104 ml) en un baño de agua. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 40 minutos y luego se añadió a lo mismo una disolución de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (323 mg) en DMA (3 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas y luego se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso y se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano (10/1). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt), se cristalizó a partir de acetona-hexano y se filtró el cristal y se lavó con Et2O/hexano (1/20) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (390 mg).
Ejemplo de referencia 196
A una disolución de ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)benzoico (264 mg) en DMA (3,0 ml) se le añadió SOCh (75 |il) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (200 mg) a 0°C y se agitó la mezcla durante 4 horas. Luego, se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y se cristalizó a partir de AcOEt/hexano para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-5-fluorobenzamida (374,4 mg).
Ejemplo de referencia 199
A una disolución de ácido 6-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (360 mg) en DMA (4,0 ml) se le añadió SOCl2 (86,0 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (250 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua de bicarbonato de sodio saturado a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con disolución de NaOH acuoso 1 N y salmuera saturada y luego se secó sobre Na2SO4. Se filtró Na2SO4 y se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (429 mg).
Ejemplo de referencia 201
Se disolvió ácido 4-[4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (746 mg) en DMA (10 ml) y se añadió a lo mismo SOCh (0,187 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (400 mg) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió disolución de NaOH acuoso 1 N a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con disolución de NaOH acuoso 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (940 mg).
(Ejemplo)
Ejemplo 1
A una disolución de ácido 6-(2-clorobenzamido)piridina-3-carboxílico (113 mg) en DMA (1,0 ml) se le añadió SOCI2 (30,0 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (90,0 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}benzamida (50,0 mg).
Ejemplo 2
A una disolución de ácido 6-[2-(trifluorometil)benzamido]piridina-3-carboxílico (164 mg) en DMA (2 ml) se le añadió SOCl2 (38 |il) y se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió a lo mismo 5-{[(terc-butildimetilsililo)oxi]metil}-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días y luego se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada. Se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua. Se disolvieron los sólidos en THF (2 ml) y se añadió a lo mismo una disolución de TBAF 1 M en THF (0,529 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y se recristalizó a partir de EtOH para dar N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)benzamida (86 mg).
Ejemplo 3
A una disolución de ácido 6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)piridina-3-carboxílico (654 mg) en DMA (7 ml) se le añadió SOCl2 (0,161 ml) y se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (450 mg) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se lavó el sólido precipitado con agua y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (740 mg).
Ejemplo 8
A una disolución de ácido 6-[2-(trifluorometil)benzamido]piridina-3-carboxílico (651 mg) en DMA (7,0 ml) se le añadió SOCl2 (152 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (400 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 días. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción. Se filtró el precipitado y se lavó con agua y luego se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y recristalización (hexano/AcOEt) para dar N-[5-(7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil)piridin-2-il]-2-(trifluorometil)benzamida (836 mg).
Ejemplo 13
A una disolución de ácido 6-(2-trifluorobenzamido)nicotínico (549 mg) en DMA (6 ml) se le añadió SOCh (0,128 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (500 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3 días. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se mezcló el sólido resultante con etanol (10 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (0,885 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de agua helada y HCl 5 N y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)benzamida (400 mg).
Ejemplo 14
A una disolución de ácido 6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)piridina-3-carboxílico (160 mg) en DMA (2,0 ml) se le añadió SOCl2 (39 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-ol (110 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar 2-cloro-N-{5-[(5S)7-doro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (156 mg).
Ejemplo 15
A una disolución de ácido 6-(2-cloro-5-fluorobenzamido)piridina-3-carboxílico (203 mg) en DMA (2,5 ml) se le añadió SOCI2 (50 | l) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-doro-4,4-difluoro-5-(hidroximetN)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (140 mg) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada. Se filtró el cristal precipitado, se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) y recristalización (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (202 mg).
Ejemplo 16
A una disolución de ácido 6-[2-(trifluorometil)benzamido]piridina-3-carboxílico (581 mg) en DMA (5,0 ml) se le añadió SOCl2 (136 | l) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (400 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y luego se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)benzamida (53 mg).
Ejemplo 17
A una disolución de ácido 6-(2-clorobenzamido)piridina-3-carboxílico (248 mg) en DMA (1,5 ml) se le añadió SOCh (65,0 | l) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (400 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se añadieron etanol (2,0 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (0,448 ml) al sólido resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de agua helada y HCl 5 N y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) y recristalización (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}benzamida (200 mg).
