TW200901974A - Compounds, compositions, and methods of making and using them - Google Patents

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TW200901974A TW097101453A TW97101453A TW200901974A TW 200901974 A TW200901974 A TW 200901974A TW 097101453 A TW097101453 A TW 097101453A TW 97101453 A TW97101453 A TW 97101453A TW 200901974 A TW200901974 A TW 200901974A
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Chiara Ghiron
Arianna Nencini
Iolanda Micco
Riccardo Zanaletti
Laura Maccari
Hendrick Bothmann
Simon Haydar
Harrison Boyd
Maurizio Varrone
Carmela Pratelli
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Wyeth Corp
Siena Biotech Spa
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Description

200901974 九、發明說明： 相關申請案 本發明申請案主張2007年1月16日申請之先前提出的 美國專利申請案序號第60/880,629號之優先權，該申請案之 • 5全文在此併入本案以為參考資料。 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於具有α 7菸鹼乙醯膽鹼受體（a 7nAChR) 促效活性之化合物、其製備方法，含其之藥學組成物以及 1〇其用於治療神經性、精神性、炎性疾病之用途。 發明背景 可結合菸鹼乙醯膽鹼受體之藥劑業經指定可用於治療 及/或預防各種疾病及病症，特別為精神病、涉及膽驗激素 15性系統之機能障礙的神經變性疾病、及記憶及/或認知損傷 — 之病症，其包括，例如精神分裂症、焦慮、躁狂、抑鬱、 % * 躁狂性抑费、托雷德氏症候群(Tourette’s syndrome)、帕金 森氏症（Parkinson’s disease)、亨丁 頓氏症（Huntington’s disease)、認知障礙（諸如阿滋海默氏症（Alzheimer’s 20 disease)、路易氏體失智症（Lewy Body Dementia)、側索硬 化性肌萎縮症、記憶損傷、記憶喪失、認知缺損、專注力 缺損、專注力缺損過動症）；及其它用途，諸如治療尼古丁 成瘾’其包括戒菸、治療疼痛（例如止痛用途）、提供神經保 護、及治療時差。見，例如WO 97/30998 ; WO 99/03850 ; 5 200901974 WO 00/42044 ; WO 01/36417 ; Holladay等人，J. Med. Chem·, 40:26, 4169-94(1997); Schmitt等人，Animal Reports Med. Chem_, Chapter 5, 41-51(2000); Stevens 等人，
Psychopharmatology，（1998) 136:320-27; and Shytle等人， 5 Molecular Psychiatry，（2002)，7, pp. 525-535。 具有鹼性氮且顯示菸鹼性及毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體親 和力或宣稱可用於阿滋海默氏症之不同雜環化合物業經描 述，例如1H-吡唑及吡咯-氮雜雙環化合物 (W02004013137);菸鹼乙醯膽鹼促效劑（W02004039366) 10 ;脲基-吡唑衍生物(WO0112188);具有乙醯膽鹼酯酶-抑制 活性及毒蕈鹼促效劑活性之噚二唑衍生物（W09313083); 作為藥學化合物之吡唑_3_羧酸醯胺衍生物 (W02006077428);芳基哌啶(w〇2004006924);脲基烷基哌 °定（US6605623);對毒蕈鹼受體具有活性之化合物 15 (W09950247)。此外，《7菸鹼乙醯膽鹼受體之調節劑係以 相同申請者之名義揭示在评〇〇6〇〇8133中。 發明概要 尤其’本發明提供可作為於該α7菸鹼乙醯膽鹼受體 2〇 ( α 7nAChR)之元全或部份促效劑的新穎化合物、含相同化 j物之藥學組成物^及其用於治療可得利於該α 7終驗乙 酿膽驗X體之/¾化作用的疾病之用途，諸神經、神經變性、 精神、認知、免疫、炎性、代謝性、成瘾、傷害感受性、 及性愁障礙’特別為阿滋海默氏症、精神分裂症、及/或其 200901974 它病症。 圖式簡單說明 第1圖：鹽酸鹽之各種晶形的X射線圖案。 第2圖：鹽酸鹽之各種晶形的DSC掃描圖。 5 第3圖：鹽酸鹽之各種晶形的TGA。 第4圖：單-HC1鹽之DVS(進行DVS試驗後並無形變）。 第5圖：鹽酸鹽(結晶Π)之DVS(進行DVS試驗後並無形變)。 第6圖：鹽酸鹽(結晶ΠΙ)之DVS(得自預選用記錄之資料）。 第7圖：鹽酸鹽（結晶V)之DVS。 10 第8圖：PH及HC1當量對HC1鹽形成之影響。 第9圖：pH及HC1當量對HC1鹽形成之影響。 第10圖：為了使高碳鹽轉化成單HC1結晶I，於室溫下 使259毫克二HC1鹽在4體積丙酮+0.5體積乙醇ASDQ内漿 化。所形成漿體顯示pH為〜2。為了增加該pH，添加0.02 15毫升之Na〇H 30%以使PH增至5-5.5。攪拌該漿體，費時一 夜並轉化成單HC1。獲得173毫克單HC1。 第11圖：藉降低該pH(漿化一夜)而使單HC1轉化成晶形II。 第 12 圖：5-(4-乙醯基 _ι，4-二吖啐（diazepan)-l- 基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)_ih-吡唑_3_基）戊醯胺鹽酸鹽晶形 2〇 I之DSC掃描圖。 第13圖：5_(4-乙醯基_1，4_二吖啐小基)_Ν·(5_(4_甲氧基 苯基)-1Η-啦唾-3-基）戊醯胺鹽酸鹽晶形^TGA熱譜圖。 第14圖：5-(4-乙醯基-l，4-二吖啐_丨_基)_N_(5_(4_甲氧基 苯基)-1Η-吼唾-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶形rx射線繞射圖案。 7 200901974 第15圖.5~(4-乙醞基-14-二吖啐-1-基)-N-(5-(4-曱氧基 苯基)_1H tb嗅、3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶形I之DVS等溫分析。 第16圖.乙醯基-14-吖啐-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)_1H_口比唾基)戊醯胺鹽酸鹽晶形II之DSC掃描圖。 5 第17圖· 5~(4_乙醯基-1，4-吖啐-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯 基)-ih-吡唑-3、基）戊醯胺鹽酸鹽晶形之tga熱譜圖。 第18圖.乙醯基-1,4-吖啐-1-基)-N-(5-(4_甲氧基笨 基)_1H_°比°坐'3-基）戊醯胺鹽酸鹽晶形II之X射線繞射圖案。 第19圖.5、(4_乙醯基-1,4-吖啐-1-基)-Ν-(5-(4-曱氧基笨 ίο基)_1Η·吡唑基)戊醯胺鹽酸鹽晶形niDvs等溫分析。 L· 】 化合物 本發明第—方面係、提供式⑴化合物：
〆 (1) (mi R.—fY}m 15其中 T為（C3-C5)烧烴-α，ω_:基或稀烴-^工基，其可選擇 性具有一側氧基且可選擇性經一或多個鹵素取代；（C1_C5) 烷基、烷氧基、氟烷基、羥烷基、亞烷基、氟亞烷基；（C3_C6) 環烧-1，1-二基、噚環烷-丨丨·二基；（C3-C6)環烷-1，2-二基、 20 °亏環烷_1，2-二基，其中該1，2-二基之鍵與該丁鏈可形成稠 壤，且其限制條件為當T具有側氧基時，其並非醯胺鍵之一 200901974 部份； Z為 CH2、N、Ο、S、S(=0)或 S(=0)2 ; q為q’互相獨立為自1至4之整數，其限制條件為q+q’之總數 不超過6 ; 5 p為0、1 或2; 就p=2而言，R’係互相獨立選自以下所組成之群組；單一或 二-[直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基]胺基羰基；直鏈、分 支鏈或環系（C1-C6)烷基、烷氧基、醯基； Q為下式基團
R”為C1-C3烷基； j為0或1 ; R為5-至10-員芳香族或雜芳香族環； m為0、1、2或 3 ; 15 當m大於1時，Y互相獨立代表函素；經基；疏基；氰基； 硝基；胺基；直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、 二-或三齒烷氧基、烷氧基或烷羰基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6) 烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；直鏈、分支鏈或環 系（C1-C6)烷基羰胺基；單-或二-、直鏈、分支鏈或環系 20 (C1-C6)烷胺基羰基；胺甲醯基；直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 烷磺醯基胺基；直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷磺醯基；單-或二-、直鍵、分支鍵或壞糸（C1-C6)烧基胺ί黃酿基，直鍵、 9 200901974 分支鏈或環系（C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；或當m=2時， 兩Y取代基與彼等所連接之該R基的原子一起可形成環。 在第一較佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中： T為可選擇性經一或多個（C1-C3)烷基、鹵素取代之丁-1，4-z為N或Ο ; 就p = 2而言，R’係互相獨立選自以下所組成之群組；單-或 二-[直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基]胺羰基；直鏈、分支 鏈或環系（C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；
10 Q 為 ； p、q、q，、R”、j、R、Y及m如式(I)之定義； 在本實施例中，更特佳式(I)化合物為此等化合物，其中： T 為丁-1,4-二基； z為N或Ο ; 15 R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 烧基、烧氧基、醯基； p為0或1 ;
Q為 j為0 ; 20 R為5-至10-員芳香族或雜芳香族環； q、q，、R、Y及m如式(I)之定義； 另一更特佳化合物群組為此等化合物，其中： 10 200901974 T 為丁-1,4-二基； ζ為Ν ; ρ為1 ; R’為（C1-C6)醯基； 5
j為0 ; R為苯基、D比β定基、α塞吩基、。引α朶基， m為0、1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；羥基；直鏈、分支鏈 10 或環系（C1-C6)烷基、三齒烷基、二-或三_烷氧基、烷氧基； (C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； q、q’如式(I)之定義： 在一更佳實施例中，本發明提供下文稱為式（I)G1之化 合物，其中：
15 T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1,3-二基； ζ 為 CH2、Ν、Ο ; Q為下式基團
R，、P、q、q,、R”、j、R、Y及m如式(I)之定義； 20 在G1内，更特佳之式(I)化合物為此等化合物，其中 T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1,3-二基； ζ 為 CH2 ; 11 200901974
Q為 q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 5 烧基、烧氧基、醯基； j為0 ; R、Y及m如式（I)之定義； 在G1内，另一更特佳化合物群組為此等化合物，其中： T為丙-1,3-二基； 10 z 為 CH2 ; q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 烧基； 15
j為0 ; R為苯基、σ比咬基、萘基； m為1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；經基；直鏈；分支鏈 20 或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、二-或三鹵烷氧基、烷氧基； (C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。
在本群組内，本發明特定化合物為此等化合物，其中Q 12 200901974
為 R 在G1内包含另一較佳式(I)化合物群組，其中 T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1,3-二基； z 為 CH2 ;
5 Q 為 q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 烧基、烧氧基、醯基； 10 j為 0 ; R、Y及m如式（I)之定義： G1之第四較佳化合物群組為此等化合物，其中 T為丙-1,3-二基； z 為 CH2 ; 15 q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系（C1-C6) 烧基；
Q為 20 j 為 0 ; 13 200901974 R為苯基、n比α定基、萘基； m為1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；羥基；直鏈、分支鏈 或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、二-或三鹵烷氧基、烷氧基； 5 (C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。 在本群組内，最佳化合物為此等化合物，其中Q-R為
R 〇 如熟悉本項技藝者所輕易瞭解，本發明該等化合物中 之未經取代的環氮吡唑及咪唑已知在溶液中可以呈以下兩 10 種互變異構物之混合物快速平衡：
因此在以下說明文中，若式（I)化合物僅顯示一種互變異構 物，則另一種互變異構物亦屬於本發明之範圍。 本發明化合物可以呈游離態鹼或酸加成鹽形式，較佳 15 為具有藥學上可接受酸之鹽。本發明亦提供式(I)化合物之 分離的異構物及非對映異構物或彼等之混合物（例如外消 旋及非對映異構性混合物）、以及同位素組成物。 在利用經該α 7菸鹼乙醯膽鹼受體穩定地轉移感染之 細胞及可表現作為用於選擇性之對映物的α 1及α 3菸鹼乙 20 醯膽鹼受體與5ΗΤ3受體之細胞的活體外檢定法中證明代 表性式（I)化合物群組之藥理活性。 根據本發明可提供呈任何各種有用形式之式（I)化合 14 200901974 物，例如藥學上可接受鹽、特殊晶形等。各種前藥形式在 本項技藝中係已知，例如如在以下資料中所述之形式： Bundgaard(ed), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder 等人(ed·)，Methods in Enzymology, vol. 4，Academic Press 5 (1985); Kgrogsgaard-Larsen 等人（ed_) ; “Design and
Application of Prodrugs55, Textbook of Drug Design and Development, chapter 5，113-191 (1991); Bundgaard等人， Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard 等人，J· Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);及 10 Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)。 用途 可結合菸鹼乙醯膽鹼受體之藥劑業經指定可用於治療 及/或預防各種疾病及病症’特別為精神病、涉及膽驗激素 15 性系統之機能障礙的神經變性疾病、及記憶及/或認知損傷 之病症’其包括’例如精神分裂症、焦慮、躁狂、抑鬱、 躁狂性抑鬱、托雷德氏症候群、帕金森氏症、亨丁頓氏症、 認知障礙(諸如阿滋海默氏症、路易氏體失智症 '側索硬化 性肌萎縮症、記憶損傷、記憶喪失、認知缺損、專注力缺 20損、專注力缺損過動症）；及其它用途，諸如治療尼古丁成 瘾’其包括戒終、治療疼痛（例如止痛用途）、提供神經保護、 及治療時差。見，例如wo 01/30998 ; WO 99/03850 ; WO 00/42044 ; WO 97/36417 ; Holladay等人，J. Med. Chem·， 40:26，4169-94(1997); Schmitt等人，Annual Reports Med. 15 200901974
Chem.， Chapter 5， 41-51(2000); Stevens 等人， Psychopharmatology，（1998) 136:320-27; and Shytle等人，
Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp. 525-535 ° 因此，根據本發明，係提供一種治療罹患下述任何病 5症之患者(特別為人類）的方法：精神病、涉及膽鹼激素性系 統之機能障礙的神經變性疾病、及/或記憶病症及/或認知損 傷’其包括，例如精神分裂症、焦慮、躁狂、抑鬱、躁狂 性抑鬱、托雷德氏症候群、帕金森氏症、亨丁頓氏症、及/ 或認知障礙(諸知阿滋海默氏症、路易氏體失智症、側索硬 10化性肌萎縮症、記憶損傷、記憶喪失、認知缺損、專注力 缺損、專注力缺損過動症）；其包括對該患者投予有效量之 式⑴化合物。 涵蓋在本發明方法内之神經變性疾病的治療法包括， 但不限於以下病症之治療及/或預防：阿滋海默氏症、畢克 15 氏症（Pick’s disease)(Friedland，Dementia，（1993) 192-203;
Procter, Dement Geriatr Cogn Disord. (1999) 80-4; Sparks, Arch Neurol. (1991) 796-9; Mizukami, Acta Neuropathol. (1989) 52-6; Hansen，Am J Pathol. (1988) 507-18)、瀰漫性路 易氏體病、漸進性核上性麻痒（史替爾-理查森 20 (Steel-Richardson)症候群，見Whitehouse, J Neural Transm
Suppl. (1987) 24:175-82; Whitehouse，Arch Neurol. (1988) 45(7):722-4; Whitehouse, Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995; 9 Suppl 2:3-5; Warren, Brain. 2005 Feb; 128(Pt2):239-49) ' 系統變性（夏-卓格(Shy-Drager)症候群）、運動神經元疾病， 16 200901974 其包括側索硬化性肌萎縮症（Nakamizo, Biochem Biophys Res Commun. (2005) 330(4) ' 1285-9; Messi, FEBS Lett. (1997) 411(l):32-8; Mohammadi, Muscle Nerve. (2002) Oct; 26(4):539-45; Hanagasi, Brain Res Cogn Brain Res. (2002) 5 14(2):234-44; Crochemore, Neurochem Int. (2005) 46(5):357-68)、退化性共濟失調、皮質性基底變性、關島型 ALS-帕金森氏-失智併發症、亞急性硬化性腦白質病、亨丁 頓氏症（Kanazawa, J Neurol Sci (1985) 151-65; Manyam, J Neurol. (1990) 281-4; Lange, J Neurol. (1992) 103-4; Vetter, 10 J Neurochem. (2003) 1054-63; De Tommaso, Mov Disord (2004) 1516-8; Smith, Hum Mol Genet. (2006) 3119-31; Cubo, Neurology· (2006) 1268-71)、帕金森氏症、共核蛋白 病、原發性漸進性失語症、紋狀黑質變性、馬查多-約瑟夫 症(Machado-Joseph disease)/第三型小腦脊髓幹運動失調、 15 撖欖《體橋腦小腦變性、托雷德氏症(Gilles De La Tourette’s disease)、延髓疾病、假性延髓麻痒' 脊趨性肌萎縮、脊髓 延腾性肌萎縮（甘乃迪氏症（Kennedy’s disease))、原發性側 索硬化、家族性痙攣性截癱、沃赫二氏症 (Werdning-Hoffmann disease)、庫韋二氏症 20 (Kugelberg-Welander disease)、泰赛二氏症（Tay-Sach’s disease)、森德霍夫症（Sandhoff disease)、家族性痙攣病、 沃華-庫格柏-韋蘭德症（Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、痙攣性截癱、漸進性多病灶腦白質病、普恩蛋白 (prion)疾病（諸如克魯滋費德-賈可症（Creutzfeldt-Jakob 17 200901974 disease)' ^ tt ^ #. ^ ^ ^ (Gerstmann-Straussler-
