EA040222B1 - Производные бензазепина - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензодиазепина и их солям. Настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим производное бензадиазепина и его соль в качестве активного ингредиента, применимым для диагностики, профилактики и/или лечения заболеваний, ассоциированных с рецепторами вазопрессина.

Предпосылки создания изобретения

Вазопрессин представляет собой антидиуретический гормон, и известно, что он функционирует таким образом, что повышает артериальное давление. Рецептор вазопрессина V_1a и рецептор вазопрессина V₂ известны в качестве подгруппы рецепторов вазопрессина, каждый из которых ассоциирован с вазоконстрикцией и реабсорбцией воды в собирательном протоке.

Толваптан имеет бензогетероциклическую структуру и используется для лечения различных заболеваний, особенно в качестве антагониста рецептора вазопрессина V₂. Известно, что он первично метаболизируется печеночным метаболизирующим ферментом CYP3A4 (NPL 1-3). Известно, что различные соединения обладают бензогетероциклической структурой (PTL 1-9), но среди бензогетероциклов не известны соединения, содержащие дифтор- и гидроксигруппу в положениях 4 и 5 бензазепинового кольца, соответственно, которые обладают антагонистическим действием в отношении вазопрессина в качестве антагонистов и рецептора вазопрессина V_1a, и рецептора вазопрессина V₂.

Перечень цитированной литературы

Патентная литература

[PTL 1] WO 2011/052519

[PTL 2] JP 10-120592 А

[PTL 3] JP 9-221476 A

[PTL 4] WO 1994/04525

[PTL 5] WO 1994/01113

[PTL6] JP 4-321669 A

[PTL 7] WO 1991/05549

[PTL 8] WO 1995/34540

[PTL 9] WO 1994/08582

Непатентная литература

[NPL 1] Shoaf S.E. et al., BrJ Clin Pharmacol. 2011, 73: 579-87

[NPL 2] Sorbera L.A. et al., Drugs of the Future. 2002, 27(4): 350-357

[NPL 3] Furukawa M. et al., Arch. Pharm. Res. 2014 37: 1578-87

Краткое описание сущности изобретения Техническая задача

Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новых бензазепиновых соединений или их солей, обладающих антагонистическим действием в отношении рецепторов вазопрессина V_1a и V₂ и благоприятной метаболической устойчивостью и способностью к всасыванию, и в применениях указанных соединений в медицине.

Решение задачи

После широкомасштабных исследований авторы настоящего изобретения пришли к разработке новых бензазепиновых соединений и их солей, обладающих антагонистическим действием в отношении вазопрессина и благоприятной метаболической устойчивостью и способностью к всасыванию. Настоящее изобретение было реализовано на основе указанных открытий.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к бензазепиновому соединению формулы (1) где R¹ представляет собой дейтерий или С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами ОН;

L представляет собой прямую связь или -C(=O)-NH-;

Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

- 1 040222

Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С₁-₆алкил-О-, галогена и оксо; и

Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-6алкила, необязательно замещенного С1-6алкил-О-, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием С3-6циклоалкила; где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C_1-6алкил-O-;

в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6αлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C₃.6циклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила и C₁_₆αлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, или его соли (называемому здесь и далее в настоящем документе соединением согласно настоящему изобретению).

Полезные эффекты настоящего изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению с антагонистическим действием в отношении вазопрессина в качестве антагонистов и рецептора вазопрессина V_1a, и рецептора вазопрессина V₂, может быть применимо для лечения, профилактики и/или диагностики различных заболеваний, ассоциированных с рецепторами вазопрессина. Соединение согласно настоящему изобретению также может обладать благоприятной метаболической устойчивостью с возможностью увеличения продолжительности фармакологических эффектов и обладать благоприятной способностью к всасыванию.

Описание вариантов осуществления

Примеры терминов галоид и галоген в контексте настоящего документа включают в себя фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительным примером является фтор или хлор.

Примеры термина С_1-6алкил в контексте настоящего документа включают в себя неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и, более определенно, включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор бутил, трет бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и 3-метилпентил.

Термин галоген-С_1-6алкил в контексте настоящего документа представляет собой С_1-6алкил, замещенный одинаковыми или разными 1-7, предпочтительно 1-3, галогенами, и включает в себя, например, монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2трифторэтил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, пентафторэтил, 2-трифторметилпропил и 4-фторбутил.

Примеры термина С_3-6циклоалкил в контексте настоящего документа включают в себя насыщенные циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, и, более определенно, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры термина углеводородное кольцо в контексте настоящего документа включают в себя насыщенные и ненасыщенные 3-15-членные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные кольца. Примеры углеводородного кольца включают в себя:

(а) насыщенные 3-8-членные, предпочтительно 5- или 6-членные, моноциклические углеводородные кольца; более определенно циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и бензол; и (b) насыщенные или ненасыщенные 7-15-членные бициклические или трициклические углеводородные кольца, предпочтительно насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные бициклические углеводородные кольца; более определенно инден, дигидроинден, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, антрацен и фенантрен.

Примеры термина гетероцикл в контексте настоящего документа включают в себя насыщенные или ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклы, содержащие по меньшей мере, например, от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включают в себя, например, насыщенные или ненасыщенные 3-15-членные моноциклические, бициклические или трициклические гетероциклы. Любое кольцо в бициклическом или трициклическом гетероцикле может содержать гетероатом, или все кольца содержат гетероатом. Термин ненасыщенное кольцо относится к ароматическому кольцу или насыщенному кольцу, содержащему частично ненасыщенную связь. Предпочтительным гетероциклом являются насыщенные или ненасыщенные 5-10-членные гетеромоноциклы или гетеробициклы, содержащие по меньшей мере один кольцевой атом азота. Кольцевой атом в гетероцикле может быть замещен оксо с образованием оксида. Термин гетероцикл включает в себя, например:

(а) насыщенные или ненасыщенные 3-8-членные, предпочтительно 3-6-членные, более предпочтительно 5- или 6-членные гетеромоноциклы, содержащие по меньшей мере один, например от 1 до 4,

- 2 040222 предпочтительно 1 или 2, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, тетрагидропиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазол, тетразол, дигидротриазин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиперидин, пиразолидин, пиперазин, азепан и 1,4-диазепан;

(b) насыщенные или ненасыщенные 7-15-членные бициклические или трициклические гетероциклы, содержащие по меньшей мере один, например, от 1 до 5, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов, предпочтительно насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные бициклические или трициклические гетероциклы, содержащие от 1 до 3 атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно индол, индолин (дигидроиндол), изоиндол, изоиндолин (дигидроизоиндол), бензимидазол, дигидробензимидазол, индазол, индазолин (дигидроиндазол), хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, бензотриазол, тетразолопиридин, тетразолопиридазин, дигидротриазолопиридазин, имидазопиридин, нафтиридин, тетрагидронафтиридин, гексагидронафтиридин, циннолин, хиноксалин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, хиназолин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пиразолопиридин, тетрагидропиридоиндол, бензазепин, тетрагидробензазепин, карбазол, фенантридин и дигидрофенантридин;

(c) насыщенные или ненасыщенные 3-8-членные, предпочтительно 5- или 6-членные, гетеромоноциклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно фуран, тетрагидропиран, тетрагидрофуран и диоксан;

(d) насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные гетеробициклы, содержащие по меньшей мере один, например, от 1 до 3, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно, бензофуран, дигидробензофуран, хроман, бензодиоксол и бензодиоксан;

(e) насыщенные или ненасыщенные 3-8-членные, предпочтительно 5- или 6-членные, гетеромоноциклы, содержащие 1 или 2 атома серы в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно, тиофен, тетрагидротиофен, тиопиран и тетрагидротиопиран;

(f) насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные гетеробициклы, содержащие по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов серы в качестве кольцевых атомов; более определенно бензотиофен;

(g) насыщенные или ненасыщенные 3-8-членные, предпочтительно 5- или 6-членные, гетеромоноциклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно оксазол, изоксазол, оксадиазол и морфолин;

(h) насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные гетеробициклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно бензоксазол, дигидробензоксазол, бензоксадиазол, бензоизоксазол, бензоксазин, дигидробензооксазин, фуропиридин, фуропиррол, бензоксазепин и тетрагидробензоксазепин;

(i) насыщенные или ненасыщенные 3-8-членные, предпочтительно 5- или 6-членные, гетеромоноциклы, содержащие 1 или 2 атома серы и по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно тиазол, тиазолин (дигидротиазол), тиадиазол, изотиазол и тиазолидин;

(j) насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные гетеробициклы, содержащие 1 или 2 атома серы и по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно, бензотиазол, дигидробензотиазол, бензотиадиазол, тиенопиридин, имидазотиазол, дигидроимидазотиазол, тиенопиразин, бензотиазин, дигидробензотиазин, бензотиазепин и тетрагидробензотиазепин; и (k) насыщенные или ненасыщенные 7-12-членные гетеробициклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и по меньшей мере один, например от 1 до 3, атомов серы в качестве кольцевых гетероатомов; более определенно бензоксатиин.

Каждая группа, определенная в контексте настоящего документа, может составлять часть другой группы и может необязательно связываться с другой группой посредством линкера, такого как -O- -CO- COO- -S-, -SO- -SO₂- -SO2-O- -O-CO- и -SO₂-NH-. Например, группа, в которой C₁.₆алкил связан с другой группой посредством -O-представлен как C₁.₆αлкил-O-. C₁.₆алкильная группа в группе C₁.₆алкил-O- имеет то же определение, что и C₁.₆αлкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ представляет собой дейтерий или C₁.₆алкил, необязательно замещенный 1-3 группами ОН.

Особенно предпочтительно R¹ представляет собой C₁.₆алкил, замещенный ОН.

В формуле (1) Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно Кольцо А¹ представляет собой: фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.

Особенно предпочтительно Кольцо А¹ представляет собой бензол или пиридин.

- 3 040222

Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C1-6алкил-O-, галогена и оксо. В Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C_1-6алкил-OСогласно некоторым вариантам осуществления, Кольцо А¹ представляет собой бензол, пиридин, пиразин или тетрагидроизохинолин, предпочтительно, бензол или пиридин, которые могут содержать любой из указанных выше заместителей.

В формуле (1), Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.

Более предпочтительно Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 4 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-12-членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 3 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-15-членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 5 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода и по меньшей мере один атом азота, или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы и по меньшей мере один атом азота.

Особенно предпочтительно Кольцо А² представляет собой бензол.

Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C1-6алkил-O-, необязательно замещенного C3-6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C3-6циклоалкила; где в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C_3-6циkлоалкила представляет собой 1 -3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена-.

Если Кольцо А² содержит множество заместителей на своих атомах углерода, то заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C_3-6 циклоалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления Кольцо А² представляет собой бензол, пиридин, фуран, тиофен или тетрагидроизохинолин, предпочтительно бензол, которые могут содержать любой из указанных выше заместителей.

Если L представляет собой -C(=O)-NH-, то формула (1) включает в себя оба из следующих вариантов осуществления:

где волнистая линия представляет собой точку присоединения и значения А¹ и А² являются такими же, как и определенные выше.

Настоящее изобретение включает в себя следующие иллюстративные варианты осуществления.

Пункт 1. Бензазепиновое соединение формулы (1)

где R¹ представляет собой дейтерий или С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами ОН;

L представляет собой прямую связь или -C(=O)-NH-;

Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качест

- 4 040222 ве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁.₆алкила, необязательно замещенного C₁.₆алкил-O-, галогена и оксо; и

Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C1.6αлкила, необязательно замещенного C1.6αлкил-O-, необязательно замещенного О3.6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C3.₆циклоалкила; где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного О^алкила или необязательно замещенного C₁.₆алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C₁.₆алкил-С)-;

в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного О^алкила или необязательно замещенного C₁.₆αлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C₃.₆циклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила и C₁.₆αлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, или его соль.

Пункт 2. Соединение в соответствии с п.1, где Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 4 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-15членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 5 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода и по меньшей мере один атом азота, или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы и по меньшей мере один атом азота;

Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 4 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-12членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 3 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-15-членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 5 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода и по меньшей мере один атом азота, или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы и по меньшей мере один атом азота;

Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁.₆алкила, необязательно замещенного C₁.₆алкил-O-, галогена и оксо; и

Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C1.6αлкила, необязательно замещенного C1.6αлкил-O-, необязательно замещенного Оз.6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C3.₆циклоалкила; где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C₁.₆алкила или необязательно замещенного C₁.₆алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C₁.₆алкил-С)-;

в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C₁.₆алкила или необязательно замещенного C₁.₆αлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного О₃.₆циклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила и C₁.₆αлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, или его соль.

Пункт 3. Соединение в соответствии с любым из пп.1 или 2 или его соль, где Кольцо А¹ представляет собой бензол, пиридин, пиразин или тетрагидроизохинолин, и Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4

- 5 040222 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного С1-балкила, необязательно замещенного С1-₆алкил-О-, галогена и оксо;

Кольцо А² представляет собой бензол, пиридин, фуран, тиофен или тетрагидроизохинолин, и Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С1-₆алкил-О-, необязательно замещенного С_3-6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного С_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и С1-₆алкил-О-;

в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C1-6алкила или необязательно замещенного C1-6αлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C3.6циклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и C1_6αлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, при условии, что, если Кольцо А² содержит множество заместителей на своих атомах углерода, то заместители могут объединяться вместе с атомами углерода с образованием C3_₆циклоалкила; или его соль.

Пункт 4. Соединение в соответствии с любым из пп.1-3, где R¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный 1-3 группами OH, или его соль.

Пункт 5. Соединение в соответствии с п.4, в котором где Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, С_1-6алкилом, галоген-С1-₆алкилом, C₁.₆алкил-O-, галоген-C₁.₆aлкил-O-, С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкил-О-, галоген-С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкил-О-,

С₁_₆алкил-О-галоген-С₁_₆алкил-О- или галоген-C₁.₆алкил-О-галоген-C₁.₆алкил-O-; пиридин, необязательно замещенный галогеном; пиразин; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный оксо; и

Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, галоген-C₁_₆алкила, C₁.₆алкил-O-, галоген-C₁_₆αлкил-O-, С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного фенила и пиридила, причем необязательно замещенный фенил представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C₁₆алкилом, галоген-C₁_₆алкилом, C₁_₆алкил-O- или галоген-C₁_₆алкил-O-; пиридин, необязательно замещенный C₁_₆алкилом, галоген-C₁_₆алкилом или фенилом; фуран, необязательно замещенный C₁_₆алкилом; тиофен, необязательно замещенный С1.₆алкилом; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила и оксо, при условии, что если тетрагидроизохинолин содержит множество С1-₆алкильных групп на своих кольцевых атомах углерода, то С^алкильные группы могут объединяться вместе с атомами углерода с образованием С3-бциклоалкила, или его соль.

Пункт 6. Соединение в соответствии с любым из пп.1-5, где R¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный 1-3 группами OH,

Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, С_1-6алкилом, С1-₆алкил-О- или С₁_₆алкил-О-С₁_₆алкил-О-; или пиридин, необязательно замещенный галогеном, и

Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, галоген-С1-₆алкила, С1-₆алкил-О-, галоген-С1-₆алкил-О-, С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного фенила и пиридила, причем необязательно замещенный фенил представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С_1-6алкилом, галоген-С1-₆алкилом, С1-₆алкил-О- или галоген-С1-₆алкил-О-, или его соль.

Пункт 7. Соединение в соответствии с любым из пп.1-6, где R¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный 1-3 группами OH,

Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, С1-₆алкил-О- или галоген-С1-₆алкил-О-; или пиридин, и

Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, галоген-С1-₆алкила и фенила, необязательно замещенного галогеном; пиридин, необязательно замещенный фенилом или галоген-С1-₆алкилом; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо, или его соль.

Пункт 8. Соединение в соответствии с любым из пп.1-7, где L представляет собой -C(=O)-NH-, или его соль.

Пункт 9. Соединение или его соль, выбранное из следующей группы соединений:

- 6 040222

но ho)f CkOO fXf XXy	но ho)f Cixy^A+F yl
HO hq/f θ!γΟΑ aa F HO hq/f Cl^yy Cl θ X Д γυ%Χο У7 h 1 F F HO HQ A ClyA/y yA	HO H4>F CIxyyHj-F yl HO HQ )F Clxyy*4-F “X?/
HO H<V f С1уу+-р УУ	HO H06> F GlyOy-F
HO HQ. / F _ Ск/УЧ-F О XX J	HO hqA f C|s^4/H-F E F 1 A ) уF 0 νΧα XVA) Η N
HQ HQ> f e _ ciy/y О kA / Yo ^'N7 O^n-OA y7 H N F	HO HQ,> F ____ Cix^i\>ryF 0 xo NvA αύχ h N
HO hq > г c p F ΤΪ / YF 0 ^^N-7 CyVOA y7 H F	HQ αΑξψ yo Όζΐ у Hy
HQ HO'J f = c,x^Oty-F О kA ) JTyK Il Г νΆ^/ υ у7 Η F	HO αχ3ψ у АО ААаАь н г Γ F

- 7 040222

Пункт 10. Антагонист рецептора вазопрессина, содержащий соединение согласно любому из пп.1-9 или его соль.

Пункт 11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающая в качестве активного ингредиента, содержащая соединение в соответствии с любым из пп.1-9 или его соль.

Пункт 12. Фармацевтическая композиция для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающая в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пп.1-9 или его соль.

Пункт 13. Способ лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающий введение субъекту соединения в соответствии с любым из пн. 1 -9 или его соли.

Пункт 14. Способ диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающий введение субъекту соединения в соответствии с любым из пп. 1 -9 или его соли.

Пункт 15. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 или его соли для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.

Пункт 16. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 или его соли для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.

-8040222

Пункт 17. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 или его соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.

Пункт 18. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 или его соли для производства лекарственного средства для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.

Настоящее изобретение также охватывает любые сочетания предпочтительных вариантов осуществления или возможностей выбора для различных элементов и характеристик, представленных в контексте настоящего документа, а также проиллюстрированных выше вариантов осуществления при условии, что такие сочетания не являются несовместимыми.

Общий способ получения

Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено, например, в соответствии с общим способом получения, представленным ниже, но способ получения соединения согласно настоящему изобретению им не ограничивается.

Исходные вещества, используемые в контексте настоящего документа, могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами или любыми способами, находящимися в соответствии с ними.

При получении соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы любые неограничивающие растворители, кислоты, основания, защитные группы и уходящие группы, которые обычно используются в области химии органического синтеза.

Продукты в процессе получения соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в последующей реакции будучи растворенными в реакционных растворах или в форме неочищенных продуктов. Продукты могут быть также выделены из реакционных смесей в соответствии с традиционными способами и легко очищены в соответствии с традиционными способами очистки. Такие способы очистки включают в себя, например, фильтрование, экстрагирование, концентрирование, упаривание, кристаллизацию, перекристаллизацию, перегонку, хроматографию и оптическое расщепление.

Алкилирование, гидролиз, аминирование, эстерифицирование, амидирование, этерифицирование, окисление и восстановление при получении соединения согласно настоящему изобретению могут проводиться в соответствии с известными способами.

Реагенты и способы, обычно используемые в контексте настоящего документа, описаны, например, в ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS 2^nd edition, ACADEMIC PRESS, INC. 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, P. G. M. Wuts; T. W. Greene Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, 2006; and John Wiley & Sons, New York, 1991, P. 309.

Реакционная схема 1

На схеме значения R¹, А¹, А² и L являются такими же, как и определенные выше.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено путем амидирования с использованием соединения (2) и соединения (3). Более определенно, соединение (1) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (2) или его реакционно-способного производного по карбоксигруппе и соединения (3) или его реакционно-способного производного по иминогруппе.

Предпочтительные реакционно-способные производные соединения (2) по карбоксигруппе включают в себя, например, галоидангидриды, азиды кислот, ангидриды кислот, активированные амиды и активированные сложные эфиры. Более предпочтительные реакционно-способные производные включают в себя хлорангидриды; азиды кислот; смеси ангидридов кислот с кислотами, такими как замещенные фосфаты (например, диалкилфосфаты, фенилфосфаты, дифенилфосфаты, дибензилфосфаты и галогенированные фосфаты), диалкилфосфит, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, триметилуксусная кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота и трихлоруксусная кислота) и ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота); симметричные ангидриды кислот;

- 9 040222 активированные амиды с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; активированные сложные эфиры (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, пара-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир и мезилфениловый эфир); и сложные эфиры с N-гидроксисоединениями (например, Ν,Ν-диметилгидроксиламин, 1гидрокси-2-(1Н)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид и HOBt). Такие реакционноспособные производные могут быть выбраны из указанных производных в зависимости типа соединения (2), подлежащего использованию.

В том случае, когда в Реакционной схеме 1 соединение (2) используют в форме свободной кислоты или ее соли, реакция может проводиться в присутствии конденсирующего агента. Такой конденсирующий агент может представлять собой любой известный агент, обычно используемый в данной области техники, и включает в себя, например, DCC; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; Nциклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид; Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид; WSC или его гидрохлорид; N,N'-карбонилбис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-Nциклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; фосфора оксихлорид (фосфорилхлорид); фосфора трихлорид; дифенилфосфорилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; алкилгалоидформиат, такой как этилхлороформиат и изопропилхлороформиат; трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изоксазолия гидроксида; бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат; 1 -(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Нбензотриазол; и так называемые реагенты Вильсмейера, полученные в реакциях DMF с агентом, таким как тионилхлорид, фосген, трихлорметил-хлороформиат и фосфора оксихлорид. Реакция также может быть осуществлена в присутствии упомянутого выше конденсирующего агента и активного эстерифицирующего агента, такого как N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид и HOBt.

Предпочтительные реакционно-способные производные соединения (3) по иминогруппе включают в себя, например, его имино-енамино таутомеры Шиффовых оснований, полученные в реакциях соединения (3) с карбонильными соединениями, такими как альдегиды и кетоны; силильные производные, полученные в реакциях соединения (3) с силильными соединениями, такими как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид и бис(триметилсилил)мочевина; и производные, полученные в реакциях соединения (3) с трихлоридом фосфора или фосгеном.

Реакционную схему 1 обычно проводят в традиционном растворителе, который не характеризуется отрицательным влиянием на реакцию. Такой растворитель включает в себя, например, воду; спиртовые растворители, такие как MeOH, EtOH, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол и этиленгликоль; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; эфирные растворители, такие как THF, диоксан, Et₂O, диизопропиловый эфир и диглим; сложноэфирные растворители, такие как АсОМе и AcOEt; апротонные полярные растворители, такие как MeCN, DMF, и DMSO; углеводородные растворители, такие как н-пентан, н-гексан, н-гептан и циклогексан; галогенированные углеводородные растворители, такие как DCM и этиленхлорид; и другие органические растворители; и их смеси.

Реакционная схема 1 может проводиться в присутствии основания. Такое основание может представлять собой любые известные неорганические и органические основания, обычно используемые в данной области техники. Такие неорганические основания включают в себя, например, щелочные металлы (например, натрий или калий), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, лития гидрокарбонат, натрия гидрокарбонат и калия гидрокарбонат), гидроксиды щелочных металлов (например, LiOH, NaOH и KOH), карбонаты щелочных металлов (например, Li₂CO₃, Na₂CO₃, K2CO3 и Cs₂CO₃), низшие алкоксиды щелочных металлов (например, натрия метоксид и натрия этоксид) и гидриды щелочных металлов (например, NaH и KH). Такие органические основания включают в себя, например, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, и N-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-метилморфолин, DBN, DABCO и DBU. Основания в форме жидкости могут выступать и в роли растворителя. В контексте настоящего документа, основание используют по отдельности или в смеси из двух и более оснований. Количество основания, используемое в контексте настоящего документа, обычно составляет от 0,1 до 10 молей, предпочтительно от 0,1 до 3 молей, на 1 моль соединения (2).

Соотношение соединения (2) и соединения (3), используемое в Реакционной схеме 1, обычно составляет по меньшей мере 1 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль, первого из упомянутых соединений на 1 моль последнего.

Реакционная температура не ограничена, и обычно реакция протекает в любых условиях, таких как охлаждение, комнатная температура и нагревание. Реакция может проводиться предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение от 30 мин до 30 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч.

- 10 040222

Реакционная схема 2

(4) (1а)

На схеме, значения А¹, А² и L являются такими же, как и определенные выше, R¹ представляет собой гидроксиалкил, в котором ОН защищен защитной группой, и R^la представляет собой C₁.₆алкил, замещенный ОН.

Реакционная схема 2 представляет собой способ получения соединения согласно настоящему изобретению, где R¹ соединения (3) представляет собой гидроксиалкил, в котором ОН защищен защитной группой. Путем снятия ОН-защитной группы на R¹ соединения (4) в отсутствие растворителя или в присутствии инертного растворителя можно получать соединение (1а).

Любые неограничивающие гидроксизащитные группы, которые обычно используются в области химии органического синтеза, могут быть использованы в качестве ОН-защитной группы. Такая ОНзащитные группа включает в себя, например, алкильные группы (например, метил, этил, изопропил, трет бутил, трифторметил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и ацетилметил); алкил(алкенил)карбонильные группы (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и (Е)-2-метил-2-бутеноил); арилкарбонильные группы (например, бензоил, α-нафтоил, β-нафтоил, 2-бромбензоил, 4-бромбензоил, 4-хлорбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, 4-толуоил, 4-анизоил, 4-нитробензоил, 2-нитробензоил, 2-(метоксикарбонил)бензоил и 4-фенилбензоил); тетрагидро(тио)пиранил(фуранильные) группы (например, тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил); силильные группы (например, триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет бутилдиметилсилил, метилдиизопропил-силил, метил-ди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил); алкоксиметильные группы (например, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, трет бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил); и аралкильные группы (например, бензил, αнафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, 9-антрилметил, 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4цианобензил). Могут использоваться любые способы снятия защиты, которые обычно используются в данной области техники.

Инертный растворитель, используемый в контексте настоящего документа, включает в себя, например, воду; эфирные растворители, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; низшие спиртовые растворители, такие как метанол этанол, и изопропанол; и полярные растворители, такие как DMF, DMSO, гексаметилфосфорный триамид и ацетонитрил. Инертный растворитель используют по отдельности или в смеси их двух и более растворителей.

Реакционную схему 2 проводят в соответствии с традиционным процессом, таким как гидролиз и восстановление.

Такой процесс гидролиза предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоты Льюиса. Такое основание включает в себя, например, неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, натрия гидроксид и калия гидроксид), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния гидроксид и кальция гидроксид), карбонаты щелочных металлов (например, натрия карбонат и калия карбонат), карбонаты щелочно-земельных металлов (например, магния карбонат и кальция карбонат) и гидрокарбонаты щелочных металлов (например, натрия гидрокарбонат и калия гидрокарбонат); и органические основания, такие как триалкиламины (например, триметиламин и триэтиламин), пиколин, DBN, DABCO и DBU. Такая кислота включает в себя органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота) и неорганические кислоты (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота). Снятие защиты с использованием тригалогенуксусных кислот (например, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота) может проводиться в присутствии катионных ловушек (например, анизол и фенол). Основания и кислоты в форме жидкости могут выступать и в роли растворителя.

Реакционная температура в процессе гидролиза не ограничена, и обычно реакция протекает в любых условиях, таких как охлаждение, комнатная температура и нагревание.

Процесс восстановления включает в себя, например, химическое восстановление и каталитическое

- 11 040222 восстановление.

Восстановитель, используемый при химическом восстановлении, включает в себя, например, металлы (например, олово, цинк и железо) и сочетание металлсодержащих соединений (например, хрома хлорид и хрома ацетат) и органических или неорганических кислот (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота и бромистоводородная кислота).

Катализатор, используемый при каталитическом восстановлении, включает в себя, например, традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновые пластины, платиновые губки, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины и платиновая проволока), палладиевые катализаторы (например, палладиевые губки, палладиевая чернь, оксид палладия, палладированный углерод, коллоидный палладий, палладированный сульфат бария и палладированный карбонат бария), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, окисленный никель и никель Ренея), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт и кобальт Ренея), железные катализаторы (например, восстановленное железо и железо Ренея) и медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея и медь Ульманна).

Реакцию восстановления проводят в традиционном растворителе, который не характеризуется отрицательным влиянием на реакцию, таком как вода; спирты, такие как метанол, этанол, трифторэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как ацетон, диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и этиленхлорид; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил и N,Nдиметилформамид; основные растворители, такие как пиридин; и другие органические растворители; и их смеси. Реакцию восстановления обычно проводят при температуре от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С, приблизительно в течение 1-30 ч.

Реакционная схема 3

pN (5) (3)

На схеме значения R¹ являются такими же, как и определенные выше, и P^N представляет собой амино-защитную группу.

Соединение (3) может быть получено путем удаления амино-защитной группы в соединении (5). Процесс удаления амино-защитной группы может проводиться в соответствии с традиционным способом, таким как гидролиз в Реакционной схеме 2 и гидрогенолиз.

Амино-защитная группа включает в себя, например, алкоксикарбонил, алканоил и арилзамещенный алкил.

Алкоксикарбонильная группа включает в себя, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Алканоильная группа включает в себя, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил и гексаноил.

Арил-замещенная алкильная группа включает в себя, например, бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, дифенилметил, тритил и C₁_₆алкил, замещенный фенилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными 1-3 заместителями. Заместители фенильной группы включают в себя, например, галоген, C₁_₆алкил, галоген-C₁_₆алкил, C₁_₆алкил-O-, галоген-C₁_₆алкил-О-, гидрокси-C₁_₆алкил, гидроксигалоген-C₁_₆алкил, гидрокси-C₁_₆алкил-O-, гидроксигалоген-C₁_₆алкил-O- и C₃_₆циклоалкил. Если фенильная группа замещена двумя или более группами, то указанные группы могут быть независимыми и одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединение согласно настоящему изобретению, исходные вещества и промежуточные продукты в контексте настоящего документа включают в себя химическое приемлемые геометрические изомеры, стереоизомеры, оптические изомеры и таутомеры. Каждый изомер может быть разделен традиционным способом оптического расщепления или получен из соответствующих оптически активных исходных веществ.

Соединение согласно настоящему изобретению, исходные вещества и промежуточные продукты в контексте настоящего документа могут находиться в форме соли, и каждое целевое соединение, полученное на каждой реакционной стадии, также может формировать соль. В том случае, когда соединение, полученное на некоторой реакционной стадии, находится в форме свободного основания, такое соединение может быть преобразовано до его целевой соли известными способами. В том случае, когда соединение находится в форме соли, такое соединение может быть преобразовано до его формы свободного основания или до его другой целевой соли. Указанные соли включают в себя соли, проиллюстрированные далее в документе.

В контексте настоящего документа, соли включают в себя фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли и основно-аддитивные соли. Кислоты в кислотно-аддитивных солях включают в себя,

- 12 040222 например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота и молочная кислота; и аминокислоты, такие как лизин, аргинин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Основания в основно-аддитивных солях включают в себя, например, металлы, такие как щелочной металл (например, натрий и калий) и щелочно-земельный металл (например, кальций и магний); неорганические основания, такие как карбонат щелочного металла (например, лития карбонат, калия карбонат, натрия карбонат и цезия карбонат), гидрокарбонат карбонат щелочного металла (например, лития гидрокарбонат, натрия гидрокарбонат и калия гидрокарбонат) и гидроксид щелочного металла (например, лития гидроксид, натрия гидроксид, калия гидроксид, кальция гидроксид и цезия гидроксид); органические основания, такие как метиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, гуанидин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, диметиламинопиридин, диметиланилин, пиколин, холин, Nметилморфолин, DBN, DBU и DABCO; и соли аммония.

Соединение согласно настоящему изобретению также включает в себя различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфы соединений формулы (1) и их солей.

Соединение согласно настоящему изобретению включает в себя соединения формулы (1), в которых любой один или несколько атомов замещены одним или несколькими изотопами, а также соединения формулы (1), в которых R¹ представляет собой дейтерий. Такие изотопы включают в себя дейтерий (²Н), тритий (³Н), ¹³С, ¹⁴N и ¹⁸О.

Соединение согласно настоящему изобретению также включает в себя фармацевтически приемлемые сокристаллы или сокристаллические соли. Такие сокристаллы или сокристаллические соли относятся к кристаллическому веществу, сформированному при комнатной температуре из двух или более молекул, каждая из которых характеризуется различными физическими свойствами (например, структурами, точками плавления и значениями теплоты плавления). Такие сокристаллы или сокристаллические соли могут быть получены в соответствии с известными способами сокристаллизации.

Соединение согласно настоящему изобретению также включает в себя фармацевтически приемлемые пролекарства. Такие пролекарства включают в себя соединения формулы (1), в которых один из заместителей модифицирован реакционно-способными функциональными группами, такими как OH, СООН и амино.

В своей основе считается, что рецептор вазопрессина V_1a встречается в кровеносных сосудах и миокарде и может вызывать вазоконстрикцию, тогда как рецептор вазопрессина V2 встречается в почечных канальцах и эндотелии и может вызывать задержку воды. С учетом такого действия рецепторов вазопрессина, соединение согласно настоящему изобретению с антагонизмом к вазопрессину, действующее в качестве антагониста и к вазопрессину V_1a, и к вазопрессину V₂, может обеспечивать, например, эффекты вазодилатации, антигипертензивные эффекты, эффекты ингибирования высвобождения глюкозы из печени, ингибирования пролиферации мезангиальных клеток, акваретические эффекты, эффекты ингибирования агрегации тромбоцитов, противорвотные эффекты, эффекты стимулирования экскреции мочи, супрессии фактора VIII, гиперфункции сердца, ингибирования сокращения мезангиальных клеток, ингибирования печеночного глюконеогенеза, ингибирования секреции альдостерона, ингибирования продукции эндотелина, регуляции секреции ренина, регуляции памяти, терморегуляции или регуляции продукции простагландина.

Настоящее соединение также может быть применимо в качестве активного ингредиента лекарств, таких как вазодилататоры, антигипертензивные средства, акваретические средства, средства, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, средства, стимулирующие экскрецию мочи, лекарства при сердечной недостаточности или лекарства при почечной недостаточности, и оно может быть применимо для диагностики, профилактики и/или лечения различных заболеваний, ассоциированных с рецепторами вазопрессина, такими как болезнь Меньера, гипертензия, отек, асцит, сердечная недостаточность, почечная дисфункция, почечная недостаточность, поликистозная болезнь почек (PKD), синдром неадекватной секреции вазопрессина (SIADH), цирроз печени, гипонатриемия, гипокалиемия, диабет, недостаточность кровообращения, кинезия, нарушение водного метаболизма и различные ишемические нарушения, предпочтительно сердечная недостаточность, почечная недостаточность и PKD, более предпочтительно PKD.

Соединение согласно настоящему изобретению также обладает лучшей метаболической стабильностью, чем лекарства, такие как толваптан, которые, как известно, первично метаболизируются печеночным метаболизирующим ферментом CYP3 А4 и могут иметь увеличенную продолжительность фармакологических эффектов. Соединение согласно настоящему изобретению также обладает уменьшенными побочными эффектами и высокой переносимостью и безопасностью.

Проиллюстрированы медицинские составы (здесь и далее в настоящем документе именуемые фармацевтическими композициями), содержащие соединение согласно настоящему изобретению в ка

- 13 040222 честве активного ингредиента.

Такие медицинские составы приготавливают путем составления смеси соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми носителями в общепринятые для медицинского состава формы. Такие носители включают в себя общепринятые разбавители и основы, такие как начинки, объемообразующие средства, связующие вещества, увлажнители, разрыхлители, поверхностноактивные вещества и смазки.

Такие медицинские составы могут находиться в любых формах, выбранных в зависимости от терапевтических целей из различных форм, таких как таблетки, пилюли, порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и инъекционные формы (такие как растворы и суспензии).

Носители, используемые для составления таблетированных форм, могут представлять собой любые известные носители, обычно используемые в данной области техники, и включают в себя, например, основы, такие как лактоза; связующие вещества, такие как поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как крахмал; усилители абсорбции, такие как лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; абсорбенты, такие как коллоидная кремниевая кислота; и смазки, такие как полиэтиленгликоль.

Любые таблетки с общепринятыми покрытиями могут быть составлены, при необходимости, в виде драже, таблеток с желатиновым покрытием, таблеток с кишечно-растворимым покрытием, таблеток с пленочным покрытием, двуслойных таблеток и многослойных таблеток.

Носители, используемые для приготовления состава в форме пилюль, могут представлять собой любые известные носители, обычно используемые в данной области техники, и включают в себя, например, основы, такие как глюкоза; связующие вещества, такие как порошок акации; и разрыхлители, такие как ламинаран.

Носители, используемые для приготовления состава в форме суппозиториев, могут представлять собой любые известные носители, обычно используемые в данной области техники, и включают в себя, например, масло какао.

Жидкости, эмульсии и суспензии, приготовленные для инъекций, предпочтительно стерилизованы и изотоничны с кровью. Разбавители, используемые для приготовления состава в форме жидкости, эмульсии или суспензии, могут представлять собой любые известные разбавители, обычно используемые в данной области техники, и включают в себя, например, воду. При приготовлении изотонических растворов, медицинские составы могут содержать достаточные количества солей для приготовления. Медицинские составы также могут содержать общепринятые солюбилизаторы, буферные средства, успокаивающие средства, и, при необходимости, красители, консерванты, ароматизаторы, вкусоароматизаторы, подсластители и другие лекарства.

Количество соединения согласно настоящему изобретению, включенное в медицинский состав, не ограничено, и может быть опционально выбрано из широкого диапазона количеств. Соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно содержится в медицинском составе в диапазоне от 0,1 до 70 мас.%.

Для такого медицинского состава могут быть использованы любые неограничивающие пути введения, и такие пути введения могут быть определены в зависимости от различных форм состава, возраста, пола, болезненных состояний пациентов и других условий. Например, таблетки, пилюли, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы можно вводить перорально. Инъекционные формы можно вводить внутривенно по отдельности или в сочетании с общепринятой заместительной жидкостью, такой как глюкоза и аминокислота, и при необходимости также могут быть введены по отдельности внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально. Суппозитории могут быть введены интраректально.

Размеры дозировки такого медицинского состава могут быть необязательно выбраны в зависимости от режима дозирования, возраста, пола, степени тяжести заболевания пациентов и других условий, и соединение согласно настоящему изобретению обычно может вводиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 50 мг в сутки на 1 кг массы тела единовременно или в виде нескольких отдельных доз. Размеры дозировки варьируют в зависимости от различных состояний, и меньшие, чем вышеупомянутые диапазоны, размеры дозировки могут быть достаточными, или большие, чем вышеупомянутые диапазоны, количества могут быть приемлемыми.

Примеры

Настоящее изобретение подробно описано в представленных ниже Справочных примерах, Примерах и Тестовых примерах, но не ограничивается ими. Указанные примеры могут быть модифицированы без выхода за рамки объема настоящего изобретения.

В настоящем документе могут быть использованы следующие сокращения.

REX: Справочный пример №

ЕХ: Пример №

STR: Структурная формула (в формулах, структуры с пометкой Chiral относятся к абсолютным конфигурациям).

RProp: Способ получения (продукт получают с использованием соответствующего исходного вещества в соответствии со способом, описанным в Справочном примере с определенным №).

- 14 040222

Prop: Способ получения (продукт получают с использованием соответствующего исходного вещества в соответствии со способом, описанным в Примере с определенным №).