Ejemplo 19
Se disolvió ácido 6-(2,3-diclorobenzamido)piridina-3-carboxílico (153 mg) en DMA (1 ml) y luego, se añadió a lo mismo SOCl2 (42 | l) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt), se cristalizó a partir de hexano/AcOEt y se filtró para dar 2,3-dicloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}benzamida (135 mg).
Ejemplo 21
Se disolvió ácido 4-[2-(trifluorometil)benzamido]benzoico (152 mg) en DMA (2 ml) y luego, se añadió a lo mismo SOCh (42 |l). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró Na2SO4 y se concentró el filtrado a presión reducida. Luego, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH) y se concentró para dar un cristal. Se dispersó el cristal y se lavó con AcOEt/hexano y se filtró. Se secó el producto resultante a vacío a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-2-(trifluorometil)benzamida (135,8 mg).
Ejemplo 23
Se disolvió ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)benzoico (145 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (42 |l). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH) y se concentró para dar un cristal. Se dispersó el cristal y se lavó con AcOEt/hexano y se filtró. Se secó el producto resultante a vacío a 60°C para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-5-fluorobenzamida (124,7 mg).
Ejemplo 24
Se disolvió ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-fluorobenzoico (154 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (42 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano y se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH) y se concentró para dar un cristal. Se dispersó el cristal y se lavó con AcOEt/hexano y se filtró. Se secó el producto resultante a vacío a 60°C para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-fluorobenzamida (114,9 mg).
Ejemplo 25
Se disolvió ácido 4-(2,5-diclorobenzamido)benzoico (153 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCh (42 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrajo la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar 2,5-dicloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}benzamida (95,8 mg).
Ejemplo 26
Se disolvió ácido 4-(2,5-diclorobenzamido)-3-fluorobenzoico (162 mg) en DMA (2 ml) y se añadió a lo mismo SOCh (42 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar 2,5-dicloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}benzamida (154 mg).
Ejemplo 33
Se disolvió ácido 6-(2,3-diclorobenzamido)piridina-3-carboxílico (124 mg) en DMA (1 ml) y se enfrió la disolución bajo hielo. Luego, se añadió a lo mismo SOCh (34 |il) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Luego, se añadió a lo mismo clorhidrato de (5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt), se cristalizó a partir de Hexano/AcOEt y se filtró para dar 2,3-dicloro-N-{5-[(5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}benzamida (120 mg).
Ejemplo 34
A una disolución de ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (459 mg) en DMA (6,0 ml) se le añadió SOCl2 (120 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 5-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-ol (500 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. En otro recipiente de reacción, se añadió SOCh (120 |il) a una disolución de ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (459 mg) en DMA (6,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió la mezcla a la disolución de reacción a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se añadió disolución de TBAF/THF 1 M (2,55 ml) a una disolución del sólido resultante en THF (4,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y recristalización (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{4-[7-cloro-4.4- difluoro-5-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-5-fluorobenzamida (205 mg).
Ejemplo 37
A una disolución de ácido 4-(5-fluoro-2-metilbenzamido)benzoico (162 mg) en DMA (2,5 ml) se le añadió SOCh (43,0 |il) bajo una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (120 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4.4- difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-5-fluoro-2-metilbenzamida (159 mg).
Ejemplo 51
Se disolvió ácido 6-(2,4-diclorobenzamido)piridina-3-carboxílico (165 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (44 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de que se agitara la mezcla durante 2 horas, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano, se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar 2,4-dicloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}benzamida (80,5 mg).
Ejemplo 52
Se disolvió ácido 6-(2,4-dicloro-5-fluorobenzamido)piridina-3-carboxílico (175 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (44 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con AcOEt y luego se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar 2,4-dicloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (61,8 mg).
Ejemplo 57
Se disolvió ácido 3-metoxi-4-(2-metilfurano-3-amido)benzoico (161 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (48 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4.4- difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (110 mg) y se agitó la mezcla durante 3 días. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH), se concentró y luego se secó a vacío. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-2-metilfurano-3-carboxamida (132,7 mg).
Ejemplo 58
Se disolvió ácido 4-(2-cloro-4-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (189 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (48 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (110 mg) y se agitó la mezcla durante 3 días. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-4-fluorobenzamida (141,3 mg).
Ejemplo 63
A una disolución de ácido 6-{[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (126 mg) y DMA (1,5 ml) se le añadió SOCI2 (30,0 |il) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (80 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 7 horas. Se añadieron disolución de NaHCOa acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (104 mg).
Ejemplo 65
Se mezclaron N-({7-cloro-1-[4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoil]-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo (1,2 g), EtOH (10 ml) y HCl concentrado (0,449 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) y cromatografía ácida en gel de sílice en columna (hexano/AcOEt/MeOH) para dar N-{4-[5-(aminometil)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-2-cloro-5-fluorobenzamida (715 mg).