Scheinker disease)^ #^(Kum disease)A,^^ 眠症)及自大腦缺血或梗塞引起之神經變性疾病，其包括检 塞性閉合及錄性閉合以及任何類型（其包括，但不限於·· 5硬膜外、硬膜下、蛛網膜下及大腦内）之顧内出血、及顧内 與椎管内損傷（其包括，但不限於：挫傷、穿透、剪力、壓 縮及撕裂）。 此外，可使用a7nACh受體促效劑，諸如本發明該等 化合物，以治療患有記憶喪失之老年相關性痴呆及其它疾 10痴呆症與病症，其包括老年相關性記憶喪失、衰老、血管 性痴呆、/彌沒性白質病（比瓦格氏症（Binswanger，s disease))、内分泌或代謝源之痴呆、頭創傷及瀰漫性腦損傷 之痴呆、拳擊家族痴呆、酒精中毒相關性痴呆（柯羅夫氏症 候群（Korsakoff Syndrome)及額葉痴呆。見，例如WO 15 99/62505, Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord. (2005), 282-8; Tohgi-J Neural Transm. (1996), 1211-20; Casamenti, Neuroscience (1993) 465-71, Kopelman, Br J Psychiatry (1995) 154-73; Cochrane, Alcohol Alcohol. (2005) 151-4)。 已知澱粉樣前驅蛋白質（APP)及自其衍生之A点肽，例 20 如AyS 1-42其它片段，涉及阿滋海默氏症之病理學。該等A 冷1 -42肽不僅涉及神經毒性，而且已知可抑止膽驗激素性 介質機能。而且’已確定A/5肽可結合α 7nACh受體。炎性 反射為回應炎性信號之自主神經系統。一旦感覺炎性刺 激，該自主神經系統可藉釋放乙酿膽驗並活化巨嗟細胞上 18 200901974 之於驗α 7受體而經由迷走神經回應。這些巨喔細胞又隨後 可釋放細胞素。本路徑之機能障礙係與人類炎性疾病，其 包括類風濕性關節炎、糖尿病及膿毒症有關。巨噬細胞可 表現該菸鹼7受體且該受體可媒介膽鹼激素性消炎反 5 應。見，例如Czura，C J等人，J. Intem. Med., (2005) 257(2), 156-66; Wang，Η.等人Nature (2003) 421:384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151, 915-929。哺乳 動物精子頂體反應為藉精子而進行印之受精的重要細胞外 放作用過程。精子細胞上之a 7nAChR的活化作用業經證明 10為該頂體反應所不可或缺（Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct· 68: 1348-1353, 2003)。此外，菸鹼受體業經顯示 在人體對酒精攝取之反應中起作用。因此，a7nACh受體 促效劑’諸如文中提供之化合物，亦可用以治療這些障礙、 疾病、及病症。 15 例如用於該等a 7nACh受體亞型之促效劑亦可用以治 療尼古丁瘾，誘導戒菸；治療疼痛及治療時差、肥胖症、 糖尿病、性慾及生育力障礙（例如早洩或陰道乾燥，見 US6448276)、藥物濫用（Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21)、5615-5620)、及炎症（Wang H，等人（2003) 20 Nature 421:384-388)。 許多最近的觀察資料係針對尼古丁在動物及經培養細 胞中之許多神經變性模式中的潛在神經保護作用，該等神 經變性包括興奮毒性發作（Prendergast，Μ. A.,等人，Med. Sci. Monit. (2001)，7, 1153-1160; Garrido, R，等人(2001)，J. 19 200901974
Neurochem. 76，1395-1403; Semba，J,等人（1996) Brain Res. 735, 335-338; Shimohama，S·，等人（1996),八1111.1^.丫.八。3(1· Sci. 777, 356-361; Akaike，A.，等人（1994) Brain Res. 644, 181-187)、營養缺乏（Yamashita, H., Nakamura, S. (1996) 5 Neurosci. Lett· 213, 145-147) ' 局部缺血（Shimohama，S. (1998) Brain Res. 779, 359-363)、創傷（Socci, D_ J_, Arendash, G. W. (1996) Mol. Chem. Neuropathol. 27, 285-305) > Αβ-媒介之神經元死亡（Rusted, J. Μ·,等人(2000) Behar· Brain Res. 113, 121-129; Kihara, T·，等人（1997) Ann· Neurol. 42, 10 153-163; Kihara, T.，等人（2001) J. Biol. Chem_ 276, 13541-13546)及蛋白質聚集媒介之神經元變性(Kelton, M. C_ 等人(2000) Brain Cogn 43, 274-282)。在尼古丁可顯示神 經保護作用之許多情況下，包含該亞型之受體的直接參 與業經產生（Shimohama, S.等人（1998) Brain Res. 779, 15 359-363; Kihara, T.，等人（2001) J· Biol. Chem. 276, 13541-13546; Kelton, M. C” 等人（2000) Brain Cogn 43, 274-282; Kem, W. R. (2000) Behav. Brain Res. 113, 169-181; Dajas-Bailador, F. A.，等人（2000) Neuropharmacology 39, 2799-2807; Strahlendorf, J. C.,等人(2001) Brain Res. 901， 2〇 71-78)，其表示含菸鹼乙醯膽鹼受體之<27亞型的活化作用 有助於媒介尼古丁之神經保護作用。可獲得之資料表示該 α7菸鹼乙醯膽鹼受體代表用於研發可作為神經保護分子 之促效劑/正性調節劑的有效分子標靶。的確，α7菸鹼受 體促效劑業經確認並評估可作為研發神經保護藥物之合適 20 200901974 先例（Jonnala, R. R.,等人（2002) Life Sci. 70, 1543-1554; Bencherif, M·,等人（2000) Eur. J. Pharmacol· 409，45-55; Donnelly-Roberts，D. L·，等人（1996) Brain Res. 719, 36-44; Meyer, E. M·,等人（1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 5 1026-1032; Stevens, T. R·，等人(2003) J. Neuroscience 23, 10093-10099)。文中所述化合物可用以治療此等疾病。 根據本發明，係提供一種治療罹患記憶喪失之老年相 關性痴呆及其它痴呆與病症的患者（特別為人類）之方法，其 包括對該患者投予有效量之式(I)化合物。 10 本發明包括治療罹患以下病症之方法：起因於老年之 記憶損傷（例如輕度認知損傷）、阿滋海默氏症、精神分裂 症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、畢克氏症、克魯滋費德-賈 可症、抑鬱、老化、頭創傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、 多發性梗塞痴呆及其它神經病症以及HIV與心血管疾病；其 15包括投予有效量之式⑴化合物。根據本發明一實施例，係 提供一種治療及/或預防阿滋海默氏症患者之痴呆的方 法’其包括對該患者投予治療上有效量之式⑴化合物以抑 制殿粉御肽(較佳Α/5 1-42)及nACh受體，較佳為a7nACh 受體、最佳為人類a7nAch受體之結合性（以及一種用於治 2〇療及/或預防阿滋海默氏症之其它臨床絲的方法，該等臨 床症狀〇括但不限於：認知及語言缺損、失用症、抑督、 妄〜及，、匕神經性精神症狀及徵象、及運動與步態異常）。 本發明亦提供用於治療其它殿粉樣變性病之方法，該 等殿粉樣變性病為，例如遺傳性大腦血管病、非神經病性 21 200901974 运傳性歲粉樣變性病、唐氏症(Down’s syndrome)、大球蛋 白血症、繼發家族性地中海熱、莫克-威爾斯症 (Muckle-Wells syndrome)、多發性骨髓瘤、胰-及心臟_相關 澱粉樣變性、慢性血液透析關節病、及芬蘭與愛荷華 5 (Finnish and Iowa)殿粉樣變性。 此外’菸鹼受體業經認為在人類對酒精攝取之反應中 起作用。因此，用於a7nACh受體之促效劑可用以治療戒 酒及抗酪酊治療法。因此，根據本發明一實施例，係提供 一種治療戒酒患者或治療進行抗酪酊療法之患者的方法， 10 其包括對該患者投予有效量之式⑴化合物。 用於該等a 7nACh受體亞型之促效劑亦可用於對抗與 中風及局部缺血以及麵胺酸鹽誘發之興奮毒性有關之損傷 的神經保護作用。因此，根據本發明一實施例，係提供一 種可進行對抗與中風及局部缺血以及麩胺酸鹽誘發之興奮 15毒性有關之神經保護作用以治療患者的方法，其包括對該 患者投予有效量之式(I)化合物。 適於該等a 7nACh受體亞型之促效劑亦可用以治療尼 古丁癮，誘導戒菸、治療疼痛、及治療時差、肥胖症、糖 尿病、性慾及生育力障礙（例如早洩或陰道乾燥，見US 20 6448276)、樂物盘用（Solinas, Journal of Neuroscience (2007) 27(21)，5615-5620)、及炎症。因此，根據本發明一實施例， 係提供一種治療罹患尼古丁瘾、疼痛、時差、肥胖症及/或 糖尿病之患者的方法或誘導患者戒菸之方法，其包括對該 患者投予有效量之式(I)化合物。 22 200901974 該炎性反射為回應炎性信號之自主神經系統。一旦感 覺炎性刺激，邊自主神經系統可藉釋放乙醯膽鹼並活化巨 噬細胞上之終驗〇:7受體而經由迷走神經回應。這些巨噬細 胞又隨後可釋放細胞素。本路徑之機能障礙係與人類炎性 5疾病，其包括類風濕性關節炎、糖尿病及膿毒症有關《巨 噬細胞可表現該菸鹼α 7受體且該受體可媒介膽鹼激素性 消炎反應。因此對巨噬細胞上該a7nACh受體具親和力之 化合物適用於人類炎性疾病，其包括類風濕性關節炎、糖 尿病及膿毒症。見，例如Czura, c j等人，j. Intern. Med， 10 (2005) 257(2), 156-66; Wang，Η.等人 Nature (2003) 421:384-388; de J〇nge British Journal of Pharmacology (2007) 151，915-929。 因此，根據本發明一實施例，係提供一種治療罹患炎 性疾病，諸如但不限於：類風濕性關節炎、糖尿病或膿毒 15症之患者(例如哺乳動物，諸如人類）的方法，其包括對該串 者投予有效量之式（I)化合物。 該哺乳動物精子頂體反應為藉精子而進行印之受精的 重要細胞外放作用過程。精子細胞上之a 7nAChR的活化作 用業經證明為該頂體反應所不可或缺(Son，J._H. andMeizd> 20 S. Biol· Reproduct· 68: 1348-1353, 2003)。因此，選擇性 α 7藥劑證明可用以治療生育力障礙。此外，由於式⑴化合 物之標記衍生物（例如C11或F18標記衍生物）對α 7nACh受 體具親和力，所以可用於在’例如腦内進行該等受體之神 經顯影。因此，例如PET顯影法可使用此等標記藥劑以進行 23 200901974 該等受體之活體内顯影。 該記憶損傷之病症係藉學習新資訊之能力損傷及/或 記不起先前所學的資訊而證實。記憶損傷為原發性痴呆症 且亦可以是與下述疾病有關之症狀，諸如阿滋海默氏症、 5 精神分裂症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、畢克氏症、克魯 滋費德··賈可症、HIV、心血管病、及頭創傷以及老年相關 認知衰退。 因此，根據本發明一實施例，係提供一種治療罹患以 下病症之方法：輕度認知損傷（MCI)、血管性痴呆（VaD)、 10 老年相關之認知衰退(AACD)、健忘相關之w/開心手術、心 臟驟停、及/或全身麻醉、由於麻醉劑之早期接觸所致的記 憶缺損、睡眠缺乏所誘發的認知損傷、慢性疲勞症候群、 發作性睡病、AIDS相關性痴呆、癲癇相關性認知損傷、唐 氏症、酒精中毒相關性痴呆（柯沙科氏症候群（Korsakoff 15 Syndrome))、藥物/物質誘發之記憶損傷、拳擊家痴呆（拳擊 家症候群）、及動物痴呆（例如狗、貓、馬等）；其包括對該 患者投予有效量之式（I)化合物。 適用於治療法之該等化合物劑量可根據以下因素而不 同：例如投藥方式、該疾病之性質及嚴重程度。通常人類 20 可獲得之可接受藥理效用所需之每日劑量範圍為自0.01至 200毫克/公斤。 在本發明某些實施例中，一或多種式(I)化合物係與一 或多種其它藥學活性劑一起投予。如文中使用，該詞語“一 起”係指同時對患者投予之藥劑。應瞭解每當患者同時接觸 24 200901974 5 10 15 20 2(或多種)藥劑時’該2或多種藥劑即被視為‘‘―起，，投予▲ ^種藥劑各可根據不同計劃而投予;不同藥劑二： 里並不需要同時投予或以相同組成投予。更確切地口 兩種(或多種)藥劑殘留在患者體内，其可被視為‘‘―起，予要 如文中所述形式之式⑴化合物可以與心 乙醯膽鹼夂體之—或多種其它調節劑一起投予。或者。、 另外，呈如文中所述形式之式⑴化合物可以與_或多種^ 它抗精神病_、解鋪肖炎賊其它藥學活㈣—起投予。 多種其它藥學活性劑之有效用量為熟悉本項技蓺^所 熟知。“，測定另—藥學活性劑之最佳有效用量範 於熟練技術人員的權限。該式⑴化合物及另—藥學活性 可附加性地作用或在某些實施例中可協同性地作= 發明某些實_巾，若另-醉活_係對動物投予 式(I)化合物之有效量小於未投予另一藥學活性劑時，該式 舰合物之有效量。在該情況下’不想受限於理論，二般 相信該式(I)化合物及另—藥學活性劑可協同性作用。在^ 些情況下’係使用一或多種其它藥學活性劑以治療需要治 療之患者。在某些情況下’係使用至少兩種其它藥學活性 劑以治療需要治療之該患者。 在某些實施例中，另-藥學活性劑係選自由_或多種 抗抑義、抗焦慮劑、抗精神病藥#丨或認知增_所植成 之群組°可以與本發日月該等活性化合物如 2種類實例包括降腎上腺素細__、選擇性=色 胺再吸收抑制劑(SSRIs)、NK]受體括抗劑、單胺氧化崎抑 25 200901974 制劑(MA〇s)、單胺氧化峰之可逆抑制劑（RIMAs)、5-羥色 胺及降腎上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、促腎上腺皮質激素 (corticotropin)釋放因子（CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮 抗劑、及非典型抗抑鬱劑。合適的降腎上腺素再吸收抑制 5劑包括第三胺三環系物及第二胺三環系物。合適的第三胺 二環系物及第二胺三環系物包括阿米替林(amitriptyiin匀、 克羅米普明（clomipramine)、多塞平（doxepin)、米普明 (imipramine)、三米普明、度硫平（dothiepin)、布替林 (butriptyline)、伊普》弓丨哚（iprindole)、羅飛普明 10 (lofepramine)、諾替琳（nortriptyline)、普羅替林 (protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔普明（desipramine) 及馬普替林(maprotiline)。合適的選擇性5-羥色胺再吸收抑 制劑包括氟西汀（fluoxetine)、西托羅倫（citolopram)、依西 塔倫（escitalopram)、氟伏沙明（fluroxamine)、帕羅西、汀 15 (paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例 包括異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、及反苯 環丙胺(tranylcypromine)。合適的單胺氧化酶之可逆抑制劑 包括莫氣貝胺(moclobemide)。適用於本發明之5-羥色胺及 降腎上腺素再吸收劑包括文拉法辛(venlafaxine)、萘法嗤酮 20 (nefazodone)、米那普倫（milnacipran)、及度羅昔丁 (duloxetine)。合適的CRF拮抗劑包括以下專利案中所述之 化合物：國際專利公開案第WO 94/13643號、第WO 94/13644號、第 WO 94/13661號、第 WO 94/13676號及WO 94/13677號，合適的非典型抗抑鬱劑包括丁丙品 26 200901974 (bupropion)、鋰、萘法唑酮、曲唑酮(traz〇d〇ne)及維洛沙肼 (viloxazine)。合適的NK-1受體拮抗劑包括國際專利公開案 WO 01/77100中所描述之拮抗劑。 可以與式(I)化合物一起使用之抗焦慮劑包括，但不限 5 於苯并二吖呼及5-羥色胺1AP-HT^A)促效劑或拮抗劑，特別 為5-HT1A部份促效劑、及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF) 拮抗劑。合適苯并二吖呼的實例包括阿普唑倫 (alprazolam)、氯氮萆（chl〇rdiazepoxide)、氯硝西泮 (clonazepam)、氣吉佩特（chlorazepate)、地西泮（diazepam)、 10 哈拉西泮（halazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)、及普拉西泮(prazepam)。合適的5-HT1A受體促 效劑或拮抗劑實例包括丁螺環酮（buspirone)、氟°号克生 (flesinoxan)、傑匹_(gepirone)及伊沙匹酮（ipsapirone)。 與式（I)化合物一起使用之抗精神病藥劑包括，但不限 15 於脂肪族啡噻讲、哌畊啡嘍啡、丁醯苯、經取代苯曱醯胺、 及硫黃嘌呤素。此等藥物之另外實例包括，但不限於：鹵 哌啶醇（haloperidol)、奥蘭扎平（olanzapine)、氯扎平 (clozapine)、利螺環酮(risperidone)、匹莫賽德(pimozide)、 阿里α底唑(aripiprazol)、及齊拉西酮(ziprasidone)。在某些情 2〇 況下，該藥物為抗痙攣劑，例如苯基巴比妥 (phenobarbital)、苯妥因（phenytoin)、普萊米酮(primidone) 或卡巴51丫呼（carbamazepine)。 與式（I)化合物一起使用之認知增強劑包括，但不限 於：可調節神經介質含量之藥物（例如乙醯膽鹼酯酶或膽鹼 27 200901974 酯酶抑制劑 '膽驗激素性受體促效劑或5-經色胺受體括抗 劑）、可調節可溶性A0澱粉樣微纖維形成或澱粉樣斑塊負 荷之含量之藥物（例如T-分泌酶抑制劑、/3-分泌酶抑制 劑、抗體治療物、及退解酶）' 及可保護神經元完整性之藥 5 物(例如抗氧化劑、激酶抑制劑、半胱天冬酶(caspase)抑制 劑、及激素）。與本發明該等化合物共投予之其它代表性適 合藥物包括膽驗酯酶抑制劑（例如四氫胺基p丫咬 (tacrine)(COGNEXB)、道佩吉（donepezil)(ARICEPTB)、利 伐替敏（rivastigmine)(EXELON * )、格能它明 10 (galantamine)(REMINYLB)、美崔方納特（metrifonate)、毒扁 豆驗(physostigmine)、及夫波肼(Huperzine)A)、N-甲基-D- 天冬胺酸鹽（NMDA)拮抗劑及促效劑（例如右旋美索芬 (dextromethorphan)、美門汀（memantine)、地佐西賓 (dizocilpine)、順丁稀二酸酯（MK-801)、氙、雷西米德 15 (remacemide)、伊利普迪(eliprodil)、金剛烧胺(amantadine)、 D-環絲胺酸、費巴胺S旨（felbamate)、艾芬地爾（ifenprodil)、 CP-101606(Pfizer)、地魯色明（delucemine)、及美國專利第 6,821,985號及第6,635,270號中所述之化合物）、安帕金 (ampakines)(例如環嗔德（cyclothiazide)、安拉西坦 20 (aniracetam)、CX-516(Ampalex 8 )、CX-717、CX-516、 CX-614、及 CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA)、7-氣-3-甲基-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并嘍二讲 S,S-二氧化 物（見Zivkovic 等人，1995，J. Pharmacol. Exp. Therap.， 272:300-309; Thompson等人，1995，Proc. Natl. Acad. Sci. 28 200901974