Data: физические данные (NMR1: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР (диметилсульфоксид-б6); NMR2: δ (м.д.) в 1HЯМР (CDCl3); NMR3: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР (CD3OD); NMR4: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР (в смеси CDCl₃ и диметилсульфоксида-0₆))

AcOEt: этилацетат

АсОН: уксусная кислота

АсОМе: метилацетат

AcONa: натрия ацетат

9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан

ВВг₃: бора трибромид

Вос₂О: ди-от/?еот-бутилд и карбонат n-BuLi: н-бутиллитий

CDI: 1, Г-карбонилдиимидазол

Cs₂CO₃: цезия карбонат

DCE: 1,2-дихлорэтан

DCM: дихлорметан

DEAD: диэтилазодикарбоксилат

DHP: 3,4-дигидро-2Н-пиран

DIBAL: диизобутила алюмогидрид

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMA: N, N-диметил ацетамид

DMAP: 4-(диметиламино)пиридин

DME: диметоксиэтан

DMEDA: N, N’-диметил-!,2-этилендиамин

DMF: N, N-диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

DPPA: дифенилфосфорилазид

DPPP: 1,3-дифенилфосфинопропан

Et₂O: диэтиловый эфир

EtOH: этанол

HATU: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х Ν,Ν’,Ν’ -тетраметилурония гексафторфосфат

НС1: соляная кислота

HCO₂Na: натрия формиат гексан: //-гексан

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

IBX: 2-йодоксибензойная кислота

1ш: имидазол

IPA: 2-пропанол

IPE: диизопропиловый эфир

К₂СО₃: калия карбонат

КНСО₃: калия гидрокарбонат

KOtBu: калия m/tem-бутоксид

КОН: калия гидроксид

К₃РО₄: калия ортофосфат

LAH: лития алюмогидрид

LDA: лития диизопропиламид

- 15 040222

LHMDS: лития гексаметилдисилазид

LiOH: лития гидроксид

МСРВА: л/еота-хлорпероксибензойная кислота

MeCN: ацетонитрил

МЕК: 2-бутанон

МеОН: метанол

NaBH₄: натрия бор гидрид

NaH: натрия гидрид

NaHCO₃: натрия гидрокарбонат

NaOH: натрия гидроксид

NaOtBu: натрия отреот-бутоксид

Na₂SO₄: натрия сульфат

NCS: N-хлорсукцинимид

NH₄C1: аммония хлорид

NM0: N-метилморфолин

NMP: N-метилпирролидон

Pd/C: палладированный уголь

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

Ph: фенил

PPTS: пиридиния /юра толуолсульфонат

Руг: пиридин

ТВ AF: тетра-н-бутиламмония фторид

TBDMSC1: отрет-бутилдиметилсилилхлорид

TEA: триэтиламин

TFA: Трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

TMPDA: N, Ν,Ν’,Ν’-тетраметил-1,3-пропандиамин

TMSC1: хлортриметилсилан

TsCl: пара -толуолсульфонилхлорид

WSC: 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимид xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

ZC1: бензилхлороформиат

В контексте настоящего документа, комнатная температура обычно относится к температуре приблизительно от 10°С приблизительно до 35°С. Если не указано иное, то соотношения в смешанных растворителях относятся к соотношению по объему (об/об). Если не указано иное, то % относятся % по массе (мас.%).

Спектры ¹H-ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс) измеряли на Фурье-ЯМРспектрометре (любом из Bruker AVANCE 300 (300 МГц), Bruker AVANCE 500 (500 МГц), Bruker AVANCE III 400 (400 МГц) и Bruker AVANCE III 500 (500 МГц)) при комнатной температуре.

Для проведения колоночной хроматографии на щелочном силикагеле использовали модифицированный аминопропилсиланом силикагель.

Абсолютную конфигурацию соединения определяли методом рентгенокристаллографии (например, Shigeru Ooba and Shigenobu Yano, Kagakusha no tame no Kisokoza 12 X-ray crystallography (1 ed., 1999)) или устанавливали согласно эмпирическим правилам асимметрического эпоксидирования по Shi (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401. Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440).

Справочные примеры

Справочный пример 1.

К суспензии Pd/C (NX типа; 500 мг) в THF (80 мл) добавляли метил-6-(бензиламино)-2-хлор-5фторпиридин-3-карбоксилат (5 г) и 10% HCl-MeOH (80 мл), и перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали с получением метил-6-амино-2-хлор-5-фторпиридин-3-карбоксилата (3,83 г).

Справочный пример 2.

К суспензии TEA (3,87 мл) и Pd(OH)₂ (280 мг) в THF (50 мл) добавляли метил-6-амино-2-хлор-5

- 16 040222 фторпиридин-3-карбоксилат (2,837 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали, и добавляли к полученному остатку насыщенный водный NaHCO₃ раствор и AcOEt. AcOEt-слой разделяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат с получением метил-6-амино-5-фторпиридин-3-карбоксилата (2,03 г).

Справочный пример 3.

К раствору 2-хлор-5-фторбензойной кислоты (1,026 г) в DCM при 0°С добавляли (COCl)₂ (1,543 мл) и DMF (14 мкл) и перемешивали смесь в течение 1 ч и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DCM (2,0 мл) и добавляли растворенный остаток к раствору метил-6-амино-5-фторпиридин-3-карбоксилата (1 г) и пиридин (15 мл) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду. Выпавшее в остаток кристаллическое вещество фильтровали и промывали водой с получением метил-6-(2-хлор-5-фторбензамидо)-5-фторпиридин-3-карбоксилата (1,25 г).

Справочный пример 4.

К раствору метил-6-(2-хлор-5-фторбензамидо)-5-фторпиридин-3-карбоксилата (1,25 г) в MeOH (10 мл) добавляли 5н водный раствор NaOH (1,148 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли добавлением НС1, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой и Et₂O с получением 6-(2-хлор-5-фторбензамидо)-5-фторпиридин-3карбоновой кислоты (678,3 мг).

Справочный пример 5.

Суспензию 5-бром-1-инданоксима (108 г) в DCM (600 мл) охлаждали на льду, и добавляли TEA (80 мл) и пара-TsCl (109 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Приблизительно половину растворителя удаляли в условиях пониженного давления, а затем к реакционной смеси добавляли воду. Смесь перемешивали, осадок фильтровали и промывали смесью гексан/AcOEt=1/1 с получением белого твердого вещества. Водный слой повторно экстрагировали DCM. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Смесь фильтровали, затем концентрировали фильтрат, осадок фильтровали и промывали смесью гексан:AcOEt=1:1. Полученные твердые вещества объединяли с получением [(1Е)-5-бром-2,3-дигидро-Шинден-1-илиден]амино-4-метилбензол-1-сульфоната (166,37 г).

Справочный пример 6.

Суспензию [(1Е)-5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден]амино-4-метилбензол-1-сульфоната (4,77 г) в TFA (24 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. TFA удаляли в условиях пониженного давления, а затем полученное вещество нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ и экстрагировали DCM. DCM-слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным MgSO₄. Смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученное черное масло очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt). Фракции концентрировали, твердые вещества фильтровали и промывали смесью гексан/AcOEt=1:1 с получением 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (1,14 г).

Справочный пример 7

К 2-(дифторметил)бензойной кислоте (2,238 г) добавляли толуол (20 мл), (COCl)₂ (2,268 мл) и каплю DMF, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением хлорангидрида. Метил-6-аминоникотинат (2,374 г) суспендировали в пиридине (20 мл), и в условиях охлаждения на льду добавляли раствор хлорангидрида в MeCN (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли воду, и фильтровали выпавшее в осадок кристаллическое вещество. Кристаллическое вещество промывали водой и сушили на воздухе с получением метил-6-[2-(дифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоксилата (3,60 г).

Справочный пример 8.

К метил-6-[2-(дифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоксилату (3,60 г) добавляли THF (18 мл) и 2н водный раствор LiOH (17,63 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем удаляли THF в условиях пониженного давления. К смеси добавляли воду (30 мл) и концентрированную HCl (5 мл). Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали и промывали водой. Кристаллическое вещество сушили на теплом воздухе с получением 6-[2-(дифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (3,19 г).

Справочный пример 9.

Суспензию метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (0,703 г), 2-хлорбензамида (0,962 г), Cs₂CO₃ (1,67 г), xantphos (0,225 г) и Pd₂(dba)₃ (0,12 г) в диоксане (20 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 9 ч. Суспензию охлаждали, затем к суспензии добавляли AcOEt и воду, и перемешивали смесь. Нерастворимые вещества удаляли через Celite. Фильтрат разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением метил-5-(2-хлорбензамидо)пиразин-2-карбоксилата (1,05 г).

Справочный пример 10.

К метил-5-(2-хлорбензамидо)пиразин-2-карбоксилату (469 мг) добавляли MeOH (4,7 мл), а затем в

- 17 040222 условиях охлаждения на льду добавляли 5н водный раствор NaOH (1,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем корректировали до pH=7 добавлением 1н HCl (6,5 мл) в условиях охлаждения на льду. Осадок фильтровали и сушили при 60°С с получением 5-(2хлорбензамидо)пиразин-2-карбоновой кислоты (89 мг). Фильтрат дополнительно концентрировали, и корректировали водный слой до pH=4 добавлением 1н HCl. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением 5-(2-хлорбензамидо)пиразин-2-карбоновой кислоты (330 мг).

Справочный пример 11.

К раствору 2-хлор-6-метилбензойной кислоты (1,08 г) в DCM (25 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли DMF (50 мкл) и (COCl)₂ (1,7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем удаляли растворитель и растворяли полученное вещество в DCM (10 мл). Полученный раствор добавляли к раствору метил-6-аминоникотината (0,965 г) и DIPEA (5,5 мл) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 37 часов. Растворитель удаляли, а затем к полученному раствору добавляли AcOEt и воду. Смесь разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением сложного этилового эфира. К сложному эфиру добавляли EtOH (12 мл), а затем в условиях охлаждения на льду добавляли 5н водный раствор NaOH (3,8 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч, а затем в условиях охлаждения на льду добавляли 5н HCl (3,8 мл). Полученный осадок фильтровали и сушили при 60°С с получением 6-(2-хлор-6-метилбензамидо)пиридин-3карбоновой кислоты (0,686 г).

Справочный пример 12.

Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (879 мг), 2-трифторметилбензамид (1,05 г), Cs₂CO₃ (2,31 г), xantphos (0,268 г) и Pd₂(dba)₃ (0,141 г) перемешивали в диоксане (25,5 мл) в атмосфере аргона при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали, а затем добавляли AcOEt и воду и перемешивали смесь. Затем нерастворимые вещества фильтровали через Celite. Фильтрат разделяли, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли, а затем очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt). Полученное вещество подтверждали как метил-5-[(2-(трифторметил)бензамидо]пиразин-2-карбоксилат (1,69 г) методом ¹Н-ЯМР (CDCl₃). К нему добавляли MeOH (16,5 мл), а затем в условиях охлаждения на льду добавляли 5н водный раствор NaOH (4,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь корректировали до pH=4 добавлением 5н HCl (4,1 мл), полученный осадок фильтровали и сушили при 60°С с получением 5-[2-(трифторметил)-бензамидо]пиразин-2-карбоновой кислоты (1,56 г).

Справочный пример 13.

2-Метилфуран-3-карбоновую кислоту (2,87 г) растворяли в DMA (30 мл), охлаждали смесь на льду, а затем добавляли SOCl₂ (1,963 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли метил-4-амино3-метоксибензоат (3,75 г). Затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли воду. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали. Полученное твердое вещество растворяли в THF (30 мл), а затем добавляли 2н водный раствор LiOH (31,0 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. К смеси добавляли 1н HCl (90 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин в условиях охлаждения на льду. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали, промывали водой, а затем сушили на теплом воздухе с получением 3-метокси-4-(2-метилфуран-3-амидо)бензойной кислоты (4,81 г).

Справочный пример 14.

К раствору метил-4-амино-3-метоксибензоата (2,0 г) в пиридине (27 мл) в атмосфере азота добавляли 2-(трифторметил)бензоилхлорид (1,7 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду, осадок фильтровали и промывали водой. К полученному твердому веществу добавляли MeOH (30 мл) и 5н водный раствор NaOH (4,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением 5 н соляной кислоты и воды. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 3-метокси-4-(2(трифторметил)бензамидо)бензойной кислоты (3,2 г).

Справочный пример 15.

К раствору метил-3-фтор-4-[2-(трифторметил)бензамидо]бензоата (5,03 г) в MeOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н водный раствор NaOH (22,11 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. Добавляли 1н HCl до подкисления смеси, а затем перемешивали смесь в течение 2 ч. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе при 60°С с получением 3-фтор-4-[2-(трифторметил)бензамидо]бензойной кислоты (4,70 г).

Справочный пример 16.

К раствору метил-4-амино-3-(метоксиметокси)бензоата (10,6 г) в пиридине (100 мл) добавляли 2хлорбензоилхлорид (6,99 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения исчезновения исходных веществ смесь вливали в воду, полученный порошок фильтровали, промывали водой и сушили с получением метил-4-(2-хлорбензамидо)-3-(метоксиметокси)бензоат

- 18 040222 (количественный выход).

Справочный пример 17.

К суспензии метил-4-(2-хлорбензамидо)-3-(метоксиметокси)бензоата (17,5 г) в MeOH (200 мл) добавляли 5 н водный NaOH (20 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 4,5 ч. После концентрирования смеси к смеси добавляли 5н HCl (20 мл). Полученный порошок фильтровали, промывали водой, а затем сушили с получением 4-(2-хлорбензамидо)-3-(метоксиметокси)бензойной кислоты (15,2 г).

Справочный пример 18.

К раствору метил-4-амино-3-(метоксиметокси)бензоата (10 г) в пиридине (50 мл) добавляли 2(трифторметил)бензоилхлорид (7,67 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения получения сложного эфира методом LCMS к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой концентрировали. К остатку добавляли MeOH, что приводило к растворению остатка. К раствору добавляли 5н водный раствор NaOH (20 мл) и перемешивали смесь при 60°С. После перемешивания в течение 8 ч смесь охлаждали, а затем концентрировали. К концентрату добавляли 5н HCl (20 мл) с получением порошка, порошок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 3-(метоксиметокси)-4-[2-(трифторметил)бензамидо]бензойной кислоты (16,5 г).

Справочный пример 19.

К раствору 2-хлор-4-фторбензоилхлорида (1,0 мл) в DMA (10 мл) добавляли 4-амино-3метоксибензойную кислоту (1,253 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду и перемешивали смесь. Выпавший в осадок порошок фильтровали, промывали водой, а затем сушили с получением 4-(2-хлор-4-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (2,4 г).

Справочный пример 21.

2-Хлор-5-фторбензойную кислоту (5,63 г) растворяли в DMA (50 мл) и добавляли SOCl₂ (2,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем добавляли 4-амино-3фторбензойную кислоту (5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем сушили при 60°С с получением 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-фторбензойной кислоты (9,59 г).

Справочный пример 22.

К раствору 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (2,5 г) в безводном DCM (40 мл) при комнатной температуре добавляли SOCl₂ (0,844 мл) и DMF (45 мкл) и перемешивали смесь при 40°С в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали и раствор полученного хлорангидрида в безводном DCM (20 мл) при 0°С по каплям добавляли к раствору метил-6-аминоникотината (1,759 г) и пиридина (1,870 мл) в безводном DCM (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем добавляли 1н HCl, и дважды экстрагировали смесь смесью AcOEt/гексан (10/1). Объединенный органический слой промывали водным раствором NaHCO₃, сушили над безводным MgSO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt), а затем кристаллизовали из смеси ацетон-Et₂O. Фильтрат дополнительно концентрировали, а затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt). Полученное вещество кристаллизовали из смеси Et2O/н-гексан и фильтровали. Продукты объединяли с получением метил-6-{4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоксилата (3,36 г).

Справочный пример 23.

К раствору метил-6-{4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоксилата (3,85 г) в MeOH-THF (50 мл-40 мл) при комнатной температуре добавляли 1н водный раствор NaOH (16,48 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь подкисляли добавлением 1н HCl и экстрагировали AcOEt. Водный слой дополнительно экстрагировали AcOEt, а затем объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, а затем фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный белый порошок фильтровали, промывали гексаном, и сушили на воздухе с получением 6-{4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3карбоновой кислоты (3,26 г).

Справочный пример 25.

К 2-бром-1-(дифторметил)-4-фторбензолу (4,95 г) добавляли DMF (50 мл), MeOH (10 мл) и TEA (10 мл). Добавляли Pd(OAc)₂ (0,494 г) и DPPP (0,907 г) и перемешивали смесь в атмосфере монооксида углерода при давлении 1 атм при 70°С в течение 24 ч. Затем к смеси добавляли воду и AcOEt и фильтровали нерастворимые вещества. К фильтрату добавляли воду, и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением метил-2-(дифторметил)-5фторбензоата (2,08 г).

Справочный пример 26.

К метил-2-(дифторметил)-5-фторбензоату (2,07 г) добавляли MeOH (15 мл) и 5н водный раствор NaOH (4,06 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли воду и 1н HCl и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного дав

- 19 040222 ления с получением 2-(дифторметил)-5-фторбензойной кислоты (1,83 г).

Справочный пример 27.

К раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (1,0 г) в DMA (8,0 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота по каплям добавляли орто-толуолилхлорид (0,74 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К смеси добавляли воду, осадок фильтровали и промывали водой с получением 3-метокси-4-(2-метилбензамидо)бензойной кислоты (1,6 г).

Справочный пример 30.

К раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (0,83 г) в DMA (6,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли SOCl₂ (0,36 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,0 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К смеси добавляли воду, осадок фильтровали и промывали водой с получением 3-метокси-4-(2-хлор-5-метилбензамидо)бензойной кислоты (1,4 г).

Справочный пример 31.

К раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (0,83 г) в DCM (3 мл) в атмосфере азота добавляли (COCl)₂ (0,51 мл) и DMF (19 мкл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли полученный остаток к раствору метил-6-аминоникотината (0,74 г) в пиридине (4,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли воду, осадок фильтровали и промывали водой. К полученному твердому веществу добавляли MeOH (12 мл) и 5н водный раствор NaOH (4,9 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением 5н HCl (4,9 мл) и воды в условиях охлаждения на льду, осадок фильтровали и промывали водой с получением 6-(2-хлор-5-метилбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,03 г).

Справочный пример 32.

Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (4,44 г), 2-хлор-5-фторбензамид (6,70 г), Cs₂CO₃ (10,9 г), Pd₂dba₃ (0,754 г) и xantphos (1,4 г) суспендировали в диоксане (150 мл) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 80°С в течение 5 ч. Смесь перегоняли с AcOEt, а затем добавляли воду. Нерастворимые вещества фильтровали. Фильтрат экстрагировали AcOEt, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан). Полученное вещество концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума с получением метил-5-(2-хлор-5фторбензамидо)пиразин-2-карбоксилата (9,6 г).

Справочный пример 33.

Метил-5-(2-хлор-5-фторбензамидо)пиразин-2-карбоксилат (9,6 г) растворяли в MeOH (100 мл). К раствору добавляли 5н водный раствор NaOH (18,60 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь корректировали до pH<4 добавлением 5н HCl и разбавляли водой. Затем полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и AcOEt и сушили при 60°С с получением 5-(2хлор-5-фторбензамидо)пиразин-2-карбоновой кислоты (6,2 г).

Справочный пример 35.

Смесь 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (1,0 г), 1,4-диоксана (10,0 мл), метил-6-хлорникотината (1,39 г), Pd₂(dba)₃ (0,124 г), xantphos (0,197 г) и Cs₂CO₃ (2,88 г) перемешивали в течение 1 суток при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, a затем фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиридин-3-карбоксилата (1,76 г).

Справочный пример 37.

К метил-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиридин-3-карбоксилату (1,76 г) добавляли MeOH (10,0 мл) и 5н водный раствор NaOH (6,23 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор подкисляли добавлением 5н HCl в условиях охлаждения на льду, осадок фильтровали и промывали водой с получением 6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,63 г).

Справочный пример 39.

Смесь 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (0,509 г), метил-4-йод-3-метоксибензоата (1,01 г), CuI (66,0 мг), DMEDA (74,0 мкл), K₃PO₄ (1,47 г) и толуола (5,0 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 1 суток. Реакционный раствор фильтровали через Celite и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил-3 -метокси-4-(1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоата (1,08 г).

Справочный пример 41.

К раствору 4-фтор-2-метилбензойной кислоты (2,77 г) в DMA (50 мл) в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (1,379 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 4амино-3-метоксибензойную кислоту (3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3

- 20 040222 ч, а затем добавляли воду. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали и промывали водой с получением 4-(4-фтор-2-метилбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (5,20 г).

Справочный пример 44.

К раствору 2-(дифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в DCM (3 мл) в атмосфере азота добавляли (COCl)₂ (0,556 мл) и DMF (1 капля) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 50°С в течение 30 мин. Остаток по каплям добавляли к раствору метил-6аминоникотината (1,06 г) в пиридине (8,0 мл) в условиях охлаждения на льду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционному раствору добавляли воду, и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) и путем перекристаллизации (гексан/AcOEt) с получением метил-6-[2-(дифторметил)пиридин-3-амидо]пиридин-3-карбоксилата (732 мг).

Справочный пример 45.

Смесь метил-6-[2-(дифторметил)пиридин-3-амидо]пиридин-3-карбоксилата (732 мг), THF (4,0 мл) и 2н водного раствора LiOH (3,57 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением 5н HCl в условиях охлаждения на льду, осадок фильтровали и промывали водой с получением 6-[2-(дифторметил)пиридин-3-амидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (603 мг).

Справочный пример 48.

Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (1,0 г), [1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (1,257 г), Cs₂CO₃ (2,454 г), Pd₂dba₃ (0,170 г) и xantphos (0,315 г) суспендировали в диоксане (30 мл) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляли AcOEt, а затем добавляли воду. Нерастворимые вещества фильтровали. Фильтрат экстрагировали AcOEt, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na2SO4. Фильтрат фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt). Полученное вещество концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума с получением метил-5-{[1,1'бифенил]-2-амидо}пиразин-2-карбоксилата (1,49 г).

Справочный пример 49.

Метил-5-{[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиразин-2-карбоксилат (1,49 г) растворяли в MeOH (30 мл), добавляли 5н водный раствор NaOH (1,788 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь корректировали до pH=5-6 добавлением 5н HCl, и добавляли воду. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали, промывали водой и AcOEt и сушили при 60°С с получением 5{[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиразин-2-карбоновой кислоты (1,3 г).

Справочный пример 53.

Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (692 мг), 4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (948,7 мг), Cs₂CO₃ (1697 мг), Pd₂dba₃ (183 мг) и xantphos (348 мг) суспендировали в диоксане (25 мл) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 80°С в течение 2 суток. Смесь разбавляли AcOEt, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt). Полученное вещество концентрировали, а затем полученное твердое вещество диспергировали, промывали смесью AcOEt/гексан, фильтровали и сушили при 60°С с получением метил-5-{4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиразин-2карбоксилата (1,1 г).

Справочный пример 54.

Метил-5-{4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиразин-2-карбоксилат (1,1 г) суспендировали в MeOH (18 мл) и добавляли 5н водный раствор NaOH (1,879 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Смесь корректировали до pH=5-6 добавлением 5н HCl. К смеси добавляли воду и перемешивали смесь в условиях охлаждения на льду. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением 5-{4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиразин-2-карбоновой кислоты (620,8 мг).

Справочный пример 55.

4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (1,0 г) суспендировали в толуоле (10 мл), а затем добавляли (COCl)₂ (0,442 мл) и DMF (16 мкл) в условиях охлаждения на льду. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли раствор полученного хлорангидрида в MeCN (10 мл) к суспензии метил-6-аминоникотината (0,640 г) в пиридине (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли воду и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в MeOH (20 мл) и добавляли 5н NaOH (2,102 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь корректировали до pH=5 добавлением 5н HCl. К смеси добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением 6-{4фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (1,00 г).

- 21 040222

Справочный пример 58.

2-Фенил-3-пиридинкарбоновую кислоту (1,00 г) суспендировали в толуоле (10 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли (COCl)₂ (0,479 мл) и DMF (35 мкл), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и суспендировали полученный хлорангидрид в MeCN (5 мл). Затем в условиях охлаждения на льду добавляли метил-6-аминоникотинат (0,694 г) и пиридин (20 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли воду и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в MeOH (20 мл) и добавляли 5н водный раствор NaOH (1,825 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь корректировали до pH=5 добавлением 5н HCl. К смеси добавляли воду, полученное твердое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением 6-(2-фенилпиридин-3амидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (849,3 мг).

Справочный пример 59.

Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (459 мг), 2-фенилпиридин-3-карбоксамид (580,3 мг), Cs₂CO₃ (1127 мг), Pd₂dba₃ (122 мг) и xantphos (231 мг) суспендировали в диоксане (15 мл) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 80°С в течение 60 ч. Смесь разбавляли AcOEt, затем добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, а затем очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt). Полученное вещество концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением метил-5-(2-фенилпиридин-3амидо)пиразин-2-карбоксилата (417,2 мг).

Справочный пример 61.

К суспензии 5-фтор-2-метилбензойной кислоты (3,99 г) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли (COCl)₂ (5,14 мл) и DMF (91 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали, а затем дважды подвергали азеотропной перегонке с DCM. Раствор остатка в DCM добавляли к раствору метил-6-амино-5-фторпиридин-3-карбоксилата (2 г) в DCM (30 мл) и пиридине (9,51 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали 1н HCl и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли к полученному остатку MeOH (50 мл) и 5н водный раствор NaOH (5,17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовали добавлением HCl, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-фтор-6-(5-фтор-2-метилбензамидо)пиридин-3карбоновой кислоты (2,54 г).

Справочный пример 62.

К суспензии 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (1,0 г), 1-хлор-4-фтор-2-йодбензола (1,134 г), DMEDA (0,094 мл) и K3PO4 (1,878 г) в толуоле (10 мл) под струей азота добавляли CuI (0,084 г), и перемешивали смесь при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Затем, при комнатной температуре добавляли 1-хлор-4-фтор-2-йодбензол (0,3 г), и перемешивали смесь при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали, а затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt) с получением 6-бром-2-(2-хлор-5фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (0,75 г).

Справочный пример 69.

К раствору 6-бром-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она (0,75 г) в DMA (7,5 мл) добавляли трет-бутилакрилат (0,929 мл), LiCl (0,090 г) и TEA (1,474 мл), а затем к смеси под струей азота добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,074 г). Смесь перемешивали при 150°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Затем при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой концентрировали, а затем очищали полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-(2Е)-3-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]проп-2-еноата (0,85 г).

Справочный пример 70.

К раствору трет-бутил-(2Е)-3-[2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]проп-2-еноата (0,85 г) в THF:H₂O (3:2, 10 мл) добавляли NaIO₄ (2,262 г) и OsO₄ (иммобилизованный кат.; 0,230 г) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали, а затем фильтровали через Celite. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбальдегида (0,7 г, неочищ.). К раствору 2-(2-хлор-5-фторфенил)-1оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбальдегида (0,7 г) в DCM/t-BuOH/H₂O (1/1/1; 6 мл) добавляли 2метил-2-бутен (1,221 мл), NaClO2 (1,042 г) и NaH2PO4 (1,383 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, смесь экстрагировали AcOEt и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты (0,67 г).

- 22 040222

Справочный пример 79.

К раствору 5-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоты (2,54 г) в DMA (20 мл) добавляли SOCl₂ (0,933 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Методом LC-MS обнаруживали оставшиеся исходные вещества и добавляли к смеси дополнительно SOCl₂ (0,170 мл). Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли 4-амино-мета-толуиловую кислоту (1,757 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь гомогенизировали добавлением 5н водного раствора NaOH (20 мл) и воды, а затем промывали водный слой AcOEt. Водный слой подкисляли добавлением 5н HCl, а затем добавляли iPr₂O. Смесь перемешивали некоторое время, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением 4-[5-фтор-2(трифторметил)бензамидо]-3-метилбензойной кислоты (2,874 г).

Справочный пример 81.

4,4'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (1,75 г) растворяли в DMA (10 мл), добавляли SOCl₂ (0,709 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 4-аминобензойную кислоту (1,025 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Методом LC-MS обнаруживали исчезновение исходных веществ. К реакционному раствору добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили на воздухе при 60°С, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением 4-{4,4'дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойной кислоты (2,58 г).

Справочный пример 95.

К раствору 4,2'-дифтор-1,1'-бифенил-2-карбоновой кислоты (2,00 г) в DCM (50 мл) в атмосфере азота добавляли (COCl)₂ (1,495 мл) и DMF (50 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, а затем растворяли остаток в DCM (50 мл). Затем по каплям добавляли метил-6-аминоникотинат (1,364 г) и пиридин (2,072 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, а затем растворяли концентрат в THF (15 мл) и MeOH (15 мл). В условиях охлаждения на льду нему добавляли 5н водный раствор NaOH (5,12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением 5н соляной кислоты и воды в условиях охлаждения на льду, полученный осадок фильтровали и промывали водой с получением 6-{2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (2,60 г).

Справочный пример 97.

4-Фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (2,5 г) растворяли в DMA (100 мл), добавляли DMF (10 мкл) и SOCl2 (0,963 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли 4-аминобензойную кислоту (1,420 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе при 60°С с получением 4-{4-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2амидо}бензойной кислоты (3,8 г).

Справочный пример 98.

4-Фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (2,5 г) растворяли в DMA (20 мл), добавляли SOCl₂ (0,963 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 4-амино-3-фторбензойную кислоту (1,606 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из DCM. Полученное твердое вещество диспергировали и промывали смесью AcOEt/гексан=1/3, фильтровали и сушили на воздухе с получением 3-фтор-4-{4-фтор-2'метокси-[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойной кислоты (3,32 г).

Справочный пример 99.

4-Фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (2,5 г) растворяли в DCM/DMA=2/1 (120 мл), к смеси добавляли (COCl)2 (10,15 мл) и пиридин (1,642 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрировали и добавляли DCM (50 мл) и DMA (30 мл). Затем последовательно добавляли метил-6-аминоникотинат (1,576 г) и пиридин (1,642 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Методом LC-MS обнаруживали исчезновение исходных веществ, но выход диацила составлял приблизительно 10%. Реакционный раствор концентрировали. Остаток растворяли в MeOH/THF=1/1 (60 мл), добавляли 1н NaOH (30 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционный раствор концентрировали и промывали небольшим количеством AcOEt и разделяли водный слой. К полученному водному слою добавляли 5н HCl (7 мл) и корректировали смесь до pH 3-4 путем дополнительного добавления 1н HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе при 60°С с получением 6-{4-фтор-2'метокси-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (2,26 г).

Справочный пример 109.

К раствору 4,3'-дифтор-1,1'-бифенил-2-карбоновой кислоты (2,0 г) в DCM (30 мл) в атмосфере азота добавляли (COCl)₂ (1,495 мл) и DMF (51 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Остаток в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли к раствору метил-6

- 23 040222 аминоникотината (1,364 г) в пиридине (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду, осадок фильтровали и промывали водой. К полученному твердому веществу добавляли MeOH (20 мл), THF (20 мл) и 5н водный раствор NaOH (5,12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением 5н соляной кислоты и воды в условиях охлаждения на льду, осадок фильтровали и промывали IPE с получением 6-{3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (2,38 г).

Справочный пример 116.

7-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он (3 г), метил-4-йодбензоат (4,88 г), CuI (0,354 г), DMEDA (0,396 мл) и K₃PO₄ (7,90 г) смешивали в 1,4-диоксане (50 мл) и перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite, а затем промывали фильтрат водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, и удаляли растворитель. Полученное неочищенное кристаллическое вещество промывали Et₂O и сушили на воздухе при 60°С с получением метил-4-(7-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоата (4,42 г).

Справочный пример 121.

Раствор метил-4-(7-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоата (4,42 г) в EtOH (90 мл) охлаждали на льду, а затем добавляли 5н водный раствор NaOH (14,97 мл) и воду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли, а затем корректировали остаток до pH=1 добавлением 5н HCl.

Полученное кристаллическое вещество фильтровали и сушили на воздухе при 60°С с получением 4(7-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензойной кислоты (2,45 г).

Справочный пример 137.

К раствору 2-хлорбензоилхлорида (0,227 мл) в DMA (8 мл) добавляли 4-амино-3метоксибензойную кислоту (300 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду и перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем осадок фильтровали, промывали водой и Et₂O и сушили на воздухе при 60°С с получением 4-(2-хлорбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (470 мг).

Справочный пример 138.

К суспензии 2-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (9,76 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли (COCl)₂ (13,41 мл) и DMF (0,119 мл) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при 30-40°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, а затем разбавляли концентрат DCM. Полученный раствор добавляли к суспензии метил-6-аминоникотината (7,77 г) в пиридине (20,65 мл) и DCM (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем удаляли DCM в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в MeOH-THF (4:1; 200 мл), а затем добавляли 5н водный раствор NaOH (20,43 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и удаляли MeOH. Затем остаток разбавляли водой и корректировали до pH (4-5) добавлением водн. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением 6-[2-(трифторметил)пиридин3-амидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (11,21 г).

Справочный пример 139.

К раствору бис(тетрафторбората) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (Selectfluor; 376 г) в MeCN (950 мл) пять раз через каждые 40 мин добавляли N-[(52)-7-хлор-1-(4метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден]бутан-1-амин (197 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К смеси добавляли концентрированную HCl (203 мл) и воду со льдом и перемешивали смесь. Осадок фильтровали и промывали водой с получением 7-хлор-4,4-дифтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 -бензазепин-5-она (187 г).

Справочный пример 140.

7-Хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-он (240 г) в условиях охлаждения на льду добавляли к концентрированной серной кислоте (265 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор добавляли к 50% водному раствору NaOH (796 г) и льду (3 л), осадок фильтровали и промывали нагретой водой с получением 7-хлор-4,4дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она (138 г).

Справочный пример 141.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро1H-1-бензазепин-5-ола (286 мг) в MeOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли Mg (250 мг) и I₂ (34,7 мг) и перемешивали смесь в атмосфере азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем добавляли насыщенны водный раствор NaHCO₃. Смесь фильтровали через Celite и промывали AcOEt. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а затем очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-5 -(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 H-1 -бензазепин5-ола (90 мг).

- 24 040222

Справочный пример 142.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1-бензазепин-5-ола (250 мг) в THF (2 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли Im (122 мг), а затем при 0°С добавляли TBDMSCl (135 мг). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-7-хлор-4,4-дифтор1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ола (278 мг).

Справочный пример 143.

5-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (278 мг), MeOH (5 мл) и Mg (63,5 мг) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Смесь фильтровали через Celite и промывали AcOEt. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 5-{[(третбутилдиметилсилил)окси]метил}-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ола (102 мг).

Справочный пример 144.

Смесь 7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-она (113 г), THF (400 мл), Вос₂О (114 мл) и DMAP (1,79 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и перекристаллизовывали остаток из смеси IPA/гексан. Фильтрат дополнительно концентрировали в условиях пониженного давления, перекристаллизовывали из смеси IPA/гексан и промывали гексаном с получением трет-бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (117 г).

Справочный пример 145.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-5-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-5-ола (0,769 г) в MeOH (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли Mg (0,465 г) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, смесь фильтровали через Celite и промывали AcOEt. Органический слой разделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-5-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (0,414 г).

Справочный пример 146.

К раствору йодида триметилсульфоксония (0,982 г) в DMSO (12 мл) добавляли KOtBu (0,375 г) и перемешивали смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре добавляли трет-бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1карбоксилат (0,74 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали AcOEt. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем к полученному остатку при комнатной температуре добавляли DMF/H₂O=4:1 (12 мл) и AcONa (1,464 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали AcOEt, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем полученный остаток перекристаллизовывали из смеси DCM-гексан с получением трет бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1 -бензазепин-1 -карбоксилата (0,491 г).

Справочный пример 147.

Смесь 7-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она (20,0 г), нбутиламина (8,48 мл), циклогексана (150 мл) и TFA (0,661 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч с удалением воды в ловушке Дина-Старка. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и промывали остаток смесью AcOEt/гексан с получением N-[(5Z)-7-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-илиден]бутан-1-амина (21,4 г).

Справочный пример 150.

Смесь трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2R)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (0,20 г), EtOH (1,0 мл) и 5н водного раствора NaOH (0,18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4, a затем фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (99 мг).

Справочный пример 151.

Смесь [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-(2S)-2(нафталин-1-сульфонамидо)-3-фенилпропаноата (1,10 г), триметилсиланолата калия (1,05 г) и THF (9,0

- 25 040222 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt), диспергировали и промывали смесью DCM/гексан с получением (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (350 мг).

Справочный пример 152.

трет-Бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1-карбоксилат (500 мг) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли 12н HCl (0,115 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником. Спустя 1 ч реакция была не завершена, к смеси дополнительно добавляли 12н HCl (0,5 экв.) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали, растворяли в AcOEt, и повторно концентрировали с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество сушили в условиях вакуума с получением (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ола гидрохлорида (412,51 мг).

Справочный пример 153.

трет-Бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин1-карбоксилат (200 мг), TEA (Ο,23θ мл), THF (2 мл), 4-бромбензоилхлорид (145 мг) и DMAP (6,72 мг) добавляли при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-5-[(4-бромбензоилокси)-метил]-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (317 мг).

Справочный пример 154.

трет-Бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилат (21,86 г) растворяли в THF (200 мл), затем добавляли TEA (25,1 мл) и 4бромбензоилхлорид (13,19 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли воду и разбавляли смесь AcOEt. Смесь промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли AcOEt (20 мл) и DCM (30 мл), что приводило к формированию кристаллического вещества. Кристаллическое вещество диспергировали и промывали смесью AcOEt:DCM:гексан=2:3:2, а затем фильтровали и сушили при 60°С с получением трет-бутил-(5R)-5-[(4бромбензоилокси)метил] -7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1 -бензазепин-1 карбоксилата (24,7 г; партия 1). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан) и концентрировали. Затем, концентрат кристаллизовали из смеси DCM/AcOEt/гексан, фильтровали и сушили при 60°С с получением трет-бутил-(5R)-5[(4-бромбензоилокси)метил]-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (6,1 г; партия 2). Фильтрат дополнительно концентрировали, а затем кристаллизовали из смеси DCM/гексан. Полученное вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением трет-бутил-(5R)-5-[(4бромбензоилокси)метил] -7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 карбоксилата (2,2 г; партия 3). Структуры веществ в партии 1, партии 2 и партии 3 подтверждали методом ¹Н-ЯМР. Оптическая чистота в каждой партии составляла 100% э.и., 99,9% э.и. и 100% э.и., соответственно. Партии объединяли с получением трет бутил-(5R)-5-[(4-бромбензоилокси)метил]-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (33,0 г) (Считается, что он присутствует в форме сокристалла с DCM (1:1) или сольвата с DCM).

Справочный пример 155 трет-Бутил-(5R)-5-[(4-бромбензоилокси)метил]-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро1H-1-бензазепин-1-карбоксилат (33,0 г) растворяли в DCM (100 мл), затем добавляли TFA (46,5 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч и нейтрализовали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия в условиях охлаждения на льду. Смесь экстрагировали AcOEt, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при 60°С с получением [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин5-ил]метил-4-бромбензоата (23,35 г).