Ejemplo 66
A una disolución de bajo una atmósfera de nitrógeno, ácido 6-[2-(trifluorometil)piridin-3-amido]piridina-3-carboxílico (123 mg) y DMA (1,5 ml) se le añadió SOCh (30 |il) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (80 mg) a lo mismo a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (83 mg).
Ejemplo 71
A una disolución de ácido 4-(2-cloro-4-fluorobenzamido)-3-metilbenzoico (194 mg) en DMA (2,5 ml) se le añadió SOCh (43,0 |il) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo clorhidrato de (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (120 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado y se purificó mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metilfenil}-4-fluorobenzamida (174 mg).
Ejemplo 91
A una disolución de ácido 6-{4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (753 mg) en DMA (6,0 ml) se le añadió SOCh (162 |il) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2.3.4.5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (500 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se mezcló el sólido resultante con EtOH (10 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (1,11 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de agua helada y HCl 5 N y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía básica en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (620 mg).
Ejemplo 96
Se disolvió ácido 6-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}piridina-3-carboxílico (542 mg) en DMA (5 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (0,133 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (480 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua a lo mismo y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el sólido en EtOH (20 ml) y se añadió a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,075 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se ajustó a pH=8 mediante la adición de HCl 1 N. Se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice ácido (NH-Si) fabricada por Biotage: AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH) y (columna de gel de sílice ácido (Kp-Si) fabricada por Biotage: AcOEt/hexano). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (511,5 mg).
Ejemplo 97
Se disolvió ácido 6-(2-fenilpiridina-3-amido)piridina-3-carboxílico (160 mg) en DMA (2 ml) y luego se añadió a lo mismo SOCl2 (45 |il). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (110 mg) y se agitó la mezcla durante 2 días. Se diluyó la mezcla con AcOEt y se añadió agua a lo mismo. Se extrajo la mezcla con AcOEt/hexano. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano, seguido de AcOEt/MeOH). Después de la concentración, se secó el concentrado a vacío y se secó la sustancia amorfa resultante a vacío a 60°C para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2-fenilpiridina-3-carboxamida (115,9 mg).
Ejemplo 99
A una disolución de ácido 4-(2-clorobenzamido)-3-metoxibenzoico (684 mg) en DMA (6,0 ml) se le añadió SOCh (162 |il) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (500 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se añadieron EtOH (10 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (1,11 ml) al sólido resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición de agua helada y HCl 5 N y se filtró el precipitado y se lavó con agua. Se disolvió el sólido resultante en AcOEt y se lavó con disolución de NaOH acuoso 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}benzamida (620 mg).
Ejemplo 100
A una disolución de 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico ácido (189 mg) en DMA (4 ml) se le añadió SOCh (43 |il) a 0°C y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro(5-2 H)-1H-1-benzazepin-5-ol (114 mg) en DMA (2 ml) se añadió a lo mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt) y se recristalizó a partir de hexano para dar 2-cloro-N-{4-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-5-fluorobenzamida (155 mg).
Ejemplo 101
A una disolución de ácido 4-(2-cloro-5-fluorobenzamido)-3-metoxibenzoico (224 mg) en DMA (4 ml) se le añadió SOCh (48 |il) a 0°C y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo una disolución de 7-cloro-4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-5-ol (129 mg) en DMA (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la disolución de reacción y se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt) y se recristalizó a partir de MeCN para dar N-{4-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro(5-2H)-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-metoxifenil}-2-(trifluorometil)benzamida (183 mg).
Ejemplo 102
A una disolución de ácido 4-(5-fluoro-2-metilbenzamido)-3-fluorobenzoico (92 mg) en DMA (1,0 ml) se le añadió SOCh (23 |il) bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (60 mg) a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron disolución de NaHCO3 acuoso saturada y agua a la disolución de reacción y se filtró el precipitado. Se disolvió el sólido resultante en AcOEt y se lavó con disolución de NaOH acuoso 1 N y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y luego se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-fluoro-2-metilbenzamida (100 mg).
Ejemplo 125
A una disolución de N-[5-({7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroespiro[1-benzazepin-5,2'-oxirano]-1-il}carbonil)piridin-2-il]-2-(trifluorometil)benzamida (100 mg) en MeOH (1 ml) se le añadió etanolamina (0,112 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 4 horas. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se extrajo la mezcla con AcOEt y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró Na2SO4 y se concentró el filtrado a presión reducida y se secó a vacío para dar N-[5-(7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil)piridin-2-il]-2-(trifluorometil)benzamida (107,2 mg).