USA，92:7667-7671)、3-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-6-氣-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二畊-7-磺醯胺-U-二氧化物(Yamada, 等人，1993，J. Neurosc· 13:3904-3915) ; 7-敦-3-甲基-5-乙 基-1,2,4-苯并喀二畊-S，S-二氧化物；及美國專利第 5 6,620,808號與國際專利申請號第WO 94/02475號、第WO 96/38414號、第 WO 97/36907號、第 WO 99/51240號及WO 99/42456號）中所述之化合物）、苯并二吖呼(BZD)/GABA受 體複合調節劑（例如氟柳雙胺（Pr〇gabide)、傑卡比 (gengabine)、札彭（zaleplon)、及美國專利弟 5,538956说、 10 第5,260,331號、及第5,422,355號中所述之化合物）；5-羥色 胺拮抗劑（例如5HT受體調節劑、5111：^拮抗劑或促效劑（其 包括，但不限於雷克坦(lecozotan)及美國專利第6,465,482 號、第6，127,357號、第6,469,007號、及第6,586,436號與？(：丁 公開案第WO 97/03982號中所述之化合物）及5-HT6拮抗劑 15 (其包括，但不限於美國專利第6,727,236號、第6,825,212 號、第6,995,176號、及第7,041，695號中所述之化合物）；菸 驗（例如於驗酸）；毒蕈驗（例如"山美林（xanomeline)、 CDD-0102、色美林(cevimeline)、托沙可啶(talsaclidine)、 經布亭（oxybutin)、托特羅°定（tolterodine)、丙°辰維林 20 (propiverine)、氯化托西鑕（tropsium chloride)及達芬辛 (darifenacin);單胺氧化酶B型（MAO B)抑制劑(例如羅沙吉 林(rasagiline)、色吉林(selegiline)、迪普雷尼（deprenyl)、拉 扎倍咪（lazabemide)、沙費醯胺（safinamide)、氯賈林 (clorgyline)、帕賈林(pargyline)、N-(2-胺基乙基)_4_氯苯甲 29 200901974 醯胺鹽酸鹽、及N-(2-胺基乙基)-5-(3-氟笨基)-4-噻唑羧醯胺 鹽酸鹽）；磷酸二酯酶（PDE)IV抑制劑（例如羅氟米拉 (roflumilast)、艾羅費林(arofylline)、西羅米拉(cilomilast)、 羅里普蘭（rolipram)、RO-20-1724、茶驗、登布費林 5 (denbufylline)、ARIFLO、ROFLUMILAST CDP-840( — 種三 -芳基乙烷）、CP80633( —種嘧啶酮）、RP 73401(Rhone-Poulenc Rorer)、登布費林（SmithKline Beecham)、艾羅費林(Almirall)、CP-77,059(Pfizer)、口比 口定 [2,3，d]°^_-5-_(Syntex)、EP-685479(Bayer)、T-440(Tanabe 10 Seiyaku)、及SDZ-ISQ-844(Novartis) ; G蛋白質；通道調節 劑；免疫治療劑（例如美國專利申請公開案第US 2005/0197356號及US 2005/0197379號）；抗澱粉樣蛋白或澱 粉樣蛋白降低劑（例如巴品朱麻(bapineuzumab)及美國專利 第6,878,742號或美國專利申請公開案第US 2005/0282825 15 號或第US 2005/0282826號中所述之化合物）；司他汀(statin) 及過氧化物酶體增生劑活化之受體(PPARS)調節劑（例如吉 非婆齊（gemfibrozil)(LOPID R )、非諾貝特 (fenofibrate)(TRICORB)、羅西格利酮(rosigiitazone)順丁烯 二酸酯（AVANDIAB)、皮格列酮(pi〇glitazone)(ActosTM)、羅 20 西格利酮（Avandia™)、氣貝丁酯（cl〇fibrate)及笨扎貝特 (benzafibrate));半胱胺基蛋白酶抑制劑；高級糖基化終端 產物之受體(RAGE)的抑制劑（例如胺基胍、吡哆胺肌肽、啡 口井二胺、OPB-9195、及特尼色坦(tenilsetam));直接或間接 神經營養劑（例如Cerebrolysins、匹拉斯坦(piracetam)、奥 30 200901974 昔斯坦(oxiracetam)、AIT-082(Emilieu, 2000，Arch. Neurol. 57:454));召-分泌酶(BACE)抑制劑、a-分泌酶、免疫費林 (immunophilin)、半胱天冬酶-3抑制劑、Src激酶抑制劑、組 織纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA)、AMPA(a-胺基-3-羥基-5-5 甲基-4-異噚唑丙酸)調節劑、M4促效劑、JNK3抑制劑、LXR 促效劑、H3拮抗劑、及血管收縮素FV拮抗劑。其它認知增 強劑包括，但不限於：乙醯基-1-肉鹼、胞磷膽鹼 (citicholine)、右杉驗(huperzine)、DMAE(二曱胺基乙醇）、 過長沙(Bacopamonneiri)萃取物、鼠尾莫（Sage)萃取物、L-10 甘油磷醯膽鹼、銀杏（Ginkobiloba)及銀杏萃取物。長春 西汀(Vinpocetine)、DHA、益智劑（nootropics)，其包括苯基 托品（phenyltropin)、匹卡托品（Pikatropin)(得自 Creative Compounds, LLC, Scott City, MO)、貝司0比^(besipirdine)、 利諾13比咬(linopirdine)、西波'7比°定(sibopirdine)、雌激素及雌 15 激素性化合物、艾地苯S昆（idebenone)、T-588(Toyama Chemical, Japan)、及 FK960(Fujisawa Pharmaceutical Co_ Ltd·)。美國專利第5,219,857號、第4,904,658號、第4,624,954 號及第4,665,183號中所述之化合物亦可作為如文中所述之 認知增強劑。經由一或多種上述機制而作用之認知增強劑 20 亦屬於本發明範圍。 在某些實施例中，該式⑴化合物及認知增強劑可附加 地作用或在某些實施例中，可協同性作用。在某些實施例 中，若認知增強劑及本發明式(I)化合物係對動物共投予， 則本發明該化合物或其藥學上可接受鹽之有效量低於未投 31 200901974 予該認知增強劑之彼等的有效量。在某些實施例中，若認 知增強劑及式(I)化合物係對動物共投予時，則該認知增強 劑之有效量低於未投予本發明化合物或其藥學上可接受鹽 之其有效量。在某些實施例中，對動物共投予之認知增強 5劑及本發明式⑴化合物的劑量低於彼等未共投予時之有效 量。在這些情況下，不想受限於理論，一般相信該式⑴化 合物及認知增強劑可協同性作用。 在某些實施例中，另一藥學活性劑為可用於治療阿滋 海默氏症或與阿滋海默氏症有關之病症，諸如痴呆。可用 10於/台療阿滋海默氏症之藥劑實例包括，但不限於：道佩吉、 利伐替敏、格能它明、美門汀、及四氫胺基吖啶。 在某些實施例中，該式(I)化合物係與呈單一投藥或組 成物形式之另一藥學活性劑一起投予。 在某些實施例中，可投予含有效量之式⑴化合物及有 15效量之相同組成的另一藥學活性劑之組成物。 在另一實施例中，可同時投予含有效量之式⑴化合物 的組成物及含有效量之另一藥學活性劑的各別化合物。在 另一實施例中，有效量之式(I)化合物係在投予有效量之另 一藥學活性劑前或後投予。在本實施例中，係投予式(I)化 20 合物，而另一藥學活性劑可發揮其療效，或投予另一藥學 與活性劑，而該式(I)化合物發揮其預防或治療作用。 因此在某些實施例中，本發明提供一種含有效量之本 發明式(I)化合物及藥學上可接受載劑之組成物。在某此實 把例中，該組成物進一步包含第二種藥學活性劑。 32 200901974 在另一實施例中’該組成物進一步包含一選自由一或 多種抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥劑或認知增強劑所 組成之群組的藥學活性劑。適用於該組成物中之抗抑繫 劑、抗焦慮劑、抗精神病藥劑及認知增強劑包括上文提供 5 之抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥劑及認知增強劑。 在另一實施例中’該藥學上可接受載劑適於口服且該 組成物包含口服劑型。 在某些實施例中’一或多種式(I)化合物係與抗抑 10 15
20 物療法、抗精神病樂物療法、及/或抗瘦攣藥物一起投予 在特定實施例中，式(I)化合物係與一或多種下述藥劑 一起投予：選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)(例如氟西 汀、西塔普蘭、依西塔倫、草酸鹽、氟伏沙明順丁烯二酸 酯、帕羅西汀或舍曲林）、三環系抗抑鬱劑（例如地昔普明、 阿米替林、阿莫沙平、克羅米普明、多塞平、米普明、諾 替林、普羅替林、三米普明、度硫平、布替林、伊普α引嗓 或羅飛普明）、胺基酮種類化合物（例如丁丙品）；在某些實 施例中，式(I)化合物係與以下藥劑一起投予：單胺氧化酶 抑制劑(ΜΑΟΙ)(例如苯乙耕、異卡波肼或反苯環丙胺卜5_ 羥色胺及降腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)(例如文拉法 辛、萘法唾酮、米那普倫、度羅昔丁）、降腎上腺素再吸收 抑制劑(NRI)(例如瑞巴西丁(reb〇xetine)、部份ML促效劑 (例如丁螺環酮）、5_ΗΤ2Α受體拮抗_如蔡法蝴、也型 抗精神病藥物或非典型抗精神病藥物。此等抗精神病藥物 之實例包括脂肪族啡嘍畊、哌讲啡嘍畊、 •J離本、經取代 33 200901974 苯甲酿胺、及硫黃嗓呤素。此等藥物之另外實例包括㈣ 咬醇、奥蘭扎平、氯扎平、利螺環嗣、四莫賽德、阿里〇底 0坐、及齊拉西酮。在某些情況下，該藥物為抗痙攣劑，例 如苯巴比妥、苯妥因、普萊来酮或卡巴十平。在某些情況 5下，該式⑴化合物係與至少兩種藥物，其係為抗抑#劑、 抗精神病藥物、抗痙攣劑或彼等之組合，一起投予。 藥學組成物 本發明又另一方面係有關於含一或多種式(I)化合物及 藥學上可接受載劑及賦形劑之藥學組成物。該等藥學組成 1〇物可以呈固體、半固體或液體製劑之形式，較佳呈以下形 式：溶液'懸浮液、散劑、顆粒、鍵劑、膠囊m 劑、氣溶劑或受控性傳遞系統。可藉各種方式投予該等組 成物’其包括口服、經皮投藥、皮下注射、靜脈注射、肌 内注射、直腸及鼻内投藥，且較佳以單位靡調配，各劑 15量含自約1至約1_毫克，較佳^至嶋毫克該活性成份。 本發明化合物可以呈游離態驗或酸加成鹽形式，較佳為具 有藥學上可接㈣之鹽。本發明亦包括化合物丨之分離的異 構物及非對映異構物或彼等之混合物（例如外消旋混合 物）。用於製備藥學組成物之原則及方法係描述在，例如以 20 下貝料中：Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton (PA)。 當對動物投予時，可投予一或多種呈任何所欲形式(例 如鹽形式、晶形等）之純式⑴化合物或呈含生理上可接受載 劑或媒劑之藥學組成物其中一組份的式⑴化合物。可使用 34 200901974 標準方法製備本發明此種藥學組成物，例如混合該化合物 (群)及生理上可接受載劑、賦形劑或稀釋劑。可使用熟知適 用於混合式⑴化合物及生理上可接受_、賦形劑或稀釋 劑之方法以進行該混合步驟。 5 可口服呈合適形式之所提供藥學組成物（亦即含一或 多種式(I)化合物之組成物）。或者還是此外，可藉以下任何 其它方便料投予所提供藥學組成物：例如非㈣投藥(例 如藉輸注或大量注射而進行皮下投藥、靜脈投藥等）、經由 上皮或黏膜皮膚内襯而吸收(例如口服、直腸投藥、陰道投 10藥、及腸黏膜投藥等）等。可全身或局部投藥。可使用各種 已知傳遞系統，其包括，例如微脂體包膠、微顆粒、微膠 囊、及膠囊。 / •投藥方法包括，但不限於：皮内注射、肌内注射、腹 臈内主射、靜脈注射、皮下注射、經鼻投藥、硬膜外注射、 服、舌下投藥、大腦内注射、陰道内投藥、經皮投藥、 f腸投藥、吸人投藥或特別為對耳、#、眼或皮膚之局部 樂。在某些情況下’投藥可導致該化合物(及/或其-或多 代》射產物）進人血液巾。投藥方式可以由醫師決定。 15 20 在某些實施例中’係提供口服之藥學組成物；在某些 施例中，係提供靜脈注射之藥學組成物。 某▲實施例巾’可較佳提供適於局部投藥之藥學組 於/、可藉以下方法而進行：例如在手術期間進行局部 經邛施用’例如手術後連同傷口敷料使用；注射； “X藥’經由栓劑或灌腸劑投藥；或經由植入物投 35 200901974 藥，該植入物為多孔、非多孔或凝膠狀材料，其包括薄膜， 諸如矽橡膠膜或纖維。 在特定實施例中，可較佳藉任何合適方法而將式⑴化 合物導入中樞神經系統、循環系統或胃腸道内，該等方法 5包括心室内、鞘内注射、脊旁注射、硬膜外注射、灌腸法、 及注射至末梢神經之附近。可藉，例如連接至貯器，諸如 歐馬亞（Ommaya)貯器之心室内導管而幫助心室内注射。 亦可使用肺投藥，例如藉使用吸入器或霧化器、及具 有藥液霧狀化藥劑之配方、或藉在氟碳或合成肺部用表面 10活化劑中進行灌注。在特定實施例中，可使用習用結合劑 及賦形劑（諸如三酸甘油酯）將式(I)化合物調配成栓劑。 在某些實施例中，可以使用脂質體，特別為微脂體， 以傳遞一或多種式（I)化合物（見Langer, Science 249:1527-1533, 1990及Treat等人，Liposomes in the Therapy 15 of Infections Disease and Cancer 317-327及353-365，1989)。 在某些實施例中，可以使用受制性釋放系統或持續釋 放糸統以傳遞一或多種式⑴化合物（見，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138， 1984)。可以使用由 Langer 在 Science 20 249:1527-1533(1990)中所述之受控或持續-釋放系統。在某 些實施例中，可使用泵（Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald等人，Surgery 88:507，1980 ;及Saudek等人，N. Engl. J Med. 321:574, 1989)。在另一實施例中，可使用聚合 36 200901974 物材料（見 Medical Applications of Controlled
Release(Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. 5 Macromol. Sci. Rev· Macromol. Chem. 2:61，1983; Levy等 人，Science 228:190, 1935; During等人 ’ Ann. Neural.25:351， 1989 ;及Howard等人，J. Neurosurg· 71:105，1989)。 10 15 如上述，所提供藥學組成物可選擇性包含合適量之生 理上可接受賦形劑。生理上可接受賦形劑之實例可以是液 體，諸如水；及油，其包括石油、動物油、植物油或合成 油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。例如有用 的生理上可接受賦形劑可以是鹽液、金合歡膠、明膠、澱 粉糊、滑石、肖質、膠態二氧化⑦、尿铸。或者還是此 外，可使用輔助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑 '及著色劑。 在某些實施例中，當對動物投予時，係使用無菌之生 理上可接钱形劑，此等生理上可接受賦形劑較佳在製造 及貯存條件下具安定性且典型上練存不受微生物之污染 作用的影響。當式⑴化合物係靜脈注射時，水為特別有: 之賦形劑。亦可使用及水性右_及甘油溶液作為液 體賦形劑’特別為用於可注射溶液。合適的生理上可接受 賦形劑亦包括㈣、葡萄糖、乳糖、聽、明膠、麥芽又 米、麵粉、白垄、石夕凝膠、硬脂酸納、甘油單硬脂酸Z 滑石、虱化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二 ^枣、乙醇。若 37 20 200901974
必要’所提供藥學組成物亦可含有少量潤濕或乳化劑或pH 緩衝劑。 可使用液體載劑以製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、 及触劑。式⑴化合物可溶解或懸浮在藥學上可接受液體載 5劑(諸如水、有機溶劑、兩者之混合物）或藥學上可接受鹽或 脂肪中。此種液體載劑可含有其它合適藥學添加劑，其包 括增溶劑、乳化劑、缓衝劑、防腐劑、甜化劑、調味劑、 懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調整劑、安定劑或滲透調 節劑。適於口服及非經腸投藥之液體載劑實例包括水(特別 10 為含有如上述之添加劑，例如纖維素衍生物，其包括叛甲 基纖維素鈉溶液之水）、醇(其包括單羥醇及多羥醇，例如二 醇）及彼等之衍生物、與油（例如經分餾之椰子油及花生 油）。就非經腸投藥而言，該載劑亦可以是油性酯，諸如油 酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載劑係用於適於非經 15 腸投藥之無菌液體形式的組成物中。適於加壓型組成物之 液體載劑可以是函化烴或其它藥學上可接受推進劑。 所提供藥學組成物可以呈以下形式：溶液、懸浮液、 乳液、錠劑、丸劑、小片、膠囊、含液體之膠囊、散劑、 持續釋放配方、栓劑、氣溶膠、噴劑、或適於使用之任何 2〇 其它形式。在某些實施例中，係提供呈膠囊形式之藥學組 成物。合適的生理上可接受賦形劑之其它實例描述在 Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro，ed.,第 19 版，1995)中。 在某些實施例中，係根據例行程序將式⑴化合物（呈合 38 200901974 適形式)調製成適於類口服之組成物。適於口傳遞之組成物 叮以呈以下形式.例如錠劑、含片、頰形式、口含錠、水 性或油性懸洋液或溶液、顆粒、散劑、乳液、膠囊、糖漿 或酏劑。為了提供藥學上受歡迎的製劑，口服組成物可含 5有或夕種藥劑，例如甜化劑，諸如果糖、阿斯巴甜 (aspartame)或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃； 著色劑；及防腐劑。在散劑中，該載劑可以是微細緻固體， 其係為具有微細緻化合物或該化合物之藥學上可接受鹽的 混合物。在錠劑中，該化合物或其藥學上可接受鹽係與呈 10合適比例且以所欲形狀及大小經壓實之具有必要壓縮性質 的載劑混合。該等散劑及錠劑可含有至高約99%該化合物 或其藥學上可接受鹽。