Справочный пример 156 трет-Бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин1-карбоксилат (50 мг) растворяли в THF (2 мл), затем добавляли TEA (0,057 мл) и 4-бромбензоилхлорид (30,2 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды, и разбавляли смесь AcOEt. Смесь промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан) и сушили в условиях вакуума. Полученный трет-бутил-5-[(4-бромбензоилокси)метил]-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилат растворяли в DCM (2 мл), добавляли TFA (0,318 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали на льду, нейтрализовали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагировали AcOEt. Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный

- 26 040222 остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt), концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума с получением (7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5ил)метил-4-бромбензоата (38,3 мг).

Справочные примеры 157 и 158.

трет-Бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин1-карбоксилат (1 г), TEA (1,149 мл), THF (10 мл), (S)-2-(4-метилфенилсульфонамидо)-3фенилпропаноилхлорид (0,929 г) и DMAP (0,034 г) добавляли при комнатной температуре, и перемешивали смесь в течение 20 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt), а затем перекристаллизовывали из смеси DCM/н-гексан с получением трет бутил-(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5({[(2S)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (430 мг; Справочный пример 157) и трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-({[(2S)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (740 мг; Справочный пример 158).

Справочный пример 159.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1 -бензазепин-5он (1,50 г) в безводном THF (20 мл) при 0°С добавляли алюмодейтерид лития (0,163 г) и перемешивали смесь в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду (0,16 мл), 15% водный раствор NaOH (0,16 мл) и воду (0,48 мл), смесь перемешивали, а затем фильтровали через Celite и промывали AcOEt. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали фильтрат AcOEt. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)1H-1-бензазепин-5-ола (1,04 г).

Справочный пример 160.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1H-1-бензазепин-5-ола (1,04 г) в безводном MeOH (20 мл) добавляли магний (0,390 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли AcOEt (20 мл), а затем при 0°С добавляли 5н HCl (10,16 мл). Затем к смеси добавляли воду и перемешивали. Смесь перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1H-1бензазепин-5-ола (473 мг).

Справочный пример 161.

трет-Бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин1-карбоксилат (133 г), THF (1200 мл), TEA (153 мл), DMAP (4,47 г) и (R)-2-(4метилфенилсульфонамидо)-3-фенилпропаноилхлорид (148 г) смешивали в условиях охлаждения на льду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток перекристаллизовывали (эфир/гексан). Фильтрат очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) и перекристаллизовывали (эфир/гексан), что в комбинации давало трет бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2R)-2-(4метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1карбоксилат (92,4 г).

Справочный пример 162.

Из фильтрата трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2R)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}-метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата получали трет бутил-(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2R)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилат (128 г).

Справочный пример 163.

5-Фтор-2-(пиридин-2-ил)бензойную кислоту (688 мг) растворяли в DMA (20 мл), добавляли SOCl₂ (0,301 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли метил-4-амино-3-фторбензоат гидрохлорид (651 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Выпавшее в осадок твердое вещество диспергировали и промывали смесью AcOEt/гексан=1/2, полученное твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением метил-3-фтор-4-[5-фтор-2-(пиридин-2-ил)бензамидо]бензоата (970 мг).

Справочный пример 164.

Метил-3-фтор-4-[5-фтор-2-(пиридин-2-ил)бензамидо]бензоат (970 мг) растворяли в смеси MeOH/THF=3/1, добавляли 5н водный раствор NaOH (2,63 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 6 ч. Реакционный раствор концентрировали, подкисляли добавлением 5н HCl (3,68 мл), концентрировали и сушили в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этаноле и фильтровали нераствори

- 27 040222 мые вещества. Фильтрат концентрировали, к остатку добавляли THF, смесь снова концентрировали и сушили при 50°С в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 3-фтор-4-[5-фтор-2(пиридин-2-ил)бензамидо]бензойной кислоты (1,02 г).

Справочный пример 165.

К раствору трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2R)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (2 г) в DCM (4 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2,317 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃, а затем разбавляли AcOEt. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой и AcOEt с получением [(5R)-7хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-(2R)-2-(4-метилбензолсульфонамидо)-3-фенилпропаноата (1,35 г).

Справочный пример 166.

Триметилсульфоксония йодид (228 мг), DMSO (4 мл) и KOtBu (87 мг) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. При комнатной температуре добавляли 7-хлор-4,4дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-он (200 мг) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1 бензазепин-5,2'-оксирана] (200 мг; включая ~0,2 экв. AcOEt).

Справочный пример 167.

К раствору метилтрифенилфосфония бромида (956 мг) и 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-она (860 мг) в безводном THF (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли KOtBu (300 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, а затем фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-5метилиден-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепина (270 мг).

Справочный пример 168.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метилиден-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепина (270 мг) в смеси THF/H₂O/ацетон (1/1/2; 8 мл) в атмосфере азота добавляли NMO (165 мг) и 4% водн. OsO₄ (447 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели, затем добавляли насыщенный водный раствор Na₂SO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (210 мг).

Справочный пример 169.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1 -бензазепин-5она (1 г) в THF (10 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли 1,0М метилмагнийбромид (3,37 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор NH4C1 и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси DCM/AcOEt/гексан с получением 7хлор-4,4-дифтор-5-метил-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 -бензазепин-5 -ола (769 мг).

Справочный пример 170.

К раствору триметилсульфоксония йодида (80 г) в DMSO (500 мл) в атмосфере азота добавляли KOtBu (30,4 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре добавляли трет бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1карбоксилат (60 г), смесь перемешивали в течение 2,5 ч, а затем в смесь вливали воду со льдом (2 л). Смесь фильтровали и промывали водой. К полученному остатку добавляли AcOEt и воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку при комнатной температуре добавляли DMF/H₂O=2:1 (600 мл) и AcONa (119 г) и перемешивали смесь при 80°С в течение 24 ч. Реакционный раствор вливали в воду со льдом (2 л), смесь фильтровали и промывали водой. К полученному остатку добавляли AcOEt и воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток измельчали с добавлением DCM (2 мл/г) и гексана (2 мл/г). Нерастворимое вещество фильтровали с получением трет бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (29,4 г). Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (4,82 г) и трет-бутил-7-хлор-4,4дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1-бензазепин-5,2'-оксетан]-1-карбоксилата (18,38 г).

- 28 040222

Справочные примеры 171 и 172.

Смесь трет-бутил-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (2,0 г), THF (20 мл), TEA (2,3 мл), DMAP (0,067 г) и N-(1-нафталинсульфонил)-Lфенилаланилхлорида (2,47 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением трет бутил-(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-({[(2S)-2-(нафталин-1-сульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-1-карбоксилата (1,56 г; Справочный пример 171) в виде продукта с высокой полярностью и трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({[(2S)-2-(нафталин-1-сульфонамидо)-3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (1,51 г; Справочный пример 172) в виде продукта с низкой полярностью.

Справочный пример 174.

К раствору трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-({ [(2S)-2-(нафталин-1-сульфонамидо)3-фенилпропаноил]окси}метил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (1,3 г) в DCM (8,0 мл) в атмосфере азота добавляли TFA (2,143 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5тетрагидро-1 H-1 -бензазепин-5-ил]метил-(2S)-2-(нафталин-1 -сульфонамидо)-3-фенилпропаноата (1,18 г, содержит ~0,9 экв. AcOEt).

Справочный пример 175.

Смесь [(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-(2S)-2(нафталин-1-сульфонамидо)-3-фенилпропаноата (827 мг), триметилсиланолата калия (784 мг) и THF (7,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt), а затем диспергировали и промывали смесью DCM/гексан с получением (5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (257 мг).

Справочный пример 176.

Смесь трет-бутил-(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1-карбоксилата (0,97 г), EtOH (10 мл) и концентрированной HCl (0,667 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли AcOEt и дополнительно концентрировали смесь в условиях пониженного давления с получением (5 S)-7-хлор-4,4-дифтор-5 -(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 H-1 -бензазепин-5 -ола гидрохлорида (820 мг).

Справочный пример 177.

К смеси толуол/Н₂О=1:1 (1 мл) при комнатной температуре добавляли трет бутил-7-хлор-4,4дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1-бензазепин-5,2'-оксетан]-1-карбоксилат (200 мг) и тетрабутиламмония сульфат (377 мг), а затем перемешивали смесь при 100°С в течение 1,5 суток. Реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 7хлор-4,4-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (122 мг).

Справочный пример 178.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (1,728 г) и Im (1,271 г) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли TBDMSCl (1,125 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 5-{2-[(третбутилдиметилсилил)окси]этил}-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (2,016 г).

Справочный пример 179.

К раствору 7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1-бензазепин5,2'-оксирана] (8 г) в смеси DMF:H₂O=4:1 (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли NaN₃ (6,50 г). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч, а затем добавляли воду. Выпавшее в остаток кристаллическое вещество фильтровали и промывали водой. Полученное вещество промывали IPA с получением 5-(азидометил)-7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-5-ола (количественный выход).

Справочный пример 180.

К раствору 5-(азидометил)-7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-5-ола (9,8 г) в EtOH (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли цинковый порошок (5,79 г) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат. Полученный неочищенный продукт сушили в условиях вакуума. К раствору полученного вещества в THF (80 мл) добавляли Boc₂O (6,10 мл) и перемешивали смесь в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получени

- 29 040222 ем трет-бутил-М-{[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-1бензазепин-5-ил]метил}карбамата (6,92 г).

Справочный пример 181.

К раствору трет-бутил-М-{[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил}карбамата (6,92 г) в MeOH (80 мл) в атмосфере азота добавляли йод (3,40 мг) и магний (3,7 г) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли 1 н HCl (294 мл) и экстрагировали реакционный раствор AcOEt. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-N-[(7-хлор4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил)метил]карбамата (4,05 г).

Справочный пример 182.

К раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (1,338 г) в DMA (15 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли SOCl2 (0,316 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. При комнатной температуре добавляли трет бутил-N-[(7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ил)метил]карбамат (1 г), и перемешивали смесь в течение 1 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. Полученное неочищенное кристаллическое вещество очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением трет бутил-N-({7-хлор-1-[4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3метоксибензоил]-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ил}метил)карбамата (1,73 г; содержит ~0,7 экв. AcOEt).

Справочный пример 183.

К раствору трет-бутил-(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1-бензазепин-1-карбоксилата (515 мг) в безводном THF (5,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли 55% NaH (154 мг). К реакционному раствору при той же температуре добавляли TsCl (283 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 1н водный раствор NaOH и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением трет-бутил-(5 S)-7-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1 -бензазепин-5,2'-оксиран] -1 -карбоксилата (371 мг).

Справочный пример 185.

Смесь трет-бутил-(5 S)-7-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1 -бензазепин-5,2'-оксиран] -1 карбоксилата (371 мг), EtOH (5,5 мл) и NaBH₄ (81 мг) перемешивали при 50°С в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением третбутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбоксилата (334 мг).

Справочный пример 187.

Смесь трет-бутил-(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин1-карбоксилата (334 мг), DCM (4,0 мл) и TFA (0,740 мл) перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-5-ола (183 мг).

Справочный пример 189.

К раствору 2-хлор-N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (820 мг) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли TMPDA (0,736 мл) и TsCl (337 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч, а затем добавляли водный бикарбонат натрия, смесь экстрагировали AcOEt, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением N-[5-({7-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1-бензазепин-5,2'оксиран] -1 -ил}карбонил)пиридин-2-ил] -2-(трифторметил)бензамида (882 мг).

Справочный пример 190.

Суспензию димера пентаметилциклопентадиенилиридия (III) хлорида (0,829 г) и N-((1R,2R)-2амино-1,2-дифенилэтил)-2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамида (1,48 г) в воде (800 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 4 ч. Суспензию охлаждали, затем добавляли HCO₂Na (198 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, последовательно добавляли DCM (500 мл) и 7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-он (225 г) и перемешивали смесь при 0°С в течение ночи. DCM-слой разделяли и концентрировали с получением (5R)-7хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (228 г).

- 30 040222

Справочный пример 191.

К раствору (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ола (284 г) в MeOH (1 л) при комнатной температуре добавляли магний (17,80 г) и перемешивали смесь при нагревании при 70°С. К реакционному раствору добавляли AcOEt (1 л) и перемешивали смесь. Реакционный раствор медленно вливали в смесь 5н HCl (1,465 л), воды (500 мл) и AcOEt (1 л), и перемешивали смесь. После растворения твердых веществ смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили над безводным MgSO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали. К концентрату добавляли гексан (1 л) и Et₂O (300 мл), смесь нагревали с обратным холодильником, диспергировали и промывали. Полученное вещество немедленно фильтровали методом горячего фильтрования с получением порошка, и сушили порошок с получением (5R)-7хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ола (119 г).

Справочный пример 192.

К раствору 6-[2-(трифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (2,280 г) в DMA (40 мл) добавляли SOCl₂ (1,0 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем, добавляли раствор (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ола (1,145 г) в DMA (20 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли AcOEt и воду, смесь экстрагировали AcOEt, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt). Полученное неочищенное кристаллическое вещество перекристаллизовывали из смеси AcOEt/гексан с получением (5R)-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-2-(трифторметил)бензамида (1,2 г).

Справочный пример 195.

К раствору 6-{[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (440 мг) в DMA (20 мл) на водяной бане по каплям добавляли SOCl₂ (0,104 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 мин, а затем добавляли раствор (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5ола (323 мг) в DMA (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесью AcOEt/гексан (10/1). Объединенный органический слой промывали водой и сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt), кристаллизовали из смеси ацетон/гексан, кристаллическое вещество фильтровали и промывали смесью Et₂O/гексан (1/20) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-[1,1'-бифенил]-2карбоксамида (390 мг).

Справочный пример 196.

К раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)бензойной кислоты (264 мг) в DMA (3,0 мл) добавляли SOCl₂ (75 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при 0°С добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (200 мг) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) и кристаллизовали из смеси AcOEt/гексан с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5 -гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1 бензазепин-1-карбонил]фенил}-5-фторбензамида (374,4 мг).

Справочный пример 199.

К раствору 6-{4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (360 мг) в DMA (4,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl₂ (86,0 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (250 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали 1н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над Na₂SO₄. Na₂SO₄ фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро1H-1 -бензазепин-1 -карбонил]пиридин-2-ил} -4-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамида (429 мг).

Справочный пример 201.

4-{4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойную кислоту (746 мг) растворяли в DMA (10 мл), добавляли SOCl2 (0,187 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли 1н водный раствор NaOH и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали 1н водным раствором NaOH и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси2,3,4,5-тетрагидро- 1H-1 -бензазепин-1 -карбонил]фенил} -4-фтор-[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида (940 мг).

- 31 040222

Примеры

Пример 1.

К раствору 6-(2-хлорбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (113 мг) в DMA (1,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl₂ (30,0 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. При той же температуре добавляли 7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (90,0 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду, осадок фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-хлор-N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}бензамида (50,0 мг).

Пример 2.

К раствору 6-[2-(трифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (164 мг) в DMA (2 мл) добавляли SOCl₂ (38 мкл) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч в атмосфере азота, а затем при 0°С добавляли 5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-5-ол (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердые вещества растворяли в THF (2 мл), добавляли 1М раствор TBAF в THF (0,529 мл), и перемешивали смесь в течение 2 ч в атмосфере азота. К смеси добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) и перекристаллизовывали из EtOH с получением N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил]пиридин-2-ил} -2-(трифторметил)бензамида (86 мг).

Пример 3.

К раствору 6-(2-хлор-5-фторбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (654 мг) в DMA (7 мл) добавляли SOCl₂ (0,161 мл), и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч в атмосфере азота. При 0°С добавляли 7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (450 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, выпавшее в осадок твердое вещество промывали водой и очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) с получением 2-хлор-N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (740 мг).

Пример 8.

К раствору 6-[2-(трифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (651 мг) в DMA (7,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl2 (152 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. При той же температуре добавляли 7-хлор-4,4-дифтор-5-метил-2,3,4,5тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду. Осадок фильтровали и промывали водой, а затем очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt) и проводили перекристаллизацию (гексан/AcOEt) с получением Ν-[5-(7-χλορ4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-2-(трифторметил)бензамида (836 мг).

Пример 13.

К раствору 6-(2-трифторбензамидо)никотиновой кислоты (549 мг) в DMA (6 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl2 (0,128 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при комнатной температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (500 мг), и перемешивали смесь в течение 3 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и фильтровали осадок. Полученное твердое вещество смешивали с этанолом (10 мл) и 5н водным раствором NaOH (0,885 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин.

Реакционный раствор нейтрализовали добавлением воды со льдом и 5н HCl, осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-2-(трифторметил)бензамида (400 мг).

Пример 14.

К раствору 6-(2-хлор-5-фторбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (160 мг) в DMA (2,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl₂ (39 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли (5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ол (110 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и воду, осадок фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением 2-хлор-N-{5-[(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5

- 32 040222 (гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (156 мг).

Пример 15.

К раствору 6-(2-хлор-5-фторбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (203 мг) в DMA (2,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (50 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем при 0°С добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (140 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Выпавшее в остаток кристаллическое вещество фильтровали, промывали водой, очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) и проводили перекристаллизацию (гексан/AcOEt) с получением 2-хлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (202 мг).

Пример 16.

К раствору 6-[2-(трифторметил)бензамидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (581 мг) в DMA (5,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOC12 (136 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли 7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду, осадок фильтровали, а затем очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt) с получением N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-2-(трифторметил)бензамида (53 мг).

Пример 17.

К раствору 6-(2-хлорбензамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты (248 мг) в DMA (1,5 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl2 (65,0 мкл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и фильтровали осадок. К полученному твердому веществу добавляли этанол (2,0 мл) и 5н водный раствор NaOH (0,448 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением воды со льдом и 5н HCl, осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) и проводили перекристаллизацию (гексан/AcOEt) с получением 2-хлор-N-{5[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}бензамида (200 мг).

Пример 19.

6-(2,3-Дихлорбензамидо)пиридин-3-карбоновую кислоту (153 мг) растворяли в DMA (1 мл), а затем в условиях охлаждения на льду добавляли SOC12 (42 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt), кристаллизовали из смеси гексан/AcOEt, и фильтровали с получением 2,3-дихлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}бензамида (135 мг).

Пример 21.

4-[2-(Трифторметил)бензамидо]бензойную кислоту (152 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (42 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли AcOEt, и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Фильтровали Na₂SO₄ и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Затем полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH) и концентрировали с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество диспергировали, промывали смесью AcOEt/гексан и фильтровали. Полученное вещество сушили в условиях вакуума при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]фенил}-2(трифторметил)бензамида (135,8 мг).

Пример 23.

4-(2-Хлор-5-фторбензамидо)бензойную кислоту (145 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (42 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду.

- 33 040222

Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH) и концентрировали с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество диспергировали и промывали смесью AcOEt/гексан и фильтровали. Полученное вещество сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] фенил}-5-фторбензамида (124,7 мг).

Пример 24.

4-(2-Хлор-5-фторбензамидо)-3-фторбензойную кислоту (154 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl₂ (42 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан и промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, a затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH) и концентрировали с получением кристаллического вещества. Кристаллическое вещество диспергировали, промывали смесью AcOEt/гексан и фильтровали. Полученное вещество сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] -2-фторфенил}-5-фторбензамида (114,9 мг).

Пример 25.

4-(2,5-Дихлорбензамидо)бензойную кислоту (153 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (42 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли (5R)7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования, концентрат сушили в условиях вакуума, и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением 2,5-дихлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]фенил}бензамида (95,8 мг).

Пример 26.

4-(2,5-Дихлорбензамидо)-3-фторбензойную кислоту (162 мг) растворяли в DMA (2 мл) и добавляли SOCl2 (42 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли (5R)7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования, концентрат сушили в условиях вакуума, и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением 2,5-дихлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] -2-фторфенил}бензамида (154 мг).

Пример 33.

6-(2,3-Дихлорбензамидо)пиридин-3-карбоновую кислоту (124 мг) растворяли в DMA (1 мл) и охлаждали раствор на льду. Затем добавляли SOCl₂ (34 мкл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем добавляли гидрохлорид (5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин5-ола (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt), кристаллизовали из смеси гексан/AcOEt и фильтровали с получением 2,3-дихлор-N-{5-[(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}бензамида (120 мг).

Пример 34.

К раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (459 мг) в DMA (6,0 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl2 (120 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли 5-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-7-хлор-4,4-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ол (500 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. В другом реакционном сосуде к раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (459 мг) в DMA (6,0 мл) в атмосфере

- 34 040222 азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOC12 (120 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Смесь добавляли при комнатной температуре к реакционному раствору и перемешивали смесь в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и фильтровали осадок. К раствору полученного твердого вещества в THF (4,0 мл) добавляли 1М раствор TBAF в THF (2,55 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и проводили перекристаллизацию (гексан/AcOEt) с получением 2-χλορ-Ν{4-[7-хлор-4,4-дифтор-5 -гидрокси-5 -(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил] 2-метоксифенил}-5-фторбензамида (205 мг).

Пример 37.

К раствору 4-(5-фтор-2-метилбензамидо)бензойной кислоты (162 мг) в DMA (2,5 мл) в атмосфере азота в условиях охлаждения на льду добавляли SOCl₂ (43,0 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (120 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду, осадок фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]фенил}-5-фтор-2-метилбензамида (159 мг).

Пример 51.

6-(2,4-Дихлорбензамидо)пиридин-3-карбоновую кислоту (165 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (44 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 2 ч добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь разбавляли AcOEt, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан, промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования концентрат сушили в условиях вакуума и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением 2,4-дихлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2ил}бензамида (80,5 мг).

Пример 52.

6-(2,4-Дихлор-5-фторбензамидо)пиридин-3-карбоновую кислоту (175 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl₂ (44 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь разбавляли AcOEt, а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования концентрат сушили в условиях вакуума и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением 2,4-дихлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5фторбензамида (61,8 мг).

Пример 57.

3-Метокси-4-(2-метилфуран-3-амидо)бензойную кислоту (161 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (48 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (110 мг) и перемешивали смесь в течение 3 суток. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH), концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил] -2-метоксифенил} -2-метилфуран-3 карбоксамида (132,7 мг).

Пример 58.

4-(2-Хлор-4-фторбензамидо)-3-метоксибензойную кислоту (189 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl2 (48 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (110 мг) и перемешивали смесь в течение 3 суток. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым рас

- 35 040222 твором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования, концентрат сушили в условиях вакуума и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] -2-метоксифенил}-4-фторбензамида (141,3 мг).

Пример 63.

К раствору 6-{[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (126 мг) и DMA (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (30,0 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем при комнатной температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5тетрагидро-Ш-1-бензазепин-5-ол (80 мг) и перемешивали смесь в течение 7 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду, осадок фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2ил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (104 мг).

Пример 65.

трет-Бутил-N-({7-хлор-1-[4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензоил] -4,4-дифтор-5-гидрокси2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил}метил)карбамат (1,2 г), EtOH (10 мл) и концентрированную HCl (0,449 мл) смешивали при комнатной температуре в атмосфере азота и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) и методом колоночной хроматографии на кислом силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением N-{4[5-(аминометил)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] -2-метоксифенил}-2-хлор-5-фторбензамида (715 мг).

Пример 66.

К раствору 6-[2-(трифторметил)пиридин-3-амидо]пиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг) и DMA (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (30 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем при комнатной температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (80 мг) и перемешивали смесь в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду. Осадок фильтровали, промывали водой и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (83 мг).

Пример 71.

К раствору 4-(2-хлор-4-фторбензамидо)-3-метилбензойной кислоты (194 мг) в DMA (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли SOC12 (43,0 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем при комнатной температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5тетрагидро-Ш-1-бензазепин-5-ола гидрохлорид (120 мг) и перемешивали смесь в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду, осадок фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]-2-метилфенил}-4-фторбензамида (174 мг).

Пример 91.

К раствору 6-{4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (753 мг) в DMA (6,0 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота добавляли SOCl2 (162 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (500 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и фильтровали осадок. Полученное твердое вещество смешивали с EtOH (10 мл) и 5н водным раствором NaOH (1,11 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением воды со льдом и 5н HCl, осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество очищали методом колоночной хроматографии на щелочном силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4'-фтор[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (620 мг).

Пример 96.

6-{4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновую кислоту (542 мг) растворяли в DMA (5 мл) а затем добавляли SOCl2 (0,133 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем, добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4бромбензоат (480 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 суток. К смеси добавляли воду и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в EtOH (20 мл) и добавляли 5н водный раствор NaOH (1,075 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем

- 36 040222 корректировали до pH=8 добавлением 1н HCl. Смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (колонка с щелочным силикагелем (NH-Si) производства Biotage: AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH) и (колонка с кислым силикагелем (Kp-Si) производства Biotage: AcOEt/гексан). После концентрирования, концентрат сушили в условиях вакуума, и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-4-фтор[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (511,5 мг).

Пример 97.

6-(2-Фенилпиридин-3-амидо)пиридин-3-карбоновую кислоту (160 мг) растворяли в DMA (2 мл), а затем добавляли SOCl₂ (45 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (110 мг) и перемешивали смесь в течение 2 суток. Смесь разбавляли AcOEt и добавляли воду. Смесь экстрагировали смесью AcOEt/гексан. Органический слой промывали 1н HCl, 1н NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (AcOEt/гексан, затем AcOEt/MeOH). После концентрирования, концентрат сушили в условиях вакуума, и сушили полученное аморфное вещество в условиях вакуума при 60°С с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-2-фенилпиридин-3-карбоксамида (115,9 мг).

Пример 99.

К раствору 4-(2-хлорбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (684 мг) в DMA (6,0 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота добавляли SOCl2 (162 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (500 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и фильтровали осадок. К полученному твердому веществу добавляли EtOH (10 мл) и 5н водный раствор NaOH (1,11 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор нейтрализовали добавлением воды со льдом и 5н HCl, осадок фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в AcOEt и промывали 1н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, a затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил] -2-метоксифенил}бензамида (620 мг).

Пример 100.

К раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (189 мг) в DMA (4 мл) при 0°С добавляли SOCl₂ (43 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем добавляли раствор 7-хлор-4,4дифтор-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1H-1-бензазепин-5-ола (114 мг) в DMA (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смесь AcOEt. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt) и перекристаллизовывали из гексана с получением 2-хлор-N-{4-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]2-метоксифенил}-5-фторбензамида (155 мг).

Пример 101.

К раствору 4-(2-хлор-5-фторбензамидо)-3-метоксибензойной кислоты (224 мг) в DMA (4 мл) при 0°С добавляли SOCl₂ (48 мкл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем добавляли раствор 7-хлор-4,4дифтор-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1H-1-бензазепин-5-ола (129 мг) в DMA (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали AcOEt, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt) и перекристаллизовывали из MeCN с получением N-{4-[7хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро(5-²Н)-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]-2-метоксифенил}-2(трифторметил)бензамида (183 мг).

Пример 102.

К раствору 4-(5-фтор-2-метилбензамидо)-3-фторбензойной кислоты (92 мг) в DMA (1,0 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота добавляли SOCl2 (23 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 2 ч. Затем при той же температуре добавляли (5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-метил2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ол (60 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и воду и

- 37 040222 фильтровали осадок. Полученное твердое вещество растворяли в AcOEt и промывали 1н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-фтор-2метилбензамида (100 мг).

Пример 125.

К раствору N-[5-({7-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроспиро[1-бензазепин-5,2'-оксиран]-1ил}карбонил)-пиридин-2-ил]-2-(трифторметил)бензамида (100 мг) в MeOH (1 мл) добавляли этаноламин (0,112 мл), и перемешивали смесь при 70°С в течение 4 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, смесь экстрагировали AcOEt и сушили над безводным Na₂SO₄. Фильтровали Na₂SO₄, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и сушили в условиях вакуума с получением N-[5-(7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-{[(2-гидроксиэтил)амино]-метил}-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-2-(трифторметил)бензамида (107,2 мг).

Пример 127

К раствору 4-[5-фтор-2-(трифторметил)бензамидо]бензойной кислоты (769 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOC12 (0,172 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли [(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (700 мг). Смесь перемешивали в течение 5 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н водный раствор NaOH (1,567 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 5н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили при 60°С в условиях пониженного давления с получением N-{4-[(5R)-7хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]фенил}5-фтор-2-(трифторметил)бензамида (772 мг).

Пример 132.

К раствору 3-фтор-4-[5-фтор-2-(трифторметил)бензамидо]бензойной кислоты (812 мг, 2,351 ммоль) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (0,172 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1 -бензазепин-5 -ил]метил-4-бромбензоат (700 мг) и перемешивали смесь в течение 2 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н водный раствор NaOH (1,567 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]-2-фторфенил}-5-фтор-2-(трифторметил)бензамида (840 мг).

Пример 153.

К раствору 4-{4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойной кислоты (901 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOC12 (0,196 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли [(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (600 мг). Смесь перемешивали в течение 2 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н водный раствор NaOH (1,343 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор сушили над безводным Na₂SO_4; фильтровали, концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил]фенил} -4-фтор-[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида (722 мг).

Пример 157.

К раствору 4-[2-(дифторметил)-5-фторбензамидо]-3-фторбензойной кислоты (659 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOCl2 (0,147 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли [(5R)-7хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (600 мг). Смесь перемешивали в течение 2 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н NaOH (1,343 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом

- 38 040222 колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-1-карбонил]-2-фторфенил}-2-(дифторметил)-5-фторбензамида (603 мг).

Пример 160.

К раствору 4-{[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойной кислоты (167 мг) в DMA (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли SOCl₂ (0,049 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем добавляли (5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ол (100 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (4 мл) и воду и трижды экстрагировали смесь AcOEt (4 мл). Объединенный органический слой промывали 1н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а затем удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением N-{4-[(5S)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метил2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил]фенил} -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида (163 мг).

Пример 165.

К раствору 6-{2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}пиридин-3-карбоновой кислоты (952 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (0,196 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем, добавляли [(5R)7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (600 мг) и перемешивали смесь в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н NaOH (1,343 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Затем твердое вещество растворяли в AcOEt. Добавляли 1н NaOH, AcOEt-слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1карбонил]пиридин-2-ил}-2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамида (642 мг).

Пример 168.

К раствору 4-{2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}-3-фторбензойной кислоты (748 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (0,147 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем, добавляли [(5R)-7хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (600 мг), и перемешивали смесь в течение 2 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл). По каплям добавляли 5н NaOH (1,343 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор в THF сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил]-2-фторфенил} -2',4-дифтор-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксамида (706 мг).

Пример 169.

К раствору 4-{2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-амидо}бензойной кислоты (712 мг) в DMA (7 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (0,147 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли [(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (600 мг) и перемешивали смесь в течение 2 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (15 мл) и по каплям добавляли 5н NaOH (1,343 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в THF. Раствор в THF сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt/MeOH) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1 -карбонил]фенил} -2',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамида (664 мг).

Пример 187.

К раствору 4-(7-фтор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензойной кислоты (192 мг) в DMA (3 мл) по каплям добавляли SOCl₂ (49 мкл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли [(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-5-ил]метил-4-бромбензоат (150 мг) и перемешивали смесь в течение 3 суток. К смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и фильтровали полученное твердое вещество. Полученное вещество суспендировали в EtOH (10 мл) и по каплям добавляли 5н водный раствор NaOH (0,336 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5н HCl, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем растворяли в AcOEt. Добавляли 1н NaOH, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Полученное вещество фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан/AcOEt) и сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением 2-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)

- 39 040222

2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 -бензазепин-1 -карбонил]фенил}-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -она (126 мг).

Пример 219.

К раствору 2-хлор-N-{4-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1карбонил]-2-фторфенил}-4,5-дифторбензамида (0,60 г) в DMSO (5 мл) добавляли IBX (0,616 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, смесь экстрагировали AcOEt, промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии среднего давления (гексан/AcOEt), и перекристаллизовывали неочищенный продукт из Et₂O с получением 2-хлор-Х-[4-(7-хлор-4,4-дифтор-5,5-дигидрокси2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил)-2-фторфенил]-4,5-дифторбензамида (460 мг).

Пример 220.

К раствору 2-хлор-N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидроkси-5-(гидроkсиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (100 мг) в AcOEt (1 мл) добавляли раствор MsOH в AcOEt (0,046 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли IPE (1,0 мл), выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях пониженного давления при 80°С в течение 2 суток с получением 2-хлор-N-{5-[7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида метансульфоната (112,1 мг).

Пример 223.

К раствору 2,4-дихлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4-дифтор-5-гидрокси-5-(гидроkсиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5-фторбензамида (100 мг) в AcOEt (1 мл) добавляли раствор HCl в AcOEt (0,043 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли IPE (1,0 мл), выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях пониженного давления при 80°С в течение 2 суток с получением 2,4-дихлор-N-{5-[(5R)-7-хлор-4,4дифтор-5-гидрокси-5-(гидроксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-5фторбензамида гидрохлорида (48,3 мг).

В последующих таблицах представлены структуры, способы получения и физические характеристики соединений Справочных примеров и соединений примеров.

Таблица 1

- 40 040222

- 41 040222

- 42 040222

- 43 040222

- 44 040222

- 45 040222

- 46 040222

- 47 040222

149	Вгч О	150	HO HO, / F Τι T >
	о
151	НО НО, / F Ха / н	152	HO HO, / F GivUvF uC J H HCl
153		154	Be о НО, У F CI^^XAf XX / оЛои
155	Вг V# НО,Л F mJ Η	156	о /=/ ш “ΟΐΑ'
157	Up /=ч o A r\J NK H y=o нЛг civUv XX J oUU	158	An ну=о 0^ но</ f А/ °А>А
159	%( X *° ιθ о	160	Q 4# § ΧΖΖ К. V х D
161	w N‘\ h /=o ΗθΔ F ci^AA-f XX J MX	162	и О V/ g ° ΛΆ ° Qj
163	&?' F	164	F

- 48 040222

165	н у=о HQ. F XX J γΉ н	166	А» о
167	/Я о	168	HOL НО / F °7%
169	о ΎΧ° Qp 0 кДД π	170	° у5 ° о
171	XT} /=\ σ^χ^/ н\=о HoA F w °^о+	172	/^0 нА=о HQ / F ΟΙγ^γ^ρ °+о+
173	н у=о нА; 1д ) N-7 Η	174	н \=о НоЛ F cix^z4~F Хд J N-Н
175	НО НоД F CK^zH-F Ц ) Η	176	н°Л н HCI
177	он HOL / F 1 Ύ ) Η	178	оЛТ HQ. / F GIx^sT^V-F Т I ) Н
179	χ θ <гЦ~ о	180	Х°У=:О HN ноч/ F Та j N·^ Р

- 49 040222

181	V HN	182	HN
	НО. / f		HO / F Ί1 I >
	о / Η		+A J Cl .-. N^ V F °\
183	f La /	184	Orf F Ci+z+/4-r Ta /
185	Ci\/V4”F Ta / θ^οΛ	186	HO, F F ck.^A'VF Ta / V+r
187	hqv f Ta ) H	188	HO,/ F CIxXVAf Ta / H
189	oj f Ck^/VV-F ++	190	HO F XX j N·^ O=+°
191	HO F Хд J ' l+ H	192	HO F CiVV\F /+Х
193	HO F Cly^AVF it /	194	HO F C!x^Wf TT )
	F		C! n ^ N7 +++ F F
195	/ Д++/'+ P? Ta )	196	HQ F C!x^xAAf La )
	О (Vn-^V0 H N		+++ F
197	HO F -A4	198	HQ F c|\^A4-f Ta / Cl „ ^ΆΑ w F
199	но F ci-A'+f ++ F	200	HQ F f f Ta / ++
201	AF P° SX	202	НЯА CK^W AT XX ) F/^ о ~~
			++νΑΛ° h
			F

В таблице считается, что REX154 присутствует в форме сокристалла с DCM (1:1) или сольвата с DCM.

- 50 040222

Таблица 2

REX	RProp	Data
1		NMR1 (400MHz) I 7.81 (1H, d, J=11.0Hz), 6. 50-5. 45 (2H, br), 3. 77(3H, s).
2		NMR2 (400MHz) ; 7. 60-7. 50 (1H. m), 7. 77(1H. dd, J=11.0Hz, 1.8Hz), 5. 24-4. 95 (2H, br), 3. 89 (3H, s).
3		NMR2 (400MHz) ; 8. 79(1H, d, J=1. 7Hz), 8. 12(1H, dd, J=9. 1 Hz, 1. 8Hz), 7. 37-7. 32 (2H, m), 7. 32-7. 27 (2H, m), 3.96(3H, s).
4		NMR1 (400MHz) : 13. 65(1H, brs), 11.30 (1 H, s), 8. 78-8. 71 (1H, m), 8.18(1H, dd, J=10. 2Hz, 1.8Hz), 7. 63(1H, dd, J=8. 9Hz, 4.8Hz), 7. 54(1H, d, J=8. 4Hz, 3.0Hz), 7.42(1H, dt, J=8.4Hz, 3.0Hz).
5		NMR2 (400MHz) ; 7. 96-7. 87 (2H, m), 7. 56-7. 46 (2H, m), 7. 42-7. 31 (3H, m), 4. 87-4. 61 (2H, br), 3. 08-2. 96(2H, ra), 2. 44 (3H, s).
6		NMR2(400MHz); 7. 92 (1H, d, J=8. 3Hz), 7. 49 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7. 43-7. 37 (1H, m), 6. 65-6.37 (1H, br), 3. 57 (2H, td, J=6. 6Hz, 2. 9Hz), 2. 99(2H, t, J=6.6Hz).
7		NMR2(400MHz); 8. 87-8.75(2H, m), 8. 46-8. 33 (2H, m), 7. 84(1H, d, J=7.5Hz), 7. 71 (1H, d, J=7. 7Hz), 7. 66 (1H, t, J=7.6Hz), 7.59(1H, t, J=7.7Hz), 7.30(1H, t, J=55.6Hz), 3. 95 (3H, s).
8		NMR1 (400MHz) ; 13.22(1H, brs), 11. 47(1H, s), 8. 90-8. 86 (1H, m), 8. 36-8. 26 (2H, m), 7. 83-7. 61 (4H, m), 7.32(1H, t, J=55. 3Hz).
9		NMR2 (400MHz) ; 9. 79 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 8.91 (1H, brs), 7. 88-7. 82 (1H, m), 7. 55-7. 40 (3H, m), 4. 04 (3H, s).
10		NMR1 (400MHz) : 11.56(1H, brs), 9. 42(1H, brs), 8,9K1H, brs), 7.64(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7. 57 (1H, dd, J=8. 0Hz, 1.5Hz), 7. 53(1H, ddd, J=8. 0Hz, 7.2Hz, 1.8Hz), 7. 46(1H, ddd, J=7.5Hz, 7. 3Hz, 1. 5Hz).
11		NMR1 (400MHz) ; 13. 20(1H, brs), 11.47(1H, brs), 8. 88-8. 83 (1H, m), 8. 37-8. 30 (2H, m), 7. 39-7. 33 (2H, m), 7. 32-7. 23(1H, m), 2. 30(3H, s).
12		NMR1 (400MHz) ; 11.64(1H, brs), 9. 39(1H, brs), 8.9K1H, brs), 7. 70-7. 88(4H. m).