Ejemplo 127
A una disolución de ácido 4-[5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamido]benzoico (769 mg) en DMA (7 ml) se le añadió gota a gota SOCh (0,172 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (700 mg). Se agitó la mezcla durante 5 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y se añadió gota a gota a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,567 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se añadió a lo mismo HCl 5 N. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a 60°C a presión reducida para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida (772 mg).
Ejemplo 132
A una disolución de ácido 3-fluoro-4-[5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamido]benzoico (812 mg, 2,351 mmol) en DMA (7 ml) se añadió gota a gota SOCh (0,172 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (700 mg) y se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y se añadió gota a gota a lo mismo disolución de NaOH acuoso 5 N (1,567 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió HCl 5 N a la mezcla y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida (840 mg).
Ejemplo 153
A una disolución de ácido 4-{4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (901 mg) en DMA (7 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (0,196 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (600 mg). Se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadió disolución de NaHCO3 acuoso saturada a lo mismo y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y disolución de NaOH acuoso 5 N (1,343 ml) se añadió gota a gota a lo mismo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (722 mg).
Ejemplo 157
A una disolución de ácido 4-[2-(difluorometil)-5-fluorobenzamido]-3-fluorobenzoico (659 mg) en DMA (7 ml) se añadió gota a gota SOCh (0,147 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (600 mg). Se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y se añadió gota a gota a lo mismo NaOH 5 N (1,343 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-2-(difluorometil)-5-fluorobenzamida (603 mg).
Ejemplo 160
A una disolución de ácido 4-{[1,1'-bifenil]-2-amido}benzoico (167 mg) en DMA (2 ml) se le añadió SOCh (0,049 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo (5S)-7-doro-4,4-difluoro-5-metN-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-ol (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada (4 ml) y agua y se extrajo la mezcla con AcOEt (4 ml) tres veces. Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de NaOH acuoso 1 N y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-{4-[(5S)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (163 mg).
Ejemplo 165
A una disolución de ácido 6-{2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amidolpiridina-3-carboxílico (952 mg) en DMA (7 ml) se le añadió gota a gota SOCh (0,196 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (600 mg) y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y se añadió gota a gota a lo mismo NaOH 5 N (1,343 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante y se lavó con agua. Luego, se disolvió el sólido en AcOEt. Se añadió a lo mismo NaOH 1 N y se lavó la fase de AcOEt con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{5-[(5R)-7-cloro-4.4- difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (642 mg).
Ejemplo 168
A una disolución de ácido 4-{2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amidol-3-fluorobenzoico (748 mg) en DMA (7 ml) se le añadió gota a gota SOCh (0,147 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (600 mg) y se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml). Se añadió gota a gota a lo mismo NaOH 5 N (1,343 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución de THF sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-2',4-difluoro-[1,1 '-bifenil]-2-carboxamida (706 mg).
Ejemplo 169
A una disolución de ácido 4-{2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-amidolbenzoico (712 mg) en DMA (7 ml) se añadió gota a gota SOCl2 (0,147 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4.4- difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (600 mg) y se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (15 ml) y se añadió gota a gota a lo mismo NaOH 5 N (1,343 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en THF. Se secó la disolución de THF sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró y luego se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt/MeOH) y se secó a presión reducida a 60°C para dar N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (664 mg).
Ejemplo 187
A una disolución de ácido 4-(7-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)benzoico (192 mg) en DMA (3 ml) se añadió gota a gota SOCh (49 |il). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Luego, se añadió a lo mismo 4-bromobenzoato de [(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-5-il]metilo (150 mg) y se agitó la mezcla durante 3 días. Se añadió a lo mismo disolución de NaHCO3 acuoso saturada y se filtró el sólido resultante. Se suspendió el producto resultante en EtOH (10 ml) y se añadió gota a gota disolución de NaOH acuoso 5 N (0,336 ml) a lo mismo. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a lo mismo HCl 5 N y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se disolvió en AcOEt. Se añadió a lo mismo NaOH 1 N y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró el producto resultante y se concentró. Se purificó el producto en bruto obtenido mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y se secó a presión reducida a 60°C para dar 2-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]fenil}-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (126 mg).