膝囊可含有—或多種式⑴化合物及以下組份之混合 物，該等組份包括惰性填料及/或稀釋劑，諸如藥學上可接 15受澱粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯_)、糖、人工甜化劑、 粉末狀纖維素(諸如結晶狀及微晶狀纖維素）、㈣、明膠、 樹膠等。 / 20 可糟習知屢製法、濕造粒法或乾造粒法並使用以下組 份以製成錠劑配方，該等組份包括藥學上可接受稀釋劑、 結合劍、輯劑、分_、表面改„丨(其包括細活化劑）、 懸浮或妓其包括，但秘於：旨軸、硬脂酸、月 桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維 素、甲基纖維素、微晶狀纖維素、竣甲基纖維素鈉、羧甲 基纖維、聚乙稀翁》定、藻酸、金合歡膠、黃酸樹勝、 39 200901974 擰檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸每、甘胺酸'嚴糖、山梨糖 醇、确·酸一妈、硫酸約、南領土、甘露醇、氣化納、低炫 點蠟、及離子交換樹脂）。表面改質劑包括非離子及陰離子 表面改質劑。表面改質劑的代表性實例包括，但不限於： 泊洛沙姆(P〇l〇xamer) 18 8 脂醇、蘇蝶聚乙一醇乳化躐、山梨糖醇軒酯、膠態二氧化 石夕、鱗酸鹽、十一基硫酸鈉、秒酸鎂銘、及三乙醇胺。 10 15 20 而且’當呈鍵劑或丸劑形式日寺，可將所得到藥學組成 物覆膜以延緩在胃腸道内之分解及靴，藉以在長時期内 可提供持續個。包圍滲透活性驅動化合物之選擇性可參 透膜亦適用於口服組成物。在這些後者之平台中，可藉該 驅動化合物浸吸得自包圍該膠囊之環境的流體該驅動化 合物可膨脹以經由細孔而取代該藥劑或藥劑組成物。愈立 即釋之增效特性不同，這些傳遞平台可提供基本上 處诸如早硬脂酸甘油酯 或硬月曰8日°°服組成物可包括標準賦形劑，諸如甘 露醇、乳糖、殿粉、硬脂酸鎂、 鎂。在某些實施例中，該等_/納纖維素、及碳酸 茨寺賦形劑具醫學級。 在某些實施例令，可 式)調製成適於靜脈投藥之形 '夕：式(1)化合物(呈合適形 組成物包含無菌等°典型上’適於靜脈投藥之 物亦可包括增溶劑。為 田乂要蛉，该等組成 投藥之組成物可選擇⑭降低’主射部位之疼痛，適於靜脈 、 匕括局部麻醉劑。—舻 成份係分職叫& 哪 該等 μ—起混合之形式提供，例如 40 200901974 以在密封容器，諸.贫3 一 .^ , D 員示活性劑之含量的安瓶或小藥囊 或無水濃縮物形式提供。當式(1)化合物欲藉 輸注法而投予時，复 鹽液之輸注瓶心配° /心經含有減醫學級水或鹽或 提供含有適於注射之^切)化合物藉注射而投Γ時，'可 …、鹵水或鹽液之安瓶，因此該4成份 可在投藥前進行混合。 在某些實施例中，可借助皮膚貼劑而經皮投予一或多 種式(1)化σ物（呈合適形式）。經皮投藥包括㈣身體表面及 身體通道(其包括上皮及㈣組織)之内㈣進行之投藥。可 10 15 使用洗劑、乳劑、泡珠、貼劑、懸浮液、溶液、及栓劑(例 如直腸或陰道栓劑）以進行此等投藥。 可由使用含有—或多種式(I)化合物（呈合適形式)及 載劑=皮膚貼劑而進行經皮投藥，其中該載劑與該化合物 或/、蕖學上可接文鹽不起反應、對皮膚不具毒性 、且可以 使該藥難由皮膚而全身性進入血液中 。該載劑可以呈任 何形式，諸如乳劑或軟膏、糊劑、凝膠或閉合裝置。該等 乳劑或軟膏可以是純液體水包油m水型之半固體乳 液。亦合適為含該活性成份之包含吸收性散劑分散在石油 或親水石油t的糊劑。可使用各種閉合裂置以使該化合物 或其藥學上可接受鹽進人血液中，諸如覆蓋含具有或不具 有載劑之式⑴化合物_器之村渗透膜，或含該活性成 份之基質。 可以以習知栓劑之形式進行—或多種式⑴化合物（呈 合適形式)之直腸或陰道投藥。可自習知物質其包括可可 20 200901974 脂及甘油，製成栓劑配方，且可添加或不.添加壤以改變检 劑之炼點。亦可使用水溶性栓劑基劑，諸如具各種分子量 之聚乙二醇。 10 15 20 可藉一般技術者已知之受控釋放或持續釋放裝置或傳 遞裝置而投予—或多種或⑴化合物(呈合適形式)。使用可得 到不同比例之所欲釋放特性的，例如羥丙基曱基纖維素、 其它聚合物基質、㈣、可滲制、渗透系統、多層包衣、 微顆粒、微脂體、微球體或彼等之组合，此等劑型可受控_ ^持續性釋放—❹種活性成份。熟悉本項技藝者已知之 =適，性·或持續性釋放配方(其包括文中所述之配方)可 易:選用以配合本發明該等活性成份之❹。本發明因 =盖適於π服之單—單位咖，諸如，但不限於：適於 又控-或持續·釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠、及囊片。 、、Λ療戈、實施例中，受控或持續_釋放組成物包含少量可 的障礙防—或多種與“ 7菸鹼乙醯膽鹼受體之活性有關 礙疾病或病症之式(I)化合物。受控_或持續-釋放組成 物之優點包括、 藥物之活性延長、劑量頻率減少、及欲經 ^動物的順適性增加。此外，受控_或持續-釋放組成物 可有利地影響作 戋其藥Μ 用開始的日年間或其它特性’諸如該化合物 ' 可接受鹽之灰内含量，且因此可降低不良副作 用之發生。 -Λ? 生所铲乂 S 、續、釋放組成物首先可釋放一數量能快速產 持續釋 ' 或預防效用之一或多種式(1)化合物，且逐漸並 ”匕丈量之該化合物以長時間維持該治療或預防 42 200901974 效用。為了維持體内該化合物之恆定含量，該化合物可自 該劑型釋放、其釋放速率可取自體内代謝並排泄的該化合 物數量。可藉各種條件，其包括，但不限於：pH之改變、 溫度之改變、酶之濃度或可利用率、水之濃度或可利用率 5 或其它生理條件或化合物，而刺激活性成份之受控-或持續 _釋放。 在特定實施例中，所提供藥學組成物可傳遞一數量能 有效治療一或多種與α 7菸鹼乙醯膽鹼受體之活性（或失活 性）有關之障礙、疾病或病症的式（I)化合物。根據本發明， 10 可選擇性使用活體外或活體内檢定以幫助確認最佳劑量範 圍。欲使用之精確劑量亦可取決於投藥方式、病症、欲經 治療病症之嚴重性、以及與欲經治療個體有關之各種身體 因素，且可根據健康照顧醫師之判斷而決定。可以以下述 各種時期投予相等劑量，該等時期包括，但不限於：約每2 15 小時、約母6小時、約母8小時、約每12小時、約每24小時、 約每36小時、約每48小時、約每72小時、約每週、約每兩 週、約每3週、約每月、及約每兩個月。相當於完全治療過 程之劑量數及頻率可根據健康照顧醫師之判斷而決定。文 中所述之有效劑量典型上係指總投予量；亦即若投予不止 20 —種式（I)化合物，則有效劑量相當於總投予量。 如文中使用之式⑴化合物的有效量範圍典型上為每天 自約0.001毫克/公斤體重至約600毫克/公斤體重，在某些實 施例中，每天自約1毫克/公斤體重至約600毫克/公斤體重， 在另一實施例中，每天自約10毫克/公斤體重至約400毫克/ 43 200901974 公斤體重，在另一實施例中，每天自約1〇毫克/公斤體重自 約200毫克/公斤體重，在另一實施例中，每天自約1〇毫克/ 公斤體重至約100毫克/公斤體重，在另一實施例中，每天 自約1毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，在另一實施例 5中，每天自約0.001毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重， 在另一實施例中，每天自約0.001毫克/公斤體重至約1〇毫克 /公斤體重，且在另一實施例中，每天自約〇 〇〇1毫克/公斤 體重至約1毫克/公斤體重。 在某些實施例中，係提供單位劑型之藥學組成物，例 10如鍵劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或检劑。 在此種形式中，該組成物再經細分成含合適量之該活性成 份的單位劑量；該單位劑量可以是包裝組成物，例如袋裝 散劑、小玻瓶、安瓶、預裝填注射器或含液體之小藥囊。 單位劑型本身可以是，例如凝膠或鍵劑，或其可以是呈包 15裝形式之合適數量的任何此等組成物。此種單位劑型之投 藥量為，例如自約0.01毫克/公斤至約250毫克/公斤，且可 ' 乂單劑里或2或多分次給藥提供。根據欲經治療患者之 物種體重及狀況與該患者對該藥物之個別反應該劑量 之變異必然發生。 20 在某些f施例中，該單位劑型為約0.01至約1000毫 克在另一實施例中，該單位劑型為約001至約500毫克； 在另實施例中，該單位劑型為約0.01至約250毫克；在另 :實施例中，該單位劑型為約〇·〇1至約100毫克；在另一實 A J中°亥單位劑型為約〇·〇ι至約5〇毫克；在另-實施例 44 200901974 中，該單位劑型為約0.01至約25毫克；在另一實施例中， 該單位劑型為約〇.〇1至約10毫克；在另一實施例中，該單 位劑型為約0.01至約5毫克；在另一實施例中，該單位劑型 為約0.01至約10毫克。 5 在用於人類前，可活體外或活體内檢定式（I)化合物之 所欲治療或預防活性。可使用動物模式系統以說明安全性 及有效性。 可經由下文圖解1至5中所述之多種合成方法而製備式 (I)化合物或其前驅物： 10 a)圖解1
Br、 又
CI H2N-q 8r、 R-(Y)m
N~C〇m H x=胺 根據圖解1，係在鹼，諸如但不限於：三乙胺、胡尼氏 驗(Hunig’s base)(二異丙基乙胺）或無機驗，諸如破酸卸存在 下，在溶劑，諸如，但不限於：二氯曱烷、二甲基曱醯胺、 15 二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯等或彼等之混合物中 使ω-鹵烷醯基氯1(文中由ω-溴烷醯氣代表）與合適雜環系胺 2進行反應以得到偶合醯胺產物3，其可或可未經分離並純 化。然後在另一驗，諸如三乙胺或胡尼氏驗存在或不存在 下，在合適溶劑，諸如但不限於：二氯甲烷、二甲基甲醯 20 胺或二甲基乙醯胺中使醯胺3與胺Χ(其可或可不過量使用） 進行反應以得到式（I)標的化合物。 b)圖解2 45 200901974 Βγ、τΛ〇η H2N、q 9 iR")i '(Y)m X x=胺
O (RB)j x、r儿 hTQ、R ^(V)m 根據圖解2，係在溶劑，諸如二氣甲烷、二甲基醯胺或 彼等之混合物中使用一藥劑’諸如但不限於：1,1，_幾基二 咪唑合適地活化ω-鹵烷酸並使其與合適雜環系胺反應以得 到中間產物，ω-鹵烷酸醯胺3 ’其可或可未經分離並純化。 然後在另一鹼，諸如三乙胺或胡尼氏鹼存在或不存在下， 在合適溶劑’諸如但不限於：二氣甲烷、二曱基曱醯胺或 二曱基乙醯胺中使醯胺3與胺Χ(其可或可不過量使用）進行 反應以得到式(I)標的化合物。 10 c)圖解3 X、 (RM)j Χ=胺 5 2
根據圖解3，係在溶劑，諸如二氣曱烷、二曱基甲醯胺 或彼等之混合物中使用一藥劑，諸如但不限於：u，-羰基 二咪唑合適地活化ω-胺基烷酸並使其與合適雜環系胺反應 15以得到式⑴標的化合物。 d)圖解4 x 1 + W 、T OH Br-，Q''(R,,)j X=胺 ΧΆΝ-0、Βγ Η (R")j
1.C (V)m 7 醯膝 根據圖解4，係在溶劑，諸如二氣甲烷、二甲基甲 46 200901974 或彼等之混合物中使用一藥劑，諸如但不限於：u，-羰基 —味α坐合適地活化ω -胺基炫酸5並使其與合適溴雜環系胺 反應以得到式7溴雜芳基醯胺，然後進一步在交聯條件，例 如鋒木條件下進行反應以得到式(1)標的化合物。 e)圖解5表示一種合成鏈取代之酸5(其係為式⑴化合物之前 •驢物）的合適方法
1) base 2) a.w·二鹵烧
ALK 胺X、 甲笨 回流
OH H2S〇4
NaOH aq
ALK
ALK
ALK \ 根據圖解5，係在溶劑，諸如四氫呋喃或二甲基曱醯胺 沁中以鹼，諸如但不限於：氫化鈉處理烷基-取代之丙二酸並 使其與α:，ω-二_烷反應。水解如此獲得之二取代丙二酸二 轧並經強酸，諸如氫溴酸處理而單_去羧基化。然後藉，例 如曱醇及催化量酸處理而進行酯化反應。可在溶劑，諸如 但不限於本溶劑中藉使用合適胺加熱而進行該素之取 代作用。最後，使用水性鹼水解該酯官能基以得到式5中間 產物，如上述其可經活化以得到式⑴化合物。 可根據熟知程序，其包括，但不限於使用對掌性基質 及分段結晶之層析法而純化或分離該等式⑴化合物，其光 孥異構物或非對映異構物。 例證 〇實驗程序·化合物之合成法 通用 47 200901974 除非另有指定，所有核磁共振光譜係使用配備PFG ATB寬頻探計之Varian Mercury Plus 400MHz譜儀記錄。 使用配備 Waters Micromass ZQ(ES電離)及Waters PDA 2996 之Waters 2795分離模組，利用 Waters XTerra MS C18 3.5微 5 米2.^50毫米柱進行1^1^>]^8分析。 使用具有二元Gradient Module Waters 2525栗並辆合至
Waters Micromass ZQ(ES)或 Waters 2487 DAD 之 Waters 2767系統’利用 Supelco Discovery HS C18 5·0微米 10x21.2 毫米柱進行製備性HLPC。 10在該等實例中，在指定操作時間内在梯度5/95至95/5下使用 0.1%甲酸/水及〇.1〇/0甲酸/乙腈操作梯度測定。 遵照 Still, C.; J. 〇rg Chem 43, 2923( 1978)之方法進行 所有柱式層析法。在矽凝膠(ΜπΑ 60 F254)上進行所有TLC 分析且藉於254奈米之紫外線顯影及KMn04或寧海準 15 (ninhydrin)色料顯示斑點。 當用於陣列合成時，在BuchiSync〇reR系統上進行加熱。 在CEM Discover爐内進行所有微波反應。 該等實驗程序從頭至尾使用以下縮寫：
AcOEt 乙酸乙酯 DCM DCE DMEA DMF DMSO，dmso 20 二氣甲燒 込2-二氯乙烷 N，N-二曱基乙胺 N，N•二曱基曱醯胺 二甲基亞砜 48 200901974
DAM sex TEA TFA 5 THF TLC LC-MS HPLC 一曱基乙酿胺 強陽離子交換劑 二乙胺 二氟乙酸 四氫呋喃 薄層層析法 ’夜相層析法_質譜法 高效液相層析法 3-胺基-5-芳基/雜芳 用於該等實例中之3用合成法 或使用下述圖料^__胺基5_芳基7雜芳基係市售 。 所不之方法合成：
Ar^〇 A^S ^ 15 λΛ 4Λ>~νη， Ar Λ < CN 芳基/雜⑷，之通用程序：Λ A ch3cn I NaH_ f 苯 人甲基竣酸芳酿或雜芳醋係市售或根據以下標準程序而 、、使芳基或雜芳基叛酸印毫莫耳)溶解在廳项仙毫升) 中並添加硫毫升）。使該混合物回流—夜，其後在減壓 下蒸發溶劑；使粗產物溶解在DCM中並經飽和水性1^11(：〇3 2〇溶液清洗。乾燥有機相並在減壓下蒸發，且不需要進一步 49 200901974 純化’即可使用該粗產物。在下小心添加^在礦物油 中50-60%分散液，624毫克，13毫莫耳）至甲基羧酸芳醋或 雜芳M6·5毫莫耳)在無水甲苯$毫升）中之溶液内。於⑽。。 下加熱忒此合物，然後—滴滴添加無水CHsCNG 6毫升， 5 30.8¾莫耳）。加熱該反應，費時18小時城產物通常以灿 鹽自該反應混合物沈澱。 然後使該反應冷却至室溫並過滤所形成固體，接著使 其溶解在水巾。織使該溶練2nhq溶紐化並於阳介 於2-6之間（根據該芳基/雜芳基系統上之環取代），該產物沈 ίο澱且域出。若未發生沈殿，則以DCM萃取該產物。 處理完成後，通常不需要進一步純化，該等產物即可 用於下一步驟。總產率在4〇與8〇%之間。 芳基/雜芳基/5’基腈合成法(方法Albis)之通用程序：
1 CH3CN〇rRCH2CN I H< R
^ ? BuLi, f U CN 15 如通用程序A1巾所述H或雜絲·紐曱S旨係市 售或在該標準程序經合成。一滴滴添加正_ 丁基鋰在正-己烷 (1.6N，3·5當量）中之溶液至在氮下經冷却至_7吖之盔水二 腈在甲苯㈣莫耳/毫升，5當量）中之溶液内。於·听下^ 掉該混合物，費時20分鐘，然後添加該甲基綾酸芳醋或: 2〇芳醋在甲苯(0.75毫莫耳/毫升，！當量）中之減並使該反應 達室溫。反應完成後約20分鐘，使該混合物冷却至〇它並恭 加HC1 2N使基pH達2。回收有機相’在]^&4〇4上乾燥並在 減壓下濃縮，得到該標題產物，其通常不需要進一步純化 50 200901974 即可使用。 芳基胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序
$〜添加肼單水合物(〇_44毫升，9.〇毫莫耳这沒酮基猜(75 5毫莫耳）在無水Et0H(15毫升）中之溶液内並於回流下加熱 亥反應f時18小時。使反應混合物冷却至室溫並在減壓 下蒸發該溶劑。使殘留物溶解在DCM中並經水清洗。在減 壓下濃縮有機相以得到粗產物，使其經以〇2柱或自Et2〇沈 凝而純化。 1〇產率通常在65與90%之間。 羥基-芳基-或羥基-雜芳基-羧酸轉化成甲酯之一般程序 使4-經基-苯甲酸(通常24_〇毫莫耳）溶解在Me〇H(5〇毫 升）中並添加硫酸（1毫升/克基質）。使該混合物回流一夜， 其後在減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在DCM中並經飽 15 和NaHC〇3清洗至驗性pH。乾燥有機相並在減壓下蒸發，且 不需要進一步純化即可使用該產物。產率在8〇與9〇%之間。 經基-芳基或羥基-雜芳基-叛酸曱酯轉化成F2cH0_芳基_或 雜芳基缓酸甲酯之通用程序 在&氣氛下，使4-經基-苯甲酸曱酯或乙酯（ί ο當量）及 2〇 氣二氟乙酸鈉（1.2當量）溶解在雙頸圓底燒瓶内之 DMF(20-25毫升）中；添加碳酸鉀（1_2當量）並於125。(：下加熱 該混合物，直到藉LC-MS觀測該起始物質完全轉化為止。 然後以水稀釋該混合物並經DCM萃取；乾燥有機相並在減 51 200901974 壓下移除，且使粗產物經由Si柱而純化以獲得產物（產率自 20至 70%)。 下表1報告根據上述通用程序所製成之一系列f2cHO_芳基_ 或F2CHO-雜芳基-羧酸甲酯的製程中所獲得之產率及分析 5資料。 表1 起始物質 甲酯-OH 甲酯-OCHF2 3-氟-4-羥基- 苯甲酸 C8H7F03 產率=85% 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.78(3Η, s), 7.00-7.05(lH, m), 7.60-7.65 (2H,m) C9H7F303 產率=66% 1H NMR (DMSO-d6) <5 3.78 (3H, s), 6.24(1H, m), 7.61(1H, m), 7.64(1 H，m)，l 0.89(lH，bs) 2,6_ 二氟-4-羥基-苯曱酸 C8H6F203 產率=85% 1H NMR (DMSO-d6) d 3.79(s, 3H, s), 6.53(2H, d, J=l〇.8Hz), 11.13(lH,s) C9H6F403 產率=34% 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s)，7.18-7.24(2H, m), 7.42 (1H, t, J=72.4Hz). 3,5_二氟-4-羥基-苯甲酸 市售 C9H6C12F203 產率=74% 1H NMR (DMSO-d6) <5 3.31 (3H, s), 7.22(1H, t, J=71.6Hz), 8.05(2H, s). 3-氣-4-經基- 苯甲酸 市售 C9H7C1F203 產率=85% 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 7.39(1H, t, J=72.4Hz), 7.50(1H, t, J=8.4Hz), 7.82-7.89 (2H, m). 4-羥基-3-曱氧基 -苯甲酸 市售 C10H10F204 產率=85% 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 3.87(3H, s); 7.22(1H, t, J=73.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.57-7.60(2H,m). 4-羥基-2-甲基- 苯甲酸 C9H10O3 產率=95% 1H NMR (DMSO-d6) 2.43(3H, br s), 3.72(3H, s); 6.61-6.64(2¾ m); 7.71-7.73( lH,m), 10.10(lH,s). C10H10F203 產率=85% 1H NMR (DMSO-d6) 2.52(3H, br s), 3.80(3H, s), 7.07-7.13(2H, m); 7.34(1 H, t, J=73.6Hz), 7.89 (1H, d,J=8.8Hz). 52 200901974 3-味σ坐并[l，2-a]#ba定-6-基-3-側氧基-丙腈 根據通用程序A1，自咪唑并[i,2_a]n比啶_6_羧酸甲酯開 始反應，製成該產物。 產率39%。 . 5 C10H7N3O質量(計算值)[185];(實測值)[M+H+] = 186[M-H]=184 LCRt=0.23，100%(3分鐘方法） lH-NMR(dmso-d6):4.72(2H, s)、7.61-7.65(2H, m)、7_70(1H， m)、8.07(1H，s)、9.40(s，1H)。 10 5-p米嗤并[l，2-a]B比定-6-基-1Η-°比唾基胺 根據通用程序A2 ’自3-咪唑并[i，2_a]吡啶_6·基_3_側氧 基丙骑開始反應以合成該標題化合物。 產率：84%。 C10H9N5質量(計算值)[199];(實測值）[M+1]=2〇〇 15 LCMS，（5分鐘方法，RT=0.21 分鐘）。 NMR(1H, 400MHz, MeOH-d4) 3.34(s, 2H) ' 5.90(br s, 1H) > - 7.57(s, 1H) ' 7.63(br s, 1H) ' 7.86(s, 1H) > 8.73(s, 1H) 〇 氯氰蒙腈（Chlorocynnamonitrile)合成法（方法B) 〇 α 知人——Ar、
CN 20 一滴滴添加POCl3(就該芳基/雜芳基乙醯苯而言，2當量) 至4莫耳當量已冷却至〇°C之無水DMF中，其添加速率不可 以使溫度超過10°C。然後一滴滴添加乙醯苯（丨當量）並使該 反應達室溫。 53 200901974 然後再攪拌該反應，費時30分鐘，接著添加〇_4毫莫耳 輕基胺鹽酸鹽。然後使該反應加熱至5〇°C，其後停止加熱 並一份份地添加4當量羥基胺鹽酸鹽（其添加速率絕不可以 使溫度超過120。〇。然後攪拌該反應，直到該混合物之溫 5度自動降至25°C為止。接著添加水（1〇〇毫升）並以二乙醚萃 取混合物。在Na2S04上乾燥有機相並在減壓下濃縮。不需 要進一步純化，該粗產物即可用於下一步驟。 芳基胺基吡唑合成法（方法B2) A — 10 添加2當量肼單水合物至該氯氰那蒙腈（0.5毫莫耳/毫 升，1當量）在無水EtOH中之溶液内並於回流下加熱該反 應，費時4小時。使該反應混合物冷却至室溫並在減壓下蒸 發該溶劑。以Et2〇濕磨殘留物，回收標題化合物，其通常 不需要進一步純化即可使用。 15 5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-咐•唑-3-基胺 a) 3-側氧基-3-(2-三氟曱基-苯基)-丙腈 根據胺基σ比唾合成法（方法A1)之通用程序，自2_三敗甲 基-苯曱酸甲酯（3_1克，14.0毫莫耳，1.0當量製成該產物。 自HC1沈澱該粗產物以得到如黃色固體之標題化合物（2.8 20 克，產率：94%)。
C10H6F3NO 'H-NMR^CDsODMJOGH，br s); 7.52-7.86(4H，m)。 b) 5-(2-三氟曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 54 200901974 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而製成該產 物。使該粗產物經由Si柱（溶離劑：DCM)而純化並乾燥以得 到標題產物(0.6克，20%產率）。 C10H8F3N3 5 5-(2,6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a) 3-(2,6-二甲基-苯基)-3-侧氧基-丙腈 根據胺基°比°坐合成法（方法A1)之通用程序製備該產 物，使該混合物回流一夜，然後於1HTC下回流2小時。以 DCM萃取粗產物且不需要進一步純化(2.2克，產率：76%) 10 可用於下一步驟。