- 51 040222

13		NMR1 (400MHz) ; 12.90 (1H. brs), 9.00(1H, s), 8. 04(1H, d, J=8.2Hz), 7.62(1H, d, J=2. 1Hz), 7.58(1H, dd, J=8. 2Hz, 1.7Hz), 7.56(1H, d, J=1. 7Hz), 7.02(1H, d, J=2. 1Hz), 3. 92 (3H, s), 2.56(3H, s).
14		NMR1(400MHz): 12. 92(1H, s), 9. 96(1H, s), 8. 15(1H, d, J=4. 4Hz), 7.83(1H, d, J=8. OHz), 7. 80-7. 73 (1H, m), 7. 73-7. 64 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8. 4Hz, 1.2Hz), 7.55(1H, d, J=1.6Hz), 3.87(3H, s).
15		NMR1 (500MHz); 13. 42-13. 91 (1H, m), 10. 72 (1H, s), 8. 08(1H, t, J=8. OHz), 7.91-7. 68(6H, m).
16		NMR2(400MHz) ; 8.84(1H, brs), 8. 65(1H, d, J=8. 9Hz), 7. 85-7. 76 (3H, m), 7. 50-7. 38 (3H, m), 5.08(2H, brs), 3. 91 (3H, s), 3.50(3H, s).
17		NMR2 (400MHz) : 8.88(1H, s), 8.70(1H, d, J=8.4Hz), 7. 88-7.81 (3H, m), 7. 51-7. 40 (3H, m), 5. 32 (2H, s), 3. 51(3H, s).
18		NMR1 (400MHz): 9. 96(1H, s), 8.15(1H, d J=8.3Hz), 7. 84-7. 55 (6H, m), 5. 33 (2H, s), 3. 51 (3H, s).
19		NMR1 (400MHz) : 12. 94(1H, s), 9. 90(1H, s), 8. 21 (1H, d, J=7.8Hz), 7. 68-7. 56 (4H, m), 7.33(1H, dt, J=8. 5Hz, 2.4Hz), 3. 88 (3H, s).
20	19	NMR3(400MHz) ; 8. 36(1H, d, J=8.4Hz), 7. 73(1H, dd, J=8. 4Hz, 1.8Hz), 7. 69(1H, d, J=1. 7Hz), 7. 53-7. 48 (1H, m), 7.37(1HT d, J=8. 1Hz), 7. 24(1H, t, J=8.6Hz), 3.96 (3H, s).
21		NMR1 (500 MHz) ; 13. 20(1H, brs), 10. 73(1H, s), 8. 16(1H, t, J=8. OHz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 7. 76(1H, dd, J=11.1Hz, 1.6Hz), 7.62(1H, dd, J=8. 9Hz, 4. 8Hz), 7.58(1H, dd, J-8.4HZ, 3.0Hz), 7.4K1H, dt, J=8.6Hz, 3.0Hz).
22		NMR2(400MHz) ; 8. 55 (1H, dd, J=2. OHz, 1. OHz), 8. 39 (1H, s), 8. 36-8. 21 (2H, m), 7.72(1H, dd, J=9.5Hz, 1.4Hz), 7.56(1H, dt, J-7. 5Hz, 1.4Hz), 7.47(1H, dt. J=7. 5Hz, 1.3Hz), 7. 44-7. 35 (3H, m), 7. 11-7. 03 (2H, m), 3. 91 (3H, s).
23		NMR1 (400MHz) ; 13.15(1H, s), 11. 11 (1H, s), 8.78(1H, d, J=1.8Hz), 8. 24 (1H, d, J=8. 7Hz, 2.3Hz), 8. 17-8. 07 (1H, m), 7. 64-7. 54 (2H, m), 7. 52-7. 37 (4H, m), 7.26-7.16 (2H, m).

- 52 040222

24	19	NMR2 (400MHz) ; 8. 60 UH, d, +8.5Hz), 8.53(1H, s). 7.82(1H, dd, J=8.5Hz, 1.7Hz), 7.63(1H, d, J=1.7Hz), 7. 39 (1H, d, J=4. 9Hz), 6. 96(1H, d, J=4.9Hz), 4. 01 (3H, s), 2. 60 (3H, s).
25		NMR2 (500MHz) ; 7.83(1H, dd, +8. 4Hz, 5. 4Hz), 7. 76-7. 70 (1H, m), 7. 50(1H, t, J=55. 4Hz), 7.38-7. 30 (1H, m), 3. 95 (3H, s).
26		NMR2(500MHz) ; 7. 92-7. 83 (2H, m), 7.54(1H, t, +55. 3Hz), 7. 44-7. 33 (1H, m).
27		NMR1 (5OOMHz); 9. 43 (1H, s), 8.15(1H, d, +8.0Hz), 7. 61(1H, dd, J=13. 0Hz, 1. 5Hz), 7. 56(1H, d, +2. 0Hz), 7.50(1H, d, J=7.5Hz), 7. 43-7. 36 (1H, m), 7. 33-7. 26 (2H, m), 3. 88 (3H, s), 2. 41 (3H, m).
28	27	NMR1 (500MHz) ; 12. 91 (1H, brs), 9. 44(1H, s), 8. 14(1H, d, J=8. OHz), 7.6K1H, dd, J=8. 5Hz, 1.5Hz), 7.55(1H, d, J=1.5Hz), 7. 47 (1H, d, J=7. 5Hz), 7. 43 (1H, ddd, J=7. 5Hz, 7.5Hz, 1. 5Hz), 7.34(1H, d, J=7.5Hz), 7.30(1H, ddd, +7. 5Hz, 7. 5Hz, 1.0Hz), 3. 88 (3H, s), 2. 76C2H, q, J=7. 5Hz), 1. 19 (3H, t, +7.5Hz).
29	27	NMR1 (500MHz) ; 12. 93(1H, brs), 9. 64(1H, s), 8.11 (1H, d, +8.0Hz), 7.6K1H, dd, J=7. 5Hz, 1.5Hz), 7.56(1H, d, J=1.5Hz), 7. 37-7.29 (2H, m), 7.43(1H, ddd, J=8.5Hz, 8. 5Hz, 3.0Hz), 3. 88 (3H, s), 2. 37 (3H, s).
30		NMR1 (500MHz); 12. 92(1 H, brs), 9. 77(1 H, s), 8. 20(1H, d, J=8.0Hz), 7.6K1H, d, +7.5Hz), 7.55(1H, d, J=1.0Hz), 7. 45-7. 37 (2H, m), 7. 32 (1H, dd, +8. OHz, 1.5Hz), 3.88(3H, s), 2. 34 (3H, s).
31		NMR1 (500MHz); 13. 22(1 H, brs), 11.34(1H, s), 8. 86-8. 84 (1H, m), 8. 36-8. 27 (2H, m), 7. 50-7. 38 (2H, m), 7.32(1H, dd, +8. OHz, 2.0Hz), 2.34 (3H, s).
32		NMR2(500MHz); 9. 77(1H, d, J=1.3Hz), 9. 18(1H, s), 8. 97(1H, d, J=1.5Hz), 7.59(1H, dd, J=8.3Hz, 3.1Hz), 7.48 (1H, dd, +8.9Hz, 4. 8Hz), 7. 26-7. 18(1H, m), 4. 04(3H, s).
33		NMR1 (500MHz) : 13. 54(1H, brs), 11.83(1H, s), 9. 50(1H, s), 9. 00(1H, d, J=1.2Hz), 7. 68-7. 59 (2H, m), 7. 43(1H, dt, +8. 6Hz, 3.1Hz).
34	30	NMR3 (400MHz) ; 7.97(1H, s), 7. 93 (1H, d, +8. 3Hz), 7.7K1H, d, J=8.3Hz), 7.58(1H, dd, J=8.9Hz, 4.7Hz), 7. 46 (1H, dd, +8.2Hz, 3.0Hz), 7. 32-7. 20(1H, m), 2.43(3H, s).

- 53 040222

35		NMR2 (500MHz) ; 9. 05 (1H, dd, J=2. 5Hz, 1.0Hz). 8. 29 (1H, dd, J=9. OHz, 2. 5Hz), 8. 23 (1H, dd, J=9. OHz, 1. OHz), 8. 20(1H, dd, J=8. OHz, 1.0Hz), 7. 51 (1H, ddd, J=7. 5Hz, 7. 5Hz, 1.5Hz), 7. 43-7.37 (1H, m), 7. 31-7. 26 (1H, m), 4. 39 (2H, t, J=6.5Hz), 3.95(3H, s), 3.13 (2H, t, J=6.5Hz),
36	30	NMR1 (500MHz): 13.54-12.35(18, br), 10. 01 (1H, s), 8.22(18, d, J=8. 2Hz), 7. 87-7. 79 (2H, m), 7.6K1H, d, J=8.3Hz), 7. 55 (1H, s), 3.88 (3H, s).
37		NMR1 (500MHz) ; 13.20(1H, brs), 8.96(18, dd, J=2. 5Hz, 0.5Hz), 8.29(18, dd, J=9. OHz, 4.0Hz), 8. 13(1H, dd, J=8.5Hz, 0.5Hz), 8.04 (1H, dd, J=7. 5Hz, 1.0Hz), 7. 58 (1H, ddd, J=7.5Hz, 7. 5Hz, 1.5Hz), 7. 47-7. 38 (2H, m), 4. 29 (2H, t, J=6. 5Hz), 3. 13 (2H, t, J=6.5Hz).
38	27	NMR1 (500MHz) ; 13. 07(1H, brs), 11.05(1H, s), 7. 90(1H, dd, J=8. 5Hz, 8. 5Hz), 7. 74 (1H, dd, J=13. 5Hz, 2.0Hz), 7.69-7.60(28, m), 7.52(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.44(18, ddd, J=8.5Hz, 8.5Hz, 3.0Hz).
39		NMR2 (500MHz) ; 8. 14(1 H, dd, J=7. 5Hz, 1. OHz), 7. 71 (1H, dd, J=7, 5Hz, 1.5Hz), 7. 68(1H, J=1.5Hz), 7.47(1H, ddd, J=7. 5Hz, 7.5Hz, 1.5Hz), 7. 41 -7. 34 (2H, m), 7. 26-7. 22 (1H, m), 3. 94 (3H, s), 3.90(38, s), 3. 90-3. 77 (2H, m), 3.15(28, t, J=1. 5Hz).
40	37	NMR1 (500M8z) : 13.10(18, brs), 7. 91 (1H, dd, J=8. OHz, 1.0Hz), 7.63-7.57 (28, m), 7.54(1H, ddd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.43(1H, J=7.5Hz), 7. 41-7. 25(2H, m). 3.85(3H, s), 3.78(2H, t, J=1.5Hz), 3. 12(2H, t, J=1.5Hz).
41		NMR2(500MHz) ; 8.65(18, d, J=8. 4Hz), 8.29(18, s), 7.84 (1H, dd, J=8.5Hz, 1.88z), 7.64(18, d, J=1.8 Hz), 7. 55(1H, dd, J=8. 4Hz, 5.8Hz), 7. 11-6. 90 (2H, m), 4. 04-3. 90 (3H, m), 2.55(38, s).
42	30	NMR1 (500MHz) ; 13. 21 (1H, brs), 10. 71 (1H, s), 8. 17(18, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.95-7.85 (28, m), 7.82(1H, d, J=8. 5Hz), 7.75(18, dd, J=6. OHz, 1. 5Hz).
43	30	NMR1 (500MHz); 13.21(18, brs), 10. 75(1H, s), 8.18(18, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.98(18, d, J=6.5Hz), 7. 88-7. 79 (2H, m), 7.76(18, dd, J=6. OHz, 1.5Hz).

- 54 040222

44		NMR2 (500MHz) ; 8. 90(1 H, dd, J=2. 5Hz, 1.0Hz). 8.84(1H, dd, J=5. OHz, 1.5Hz), 8. 67(1H, brs), 8. 42 (1H, dd, J=8. 5Hz, 0. 5Hz), 8. 39(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 8.08(1H, dd, J=2. 5Hz, 1.5Hz), 7.58(1H, dd, J=8. OHz, 5.0Hz), 7.00(1H, t, J=54. 5Hz), 3. 96 (3H, s).
45		NMR1 (500MHz) ; 13. 25(1 H, brs), 11.60(1H, s), 8. 89-8. 86 (1H, m), 8.8K1H, dd, J=5. OHz, 1. 5Hz), 8.35(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.5Hz), 8. 30(1H, d, J=8.5Hz), 8. 19(1H, d, J=7. 5Hz), 7.7O(1H, dd, J=8. OHz, 5.0Hz), 7. 17(1H, t, J=54. OHz).
46	30	NMR1 (500MHz) ; 12. 79(1H, brs), 10. 66(1H, s), 7. 94(2H, d, J=9.0Hz), 7.84(2H, d, J=9.OHz), 7. 67 (1H, dd, J=11.0Hz, 8.5Hz), 7.45HH, dd, J=12. OHz, 8.0Hz), 2. 37 (3H, s).
47	30	NMR1 (500MHz); 13.06(1H, brs), 10. 82(1H, s), 7.88(1H, dd, J=8. 5Hz, 8. 5Hz), 7. 76 (1H, dd, J=13. 5Hz, 2.0Hz), 7. 69(1H, dd, J=11. OHz, 8. 5Hz), 7.54(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=11. 5Hz, 8.0Hz), 2. 37 (3H, s).
48		NMR2 (500MHz); 9. 68-9. 58 (1H, m), 8. 74 (1H, s), 7. 97-7. 78 (2H, m), 7. 67-7. 30 (8H, m), 3. 99 (3H, s).
49		NMR1 (500MHz); 13.45(1H, brs), 11.46(1H, s), 9. 31 (1H, s), 8. 90(1H, s), 7. 81-7. 15 (9H, m).
50	30	NMR1 (500MHz) ; 13. 19(1H, brs), 10. 44(1H, s), 8. 03(1H, dd, J=8. OHz, 8.0Hz), 7.8Ц1Н, dd, J=8.5Hz, 1.5Hz), 7. 75 (1H, dd, J=10. OHz, 2.0Hz), 7, 65 (1H, dd, J=11.0Hz, 8.0Hz), 7.44(1H, dd, J=12.0Hz, 8.0Hz), 2. 38 (3H, s).
51	30	NMR1 (500MHz) : 12.86(1H, brs), 9. 97(1H, s), 7.84(1H, d, J-1.5Hz), 7.80(1H, dd. J=8. 5Hz, 1.5Hz), 7.71-7.60(2H, m), 7.44(1H, dd, J=12.0Hz, 8.0Hz), 2.41(3H, s), 2.33(3H, s).
52	30	NMR1 (500MHz) : 12. 93(1H, brs), 9. 68(1H, s), 7. 84(1H, d, J=3.0Hz), 7. 65-7. 56 (2H, m), 7. 56 (1H, d, J=1.5Hz), 7.4K1H, dd, J=12.0Hz, 8.0Hz), 3. 88 (3H, s), 2. 37 (3H, s).
53		NMR2 (500MHz) ; 9. 61 (1H, s), 8. 64 (1H, s), 8. 09(1H, brs), 7. 56(1H, dd, J=8. 8Hz, 2.7Hz), 7. 50-7. 18(7H, m), 3.99(3H, s).
54		NMR1 (500MHz) : 15. 50-12. 50(1H, br), 11.54(1H, s), 9.29(1H, brs), 8.9K1H, s), 7. 78-7.05(8H, m).

- 55 040222

55		NMR1 (500MHz) ; 13. 16(1H, brs), 11.2K1H, brs), 8. 77 (1H, s), 8.23(1H, d, J=8. 9Hz), 8. 10(1H, brs), 7.56-7. 24 (8H, m).
56	30	NMR1 (400MHz) ; 12. 80(1H, s), 10. 90(1H, s), 7.98-7. 94(3H, m), 7. 81-7. 41 (3H, m), 7. 61-7. 56 (1H, m).
57	30	NMR1 (400MHz) ; 12. 90(1H, brs), 10. 10(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.0Hz), 7. 93-7. 89 (1H, m), 7. 63-7. 52 (4H, m), 3.88(3H, s).
58		NMR1 (500MHz) ; 13.18(1H, s), 11.37(1H, s), 8. 90-8. 71 (2H, m), 8. 28 (1H, d, J=7. 9Hz), 8. 19 (1H, brs), 8.02(1H, d, J=7.4Hz), 7.65(2H, d, J=7. 1Hz), 7. 56-7. 22 (4H, m).
59		NMR1 (500MHz) ; 11.74 (1H, s), 9. 39(1H, brs), 8. 94(1H, s), 8.90-8. 72(1 H, m), 8. 18-8. 00 (1H, m), 7.81-7. 12(6H, m), 3. 90(3H, s).
60	54	NMR1 (500MHz) : 13.48(1H, m), 11.69(1H, s), 9.38(1H, brs), 8. 92(1H, s), 8. 85-8. 75 (1H, m), 8. 07(1H, dd, J=7. 7Hz, 1.7Hz), 7. 73-7. 61 (2H, m), 7.52(1H, dd, J=7. 7Hz, 4. 8Hz), 7.50-7. 31 (3H, m).
61		NMR1 (500MHz) ; 14. 30-12. 84 (1H, br), 11.08(1H, s), 8. 77(1H, d, J=1.2Hz), 8. 18(1H, dd, J=10. 2Hz, 1.8Hz), 7.40-7. 34 (2H, m), 7.28(1H, td, J=8. 6Hz, 2. 8Hz), 2.39(3H, s).
62		NMR2(400MHz) ; 8. 10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, dd, J=8. 3Hz, 1.9Hz), 7.43(1H, d, J=0.8Hz), 7.34(1H, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz), 7.28-7.25(1H, m), 7. 09-7. 04(1H, m), 3.90-3. 78(2H, m), 3. 32-3. 25 (1H, m), 3. 11-3. 03 (1H, m).
63	35	NMR2(500MHz) ; 9.04(1H, d, J=1.5Hz), 8. 32-8. 27 (1H, m), 8.2K1H, d, J=9.0Hz), 8. 13 (1H, d, J=7. 5Hz), 7.38(1H, d, J=8.5Hz), 7.89(1H, s), 4.39(2H, t, J=6. 5Hz), 3. 95 (3H, s), 3. 1K2H, t, J=6.5Hz).
64	39	NMR2(500MHz) ; 8. 13-8. 05 (3H, m), 7. 48 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, dd, J=8. Hz5, 2.0Hz), 7. 28-7. 24(1H, m), 4. 04(2H, t, J=6. 5Hz), 3. 93(3H, s), 3.15(2H, t, J=6. 5Hz).

- 56 040222

65	37	NMR1 (500MHz) ; 13, 29(1H, brs), 8. 95 HH, dd, J=2.5Hz, 0. 5Hz), 8.29(1H, dd, J=9. OHz, 2. 5Hz), 8. 11 (1H, dd, J=9.OHz, 0.5Hz), 8.02HH, d, J=8.5Hz), 7. 57-7. 54(1H, m), 7.50(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 4. 29 (2H, t, J=6.5Hz), 3. 14 (2H, t, J=6. 5Hz).
66	37	NMR1 (500MHz) ; 12,95(1H, s), 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7. 95(1H, d, J=8.5Hz), 7.56(2H, d, J=8. 5Hz), 7.53(1H, d, J=2. OHz), 7.47(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 4.03(2H, t, J=6.5Hz), 3. 16(2H, t, J=6.5Hz).
67	39	NMR2 (500MHz); 8.08(2H, dd, J=8. 5Hz, 1.5Hz), 7.52(2H, dd, J=8. 5Hz, 1.5Hz), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, dt, J=7. 5Hz, 1.5Hz), 7. 17 (1H, d. J=7.5Hz), 3.99(2H, t, J=5. 5Hz), 3. 95-3. 83(3H, m), 3. 14(2H, t, J=5.5Hz).
68	37	NMR1 (500MHz) ; 12, 96(1 H, s), 7. 98(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8. 5Hz), 7. 53-7. 42 (2H, m), 7. 37 (1H, d, J=7. OHz), 3.96(2H, t, J=6. OHz), 3. 14(2H, t, J=6. OHz).
69		NMR2(400MHz) ; 8. 14(1H, d, J=8. OHz), 7.59(1H, d, J=16.0Hz), 7. 53-7. 50(1H, m), 7. 38-7. 33 (2H, m), 7. 28-7. 20(1H, m), 7.12-6. 98(1H, m), 6.46(1H, d, J=16. OHz), 3.91-3.80 (2H, m), 3. 36-3. 13 (1H, m), 3. 14-3. 07(1 H, m), 1.52(9H, s).
70		NMR3 (400MHz) ; 8. 12(1 H, d, J=8. OHz), 8. 06-8. 03 (2H, m), 7.54HH, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz), 7.45(1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 8Hz), 7. 26-7. 20 (1H, m), 4. 00-3. 89 (2H, m), 3. 41-3. 24 (2H, m).
71	30	NMR1 (500MHz) : 13. 51-12. 65(1H, br), 10. 26(1H, brs), 7.90-7.84(1Hm), 7. 75-7. 70 (1H. m), 7. 67-7. 57 (ЗН, ш), 7. 52-7. 43 (4H, m), 7. 41-7. 36 (2H, m), 7. 35-7. 30 (1H, m).
72	30	NMR3(400MHz): 8. 24(1H, t, J=8. 2Hz), 7. 91-7. 87(1H, m), 7. 79(1H, dd, J=11. 3Hz, 1. 8Hz), 7. 39-7. 34(1H, m), 7. 13(1H, d, J=7. 7Hz), 7.04(1H, t, J=8. 9Hz), 2.43 (3H, s).
73	30	NMR1 (500MHz) ; 13,O5(1H, s), 11.08(1H, s), 7. 89(1H, t, J=8.5Hz), 7.76(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.52(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 7. 47-7. 39 (1H, m), 7. 22-7. 13 (2H, m), 2.33(3H, s).

- 57 040222

74	30	NMR1 (500MHz) J 13. 45-12. 43 (1H, br), 11.Ш1Н. s). 7.97(1H, dd, J=8. 8Hz, 5.1Hz), 7.90(1H, t, J=8.6Hz), 7. 78(1H, dd, J=8. 6Hz, 2.5Hz), 7. 70(1H, dd, J=13. 3Hz, 1.9Hz), 7.6K1H, dt, J=8. 4Hz, 2.3Hz), 7.50(1H, dd, J=8. 6Hz, 1.9Hz).
75	30	NMR1 (500MHz); 13,20(1H, s), 10. 79(1H, s), 8. 12(1H, t, J=8.0Hz), 7. 94(1H, dd, J=9. 0Hz, 5.0Hz), 7.83(1H, d, J=8.5Hz), 7.76(1H, dd, J=11.0Hz, 1. 5Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.58(1H, dt, J=8.5Hz, 2.0Hz).
76	61	NMR1 (500MHz); 13. 62(1H, brs), 11. 06(1H, s), 8. 65(1H, s), 8. 05 (1H, d, J=10. 2Hz), 7. 50-7. 42 (3H, m), 7.37-7.31 (5H, m).
77	30	NMR3(400MHz) ; 8. 22 (1H, t, J=8. OHz), 7.89(1H, dd, J=8. 5Hz, 0. 98Hz), 7.8K1H, d, J=1.8Hz), 7. 78-7. 73 (1H, m), 7.6K1H, dd, J=9. 1Hz, 2.5Hz), 7.5K1H, dt, J=8.3Hz, 2.5Hz).
78	30	NMR1 (500MHz) ; 13.02(1H, brs), 10. 80(1H, s), 7.83-7. 79(1H, m), 7. 57-7. 51 (3H, m), 7. 48-7. 44(1H, m), 7. 40-7. 29 (6H, m).
79		NMR1 (500MHz) ; 13. 40-12. 10(1H, br), 10. 23(1H, s), 8. 03-7. 90(1H, m), 7. 89-7. 60(4H. m), 7. 50-7. 59 (1H, m), 2. 32 (3H, s).
80	61	NMR1 (500MHz) : 13. 57 (1H, brs), 10. 98 (1H, s), 8. 67 (1H, s), 8. 06 (1H, dd, J=1.7Hz, 10.2Hz), 7. 62-7. 57 (2H, m), 7. 51-7. 30(7H. m).
81		NMR1 (400MHz) : 13. 10-12. 30(1 H, br), 10. 66(1 H, s), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7. 57-7. 38 (5H, m), 7. 21 (2H, t, J=8.8Hz).
82	30	NMR1 (500MHz) ; 12. 64(1H, brs), 10. 64(1H, s), 7.86(2H, d, J=8. 3Hz), 7.63(2H, d, J=8.3Hz), 7. 54-7. 49 (2H, m), 7. 46-7. 34(5H, m), 7. 32-7. 28(1H, m).
83	30	NMR1 (500MHz) ; 13. 13(1H, brs), 10. 39(1H, s), 7. 92-7. 88(1H, m), 7. 73(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 66(1H, d, J=11.1Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7. 46-7.36 (5H, m), 7.35-7.31 (1H, m).
84	30	NMR1 (500MHz) ; 12. 79 (1H, brs), 10.90(1H, s), 7. 95 (2H, d, J=8. 8Hz), 7. 86-7. 81 (3H, m), 7.7K1H, dd, J=8. 8Hz, 2.1Hz), 7.56(1H, dt, J=8.5Hz, 2.6Hz), 7.28(1H, t, J=55.3Hz).

- 58 040222

85	30	NMR1 (500MHz); 13. 22(1H, brs), 10. 73 (1H, s), 8. 02(1H, t, J=8. 0Hz), 7. 85-7. 80(2H, m), 7. 76 (1H, dd, J=11. OHz, 1. 8Hz), 7. 69(1H, d, J=8.8Hz), 7. 56(1H, dt, J=8. 5Hz, 2.6Hz), 7.27(1H, t, J=55. 3Hz).
86	35	NMR2 (500MHz); 9. 05(1H, s), 8. 30 (1H, dd, J=8. 8Hz, 2.4Hz), 8. 21 (1H, dd, J=9. 2Hz, 0.6Hz), 7. 87(1H, dd, J=9.2Hz, 2.7Hz), 7.26(1H, t, J=8.2Hz), 7.2K1H, dt, J=8. 3Hz, 2. 8Hz), 4. 39(2H, t, J=6.3Hz), 3. 95 (3H, s), 3.10(2H, t, J=6.4Hz).
87	35	NMR2(500MHz) ; 9.04(1H, s), 8.29(1H, dd, J=8. 8Hz, 2. 3Hz), 8.2K1H, d, J=8. 7Hz), 8. 20 (1H, d, J=9. 3Hz), 7. 08 (1H, dt, J=8.6Hz, 2. 6Hz), 6. 97 (1H, dd, J=8. 7Hz, 2.5Hz), 4. 40 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 95 (3H, s), 3. 12(2H, t, J=6. 4Hz).
88	37	NMR2 (500MHz); 9. 09 (1H, s), 8. 34 (1H, dd, J=8. 8Hz, 2. 4Hz), 8. 23 (1H, dd, J=8.7Hz, 0.5Hz), 7. 87 (1H, dd, J=9. 1Hz, 2.7Hz), 7.26(1H, t, J=8. 2Hz), 7. 22(1H, dt, J=8.3Hz, 2. 8Hz), 4. 40 (2H, t, J=6.4Hz), 3. 11 (2H, t, J=6.4Hz).
89	37	NMR2(500MHz) ; 9. 10(1H, s), 8. 34(1H, dd, J=8. 8Hz, 2.3Hz), 8. 31 (1H, d, J-8. 8Hz), 8. 22(1H, dd, J=8. 7Hz, 5.8Hz), 7. 08(1H, dt, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6. 98(1H, dd, J=8. 6Hz, 2. 4Hz), 4. 42 (2H, t, J=6.3Hz), 3. 13 (2H, t, J=6. 4Hz).
90	39	NMR2(500MHz) : 8. 16(1H, d, J=7. 8Hz), 8. 10(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, t, J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=7. 7Hz), 7. 51 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 39 (1 H, t, J=7. 7Hz), 4. 07 (2H, s), 3. 93 (3H, s), 2.44(2H, m), 2. 18(2H, m), 2. 08 (2H, m).
91	30	NMR1 (400MHz) : 13.21 (1H, brs), 10. 66(1H, s), 7. 99(1H, t, J=7.9Hz), 7. 85-7. 65 (6H, m), 7. 32 (1H, t, J=55.4Hz).
92	30	NMR1 (500MHz) ; 13. 00(1H, brs), 10.84, (1H, s), 7. 83 (1H, t, J=8.6Hz), 7. 63 (1H, dd, J=8. 9Hz, 2.1Hz), 7.58(1H, d, J=13.4Hz), 7. 55-7. 48 (2H, m), 7.43-7. 35 (3H, m), 7. 26-7. 18 (2H, m).
93	30	NMR1 (500MHz) : 14. 17-11. 90(1H, br), 10. 39(1H, s), 7. 86(1H, t, J=7.5Hz), 7. 74(1H, d, J=8.4Hz), 7. 68(1H, d, J=10.9Hz), 7.59(1H, dd, J=9. OHz, 2.1Hz), 7. 53-7. 46 (2H, m), 7. 44-7. 35 (2H, m), 7. 25-7. 18 (2H, m).

- 59 040222

94	30	NMR1 (500MHz) ; 14. 02-11.41 (1H, br), 10. 67(1H, s), 7. 88(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 67 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.60(1H, dd, J=8. 9Hz, 2. 3Hz), 7. 53-7. 46 (2H, m), 7. 42-7. 34 (2H, m), 7. 25-7.17 (2H, m).
95		NMR1 (500MHz) ; 13. Ш1Н, brs), 11.26(1H, s), 8. 81 (1H, d, J=2.1Hz), 8.24(1H, dd, J=8. 7Hz, 2.1Hz), 8.06(1H, d, J=8. 7Hz), 7. 61-7. 57 (1H, m), 7. 50-7. 46 (2H, m), 7. 42-7. 33 (2H, m), 7. 25-7. 16 (2H, m).
96	95	NMR1 (500MHz) ; 13. 12(1H, brs), 11.08(1H, s), 8. 78(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, dd, J=8.7Hz, 2. 3Hz), 7. 99(1H, d, J=8. 7Hz), 7. 54(1H, dd, J=9.0Hz, 2. 7Hz), 7. 39(1H, dt, J=8. 6Hz, 2. 7Hz), 7.3K1H, dd, J=8. 6Hz, 5. 6Hz), 7.21-7.10(4H, m), 2. 11 (3H, s).
97		NMR2(400MHz) ; 7. 97 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 66 (1H, dd, J=9.0Hz, 2.7Hz), 7.5K1H, brs). 7. 45-7. 38(1H, m), 7. 37-7. 19 (5H, m), 7. 13 (1H, dt, J=7. 5Hz, 0. 8Hz), 6. 91 (1H, d, J=8. 0Hz), 3. 64(3H, s).
98		NMR2 (400MHz) ; 8. 65-8. 50 (1H, m), 7. 91-7. 78 (2H, m), 7. 71-7. 58 (2H, m), 7. 45-7. 20 (4H, m), 7.13-7.02(14, m), 6.92-6.81 (1H, m), 3. 67 (3H, s).
99		NMR2 (400MHz) ; 8. 83-8. 69 (1H, m), 8. 36-8. 12 (2H, m), 7.58-7. 15(6H, m), 7.14-6. 96(1H, m), 6. 95-6. 79(1H, m), 3. 68 (3H, s).
100	37	NMR1 (500MHz) ; 12.95(1H, s), 8. 00 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 97(1H, d, J=7. 7Hz), 7. 71 (1H, t, J=7.0Hz), 7. 66(1H, t, J=7.3Hz), 7.57(2H, d, J=8.7Hz), 7.43(1H, t, J=7.7Hz), 4.03(2H, s), 2.36(2H, m), 2. 12(2H, m), 1.98(2H, m).
101	39	NMR2(500MHz) ; 8.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, d, J=7.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.37 (1H, dt, J=8. 1Hz, 5. 4Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 4. 05 (2H, t, J=6.4Hz), 3. 93 (3H, s), 3. 19 (2H, t, J=6. 5Hz).
102	39	NMR2 (500MHz) ; 8.17 (1H, dd, J=8. 2Hz, 5. 8Hz), 8.09(2H, d, J=8. 8Hz), 7. 7(1H, dt, J=8. 6Hz, 2. 6Hz), 7.48(2H, d, J=8. 8Hz), 6. 95(1H, dd, J=8. 7Hz, 2. 6Hz), 4. 05(2H, t, J=6. 4Hz), 3. 93 (3H, s), 3. 16(2H, t, J=6.4Hz).

- 60 040222

103	39	NMR2(500MHz) ; 8. 09 C2H, d, J=8. 8Hz), 7.84(1H, dd, J=9. 1Hz, 2. 7Hz), 7.48(2H, d, J=8. 8Hz), 7.24(1H, dd, J=8. 3Hz, 5.2Hz), 7.19(1H, dt, J=8. 3Hz, 2. 8Hz), , 4.04(2H, t. J=6. 4Hz), 3.93(3H, s), 3.14(2H, t, J=6. 5Hz).
104	37	NMR2 (500MHz); 8. 09 (2H, d, J=8.7Hz), 7. 98(1 H, d, J=7.7Hz), 7.53(2H, d, J=8. 7Hz), 7.38(1H, dt, J=8. 1Hz, 5. 5Hz), 7.25(1H, t, J=8.1Hz), 4.07 (2H, t, J=6. 5Hz), 3. 20 (2H, t, J=6.5Hz).
105	37	NMR2 (500MHz); 8. 18(1H, dd, J=8. 7Hz, 5. 8Hz), 8. 14(2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J-8.8Hz), 7.07(1H, dt, J=8.6Hz, 2.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8. 7Hz, 2.4Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 3.17 (2H, t, J=6.4Hz).
106	37	NMR2(500MHz) ; 8. 16 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.85(1H, dd, J=9. 2Hz, 2. 7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8. 4Hz, 5.2Hz), 7. 20 (1H, dt, J=8. 3Hz, 2. 7Hz), 4. 06(2H, t, J=6. 3Hz), 3. 15 (2H, t, J=6.4Hz).
107	30	NMR1 (500MHz) : 14. 17-11. 94(1H, br), 10. 45(1H, s), 7.88(1H, t, J=7. 9Hz), 7. 75(1H, d, J=8. 3Hz), 7. 68 (1H, d, J=10.9Hz), 7. 58-7. 52 (2H, m), 7. 48-7. 40 (2H, m), 7.26-7. 22 (2H, m), 7. 20-7. 15 (1H, m).
108	30	NMR1 (500MHz) ; 12.76(1H, brs), 10.69(1H, s), 7.88(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 65 (2H, d, J=8. 7Hz), 7. 58-7. 54 (2H, m), 7.46(1H, dt, J=8. 5Hz, 2. 8Hz), 7. 43-7. 38 (1H, m), 7.22(2H, d, J=7.5Hz), 7. 17-7. 12 (1H, m).
109		NMR1 (500MHz) ; 13. 98-12. O5(1H, br), 11.26(1H, s), 8. 79(1H, d, J=1.8Hz), 8. 25 (1H, dd, J=8. 6Hz, 2. 3Hz), 8.12-8. 07 (1H, brs), 7. 55-7. 50(2H, m), 7. 44(1H, dt, J=8.6Hz, 2. 7Hz), 7. 42-7. 37 (1H, m), 7. 22-7.18 (2H, m), 7.17-7. 11 (1H, m).
110	39	NMR2 (400MHz) : 8.13 (1H, d, J=2. 2Hz), 8. 09 (2H, d, J^8.8Hz), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.45(1H, dd, J=8. 1Hz, 2.4Hz), 7.2K1H, d, J=8.2Hz), 4.03(2H, t, J=6.2Hz), 3. 93 (3H, s), 3. 13 (2H, t, J=6. 4Hz).
111	37	NMR1 (400MHz) : 13. 22-12. 71 (1H, br), 7. 99(2H, d, J=8. 7Hz), 7.9O(1H, d, J=2. 3Hz), 7.62(1H, dd, J=8.1Hz, 2.3Hz), 7.56 (2H, d, J=8. 7Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2Hz), 4. 03 (2H, t, J=6. 2Hz), 3. 14 (2H, t, J=6. 4Hz).

- 61 040222

112	39	NMR1 (400MHz) : 8. 01 (2H, d, J=8.8Hz), 7. 97 (1H, dd, J=7.8Hz, 1.1Hz), 7.72(18, dd, J=8.OHz, 1.2Hz), 7. 60 (2H, d, J=8. 8Hz), 7. 45(1H, t, J=7.9Hz), 4. 07 (2H, t, J=6.4Hz), 3.87(38, s), 3. 20 (2H, t, J=6.4Hz).
113	37	NMR1 (400MHz) : 12. 96(1H, brs), 8. 03-7. 94(3H, m), 7. 72(18, dd, J=8. OHz, 1.2Hz), 7.56(2H, d, J=8. 7Hz), 7.45(18, t, J=7. 9Hz), 4. 06 (2H, t, J=6.4Hz), 3. 20 (2H, t, J=6. 4Hz).
114	30	NMR1 (500MHz) ; 12. 75(1H, brs), 10. 68(1H, s), 7. 92(28, br d, J=8. 7Hz), 7. 87 (2H, br d, J=8. 7Hz), 7. 42-7. 38 (2H, m), 7. 27 (1H, dt, J=0. 9Hz, 7. 5Hz), 7.03(18, d, J=7. 8Hz), 2. 19-2.13 (1H, m), 0.93-0.90 (2H, m), 0. 71-0. 68 (2H, m).
115	30	NMR2(500MHz); 8. 75(1H, t, J=7. 5Hz), 8. 29 (1H, d, J=3.2Hz), 7.99(18, d, J=9.2Hz), 7.87(18, dd, J=1.7Hz, 11.4Hz), 7.63(18, dd, J=0.8Hz, 7.6Hz), 7.43(1H, dt, J-1.0Hz, 7.6Hz), 7.30(1H, t, J=7.5Hz), 7. 07(1H, d, J=7.9Hz), 2. 31-2. 26(1H, m), 1.10-1.06(2H, m), 0. 85-0.82(2H, m).
116		NMR2 (400MHz) ; 8. 07-8. 10 (2H, m), 7.97(18, d, J=1.3Hz), 7.47-7. 51 (2H, m), 7.30(1H, dd, J=7. 7Hz, 1. 3Hz), 7.15 (1H, d, J=7.7Hz), 4. 02(1H, t, J=6.2Hz), 3.93(3H, s), 3. 11(1H, t, J=6.2Hz), 2.40(3H, s).
117	37	NMR1 (500MHz) : 13.13-12.65(18, br), 7.97(2H, d, JMO. 7Hz), 7.83(1H, d, J=9.2Hz), 7.55(28, d, J=10.8Hz), 7,42(1H, d, J=9.5Hz), 7.30(1H, t, J=9. 6Hz), 4.02(28, t, J=8. OHz), 3. 06(2H, t, J=8. 1Hz), 2. 33(3H, s).
118	39	NMR2(500MHz) : 8.09(28, d, J=11. OHz), 8.04(18, d, J=8. 9Hz), 7.50(2H, d, J=11. OHz), 7.36(18, d, J=8.7Hz), 7.30(1H, t, J-9.6Hz), 4.04 (2H, t, J=7. 9Hz), 3.93(38, s), 3.09(2H, t, J=8. 1Hz), 2.36(38, s).
119	95	NMR1 (400MHz); 13.70-12.20(18, br), 11. 20(18, s), 8. 85(1H, dd, J=1.0 Hz, 2.1Hz), 8. 36-8. 30(2H, m), 7.43(18, dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.38(1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.24(1H, dt, J=1. OHz, 7.6Hz), 7.02(18, br d, J=7. 8Hz), 2.22-2. 15 (1H, m), 0.93-0.88(28, m), 0.71-0. 67 (2H, m).