Ejemplo 219
A una disolución de 2-cloro-N-{4-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]-2-fluorofenil}-4,5-difluorobenzamida (0,60 g) en DMSO (5 ml) se le añadió IBX (0,616 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a lo mismo y se extrajo la mezcla con AcOEt, se lavó con salmuera saturada, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de presión media en columna (hexano/AcOEt) y se recristalizó el producto en bruto a partir de Et2O para dar 2-cloro-N-[4-(7-cloro-4,4-difluoro-5,5-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil)-2-fluorofenil]-4,5-difluorobenzamida (460 mg).
Ejemplo 220
A una disolución de 2-cloro-N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (100 mg) en AcOEt (1 ml) se le añadió una disolución de MsOH en AcOEt (0,046 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió a lo mismo IPE (1,0 ml) y se filtró el sólido precipitado y se secó a presión reducida a 80°C durante 2 días para dar metanosulfonato de 2-cloro-N-{5-[7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (112,1 mg).
Ejemplo 223
A una disolución de 2,4-dicloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (100 mg) en AcOEt (1 ml) se le añadió una disolución de HCl en AcOEt (0,043 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a lo mismo IPE (1,0 ml) y se filtró el sólido precipitado y se secó a presión reducida a 80°C durante 2 días para dar clorhidrato de 2,4-dicloro-N-{5-[(5R)-7-cloro-4,4-difluoro-5-hidroxi-5-(hidroximetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-carbonil]piridin-2-il}-5-fluorobenzamida (48,3 mg).
Las siguientes tablas muestras estructuras, métodos de preparación y datos físicos de compuestos de ejemplo de referencia y compuestos de ejemplo.
[Tabla 1-1]
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[Tabla 1-2]
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[Tabla 1-3]
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[Tabla 1-4]
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[Tabla 1-5]
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[Tabla 1-5]
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[Tabla 1-7]
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[Tabla 1-8]
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[Tabla 1-9]
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[Tabla 1-10]
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[Tabla 1-11]
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[Tabla 1-12]
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[Tabla 1-13]
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[Tabla 1-14]
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[Tabla 1-15]
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[Tabla 1-16]
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[Tabla 1-17]
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[Tabla 1-18]
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En la tabla, se considera que REX154 está presente en forma de un cocristal 1:1 con DCM o un solvato con DCM.
[Tabla 2-1]
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[Tabla 2-2]
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[Tabla 2-3]
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[Tabla 2-4]
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[Tabla 2-5]
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[Tabla 2-6]
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[Tabla 2-7]
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[Tabla 2-8]
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[Tabla 2-9]
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[Tabla 2-10]
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[Tabla 2-11]
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[Tabla 2-12]
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[Tabla 2-13]
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[Tabla 2-14]
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[Tabla 2-15]
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[Tabla 2-16]
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[Tabla 2-17]/*/*
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[Tabla 2-18]
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[Tabla 2-19]
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[Tabla 2-20]
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[Tabla 2-21]
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[Tabla 2-22]
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[Tabla 3-1]
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[Tabla 3-2]
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[Tabla 3-3]
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[Tabla 3-4]
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[Tabla 3-5]
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[Tabla 3-6]
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[Tabla 3-7]
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[Tabla 3-8]
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[Tabla
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[Tabla 3-10]
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[Tabla 3-11]
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[Tabla 3-12]
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[Tabla 3-13]
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[Tabla 3-14]
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[Tabla 3-15]
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[Tabla 3-16]
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[Tabla 3-17]
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[Tabla 3-18]
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[Tabla 3-19]
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[Tabla 3-20]
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[Tabla 3-21]
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[Tabla 3-22]
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[Tabla 3-23]
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[Tabla 4-1]
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[Tabla 4-2]
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[Tabla 4-3]
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[Tabla 4-4]
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[Tabla 4-5]
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[Tabla 4-6]
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[Tabla 4-7]
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[Tabla 4-8]
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[Tabla 4-9]
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[Tabla 4-10]
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[Tabla 4-11]
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[Tabla 4-12]
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[Tabla 4-13]
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[Tabla 4-15]
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[Tabla 4-16]
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[Tabla 4-17]
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[Tabla 4-18]
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[Tabla 4-19]
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[Tabla 4-20]
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[Tabla 4-21]
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[Tabla 4-22]
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[Tabla 4-23]
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[Tabla 4-24]
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(Ejemplo de prueba)
(Ejemplo de prueba 1: afinidades de unión para receptores de vasopresina V-ia y V2)
Se estudiaron diversos compuestos en cuanto a las afinidades de unión para los receptores de vasopresina con un indicador de la inhibición de la unión del receptor de vasopresina V-ia de rata y el receptor de vasopresina V2 de 3H-arginina vasopresina (AVP) (NET800, disponible de PerkinElmer Inc., Life Sciences).