C11H11NO b) 5-(2,6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。使該產物經由Si柱（溶離劑：DCM)而純化並經水清洗， 15 卒取並乾無以得到標題化合物(0.25克，產率1〇%)。 C11H13N3 1H-NMR(CD3OD):2.09-2.23(6H, m); 7.04-7.12(2H m). 7.18-7·26(2Η，m)。 ’ ’ 5-(2-氣-4-氟-苯基)-2H-吡唾-3-基胺 2〇 a)3-(2-氯-4-氟-苯基)-3-側氧基-丙腈 根據胺基吡唑合成法（方法A1)之通用程岸，6 ^ 目2-氯》4- 氟-苯曱酸曱酯(0_7克，3.7毫莫耳，1.0當量）製備节產物 以DCM萃取該粗產物且不需要進一步純化(〇 4克， 60%)即可用於下一步驟。 55 200901974
C9H5C1FNO b)5-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A 2)之通用程序製備該產 物。使粗產物溶解在DCM中，經飽和NaHC〇3清洗，萃取並 5 乾燥以得到標題化合物(0.12克，產率26%)。 C9H7C1FN3 m)。 5-(5-第三-丁基-硫苯-2-基)-2H-吡唑-3-基胺 a)3-(5 -弟二-丁基-硫苯-2-基)-3-側氧基-丙腊 10 根據胺基吡唑合成法（方法A1)自5-第三-丁基-硫苯-2- 羧基甲酯（3.0克，15.0毫莫耳，1.0當量）製備該產物。以DCM 萃取該粗產物且不需要進一步純化即可用於下一步驟(2.7 克，產率：86%)。
C11H13NOS 15 b)5-(5-第三-丁基-硫苯-2-基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A 2)之通用程序製備該產 物。以水清洗該粗產物並沈澱以得到標題產物（2.7克，產率 91%)。
C11H15N3S 20 質量(計算值)[221];(實測值）[M+H+]=222。 LCRt=2.53分鐘，94%(10分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):1.26-1.29(9H, m); 4.87(2H, br s); 5.47 (1H, br s); 6.66-6·79(1Η，m); 6.97-7·02(1Η, m)。 5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 56 200901974 a)2-乙基-苯曱酸甲酯 使2-乙基_苯曱酸(3.0克，176毫莫耳）溶解在胸项2〇 毫升）中並添加硫酸（1毫升）。使該混合物回流一夜，其後在 減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在〇(：]^中並經飽和 5 Na2C〇3清洗至鹼性pH。乾燥有機相並在減壓下蒸發，且不 需進一步純化即可使用該產物^丨克，產率96%)。 C9H9C102 ，H-NMR(dmso-d6):2.48(3H, br s); 3.82(3H, s); 7.31(1H, t, J=7.6Hz); 7.63-7.67(2H, m)。 10 b)3_(3_氣-2-曱基-苯基)-3-側氧基-丙腈 根據胺基处唑合成法（方法A1)之通用程序自3-氯-2-甲 基-苯甲酸甲酯（3.1克，16.8毫莫耳，L0當量）製備該產物。 自水沈殿粗產物且不需要進一步純化(2.4克，產率：74%) 即可用於下一步驟。
15 C10H8C1NO 1H-NMR(dmso-d6):2.31(3H, br s); 4.64(2H, br s); 7.27-7.36(2H, m); 7.54-7.77(lH, m) 〇 c)5-(3-氯-2-曱基-苯基)-211-11比》坐-3-基胺 根據胺基吡唑合成法之通用程序（方法A2)製備該產 20 物。使該粗產物經由使用自100%EtOAc至EtOAc-MeOH 80 : 20之梯度溶析的Si02柱(20克）純化該粗產物。獲得標題 產物（1.3克，產率50%)。 C10H10C1N3 質量（計算值)[207];(實測值)[M+H+]=208。 57 200901974 LCRt=1.96分鐘’ 85%(1〇分鐘方法） >H-NMR(CDC13):2.41(3H, s); 5.74(1H, s); 7.16(1H, t, J=8.0Hz); 7.20-7.26(1H, m); 7·38-7·4〇(1Η，m)。 5-(2-乙基-苯基)-2H-n比唾_3_基-胺 5 a)2-乙基-苯甲酸甲酯 使2_乙基-苯甲酸(3·0克，20.0毫莫耳）溶解在Me〇H(2〇 毫升）中並添加催化量硫酸（1毫升）。使該混合物回流一夜， 其後在減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在DCM中並經飽 和咖(：〇3清洗至鹼性pH。乾燥有機相並在減壓下蒸發，且 10不需要進一步純化即可使用該產物(2.9克，產率88%)。 C10H12O2 'H-NMR(dmso, d6):1.12(3H, t, J=7.2Hz); 2.86(2H, q, J=7.2Hz); 3.81(3H, s); 7.27-7.34(2H, m); 7.46-7.51(lH, m); 7_73-7_75(lH, m)。 15 b)3-(2 -乙基-苯基)-3 -側氧*基-丙腊 根據胺基吼°坐合成法（方法A1)之通用程序自2_乙基_苯 甲酸曱酯（2_9克’ 17_6毫莫耳’ 1.0當量）製備該產物。以dcm 萃取呈黃色油之粗產物且不需進一步純化即可用於下一步 驟(2.8克，產率：92%)。
20 C11H11NO 1H-NMR(dmso-d6):1.10-1.18(3H, m); 2.78(2H, q, J=7.2Hz); 4.67(1H, s); 7.23-7.53(3H, m); 7_73-7·78(1Η, m)。 c)5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基°比°坐合成法（方法A2)之通用程序製備該產 58 200901974 物。使該粗產物經由使用自100%EtOAc至EtOAc-MeOH 80 : 20之梯度溶析的Si02柱(20克）而純化。獲得標題化合物 (1.2克，產率40%)。 C11H13N3 5 質量(計算值)[187];(實測直）[M+H+]=188。 LC Rt 1.58分鐘，90%(10分鐘方法） 1H-NMR(CDC13):1.15(3H, t, t=7.6Hz); 2.71(2H, q, J=7.6Hz); 5_72(1H, s); 7.20-7.26(lH, m); 7_29-7_35(3H, m)。 5-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基基胺 10 a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-側氧基-丙猜 根據胺基吡唑合成法（方法A1)之通用程序自4-甲氧基-苯甲酸甲酯（3.0毫升，18.0毫莫耳，1.0當量）、NaH(1.4克， 36.0毫莫耳，2.0當量）及丙腈（6.1毫升，84.9毫莫耳，4.7當 量）製備該產物。使該粗產物經由Si-柱（溶離劑己烷/乙酸乙 15 S旨）而純化以得到2.1克標題產物（產率：62%)。 C11H11N02 b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。以鹼性水清洗粗產物並乾燥，且不需要進一步純化即 20 可使用標題化合物（1·8克，產率80%)。 C11H13N30 質量（計算值)[203];(實測值)[Μ+Η+]=204。 LCRt=l_34分鐘，91%(10分鐘方法） 1H-NMR(CDC13):2.03(3H, s); 3.84(3H, s); 6.96-6.98(2H, m); 59 200901974 7.37-7.39(2H，m)。 4- 曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑基胺 a)2-曱基-3-側氧基-3-(4-三氟甲基-苯基)_丙骑 根據胺基吼。坐合成法（方法A1)之通用程序自4_三氟甲 5基-苯甲酸甲醋(3.0克，M.7毫莫耳，1>〇當量^师2克， 29_4毫莫耳’ 2·0當量）及丙腈（4.9毫升，69 4毫莫耳，47當 畺）製備該產物。以DCM萃取粗產物且不需要進一步純化 (3.2克’產率：96%)即可用於下一步驟。
C11H8F3NO 10 b)4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2Η-η比嗤_3-基胺 根據胺基吼α坐合成法（方法Α2)之通用程序製備該產 物。以鹼性水清洗粗產物並乾燥，且不需要進一步純化即 可使用該標題產物(2·8克，產率84%)。 C11H10F3N3 15質量(計算值)[241];(實測值)[Μ+Η]+ = 242。 LCRt = 2.34分鐘’ 92%(1〇分鐘方法） 1H-NMR(CDC13):2.05(3H, s)； 7.56(2H, d, J=8.4Hz); 7.64(2H, d, J=8.4Hz)。 5- (4-環丙基曱氧基-2-甲基·苯基)-2H-ni：bn坐-3-基胺 20 a)4-羥基-2-曱基-苯曱酸甲酯 使4-經基-2-甲基-苯曱酸(4.8克’ 32.0毫莫耳）溶解在 MeOH(40毫升）中並添加催化量硫酸（1毫升）。使該混合物回 流一夜，其後在減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在DCM 中並經飽和NaHC〇3清洗至鹼性pH。乾燥有機相並在減壓下 200901974 蒸發，且不需要進一步純化即可使用該產物（5·0克’產率 95%) 〇 C9H10O3 1H-NMR(dmso-d6):2.43(3H, s); 3.72(3H, s)； 6.62-6.64(2H, 5 m); 7.71-7.73(1H，m); 10·10(1Η, s)。 b)4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯甲酸曱酯 使4-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯（1·〇克，6.0毫莫耳’ 1.0 當量）溶解在丙酮（14毫升）中’添加Nal(0.45克’ 3.0¾莫耳， 0.5當量）&K2C03(1.66克，12.0毫莫耳’ 2.0當量）並於室溫 10下攪拌該混合物。費時20分鐘。添加（溴甲基)環丙烧(0.53 毫升，5.4毫莫耳，0.9當量），並使該混合物回流2天。在減 壓下濃縮溶劑，添加NaOH 10%並以DCM萃取粗產物且乾 燥。回收0.42克標題產物(產率32%)且不需要進一步純化即 可使用。 15 C13H1603 1H-NMR(CDC13)：0.23-0.34(2H, m); 0.52-0.64(2H, m); 1.15-1.24(1H, m); 2.52(3H, s); 3.75(2H, d, J=7.2Hz); 3.77(3H, s); 6.64-6.66(lH, m); 7.83-7.85(2H，m)。 c) 3-(4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯基)-3-側氧基-丙腈 20 根據胺基吡唑合成法之通用程序自4-環丙基曱氧基-2- 甲基-苯曱酸甲酯（方法Albis)製備該產物。自水萃取0.54克 標題產物並乾炼（產率69%)且可直接用於下一步驟。 C14H15N02 d) 5-(4-環丙基甲氧基-2-曱基-苯基)-2Η-σ比峻-3-基胺 200901974 根據胺基吡唑合成法（方法A 2)之通用程序製備該產 物。使粗產物經由使用自100% EtOAc至EtOAc-MeOH 90 : 10之梯度溶析的Si02柱而純化。獲得標題產物(206毫 克，產率36%)。 5 C14H17N30 1H-NMR(CD3OD):0.29-0.36(2H, m); 0.54-0.63(2H, m); 1.18-1.28(1H, m); 2.33(3H, s); 3.81(2H, d, J=7.2Hz); 5.67(1H, s); 6·74-6·80(2Η，m); 7.25(1H, d, J=8.8Hz)。 5-(3-氣-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 10 a)3-氯-4-環丙基甲氧基-苯甲酸曱酯 使3-氣-4-羥基-苯甲酸曱酯（1.1克，6.0毫莫耳，1.0當量) 溶解在丙酮（14毫升）中，添加Nal(0.45克，3.0毫莫耳，0.5 當量)及K2C03(1.66克，12.0毫莫耳，2.0當量)並於室溫下攪 拌該混合物，費時20分鐘。添加（溴甲基)環丙烷(0.53毫升， 15 5.4毫莫耳，0.9當量），並使該混合物回流2天。在減壓下濃 縮該溶劑，添加NaOH 10%並以DCM萃取粗產物，然後乾 燥。回收標題產物(0_88克，產率32%)且不需要進一步純化 即可使用。 C12H13C103 20 1H-NMR(dmso-d6):0.33-0.37(2H, m); 0.55-0.60(2H, m); 1.25-1.27(1H, m); 3.80(3H, s); 3.99(2H, d, J=7.2Hz); 7·21(1Η, s, J=8.8Hz); 7·85-7·91(2Η, m)。 b)3-(3-氣-4-環丙基甲氧基-苯基)-3-侧氧基-丙腈 根據該通用程序自3-氯-4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯 62 200901974 (方法Albis)製備該產物。自水萃取0.74克標題產物並乾燥 (產率81 %)且可直接用於下一步驟。 C13H12C1N02 c)5-(3-氯-4-環丙基甲氧基-笨基)-2H-吡唑-3-基胺 5 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產
物。使該粗產物經由Si〇2柱（自100%EtOAc至EtOAc-MeOH 90 : 10之梯度溶析）而純化。獲得521毫克標題產物（產率 67%)。 C13H14C1N30 10質量(計算值)[263];(實測值)[m+H+] = 264。 LCRt=2_51分鐘，90%(1〇分鐘方法） 1H-NMR(CD3OD):0.25-0.29(2H, m); 0.52-0.55(2H, m); 1.10-1.18(1H, m); 3.81(2H, d, J=6.8Hz); 5.74(1H, s); 6.95-6.99(lH, m); 7·24-7·30(2Η, m)。 15 5-(4-環丙基甲氧基-2-三氟甲基_苯基比唾_3_基胺 a) 4-經基-2-三氟甲基-笨甲酸甲西旨 使4_赵基_2-三氟甲基_苯甲酸(5〇克，则毫莫耳)溶解 在MeOH(50毫升）中並添加催化量硫酸。使該混合物回流一 夜，其後在減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在dcm中並 2〇經飽和NaHC〇3清洗。乾燥有機相並在減壓下蒸S，且不需 要進一步純化即可使用該產物。 C9H7F303 b) 4-環丙基甲氧基-2-三氟甲其 IT基-苯甲酸甲酯 使4-羥基-2-三氟甲其贫m △ 暴·本甲酸甲酯（1.1克，4.8毫莫耳， 63 200901974
L0當量）溶解在丙綱（14毫升）中，添加Ν&ι(〇5當量）及 K2C〇3(1.04克，2.0當量）並於室溫下攪拌該混合物，費時3〇 分鐘。添加（溴曱基)環丙烷(0.42毫升，4 3毫莫耳，〇·9當量）， 並使該混合物回流2天。在減壓下濃縮該溶劑添加Na0H 5 10%，且使其經DCM萃取並乾燥。回收標題產物（1.21克， 產率92%)且不需要純化即可使用。 C13H13F303 c)3-(4-環丙基甲氧基-2-三氟曱基-笨基)_3_側氧基_丙腈 根據該通用程序（方法Albis)製備該產物。以HC1 1M酸 10化該混合物並分離有機相且乾燥以得到1 2克標題產物（產 率94%) ’其可直接用於下一步驟。 C14H12F3N02 質量(計算值)[283];(實測值)[μ+Η+]:=284 LC Rt=3.86分鐘，98%(10分鐘方法）。 15 d)5_(4_環丙基甲氧基-2-三氟甲基-笨基)_2H-吡唑_3_基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)製備該產物，使該粗產 物經由Si〇2柱（自乙酸乙酯、環己烷j :丄至乙酸乙酯_Me〇H 90 : 10)而純化。獲得65〇毫克標題產物(產率52%)。 C14H14F3N30 20質量(計算值)[297];(實測值)[M+H+] = 298。 LCRt = 2_78分鐘，59%(1〇分鐘方法）。 1H-NMR(CDC13):0.32-0.44(2H, m)； 0.64-0.62(2H, m); 1.22-1.37(1H, m); 3.80-3.92(2H, m)； 5.78(1H, s)； 7.〇4-7.07(lH, m);7.24-7_26(lH，m);7.38-7.40(lH,m)。 64 200901974 5-(4-環丙基甲氧基-2,3·:氟.笨基)_2Ηϋ3_基胺 a)4-經基-2,3-二氟-苯甲酸甲醋 使4-經基-2’3-一 i苯甲酸⑽克，ιΐ5毫莫耳）溶解在 MeOH(2G毫升）中並添加催化量硫酸m合物回流_ 夜，其後在減壓下蒸發雜劑；使餘產物溶解DCM中並 經飽和腦〇)3清洗。乾燥有機相並在減壓下蒸發，且不需 要進一步純化即可使用該產物。 C8H6F203 b)4-環丙基甲氧基-2,3-二氟_苯甲酸曱醋 10 使4_經基'2,3_二氟·笨甲酸甲酿(0.9克’ 4.8毫莫耳，1.〇 當量）溶解在丙酮（14毫升）中，添加他1(〇5當量）及 K2CO3(l_03 ’ 2.0當量)並於室溫下授掉該混合物，費時扣分 鐘。添加(漠甲基)環丙貌(〇·42毫升，Μ當量），並使該混合 物回抓2天在減壓下遭縮該溶劑，添加，並使
15其經DCM萃取，且乾燥。回收標題產物⑺97克，產率84%) 且不需要進一步純化即可使用。 C12H12F203 C)3_(4_環丙基甲氧基_2,3_二氟-苯基)-3-側氧基-丙腈 根據該通用程序（方法A1雙)製備該產物。以HC1 1M酸 2〇化該混合物並分離有機相且乾燥以得到〇·79克標題產物（產 率79%)，其可直接用於下一步驟。 C13H11F2N02 質量(計算值)[251];(實測值)[Μ+Η+]=252。 LCRt=3_53分鐘，82%(1〇分鐘方法） 65 200901974 d)5-(4-環丙基曱氧基-2,3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A 2)之通用程序製備該產 物。使粗產物經由Si〇2柱（自EtOAc-環己烧1 : 1至EtOAc : MeOH 90: 10之梯度溶析）而純化。獲得810毫克標題產物（產 5 率 97%)〇 C13H13F2N30 質量(計算值)[265];(實測值)[Μ+Η+]=266。 1^以=2.59分鐘，75%(10分鐘方法） iH-NMR(CDC13)：〇.32-0.47(2H, m); 0.64-〇.75(2H, m); 10 1.19-1.38(1H, m); 3.67-4.15(4H, m); 5.95(1H, s); 6.74-6.88 (1H, m); 7.17-7.26(1H，m)。 5-(3,5-二氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a) 3,5-二氯-4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯 使3,5-二氣-4-經基-苯曱酸乙酯（ΐ·〇克，4.5毫莫耳， 15當量）溶解在丙酮（14毫升）中，添加Nal(0.5當量）及 K2C〇3(0.98克’ 9.0毫莫耳，2.0當量）並於室溫下授拌該混合 物，費時30分鐘。添加（漠甲基)環丙烷(0_39毫升，41毫莫 耳，0 _ 9當量）並使該混合物回流2天。在減壓下濃縮該溶劑， 添加NaOH 10%，並使其經DCM萃取並乾燥。回收標題產 2〇物(0.98克，產率79%)且不需要純化即可使用。 C12H12C1203 b) 3-(3,5-二氣-4-環丙基甲氧基-苯基)侧氧基_丙腈 根據該通用程度（方法Albis)製備該產物。以hci 1M酸 化該混合物並分離有機相且乾燥以得到〇·91克標題產物（產 66 200901974 率90%)，其可直接用於下一步驟。 C13H13C12N30 質量(計算值)[283];(實測值)[M+H+]=284。 LCRt=4.06分鐘，99°/。(1〇分鐘方法） 5 c)5-(3,5·二氣-4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。使粗產物經由Si〇2柱（自EtOAc-環己烷1 : 1至乙酸乙 酯：MeOH 90 : 10之梯度溶析）而純化。獲得750毫克標題 產物（產率79%)。 10 C13H13C12N30 質量(計算值)[297];(實測值)[M+H+]=298。 LCRt=3_23分鐘’ 93%(10分鐘方法） 1H-NMR(CDC13):0.23-0.46(2H, m); 0.64-0.74(2H, m)； 1·30-1_48(1Η，m); 3_60-4·04(4Η，m); 5·86(1Η, s); 7.48(2H，s)。 15 5-(4-環丙基曱氧基-3-曱氧基_苯基;)_2H_吡唑_3_基胺 a)4-環丙基甲氧基_3_甲氧基_苯甲酸甲酯 使4-羥基-3-曱氧基-苯甲酸甲酯（1 〇克，5 5毫莫耳，1〇 當量）溶解在丙酮（14毫升）中，添加NaI(〇 5當量）及 K2C〇3(1.0克，2.0當量）中並於室溫下攪拌3〇分鐘。