- 62 040222

120	35	NMR2 (400MHz) : 9.04(1H, brs), 8. 33-8. 27 (1H, m), 8.24-8. 13(3H, m), 7. 49-7. 44(1H, m), 7.23(1H, d, J=8. 1Hz), 4. 38(2H, t, J=6.6Hz), 3. 95 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=6. 4Hz).
121		NMR1 (400MHz); 12. 93(1H, brs), 7. 99-7. 96 (2H, m), 7. 77(1H, d, J=1.4Hz), 7. 57-7. 53 (2H, m), 7. 36(1H, dd, J=7.7Hz, 1.4Hz), 7.27(1H, d, J=7.7Hz), 3.99(2H, t, J=6.2Hz), 3.09(2H, t, J=6.2Hz), 2.36 (3H, s).
122	30	NMR1 (500MHz) ; 13.08(1H, brs), 11.05JH, s), 7.9K1H, t, J=8.6Hz), 7.84(1H, dd, J=8. 7Hz, 5.3Hz), 7. 79-7. 71 (2H, in), 7. 60-7. 53 (2H, m), 7. 28 (1H, t, J=55.2Hz).
123	35	NMR2 (400MHz) : 9. 05 (1H, brd, J=2. 2Hz), 8. 30 (1H, dd, J=8. 8Hz, 2.4Hz), 8. 21 (1H, brd, J=8.8Hz), 8. 14(1H, brd, J=7.8Hz), 7.58(1H, dd, J=7. 9Hz, 1. 2Hz), 7.36(1H, t, J=7. 9Hz), 4. 40 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 95 (3H, s), 3. 22 (2H, t, J=6.4Hz).
124	37	NMR1 (400MHz): 13.29(1H, brs), 8. 97(1H, brd, J=2. 3Hz), 8. 30(1H, dd, J=8. 7Hz, 2. 4Hz), 8. 12(1H, brd, J=8. 7Hz), 8.04(1H, brd, J=7.8Hz), 7.75(1H, dd, J=8. OHz, 1.2Hz), 7.48(1H, t, J=7. 9Hz), 4. 33 (2H, t, J=6.7Hz), 3. 18 (2H, t, J=6. 4Hz).
125	39	NMR2 (500MHz); 8. 17(1H, dd, J=8. 7Hz, 5. 8Hz), 7. 99(1H, t, J=8. 3Hz), 7.27 (2H, d, J=7. 9Hz), 7.07(1H, dt, J=8.6Hz, 2. 6Hz), 6.96HH, dd J=8.7Hz, 2.5Hz), 4. 4(2H, q, J=7.2Hz), 4. 03 (2H, t, J=6. 4Hz), 3.16 (2H, t, J=6.4Hz), 1.40(3H, t, J=7. 1Hz).
126	39	NMR2 (500MHz) ; 8. 17 (1H, dd, J=8. 7Hz, 5.8Hz), 7. 89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=10.8Hz), 7.47(1H, t, J=8.0Hz), 7. 07 (1H, dt, J=8. 6Hz, 2. 6Hz), 6. 96(1H, dd, J=8.8Hz, 2.5Hz), 4.4(2H, q, J=7.2Hz), 3.96(2H, t, J=6.3Hz), 3. 18(2H, t, J=6.4Hz), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz).
127	35	NMR2: 9.04(1H, brs), 8. 33-8, 27 (1H, m), 8. 24-8.13(2H, m), 7. 49-7. 44 (1H, m), 7.23(1H, d, J=8. 1Hz), 4. 38 (2H, t, J=6.6Hz), 3.95(3H, s), 3. 10 (2H, t, J=6. 4Hz).
128	37	NMR1 (400MHz) : 13.30(1H, brs), 8. 96 (1H, d, J=2. 3Hz), 8. 30 (1H, dd, J=8.7Hz, 2. 2Hz), 8. 11 (1H, d, J^8. 7Hz), 7.96(1H, brs), 7.65(1H, brd, J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=8.1Hz), 4. 29(2H, t, J=6. 2Hz), 3. 12 (2H, t, J=6. 3Hz).

-63040222

129	37	NMR1 (400MHz) ; 13. 71-12. 56(1H. br). 8.0K1H, dd, +8.6Hz, 6.0Hz), 7. 88(1H, m), 7.39C2H, m), 7. 25 (2H, m), 4. 03 (2H, t, +6. 2Hz), 3. 16 (2H, t, +6. 0Hz).
130	37	NMR1 (400MHz) ; 13. 82-12. 83(1H, br), 7.99(1H, dd, +8. 6Hz, 6.0Hz), 7.84(1H, d, J=9.0Hz), 7.76(1H, d, +10. 4Hz), 7.62(1H, t, +7.8Hz), 7.29(1H, d, +9. 7Hz), 7. 24 (1H, t, +8. 8Hz), 3. 95 (2H, t, +6. 2Hz), 3. 18 (2H, t, +6.4Hz).
131	39	NMR2 (500MHz) ; 8.09(1H, d, +8.4Hz), 7. 98 (1H, t, +8.1Hz), 7. 37 (1H, dd, +8. 4Hz, 2.1Hz), 7. 26(3H, m), 4. 40 (2H, q, +7. 2Hz), 4. 03 (2H, t, +6. 4Hz), 3. 15 (2H, t, +6.4Hz), 1.40(3H, t, +7.2Hz).
132	39	NMR2(500MHz) ; 8,09(1H, d, +8.4Hz), 7.90(1H, dd, +8.3Hz, 1.7Hz), 7.85(1H, dd, +10.8Hz, 1..8Hz), 7.46(1H, t, +8. OHz), 7.36(1H, dd, +8.4Hz, 2.1Hz), 7. 27(1H, d, +2. OHz), 4. 40(2H, q, +7. 1Hz), 3. 95(2H, t, +6.3Hz), 3. 16 (2H, t, +6. 4Hz), 1.4K3H, t, +7. 2Hz).
133	37	NMR1 (400MHz) ; 13. 66-12. 67 (1H, br), 7. 95(1H, d, +8. 4Hz), 7. 89(1H, t, +8. 5Hz), 7.53(1H, d, +2. OHz), 7. 47(1H, dd, +8. 4Hz, 2. 2Hz), 7.44(1H, m), 7. 38 (1H, dd, +8. 5Hz, 2.0Hz), 4. 03 (2H, t, +6.3Hz), 3. 15 (2H, t, +6.3Hz).
134	37	NMR1 (400MHz) ; 13. 77-12. 80(1H, br), 7.93(1H, d, +8. 3Hz), 7. 84(1H, dd, +8. 3Hz, 1.6Hz), 7. 77 d H, dd, +10. 8Hz, 1.6Hz), 7.63(1H, t, +7. 9Hz), 7. 54(1H, d, +2. OHz), 7.48(1H, dd, +8. 4Hz, 2.1Hz), 3. 95(2H, t, +6.6Hz), 3. 17(2H, t, +6.4Hz).
135	39	NMR2(500MHz) : 7. 90(1H, dd, +6. 9Hz, 1.3Hz), 7. 86 (1H, dd, +10. 9Hz, 1. 8Hz), 7.84(1H, dd, +10. 1Hz, 2. 7Hz), 7. 47(1H, t, +8. OHz), 7.25(1H, dd, 8. 4Hz, 5. 2Hz), 7. 20 (1H, dd, +8. 4Hz, 2.8Hz), 4. 40(2H, q, +7. 2Hz), 3.95(2H, t, +6.3Hz), 3. 16(2H, t, +6. 4Hz), 1.41 (3H, t, +7.2Hz).
136	37	NMR1 (400MHz) ; 7.84(1H, d, +8. 8Hz), 7.77(1H, d, +8.2Hz), 7. 64(2H, m), 7.45 (2H, m), 3. 95 (2H, t, +6.2Hz), 3. 15 (2H, t, +6. 6Hz).
137		NMR1 (500MHz) ; 12. 92(1H, s), 9. 85(1H, s), 8. 22(1H, d, J=8. OHz), 7. 65-7. 57 (2H, m), 7. 56-7. 53 (2H, m), 7. 52-7. 47 (1H, m), 7. 45(1 H, t, +7. 2Hz), 3. 88 (3H, s).

- 64 040222

138		NMR2(500MHz) ; 13. 54-12. 92 (1H, br). 11. 64(1 H. s). 8. 96-8. 78 (2H, m), 8.36(1H, dd, J=10. 9Hz, 2. 8Hz), 8.33-8. 18(2H, m), 7.84(1H, dd, J=9. 8Hz, 6.0Hz).
139		NMR2 (500MHz) ; 7. 55-7. 43 (5H, m), 7. 28-7. 23 (2H, m), 4. 12-4. 02 (2H, m), 2. 46-2. 31 (5H, m).
140		NMR2 (500MHz); 7.69(1H, d, J=2. 5Hz), 7. 28-7. 23 (1 Hr m), 6. 67(1H, d, J-9. OHz), 4. 70(1H, brs), 3.44-3. 34 (2H, m), 2. 71-2. 55 (2H, m).
141		NMR2 (400MHz) : 7.75(1H. d, J=2.4Hz), 7.14(1H, dd, J=8.3Hz, 2. 4Hz), 6.7K1H, d, J=8.3Hz), 4. 19-4. 04 (2H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3. 75-3. 58 (1H, m), 3.29-3. 04 (2H, m), 2. 49-2. 28 (2H, m), 2. 13-2. 00 (1H, m).
142		NMR2 (400MHz) ; 8. 00 (1H, s), 7. 81 (2H, d, J=8. OHz), 7. 39 (2H, d, J=8. OHz), 7.18 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 4.68(1H, d, J=10.OHz), 4. 34-3. 94 (2H, m), 3. 86-3. 68 (1H, m), 3. 32-3. 07 (1H, m), 2. 94-2. 68 (1H, m), 2. 48 (3H, m), 2. 37-2. 17 (1H, m), 0. 91 (9H, s), 0. 14 (3H, s), 0. 07 (3H, s).
143		NMR2 (400MHz); 7.79(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, dd, J=8.4Hz, 2. 4Hz), 6.64(1H, d, J=8.4Hz), 4.23 (1H, d, J=10. OHz), 3.9K1H, dt, J=10.0Hz, 2. 4Hz), 3. 88-3. 83 (1H, m), 3. 75-3. 53 (1H, m), 3. 29-3. 26 (1H, m), 3. 16-2. 98(1 H, m), 2. 46-2. 16 (2H, m), 0. 83(9H, s), -0. 03(1H, s), -0.12(1H, s).
144		NMR2 (500MHz) ; 7. 91-7. 81 (1H, m), 7. 62-7. 33 (2H, m), 3. 94-3. 67 (2H, m), 2. 73-2.55 (2H, m), 1. 60-1.31(9H, m).
145		NMR2 (400MHz) : 7. 58 (1H, d, J=2. 4Hz), 7.13 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 6.7K1H, d, J=8. 4Hz), 4. 56(1H, brs), 3. 69(1H, brs), 3.2K1H, ddd, J=13. 6Hz, 7. 6Hz, 4.0Hz), 3. 10(1H, ddd, J=13.2Hz, 9. 2Hz, 3. 2Hz), 2. 56(1H, dddd, J=30. 8Hz, 14. 4Hz, 9. 2Hz, 4.0Hz), 2. 27(1H, dddd, J=27. OHz, 14. 4Hz, 7. 2Hz, 3.6Hz), 1.69-1. 63 (3H, m).
146		NMR2 (400MHz) ; 7. 96-7. 84 (1H, m), 7. 39-6. 97 (2H, m), 4. 50-4. 10 (1H, m), 4. 03-3. 59 (2H, m), 3. 56-3. 35 (1H, m), 3. 21-2. 84(1H, m), 2. 75-1. 72 (3H, m), 1. 66-1. 16(9H, m).

- 65 040222

147		NMR2 (400MHz) ; 7. 56-7. 51 (2H, m), 7. 45(1 H, d, J=2.4Hz), 7.41-7. 37(1H, m), 7. 37-7. 33 (1H m), 7.2K2H, d, J=8. OHz), 3. 76(2H, t, J=6.2Hz), 2. 92 (2H, t, J=7.2Hz), 2.40(3H, s), 2. 14-2. 02(2H, m), 1.73(2H, tt, J=6. OHz, 6.0Hz), 1.67-1. 53 (2H, m), 1. 38 (2H, tq, J=7. 2Hz, 7.2Hz), 0. 96 (3H, t, J=7.2Hz).
148	150	NMR2 (400MHz); 7. 96-7. 84 (1H, m), 7. 39-6. 97 (2H, m), 4. 50-4.10(1H, m), 4. 03-3. 59 (2H, m), 3. 56-3. 35 (1H, m), 3. 21-2, 84(1H, m), 2. 75-1. 72 (3H, m), 1.66-1.16(9H, m).
149	154	NMR2 (400MHz); 8. 03-7. 93 (1H, m), 7. 90-7. 70 (2H, m), 7. 63-7. 46 (2H, m), 7. 43-7. 29 (1H, m), 7. 25-7. 01 (1H, m), 5. 06-4. 65(1 H, m), 4. 60-4. 06 (2H, m), 3. 86-3. 44(1H, m), 3. 21 -2. 88 (1H, m), 2. 90-2. 43(1H, m), 2. 38-1.93 (1H, m), 1. 67-1. 18 (9H, m).
150		NMR2 (400MHz) ; 7. 96-7. 84 (1H, m), 7. 39-6. 97 (2H, m), 4. 50-4.10 (1H, m), 4. 03-3. 59(2H, m), 3. 56-3. 35(1H, m), 3. 21-2. 84(1H, m), 2. 75-1. 72 (3H, m), 1. 66-1.16 (9H, m).
151		NMR2(400MHz) : 7. 75(1H, d, J=2. 4Hz), 7.14(1H, dd, J=8. 3Hz, 2. 4Hz), 6.7K1H, d, J=8. 3Hz), 4. 19-4. 04 (2H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3. 75-3. 58 (1H, m), 3. 29-3. 04 (2H, m), 2. 49-2. 28 (2H, m), 2. 13-2. 00 (1H, m).
152		NMR1 (500MHz) ; 7.64(1H, d, J=2. 4Hz), 7. 40-5. 60(6H, m), 3. 88-3. 71 (2H, m), 3.22(1H, d, J=13.5Hz), 2. 90-2. 71 (1H, m), 2. 49-2. 27 (1H, m), 2. 26-2. 10 (1H, m).
153		NMR2 (400MHz) : 8. 03-7. 93 (1H, m), 7. 90-7. 70 (2H, m), 7. 63-7. 46 (2H, m), 7. 43-7. 29 (1H, m), 7. 25-7. 01 (1H, m), 5. 06-4. 65 (1H, m), 4. 60-4. 06 (2H, m), 3. 86-3. 44(1H, m), 3. 21-2. 91 (1H, m), 2. 90-2. 43(1H, m), 2. 38-1. 93(1H, m), 1. 67-1. 18(9H, m).
154		NMR2 (400MHz) ; 8. 03-7. 93(1 H, m), 7. 90-7. 70 (2H, m), 7. 63-7. 46 (2H, m), 7. 43-7. 29 (1H, m), 7. 25-7. 01 (1H, m), 5. 06-4. 65(1 H, m), 4. 60-4. 06 (2H, m), 3. 86-3. 44(1H, m), 3. 21-2. 91 (1H, m), 2. 90-2. 43 (1H, m), 2. 38-1. 93 (1H, m), 1. 67-1. 18 (9H, m).

- 66 040222

155		NMR2 (500MHz) ; 7. 88-7. 80 (3H, m). 7. 60-7. 56 (2H, m), 7. 16(1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6. 72(1H, d, J=8. 3Hz), 5. 14(1H, d, J=11.9Hz), 4. 66-4. 58 (1H, m), 3. 93(1H, brs), 3. 73(1H, d, J=5.9Hz), 3. 34-3. 24 (1H, m), 3. 16-3. 07(1H, m), 2. 60-2. 28 (2H, m).
156		NMR2 (500MHz) I 7. 88-7. 80 (3H, m), 7. 60-7. 56 (2H, m), 7. 16(1H, dd, J=8.3Hz, 2. 5Hz), 6. 72(1H, d, J=8. 3Hz), 5. 14(1H, d, J=11.9Hz), 4. 66-4. 58 (1H, m), 3.93(1H, brs), 3.73(1H, d, J=5.9Hz), 3. 34-3. 24 (1H, m), 3. 16-3. 07 (1H. m), 2. 60-2. 28 (2H, m).
157		NMR2 (500MHz) ; 7. 95-7. 79 (1H, m), 7. 69-7. 50 (2H, m), 7. 40-7. 14 (6H, m), 7. 10-6. 94 (3H, m), 5. 05-3. 78 (5H, m), 3. 48(1H, s), 3.15-2. 72(3H, m), 2. 61-1.90 (5H, m), 1. 65-1. 29 (9H, m).
158		NMR2 (500MHz) ; 7. 95-7. 81 (1H, m), 7. 66-7. 51 (2H, m), 7.37-6. 93 (9H, m), 5. 10-4. 84 (1H, m), 4. 75-3. 70 (4H, m), 3. 61-3. 48 (1 H, m), 3. 15-2. 81 (3H, m), 2. 55-1.90 (5H, m), 1. 65-1. 20(9H, m).
159		NMR2 (500MHz) ; 7. 68(2H, d, J=8.0Hz), 7. 59-7. 53 (1H, m), 7.33(2H, d, J=8. OHz), 7.20 (1H, dd, J=8.5Hz, 2. 5Hz), 6.80 (1H, s), 3. 92-3. 62 (2H, m), 3.44-3. 02 (1H, m), 2. 81-2. 52 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2. 42-2. 26(1 H, m).
160		NMR2 (500MHz); 7.32(1H, d, J=2.5Hz), 7. 15(1H, dd, J=8. 3Hz, 2.5Hz), 6. 72 (1H, d, J=8. 3Hz), 3. 70(1H, brs), 3. 60(1H, brs), 3.30-3.22(1H, m), 3. 15-3. 08 (1H, m), 2. 73-2. 59(1H, m), 2. 21-2. 11 (1H, m).
161		NMR2 (500MHz) : 7. 95-7. 79 (1H, m), 7. 69-7. 50 (2H, m), 7.40-7. 14 (6H, m), 7. 10-6. 94 (3H, m), 5. 05-3. 78 (5H, m), 3. 48 (1H, s), 3. 15-2. 72(3H, m), 2. 61-1.90 (5H, m), 1.65-1.29 (9H, m).
162		NMR2 (500MHz) ; 7. 95-7. 81 (1H, m), 7. 66-7. 51 (2H, m), 7.37-6. 93 (9H, m), 5. 10-4. 84(1H, m), 4. 75-3. 70(4H, m), 3.61-3. 48(1H, m), 3. 15-2. 81 (3H, m), 2. 55-1. 90(5H, m), 1.65-1. 20 (9H, m).
163		NMR2(400MHz) ; 9. 60-9. 40(1 H, brs), 8. 70-8. 60(1H, m), 8.54(1H, t, J=8. 1Hz), 7.90-7. 72 (2H, m), 7. 72(1H, dd, J=11.6Hz, 1.8Hz), 7. 61 (1H, dd, J=9. OHz, 2. 7Hz), 7. 58-7. 45 (2H, m), 7. 37-7. 20 (2H, m), 3. 90 (3H, s).

- 67 040222

164		NMR2 (400MHz) ; 8. 82(1 H, d, J=5. 6Hz). 8. 40 (1H, t, J=7. 9Hz), 8. 12-7. 39 (9H, m).
165		NMR2 (500MHz) ; 7. 74-7. 68 (1H, m), 7. 61 (2H, d, J-8. 3Hz), 7. 48-7.19(5H, m), 7. 13(1H, dd, J=8. 3Hz, 2.5Hz), 6. 99 (2H, dd, J=5. 9Hz, 2. 2Hz), 6. 68 (1H, d, J-8. 3Hz), 4. 98 (1H, d, J=9. 2Hz), 4. 67 (1H, d, J=11.7Hz), 4.29(1H, dd, J=11.7Hz, 1.7Hz), 4.22-4.08 (1H, m), 3.66(1H, d, J=6. 1Hz), 3.4K1H, brs), 3.28-3. 15 (1H, m), 3. 12-2. 81 (3H, m), 2. 41 (3H, s), 2. 32-2. 05 (2H, m).
166		NMR2 (400MHz) ; 7.65(2H, d, J=8. OHz), 7.50(1H, d, J=2. 4Hz), 7. 31 (2H, d, J=8.0Hz), 7. 27 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 7. 13(1 H, d, J=8. 4Hz), 4. 44-4, 27 (1H, m), 3.48-3. 32 (1H, m), 2. 95-2. 85 (1H, m), 2. 70-2. 49 (1H, m), 2. 45 (3H, s), 2. 38-2. 19 (2H, m).
167		NMR2 (400MHz) ; 7. 49-7. 43 (2H, m), 7. 41-7. 36 (1H, m), 7. 35-7. 29 (1H, m), 7. 23-7. 15 (3H, m), 5.38(1H, s), 4. 87(1H, s), 4. 04-3. 82 (2H, m), 2. 41 (3H, s), 2. 28 (2H, tt, J=13.2Hz, 5.6Hz).
168		NMR2 (400MHz); 8.00(1 H, s), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7. 19(1H, dd, J=8.4Hz, 2. 4Hz), 6. 88-6. 74(1H, m), 4. 28-4. 13 (3H, m), 3. 54(1H, brs), 3.31-3. 13(1H, m), 2.93-2.70(1H, m), 2.49(3H, s), 2. 40-2. 24 (1H, m), 2. 20-2. 08 (1H, m).
169		NMR2 (400MHz) : 8. 08-7. 89 (1H, m), 7. 81 (2H, d, J=8. OHz), 7.49(2H, d, J=8. OHz), 7. 18 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 7.00-6. 74(1H, m), 4. 37-3. 98 (1H, m), 3. 33-3. 02 (1H, m), 3. 02-2. 73 (1H, m), 2. 73-2. 56 (1H, m), 2.49(3H, s), 2. 34-2. 12 (1H, m), 1.80(3H, s).
170		NMR2(400MHz); 7.85(1H, brs), 7. 38-6. 99 (2H, m), 4. 81-4. 63(1H, m), 4. 63-4. 45(1H, m), 4. 40-3. 86(1H, m), 3.19-2. 33(4H, m), 2. 33-1.81 (1H, m), 1.57-1. 26 (9H, m).
171		NMR2 (400MHz); 8. 54-8. 41 (1H, m), 8. 19 (1H, d, J=7.0Hz), 8.07(1H, d, J=7.8Hz), 7. 97-7. 89 (1H, m), 7. 87(1 H, d, J=2. 4Hz), 7. 68-7. 45 (3H, m), 7. 44-7. 24(1H, m), 7. 24-6. 70(6H, m), 5. 40-5. 00(1H, m), 4. 75-3. 34 (5H, m), 3. 28-1.78 (5H, m), 1. 67-1. 17 (9H, m).

- 68 040222

172		NMR2(400MHz); 8. 51-8. 41 (1H, m), 8.14(1H, dd, J=7. 4Hz, 1.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 7, 94-7, 85(2H, m), 7. 64-7. 53 (2H, m), 7. 52-7. 44 (1H, m), 7. 36-7. 23 (1H, m), 7.11-6. 93 (4H, m), 6. 91-6. 77 (2H, m), 5. 35-5. 05(1 H, m), 4. 74-3. 29 (5H, m), 3. 18-1.96(5HT m), 1. 66-1. 13(9H, m).
173	165	NMR2 (400MHz); 8. 51-8. 43 (1H, m), 8.19(1H, dd, J=7. 4Hz, 1.2Hz), 8. 05 (1H, d, J=8. 3Hz), 7. 95-7. 88 (1H, m), 7. 71 (1H, d, J=2. 4Hz), 7. 64-7. 55(2H, m), 7. 54-7. 47(1H, m), 7.12(1H, dd, J= 8. 3Hz, 2.5Hz), 7. 10-6. 98 (3H, m), 6. 85-6. 78 (2H, m), 6. 66 (1H, d, J=8.3Hz), 5.20(1H, d, J=9.0Hz), 4. 7O(1H, d, J=11.6Hz), 4. 25-4. 06 (2H, m), 3. 74-3. 56 (1H, m), 3. 50-3. 34(1H, m), 3. 28-3. 15 (1H, m), 3. 08-2. 95 (1H, m), 2. 91-2. 75 (2H, m), 2. 26-2. 06 (2H, m).
174		NMR2 (400MHz) ; 8. 51-8. 43 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J=7. 3Hz, 1.2Hz), 8. 03(1H, d, J=8. 2Hz), 7. 94-7. 86 (1H, m), 7. 73 (1H, d, J=2. 5Hz), 7. 64-7. 55 (2H, m), 7. 51-7. 43 (1H, m), 7. 12(1H, dd, J= 8. 3Hz, 2.5Hz), 7.10-6. 98 (3H, m), 6. 91-6. 84(2H, m), 6. 66(1H, d, J=8. 3Hz), 5. 37 (1H, d, J=9.0Hz), 4. 57 (1H, d, J=11.6Hz), 4. 32-4. 23(1 H, m), 4. 17-4. 05 (1H, m), 3. 83-3. 24 (2H, m), 3. 24-3. 11 (1H, m), 3. 09-2. 94(1 H, m), 2.93-2. 78 (2H, m), 2. 27-2. 08 (2H, m).
175		NMR2 (400MHz); 7. 75(1H, d, J=2. 4Hz), 7. 14(1H, dd, J=8. 3Hz, 2. 4Hz), 6.7K1H, d, J=8.3Hz), 4.19-3. 44 (4H, m), 3.29-3. 02 (2H, m), 2. 51-1.82 (3H, m).
176		NMR1 (500MHz) ; 7.6K1H, d, J=2.5Hz), 7. 11(1H, dd, J=8.3Hz, 2. 5Hz), 6. 86 (1H, d, J=8. 3Hz), 5. 75-5. 20 (1H, m), 4.06-3. 27(4H, m), 3. 19(1H, d, J=14. 3Hz), 2. 79-2. 68(1 H, m), 2. 67-2. 01 (3H, m).
177		NMR2 (500MHz); 7. 81(1 H, d, J=2. 0Hz), 7. 12(1 H, dd, J=6.8Hz, 2.0Hz), 6. 67(1 H, d, J=6. 8Hz), 4.17(1 H, brs), 3. 73-3. 54 (2H, m), 3. 54-3. 43 (1H, m), 3.32-3. 17(1H, m), 3. 08-2. 98(1H, m), 2. 67-2. 57(1H, m), 2. 56-2. 36(1 H, m), 2. 32-2. 18 (2H, m), 2.15-2.06(1H, m).

- 69 040222

178		NMR2(500MHz) ; 7. 92(1H, d, J=2.5Hz), 7. 10(1H, dd, J=8. OHz, 2.5Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 5.37(1H, s), 3. 73-3. 64(1H, m), 3. 59 (1H, d, J=6.5Hz), 3.42-3. 28(1H, m), 3. 27-3. 17 (1H. m), 3.00(1H, t, J=13.0Hz), 2. 58-2. 34 (2H, m), 2. 32-2. 12 (2H, m), 0. 91 (9H, m), 0. 032 (3H, s), 0. 027 (3H, s).
179		NMR2(500MHz) : 8. 06-7. 92 (1H, m), 7. 82 (2H, d, J=8. OHz), 7. 41 (2H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 6. 88(1H, d, J=8. 5Hz), 4. 23 (1H, d, J=8.0Hz), 4.00(2H, s), 3. 31-3.24(1H, m), 3. 20(1H, t, J=14. OHz), 2. 86-2. 65 (1H, m), 2. 49(3H, s), 2.43-2. 16 (1H, m).
180		NMR2 (500MHz); 8.03(1H, d, J=2. 5Hz), 7. 81 (2H, d, J=8.5Hz), 7. 42 (2H, d, J=8.0Hz), 7. 17(1 H, dd, J=8. 5Hz, 2.5Hz), 6. 70 (1H, d, J=8.5Hz), 5.88(1H, s), 5.0K1H, dd, J=6. 5Hz, 6. 5Hz), 4. 20(1H, d, J=15. OHz), 4. 07(1H, dd, J=10. OHz, 6.0Hz), 3. 97(1H, dd, J=15. OHz, 7.0Hz), 3.2K1H, t, J-9.0Hz), 3.00-2. 71 (1H, m), 2. 50 (3H, s), 2. 40-2. 24 (1H, m), 1.14(9H, m).
181		NMR2(500MHz) ; 7. 78(1H, d, J=2.OHz), 7.12(1H, dd, J=8. 5Hz, 2.0Hz), 6. 67 (1H, d, J=8.OHz), 4.63(1H, s), 4. 51-4. 08 (1H, m), 4. 02 (1H, dd, J=14. OHz, 6. 5Hz), 3. 69(2H, dd, J=14. OHz, 5. 5Hz), 3. 29-3.16(1H, m), 3.05(1H, d, J=12.2Hz), 2. 56-2. 14 (2H, m). 1.38(9H, s).
182		NMR2(500MHz) ; 9. 00-7. 30 (5H, m). 7. 28-6. 43 (5H, m), 5. 30-4. 52 (3H, m), 4. 32-1. 97 (8H, m), 1. 52-1.33 (9H, Hi) .
183		NMR2 (500MHz) ; 7. 55-7. 41 (1H, m), 7. 39-6. 94 (2H, m), 4. 32-2. 09 (6H, m), 1.65-1.20(9H, m).
184	183	NMR2 (500MHz) : 7. 55-7. 41 (1H, m), 7. 39-6. 94 (2H, m), 4. 32-2. 09 (6H, m), 1.65-1. 20 (9H, m).
185		NMR2 (500MHz) ; 8. 05-6. 95 (3H, m), 4. 50-4. 16 (1H, m), 3.17-2. 37(3H, m), 2.30-2. 11 (1H, m), 1. 85-1.20(12H, m).
186	185	NMR2(500MHz) ; 8. 05-6. 95 (3H, m), 4. 50-4. 16 (1H, m), 3. 17-2. 37(3H, m), 2. 30-2. 11 (1H, m), 1. 85-1. 20 (12H, m).

- 70 040222

187		NMR2(500MHz) ; 7. 58(1 H. d, J=2. 5Hz). 7. 13 (1H. dd, J=8. 5Hz, 2. 5Hz), 6.72(1H, d, J=8. 5Hz), 4. 55 (1H, brs), 3. 68(1H, brs), 3.21 (1H, ddd, J=13.5Hz, 7.0Hz, 4.0Hz), 3. 10 (1H, ddd, J=13.5Hz, 9.0Hz, 3.0Hz), 2. 57 (1H, dddd, J=30. 5Hz, 14. 5Hz, 9.0Hz, 4.0Hz), 2. 27 (1H, dddd, J=27. 5Hz, 14. 5Hz, 7. 5Hz, 3.5Hz), 1. 69-1. 63 (3H, m).
188	187	NMR2 (500MHz); 7.58(1H, d, J=2. 5Hz), 7. 13 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2. 5Hz), 6.72(1H, d, J=8.5Hz), 4. 55 (1H, brs), 3. 68(1H, brs), 3. 21(1H, ddd, J=13. 5Hz, 7.0Hz, 4.0Hz), 3. 10(1H, ddd, J=13. 5Hz, 9.0Hz, 3.0Hz), 2.57(1H, dddd, J=30.5Hz, 14.5Hz, 9.0Hz, 4.0Hz), 2.27(1H, dddd, J=27. 5Hz, 14. 5Hz, 7. 5Hz, 3. 5Hz), 1. 69-1. 63(3H, m).
189		NMR2 (500MHz): 8.80-8.60 (1H, m), 8.21-7.90 (2H, m), 7.80-7.52 (5H, m), 7.50-7.35 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 6.73-6.60 (1H, m), 5.18-5.02 (1H, m), 3.70-3.60 (0.7H, m), 3.35-3.07 (2H, m), 2.90-2.60 (1H, m), 2.58-2.20 (1.3H, m).
190		NMR2 (400 MHz): 7. 68-7. 66 (2H, m), 7.56(1H, brs), 7. 33 (2H, d, J=8.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 6.82 (1H, brs), 4. 74-4. 68(1H, m), 3. 78(1H, brs), 3.27(1H, brs), 2.62(14, brs), 2.49(3H, s), 2.32(1H, brs).
191		NMR2(400 MHz) : 7.33(14, d, J=2.4Hz), 7. 15(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6. 72 (1H, d, J=8.3Hz), 4. 70-4. 63 (1H, m), 3. 70(14, brs), 3. 63-3. 59 (1H, m), 3. 28-3. 21 (1H, m), 3. 18-3. 05(1H, m), 2. 71-2. 55(1H, m), 2. 17-2. 06 (1H, m).
192		NMR2 (400MHz) ; 8. 48-8. 22 (3H, m), 8. 04-7. 94 (1H, m), 7. 84-7. 72 (1H, m), 7. 65-7. 56 (3H, m), 7. 27-7. 28 (1H, m), 7. 16-7. 13(1H, m), 6. 64-6. 61 (1H, m), 5.45(1H, brs), 5. 27-4. 67 (2H, m), 3. 22-2. 85 (2H, m), 2. 35-1.98 (1H, m).
193	192	NMR2(400MHz) ; 8. 75-8. 68(1H, m), 8.43(1H, brs), 8. 24-3.10(1H, m), 7. 92-7. 85(1H, m), 7. 64-7. 30(3H, m), 7. 20-7.10 (2H, m), 6. 67-6. 60 (1H, m), 5. 30-4. 75(2H, m), 4. 12(1H, brs), 3.15-2. 90(2H, m), 2.17(1H, brs).

- 71 040222

194	192	WMR2 (400MHz) : 8. 51-8. 28 (2Н, m), 7. 83-7. 25 (4H, m), 7. 20-6. 53 (4H, m), 5. 23-4. 75 (2H, m), 3. 30-2. 73 (ЗН, m), 2. 55-2. 08(1 H, m).
195		NMR2 (500MHz) ; 8. 23-8. 03 (2H, m), 7. 88-7. 79 (1H, m), 7. 78-7. 68 (2H, m), 7. 59-7. 49 (1H, m), 7. 49-7. 30 (7H, m), 7. 29-7. 21 (1H m), 7. 10(1H, dd, J=8. 4Hz, 2.1Hz), 6.62-6.51 (1H, m), 5. 27-4. 91 (1H, m), 4. 90-4. 47 (2H, m), 3.21-2. 82 (2H, m), 2.59-2.00 (1H, m).
196		NMR2(500MHz) I 8.08 (1H, brs), 7.86-7.30 (7H, m), 7.22-7.02 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 5.31-5.78 (2H, m), 3.48-2.42 (3H, m), 2.37-2.11 (1H, m).
197	192	NMR2 (400 MHz): 8, 47-8. 28 (2H, m), 7. 58-7. 52 (1H, m), 7. 52-7. 29 (3H, m), 7. 10-6. 55 (2H, m), 5. 28-4. 82 (2H, m), 3.20-2. 94 (3H, m), 2. 55-2. 17(1 H, m).
198	192	NMR2 (400 MHz): 7. 88-7. 13 (7H, m), 7. 08-7, 03 (1H, m), 6.58-6. 50(1H, m). 5. 80-4. 71 (2H, m), 3. 25-2. 82 (3H, m), 2. 61-2. 10 (1H, m).
199		NMR1 (500MHz) ; 8. 26-7. 67 (4H, m), 7. 57-7. 18 (9H, m), 7. 16-7. 03(1 H, m), 6. 65-6. 48 (1H, m), 5. 30-4. 42 (3H, m), 3.35-1.99(3H, m).
200	192	NMR2 (400MHz); 8. 75-8. 68 (1H, m), 8. 43(1H, br), 8. 24-3.10(1H, m), 7. 92-7. 85(1H, m), 7. 64-7. 30(3H, m), 7.20-7.10(2H, m), 6. 67-6. 60(1H, m), 5. 30-4. 75 (2H, m), 4. 12 (1H, brs), 3. 15-2. 90 (2H, m), 2. 17(1H, brs).
201		NMR2 (400MHz) : 7. 90-7. 15 (1 OH, m), 7. 14-6. 78 (5H, m), 6. 61-6. 42(1H, m), 5. 36-4. 63 (2H, m), 3. 99-3. 27 (1H, m), 3.18-2.74(1H, m), 2. 62-1. 95 (2H, m).
202	201	NMR2 (400MHz); 7. 91-7. 15 (9H, m), 7. 13-6. 90 (5H, m), 6. 66-6. 43(1 H. m), 5. 32-4. 66 (2H, m), 3. 55-2. 75 (3H, m), 2. 62-1.99 (1H, m).