(1) Prueba de inhibición de unión para el receptor V-ia de rata (rV-iaR)
Se diluyeron 50 |ig de las fracciones del receptor Via derivadas de la membrana hepática de rata con una disolución de reacción (Tris-HCl 100 mM (pH 8,0), BSA al 0,1%, MgCh 5 mM, EDTA 1 mM) y se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Se añadió un compuesto a cada pocillo en diversas concentraciones (de 0,3 nM a 100 nM), se añadió a lo mismo 3H-AVP en el intervalo de 1 nM a 3 nM. Se llevaron a cabo las reacciones a 4°C durante 2 horas en la placa. Se recogieron las fracciones del receptor V1a con un filtro de vidrio de 96 pocillos (Unifilter GF/B) después de las reacciones y se lavaron con una disolución de lavado (Tris-HCl 10 mM (pH 8,0), MgCh 5 mM, EDTA 1 mM) tres veces, y luego se midió la radiactividad de 3H-AVP con un contador de centelleo.
(2) Prueba de inhibición de unión para el receptor V2 de rata (rV2R)
Se incubaron células CHO con expresión del receptor V2 de rata (rV2R-CHO) en DMEM/F12 que contenía FBS al 10% en una placa de 24 pocillos, y cada célula se lavó dos veces con D-PBS. Se añadió a cada pocillo una disolución de reacción (D-PBS que contenía BSA al 0,1% y azida de sodio al 0,05%) que comprendía un compuesto en diversas concentraciones (de 0,3 nM a 100 nM), y se añadió a lo mismo una determinada cantidad de 3H-AVp (dilución de 100 veces). Se llevaron a cabo las reacciones a 4°C durante 2 horas en la placa. Luego, se lavó dos veces cada pocillo con D-PBS y se añadió NaOH 0,1 N a cada pocillo. Se recogieron las células y se midió la radiactividad de 3H-AVP con un contador de centelleo.
(3) Cálculo de la CI50
La tasa de unión de 3H-AVP en presencia de un compuesto se calculó mediante la siguiente ecuación.
Tasa de unión (%) = (B-NSB)/(TB-NSB) x100
(B: Cantidad de unión de 3H-AVP en presencia de cada compuesto, NSB: cantidad de unión de 3H-AVP en presencia de 1 |iM de AVP sin marcar, TB: cantidad de unión de 3H-AVP en ausencia de 1 |iM de AVP sin marcar)
La concentración (CI50) donde cada compuesto inhibe el 50% de las cantidades de unión de 3H-AVP se calcularon usando las tasas de unión de 3H-AVP y las concentraciones de compuestos. Los resultados se muestran a continuación.
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(Ejemplo de prueba 2: prueba de estabilidad metabólica)
Sistema de reacción e incubación
Según los métodos de Obach y Jones, et al. (métodos descritos en R. S. Obach, Drug Metab. Dispos. 1999 (27): 1350­ 1359 y H. Jones y J. B. Houston, Drug Metab. Dispos. 2004 (32): 973-982), se preparó el sistema de reacción mostrado a continuación y se evaluaron las estabilidades metabólicas de los compuestos de prueba (los presentes compuestos y tolvaptán) usando el sistema de reacción mostrado a continuación. Se usaron microsomas de hígado humano adquiridos de Corning Inc. Se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO a una concentración de 10 mmol/l y luego se diluyeron con acetonitrilo para preparar una disolución de 100 pmol/l para su uso en la prueba. Se usaron las disoluciones de 100 |imol/l en el experimento.
<Sistema de reacción>
Compuesto de prueba 1 |imol/l
Microsoma de hígado humano 1 mg/ml
Cofactor (NADPH y NADH) 1 mmol/l cada uno
Cloruro de magnesio 5 mmol/l
Tampón de fosfato de potasio 100 mmol/l (pH 7,4)
Número de muestras: n = 4
<Condición de reacción>
Se preincubó la mezcla de reacción sin cofactores a 37°C durante 5 minutos y luego se inició la reacción mediante la adición de los cofactores. Se incubó la mezcla durante 0, 5, 10, 20, 30 y 60 minutos después de la adición de los cofactores. Se eliminó una alícuota de la mezcla de reacción y se añadió a una disolución de metanol que contenía un patrón interno (IS) y se mezcló para terminar la reacción en cada momento predeterminado.
Método analítico
Después de que se terminara la reacción, se separó la mezcla por centrifugación y se inyectó el sobrenadante en un cromatógrafo de líquidos-espectrómetro de masas en tándem (CL-EM/EM) para medir las sustancias inalteradas que permanecían en el sistema de reacción. El espectrómetro de masas se hizo funcionar en un modo de iones positivos del método de ionización por electropulverización (ESI). Se detectaron las sustancias inalteradas y el IS mediante transiciones de monitorización de reacción múltiple (MRM) usando un conjunto de iones precursores y productos seleccionados.