添加（溴 2〇甲基)環丙烧(0.53毫升，〇.9當量），並使該混合物回流2天。 在減壓下濃縮該溶劑，添加Na〇H 1〇%並使其經DCM萃取 且乾燥。回收標題產物（121克，產率93%)且不需要進一步 純化即可使用。 C13H1604 25 b)3-(4-環丙基甲氧基_3·甲氧基_笨基)_3_側氧基-丙腈 67 200901974 根據該通用程序（方法Albis)製備該產物。以HCl 1M酸 化該混合物並分離有機相且乾燥以得到ι 24克標題產物（產 率99%) ’其可直接用於下一步驟。 C14H15N03 5質量(計算值)[245];(實測值_+11+]=246。 LCRt=3.03 分鐘，1〇〇%(1〇分鐘方法）。 c)5-(4-環丙基甲氧基_3_曱氧基-苯基)_2H_吡唑_3_基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。使粗產物經由Si〇2柱（自EtOAc-環己烷1 : 1至EtOAc : 10 Me〇H 90: 10之梯度溶析）而純化。獲得22〇毫克標題產物（產 率 50%)。 C14H17N302 質量(計算值)[259];(實測值)[M+H+]=260。 LCRt=1.86分鐘’ 93%(1〇分鐘方法） 15 1H-NMR(CDC13):0.27-0.43(2H, m); 0.56-0.72(2H, m); 1.23-1.40(1H, m); 3.48(2H, m); 3.87(3H, s); 3.98(2H, br s); 5.82(1H, s); 6.85-6.89(lH, m); 7.05-7.10(2H, m)； 3-胺基_5_(3-氟-苯基)-n比唾_i_叛酸第三_丁 g旨 使3-胺基-5-(3-氟-苯基)-π比α坐(5·〇克，28.0毫莫耳，1.0 20當量）及ΚΟΗ 4·5Μ(50毫升，226毫莫耳，8當量）溶解在 DCM(200毫升）中，並添加二碳酸二-第三-丁酯（6.5克，30.0 毫莫耳，1.1當量）；於室溫下攪拌該混合物，直到藉LC-MS 分析而觀察已完全轉化為止。以飽和鹽液清洗有機相並蒸 發；使用MeOH晶化粗產物以得到7.4克標題產物（產率 68 200901974 95%)。 C14H16FN302 Ή-ΝΜΚ(άΜδ〇-ά6):1.57(9Η, s)> 5.80(1H, s)> 6.43(2H, br s)， 7·16-7·21(1Η, m)、7.41-7.47(ih，m); 7·5〇_7·54(ιη 叫· 5 7.58-7.60(lH，m)。 ’ 3-胺基-5-鄰-曱苯基-σ比。坐_1_幾酸第三_ 丁醋 使3-胺基-5-鄰-甲苯基比唾(〇 5克，2.89毫莫耳，丨〇告 量）及ΚΟΗ 4·5Μ(5·1毫升，23丨毫莫耳，8 〇當量）溶解在 DCM(20毫升）中，並添加二碳酸二_第三_丁酯（〇66克，3 〇 10笔莫耳’ 1.1當量），於室溫度下攪拌該混合物，直到藉LC-MS 分析而觀察已完全轉化為止。以飽和鹽液清洗有機相並蒸 發以得到0.6克標題產物（產率76%)。 C15H19N302 質量(計算值)[273];(實測值)[M+h+]=274。 15 LC Rt = 2_34分鐘 ’ 96%(5分鐘方法）。 3-胺基-5-(4-三氟甲基-苯基)_吡唑_丨_羧酸第三-丁酯 使3-胺基-5-(4-二氟甲基_苯基）_B比唾（2 〇克，8 8毫莫 耳，1.0¾里）及ΚΟΗ4·5Μ(15.7毫升，70.5毫莫耳，8.0當量） /谷解在DCM(70毫升）中並添加二碳酸二-第三·丁醋（2.02 2〇克，9_2毫莫耳，1.1當量）；於室溫下攪拌該混合物，直到 藉LC-MS分析而觀察已完全轉化為止。以飽和鹽液清洗有 機相並蒸發，使用Ci^CN晶化粗產物以得到1.9克標題產物 (產率69%)。 C15H16F3N302 69 200901974 質量(計算值)[327];(實測值)[M+H+]=328。 LCRt=2.59分鐘，100%(5分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):1.57(9H, s) ' 5.83(1H, s) ' 6.46(2H, s) ' 7.74(2H, d, J=8.4Hz)、7.95(2H, d, J=8.8Hz)。 5 5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基胺 a) 側氧基-π比η定-2 -基-乙腸 根據胺基吡唑合成法（方法Α1)之通用程序自吡啶-2-羧 酸甲酯（3.0克，21.9毫莫耳，1.0當量）製備該產物。自HC1 沈澱粗產物以得到如固體之標題產物（2_2克，產率：69%)， 10 其可直接用於下一步驟。 C8H6N20 b) 5-吡啶-2-基-2Η-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。使粗產物溶解在EtOAc中，經NaHC03清洗，乾燥並蒸 15 發。NMR分析顯示大部份該粗混合物仍然呈開環形式；然 後使該混合物溶解在CH3COOH中並於80°C下加熱，費時一 夜以使該開環形式進行環閉合作用。然後回收呈醯基化形 式之產物，於6(TC下經HC1 6N攪拌一夜而使其去醯基化以 獲得標題產物(0.816克，產率60%)。 20 C8H8N4 1H-NMR(dmso-d6):4.81(2H, bs) > 5.92(1H, s) > 7.21-7.24(1H, m)、7.76(2H，d)、8_51(1H，d)、11_96(1H, bs)。 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a)3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯 70 200901974 使二氟甲氧基-笨曱酸(2.0克，10.6毫莫耳，l.o當量）溶 解在MeOH(15毫升）中並添加催化量硫酸。使該混合物回流 一夜’其後在減壓下蒸發該溶劑；使粗產物溶解在DCM中 並經飽和NaHCΟ3清洗至鹼性pH。乾燥有機相並在減壓下蒸 5 發，且不需要進一步純化即可使用該標題產物（1.9克，產率 90%)。 C9H8F203 iH-NMR(dmso-d6):3.86(3H, s)、7·33(1Η，t，J=73_6Hz)、 7.46-7.50(1H, m)'7.59(lH, t, J=8.0Hz)' 7.67(1H, s); 7.82(1H, 10 d，J=7_6Hz)。 b) 3-(3-二氟曱氧基-苯基)-3-側氧基-丙腈 根據胺基吡唑合成法（方法A1雙）之通用程序自3-二氟 甲氧基-苯曱酸曱酯（1.5克，7.4毫莫耳，1.0當量）製備該產 物。藉添加水性HC1而沈澱粗產物以得到可直接用於下一步 15 驟之該產物。 C10H7F2NO2 c) 5-(3-二氟甲氧基-苯基)_2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產 物。使該粗產物經由使用自100%EtOAc至EtOAc-MeOH 20 90 : 10之梯度溶析的Si-柱而純化。獲得1.45克標題產物(產 率 87%)。
C10H9F2N3O 1H-NMR(dmso-d6):4.89(2H, br s)' 5.75(1H, s)' 7.02(1H, d) ' 7.25(1H, t, J=74.0Hz)、7.36-7.42(2H, m)、7.48-7·50(1Η, d)、 71 200901974 11.76(lH，brs)。 5-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺 a) 3-側氧基-3-吡唑并[i,5-a]吡啶-3-基-丙腈 一滴滴添加正-丁基鋰在正-己烷(5·2毫升，13毫莫耳， 5 5當量）中之溶液至於氮下已冷却至-781：無水乙腈在甲苯 (0.66毫升，13毫莫耳，5當量）中之溶液内。於-78°C下攪拌 該混合物’費時20分鐘，然後添加吡唑并[i,5-a]吡啶-3-羧 酸甲醋（0.46克，2·6毫莫耳，1當量，根據所報告程序 (Anderson專人 ’ Journal of Heterocyclic Chemistry 1981，18, 10 1149-1152)而製成）在甲苯中之溶液並使該反應達室溫。反 應完成後約20分鐘，使該混合物冷却至〇〇c並添加hci 2N 使其達pH2。回收有機相，在Na2s〇4上乾燥並在減壓下濃 縮’得到該標題化合物，其不需要進一步純化即可用於下 一步驟中。
15 C10H7N3O b) 5-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-2H-咣唑-3-基胺 添加肼單水合物（0.44毫升，90毫莫耳）至該3_側氧基 -3-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-丙腈（0.66克，3.6毫莫耳)在無水 EtOH(25毫升）中之溶液内並於回流下加熱該反應，費時18 20小時。使該反應混合物冷却至室溫並在減壓下蒸發該溶 劑。使殘留物溶解在DCM中並經水清洗。 在減壓下濃縮有機相以得到粗產物，使其經Si〇2柱 (DCM至DCM : MeOH 95 : 5至85 : 15梯度)純化，得到41% 產率（0.29克，1.48毫莫耳）之標題化合物。 72 200901974 C10H9N5 1H-NMR(dmso-d6):8.68(s, 1H); 8.21(s, 1H); 7.92(s, 1H); 7.28(s，1H); 6.90(s, 1H); 5.75(s, 1H); 5.10(s, 2H)。 質量(計算值)[199];(實測值)[M+H+]=200。 5 LC Rt=0.86分鐘，92%(5分鐘方法）。 下表2表示遵照該通用段落（general section)中揭示之程序 A1 / A 2所合成的一系列胺基吡唑所獲得之分析資料 73 200901974 NMR MeOD 3.92(3H，s); 6·04(1Η，s); 6.96-7,00 (1H, m); 7.07-7.09(1¾ m); 7.28-7.32(lH, m); 7.57-7.59(1H, m). MeOD 6.08(1 H, s); 7.52-7.55(1 H, m); 8.02-8.08(2H, m); 8.18(1H, s); 8.35-8.37(1¾ m); 8.79-8.81(lH, m). 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) 5 3.84(s, 1H); 6.29(s, 1H); 7.11(d, 1H, J=8.6Hz); 7.59(dd, 1H, J=2.0Hz, J=8.6Hz); 7.83(d, lH,J=2.0Hz); 12.50(s, 1H). .。寸 C 〇〇 .r •於 S| ^ ε oo C/3 · ^ 〇 oo ^ sis Q 〇d C, 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) <5 1.67(m, 6H); 3.53(m? 1H); 5.45(m, 1H); 5.65(bs? 1H); 6.99(d, 2H, J-8.8Hz); 7.53(d, 2H, J=8.8Hz). 1H NMR(CDC13, 400MHz) 5 6.10(s, 1H); 7.42(d, 1H, J=12.6Hz); 7.45(d, 1H, J=7.7Hz); 7.73(dd, 1H, J=7.7Hz). 1H NMR(CDC13, 400MHz) δ 5.96(s, 1H); 7.40(d, 1H, J=11.4Hz); 7.44(d, 1H, J=7.8Hz); 7.62(d, lH,J=7.8Hz). LC方法 (分鐘） 1 o 1 1 o 1 o ON 1 1 4實 On o 1 o »-H { 1 η § 1 260.2 1 ( MW 189,22 210.24 268,11 160.18 260.3 245.18 245.18 Ph C10H11N3O C12H10N4 C10H10BrN30 C8H8N4 C13H16N402 C10H7F4N3 C10H7F4N3 產率％ ON s 5 謀 5-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 5_喳啉_6-基-2H-吡唑-3-基胺 if 碥绪 4 fl «吞 cA ^ HU 5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺 5-[6-(四氮-0辰喃-2-基氧) -处淀-3-基]-211-咐峻-3-基胺 ^ rn 寸r ^ K 1 CN i-4 械筚 'Ί i 寸f 74 200901974 1H NMR(CDC13, 400MHz) 52.45(s, 1H); 5.75(s, 1H); 7.30(dd, 1H, J=7.7Hz); 7.49(d, 1H, J=7.7Hz); 7.66(d, 1H, J=7.7Hz). 1H NMR(CDC13, 400MHz) <5 5.93(s, 1H); 7.50(d, lli J=8.34Hz); 7.66(dd, 1H, J=8.34Hz, J=2.0Hz); 7.88(d, 1H, J=2.0Hz). 1 DMSO 4.82(2H, bs); 5.79(1H, s); 7.00-7.37(4H, m); 7.79(1H, d); 11.74(1H, bs). DMSO 4.89(2H, bs); 5.75(1 H, s); 7.02 (1H, d); 7.25(1H, t, J=74.0); 7.36-7.42(2H, m); 7.48-7.50(lH, d); 11.76(1H, bs). CDC13 4.45(2H, bs); 5.86(1 H, s); 7.10 (1H, d); 7.32(2H, t); 7.41 (1H, d). CDC13 3.71(2H, bs); 5.96(1H, s); 7.24-7.30(3H, m); 7.55(1H, dd). DMSO 4.90(2H, bs); 5.72(1 H, s); 7.32 j(2H, d, J=8); 7.73(2H, d, J=8.4); 11.74 (1H, bs). DMSO 4.97(2Η, bs); 5.67(1 Η, s); 7.17 (2Η, d); 7.82(1Η, bs); 11.74(1Η, bs). CDC13 3.64(2H, bs); 5.82(1H, s); 6.50 (1H, t, J=73.2); 7.20-7.27(2H, m); 7.30 (lH,dd, J=11.2, J=2.0). 1 1 1 1 1 1 I I in ( 1 cn 1 t » i 1 1 VO 1 1 〇s Ό 1 1 1 I 1 1 这 00 Ο t 1 〇〇 T—H 1 1 1 1 1 1 寸 241.22 261.64 i 177.18 ! _^__J 225.20 225.20 则 243.19 243.19 195.17 243.19 C11H10F3N3 C10H7C1F3N3 1 C9H8FN3 C10H9F2N3O C10H9F2N3O _i C10H8F3O C10H8F3N3O C10H8F3N3O 1_____ C9H7F2N3 C10H8F3N3O Q4 m o irv 1 淫 ®： ^ ^ A '：4 x (N 1 'Ί fl » iN -R X <N 5 rA蝴 1 i4 ®- A {1ί ®- rA 1 ^ .^ c. X 械1 if 碥绪 e- rA 、丨！ f d ώ S- c0 'Ί ·# rn 1 «Η ^ m 'Ί ώ ι (Ν w ^ ιΛ辦 X tN 5 i4 \\ ^ 士 2 IT) 1 t ttt; ifr- f I iTi ^ 75 200901974 DMSO 4·88(2Η，bs); 5.61 (1H，s); 7.11 (2H, d, J=8); 7.35(1H, t, J=73.2); 11.76 (1H, bs). CDC13 3.63(2H, bs); 5.82( 1H, s); 6.53 (1H, t, J=60.0); 7.54(2H, s). CDC13 4.02(2H, bs); 5.83( 1H, s); 6.48 (1H, t, J=81.2); 7.20(1H, d, J=8.0); 7.38 (1H, dd, J=8.4, J=2.0); 7.58(1H, d, J=2.0). CDC13 3.51(2H, bs); 3.86(3H, s); 5.83 (1H, s); 6.50(1H, t, J=74.8); 7.02(1H, dd, J=8.4, J=2.0); 7.07(1H, d, J=2.0); 7.13(1H, d, J=8.4). DMSO 2.38(3H, s); 4.72(2H, bs); 5.53 (1H, s); 7.00(1H, dd, J=8.4, J=2.4); 7.05 (1H, s); 7.21(1H, t, J=74.0); 7.42(1H, d, J=8.4); 11.56(1H, s). MeOD 2.39(3H, s); 5.96(1H, s); 7.92-7.95 (1H, m); 7.30-7.33(lH, m); 8.63-8.65(lH, m). MeOD 2.72(3H, s); 6.09(1H, s); 7.43-7.45 (1H, m); 7.94-7.97(lH, m); 8.00-8.07(lH, m); 8.13-8.15(1 H, m); 8.24-8.27(1 H, m). MeOD 3.91(3H, s); 6.01(1 H, s); 7.12-7.17 (1H, m); 7.21-7.25(1H, m); 7.67-7.81(3H, m); 8.03-8.05( lH,m). in 1.99 〇 1.46 m 0.23 0.23- 0.42 1.49 92% j 86% 97% 100% 95% o r—i 1 100 OO 00 (N Ό <N 294 260 256 240 175.21 1 225.27 240.28 261.18 294.09 259.64 255.23 239.23 1 174.21 224.27 239.28 C10H7F4N3O C10H7C12F2N3O C10H8C1F2N3O C11H11F2N302 C11H11F2N30 C9H10N4 C13H12N4 C14H13N30 寸 ig oo OO m 00 VO ^ ^ rA 砩ft »- X 2s B-， t| Ψ 4 f Ή iX砩 '1吉 4 x ^ % rn :x械 Φ- SC 4 ^ fn »7 ¢- T 、）淪 s ^ i 吟卞Γ 1 AY V X (N 5-(2-甲基-喳啉-6-基)-2H-吡唑-3-基胺 5-(6-甲氧基-萘-2-基)-2H-吡唑-3-基胺 76 200901974