Таблица 3

- 72 040222

- 73 040222

21	НО hq)f F F I ) сйу
23	но HQ )F С|^У\р F
25	HO HQ )F Cl
27	HO HQ )F сууу Cl o X WA H
29	HO HQ )F

22	HQ hq>f ci^^^A+Uf TF° уУ oW4 F
24	HO HQ )f С|хУтр XX J Cl n N-^ 044
26	HO hq)f F'o^V у н-у
28	HO HQ )F clxyyZ4-F w F
30	Hq HQ )F Cl^^d^-UF F

- 74 040222

- 75 040222

41	HQx HO,, / ,F 0ΙγΥΥ ddA	42	HQ но,, / Г ddy
43	НО HQ, / Г С1чУ>4-Р <яУ F	44	HO HO,, / F CIxyyH-F dvA о
45	НО HQ,/ F cix+Xy-F XX ) Ci „ N	46	HO HQ,/f ClyyZ+-F
47	HO HQ )F Clyyy	48	HO HQ,/f CIsyZ+F +У»
49	HO hq/f c,yyvF yy F	50	HO hq/f Cixyy+rF yA
51	HO. HQ / F Ci'^4+A“F IT ) .,++	52	HQ HO„ > F Clx^yy-F
53	HO HQ- J f ckXz4-f у Ay (УХА	54	% ° ZI L ky
55	HQ HO,, / F CI'xxXy-F „ - +? d++ Cl	56	HO HO,, / F ClyyAf A
57	HO HQ, / F ciyyv Μγ^°	58	HO HQ, / F ciyyv .dd-A °x
59	HO HQ, / F CyOy-F F O4	60	HO HQ, / F r0

- 76 040222

- 77 040222

81	HQ hq„> f cix^MMf mA F
83	HO HQ, / F СМуА mA F
85	HO HQ > F Clyy4f MA F
87	HO HQ, / F XX J MM
89	но HQ, / F Clx^xO^F MA
91	1 HQ F HQ/ F J CIkA/M О kA / Αο ArA
93	HO hq) F c CIVY\F mA F
95	но HQ, / F _ Cl^xOH-F ^A F
97	HO HQ/ F CIxAXAUF О LI / naa JT\^O V / nA J υ \^j Η N
99	HO HQ,/ F Clxrx>AA-F mA οχ

82	HQ HQ, / F CIx^AMA-F aa
84	HO HQ, / F C!vA\~f χΧ F
86	HO HQ, / F mA F
88	HO HQ, / F °ΙχΓχ^Μ \ F mA F
90	HO HQ4/ F ciyO4f Am
92	HO4 HQ, / F civAmAf mA
94	HO HQ / F c|xrA<\F mA
96	HO HQ/ F c ClyykF AA F
98	HO HQ / F aa
100	HO D F “M ci о MT (AnXA0 H 0

- 78 040222

ιοί	кЛА === о /°Т} и ° ДфD TS	102	I HQ^F. Ci. +++°
103	HQ? F XI) In +	104	но H07 Г с CK^/M'-'F Cl kX /
	-Дур4 F		Yo ΤΧ ryvo^*
105	НО hqJ Г = скЛХк \ 1 II \	106	но HQ7 Г с Ти )
	к / Us. X / O ^N7 γΜν+QA H г F		Cl n v N 0+++° F
107	HO HQ) F 01^^7-+-4= 77 F F	108	HO hq) f ci^Ta+p
109	HO HQ,) F аЛТЛ-И T X )	110	HO HQ,) F Ci>rfi?>A4'F LI )
	+++°		о =-€+++
111	,HA. сч+У+ r iT \	112	HO4 I HQ. > F C|,^<4/£4'F T X T π \
	7 zx 5 u)		C / lx. IL / 0 ^^N-7 OA-OA
113	HO ноЛ Г c скДТЧ·^	114	HQU F С1^ч+>+4-р F F XX )
	+•7		+++° F
115	HO HO,) F 01.^-^++^ U J	116	HO HQ.) F XX 7
			+++°
117	HO HQ.) F Clx^IX+'F =-+,++	118	HO. ? F Clx^OH-F ,+++°
119	HO. ? F CI-^^+H-F +++ F	120	ноч/ F С|х^х7+~р +7 F
121	HO ? F CI-x^/H-F XX7 Cl 0 оЛХХХ н г г	122	но. ? F С|ч,хЛ>Ч-Р XX7 C! n hH +++° F

-79040222

123	на г f
125	ныС°н HOj F ΑΧ
127	ψ A Х+а F
129	HQ yo uQ ГтЛгОА Η ρ F
131	HQ HQ> F clyy4F F
133	H(\ I Но, У F С1\АуЧу (W F
135	HQ UJ FXy^N-^O^° H
137	hcVf Xa-X
139	HOV F CI^AAF XX
141	HO c.uW 0 xo y7 H N F
143	HQ. ? F Clx^xjy-F XX”

124	на/ F Gi^OX-F kA J Cl Λ N F
126	на / f ci\^v4-i= F F XX /
128	HO HO, / F cixA~AAf
130	iz ° о 0H. V /Az0 ^+2 'j1'1
132	но но</ Г о C!^AaAf F F кА / χΑ F F
I 134	HQ НО,> F с|-^АаАр Г 7 L I ) Го F\ 0 F
136	НО HQJ F С1хАА\ АХ F
138	на ?' f
140	НОЧ? F XX кА / /^о ''^Х (АхА0 н N
142	ноч? F CI^AA-F χΧ
144	но HQJ F c F

- 80 040222

- 81 040222

-82040222

187	НО НО,} F
	Т Т ) г- л ЦУСА
189	Н(Ш ci-^OX-f X-Х
191	НО, ? F x Sx
	X-S>°
193	H<V F Ck^/4-F q )
	ЛХ
195	HQ
	, CkzX%F F-O XX J
	h N F
197	F clvX^XF w F
199	HO HQ } F F< П LX / n ^ N - 7
	Xa-O^ H F
201	HO HCQ Г p Clx^XM-F XX j
203	HO HQJ Г P Cix^C/Cl-F XX F
205	HO НОЛ F CSx^T^y-F J? AT
	F

188	HQ ? f Clx^OH-F XX °x
190	HQ? F Clxyy>X-F +4X °x
192	HO.? F CK^xyH-F °x
194	НОж? F Clx^xX4r-F yX
196	НЦ f F οΐχ,^ΧΗ-ρ О XX J χχ^νΧΧ^0 H N F
198	HQ P H0X Г P 7%
200	HO HO,} F ci>XXxf F
202	HO HO,} F CI^^XryF mX Cl
204	HO HO, } F CI^TpTPF xx
206	xz 0 ?&

- 83 040222

207	HQ^ HQ> F Ci>++\ F 0V
209	HO HQJ F _ ++
211	HQ HQ ) F XIJ Cl + ++4° F
213	HO hq,> Г c ++
215	HQ HQ> F c c,v+++f ++
217	H4 HO, ) F Clx+^+A-F ++
219	HO^F ckAz+f +A + Cl - N·^ ++
221	HO HQ,) F Ci'^A+-F Ta ) Cl ο N •X+O ϊ>>η ci-АУ Η <
223	НО HQ, ) F ++
225	HO HQ ) f= P Ta /

208	HQ HQ ) F Clx^AA+F uO l+ +-C+
210	HO hq) f CfxA+AF XI) A++
212	& 7a
214	HO HQ ) F ClxX+ApF XIJ о V ++n++ CiAA^j 'Vp
216	HO HQ ) F cix^++-F ++
218	HQv _ I HQ.) Г -x Clv+4'F +
220	°Άε ++. F /%
222	HO HQ )F Clxy+A-F +++
224	HO HQ, ) F ci^^+A-f =++ F /%
226	HO HQ, ) F CI\xa+/+-F F F TA /

- 84 040222

227	Н(Э HQ, / F	228	НО HO/F sit
229	HO H0A A+a-	230	но HQ F Cix^X^-F +Л F
231	F +¾	232	НО HQ.) F С!\^А+4'-р Л 7 кА / F y^ 0 ^^N-7 н N^ Я>он
233	но HQ.) F „ СК Λχ-F Г 7 кА / ^^N7 0+^4°°^ г	234	ρ;Ά ГуАгО””^1 8х°н Ά н гГ

EX	Prop	Data
1		NMR1 (400MHz) ; 11.19-11.02(1 + m), 8. 33-8. 23 (1H, m), 8.05-7.95(1 + m), 7. 95-7. 73 (2H, m), 7. 61-7. 36(4H, m), 7.26-7.16(1 + m), 6. 89-6. 76 (1H, m), 6.36-6.23(1 + m), 5. 39-5. 15(1 H, m), 5. 09-4. 71 (1H, m), 4.22-3.72(2+ m), 3. 10-2. 06 (3H, m).
2		»1 (400MHz) ; 11.25-11.16(1 + m), 8. 30-8. 26 (1H, m), 8. 01-7. 64 (7H, m), 7. 25-7. 18 (1H, m), 6. 89-6. 79 (1H, m), 6.33-6.24(1 + m), 5. 39-5. 19(1H, m), 5. 04-4. 72(1H, m), 4.21-4.07(1 + m), 4. 04-3. 72 (1H, m), 3. 07-2. 82 (1H, m), 2.70-2.05 (2+ m).
3		NMR1 (400MHz) ; 11.28-11. 11 (1H, m), 8. 35-8. 22 (1H. m), 8.16-7. 74 (3H, m), 7. 64-7. 48 (2H, m), 7. 43-7. 32 (1H, m), 7.27-7. 15(1 + m), 6. 89-6. 77 (1H, m), 6. 37-6. 22 (1H, m), 5. 45-5.18 (1H, m), 5. 08-4. 68 (1+ m), 4. 23-3. 73 (2H, m), 3. 12-2. 78 (1H, m), 2. 61 -2. 05 (2H, m).
4	1	NMR1 (400MHz) ; 11.30-11.15(1 + m), 8.36-8.23(1 + m), 8. 05-7. 75 (3H. m), 7. 58-7. 38 (3H, m), 7.26-7. 15 (1H, m), 6. 90-6. 76(1H, m), 6. 36-6. 23(1H, m), 5. 40-5. 16(1H, m). 5. 05-4. 70 (1H, m), 4. 19-4. 09 (1H, m), 3. 89-3. 72 (1H. m), 3. 11-2. 81 (1H, m), 2. 69-2. 05 (2H, m).
5	1	NMR1 (400MHz) ; 10. 95-10. 72 (1H, m), 8. 31 —8. 21 (1HT m), 8.07-7. 72 (3H, m), 7. 31-7. 08 (4H, m), 6. 89-6. 77 (1H. m), 6. 33-6. 17 (1H, m), 5.37-5. 21 (1H, m), 5.05-4.70(18, m), 4.22-4.07(1H, m), 4. 06-3. 71 (1H, m), 3.11-2.78(1+ m), 2.70-2.03 (8+ m).
6	1	NMR1 (400MHz) ; 9. 71-9. 54(1+ m), 8. 03-7. 74 (2H, m), 7. 63-7. 35 (4H, m). 7. 28-7. 01 (2H, m), 6. 94-6. 63 (2H, m). 6.29-6.15(1+ m), 5.37-5.14(1+ m), 5.08-4.71(1+ m), 4.26-3.73(2H, m), 3. 68-3. 45 (3H, m), 3.11-2.73(1+ m), 2.67-2.02(2+ m).
7	1	NMR1 (400MHz) ; 9. 92-9. 72 (1H, m), 8.01-7.72(2+ m), 7.63-7.51(1+ m), 7. 51-7. 41 (1H, m), 7. 41-7. 30 (1H, m), 7.24-7.13(1+ m), 7. 12-7. 03 (1 H, m), 6.91-6.65(2+ m), 6.30-6.19(1+ m), 5. 36-5. 17(1H, m), 5. 07-4. 72 (1H, m), 4. 24-4. 08(1 H, m), 3. 94-3. 75 (1H, m), 3. 63-3. 43 (3+ m), 3.08-2.78(1+ m), 2. 71-2. 03 (2H, m).
8		NMR1 (400MHz) ; 11.50-11. 12(1 H, m). 8.35-8.13(1+ m), 8.10-7.55(7+ m), 7. 31-7. 21 (1H, m), 6. 96-6. 87 (1H, m), 6. 54-6. 32(1 H, m), 5. 06-4. 67 (1H, m), 3.07-2.55(2+ m), 2. 42-2. 07(1+ т), 1.86-1.61 (3H, m).

Таблица 4

- 85 040222

9 10 11 12 13 14 15	8 8 8 8	NMR1 (400MHz) : 11 40-11.07 (1H, m), 8. 40-8. 13 (1H, m), 8. 11-7. 97 (18, m), 7. 97-7. 20 (6H, m), 6. 96-6. 86 (1H, m), 6.52-6.36(18, m), 5.07-4.70(18, m), 3.03-2.55(28, m), 2.44-2.01(18, m), 1.84-1.60(38, m). NMR1 (400MHz); 10.95-10.73(18, m), 8. 34-8. 13(1H, m), 8.11-7.99(18, m), 7.97-7.06 (68, m), 6. 95-6. 85 (1H, m), 6. 50-6. 38(1 H, m), 5.07-4.70(18, m), 3.03-2.54(28, m), 2.43-2.00(78, m), 1.87-1.60 (38, m). NMR1 (400MHz) ; 9. 86-9. 55 (1H, m), 8.05-6.66 (108, m), 6.51-6.34(18, m), 5.09-4.68(18, m), 3.97-3.50(38, m), 3. 03-2. 53(2H, m), 2. 42-2. 05(1H, m), 1.87-1.46(38, m). NMR1 (400MHz) ; 10.01-9.72(18, m), 8. 01 -6. 67 (98, m), 6.52-6. 35 (1H, m), 5. 08-4. 72 (1H, m), 3.97-3.50(38, m), 3.03-2.52(28, m), 2. 42-2. 04(1H, m), 1.86-1.47(38, m). NMR1 (500MHz) ; 11.46-11.10(18, m), 8.37-8.19(18, m), 8.07-7.54(78, m), 7.29-7.14(18, m), 6.93-6.74(18, m), 6. 40-6. 16(1 H, m), 5. 43-5. 11 (1H, m), 5.10-4.68(18, m), 4.27-3.70(28, m), 3.11-2.05(38, m). NMR1 (500M8z) ; 11.34-11.12(18, m), 8.35-8.22(18, m), 8.14-7.72(38, m), 7.65-7.48(28, m), 7.44-7.30(18, m), 7.29-7.13(18, m), 6.90-6.75(18, m), 6.39-6.19(18, m), 5.45-5.18(18, m), 5.10-4.68(18, m), 4.24-3.72(28, m), 3.12-2.78(18, m), 2,66-2.03(28, m). NMR1 (500MHz) ; 11.34-11.12(18, m), 8.35-8.22(18, m), 8.14-7.72(38, m), 7. 65-7. 48(2H, m), 7.44-7.30(18, m), 7.29-7.13(18, m), 6.90-6.75(18, m), 6.39-6.19(18, m), 5.45-5.18(18, m), 5.10-4. 68 (1H, m), 4. 24-3. 72 (28, m), 3.12-2.78(18, m), 2, 66-2. 03 (2H, m).
16		NMR1 (500MHz) ; 11.45-11.13(18, m), 8.37-7.37(88, m), 7.35-7.15(18, m), 6.97-6.85(18, m), 6. 65-6. 21 (1H, m), 5.15-4.44(28, m), 3.82-3.55(18, m), 3. 29-3. 08 (1H, m), 3.07-2. 74 (1H, m), 2. 72-2. 03 (4H, m).
17		NMR1 (500MHz) ; 11.21-11.04(18, m), 8.34-8.21(18, m), 8.05-7.95(18, m), 7.95-7.73(28, m), 7. 62-7. 36(4H, m), 7.26-7.16(18, m), 6.90-6.76(18, m), 6.43-6.15(18, m), 5.44-5. 14(1H, m), 5.05-4.71(18, m), 4. 22-3. 72 (2H, m), 3.11-2.06(38, m).

- 86 040222

18	17	NMR1 (500MHz) ; 9, 92-9. 72 (1H, m), 8. 01-7. 72 (2H, m), 7. 63-7. 51 (1H, m), 7.51-7 41(1H, m), 7. 41-7. 30 (1H. m), 7.24-7. 13(1H, m), 7. 13-7. 02 (1H, m), 6. 91-6. 65 (2H, m). 6. 38-6. 10(TH, m), 5.42-5. 13(1H, m), 5. 07-4. 72 (1H, m). 4. 24-3. 74 (2H, m), 3. 63-3. 40 (3H. m). 3. 08-2. 78 (1H, n0 . 2, 67-2. 02(2H. m).
19		NMR4(500MHz) ; 10. 17-9. 78 (1H, m), 8.52-8. 33(1H, m), 8. 18-7. 79 (2H, rn), 7.71-7.62 (1H, id), 7. 60-7. 53 (1H, m), 7. 49-7. 42(1H, m), 7, 35-7. 26(1H, m), 7.11-7. 03(1H, m). 6. 73-6. 51 (1H, m), 5.63-5.34 (1H, m), 5. 24-4. 81 (1H, m), 4. 52-3. 97 (3H. m), 3. 20-2. 90 (1H, m), 2.63-2,06(28. m).
20	19	NMR2 (400MHz): 8. 80-8. 07 (3H, m), 8. 04-7. 86(1 H, m), 7. 86-7. 72 (2H, id), 7. 72-7. 49 (3H, m), 7. 46-7. 26 (1H, m), 7. 18-7. 02 (1H, id), 6. 72-6. 55 (1H, m), 5. 31-4. 79 (1H, m). 4. 60-3. 61(3H, in), 3,20-2. 76 (2H, m), 2. 63-2. 06 (2H, id) .
21		NMR1 (500MHz) ; 10. 87-10. 57(1 H. m), 7. 92-7. 82 (2H, m), 7. 82-7. 75 (1H, m), 7. 75-7. 65(2H. id). 7.52(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 45-7, 29 (2H, m). 7. 17(1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 6. 74-6. 62 (1 H, m), 6. 29-6. 02 (1H, m), 5. 49-5.10(1H, di), 5. 10-4. 65 (1H, di), 4. 35-3. 68 (2H. m), 3. 13-2. 70(1H, di), 2. 64-2. 39(1H, di). 2. 39-2. 05 (1H. m).
22	21	NMR1 (500MHz) ; 10. 76-10. 34 (1H, m), 8. 11-7. 55 (6H, m), 7.55-7. 09 (3H, m), 7. 05-6. 57 (1H, m), 6. 57-6. 01 (1H, in). 5.50-5. 16(1H, m). 5. 14-4. 63 (1H, di), 4. 31-3. 65 (2H, id), 3. 11-2. 74(1H, m). 2. 73-2. 44(1H, ni), 2. 43-2. 05(1H. in).
23		NMR1 (500MHz) ; 10. 84-10. 57 (1H, tn), 7. 96-7, 73 (1H. m). 7. 67-7, 59(1H, ni), 7. 59-7. 55 (1H, m), 7. 55-7. 48(2H, tn), 7.47-7, 25 (3H, m), 7. 23-7. 08 (1H, m), 6. 74-6. 57 (1H, m), 6. 27-6. 14(1H, m), 5. 43-5. 09 (1H, m), 5. 09-4. 72(1H, m), 4. 30-3. 70(2H, m), 3. 11-2. 73 (1H. m), 2. 65-2. 40 (1H, m). 2. 41-2. O7(1H, in).
24		NMR1 (500MHz) ; 10. 61-10. 42 (1H, m), 7. 94-7. 86 (1H, m), 7. 86-7. 75(1H, m), 7. 68-7. 56 (1H, m), 7. 56-7. 5O(1H, m), 7. 48-7. 13(4H, in), 6. 95-6. 64(1 H, di) , 6. 43-6.U(1H, m), 5. 45-5. 13 (1H. m), 5. 08-4. 67 (1H, m), 4. 27-3. 71 (2H, m), 3. 10-2. 77(1H, m), 2. 71-2. ОБ(2H. id).
25		NMR2(500MHz) : 8. 20-8. 00 (1H, m), 7. 98 (1H, d, J=2. 2Hz), 7.86-7.6H1H, m), 7.59-7.28(6H, m), 7.06(1H, dd, J=8, 3Hz, 2.3Hz), 6. 73-6. 47 (1H, m), 5. 36-4. 73 (1H, rn), 4. 68-3. 83 (2H, id), 3.62-3. 25 (1H, rn), 3. 25-2. 71 (1H, m). 2.66-2.0H3H, m).

- 87 040222

26		NMR2 (500MHz) ; 8.50-8. 11 (2H, m), 7. 99(1H, d, J=2. 4Hz), 7.78(1H, s), 7. 53-7. 31 (3H, m), 7. 31-6. 99(2H, m), 6. 75-6. 49 (1H, m), 5. 31-4. 82 (1H, m), 4. 73-3. 81 (2H, m), 3.49-2. 89 (2H, m), 2. 69-2. 13 (3H, m).
27	21	NMR1 (500MHz) ; 10. 87-10. 57 (1H, m), 8. 04-7. 70 (1H, m), 7. 69-7. 26 (7H, m), 7. 16 (1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 6. 74-6. 60 (1H, m), 6.28-6.11 (1H, m), 5. 46-5. 10 (1H, m), 5. 10-4. 69 (1H, m), 4. 28-3. 71 (2H, m), 3.11-2. 73(1H, m), 2. 63-2. 22 (2H, m).
28	21	NMR1 (500MHz) ; 10. 78-10.41 (1H, m), 8.13-7. 71 (2H, m), 7. 71-7. 38 (3H, m), 7. 38-7. 00(3H, m), 6. 92-6. 63 (1H. m), 6. 41-6.14(1H, m), 5. 42-5. 18(1H, m), 5. 04-4. 68(1H, m), 4.28-3. 66 (2H, m), 3. 10-2. 77 (1H, m), 2. 60-2. 24 (2H, m).
29	19	NMR2 (500MHz); 10. 29-9. 93 (1H, m), 8. 58-8. 31 (1H, m), 8. 28-7. 72 (2H, m), 7. 71-7. 55 (1H, m), 7. 45-7. 30 (1H, m), 7. 29-7. 16 (1H, m), 7. 15-6, 96 (2H, m), 6. 72-6. 50(1H, m), 5. 52-5. 27 (1H, m), 5. 23-4. 80 (1H, m), 4. 49-3. 91 (3H, m), 3.21-2. 46(2H, m), 2. 45-1. 95 (1H, m).
30	19	NMR2 (500MHz) ; 8. 68-8. 21 (2H, m), 8. 21-8. 08 (1H, m), 8. 02-7. 85 (1H, m), 7. 85-7. 70 (2H, m), 7. 43-7. 24 (2H, m), 7. 23-7. Об (2H, m), 6. 73-6. 56 (1H, m), 5. 23-4. 84(1H, m), 4. 62-3. 90 (2H, m). 3. 71-2. 95 (2H, m), 2. 79-2. 07 (2H, m), 1.66-1. 54(1H, m).
31	19	NMR1 C500MHz) I 11.49-11.32 (1H, m), 8. 35-8. 23 (1H, rn), 8.07-7.95(1HT m), 7. 94-7. 71 (2H, tn), 7. 59-7. 40 (3H, m), 7.27-7. 16 (1H, m), 6. 94-6. 78 (1H, m), 6. 34-6. 17 (1H, m), 5.40-5.15(1 H, m), 5. 07-4. 69 (1H, m), 4. 21-3. 72 (2H, m), 3.10-2. 54(2H, m), 2. 39-2. 06(1H, m).
32	19	NMR1 (500MHz); 11. 32-11. 10(1 H, m), 8. 35-8. 23 (1H, m), 8.10-7. 99 (1H, m), 7. 96-7. 72 (2H, m), 7. 39-7. 30 (2H, m), 7.30-7.17 (2H. m), 6. 93-6. 76 (1H, m), 6. 36-6. 20 (1H, m), 5.40-5.17 (1H, m), 5. 07-4. 69 (1H, m), 4. 21-3. 72 (2H, m), 3.11-2.45(2H, m), 2. 44-2. 04 (4H, m).
33		NMR4(500MHz) ; 10. 00-9. 73 (1H, m), 8. 51-8. 34(1H, m), 8. 22-7. 78 (2H, m), 7. 72-7. 63 (1H, m), 7. 63-7. 52 (1H, m), 7. 52-7. 43(1H, m), 7. 36-7. 26 (1H, m), 7. 14-7. 00(1H, m), 6. 69-6. 53 (1H, m), 5.54-5. 31 (1H, m), 5. 21-4. 85 (1H, m), 4. 46-4. 00 (3H, m), 3. 18-2. 93 (1H, m), 2. 55-2. 06 (2H, m).
34		NMR1 (500MHz); 10. 00-9. 75 (1H, m), 8. 25-6. 74 (9H, m), 6. 60-6. 12(1 H, m), 5. 15-4. 40 (2H, tn), 4. 00-3. 50 (4H, m), 3. 29-2. 56 (3H, m), 2. 46-2. 01 (3H, m).

- 88 040222

35	13	NMR1 (500MHz): 10.96-10. 75 (1H, m), 8. 34-8. 21 (1H, m), 8. 07-7. 98(14, m), 7. 94-7. 72(2H, m), 7. 49-7. 42(1H, m), 7. 42-7. 32(1H. m), 7. 32-7. 16 (3H, m), 6. 90-6. 76 (1H, m), 6. 42-6. 16(1H, m), 5. 43-5. 13(1H, m), 5. 10-4. 69(1H, m). 4. 24-3.72 (2H, m), 3. 11-2. 07 (6H, m).
36	13	NMR1 (500MHz) : 11.07-10.87(14, m), 8. 33-8. 23 (1H, m), 8. 04-7. 98 (1H, m), 7. 92-7. 72 (24, m), 7. 38-7. 15 (4H, m), 6.90-6.77(14, m), 6. 44-6.17(1H, m), 5. 46-5. 16(1H, m), 5.05-4.69(14, m), 4. 22-3. 72 (2H, m), 3.12-2.07(64, m).
37		NMR1 (500MHz) ; 10. 54-10. 37(1 H, m). 8. 06-7. 09 (9H, m), 6. 74-6. 61 (1H, m), 6. 30-6. 03 (1H, m), 5. 42-5. 09 (1H, m), 5.08-4.73(14, m), 4.28-3.74(24, m), 3. 11-2. 71 (1H, m), 2.66-2.05(54, m).
38	37	NMR1 (500M4z) : 10.02-9.72(14, m), 7.99-7.03(84, m), 6. 80-6. 57 (1H, m), 6.32-5.98(14, m), 5. 42-5. 09(14, m), 5.09-4.66(14, m), 4. 28-3. 74 (2H, m), 3.11-2.72(14, m), 2.66-2.04(84, m).
39	37	NMR1 (500MHz) : 10.51-10.00(14, m), 8. 08-7. 00(8H, m), 6.90-6.68 (14, m), 6. 40-6. 07 (1H, m), 5. 42-5. 09 (1H, m), 5.09-4.66(14, m), 4. 26-3. 67 (2H, m), 3.10-2.75(14, m), 2. 71-2.04(5H, m).
40	37	NMR1 (500MHz) ; 9.56-9.33 (14, m), 8.01-7.70(24, m), 7.40-6.79(64, m), 6. 79-6. 65(1H, m), 6.35-6.15(14, m), 5.50-5.13(14, m), 5.11-4.66(14, m), 4.30-3.78(24, m), 3.66-3.46(34, m), 3.08-2.78(14, m), 2,66-2.04(24, m).
41	21	NMR1 (500MHz) ; 10.56-10.30(14, m), 8.13-7.72(14, m), 7.57(14, d, J=8.4Hz), 7.53-7.23(64, m), 7.16(14, dd, J=8. 4Hz. 2. 5Hz), 6. 75-6. 60 (1H, m), 6.29-5.99(14, m), 5.45-5.09(14, m), 5. 09-4. 74 (1H, m), 4. 31 -3. 70 (24, m), 3. 13-2. 73 (1H, m), 2.63-2.43(14, m), 2.43-2.21 (44, m).
42	21	NMR1 (500MHz) ; 9.96-9.51 (1H, m), 8.19-7.70(14, m), 7.70-7.01 (84, m), 6.91-6.47(14, m), 6. 40-5. 92 (14, m), 5. 40-5.11 (1H, m), 5. 11-4. 71 (1H, m), 4.37-3.66(24, m), 3.15-2.77(14, m), 2.67-2.47(14, m), 2.47-2.27 (44, m), 2.24-2.09(34, m).
43	21	NMR1 (500M4z) ; 10.36-9.98(14, m), 8. 02-7. 75 (1H, m), 7. 75-7. 56 (1H, m), 7.56-7.16(74, m), 6.96-6.64(14, m), 6.49-6.00(14, m), 5.42-5.14(14, m), 5.14-4.68(14, m), 4.27-3.68(24, m), 3.09-2.77(14, m), 2. 68-2. 41 (1H, m), 2.41-2.06(44, m).

- 89 040222

44	21	NMR1 (500MHz): 9. 64-8. 88 (1H, m), 8. 16-7. 73 (2H, in), 7. 49-7. 04 (6H, m), 6. 91-6. 81 (1H, m), 6. 77-6. 66 (1H, m), 6.31-6. 15(1H, m), 5.43-5. 12(1H, m), 5.12-4. 49 (1H, m), 4. 29-3. 70 (2H, m), 3. 70-3. 45 (3H, m), 3. 04-2. 80(1H, m), 2. 53-2. 44(1 H, m), 2. 40-2. 29 (4H, m).
45	37	NMR1 (500MHz) ; 11. 33-10. 90 (1H, m), 8. 63-7. 60 (4H, m), 7. 50-7.06(4H, m), 6. 90-6. 75 (1H, m). 6. 41-6. 17(1H, m), 5. 55-5. 11 (1H, m), 5. 09-4. 64 (1H, m), 4. 27-3. 66 (2H, m), 3. 12-2. 73 (1H, m), 2. 67-2. 01 (5H, m).
46	37	NMR1 (500MHz); 11.16-10. 81 (1H, m), 8. 32-8. 21 (1H, m), 8. 10-7. 96 (1H, m), 7. 94-7. 11 (2H, m), 7. 50-7. 06 (5H, m), 6. 91-6. 76(1H, m), 6. 40-6. 16(1H, m), 5. 47-5. 11 (1H, m), 5.09-4. 67 (1H, m), 4. 27-3. 67 (2H, m), 3. 11-2. 01 (5H, m), 1.14 (3H, t, +7. 5Hz).
47	37	NMR1 (500MHz) ; 10. 60-10. 31 (1H, m), 7. 98-7. 08 (10H, m), 6. 75-6. 61 (1H, tn), 6. 29-6. 11 (1H, m), 5. 41-5. 08(1H, m), 5. 09-4. 74 (1H, m), 4. 29-3. 74 (2H, m), 3. 11-2. 01 (5H, m), 1.22-1. 08 (3H, m).
48	37	NMR1 (500MHz) ; 9. 98-9. 70 (1H, m), 8. 6-7. 75 (1H, m), 7. 66-6. 60 (9H, m), 6. 35-6. 02 (1H, m), 5. 38-5.11 (1H, m), 5.07-4. 69 (1H, m), 4. 29-3. 74 (2H, m), 3. 09-2. 01 (8H, m), 1. 23-1.13 (3H, m).
49	37	NMR1 (500MHz) ; 10. 38-10. 02(1H, m), 8. 00-7. 09(9H, m), 6. 90-6. 71 (1H, m), 6. 39-6. 04(1H, m), 5. 51-5. 17(1H, m), 5.08-4. 70(1H, in), 4. 26-3. 74(2H, m), 3. 11-2. 01 (5H, m), 1. 21-1.12(3H, m).
50	37	NMR1 (500MHz); 9.34-9. 18(1 H, m), 7. 94-7. 72 (2H, m), 7. 56-6. 62 (8H, m), 6. 35-6. 15 (1H, m), 5. 46-5.15 (1H, m), 5. 01-4. 72(1 H, m), 4. 30-3. 49 (5H, m), 3. 09-1. 97(5H, m), 1. 21-1.07(3H, tn).
51		NMR2(500MHz) ; 8. 79-8. 56 (1H, m). 8. 48-8. 25 (1H, m), 8. 24-8. 11 (1H, m), 7. 99 (0. 8H, d, J=2. 4Hz), 7. 95-7. 71 (1H, m), 7. 71-7. 62 (1H, m), 7. 55-7. 42 (1H, m), 7. 42-7. 33 (1H, m), 7.33-7.28 (0.2H, m), 7. 19-7. 06 (1H, m), 6.77-6.51 (1H, m), 5. 33-4. 82 (1H, m), 4. 66-3. 91 (2HT m), 3. 48-2. 93 (2H, m), 2. 70-2. 08 (3H, m).
52		NMR2(500MHz) ; 9. 03-8. 66 (1H, m), 8. 60-8. 23 (1H, m), 8. 23-8. 10 (1H, m), 8. 08-7. 95 (0. 8H, m), 7. 95-7. 70 (1H, m), 7. 67-7. 55 (1H, m), 7. 55-7. 49 (1H, m), 7. 37-7. 29 (0. 2H, m), 7. 20-7. 07 (1H, m), 6. 83-6. 51 (1H, m), 5. 30-4. 83 (1H. m), 4. 66-3. 90 (2H, m), 3. 52-2. 95 (2H, m), 2. 68-2. 07 (3H, m).

- 90 040222

53	21, 52	NMR2 (500MHz) ; 9. 32-9. 12 (1H, m), 9 01-8. 73 (1H, m), 8. 41-8. 22(1H, m), 8.16-7. 83 (1H, m), 7. 83-7. 75 (1H. tn), 7. 75-7. 57 (3H, m), 7.19-7. 04(1H, m), 6. 76-6. 41 (1H, tn), 5.23-4. 82(1 H, m), 4. 64-3. 70 (2H, m), 3. 49-2. 96 (3H, m), 2.80-2. 09 (2H, tn).
54	21, 52	NMR2 (500MHz) : 9. 31-9. 13 (1H, m), 8. 99-8. 77 (2H, tn), 8. 17-7. 78 (1H, m), 7.53(1H, dd, J=8. 3Hz, 3.1Hz), 7. 50-7.41 (1H, m), 7. 24-7. 17(1H, tn), 7. 17-6. 99(1H, m), 6. 68-6.44(1H, m), 5.21-4. 88(1H, m), 4. 66-3. 74 (2H, m), 3. 55-2. 99 (3H, tn), 2. 76-2. 09 (2H, m).
55	21, 52	NMR2 (500MHz) : 8. 80-8. 56 (1H, m), 8. 47-8. 25 (1H, m), 8. 24-8.10 (1H, m), 8. 04-7. 83(1H, m), 7. 80-7. 61 (1.8H, m), 7. 46-7. 28(2. 2H, m), 7. 20-7. 05 (1H, m), 6. 77-6. 51 (1H, m), 5. 37-4. 83 (1H, m), 4. 73-3. 89 (2H, m), 3. 48-2. 89 (2H, m), 2. 70-2. 07 (3H, tn).
56	21, 52	NMR2(500MHz) : 8. 63-8. 38(1H, m), 8. 15-7. 90(2H, m), 7. 84-7. 72 (1H, m), 7. 72-7. 55 (3H, tn), 7. 55-7. 39 (1H, m), 7.1K1H, dd, J=8. 4Hz, 2.5Hz), 6. 68-6. 58 (1H, m), 6,56(1H, d, J=1.7Hz), 5. 33-5. 10 (1H, m), 5.10-4. 87(1H, m), 4.87-4. 64 (1H, m), 4. 52-4. 23 (1H, m), 4. 02-3. 83 (1H, m), 3. 6K1H, d, J=2.4Hz), 3. 35-3. 17 (3H, m), 3. 15-2. 89(2H, m), 2. 58-2. 08(2H, tn).
57		NMR1(500MHz); 8.85(1H, s), 7. 89 (1H, d, J=2. 5Hz), 7.83-7.71 (1H, m), 7. 69-7. 54 (1H, m), 7. 16(1H, dd, J=8. 3Hz, 2. 5Hz), 7. 12-7. 03(1H, m). 6. 97(1H, d, J-1.6Hz), 6. 83(1H, d, J=1.1Hz), 6. 78-6. 60(1H, m), 6.43-6.16 (1H, m), 5.46-5.17 (1H, m), 5.12-4. 72 (1H, m), 4.24-4. 07(1H, m), 4. 07-3. 74 (1H, m), 3. 63-3. 49 (3H, m), 3. 10-2. 75 (1H, m), 2. 66-2. 22 (5H, m).
58		NMR2 (500MHz) ; 8. 78-8. 53 (1H, m), 8. 52-8. 27 (1H, m), 7. 97(1H, d, J=2.3Hz), 7. 90-7. 70(1H, m), 7. 23-7.15(1H, m), 7. 15-7.01 (3H, m), 6.78(1H, s), 6. 73-6. 55 (1H, m), 5. 40-4. 79 (1H, m), 4. 70-4. 16 (1H, m), 4. 08-3. 85 (1H, m), 3. 80-3.49 (3H, m), 3. 38-3. 15 (1H, m), 3.15-2. 86 (1H, m), 2. 67-2. 07 (3H, m).
59	58	NMR2(500MHz) ; 8. 51-8. 26(1H, m), 8. 23-8. 03(1H, m), 7. 97 (1H, d, J=2.4Hz), 7. 48-7. 31 (1H. m), 7. 26-7. 00 (4H, m), 6.86 6.7K1H, m), 6. 71-6. 53 (1H. m), 5. 32-4. 80 (1H, m), 4.66-4.17(1H, m), 4. 08-3. 94(1H, m), 3. 76-3. 45(3H, m), 3.43-3. 21 (1H, m), 3. 18-2. 92 (1H, m), 2. 66-2. 07 (3H, m).

- 91 040222

60	37	NMR1 (500MHz) : 9 81-9 67(1H, m), 7. 98-6. 64(ЮН, m), 6.33-6. 05(1 H, m), 5. 42-4. 66 (4H, m), 4. 22-3. 76 (2H, m), 3.30-2. 26 (3H, m), 3. 08-3. 76 (1H, m), 2. 68-2. 04 (2H, m).
61	37	NMR1 (500MHz) ; 9. 80-9. 53 (1H, m), 7. 94-7. 73 (1H, m), 7. 68-7. 11 (5H, m), 7. 03-6. 93 (1H, m), 6. 83-6. 70 (1H, m), 6. 46-6. 11 (1H, m), 5. 48-5. 17 (1H, m), 5. 05-4. 65 (1H, m), 4.25-3.73(2H, m), 3. 11-2. 75 (1H, m), 2. 67-2. 02 (5H, m).
62	37	NMR1 (500MHz); 8. 86-8. 74(1 H, m), 8. 00-7. 66 (3H, m), 7. 24-6. 64(5H, m), 6. 44-6. 13 (1H, m), 5. 44-5. 19(1H, m), 5.07-4. 70 (1H, m), 4. 24-3. 70 (2H, m), 3. 68-3. 55 (3H, m), 3.08-2. 74 (1H, m), 2. 66-2. 02 (5H, m).
63		NMR1 (400MHz); 10. 91-10. 69 (1H, m), 8. 22-8. 13 (1H, m), 7. 92-7. 65(3H, m), 7. 63-7. 13 (1 OH, m), 6. 85-6. 71 (1H, m), 6. 38-6.16(1H, m), 5.46-5. 13(1H, m), 5. 07-4. 64(1H, m), 4. 24-3. 65 (2H, m), 3.10-2. 01 (3H, m).
64	37, 63	NMR1 (500MHz) ; 10. 23-9. 93 (1H, m), 7. 93-6. 61 (9H, m), 6. 36-6. 05(1 H, m), 5. 42-5. 15 (1H, m), 5. 07-4. 71 (1H, m), 4. 30-3. 78 (2H, m), 3. 10-2. 08 (6H, m).
65		NMR1 (500MHz) ; 10. 01-9. 69 (1H, m), 8. 47-6. 04 (10H, m), 5. 10-3.47 (4H, m), 3. 29-2.03 (5H, m), 1. 90-1.32 (2H, m).
66		NMR1 (500MHz) ; 11. 61-11. 20(1H, m), 8. 91-8. 73 (1H, m), 8. 43-7. 63(6H, m), 7. 30-7. 13 (1H, m), 6. 95-6. 70 (1H, m), 6. 43-6. 04(1H, m), 5. 50-5.12 (1H, m), 5. 08-4. 68(1H, m), 4. 27-3. 70(2H, m), 3. 11-2. 00 (3H, m).
67	37, 63	NMR1 (500MHz) ; 8. 46-8. 30 (1H, m), 8. 07-7. 72 (4H, m), 7. 62-7. 50 (1H, m), 7. 47-7. 32 (2H, m), 7. 29-7. 15 (1H, m), 6. 95-6. 78 (1H, m), 6. 43-6. 18(1H, m), 5. 45-5. 16(1H, m), 5.08-4. 71 (1H, m), 4. 40-3. 74 (4H, m), 3.18-2. 02 (5H, m).
68	37, 63	NMR1 (500MHz) ; 11. 08-10. 69 (1H, m), 7. 92-6. 07 (9H, m), 6.37-6. 04(1H, m), 5. 49-3. 51 (4H, m), 3. 27-2. 02(3H, m).
69	37, 63	NMR1 (500MHz) ; 10. 80-10. 51 (1H, m), 7. 96-6. 58 (10H, m), 6. 32-6. O2(1H, m), 5. 45-5. 12 (1H, m), 5. 09-4. 73(1H, m), 4. 293. 75 (2H, m), 3. 18-2. 02 (3H, m).
70	37, 63	NMR1 (500MHz) : 10. 64-10. 24(1 H, m), 8. 15-7. 02 (8H, m), 6. 87-6. 62(1H, m), 6. 42-6. 04(1H, m), 5.44-5. 18(1H, m), 5. 10-4. 68 (1H, m), 4. 32-3. 49 (2H, m), 3. 22-2. 02 (3H, m).
71		NMR1 (500MHz) ; 10. 16-9. 86(1 H, m), 7. 95-7. 07 (8H, m), 6. 80-6. 60 (1H, m), 6. 37-6. 08 (1H, m), 5. 45-5. 11 (1H, m), 5. 10-4. 65 (1H, m), 4. 31-3. 72(2H, m), 3. 09-2, 01 (6H, m).
72	71	NMR1 (500MHz) ; 11.04-10. 65 (1H, m), 8. 00-6. 68 (9H, m). 6. 34-5. 99(1H, m), 5. 50-3. 93 (4H, m), 3. 12-2. 00(3H, m).