Análisis de los datos
Se calcularon las razones restantes de los compuestos de prueba mediante la siguiente ecuación.
Razón restante = (Razón de área máxima de un compuesto de prueba con respecto a IS en t minutos después de la incubación) (razón de área máxima de un compuesto de prueba con respecto a IS en 0 minutos)
Se calculó la pendiente del eje X (el tiempo de incubación) y el eje Y (logaritmo de la razón restante) mediante un método no lineal de mínimos cuadrados. Se calculó el aclaramiento intrínseco hepático (CLint) mediante la siguiente ecuación.
CLint (|il/min/mg) = -(pendiente(min'1))/1(mg/ml) x 1000
Los resultados se muestran a continuación.
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(Ejemplo de prueba 3: estudio de farmacocinética en ratones)
Método de prueba
Se realizó un estudio de farmacocinética (PK) usando ratones macho ICR para comparar las propiedades de absorción oral de los presentes compuestos con tolvaptán. Se suspendió un compuesto de prueba en una disolución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 1% para ajustarlo a la concentración de 4,5 mg/ml. Los presentes compuestos se usaron en las formas obtenidas en los ejemplos anteriores (incluyendo la forma amorfa) como un compuesto de prueba, o se usaron después del secado por pulverización, si era necesario.
Se alimentaron ratones ICR macho (7 semanas de edad) libremente con comida y agua y se pesaron en una balanza electrónica. Luego, se administró por vía oral un compuesto de prueba a una dosis de 30 mg/kg (15 ml/kg). Después de la administración oral, se extrajo sangre de la vena cava abdominal bajo anestesia con isoflurano usando una jeringa heparinizada de 1 ml con una aguja de inyección de 26 G. Se separó la sangre por centrifugación a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para dar plasma en un sobrenadante. Se midió la concentración en plasma de un compuesto de prueba mediante CL-EM/EM.
Resultados de prueba
Se calcularon los siguientes parámetros PK usando las concentraciones plasmáticas medias de sustancias inalteradas obtenidas de dos animales en cada punto de tiempo.
Cmáx: concentración plasmática máxima (|ig/ml)
tmáx: tiempo hasta la concentración plasmática máxima (h)
AUCinf: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde la administración hasta el tiempo infinito (|ig h/ml)
Los resultados mostraron que los valores de Cmáx y de AUCinf de los presentes compuestos fueron más altos que los de tolvaptán. Los resultados se muestran a continuación.
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(Ejemplo de prueba 4)
Se evaluaron los efectos farmacológicos de varios compuestos de entre los presentes compuestos sobre la poliquistosis renal según las pruebas divulgadas en el documento WO 2015/056805 usando animales modelo PKD, ratones pcy y ratas PCK, y se obtuvieron resultados positivos de los presentes compuestos que respaldan los resultados de prueba de los ejemplos de prueba 1 a 3.
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto con antagonismos de vasopresina puede ser útil para el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con los receptores de vasopresina.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de benzazepina de fórmula (1):
    [Fórm. quím. 1]
    Figure imgf000102_0001
    en la que R1 es deuterio, OH, COOH, alquilo C i-6 opcionalmente sustituido,
    alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido;
    L es un enlace directo o -C(=O)-NH-;
    el anillo A1 es un anillo de hidrocarburo o heterociclo;
    el anillo A2 es un anillo de hidrocarburo o heterociclo; y
    cada uno de los anillos A1 y A2 puede tener al menos un sustituyente, o una sal del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A1 es un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende, como miembro de anillo, de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
    el anillo A2 es un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende, como miembro de anillo, de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y
    cada uno de los anillos A1 y A2 puede tener al menos un sustituyente, o una sal del mismo.
    Compuesto según cualquier reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo, en el que el anillo A1 es un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, de 1 a 4 átomos de nitrógeno, un heterobiciclo de 7 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, de 1 a 5 átomos de nitrógeno, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos un átomo de nitrógeno, o un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de azufre y al menos un átomo de nitrógeno,
    el anillo A2 es un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, de 1 a 4 átomos de nitrógeno, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de oxígeno, un heterobiciclo de 7 a 12 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, de 1 a 3 átomos de oxígeno, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de azufre, un heterobiciclo de 7 a 15 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, de 1 a 5 átomos de nitrógeno, un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de oxígeno y al menos un átomo de nitrógeno, o un heteromonociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende, como heteroátomo de anillo, 1 ó 2 átomos de azufre y al menos un átomo de nitrógeno, y
    cada uno de los anillos A1 y A2 puede tener al menos un sustituyente, o una sal del mismo.