MeOD 5.91(1Η, s); 7.57-7.63(2H,m); 7.38 -7.58(1Η, m); 7.99-8.03(111, m). 1H-NMR(dmso-d6):4.83(2H, bs); 5.75(1 Η, s); 7.14-7.45(2H, m); 7.65-7.88(1 H, m). 'H-NMR(cdcl3):2.36(3H, s); 3.73(2H, bs); 5.78(1H, s); 7.19(1H, bs); 7.22-7.23(lH, m); 7.34-7.35(1 H,m). 'H-NMR(cdcl3):2.45(3H, s); 3.72(2H, bs); 5.76(1H, s); 7.28-7.34( 1H, m); 7.46-7.51 (1H, m); 7.64-7.68(1¾ m). 1H-NMR(cdcl3):2.38(3H? s); 3.72(2H, bs); 5.75(1H, s); 6.89-7.08(2¾ m); 7.28-7.36 !lH-NMR(cdcl3):2.35(3H? s); 2.37(3H? s); 3.67(2H，bs); 5.77(1H，s); 7.02-7.10(2H， m); 7.23-7.25(lH, m). lH-NMR(cdcl3):2.36(3H, s); 5.74(1H, s); 7.17-7.20(1H, m); 7.24-7.26(2H, m). 1H NMR(CDC13, 400MHz) <5 5.84(S> 1H); 7.19(m, 1H); 7.67(m, 1H); 7.75(m, 1H). Ο in 1 1 1 1 1 1 0.21 1.06 1 1 1 1 t 1 ο τ—» 00 σ\ ο 100 1 1 幽 1 1 1 苳 1 228.19 161.18 〇〇 1 1 1 1 1 1 189.22 j _1 227.19 160.18 177.18 ! 207.66 1_ 241.22 191.21 I 187.25 187.25 245.18 C10H11N3O 1 C10H8F3N3 C8H8N4 C9H8FN3 C10H10C1N3 C11H10F3N3 C10H10FN3 1 C11H13N3 1 C10H10C1N3 C10H7F4N3 δ 3 00 CN $ cn m m 5： ¢- γΑ <Ν ^ rn m Αι 5-吡啶-4-基-2Η-吡唑-3· 基胺 5-(2-氟-苯基)-2H-吡唑 -3-基胺 5-(5-氣-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 5-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基>2H-吡唑-3-基胺 5-(4-氣-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 械您 碥峰1 rA 〇 D ν ώ iTi <Ν Λ ^ Φώ wn cn i-4 1 'Ί i 4 i i (N 77 200901974 DMSO 4.82(2H, bs); 5.71(1H, s); 7.15 (2H, d, J=8.4); 7.22(1H, t, J=74.0); 7.67 (2H, d, J=8.8); 11.58(1H, bs). 1H-NMR(dmso-d6):2.62(3H, s); 4.89(2H, bs); 5.85(1H, s); 7.35-7.40(lH, m); 7.83 -7.89(1H, m); 7.85-7.87(1¾ m); 8.11(1H, bs); 8.18-8.21(1H, m). 1H-NMR(dmso-d6):5.03(2H, bs); 5.92(1H, s); 7.52-7.61 (1H, m); 7.66-7.64(1 H, in); 7.92-7.99(2H, m); 8.50(1H, s); 9.25(1 H, s). 1H-NMR(dmso-d6):4.94(2H, bs); 5.88(1H, S)； 7.44-7.54(1 H, m); 7.93-8.01(lH, m); 8.08-8.15(1¾ m); 8.16-8.20(1¾ m); 8.30-8.35(1¾ m); 8.80-8.84(1¾ m)· 1H NMR(CDC13, 400MHz) 5 5.81(s, 1H); 7.37(d, 1H, J=8.0Hz); 7.51(dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.6Hz); 7.61(d, 1H, J=1.6Hz). κη νη in r〇 cn 1 »-M m 0.21 m oo 0.21 1 100% ss Ο ON 〇 1 226 ________1 卜 CN CN 227 <N <N (N 1 225.2 226.28 226.28 1 ! 224.27 210.24 210.24 241.22 C10H9F2N3O C13H14N4 C13H14N4 C13H12N4 C12H10N4 C12H10N4 C11H10F3N3 ΓΛ iTi 00 ί-4 S X S绪 寧， 1 Ϊ fl i cn 為f o X 1 (N ®- Id A茗 ；X S 5-喳啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺 5-喳啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺 Φ 5 78 200901974 1H NMR(DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 5.13(s, 1H); 7.85(d, 1H, J=7.9Hz); 8.25(dd, 1H, J=7.7Hz, J=1.63Hz); 9.03(d, 1H, J=1.63Hz); 11.89(s, 1H). in 1.89 卜 rn On 242.9 00 (N (N 242.21 228.18 C10H9F3N4 C9H7F3N4 m o 5-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-基胺 5-(6-二氣曱基-17比咬-3-基)-1Η-吡啶-3-基胺 79 200901974 用於合成ω-演-烷酸(1H-吡唑-3_基-5-芳基)_醯胺之通用方法
~X〇c Br^-M^N^VR
2小時 Η T π=1,2,3 _ 在&下使ω-溴烷醯氯（15.7毫莫斗’ 1當量）在無水 DMA(35毫升）中之溶液冷却至-i〇°C(冰/水浴）；以30分鐘添 5 加5-芳基/雜芳基_11^比唑-3-基胺（15.7毫莫耳’1當量)及二 異丙基乙胺（15.7毫莫耳，1當量）在無水DMF(15毫升）中之 溶液。於-10°C下2小時後，通常藉LC-MS監測而觀察該反 應之完成（亦檢測該吡咯環上之醯化反應）。然後藉添加 H2〇(約50毫升）而中止該反應；藉過濾而回收添加水所形成 10 之黏稠白色沈殿物。以Et2〇(3xl〇毫升）進行清洗通常能有致 率地移除該°比唾環上之醯化反應的副產物。
η*1.2,3
用於合成ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基）-醯胺之通用 方法
使co->臭-烧酸[5-方基坐-3-基]-酿胺(〇·6毫莫耳，1 當量）溶解在DMF(4毫升）中，先後添加嶼化鈉(0.6亳莫耳， 1.0當量）及第二胺（1.5毫莫耳，2.5當量）與二異丙基乙胺(〇 6 毫莫耳，1當量）。然後於+5(TC在A下攪拌該反應，費時18 小時。 旦反應元成時(如藉LC-MS而監測），於減壓下移除溶 200901974 劑並使所形成油性殘留物溶解在DCM(20毫升）中，經飽和 Na2C〇3(2x2〇亳升）及飽和NaCl(2x20毫升）清洗；在Na2S〇4 上乾燥有機層並在減壓下移除該溶劑。藉二氧化矽柱或製 備性HPLC而純化標題化合物。 5用於心胺基_烧酸（lH-η比嗤-3-基-5-芳基)-酸胺之一鋼式合 成法的通用合成方法：醯化反應_親核取代反應 η*1,2,3 dipea DMA, -1〇 C 2小時
添加3-胺基·5_芳基/雜芳基吡唑(〇·94毫莫耳，i當量）及 二異丙基乙胺（1_88毫莫耳，2當量）在DMA(2毫升）中之溶液 10至於〇°C下已冷却至〇。(：之ω_溴烷醯氯(0,94毫莫耳，1當量) 在dmf(i毫升）中之溶液内並於下攪拌該反應，費時H、 時。然後添加第二胺(2.35毫莫耳，2·5當量）及Nal(0.94毫莫 耳’ 1 S 1)。就3-碳鏈衍生物而言，該反應通常於室溫下2 小時後完成。就4-碳鏈衍生物而言，通常於⑹它下加熱該 15反應混合物，費時24-48小時。一旦溴-中間產物完全轉化(如 藉LC-MS所監測），在減壓下移除溶劑。使殘留物溶解在 DCM(2毫升）中並經Na2C03飽和水溶液清洗。在減壓下濃縮 有機相並自CH3CN再晶化粗產物或藉Si02柱（自100%DCM 至DCM-NHsMeOH 2N溶液8 : 2之梯度）或藉製備性HPLC(標 20 準酸性條件）而純化。 用於經由胺基酸方法而合成ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的通用方法 81 200901974
Brss/()rvJlv〇et -► OEt η-1,2,3
NaOH
、(: HCI
>nTH
用於合成ω-胺基酯之通用方法（方法C1) 添加心溴烷酸乙酯至胺X(65毫莫耳)在曱苯（15毫升）中 之/谷液内並使違反應混合物回流1 〇小時。使該混合物冷抑 至室溫並濾出任何存在之固體且經醚清洗。在減壓下濃縮 濾液以得到該ω-胺基酯，其不需要進一步純化即可用於下 一步驟。 用於合成ω-胺基酸之通用方法（方法C2) 添加NaOH(l_4克，25毫莫耳）至得自先前步驟之粗ω_ 10胺基烷酸乙酯（約25毫莫耳）在15毫升水中之懸浮液内並於 回流下加熱該混合物，費時16小時。使該反應冷却至室溫， 於0°C以HCI 6Ν酸化該溶液並在減壓下濃縮。以Et〇H處理 殘留物並濾出沈澱之氯化納。在減壓下蒸發該溶劑以得到 如白色固體或無色油之該ω-胺基酸。 15 4-(2-甲基底啶-1-基)-丁酸 a)4-(2-甲基底啶-1-基)-丁酸乙酯 根據ω-胺基酯合成法（方法C1)之通用程序製備標題產 物。過量2-曱基。底咬過遽後’在減壓下濃縮有機相以得到 4.6克該胺編旨（產率99%)’其*需要進―步純化即可用於 20 下一步驟。 C12H23N02 'H-NMR(dmso-d6):〇.94(3H, d, J=6.〇Hz)； 82 200901974 1.31-1.40(1H, m)； 1.46-1.62(5H, m); 1.97-2.02(lH, m); 2.12-2.28(5H, m)； 2.52-2.59(lH, m); 2.68-2.73(lH, m); 4.02(2H, q, J=7.2Hz)。 b)4-(2-甲基-n底。定_1_基)_ 丁酸 5 根據ω_胺基酸合成法（方法C2)之通用程序製備該產 物。在減壓下蒸發水以得到4.1克標題化合物(99%產率）。 C10H19NO2 1H-NMR(dmso-d6):l.〇l(3H, d, J=6.4Hz); 1.19-1.27(2H, m); 1.40-1.49(2H, m); 1.54-1.61(4H, m); 2.10-2.13(2H, m); 10 2.18-2.25(1H, m); 2.28-2.35(lH, m); 2.42-2.48(lH, m); 2.62-2_69(lH，m); 2_69-2.84(lH，m)。 4-(2-曱基-吨略。定_i_基)_丁酸 a) 4-(2-曱基-吡咯啶_ι_基)_丁酸乙酯 根據ω-胺基酯合成法（方法C1)之通用程序製備該產 15物。過量2_甲基吡啶啶過濾後’在減壓下濃縮有機相以得 到4.1克如油之該胺基酯（產率99%)，其不需要進一步純化 即可用於下一步驟。 C11H21N02 'H-NMR(CDC13):1.09-1.11(3H, m); 1.23(3H, t, J=6.8Hz); 20 1.4M.48(2H, m); 1.63-1.95(6H, m); 2.01-2.14(2H, m); 2.78-2.81(lH, m); 3.17-3.21(2H, m); 4.1〇(2H, q, J=7.2Hz) b) 4-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-丁酸 根據ω-胺基酸合成法（方法C2)之通用程序製備該產 物。在減壓下蒸發水並自丙酮晶化以得到1.4克標題化合物 83 200901974 (49%產率）。 C9H17N02 1H-NMR(dmso-d6):1.31(3H, d, J=6.4Hz); 1.51-1.60(1H, m); 1.81-1.91(4H, m); 2.03-2.17(1H, m); 2.24-2.37(2H, m); 5 2.82-2.95(lH, m); 2.97-3.02(lH, m); 3.19-3.32(2H, m); 3.49- 3.57(1H, m); 10.06(1H，br s)。 4(S)-2-曱基-哌啶-1-基)-丁酸 a) 4-((S)-(2-曱基-α辰0定-1 -基)-丁酸乙酉旨 根據ω-胺基酯合成法（方法C1)之通用程序製備該產 10 物。過量（S)-2-甲基哌啶過濾後，在減壓下濃縮有機相以得 到2.4克該胺基酯（產率92%)，其不需要進一步純化即可用 於下一步驟。 C12H23N02 1H-NMR(CDCl3)：〇.93(3H, d, J=6.0Hz); 1.10-1.21(5H, m); 15 1.31-1.39(1H, m); 1.44-1.64(5H, m); 1.97-2.03(1H, m); 2.11-2.25(4H, m); 2.53-2.59(lH, m); 2.68-2.72(lH, m); 4.01(2H, q，J=6.8Hz)。 b) 4((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸 根據ω -胺基酸合成法（方法C 2)之通用程序製備該產 20 物。在減壓下蒸發水以得到1.9克標題化合物(85%產率）。 C10H19NO2 'H-NMR(dmso-d6):1.22(3H, d, J=6.4Hz); 1.40-1.43(1H, m); 1.50- 1.70(4H, m); 1.76-1,83(3H, m); 2.26-2.33(2H, m); 2·80-2·89(2Η，m); 2·95-3·00(1Η, m); 3.11-3.19(2H, m)。 84 200901974 4-((R)-2-甲基-σ比σ各σ定-1 -基)-丁酸 a)4-((R)-2-甲基-π比略σ定-1-基)-丁酸己酉旨 使(R)-2-甲基-吡咯啶鹽酸鹽（1.0克，8.2毫莫耳，1.1當 量）溶解在2-丁酮(25毫升）中並添加碳酸鉀(2.2克，15.7毫莫 5 耳，2.1當量）。添加4-溴丁酸乙酯（1.07毫升，7.5毫莫耳， 1_〇當量）且使該反應混合物回流2天。使該混合物冷却至室 溫並濾出固體且經醚清洗。在減壓下濃縮濾液以得到1.5克 標題化合物（產率99%)，其不需要進一步純化即可用於下一 步驟。 10 C11H21N02 1H-NMR(dmso-d6):095(3H, d, J=6.0Hz); 1.15(3H, t, J=7.2Hz); 1.20-1.27(1H, m); 1.50-1.64(4H, m); 1.77-1,86(1H, m); 1.91-1.99(2H, m); 2.15-2.22(1H, m); 2.25-2.30(2H, m); 2.62-2.69(lH, m); 2-97-3.01(1H, m); 4·01(2Η, q, J=7.2Hz)。 15 b)4-((R)-2-曱基-吡咯啶-1-基)-丁酸 . 根據ω-胺基酸合成法（方法C2)之通用程序製備該產 ' 物。在減壓下蒸發水以得到1.4克呈鹽酸鹽形式之標題化合 物(產率88%)。 C9H17N02 20 iH-NMR(HCl鹽之dmso-d6):l_34(3H, d, J=6.4Hz); 1.56-1.61 (1H, m); 1.83-1.92(3H, m); 2.11-2.14(1H, m); 2.31-2.39(2H, m); 2.81-2.90(1H, m); 2.95-3.04(lH, m); 3.19-3.44(3H, m); 3·51-3·58(1Η, m); 10.20(1H，br s); 12.29(1H, br s)。 2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-2-丁酸 85 200901974 a)4->臭-2-曱基-丁酿、/臭 於140°C下加熱2-曱基丁内酯（5〇毫莫耳，5〇克）及三溴 化破(41毫莫耳，3.7毫升），費時2.5小時。將該反應混合物 移入庫吉羅(Kugelrohr)蒸餾裝置内並在減壓(4〇毫米Hg，τ 5 =128°C)下蒸餾以獲得6.21克(產率：51%)如清澈油之4_溴 -2-甲基-丁醯溴。 C5H8Br20 H-NMR(CDCl3).3.45(2H, t, J=6.8Hz); 3.22-3.18(lH, m); 2.42-2.36(lH, m); 1.99-1.94(1H, m); 1.32(3H, d, J=7.2Hz) 〇 10 b)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯 緩慢添加MeOH(10毫升）至於已冷却之4_溴_2甲基 -丁醯溴（6.2克，43.0¾莫耳，1.〇當量）在chci3(i〇毫升）中之 溶液内並於室溫下授拌所形成混合物，費時16小時。蒸發 該溶劑並使殘留物洛解在CHCI3中且經水及鹽液清洗。收集 15有機層並經Na2S〇4乾燥。蒸發該溶劑以得到如黏稠油之4-溴-2-甲基-丁酸甲酯（4.3克，產率51%)。 C6HllBr02 1H-NMR(dmso-d6):1.19(3H, d, J=7.2Hz); 1.94-1.89(2H, m); 2.29-2.23(2H, m); 3.43-3.40(lH, m); 3·69(3Η, s)。 20 c)2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-2-丁酸 使吡咯啶(5.4毫升，66毫莫耳)溶解在甲苯(4〇毫升）中。 添加4-溴-2-甲基-丁酸甲酯（4.3克，22.0毫莫耳）並於回流下 攪拌該反應，費時2.5小時。於減壓下移除溶劑及過量胺以 得到如黏稠油之2-甲基-4-( 〇比洛t»定_ 1 _基）_ 丁酸曱醋。以 86 200901974
MeOH(3毫升）稀釋粗產物並添加1〇M㈣时十生溶液… 毫升)且於回流下攪拌該反應，費時18小時。 · 冷却至至溫後’於減壓下濃縮該混合物以移除有機溶 劑及水。添加HC1 6N以達PH 4.5 ;其後添加Et〇Ha沈殿 -5 NaCn。過雜於減壓下蒸發該溶劑(於室溫度下維持水浴以 . 避免酯化反應）以得到如黃色油之4-吡咯啶-2-甲基酸 (3.58克，產率90%)。 土 — C9H17N02 質量(計算值)[199];(實測值奵河+矿卜加卜 10 LC Rt=1.12分鐘 ’ 9〇%(5分鐘方法）； IH-NMR(dmso-d6):2.79(4H, m)； 2.73(2H, m); 2.37(1H, m)； 1_84(2H，m); 1.81-1.75(3H，br m); 1.57(1H，m); 1·5(3Η d J=7.2Hz)。 ’ ’ 2-甲基-4-。辰咬-1-基-丁酸 15 使°辰咬(1.1毫升，20·0毫莫耳，3.0當量)溶解在甲苯(15 - 毫升）中。添加4_漠_2_甲基丁酸曱醋（1.3克，6.6毫莫耳，！ 〇 #量）並於回流下_該反應，費時3小時。於減壓下移除 溶劑及過量胺以得縣㈣油之4 舊咬· 2 _甲基_ 丁酸甲 酯。以MeOH(2毫升）稀釋粗產物並添加丄⑽水性溶 20液（14毫升，7.0當量）且於回流下擾拌該反應，費時i6小時。 冷却至室溫後，於減壓下濃縮該混合物以移除有機溶劑及 水。添加Ηα 6N以達PH4.5;其後添加Et〇to沈麵aci 過慮後，於減壓下移除該溶劑(於室溫下維持水浴以避免酿 化反應）以得到如黃色油之4_吼略咬_2_甲基_丁酉旨（09克產 87 200901974 率 66%)。 C10H19NO2 質量(計算值)[Π1];(實測值)[M+H+]=m。 LC Rt = 0.22分鐘，90%(5分鐘方法）。 5 1H-NMR(CDCl3):3.66(m, 1H); 3.59(m, 1H); 3.53(m, 2H); 3.45(m, 2H); 2.93(m, 1H); 1.62-1.51(br m, 8H); l.l〇(d, 3H, J=7.2)。 5-[ 1,4]-噚吖啐-4-基-丁酸 使高嗎啉(1.0克，7.3毫莫耳，丨.2當量）溶解在甲苯（15 10宅升）中並添加4-溴-2-甲基-丁酸甲酯（〇·9克，61毫莫耳，1〇 當$)且於回流下攪拌該反應，費時3小時，於減壓下移除 溶劑及過量胺以得到如油之該甲酯。以Η2〇(1〇毫升）及 MeOH(2毫升）稀釋粗產物並添加l ()M Na〇H水性溶液(〇 3 克，7.0虽里）且於回流下攪拌該反應，費時18小時 。冷却至 15至狐I於減壓下濃縮該混合物以移除有機溶劑及水。添 加6N HC1以達成pH 4 ;其後添加Et〇H以沈澱NaC卜過濾 後，於室溫在減壓下蒸發溶劑以得到如黃色油之4_σ比嘻咬 -2-甲基-丁酸(0.9克，產率66%)。 C9H17N03 20 »H-NMR(dmso-d6):3.73(m, 2H); 3.68(m, 2H); 3.16-3.11(m, 2H), 2.93(m, 2H); 2.28(m, 2H)； 2.23(m, 2H); 1.96(m, 2H); 1.79(m, 2H)。 4-口比咯。定-1-基-丁酸 a)4-吡咯啶-1 -基-丁酸乙酉旨 88 200901974 添加4-溴丁酸乙酯（3.8毫升，26毫莫耳，1.0當量）至吡 咯啶(8.42毫升，102毫莫耳，4.0當量）在甲苯(30毫升）中之 溶液内並使該反應混合物回流10小時。使該混合物冷却至 室溫，濾出存在之白色固體並經Et20清洗。在減壓下濃縮 5 濾液以得到標題產物，其不需要進一步純化即可用於下一 步驟。 b)4-吡咯啶-1 -基-丁酸鹽酸鹽 使4-吡咯啶-1-基-丁酸乙酯（0.5毫莫耳）懸浮在100毫升 之10%NaOH中並於回流下加熱該混合物，費時10小時。然 10 後使該反應混合物冷却至室溫並經A c Ο E t清洗。藉萃取而回 收水性層並於0°C下經37%HC1酸化至pH 4且在減壓下濃 縮。以EtOH處理殘留物並濾出沈澱之氯化鈉。以Et20處理 粗產物並過濾；在減壓下蒸發該溶劑以得到2.5克（步驟a)及 b)之61%總產率）如白色固體之標題化合物。 15 C8H15N02 質量(計算值)[157];(實測值)[M+H+]=158。 LCRt=0.21分鐘，100%(5分鐘方法） b-NMI^HCl 鹽之 dmso-d6):1.80-1.93(6H，m); 2.31(2H, t, J=14.8); 3·03-3·11(2Η, m); 3·18-3.32(4Η, m,寬）。 20 4-嗎啉-4-基-丁酸T0267/14/03 a)4-嗎α林-4-基-丁酸乙酉旨 添加4-溴丁酸乙酯（3.8毫升，26毫莫耳，1.0當量）至嗎 啉(8.96毫升，102毫莫耳，4.0當量)在甲苯(30毫升）中之溶 液内並使該反應混合物回流10小時。使該混合物冷却至室 89 200901974 溫；濾出存在之白色固體並經Et2〇清洗。在減壓下濃縮濾 液以付到彳示產物，其不需要進一步純化即可用於下一步驟。 b)4-嗎淋-4-基-丁酸 使4-嗎啉-4-基-丁酸乙酯（約25毫莫耳）懸浮在10〇毫升 5 10%Na〇H中並於回流下加熱該混合物，費時1〇小時。使該 反應混合物冷却至室溫度並經八(：〇玢清洗。藉萃取而回收水 性層並於0C下經37% HC1酸化至pH 4且在減壓下濃縮。以 EtOH處理殘留物並濾出沈澱之氣化鈉。以丙酮處理粗產物 且過濾；在減壓下蒸發該溶劑以得到3·2克（步驟幻及…之 10 72%總產率）如白色固體之標題化合物。 C18H15N03 質量(計算值)[I73];(實測直)[Μ+Η+]=174。 LCRt = 0.30 分鐘，1〇〇〇/0(5 分鐘方法） 'H-NMRXHCl鹽之dmso-d6): 1.86-1.95(2H，m); 2.29-2·34(2Η, 15 ^)； 2.94-3.08(4Η, m); 3.34-3.38(2Η, m); 3.74-3.83(2Η, m); 3·88-3.91(2Η，m); 11.24(1Η, s)。 用於醯胺偶合之通用方法 添加Ν,Ν，-羰基二咪唑（1.2克，7.4毫莫耳）至〇)_胺基酸 (7.93毫莫耳）在12,2-二氯乙烷(20毫升）中之懸浮液内並於 20至溫下攪拌該混合物，費時2小時（當所有胺基酸經活化 時，通常可發現該懸浮液完全溶解）。然後添加3_胺基_5_芳 基/雜芳基吡唑（5.29毫莫耳）並再攪拌該反應，費時1〇小 時。一旦反應完成(如藉LC-MS而監測）時’若發現兩種異構 物形成，則於5(TC下加熱該混合物，直到發現該低安定性 200901974 異構物轉化成標題化合物為止(如藉…搞而監測）。以飽和 Na/O3溶液清洗該溶劑，萃取並在減壓下移除。自cH3CN 再晶化粗產物或藉Si〇2柱或製備性HpLC而純化。 4-(4-二氣甲氧基-苯基)-1Η-咪唾_2_基胺 5 a)N_[4_(4-二氟甲氧基-苯基)_iH-咪唾-2-基]-乙醯胺 使乙醯基胍(2.6克，25.7毫莫耳，3_0當量）溶解在無水 DMF(40毫升）中並添加2-溴-1 _(4_三氟甲氧基·苯基)·乙酮 (2_4克，8.6毫莫耳，1.0當量）；於室溫下攪拌該混合物，費 時4天。在減壓下移除DMF，以水清洗殘留物，過濾並在硫 10 酸鈉上乾燥；自MeOH晶化後，回收0.7克標題化合物（產率 30%)。 C12H10F3N3O2 1H-NMR(dmso-d6):2.14(3H, s); 7·37-7·40(3Η, m); 7.88-7·91(2Η, m); 11·33(1Η, s); 11.78(1H, br s)。 15 b)4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基胺 使N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基）-1 Η-°米β坐-2-基]-乙酿胺 (0.7克，2.6毫莫耳，1·〇當量）溶解在水（18毫升）及甲醇（18 毫升）中，並添加20滴硫酸。使該反應回流2天，然後乾燥 該混合物；以水稀釋殘留物，以2NNaOH將pH調整至8，以 20 DCM萃取該產物並在減壓下濃縮以得到0.6克標題化合物 (產率98%)。