- 92 040222

73	71	NMR1 (500MHz) ·’ 10.60-1027(18, m), 8 04-7. 03 (9H, m), I 6. 77-6. 55(18, m), 6. 31 -6.14(1H, m), 5. 44-5. 09(1H. m). 5.09-4. 72 (1H, m), 4. 29-3. 67 (2H, m), 3.10-2.71(18, m), 2. 68-2. 02 (5H, m).
74	71	NMR1 (500MHz): 10. 81-10. 43 (1H, m), 7. 96-6. 67 (9H, m), 6. 37-6. 05(1 H, m), 5.47-3.54(48, m), 3. 27-2. 02 (6H, m).
75	71	NMR1 (500MHz) ; 10.37-10.03(18, m), 8. 08-7. 03 (8H, m), 6. 88-6. 68 (1H, m), 6. 40-6. 17 (1H, m), 5.43-5.15(18, m), 5. 10-4. 66(18, m), 4.25-3. 7O(2H, m), 3. 10-2. 76 (1H, in), 2. 69-2. 03 (5H, m).
76	71	NMR1 (500MHz) ; 10. 00-9. 63 (1H, m), 8.01-6.94(88, m), 6. 82-6. 57 (1H, m), 6.37-6.02(18, m), 5.41-5.14(18, m), 5.11-4.70(18, m), 4.28-3.70(28, m), 3.09-2.72(18, m), 2. 68-2. 22 (5H, m), 2. 22-2. 03 (3H, m).
77	71	NMR1 (500MHz); 11.47-11. 19(1 H, m), 8. 85-8. 69 (1H, m), 8.42-8. 23 (1H, m), 8. 23-8. 07 (1H, m), 8.07-7.95(18, m), 7.93-7.74(28, m), 7.74-7.60(18, m), 7.33-6.94(28, m), 6.90-6.76 (18, m), 6.37-6.20(18, m), 5.48-5.10(18, m), 5.10-4.63(18, m), 4.26-3.64(28, m), 3.10-1.99(38, m).
78	71	NMR1 (500MHz) I 10. 72-10. 58 (1H, m), 8. 10-7. 07 (8H, m), 6.75-6.56 (18, m), 6.32-6.02(18, m), 5.43-5.09(18, m), 5.07-4.68(18, m), 4.33-3.71 (28, m), 3.01-2.75(1H, m), 2. 67-2.04(2H, m).
79	71	NMR1 (500MHz) ; 11.10-10.73(18, m), 8. 04-6. 71 (88, m), 6.31-6.01(18, m), 5.42-3.53(48, m), 3.27-2.00(38, m).
80	71	NMR1 (500M8z) I 10.63-10.36(18, m), 8.24-7.00(78, m), 6.86-6.66 (18, m), 6.39-6.12(1H, m), 5.47-5.14(18, m), 5.14-4.66(18, m), 4. 33-3. 62 (2H, m), 3.12-2.02(38, m).
81	71	NMR1 (500MHz); 10.25-9.90(18, in), 8.02-7.04(78, m), 6.79-6.61(18, m), 6.27-6.05 (18, m), 5.42-5.11(18, m), 5.09-4.68(18, m), 4.32-3.54(28, m), .320-2.74(18, m), 2.67-2.00(58, m).
82	71	NMR1 (500MHz); 9. 87-9. 75 (1 H, m), 8.01-7.69(48, m), 7.22-6.62(48, m), 6. 35-6. 18 (1H, m), 5. 45-5. 16 (1H, m), 5.08-4.71(18, m), 4.22-3.45(58, m), 3. 07-2. 81 (1H, m), 2.67-2.03(28, m).
83	71	NMR1 (500MHz) I 10.56-10. 33 (1H, m), 7. 96-7. 72 (1H, m), 7. 72-7. 28 (6H, m), 7. 22-7. 08 (1H, m), 6.74-6.60(18, m), 6.28-6. 05(1H, m), 5.39-5.10(18, m), 5.08-4.70(1H, m), 4.28-3.73(28, m), 3.09-2.73(18, m), 2.68-2.00(58, m).

- 93 040222

84	71	NMR1(500MHz) : 6. 30-6. 02 (1H,	10 88-10 44 (1Н, ш), 7. 93-6. 68 (8Н. т). ί m), 5. 44-3. 49 (4Н, m), 3. 27-2. 01 (6Н, m).
85	71	NMR1 (500MHz) ; 7. 55-7.29 (4H, 6. 27-6. 14(1H, 4. 30-3. 72 (2Н,	10. 76-10, 60(1Н, m), 8. 04-7. 74(ЗН, m), m), 7. 19-7.10(1Н, m), 6. 74-6. 61 (1Н, m), m), 5. 46-5. 10 (1Η, m), 5. 08-4. 69 (1Н, m), m), 3. 10-2. 75 (1Η, m), 2. 66-2. 01 (2Н, m).
86	71	NMR1 (500MHz); 6. 30-6. 05(1 Η,	11.12-10. 74(1Н, m), 8. 10-6. 70(8Η, m), m), 5. 44-3. 52 (4H, m), 3. 27-2. 01 (ЗН, m).
87	71	NMR1 (500MHz); 6. 85-6. 67 (1H, 5. 08-4. 67 (1H,	10. 62-10 40 (1Н, m), 8. 18-7. 09 (7Η, m), m), 6.38-6. 18 (1Η, m), 5. 42-5. 1 7 (1H, m), m), 4. 25-3. 69 (2Η, m), 3. 10-2. 03 (ЗН, m).
88	71	NMR1 (500MHz): 6.77-6.61 (1Н, 5.09-4. 69 (1Н, 2. 66-2. 02 (6Н,	10. 24-9. 95(1 Н, m), 8. 06-7. 08 (7Η, m), m), 6. 30-6. 02 (1H, m), 5. 41-5. 13 (1H, m), m), 4. 27-3. 70(1H, m), 3.12-2. 74(1H, m), m).
89	71	NMR1 (500MHz); 5.39-5. 16 (1Н, 3.20-2. 00 (5Н,	7. 97-6. 72 (10H, m), 6. 34-6. 05 (1H, m), m), 5.11-4. 69(1 H, m), 4. 22-3. 44 (7H, m), m).
90	21,	NMR1 (500MHz) ;	1 1.52-1 1.07 (1H, m), 9. 48-8. 24 (2H, m),
	52	7. 92-7. 70 (1Н, 7.04-6. 66 (1Н, 4.30-3. 54 (2Н,	m), 7. 70-7. 55 (2H, m), 7. 55-7. 07 (8H, m), m), 6. 50-5. 99(1 H, m), 5. 50-4. 63 (2H, m), m), 3.17-2. 87 (1H, m), 2. 70-2. 02 (2H, m).
91		NMR1 (500MHz); 7. 94-7. 30 (9Н, 6.38-6.16(1 Н, 4. 19-3. 44 (2Н,	10. 93-10. 71(1H, m), 8. 24-8. 11 (1H, m), m), 7.29-7. 11 (3H, m), 6. 87-6. 70 (1H, m), m), 5.41-5.11 (1H, m), 5. 04-4. 65 (1H, m), m), 3.09-2. 01 (3H, m).
92	71	NMR1 (500MHz); 6.85-6.71 (1Н, 5.05-4. 68 (1Н, 2.66-2.01 (5Н,	10, 29-10. 15(1H, m), 7. 92-7. 13(7H, m), m), 6.35-6. 20 (1H, m), 5. 42-5. 17 (1H, m), m), 4. 29-3. 68 (2H, m), 3. 09-2. 78 (1H, m), m).
93	71	NMR1 (500MHz) ; 6.76-6. 63(1 Н, 5.07-4. 70(1 Н, 2.65-2. 05 (8Н,	9. 83-9. 75(1 H, m), 7. 93-7. 08 (7H, m), m), 6.31-6.16(1H, m), 5. 39-5.15(1H, m), m), 4. 25-3. 74 (2H, m), 3, 08-2. 77 (1H, m), m).
94	71	NMR1 (500MHz); 7. 23-6. 79 (ЗН, 5.37-5.14(1 Н, 3.65-3. 44 (ЗН,	9.56-9. 42(1 H, m), 7. 95-7. 31 (4H, m), m), 6. 77-6.62 (1H, m), 6. 32-6. 20(1H, m), m), 5.07-4. 72 (1H, m), 4. 27-3. 74 (2H, m), m), 3.10-2. 79 (1H, m), 2.66-2.01(511, m).

- 94 040222

95	96	NMR1 (500MHz) ; 11. 72-11. 11 (1H, m), 9. 37-8. 24 (2H, m), 7. 97-7. 66 (1H, m), 7. 67-7. 06 (9H, m), 7. 00-6. 68 (1H, m), 6. 44-5. 81 (1H, m), 5. 53-4. 41 (2H, m), 4. 41-3. 54 (2H, m), 3.09-2. 90 (1H, m), 2. 68-2. 14 (2H, m).
96		NMR1 (500MHz) ; 11.20-10. 76(1 H, m), 8. 30-8.12 (1H, m), 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 7. 85-7. 63 (2H, m), 7. 59-7. 04 (9H, m), 6. 90-6.72(1H, m), 6. 37-6. 00(1H, m), 5. 44-5.11 (1H, m), 5.08-4. 63 (1H, m), 4. 21-3. 68 (2H, m), 3. 11-2. 76 (1H, m), 2. 71-2. 03 (2H, m).
97		NMR1 (500MHz) ; 1 1. 36-10. 85 (1 H, m), 8. 74 (1H, dd, J=4.8Hz, 1.5Hz), 8.31-8. 14(1H, m), 8. 10-7. 02 (10H, m), 7. 25-7.14 (1H, m), 6. 88-6. 69 (1H, m), 6. 35-6. 13 (1H, m), 5. 41-5. 09(1H, m), 5. 08-4. 67(1H, m), 4. 23-3. 60(2H, m), 3. 11-2. 75 (1H, m), 2. 68-2. 07 (2H, m).
98	58	NMR1 (500MHz) ; 11.80-11. 14(1 H, m), 9. 64-8. 28 (3H, m), 8. 23-7. 97 (1H, m), 7. 95-7. 73 (1H, m), 7. 73-7. 31 (6H, m), 7. 31-7. 03 (1H, in), 7.03-6.61 (1H, m), 6. 43-5. 92 (1H, m), 5. 37-4. 58 (2H, m), 4. 29-3. 57 (2H, m), 3. 25-2. 83 (1H, m), 2. 78-2. 08 (2H, m).
99		NMR1 (500MHz) ; 9. 72-9. 54 (1H, m), 8. 07-6. 61 (1 OH, m), 6. 30-6. 16 (1H, m), 5.41-5. 13 (1H, m), 5. 07-4. 69 (1H, m), 4.25-4. 10(1 H, m), 3. 93-3. 73 (1H, m), 3. 66-3. 44 (3H, tn), 3. 10-2. 73 (1H. m), 2. 67-2. 02 (2H, m).
100		NMR1 (500MHz) : 9.85-9. 75(1 H, m), 7. 92-7. 86 (1H, m), 7. 69-7. 66 (1H, m), 7. 59-7. 54 (1H, m), 7. 48-7. 44 (1H, m), 7. 39-7. 32 (1H, m), 7. 25-6. 97 (1H, m), 6. 91-6. 75 (1H, m), 4.91-4. 60(1H, m), 3. 65-3. 54(3H, m), 2. 98-2. 90 (1H, m), 2. 86-2. 70(1H, m), 2. 21-2.12(1H, m).
101		NMR1 (500MHz) ; 9. 81-9. 71 (1 H, m), 7. 84-7. 78 (2H, m), 7. 76-7. 71 (1H, m), 7. 70-7. 65 (2H, m), 7. 24-6. 82 (4H, m), 6.81-6. 56(1H, m), 4. 91-4. 60(1H, m), 3. 65-3. 50(3H, m), 3. 02-2. 90 (1H, m), 2. 86-2. 70 (1H, m), 2. 22-2. 10 (1H, m).
102		NMR1 (500MHz) ; 10. 45-10. 11 (1H, m), 8. 05-7. 53 (2H, m), 7. 53-6. 78 (7H, m), 6.58-6.24« m), 5. 07-4. 68 (1 Η, m), 3.03-2. 05 (6H, m), 1. 90-1.43 (3H, m).
103	102	NMR1 (500MHz) ; 10.39-10. 06(1H, m), 8. 05-6. 78 (9H, m), 6. 56-6. 24 (1H, m), 5. 17-4. 65(1 H, m), 3. 04-2. 03 (6H, m), 1.86-1.41 (3H, m).

- 95 040222

104	91	NMR1 (500MHz): 10 37-10 25 (1H, m). 7. 87-7. 75 (1 Η, m), 7. 60-7. 22 (13Η, m), 7.16-7. 11 (1Η, m), 6. 67-6. 60 (1Н, m), 6.19 (1Η, s), 5. 35-4. 75 (2H, m), 4. 16-3. 76(2H, m), 3.03-2.76(18, m), 2.57-2.07 (28, m).
105	91	NMR1 (500MHz) : 10. 23-9. 99 (1H. m), 7. 90-7. 76 (1H, m), 7. 64-7. 28 (1 OH, m), 7. 23-7. 10(3H, m), 6. 79-6. 68 (1H, m), 6. 31-6. 19(1 Η, m), 5.36-4. 71 (2Η, m), 4. 17-3. 75 (2Η, m), 3.05-2. 80 (1Η, m), 2.61-2.08(28, m).
106	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 60-10. 34 (1H, m), 7.97-7.71 (28, m), 7. 61-7. 37 (4H, m), 7. 33-7. 13 (3H, m), 6. 84-6. 69 (1H, m), 6. 35-6. 07 (1H, m), 5. 39-4. 72 (2H, m), 4. 22-3. 73 (2H, m), 3.07-2. 81 (1H, m), 2. 65-2. 07 (2H, m).
107	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 85-10. 72 (1H, m), 7.91-7.72(28, m), 7.57-7.51 (1H, m), 7. 48-7. 17 (5H, m), 6. 84-6. 74 (1H, m), 6. 33-6. 07 (1H, m), 5.38-4. 73 (2H, m), 4.19-3. 77 (2H, m), 3.07-2. 82 (1H, m), 2. 65-2. 08 (2H, m).
108	91	NMR1 (500MHz) : 10. 65-10. 55 (1H, m), 7. 90-7. 76(1H, m), 7. 63-7.31 (8H, m), 7. 19-7. 13 (1H, m), 6.72-6.63(18, m), 6. 24-6.18 (1H, m), 5. 36-4. 77 (2H, m), 4. 20-3. 79 (2H, m), 3.05-2. 78 (1H, m), 2. 59-2. 08 (2H, m).
109	91	NMR1 (500MHz) : 10.93-10.84(18, m), 7. 89-7. 77 (1H, m), 7. 59-7. 33 (7H, m), 7.19-7.14(18, m), 6. 73-6. 65(1H, m), 6.23-6. 19 (1H, m), 5.36-4. 76 (2H, m), 4.19-3. 78 (2H, m), 3. 05-2. 80 (1H, m), 2. 59-2. 08 (2H, m).
110	91	NMR1 (500MHz) ; 8. 42-8. 36 (1H, m), 7.99-7.76(48, m), 7.53-7.44(28, m), 7. 25-7. 17 (1H, m), 6. 90-6. 81 (1H, m), 6. 35-6. 25 (1H, m), 5.46-4.76(28, m), 4.19-3. 77 (4H, m), 3.10-3. 05 (2H, m), 2. 94-2. 85 (1H, m), 2. 64-2. 09 (2H, m).
111	91	NMR1 (500MHz) ; 10.97-10.71(18, m), 7.88-7.80(18, m), 7. 75-7. 67 (1H, m), 7. 65-6. 76 (8H, m), 6.26-6.07(18, m), 5.37-3.58(48, m), 3.24-2.07(38, m)
112	91	NMR1 (500M8z) ; 10.71-10.41(18, m), 7.86-7.14(138, m), 7.01-6.70(28, m), 6. 22-6. 05 (1H, m), 5.36-3.58(48, m), 3. 24-2. 07 (3H, m).
113	91	NMR1 (500M8z) ; 7.90-7.78(18, m), 7.65-7.16(88, m), 6.78-6.71(18, m), 6. 27-6. 20 (1H, m), 5. 36-4. 76 (2H, m), 4.18-3.80(48, m), 3.18-2.99(2H, m), 2. 91-2. 82 (1H, m), 2.64-2.10(28, m).
114	102	NMR2 (400MHz) : 8.40-8.25(18, m), 8.10-7.30(78, m), 7.25-6.90(28, m), 6.68-6.58 (18, m), 5. 23-4. 35 (1H, m), 3.20-2.48(38, m), 2.45-2.08(18, in), 2.00-1.70(38, m).

- 96 040222

115	91	NMR1 (500MHz) : 11 05-10. 79 (1H, m), 7. 90-7. 81 (1H, m), 7.75-7. 69(1H, m), 7. 62-6. 76(7H, m), 6. 25-6. 06(1H, m), 5. 36-3. 58 (4H, m), 3. 24-2. 06 (6H, m).
116	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 73-10. 63 (1H, m), 7. 90-7. 77 (1H, m), 7. 58-7. 51 (2H, m), 7. 43-7. 31 (3H, m), 7.19-7. 11 (3H, m), 6. 72-6. 65 (1H, in), 6. 21(1H, s), 5. 36-4. 77 (2H, m), 4. 20-3. 79 (2H, m), 3. 05-2. 77 (1H, m), 2. 64-2. 08 (5H, m).
117	91	NMR1 (500MHz); 7. 93-7. 78 (2H, m), 7. 52-7. 36(4H, m), 7.31-7. 09(3H, m), 6. 86-6. 69 (1H, m), 6. 27-6.19 (1H, m), 5. 46-4. 75 (2H, m), 4. 18-3. 80 (4H, m), 3. 13-2. 82 (3H, m), 2. 64-2. 08 (2H, m).
118	102	NMR2 (400MHz); 8. 04-7. 29 (6H, m), 7.05(1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 5Hz), 7. 00-6. 93 (2H, m), 6. 61 (1H, d, J=8.4Hz), 5.22-4. 93(1H, m), 3. 14-2. 79(2H, m), 2. 78-2. 51 (1H, m), 2.47, 2. 49(total 3H, each s), 2. 42-2. 06 (1H, m), 1.90, 1.80(total 3H, each s).
119	102	NNR2(400MHz): 8. 38-8. 18(1H, m), 8. 17-7. 30(6H, m), 7.26-7. 01 (3H, m), 6. 59 (1H, d, J=8.4Hz), 5. 25-4. 70 (1H, m), 3.40-2. 50 (3H, m), 2. 45-2. 05 (1H, m), 1. 95-1. 70 (3H, m).
120	102	NMR2(400MHz) : 8. 10-7. 65 (2H, m), 7. 58-6. 95 (8H, m), 6. 60 (1H, d, J=8.4Hz), 5.25-4. 80(1 H, m), 3. 30-2. 50 (3H, m), 2. 48-2. 08 (4H, m), 1. 92-1. 70 (3H, m).
121	102	NMR2(400MHz) ; 8. 44-8. 30(2H, m), 8. 09-6. 92(7H, rn), 6. 67-6. 59(1 H, m), 5. 20-4. 88 (1H, m), 3.14-2. 81 (2H, m), 2. 74-2. 57(1H, m), 2. 45-2. 07(1H, m), 1.91, 1.80(total 3H, each s).
122	102	NMR2 (400MHz) : 8. 75-7. 26 (7H, m), 7. 26-6. 65 (5H, m), 5. 10-4. 65(1 H, m), 4. 00-2. 05 (5H, m), 1. 90-1. 60 (5H, in).
123	102	NMR2 (400MHz) ; 8. 09-7. 76 (3H, m), 7. 52-7. 44 (3H, m), 7. 36-7. 00 (4H, m), 6. 60 (1H, d, J=8. 4Hz), 5. 20-4. 94 (1H, m), 3.07-2. 82 (2H, m), 2. 76-2. 59 (1H, m), 2. 41-2.15 (1H, m), 1.90, 1,80(total 3H, each s).
124	102	NMR2(400MHz) ; 8. 37-8. 31 (2H, m), 8. 06-7. 52(2H, m), 7. 38-6. 94(5H, m), 6. 64-6. 60 (1H, m), 5. 18-4. 92 (1H, m), 3. 08-2. 81 (2H, m), 2. 74-2. 55 (1H, m), 2. 42-2. 16 (1H, m), 1. 91, 1. 80(total 3H, each s).
125		NMR2(500MHz); 8. 51-8. 20 (2H, m), 8. 20-7. 75 (3H, m), 7. 70-7. 58 (4H, rn), 7. 31-7. 22 (1H, m), 7. 15-7. 10 (1H, m), 6. 70-6. 62 (1 H, m), 5.20-4. 90(1 H, m), 3. 90-3. 61(2H, m), 3. 32-2. 80 (5H, m), 2. 65-2. 30 (2H, in), 2. 10-2. 00 (1H, m)

- 97 040222

126

102

NMR2 (400MHz) ; 8. 04-7. 25 (1 ОН, m), 7. 07(14, dd, J=8. 4Hz, 2.1Hz), 6.6K1H, d, J-8.34z), 5.18-4.92(14, m), 3.13-2.57 (34, m), 2.40-2.13(14, m), 1.89, 1.79(total 3H, each s).

127

NMR1 (500MHz); 7. 79-7. 69 (14, 7.19-7. 14 (1 Η, 5.36-4. 76 (24, 2.64-2.06(24,

10.76-10.66(14, m), 7.97-7.85(24, m), m), 7.60-7.46 (34, tn), 7. 43-7. 32(2H, m), m), 6. 72-6. 65(1H, m), 6. 21 (1H, s), m), 4.20-3.79(24, m), 3.05-2.79(14, m), m).

128	91	NMR1 (500MHz); 7.44-7.09 (64, 5.38-4. 72(24, 2.64-2. 07(54,	10.58-10.47(14, m), 7.92-7.71 (24, m),
m), 6.84-6.74(14, tn), 6.32-6.21(14, m),
m), 4.19-3.75(24, m), 3.06-2.82(14, tn),
m).
129	91	NMR1 (500M4z); 6.26-6.07(14,	11. 10-10.81 (14, m), 8.00-6. 76 (9H, m), m), 5.36-3.57 (44, tn), 3.25-2.06(34, tn).
130	102	NMR2 (400M4z): 7. 85-7. 75 (1H, 6. 70-6. 60 (1H,	8. 70-8. 55 (1H, m), 8.35-7,90(34, m), m), 7.70-7.40(44, m), 7.18-7.08(14, tn), m), 5.22-2.00(54, m), 1.80-1.75(34, m).
131	91	NMR1 (500MHz) ; 7. 91-7. 70(24, 6.44-6.28(14, 3.09-2.89(14,	10.83(1H, brs), 8.24-8.20(14, m), m), 7. 36-7. 21 (44, m), 7.00-6.88(1H, m), m), 5.39-4.70(24, m), 4.18-3.74(24, m), tn), 2.67-2.09(54, m).
132		NMR1(500MHz); 7. 33-7. 17 (3H, 5.47-4. 68 (2H, 2.68-2.09(24,	10.62-10.48(14, tn), 8.16-7.44(54, m), tn), 6.84-6.73 (14, m), 6. 33-6. 23 (1H, m), m), 4.20-3.74(24, in), 3.12-2. 75 (1H, m), m).
133	91	NMR1 (500MHz); 7.91-7.69 (24, 7.42-7.37(14, 6.44-6.28(14, 3.09-2.88(14,	11.06(14, brs), 8.23-8. 18 (1H, m), tn), 7.61-7.57(14, m), 7. 50-7. 47 (1H, m), m), 7. 28-7. 21 (1H, tn), 6.98-6.88 (14, tn), m), 5.39-4.70(24, m), 4.17-3.74(2H, m), m), 2.66-2.1 1 (24, m).
134	91	NMR1 (500MHz); 7.90-7.79(14, 6.95-6.83 (14, 4. 15-3. 72 (2H,	10.83(14, brs), 8.10(14, brs), m), 7.64-7.57 (14, m), 7.50-7.19(94, m), m), 6. 42-6. 26 (1H, m), 5.39-4.68(24, m), m), 3. 08-2. 86 (1H, tn), 2.64-2.07(24, m).
135	91	NMR1 (500MHz); 7. 71-7. 64(14, 6.72-6. 64(14, 4.20-3.78(24,	10. 73-10. 63 (1H, m), 7.90-7.77(34, tn), m), 7.53-7. 31 (4H, m), 7.19-7.14(14, m), m), 6.23-6.18(14, m), 5.36-4.77(24, tn), m), 3.06-2. 79(1 H, m), 2. 64-2. 08 (2H, tn).

- 98 040222

136	91	NMR1 (500MHz): 10. 56-10. 46(1H, m). 7. 90-7. 62(5H. m), 7.32-7. 14(3H, m), 6. 86-6. 73 (1H, m), 6. 34-6. 23 (1H, m), 5. 45-4. 58 (2H, m), 4. 18-3. 77 (2H, m), 3. 06-2. 82(1 H, m), 2. 64-2. 07 (2H, m).
137	102	NMR2(400MHz) ; 9. 12-9. 04(1H, m), 8. 62-8. 57 (1H, m), 8. 04-7. 30(11H, m), 7. 09-6. 95(1H, m), 6. 60-6. 43(1H, m), 6.33(1H, s), 5. 15-4. 86(1H, m), 3. 26-2. 96(2H, m), 2. 73-2. 07 (1H, m), 1. 84-1. 73 (3H, m).
138	102	NMR2 (400MHz) ; 8. 01-7. 79 (2H, m). 7. 63-7. 35 (8H, m), 7. 25-6. 89 (4H, m), 6. 79-6. 42 (2H, m), 5. 06-4. 77 (1H, m), 3. 15-2. 58 (3H, m), 2. 40-2. 05 (1H, m), 1.88, 1. 70 (tota 1 3H, etach s).
139	102	NMR2 (400MHz) : 9.10-7. 25 (13H, m), 7. 12-7. 00 (1H, m), 6.68-6. 50 (1H, m), 5. 20-4. 75(1 H, m), 4. 10-2. 00 (4H, m), 1.73-1.50 (3H, m).
140	102	NMR2 (400MHz) ; 8. 05-7. 99 (14H, m), 7. 10-7. 06 (1H, m), 6.56-6. 59(1 H, m), 5. 14-4. 89(1 H, m), 3. 14-2. 55 (3H, m), 2. 40-2. 08(1H, m), 1.88, 1. 73(totaI 3H, etach s).
141	1	NMR2 (500MHz): 8. 30-7. 02 (14H, m), 6. 65-6. 51 (1H, m), 5.28-3. 90 (3H, m), 3. 29-2. 90 (2H, m), 2. 61-2. 02 (3H, m).
142	102	NMR2 (400MHz): 8. 80-8. 60 (1H, m), 8. 35-8. 25 (1H, m), 8. 07-7. 46 (2H, m), 7. 45-7. 35 (1H, m), 7. 20-6. 73 (4H, m), 6. 70-6. 55(1 H, in), 5.25-4. 90 (1H, m), 3. 76-3. 62 (3H, m), 3.15-2. 10(4H, m), 1.92-1. 77 (3H, m).
143	102	NMR2 (400MHz) ,- 8. 82(1 H, dd, J=9. 6Hz, 3. 8Hz), 8.73, 8.60(total 1H, eachs), 8.19-7. 86 (4H, m), 7. 63-7. 53 (2H, m), 7. 25-7. 00(1H, m), 6.65(1H, dd, J=8. 4Hz, 2. 4Hz), 5. 17-4. 87 (1H, m), 3. 51-2. 58 (3H, m), 2. 42-2. 08 (1H, m), 1.82, 1.77 (tota I 3H, etach s).
144	91	NMR1 (500MHz); 10. 80-10. 50(1H, m), 7. 87-7. 71 (1H, m), 7. 68-7.15(11H, rn), 7. 03-6. 69 (2H, m), 6. 22-6. 06 (1H, m), 5.35-3. 55 (4H, m), 3. 22-2. 05 (3H, m).
145	102	NMR1 (400MHz): 10. 25-9. 95 (1H, m), 8. 00-6. 25 (11H, m), 5. 10-4. 70(1H, m), 3. 00-1.40(1 OH, m).
146	91	NMR1 (400MHz) ; 10. 77-10. 66 (1H. m), 8.15-8.10(1H, brs), 7. 90-7. 79 (1H, m), 7. 66-7. 19(11H, m), 6. 95-6. 84(1H, m), 6. 42-6. 27 (1H, m), 5. 38-4. 69 (2H, m), 4. 15-3. 73 (2H, m), 3. 07-2. 86 (1H, m), 2. 64-2. 08 (2H, m).
147	102	NMR2 (400MHz) ; 8. 04-7. 44 (5H, m), 7. 35-7. 20 (1H, m), 7.07(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.60(1 H, d, J=8.4Hz), 5. 18-4. 89 (1Ht m), 3. 27-2. 57 (3H, m), 2. 40-2.12 (1H, m), 1.89, 1.79 (tota I 3H, etach s).

- 99 040222

148	102	NMR2 (400MHz) : 8. 30-7. 52 (4H, m), 7. 36-6. 94 (5H, m), 6. 64-6. 61 (1H. m), 5. 17-4. 90(1H, m), 3. 08-2. 58 (3H, m), 2. 41-2. 12 (1H, m), 1.90, 1. 79 (tota I 3H, etach s).
149	102	NMR2 (400MHz); 7. 34-7. 17 (7H, m), 7. 28-7. 21 (3H, m), 7. 07-7. 04 (1H, m), 6. 61 (1H, d, J=8.4Hz), 5. 20-4. 95 (1H, m), 3.06-2. 58 (3H, m), 2.48, 2. 46 (tota! 3H, each s), 2. 40-2.15 (1H, m), 1.89, 1.80 (tota I 3H, etach s).
150	102	NMR2 (400MHz); 8. 37 (1H, t, J=8. 1Hz), 8. 06-6. 96 (9H, m), 6. 64-6.61 (1H, m), 5. 19-4. 91 (1H, rn), 3. 09-2. 51 (3H, m), 2.50, 2.49(total 3H, each s), 2.43-2. 13 (1H, m), 1.91, 1. 79 (totaI 3H, etach s).
151	102	NMR2 (400MHz); 8. 04-7. 70 (3H. m), 7. 55-7. 29 (7H, m), 7. 09-7. 02 (1H, m), 6. 60 (1H, d, J=8.3Hz), 5. 22-4. 93 (1H, m), 3.09-2. 77 (2H, nt), 2. 74-2. 56 (1H, m), 2. 43-2. 12 (1H, m), 1.88, 1.80 (tota I 3H, etach s).
152	102	NMR2 (400MHz); 8. 42-8. 26 (2H, m), 8. 08-7. 27 (6H, m), 7. 32-6. 92 (2H, m), 6. 66-6. 59 (1H, m), 5. 20-4. 90 (1H, m), 3.09-2. 75 (2H, m), 2. 75-2. 53 (1H, m), 2. 45-2. 10 (1H, m), 1.91, 1.80 (tota I 3H, etach s).
153		NMR1 (500MHz) ; 10. 64-10. 33 (1H, m), 7. 95-7. 75 (1H, m), 7. 74-7. 22 (12H, m), 7. 21-7. 07 (1H, m), 6. 69-6. 56 (1 H, m), 6. 20(1H, s), 5. 47-4. 69(2H, m), 4. 22-3. 73(2H, m), 3.08-2. 72(1 H, tn), 2. 59-2. 04(2H, m).
154	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 21-10. 12 (1H, m), 7. 89-7. 77 (1H, m), 7. 59-7. 29 (9H, m), 7. 24-7. 12 (3H. m), 6. 78-6. 68 (1H, m), 6. 31-6. 22 (1H, m), 5.37-4. 70 (2H, m), 4.16-3. 75 (2H, m), 3.04-2. 82 (1H, m), 2. 60-2. 05 (2H, m).
155	102	NMR1 (400MHz) : 10. 95-10. 60(1H, m), 8. 26-7. 20 (13H, m), 7.05-6. 93(1H, m), 6. 61-6. 40(1H, m), 5. 00-4. 64(1H, m), 3.04-2. 06 (3H, m), 1.93-1. 60 (3H, m).
156	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 72-10. 64(1H, m), 7. 90-7. 08 (10H, m), 6. 86-6. 68(1H, m), 6.25-6. 18(1H, m), 5. 47-4. 58 (2H, m), 4. 21-3. 74(2H, m), 3. 06-2. 70(1H, m), 2. 60-2. 06 (2H, m).
157		NMR1 (500MHz) ; 10. 52(1 H, s), 8. 03-7. 39 (5H, m), 7. 39-7.08(4H, m), 6. 86-6. 70(1H, m), 6. 37-6. 20(1H, m), 5.44-4. 70 (2H, m), 4. 22-3. 74 (2H, m), 3. 10-2. 77 (1H, m), 2. 67-2. 05 (2H, m).
158	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 46-10. 38 (1H, m), 7. 88-7. 76 (1H, m), 7. 52-7. 16(12H, m), 6. 67-6. 60(1H, m), 6. 19(1H, s), 5. 35-4. 75 (2H, m), 4.16-3. 77 (2H, m), 3. 04-2. 78 (1H, m), 2.56-2. 10 (2H, m).

- 100 040222

159	102	NMR2 (400MHz): 8.42-8.25 (1H. m), 8.10-6.90 (8H, m), 6. 69-6. 58 (1H, m), 5.22-4.85(1 + m), 3.15-2.06(4+ m), 1.95-1. 70(3H, m).
160		NMR2(400MHz) ; 8. 06-7. 78 (2H, m), 7. 62-7. 30 (9H, m), 7. 16-6.81 (5H, hi), 6. 60-6. 44(1 + m), 5. 21-4. 85 (1H, m), 3. 12-2. 45 (3H, m), 2. 43-2. 01 (1H, m), 1. 92- 1. 72 (3H, m).
161	102	NMR2 (400MHz) : 8.20-6.98 (10+ m), 6. 65-6. 54 (1H, m), 5. 20-4. 78 (1H, m), 3. 85-2, 03 (4H, m), 1.95-1.74(3+ m).
162	102	NMR2 (400MHz) : 8. 35-6. 90 (1 OH, m), 6. 67-6. 55 (1H, m), 5. 23-4. 85(1 H, m), 3. 15-2. 07 (4H, m), 1. 95-1. 73 (3H, m).
163	102	NMR2(400MHz) : 8. 40-8. 20 (1H, m), 8. 11-6. 90 (1 OH, m), 6. 70-6. 55 (1H, m), 5. 23-4. 85 (1H, m), 3. 15-2. 08 (4H, m), 1. 95-1. 73 (3H, m).
164	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 82-10. 53 (1H, m), 7. 87-7. 15 (11H, m), 7. 05-6. 72 (2H, m), 6. 23-6. 07 (1H, m), 5. 35-3. 55 (4H, m), 3.23-2.04(3+ m).
165		NMR1 (500MHz); 11.25-10.84(1 + m), 8. 27-8. 16(1H, m), 7. 92-7. 65 (3H, m), 7. 63-7. 29 (5H, m), 7. 27-7. 11 (3H, m), 6. 87-6. 73(1 + m), 6. 33-6. 19(1H, m), 5. 39-4. 70(2H, m), 4. 19-3. 70 (2H, m), 3. 10-2. 77 (1H, in), 2. 66-2. 06 (2H, m).
166	91	NMR1 (500MHz) : 10. 84-10. 67 (1H, m), 8. 21-8. 15 (1H, m), 7. 89-7. 79 (1H, m), 7. 72-7. 62 (2H, m), 7. 50-7. 45 (1H, m), 7.39-7.25 (2+ m), 7. 21-7. 08 (5H, m), 6. 82-6. 73 (1H, m), 6. 29-6. 22(1 H, in), 5. 35-4. 71 (2H, m), 4.13-3.73(2+ m), 3.05-2. 81 (1H, m), 2. 59-2. 04 (5H, m).
167	160	NMR2(400MHz) ; 8.24-7.95, 7. 85-7. 22(total 14H, eachm), 7.15-7. 02 (1H, m), 6. 63-6. 51 (1H, m), 5. 22-4. 81 (1H, m), 3.14-2.50(3+ m), 2. 42-2. 03(1H, m), 1.85, 1.73(total 3H, etach s).
168		NMR1 (500MHz) ; 10. 38-10. 09 (1H, m), 7. 90-7. 73 (1H, m), 7.63-7. 30 (6H, m), 7.28-7. 08 (5H, m), 6. 81-6. 65 (1H, m), 6.34-6.19(1 + m), 5.39-4.66(2+ m), 4.19-3. 71 (2H, m), 3. 07-2.74(1H, m), 2. 67-2. 06 (2H, m).
169		NMR1 (500MHz) ; 10. 66-10. 32(1 H, m), 7. 89-7. 74 (1H, m), 7. 73-7. 43 (3H, m), 7. 40-7. 07 (9H, m), 6. 69-6. 58 (1H, m), 6.19(1+ s), 5. 48-4. 73(2H, m), 4. 21-3. 72(2H, m), 3. 23-2. 74(1H, m), 2. 58-2. 04 (2H. m).
170	102	NMR2 (400MHz) : 8. 55-8. 25 (1H, m), 8.08-7.15(7+ m), 7. 11-6.98(1H, m), 6.59(1+ d, J=8, 4Hz), 5. 23-4. 80(1H, m), 3.55-2. 05 (4H, m), 1. 94-1. 73 (3H, m).

- 101 040222

171	102	NMR2 (400MHz) : 8. 60-6. 90 (9H, m), 6 61 (1H, d, +8. 4Hz), 5. 22-4. 83 (1H, m), 3. 18-2. 06 (4H, nt), 1. 95-1. 73(3H, m).
172	102	NMR2(400MHz) : 8. 50-7. 93 (4H, m), 7. 63-7. 53 (1H, m), 7. 52-7. 36(2H, m), 7. 35-7. 28(1H, m), 7. 28-7. 20(1H, m), 7.17-7. 06 (1H, m), 6. 64(1H, d, +8. 4Hz), 5. 23-4. 87 (1H, m), 3. 28-2. 92(2H, m), 2. 84 (2H, q, +7. 5Hz), 2. 77-2. 03 (3H, m), 1. 80-1. 60(3H, m), 1. 30-1.20(3H, m).
173	102	NMR2(400MHz) ; 8. 17-6. 60 (1 OH, m), 5. 21 -4. 55 (1H, m), 4. 27-3. 86(4H, m), 3. 32-2. 18 (6H, m).
174	91	NMR1 (500MHz) ; 10. 70-10. 50 (1H, m), 8. 23-8. 16 (1H, m), 7. 91-7. 60 (3H, m), 7. 47-7. 13 (6H, m), 7. 01-6. 85 (2H, m), 6.82-6. 71 (1H, m), 6. 33-6. 22 (1H, m), 5. 46-4. 58 (2H, m), 4.16-3. 73 (2H, m), 3. 61-3. 41 (3H, m), 3. 07-2. 82 (1H, m), 2. 61-2. 07 (2H, m).
175	91	NMR1 (500MHz) ; 11. 17-11.03(1H, m), 8. 31-8. 25(1H, m), 8. 00-7. 76 (3H, m), 7. 71-7. 61 (2H, m), 7. 52-7. 44 (2H, m), 7. 23-7.17(1H, m), 6. 87-6. 78 (1H, m), 6. 33-6. 24 (1H, m), 5.37-4. 74 (2H, m), 4. 17-3. 77 (2H, m), 3. 08-2. 85(1 H, m), 2. 64-2. 08 (2H, m).
176	37	NMR2 (400MHz) ; 7. 98-6. 46 (15H, m), 5. 19-4. 51 (1H, m), 4. 22(1H, d, +10. 4Hz), 4. 04(1H, d, +10. 4Hz), 3.60, 3. 58 (tota I 3H, each s), 3. 31-3. 23(1H, m), 3. 08-2. 92(1H, m), 2. 59-2. 04 (3H, m).
177	37	NMR2 (400MHz); 8. 29-6. 50(14H, m), 5. 22-4. 56(1H, m), 4. 23-3. 88 (2H, m), 3.63, 3.61 (total 3H, each s), 3.25-3. 16(1H, m), 3. 13-2. 94(1H, m), 2. 59-2. 05 (3H, m).
178	102	NMR2 (400MHz): 8. 08-6. 88 (10H, m), 6. 61(1 H, d, +8. 3Hz), 5.25-4. 87(1H, m), 3. 15-2. 10(10H, m), 1. 93-1. 75 (3H, m).
179	102	NMR2 (400MHz) : 8. 10-7. 23 (6H, m), 7. 10-6. 86 (3H, m), 6. 6K1H, d, +8.3Hz), 5. 24-4. 86(1H, m), 3.13-2. 07 (10H, m), 1. 93-1. 73 (3H, m).
180	102	NMR2 (400MHz) : 8. 08-6. 90 (11H, m), 6. 62(1 H, d, +8.3Hz), 5.23-4. 83 (1H, m), 3.15-2. 50 (3H, m), 2. 45-2. 25 (1H, m), 2. 17(3H, s), 1.89(1H, brs), 1. 84-1. 57(4H, m).
181	102	NMR1 (400MHz) ; 10. 00-9. 98 (1H, m), 8. 03-6. 90 (9H, m), 6. 78(1H, t, +8. 8Hz), 6.45-6. 25(1H, m), 5. 06-4. 70 (1H, m), 3.00-2. 73 (4H, m), 2. 40-2. 24(1 H, m), 2. 23-2. 05 (3H, m), 1. 96(1H, s), 1.83-1. 60 (3H, m).