    4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo A1 es benceno, piridina, pirazina o tetrahidroisoquinolina y el anillo A1 puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O-opcionalmente sustituido, halógeno y oxo;
    el anillo A2 es benceno, piridina, furano, tiofeno o tetrahidroisoquinolina y el anillo A2 puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, halógeno, oxo, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido,
    siempre que cuando el anillo A2 tenga múltiples sustituyentes en sus átomos de carbono de anillo, entonces los sustituyentes pueden combinarse junto con los átomos de carbono para formar cicloalquilo C3-6; o una sal del mismo.
    5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que, en el anillo A1, un sustituyente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido es cada uno independientemente los mismos o diferentes de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquil C1-6-O-, en el anillo A2, un sustituyente del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido es cada uno independientemente los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos, un sustituyente del cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido es los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos, un sustituyente del fenilo opcionalmente sustituido es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y alquil C1-6-O- y un sustituyente del piridilo opcionalmente sustituido es los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos, o una sal del mismo.
    6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es deuterio; OH; COOH; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-O- opcionalmente sustituido, silil-O- opcionalmente sustituido, OH, alquil C1-6-COO- opcionalmente sustituido, tetrahidropiranil-O-, tiazolilo y piridilo; alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido; o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido,
    el amino opcionalmente sustituido es amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con Oh , alquil C1-6-SO2-opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido y bencil-O-CO-,
    el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido en el alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-opcionalmente sustituido, alquil C1-6-SO2-O- opcionalmente sustituido, alquil C1-6-COO- opcionalmente sustituido y alquil C1-6-O-CO-opcionalmente sustituido es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquil C1-6-O-, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-SO2-NH- opcionalmente sustituido y naftalenil-SO2-NH-, siendo el fenilo opcionalmente sustituido fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y NO2,
    el silil-O- opcionalmente sustituido es silil-O- opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 alquilos C1-6, y
    el alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos, o una sal del mismo.
    7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es deuterio; OH; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente sustituido, alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido u OH,
    el amino opcionalmente sustituido es amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, y
    el alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido es alquil C1-6-O- opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes de 1 a 3 halógenos, o una sal del mismo.
    8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en el que R1 es alquilo C1-6 sustituido con OH, o una sal del mismo.
    9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el anillo A1 es benceno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O-, haloalquil C1-6-O-, alquil C-i-6-O-alquil C1-6-O-, haloalquil C1-6-O-alquil C1-6-O-, alquil C1-6-O-haloalquil C1.6-O- o haloalquil C1-6-O-haloalquil C1.6-O-; piridina opcionalmente sustituida con halógeno; pirazina; o tetrahidroisoquinolina opcionalmente sustituida con oxo; y
    el anillo A2 es benceno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O-, haloalquil C1-6-O-, cicloalquilo C3.
    6, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1.6-O- o haloalquil C1.6-O-; piridina opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 o fenilo; furano opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; tiofeno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o tetrahidroisoquinolina opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 y oxo, siempre que cuando la tetrahidroisoquinolina tenga múltiples grupos alquilo C1-6 en sus átomos de carbono de anillo, entonces los grupos alquilo C1-6 pueden combinarse junto con los átomos de carbono para formar cicloalquilo C3-6, o una sal del mismo.
    10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es alquilo C1-6 sustituido con OH,
    el anillo A1 es benceno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O- o alquil C1-6-O-alquil C1-6-O-; o piridina opcionalmente sustituida con halógeno, y
    el anillo A2 es benceno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O-, haloalquil C1-6-O-, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-O- o haloalquil C1.6-O-, o una sal del mismo.
    11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es alquilo C1-6 sustituido con OH,
    el anillo A1 es benceno opcionalmente sustituido con halógeno, alquil C1-6-O- o haloalquil C1-6-O-; o piridina, y
    el anillo A2 es benceno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; piridina opcionalmente sustituida con fenilo o haloalquilo C1-6; o tetrahidroisoquinolina opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y oxo, o una sal del mismo.
    12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que L es -C(=O)-NH-, o una sal del mismo.
    13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una sal de los mismos.
    [Fórm. quím. 2-1]
    Figure imgf000105_0001
    [Fórm. quím. 2-2]
    Figure imgf000106_0001
    [Fórm. quím. 2-3]
    Figure imgf000107_0001
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