- 102 040222

182	102	NMR2 (400MHz) ; 8.06-7=18(78, m), 7.12-6.97 (28, щ). 6.59(18, d, J=8.4Hz), 5. 21-4. 90(1H, m), 3.08-2.79(28, m), 2.75-2.56(18, m), 2. 45-2. 08 (4H, m), 1.90, 1. 80(totaI 3H, each s).
183	102	NMR2 (400MHz) I 8.51-8.22(18, m), 8.09-7.50(48, m), 7. 21-7. 08 (2H, m), 7.18-7.08(18, m), 7. 03-6. 63 (1H, m), 5. 21-4. 90(1H, m), 4. 32-4. 20(2H, m), 3.13-2.58(58, m), 2.44-2.12(18, m), 1.89, 1.79(total 38, etach s).
184	37	NMR1 (500MHz); 7.88(18, d, J=2. 2Hz), 7. 80-7. 75(1H, m), 7.48-7.38(48, m), 7. 30-7. 15 (3H, m), 6. 78-6. 71 (1H, m), 6. 27-6. 21 (1H, m), 5. 36-4. 76 (2H, m), 4.18-3.80(4H, m), 3.11-2.82(38, m), 2.64-2.08(28, m).
185	99	NMR1 (500MHz) ; 7.93-7.78 (28, m), 7.55-7.25(78, m), 7.19-7.14(18, m), 6.78-6.71(18, m), 6.26-6.21(18, m), 5.36-4.77(28, m), 4.18-3.81(48, m), 3.13-2.81(38, m), 2,64-2.08(28, m).
186	99	NMR1 (500MHz) ; 7.95-7.79 (28, m), 7.69-7.60(28, m), 7.51-7.38 (38, m), 7.19-7.14(18, m), 6. 78-6. 70 (1H, m), 6. 26-6. 20 (1H, m), 5.36-4.77(28, m), 4. 18-3. 81 (4H, m), 3.06-2. 81 (1H, m), 2.64-1.92(88, m).
187		NMR1 (500MHz) ; 7.91-7.55 (28, m), 7.53-7.36(48, m), 7. 35-7. 24(2H, m), 7. 22-7. 11 (1H, m), 6.81-6.66(18, m), 6.30-6.05(18, m), 5.39-4.74(28, m), 4. 22-3. 76 (4H, m), 3.20-2.77(38, m), 2.66-2.06(28, m).
188	102	NMR2(400MHz) ; 8.09-7.40(78, m), 7.22-6.55(48, m), 5.25-4.90(18, m), 3.80-3.50(38, m), 3.20-2.50(38, m), 2.50-2.07(18, m), 1.92-1.72 (38, m).
189	102	NMR2(400MHz) ; 8, 32 (1H, brd, J=8.38z), 8.20-7.48(28, m), 7,25-6.54(78, m), 5.28-4.93(18, m), 3. 80-3. 60 (3H, m), 3.18-2.07(78, m), 1.93-1.73 (38, m),
190	102	NMR2 (400MHz); 8.40-7.40(48, m), 7.43-6.56(68, m), 5.30-4.90(18, m), 3.83-3.58(38, m). 3. 20-2. 55 (3H, m), 2.54-2.46(38, m), 2. 45-2. 08 (1H, m), 1. 93-1. 74 (3H, m).
191	102	NMR2(400MHz) ; 8.34-7.45(48, m), 7.40-6.55(68, m), 5.27-4.86(18, m), 3.80-3.50(38, m), 3. 20-2. 08 (4H, m), 1.93-1.70(38, m).
192	102	NMR2 (400MHz) ; 8.78-8.50(18, m), 8.43-8.24(18, m), 8. 10-7. 46(2H, m), 7.24-6.55(68, m), 5. 26-4. 90(1H, m), 3.83-3.55(38, m), 3.15-2.53(38, m), 2. 47-2.10 (1H, m), 1.95-1.70(38, m).

- 103 040222

193 102

194 102

195 160

196 160

197

198

199

200

201

102

NMR2 (400MHz) : 8. 13-7. 30 (5H, m), 7. 25-6. 85 (4H, m), 6. 60(1H, brd, J=8. 4Hz), 5. 25-4. 86(1H, m), 3. 20-2. 50(3H, m), 2.48-2. 28(1 H, m), 2. 27-2. 1 7 (3H, m), 1.93-1. 72 (3H, nil ___________________________________________________________________________________________________________________________ NMR2 (400MHz) ; 8. 35-8.10 (1H, m), 8.10-7. 45 (2H, m), 7. 42-6. 90(5H, m), 6. 61 (1H, d, J=8.4Hz), 5. 22-4. 82(1H, m), 3.20-2. 53 (3H. m), 2. 50-2. 41 (3H, tn), 2. 40-2. 07 (1H, tn), 1. 96-1. 70 (3H, m).

NMR2 (400MHz) ; 8. 29-7. 76 (4H, m), 7. 54-7. 44 (2H, m), 7. 44-7. 29 (4H, m), 7. 32-7. 13 (1H, tn), 7. 13-6. 97 (2H,m),

6.63-6. 55 (1H, m). 5.17-4. 88 (1H, m), 3.10-2. 54 (3H,m),

2. 44-2. 08 (1H, m), 1.84, 1.74(total 3H, etachs).

NMR2 (400MHz) ; 8. 22-7. 75 (3H, m), 7.69(1H, s),

7. 55-7. 30(8H, tn), 7. 31-7. 20(1H, m), 7.12-7. 03(1H,m),

7. 02-6. 53 (1H, tn), 5. 16-4. 87 (1H, m), 3. 08-2. 53 (3H,m),

2. 39-2. 04 (1H. tn), 1.82, 1. 73 (tota I 3H, etach s).

NMR2 (400MHz) ; 8. 1 5-6. 93 (11H, m), 6.59(1H, d, J=8. 4Hz),

5. 22-4. 78 (1H, m), 3. 30-2. 50 (3H, m), 2. 45-2. 05 (1H,m),

1.94-1.70(3H, m).

NMR1 (400MHz) ; 10. 28-10. 18(1H, m), 7. 89-7. 76 (1H, m), 7. 61-7. 36 (5H, tn), 7. 27-7. 10 (6H, m), 6. 80-6. 68 (1H.m),

6.33-6. 23(1 H, m), 5.38-4. 69 (2H, tn), 4. 17-3. 74 (2H,m),

3.06-2, 86 (1H, m), 2. 62-2. 05 (2H, m)._______________________

NMR1 (400MHz) ; 10. 50-10. 40(1H, m), 7. 88-7. 76(1H, m), 7. 57-7. 24 (8H, m), 7. 21-7. 09 (4H, tn), 6. 67-6, 60 (1H,m),

6.21 (1H, s), 5. 46-4. 58 (2H, tn), 4. 17-3. 76 (2H, m), 3.05-2. 77 (1H, m), 2. 58-2. 05 (2H, tn).

NMR1 (400MHz) ; 11.05-10. 88(1H, m), 8. 24-8. 16(1H, m), 7, 91-7. 67 (3H, m), 7. 54-7. 32 (4H, m), 7. 22-7. 10 (4H,m),

6.83-6. 74 (1H, m), 6. 30-6. 21 (1H, m), 5. 37-4. 71 (2H,m),

4. 16-3. 73 (2H, tn), 3.08-2. 80 (1H, tn), 2. 68-2. 05 (2H,m).

NMR1 (400MHz) ; 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 7.85(1H, d,

J=2. 1Hz), 7. 60 (1H, dd, J=8. 1Hz, 2. 2Hz), 7. 48-7. 38 (3H, tn), 7. 31-7. 25(2H, m), 7. 20-7.14(1H, m), 6. 77-6. 70 (1H, m), 6. 25(1H, brs), 5. 38-4. 76 (2H, m), 4. 19-3. 80(4H, m), 3.11-2. 81(3H, m), 2. 68-2. 08(2H, in).

202 99

NMR1 (400MHz);	7. 91(1H, d, J=7.7Hz),	7.88(1H, d,
J=2.5Hz), 7. 69 (1H, d, J=7.2Hz), 7. 48-7. 37 (3H, m), 7. 32-7. 25 (2H, m), 7.19-7. 14(1H, m), 6. 78-6. 70(1H, m),
6. 27-6. 22 (1H,	m), 5.37-4. 76 (2H, m),	4.19-3. 80 (4H, m),
3. 13-3. 11 (2H,	m), 3.08-2. 81 (1H, m),	2. 68-2. 07 (2H, m).

- 104 040222

203	91	NMR1 (400MHz) ; 11.04-10. 75 (1HS m), 7. 89-7. 43 (6H, m),
7. 39-6. 75 (4H, m), 6. 28-6. 08 (1H, m), 5. 37-3. 57 (4H, m),
3.27-2. 05 (3H, m).
204	99	NMR1 (400MHz) ; 10. 99-10. 84(1 H, m). 8. 26-8. 20 (1H, m), 7.9K1H, d, J=8.7Hz), 7.9O(1H, d, J=2.5Hz), 7.86-7. 74(1H, m), 7. 40-7. 32(2H, m), 7. 25-7. 17 (2H, m), 6. 99(1H, d, J=7. 7Hz), 6. 88-6. 78(1H, m), 6. 34-6. 23(1H, m), 5. 38-4. 74 (2H, m), 4. 18-3. 76 (2H, m), 3. 08-2. 83 (1H, m), 2. 68-2. 09 (3H, m), 0. 94-0. 81 (2H, m), 0. 72-0. 61 (2H, m).
205	91	NMR1 (400MHz); 10.25-10.14(1H, m), 7. 89 (1H, d, J=2.4Hz), 7. 82-7. 65(1H, m), 7. 47-7. 16(6H, m), 6.99(1H, d, J=7. 7Hz), 6. 84-6. 73(1 H, m), 6. 34-6. 23 (1H, m), 5. 38-4. 73 (2H, m), 4. 21-3. 77 (2H, m), 3. 07-2. 80 (1H, m), 2. 64-2. 08 (3H, m), 0. 97-0. 84 (2H, m), 0. 75-0. 60 (2H, m).
206	91	NMR1 (400MHz) (; 10. 50-10. 41 (1H, m), 7. 88(1H, d, J=2.5Hz), 7.58 (2H, d, J=8. 5Hz), 7. 41-7. 30 (4H, m), 7. 26-7. 13 (2H, m), 6.99(1H, d, J=8.OHz), 6. 71-6. 64 (1H, m), 6. 21(1 H, brs), 5. 37-4. 77(2H, m), 4. 20-3. 79(2H, m), 3.06-2. 78(1H, m), 2. 68-2. 07 (3H, m). 0. 95-0. 82(2H, m), 0.74-0. 60 (2H, m).
207	99	NMR1 (400MHz) ; 7. 88 (1H, brs), 7. 78 (1H, d, J=7.4Hz), 7.49-7. 36 (3H, m), 7. 33-7. 22(3H, m), 7. 20-7. 14(1H, m), 6. 79-6. 70(1H, m), 6. 27-6. 18 (1H, m), 5. 36-4. 76(2H, m), 4.20-3. 79 (4H, m), 3. 10-2. 81 (3H, m), 2. 68-2. 07 (5H, m).
208	99	NMR1 (400MHz) ; 7.88(1H, d, J=2. 5Hz), 7. 81-7. 71 (1H, m), 7. 47-7. 22 (6H, m), 7.19-7. 14(1H, m), 6. 78-6. 71 (1H, m), 6.26-6.21 (1H, m), 5.36-4. 76 (2H, m), 4.19-3. 81 (4H, m), 3.07-2.81 (3H, m), 2. 63-2. 09 (5H, m).
209	91	NMR1 (400MHz); 8. 43-8. 35 (1H, m), 7. 93-7. 76 (4H, m), 7.62(1H, dd, J=8.1Hz, 2. 2Hz), 7.44(1H, d, J=8. 1 Hz), 7.25-7. 18(1H, m), 6. 91 -6. 81 (1H, m), 6. 37-6. 30(1H, m), 5. 39-4. 74 (2H, m), 4. 20-3. 77 (4H, m), 3.10-2. 84 (3H, m), 2. 68-2. 07 (2H, m).
210	91	NMR1 (400MHz) J 7.95(1H, dd, J=8. 6Hz, 6.0Hz), 7. 90-7. 79 (1H, m), 7. 38-7.17 (6H, m), 6. 89-6. 78 (1H, m), 6. 36-6. 24(1H, m), 5.37-4. 71 (2H, m), 4.19-3. 78 (4H, m), 3.15-2. 83 (3H, m), 2. 68-2. 07 (2H, m).
211	91	NMR1 (400MHz) : 8. 08-7. 86 (1H, m), 7. 80-7. 26 (6H, m), 7. 20-7. 12(1H, m), 6. 83-6. 70(1H, m), 6. 29-6. 23 (1H, m), 5.37-4. 72 (2H, m), 4. 22-3. 61 (4H, m), 3. 12-2. 84 (3H, m), 2. 67-2. 07 (2H, m).

- 105 040222

212	91	NMR1 (400MHz); 8. 05-7, 74 (2Н; m); 7. 70-6. 79 (7Н: , 6. 30-6. 09(1 Н, т), 5. 37-3. 58(6Н, т), 3. 28-2. 89 (ЗН, т), 2. 70-2. 05(2Н, т).
213	91	NMR1 (400MHz) ; 8. 42-8. 34(1 Н, га), 8. 06-7. 74(4Н, га), 7. 30-7. 18 (ЗН, т), 6. 90-6. 80(1Н, т), 6. 36-6. 26 (1Н, га), 5.40-4. 74 (2Н, т), 4. 22-3. 75 (4Н, т), 3.12-2. 83 (ЗН, т), 2. 69-2. 07 (2Н, т).
214	91	NMR1 (400MHz); 7. 98-7. 82 (2Н, т), 7. 70-6. 79 (7Н, т), 6. 30-6. 09 (1Н, т), 5.37-3. 58 (6Н, т), 3. 30-2. 91 (ЗН, т), 2. 70-2. 05 (2Н, т).
215	91	NMR1 (400MHz) ; 7. 91-7. 78 (2Н, т), 7. 53-7. 43 (2Н, га), 7. 38-7. 17(4Н, т), 6. 89-6. 77(1Н, т), 6. 37-6. 25(1Н, га), 5.38-4. 71 (2Н, т), 4. 17-3. 77 (4Н, т), 3. 15-2. 82 (ЗН, т), 2.68-2. 07 (2Н, т).
216	91	NMR1 (400MHz); 7. 93-7. 80(2Н, т), 7. 54(1Н, td, J+. 5Hz, 1.2Hz), 7.43-7. 18(6Н, гл), 6. 89-6. 79(1Н, т), 6. 36-6. 24(1Н, т), 5. 37-4. 73(2Н, т), 4. 19-3. 78(4Н, га), 3.15-2. 84(ЗН, т), 2. 69-2. 08(2Н, га).
217	91	NMR1 (400MHz) : 7. 91-7. 79(1Н. т), 7.60(1Н, dd, J=9. 2Hz, 2. 5Hz), 7.49-7. 18 (6H, m), 6. 89-6. 78 (1H, m), 6.36-6.24(1H, m), 5.38-4. 72(2H, m), 4.19-3. 77 (4H, m), 3. 14—2.84(3H, m), 2. 65-2. 07 (2H, m).
218	99	NMR1 (400MHz) ; 10. 22-10. 13(1H, m), 8. 47(1H, d, J=4.0Hz), 7. 90-7. 62 (5H, m), 7. 49-7. 40 (2H, m), 7. 32-7.14 (4H, m), 6. 79-6. 69 (1H, m), 6. 33-6. 24(1H, m), 5. 37-4. 72 (2H, m), 4. 18-3. 75 (2H, m), 3. 07-2. 81 (1H, m), 2. 67-2. 07 (2H, m).
219		NMR1 (400MHz); 10. 55(1H, s), 7. 94-7. 90(2H, m), 7. 81-7. 77 (2H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 7. 20(1H, d, J-11.4Hz), 7.07-7.00(2H, m), 4.80-3.60 (2H, br), 2.78-2.65 (2H, br).
220		NMR1 (500MHz); 11.25-11. 16(1H, m), 8. 31-8. 28(1H, m), 7. 99-7. 78 (3H, m), 7. 59-7. 52 (2H, m), 7. 39-7. 35 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 6. 87-6. 80(1H, m), 5. 00-4. 75(1H, m), 4.16-3. 78 (2H, m), 3. 07-2. 86 (1H, m), 2. 64-2. 13 (5H, m).
221	220	NMR1 (500MHz) ; 11. 23-11. 13(1H, m), 8. 31-8. 28(1H, m), 7.99-7. 73 (4H, m), 7. 61-7. 59(1H, m), 7. 53-7. 51 (1H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6. 87-6. 80(1H, m), 5. 00-4. 75(1H, m), 4.15-3. 98(1H, m), 3. 79(1H, br d, J+0. 9Hz), 3. 07-2. 86 (1H, m), 2. 64-2.10(5H, m).

- 106 040222

222	220	NMR1 (500MHz) : 11 25-11. 16 (1 Hr m), 8.31-8.28(18, m), 7. 99-7. 77 (3H, m), 7.59-7.52(28, m), 7. 39-7. 35 (1Η, m), 7.24-7.19 (18, m), 6. 87-6. 80 (1H, tn), 5.00-4.75(18, m), 4. 16-3. 78 (2Η, in), 3.07-2.86(18, m), 2. 64-2. 13 (5H, m).
223		NMR1 (500MHz) ; 11.28-11. 18(18, m), 8.31-8.28(18, m), 7. 98-7. 77 (5H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6. 87-6. 80(1H, m), 4. 99-4. 75(1H, m), 4.15-3.78(28, m), 3. 07-2. 86(1H, m), 2.64-2. 12 (2H, m).
224	220	NMR1 (500MHz) ; 11.28-11. 18 (1H, m), 8.32-8.28(18, m), 7.98-7.77(58, m), 7.23-7.19 (18, tn), 6. 87-6. 80(1H, m), 4.99-4. 75 (1H, m), 4.15-3.78 (28, m), 3. 07-2. 86(1H, m), 2.64-2. 12 (5H, m).
225	220	NMR1 (500MHz) ; 10.85-10.74(18, m), 8.19-8.16 (1H, m), 7.88-7. 67 (3H, m), 7. 57-7. 54 (2H, m), 7.47-7.27 (7H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 6.82-6.76(18, m), 4. 98-4. 74(1H, m), 4. 12-3. 76 (2H, m), 3.05-2.84(18, m), 2. 64-2. 11 (5H, m).
226	223	NMR1 (500MHz) ; 11. 41-11. 31(1H, m), 8. 84-8. 83(1H, m), 8.32-8.19 (28, m), 7. 98-7. 79 (4H, m), 7.24-7.20(18, m), 6. 88-6. 81 (1H, m), 5.00-4.75 (18, m), 4.15-3.78(28, m), 3.07-2.13 (38, m).
227	220	NMR1 (500M8z) ; 11.41-11. 31 (1H, m), 8. 84-8. 83 (1H, m), 8.32-8.19 (28, m), 7. 98-7. 79 (4H, m), 7.24-7.20(18, m), 6.88-6.81 (1H, m), 5.00-4.75(18, m), 4.16-3.78(28, m), 3.07-2.13 (68, m).
228	223	NMR1 (500M8z); 11.26-11.17(18, m), 8.30-8.26(18, m), 7. 98-7. 66 (7H, m), 7.24-7.20(18, m), 6.88-6.81(18, m), 5.00-4.75(18, m), 4.15-3.78(28, m), 3.07-2.86(18, m), 2.62-2. 13 (2H, m).
229	220	NMR1 (500M8z) ; 11.27-11.17(18, m), 8. 30-8. 27 (18, m), 7.98-7. 66 (7H, tn), 7.24-7.19(18, m), 6.88-6.81(18, m), 5.00-4.76 (18, m), 4.16-3.78(28, m), 3. 07-2. 86 (1H, m), 2.62-2.10(58, m).
230	223	NMR1(500M8z); 11.25-11.16(18, m), 8. 31-8. 28(1H, m), 7.99-7.77 (38, tn), 7.63-7.52 (28, nt), 7.39-7.35(18, m), 7.24-7.13 (1H, m), 6.93-6.80(18, m), 5. 00-4. 75 (1H, m), 4.18-3.77 (28, m), 3.22-2.12(38, m).
231	220	NMR1 (500MHz) ; 11.25-11.16(18, m), 8.31-8.28(18, m), 7.99-7.77 (38, m), 7. 64-7. 52 (2H, m), 7. 39-7. 35 (1H, m), 7.24-7.15 (1H, m), 6. 93-6. 80(1Η, m), 5.00-4.75(18, m), 4.16-3.78 (28, m), 3. 23-2. 10 (6H, m).
232	220	NMR1 (500M8z) : 11.01-10.89(18, m), 8.24-8.20 (1H. m), 7.88-7.68(38, m), 7.55-7.33(58, m), 7.23-7.15 (38, m), 6.84-6.77(18, m), 4.99-4.74(18, m), 4.13-3.76(28, m), 3.05-2.85(1H, m), 2.60-2.11 (58, m).
233	220	NMR1 (500MHz) ; 10.97-10.87(18, m), 8.21-8.17 (18, m), 7. 88-7. 68 (3H, m), 7.48-7.17(98, m), 6. 82-6. 75 (1H, m), 4.98-4.73(18, m), 4.12-3.76(28, m), 3.05-2.84(18, m), 2.59-2.11 (58, m).
234	220	NMR1 (500MHz) ; 11.14-11.03(18, m), 8.77-8.76 (18, m), 8. 22-7. 17(128, m), 6. 83-6. 76 (1H, m), 4.98-4.74(18, m), 4.13-3.76(2H, m), 3.06-2.85(18, m), 2.60-2.12 (5H, m).

Тестовые примеры

Тестовый пример 1: Аффинность связывания с рецепторами вазопрессина V_1a и V2

Различные соединения были исследованы на аффинность связывания с рецепторами вазопрессина с индикатором ингибирования связывания рецептора вазопрессина V1a и рецептора вазопрессина V2 крыс с ³Н-аргининвазопрессином (AVP) (NET800, производства PerkinElmer Inc., Life Sciences).

(1) Тест на ингибирование связывания с рецептором V_1a крысы (rV_1aR) мкг фракций рецептора V_1a, полученных из мембран печени крыс, разбавляли реакционным раствором (100 мМ Tris-HCl (pH 8,0), 0,1% BSA, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA) и добавляли в каждую лунку в 96-луночный планшет. Соединение добавляли в каждую лунку в различных концентрациях (от 0,3 нМ до 100 нМ) и туда же добавляли 3H-AVP в диапазоне от 1 до 3 нМ. Реакции проводили при температуре 4°С в течение 2 ч в планшете. После реакции фракции рецептора V1a собирали с помощью 96-луночного стеклянного фильтра (Unifilter GF/B), трижды промывали раствором для промывания (10 мМ Tris-HCl (pH 8,0), 5 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA), а затем сцинтилляционным счетчиком измеряли радиоактивность ³H-AVP.

- 107 040222 (2) Тест на ингибирование связывания с рецептором V₂ крыс (rV₂R)

Экспрессирующие рецептор V₂ крыс клетки СНО (rV₂R-CHO) инкубировали в 24-луночном планшете в DMEM/F12, содержащей 10% FBS, и дважды каждую лунку промывали в D-PBS. В каждую лунку добавляли реакционный раствор (D-PBS, содержащий 0,1% BSA и 0,05% азид натрия), содержащий соединение в различных концентрациях (от 0,3 до 100 нМ), и туда же добавляли определенное количество ³H-AVP (100-кратное разведение). Реакции проводили при температуре 4°С в течение 2 ч в планшете. Затем каждую лунку промывали дважды в D-PBS и добавляли в каждую лунку 0,1н NaOH. Клетки собирали и сцинтилляционным счетчиком измеряли радиоактивность 3H-AVP.

(3) Вычисление IC₅₀

Степень связывания ³H-AVP в присутствии соединения рассчитывали согласно следующему уравнению:

Степень связывания (%)=(B-NSB)/(TB-NSB)x100 (В: Количество связанного ³H-AVP в присутствии каждого соединения, NSB: Количество связанного ³H-AVP в присутствии 1 мкМ немеченого AVP, ТВ: Количество связанного ³H-AVP в отсутствие 1 мкМ немеченого AVP)

Концентрацию (IC₅₀), при которой каждое соединение ингибирует количество связанного ³H-AVP на 50%, рассчитывали с использованием степени связывания ³H-AVP и концентраций соединения.

Результаты представлены ниже.

___________________________________________________________ Таблица 5

Аффинность связывания с рецепторами вазопрессина Vla и V2 (1С50: нМ)
Соединение (ЕХ)	rVla	rV2
2	3,4	2,1
3	9,5	2,1
15	2,9	ι,ο
23	2,6	ι,ο
24	2,7	1,5
51	16,1	1,7
52	8,8	з,о
58	9,3	1,3
63	1,4	1,1
66	21,1	3,5
96	2,0	5,0
97	5,4	1,4
127	7,2	1,8
132	5,2	2,3
153	3,6	4,5
157	12,0	3,2
165	1,7	3,4
168	2,2	4,7
169	1,6	з,з
187	2,6	0,4

Тестовый пример 2: Тест на метаболическую стабильность

Реакционная система и инкубация

В соответствии со способами Obach and Jones, et al. (способы описаны в R. S. Obach, Drug Metab. Dispos. 1999 (27): 1350-1359 и H. Jones and J. B. Houston, Drug Metab. Dispos. 2004 (32): 973-982) приготавливали представленную ниже реакционную систему и оценивали метаболическую стабильность тестируемых соединений (соединений согласно настоящему изобретению и толваптана) с использованием представленной ниже реакционной системы. Использовали микросомы печени человека производства Corning Inc. Тестируемые соединения растворяли в DMSO в концентрации 10 ммоль/л, а затем разбавляли ацетонитрилом до получения 100 мкмоль/л раствора для применения в тесте. В эксперименте использовали растворы в концентрации 100 мкмоль/л.

Реакционная система

Тестируемое соединение 1 мкмоль/л

Микросомы печени человека 1 мг/мл

Кофакторы (NADPH и NADH) 1 ммоль/л каждый

Хлорид магния 5 ммоль/л

100 ммоль/л калий-фосфатный буфер (pH 7,4)

Количество образцов: n=4

- 108 040222

Условия реакции

Реакционную смесь без кофакторов предварительно инкубировали при температуре 37°С в течение 5 мин и затем инициировали реакцию путем добавления кофакторов. Смесь инкубировали в течение 0, 5, 10, 20, 30 и 60 мин после добавления кофакторов. Отбирали аликвоту реакционной смеси, добавляли ее в раствор метанола, содержащий внутренний стандарт (IS), и перемешивали до последующей остановки реакции в предопределенное время.

Аналитический способ

После остановки реакции смесь разделяли центрифугированием и осуществляли инжекцию супернатанта в сопряженный с масс-спектрометром жидкостной хроматограф (LC-MS/MS) для измерения неизменившихся веществ, оставшихся в реакционной системе. Масс-спектрометр работал в режиме определения положительно заряженных ионов с ионизацией электрораспылением (ESI). Неизменившиеся вещества и IS определяли посредством мониторинга множественных реакций (MRM) переходов с использованием выбранного набора иона-предшественника и ионов-продуктов.

Данные анализа

Долю неизменившихся тестируемых соединений вычисляли посредством следующего уравнения.

Долю неизменившихся соединений = (Соотношение площадей пиков тестируемого соединения и IS через t минут после инкубации)/(Соотношение площадей пиков тестируемого соединения и IS в точке 0 мин)

Наклон оси X (время инкубации) и оси Y (логарифм доли неизменившихся соединений) рассчитывали нелинейным методом наименьших квадратов. Собственный клиренс печени (CLint) рассчитывали согласно следующему уравнению:

CL_int (мкл/мин/мг)=-(Наклон (мин^-1))-1(мг/мл)х1000

Результаты представлены ниже.

Таблица 6

Собственный клиренс печени для тестируемых соединений, измеренный в тесте на метаболическую стабильность микросом печени человека
Тестируемые соединения	CLint (мкл/мин/мг) среднее±8П
ЕХ2	<4
ЕХЗ	<4
ЕХ15	<4
ЕХ23	1,11±2,21
ЕХ24	<4
ЕХ51	<4
ЕХ52	<4
ЕХ58	1,81±2,10
ЕХ63	3,10±3,58
ЕХ66	<4
ЕХ96	0,953±1,905
ЕХ97	6,98±4,77
ЕХ127	<4
ЕХ132	<4
ЕХ153	1,91±2,22
ЕХ157	<4
ЕХ165	3,61±2,43
ЕХ168	7,48±1,50
ЕХ169	5,09±0,32
ЕХ187	<4
Толваптан	105±11
п=4 SD: Стандартное отклонение

Тестовый пример 3: Исследование фармакокинетики у мышей

Способ тестирования

Для сравнения свойств перорального всасывания соединений согласно настоящему изобретению с толваптаном, проводили исследование фармакокинетики (РК) с использованием самцов мышей ICR. Те

- 109 040222 стируемые соединения суспендировали в растворе 1% гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), доводя до концентрации 4,5 мг/мл. Соединения согласно настоящему изобретению использовали в форме, полученной в вышеуказанных примерах (включая аморфную форму) для тестируемого соединения, или использовали после высушивания распылением, если необходимо.

Самцов мышей ICR (в возрасте 7 недель) свободно кормили и поили и взвешивали на электронных весах. Затем, перорально вводили тестируемое соединение в дозе 30 мг/кг (15 мл/кг). После перорального введения кровь отбирали из нижней полой вены под анестезией изофлураном с использованием 1 мл гепаринизированного шприца с инъекционной иглой 26G. Кровь разделяли посредством центрифугирования при температуре 4°С, 3000 об./мин в течение 10 мин для получения плазмы в супернатант. Концентрацию тестируемого соединения в плазме измеряли методом LC-MS/MS.

Результаты теста

Следующие параметры РК рассчитывали с использованием средних концентраций неизменившихся веществ в плазме, полученных от двух животных в одной и той же временной точке.

C_max:Максимальная концентрация в плазме (мкг/мл) t_max: Время достижения максимума концентрации в плазме (ч)

AUCinf: Площадь под кривой соотношения концентрации в плазме ко времени от момента введения до бесконечности (мкг ч/мл)

Результаты продемонстрировали, что значения C_max и AUC_inf для соединений согласно настоящему изобретению были выше, чем таковые для толваптана. Результаты представлены ниже.

Таблица 7

Параметры фармакокинетики при однократном пероральном введении 30 мг/кг
тестируемых соединений самцам мышей ICR
Тестируемые	Стах	tmax (часы)	AUCinf
соединения	(мкг/мл)		(мкг часы/мл)
ЕХ2	9,232	1	95,68
ЕХЗ	4,819	1	38,91
EX15	6,182	1	63,07
EX23	5,420	4	71,32
ЕХ24	4,081	4	44,05
EX51	5,068	1	53,78
EX52	5,571	1	62,68
EX58	5,888	1	44,86
EX63	4,436	1	14,41
EX66	4,553	1	38,31
EX96	5,551	4	42,96
EX97	3,131	1	8,313
EX127	7,952	1	93,76
EX132	3,589	4	56,52
EX153	5,482	1	33,96
EX157	6,212	1	80,54
ЕХ165	7,716	1	41,49
ЕХ168	7,111	1	40,91
ЕХ169	5,651	1	32,25
ЕХ187	2,043	1	5,438
Толваптан	0,6815	1	1,783

Тестовый пример 4.

Фармакологические эффекты некоторых соединений из числа соединений согласно настоящему изобретению на поликистозную болезнь почек оценивали в соответствии с тестами, раскрытыми в WO 2015/056805, с использованием PKD модели животных, мышей PCY и крыс РСК, и для соединений согласно настоящему изобретению были получены положительные результаты, которые подтверждают результаты тестирования в Тестовых примерах 1-3.

Промышленная применимость

Соединение согласно настоящему изобретению с антагонистическим действием в отношении вазопрессина может быть применимо для диагностики, профилактики и/или лечения различных заболеваний, ассоциированных с рецепторами вазопрессина.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Бензазепиновое соединение формулы (1)

   0) где R¹ представляет собой дейтерий или C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами ОН;

   L представляет собой прямую связь или -C(=O)-NH-;

   Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

   Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, содержащий в качестве кольцевых атомов от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

   Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного C_1-6алкил-O-, галогена и оксо; и

   Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного C1-6алкил-O-, необязательно замещенного C3-6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C3-6циклоалкила; где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C_1-6алкил-O-;

   в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C_1-6алкила или необязательно замещенного C_1-6алкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C_3-6циклоалкила представляет собой 1 -3 одинаковые или разные 1 -3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, или его соль.
2. 2. Соединение по п.1, где Кольцо А¹ представляет собой фенильное кольцо, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 4 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-15-членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 5 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода и по меньшей мере один атом азота, или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы и по меньшей мере один атом азота;

   Кольцо А² представляет собой фенильное кольцо, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 4 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-12членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 3 атомов кислорода, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы, частично ненасыщенный или ненасыщенный 7-15-членный гетеробицикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома от 1 до 5 атомов азота, частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов кислорода и по меньшей мере один атом азота, или частично ненасыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетеромоноцикл, содержащий в качестве кольцевого гетероатома 1 или 2 атомов серы и по меньшей мере один атом азота;

   Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного C_1-6алкил-O-, галогена и оксо; и

   Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного C_1-6алкил-O-, необязательно замещенного C_3-6циклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, при условии, что когда Кольцо А² содержит несколько заместителей при кольцевых

   - 111 040222 атомах углерода, заместители могут быть объединены вместе с атомами углерода с образованием C₃.₆циклоалкила; где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C_1-балкила или необязательно замещенного C_1-балкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C_1-балкил-O-;

   в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C_1-балкила или необязательно замещенного C_1-бαлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C_3-бциклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила и C₁.₆αлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, или его соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Кольцо А¹ представляет собой бензол, пиридин, пиразин или тетрагидроизохинолин и Кольцо А¹ может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁.₆алкила, необязательно замещенного C₁.₆αлкил-O-, галогена и оксо;

   Кольцо А² представляет собой бензол, пиридин, фуран, тиофен или тетрагидроизохинолин и Кольцо А² может содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁.₆алкила, необязательно замещенного C₁._балкил-O-, необязательно замещенного C₃._бциклоалкила, галогена, оксо, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила, где в Кольце А¹ каждый заместитель необязательно замещенного C₁.₆алкила или необязательно замещенного C₁._балкил-O- независимо представляет собой 1-3 одинаковые или разные группы, выбранные из группы, состоящей из галогена и C₁.₆алкил-O-;

   в Кольце А² каждый заместитель необязательно замещенного C1.6алкила или необязательно замещенного C1.бαлкил-O- независимо представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного C3.бциклоалкила представляет собой 1-3 одинаковые или разные 1-3 галогена, заместитель необязательно замещенного фенила представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C1.6алкила и C1_бαлкил-O-, и заместитель необязательно замещенного пиридила представляет собой одинаковые или разные 1-3 галогена, при условии, что, если Кольцо А² содержит множество заместителей на своих атомах углерода, то заместители могут объединяться вместе с атомами углерода с образованием C3__бциклоалкила;

   или его соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R¹ представляет собой C₁.₆αлкил, замещенный 1-3 группами OH, или его соль.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, C₁.₆алкилом, галоген-C₁.₆алкилом, C₁.₆алкил-O-, галоген-C₁._балкил-O-, C₁.₆алкил-OC₁._бαлкил-O-, галоген-C₁._балкил-O-C₁._балкил-O-, C₁._бαлкил-O-галоген-C₁._балкил-O- или галоген-C₁.₆алкилO-галоген-C₁__бαлкил-O-; пиридин, необязательно замещенный галогеном; пиразин; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный оксо; и

   Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила, галоген-C₁__балкила, C₁._балкил-O-, галоген-C₁__бαлкил-O-, C₃._бциклоалкила, необязательно замещенного фенила и пиридила, причем необязательно замещенный фенил представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C₁.₆αлкилом, галоген-C₁.₆алкилом, C₁.₆алкил-O- или галоген-C₁._балкил-O-; пиридин, необязательно замещенный C₁.₆алкилом, галоген-C₁._балкилом или фенилом; фуран, необязательно замещенный C₁.₆алкилом; тиофен, необязательно замещенный C₁.₆αлкилом; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила и оксо, при условии, что если тетрагидроизохинолин содержит множество C₁._балкильных групп на своих кольцевых атомах углерода, то C₁._бαлкильные группы могут объединяться вместе с атомами углерода с образованием C₃._бциклоалкила, или его соль.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R¹ представляет собой C₁__бαлкил, замещенный 1-3 группами OH,

   Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, C₁_₆aлкилом, C₁.₆алкил-O- или C₁_₆алкил-O-C₁.₆алкил-O-; или пиридин, необязательно замещенный галогеном, и

   Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁.₆алкила, галоген-С₁-₆алкила, C₁.₆алкил-O-, галоген-C₁.₆αлкил-O-, C₃.₆циклоалкила, необязательно замещенного фенила и пиридила, причем необязательно замещенный фенил представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C₁.₆αлкилом, галоген-C₁.₆алкилом, C₁.₆алкил-O- или галоген-C₁.₆алкил-O-, или его соль.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где R¹ представляет собой C₁.₆αлкил, замещенный 1-3 группами OH,

   Кольцо А¹ представляет собой бензол, необязательно замещенный галогеном, C₁_₆алкил-O- или га

   - 112 040222 логен-C_1-6алкил-O-; или пиридин, и

   Кольцо А² представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, галоген-C_1-6алкила и фенила, необязательно замещенного галогеном; пиридин, необязательно замещенный фенилом или галоген-C_1-6алкилом; или тетрагидроизохинолин, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и оксо, или его соль.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где L представляет собой -C(=O)-NH-, или его соль.
9. 9. Соединение или его соль, выбранное из следующей группы соединений:

   - 113 040222
10. 10. Антагонист рецептора вазопрессина, представляющий собой соединение по любому из пп.1-9 или его соль.
11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 или его соль.
12. 12. Фармацевтическая композиция для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 или его соль.
13. 13. Способ лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-9 или его соли.
14. 14. Способ диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-9 или его соли.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.
16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.
17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения

    - 114 040222 водного метаболизма и ишемического нарушения.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для производства лекарственного средства для диагностики заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Меньера, гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, почечной недостаточности, поликистозной болезни почек, синдрома неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, кинезии, нарушения водного метаболизма и ишемического нарушения.