C10H8F3N3O 1H-NMR(dmso-d6):5.73(2HJ br s); 7.10(1H, s); 7.26(2H, d, J=8.0Hz); 7.67-7.69(2H, m) 0 91 200901974 實例1 5-叮啐-1-基-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基)-m-吡唑_3_基]_醯胺 使5-(4-甲氧基-苯基）-1Η-<»比唑-3-基-胺（0,089克，〇·45 毫莫耳)溶解在DCE : DMF4 : 1(2.5毫升）中並先後添加5_溴 5戊醯乳（0.057宅升，0.43毫莫耳）及二異丙基乙胺(0.078毫 升’ 〇·45毫莫耳）。於〇°C在Ν2下攪拌該反應，費時丨小時。 然後一起添加吖啐(0.152毫升，1.35毫莫耳)及更多的二異丙 基乙胺(0_078毫升，0_45毫莫耳）。於+50°C下攪拌該反應， 費時18小時。一旦反應完成（如藉L C - M S而監測），在減壓下 10 移除溶劑並使所形成油性殘留物溶解在DCM(20毫升）中， 經飽和Na2CO3(2x20毫升）及飽和NaCl(2x20毫升）清洗；在 NajO4上乾燥有機層。藉製備性HPLC(標準酸性條件）而純 化以得到0.046克呈甲酸鹽形式之標題化合物（〇 η毫莫 耳，25%產率）。 15 C21H30N4O2質量(計算值)[370.50];(實測值)[Μ+Η+]=37卜 LC Rt= 1.97，96%(10分鐘方法）。 NMR(400MHz, dmso-d6): 1.79-1,71(6H, m); 1.89(6H, m)； 3.17(2H, t); 3.34(2H, m); 3.82(3H, s); 6.7(1H, s); 6.98(2H, d); 7.58(2H, d); 8.26(1H，HCOOH，s); 10.21(1H, s)。 20 實例2 5_(4_甲基辰咬基)_戊酸[5_(4·甲氧基-苯基)_1Η-π比。坐_3_ 基]-醯胺 使5-溴戊酸[5-(4-甲氧基-笨基）-1Η-吡咪-3-基]-胺 (0.106克，0.6毫莫耳)溶解在DMF(2毫升）中，先後添加碘化 92 200901974 納（剛克，0.6毫莫耳）及4_甲基呢錄〇54毫升，Μ 耳)與二異丙基乙胺_2毫升，〇.6亳莫耳，（當量）。於+_ 在n2下擾拌該反應，費時18小時。—旦反應完成（如夢 LC-MS而監測）’於減壓下移除溶劑並使所形成油性殘: 5溶解在腿(20毫升）中，經飽和WOMMO毫升)及飽和 NaC1(2x20毫升)清洗；在喊〇4上乾燥有機層。藉製備性 HPLC(標準酸性條件）而純化以得到〇.〇57克呈甲酸鹽形式 之才示喊化合物(0.14毫莫耳，45%產率）。 c21h3()n4〇2 質量(計算值)[37〇.5()];(實測值)[M+H+]=m 10 LC 1.73 ’ 100%(10分鐘方法）。 NMR(400MHz, dmso-d6):0.84(3H, d, J=6.23Hz); 1.13-l.〇7 (2H, m); 1.33-1.27(4H, m); 1.45(1H, m)； i.5〇(2H, m); 1-96(2H, m); 2.26(2H, m); 2.35(2H, m); 2.88(2H, m); 314(3H, s); 6.71(1H, s); 6.96(2H, d); 7.6(2H, d); 8.17(1H, s, 15 HCOOH); 10.13(1H, s)。 實例3 5-(4-(乙醯基_Π，4]二吖啐_丨_基)_戊酸(5_硫苯_2_基_1H_吡唑 -3-基)-g藍胺 使溴戊醯氣（1.62毫升，12.12毫莫耳)溶解在DMA(50毫 20升）中。於〇°C下一滴滴添加5-硫苯-2-基-2H-吡唑-3-基胺(2 克’ 12.12毫莫耳^DIEA(2.1毫升，12.12毫莫耳)之溶液於 其中。於〇。〇下攪拌該反應混合物’費時1小時，然後於室 ’皿下攪拌2小時。共3小時後，添加PS-Trismine(l克，〜4毫 莫耳/克）至該混合物内並攪拌2小時。然後，添加N_乙醯基 93 200901974 高哌畊(43克，30.3毫莫耳)且再於室溫下攪拌該混合物，費 時60小時。在減壓下DMA蒸發後，添加水(5〇毫升)並使其 經乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。以固體NaOH鹼化水性層並先 後於pH= 10及PH= 11下經乙酸乙酯萃取。再結合所有有機 5 相’乾燥並蒸發。藉二氧化矽層析法(使用乙酸乙酯/曱醇9 : 1高至乙酸乙酯/甲醇8 : 2之梯度進行溶析）而純化殘留物以 得到如微黃色油之標題化合物(800毫克，17%)。 C]9H27N502S 質量(計算值)[389.52];(實測值)[M+H+]=390.11。 NMR(400MHz, CDC13):1.52(2H, m); 1.77(2H, m); 1.82(2H, 10 m); 2.13+2.09(3H, s); 2.44(2H, m); 2.56(2H, m); 2.62(1H, m); 2.76-2.70(3H, m); 3.51(2H, m); 3.61(1H, m); 3.64(1H, m); 6.48(1H, s); 6.56(1H, s); 7.05-7.02(2H, m); 6.9-7.26(2H, m);8.94(lH，S);9.53(lH，S)。 轉化呈鹽酸鹽形式之該標題化合物，其係藉添加 15此叩.05毫升，2N)在二乙醚中之溶液至（5_(4·乙醯基々,4] 二叮啐-1 -基)-戊酸(5-硫苯_2_基-2H-吡唑-3 -基)-醯胺（800毫 克’ 2.05毫莫耳）懸浮在Me〇H(1〇毫升）中之懸浮液内。於室 溫下授拌該溶液’費時1小時，然後蒸發至乾燥以得到如微 頁色粉末之標題化合物（75〇毫克，86%)。 20 實例4 5-(4-乙醯基-[μ]二吖啐+基）_戊酸[5_(4_甲氧基_苯 基)_2H-吡咯_3_基]-醯胺 a)第一種方法 ai)5-漠一戊酸[5_(4·甲氧基-苯基)-1Η-吡唑-3-基]-醯胺 94 200901974 於N2下使5_溴戊醯氯(2.1毫升，15.7毫莫耳，1當量)在 無水DMA(35宅升）中之溶液冷却至-就（冰/水浴）；以％分 鐘添加5-(4-甲氧基-笨基)」^吡唑_3_基胺（3.〇克，15·7毫莫 耳，1當量）及二異丙基乙胺(2·74毫升，15 7毫莫耳，丄當量) 5在無水DMA(15毫升）中之溶液。於-l〇°C下經2小時後， LC-MS顯示該反應完全，其係藉添加H2〇(約5〇毫升）而中止 反應。濾出沈澱之固體並經玢2〇清洗以得到4 68克如白色粉 末之5-溴-戊酸[5-(4-曱氧基·苯基)_1H_吡唑_3_基]_醯胺（13 3 毫莫耳，85%產率）。
10 熔點=149,5-151.5°C C^HuBrNsO2質量（計算值泊52 23];(實測值腕+H+卜 352.09/354.10 LC Rt = 2.07，95%(5分鐘方法） NMR(400MHz, dmso-d6):1.69-1.63(2H, m); 1.85-1.75(2H, 15 m); 2.29(2H, t); 3.52(2H, t); 3.75(3H, s); 6.75(2H, m); 2.29(2H, t); 3.52(2H, t); 3.75(3H, s); 6.75(1H, bs); 6.96(2H, d); 7.6(2H, d); 10.28(1H, s); 12.57(1H，s)。 aii)5-(4-乙醯基_[i,4]二吖啐基)·戊酸[5_(4甲氧基_ 苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 2〇 添加N-乙醯基-二p丫畔(278毫克，1.96毫莫耳)及Nal(240 毫克，1.96毫莫耳）至750毫克（1.96毫莫耳)5-溴-戊酸[5-(4-甲乳基-本基)-2H-0比唾-3-基]-醯在7毫升DMA中之溶液内並 於60 C下加熱該反應，費時18小時。一旦完全轉化（如藉 LC-MS而監測），以20毫升DCM稀釋該混合物並經水清洗。 95 200901974 在減壓下辰縮有機相以得到殘留物，使其經&〇2柱（10克， 使用DCM至DCM-MeOH 90 : 10之梯度進行溶析）而純化。 回收純4示喊化合物（380毫克，產率46%)。 C22H3〗N5〇3質量(計算值)[413];(實測值)[>1+11 +]=414 5 LCRt=l，9 卜 1〇〇%(1〇 分鐘方法） ^-NMRC^OMHz, dmso-d6):1.53-1.75(4H, m); 1.90-2.15(5H, m); 2.28-2.42(2H, m); 2.90-3.26(3H, m); 3.34-3.58(3H, m); 3·71-3_88(7Η, m) 〇 b)第二種方法 10 bl)5_(4_乙醯基-t1，4]二吖啐-1-基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯 基)-1Η-0比唑-3-基]-醯胺（單鹽酸鹽） 於-10 C下緩慢（〜40分鐘）添加5-溴戊醯氯(8 4毫升， 62.8毫莫耳）在無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺(5〇毫升）中之溶液至 5-(4_甲氧基苯基）-lH-吡唑-3-基胺（12克，62.8毫莫耳）及 15 Ν，Ν-二異丙基乙胺（丨〇.96毫升，62.8毫莫耳）在無水Ν，Ν_二 曱基曱醯胺（150毫升）中之溶液内並於_1〇。匚至〇。匸下攪拌該 反應混合物，費時8小時。於〇t：下先後添加碘化鈉（9 44克， 62_8毫莫耳）及N-乙醯基高哌讲(8.24毫升，62 8毫莫耳）與 N，N-一異丙基乙胺（ίο%毫升，62.8毫莫耳）且於5〇。(：下授 20拌戎反應混合物，費時18小時。真空移除溶劑。使殘留物 溶解在二氣甲烷(5〇〇毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（5〇〇毫升） 中並於至溫下攪拌該混合物，費時3〇分鐘。分離有機層， 在硫酸鈉上乾燥，並真空移除該溶劑以得到25 8克(99%)如 黏稠淺黃色油之5_(4-乙醯基_M_二吖啐小基）養(5 (4_甲 96 200901974 氧基苯基基)戊酿胺(粗產物）。 然後於室溫下緩慢添加氯化氫(65毫升，在乙醚中i.om) 至該粗產物5-(4-乙醯基-1,4-二吖哞-1·*)_ν_(5-(4-甲氧基 苯基)-1Η-吡唑-3-基）戊醯胺（呈游離態鹼形式）在二氯甲烷 5 (270毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌所形成懸浮液，費時1 小時。真空移除該溶劑以得到33克如黃色發泡體之單鹽酸 鹽。於60-70°C下使該發泡體溶解在溶劑（330毫升，乙腈： 曱醇=33 : 1)中並添加晶種。使該混合物緩慢冷却至室溫 並於室溫下攪拌15小時。過濾所形成沈澱物並乾燥以得到 10 20.5克（72%)呈白色結晶之單鹽酸鹽的標題化合物。 MS[M-H]-m/z 412.3 溶點 132-133。(：。 c)第三種方法 (i)3_(4-甲氧基苯基)_3_側氧基丙腈 使對-大茴香酸甲酯在乙腈中之溶液冷却_10°c。以最低 15 3小時一滴滴添加雙（三甲基甲矽烷基)胺鋰(在THF中1M)。 於-10至0°C下保持該混合物直到反應完成為止。以水中止 該反應混合物之反應並使用濃HC1將pH調整至3-4。授拌該 混合物’費時1小時。藉過濾而離析該產物，經水清洗並在 真空烘箱内乾燥。產率為73〇/〇。 20 (Π)5_(4~曱氣基苯基)-1Η-吡唑-3-胺 將3-(4-甲氧基苯基)_3_側氧基丙腈在乙醇中之懸浮液 加熱至60°C。於6〇°C下以最低30分鐘一滴滴添加肼水合 物。於60C下保持所形成溶液，直到反應完成為止，通常 費時15-18小時。以水中止該反應混合物之反應。藉蒸餾至 97 200901974 約5體積而移除乙醇。藉過濾而離析該產物，經水清洗並在 真空烘箱内乾燥。產率為88-95%。 (iii) 5-漠-N-(5-(4-甲氧基苯基)_1H_吡唑_3_基）戊醯胺 使5-(4-曱氧基苯基）-ΐΗ-σ比吐_3_胺及二異丙基乙胺在 5 1〇體積之乙腈：DMF(9 : 1)中之溶液冷却至_1〇。〇。m_1〇〇c 下以最低3小時一滴滴添加5 -溴戊醯氣。於-1 〇 下保持所形 成溶液，直到反應完成為止，通常費時2小時。以水中止該 反應混合物之反應。藉過濾而離析該產物，經水、tbme 清洗並經吸濾乾燥。於35°C下在TBME中藉再漿化最低2小 10 時而純化該產物-濕餅。產率為70-80%。 (iv) 5-(4-乙醯基-1，4-二吖啐_ 1 基）_N_(5_(4-曱氧基苯 基)-1Η-吡唑-3-基）戊醯胺 於室溫下在10體積丙酮内使溴D比唾與K2C03及KI混合 且以1小時添加N-乙醯基高°底讲。授拌該反應混合物，直到 15反應完全為止。過濾該混合物，移除無機物，經丙酮清洗 且蒸餾至2體積。在甲基THF/EtOH内萃取游離態鹼並經 NaCl及NaHC〇3清洗。以EtOH取代該溶劑，測定該溶液之 強度，且添加以該可獲得游離態鹼為基準計0.93當量HC1 至丙酮-乙醇及水之混合物内。小心地監測pH，得到7〇%總 20 產率之結晶狀產物及所欲第1型。 d)第四種方法 di)5-(4-甲氧基-苯基-1H-吡唑-3-基胺 該中間產物5-(4-甲氧基-苯基)_1H_吡唑_3_基胺係購自 Sigma-Aldrich(USA)，但是亦可使用以下通用程序製成： 98 200901974 芳基/5-酮基腈合成法 於N2下小心地添加(在礦物油中5〇_60°/〇分散液， 624毫克’ π毫莫耳）至芳香族酯（65毫莫耳)在無水甲苯(6 毫升）中之溶液内。於8(rc下加熱該混合物，然後一滴滴添 5加無水(：113<：^(1.6毫升，30.8毫莫耳）。加熱該反應，費時 18小時且通常使該產物以鹽形式自反應混合物沈澱。使該 反應冷却至室溫且過濾所形成固體，然後溶解在水中。以 2NHC1溶液酸化該溶液，且一旦達介於2_4之間的{)11時，該 產物沈澱並經過濾。若未發生沈澱，則以DCM萃取該產物。 10水性處理後，該等產物之純度通常足以在不需要進一步純 化下用於下一步驟。所離析產率通常為4〇_8〇%。 芳基胺基吡唑合成法 添加肼單水合物(0.44毫升，9.〇毫莫耳）至召-酮基腈(7.5 宅莫耳）在絕對EtOH(l5毫升）中之溶液内並於回流下加熱 15該反應，費時18小時。使該反應混合物冷却至室溫並在減 壓下蒸發該溶劑。使殘留物溶解在2〇毫升DCM中並經水清 洗。濃縮有機相以得到粗產物，使其經以〇2柱或自Et2〇沈 澱而純化。例如藉Si〇2層析法經DCM/MeOH梯度（自 100%DCM至90/10DCM/MeOH)溶析而純化2-曱氧基衍生 20物；以玢2〇濕磨該3-甲氧基衍生物。產率通常為65-90%。 dii)5-溴-戊酸[5-(4_甲氧基-苯基)·ιη-吡唑-3-基]醯胺 於Ν2下使5-溴戊醯氯(2.1毫升，15_7毫莫耳)在無水二曱 基乙醯胺(DMA)(35毫升）中之溶液冷却至-l〇t：(冰水浴）；以 30分鐘添加5-(4-曱氧基-苯基)-111-咐°坐-3-基胺(3·0克，15.7 99 200901974 毫莫耳）及一異丙基乙胺（2.74毫升，15.7毫莫耳）在無水 DMF(15亳升）中之溶液。於_1(rc下經2小時後，LCMS顯示 該反應完成（亦偵測該吡唑環上之醯化反應）。藉添加 比0(約50毫升）而中止反應’且藉過濾而回收添加水所形成 5之黏稍白色沈澱物。在中止反應前’當該反應達室溫時， Br可能經C1交換會導致後續步驟之反應性問題。以 Et2〇(3xl0毫升）進行清洗能有效移除副產物（吡哇環上之酿 化反應）。獲得4.68克如白色粉末之標題化合物（13.3毫莫 耳，85%產率）。炫點= 149.5-151.5°C。 10 diii)5-(4_乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基)-戊酸[5-(4-曱氧基_ 苯基)-1Η-·>比唑-3-基]-醯胺 使5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基）_ih-吡唑-3-基]醯胺 (1.5克，4.26毫莫耳)溶解在DMF(15毫升）中並先後添加碘化 納(0.64克，4_26毫莫耳)及Ν·乙醯基高哌讲(0.56毫升，426 15毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.74毫升’ 4.26毫莫耳）。於50°C在 N2下攪拌該反應，費時18小時。一旦反應完成(如藉LCMS 而監測），於減壓下移除溶劑並使所形成油性殘留物溶解在 DCM(20毫升）中’經飽和Na2CO3(2x20毫升）及飽和NaCl (2x20毫升）清洗並在Na2S04上乾燥。移除溶劑，可獲得1.7 20 克如黏稠油之粗產物。藉使用DCM及DCM : MeOH 9 : 1之
Si〇2層析法（10克得自1ST之驟沸筒）而純化該產物以得到 0.92克純產物及0_52克低純度產物。使用相同溶離劑以5克 Si02筒進行該等不純溶離份之第二次純化。獲得總共1.09 克如黏稠淺黃色油之5-(4-乙醯基-[1,4]二吖啐-1 -基)-戊酸 100 200901974 [5-(4-甲氧基-苯基比峻-3-基]-醯胺。MS(ES+). 414.26(M+H)+。 div)5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐_ 1 _基)_戊酸[5_(4甲氧基_ 笨基)-1Η-吼嗤-3-基]-醯胺鹽酸鹽 5 使5_(4_乙醯基-[丨，4]二吖啐-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯 基)-1Η-吡唑-3-基]•醯胺（1.05克，2.54毫莫耳）溶解在最低量 之DCM(5毫升）中並冷却至(TC。添加HC1(在玢2〇中2.〇河， 1.4毫升，2.89毫莫耳）並於室溫下攪拌該反應，直到該鹽之 沈澱完成為止（約10分鐘）。過濾固體，經玢2〇清洗數次，並 10在乾燥器内乾燥以得到1_〇9克該鹽酸鹽（2.42毫莫耳，95% 產率）。由於该試樣之極大吸濕性，所以未測定炼點。 MS(ES+) : 414.26(M+H)+。 e)第五種方法 ei)5-(4-乙醯基_[1，4]二吖啐_ι_基）_N_[5_(4_甲氧基笨 15基)]H-吡唑_3·基]-戍醯胺 於20°C下添加5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基）_1H_吡唑 -3-基]醯胺(0.15公斤，0.426莫耳）、碳酸鉀(0.059公斤，〇 426 莫耳）、碘化鉀(0.071公斤，0.426毫莫耳）、及丙酮（1_18公斤， 1.5升）至配備氮惰化系統、攪拌器、冷凝器/蒸餾頭、及溫 2〇度控制之柱形、套箱式3升反應器内以形成白色混合物。於 25-30 C下攪拌(235rpm)該混合物，費時最低15分鐘。以最 低45分鐘經由添加漏斗添加N—乙醯基高。底讲(〇 〇62公斤， 0-057升，0.434莫耳）至該反應器内，維持溫度在25_3〇t之 範圍内。以〇.〇5升丙酮沖洗該添加漏斗。存留白色混合物。 101 200901974 在25-30 C之範圍内攪拌該混合物，費時最少16小時以形成 白色/黃色混合物。藉HPLC而監測反應進度且當存在S2 %起 始物質（漠吡唑)及^碘吡唑時，可視為反應已完成。 在授拌(295卬m)下以最少15分鐘使反應器内容物冷却 5至5_15°C以形成白色/黃色混合物，並攪拌該混合物，費時 至少1小時。然後使用家用真空，在具有濾紙之布克納 (Buchner)漏斗上過濾該混合物以移除無機物，費時15分 鐘。於5-15。〇下以丙酮（共〇·24公斤，〇3〇升）清洗濾餅共兩 次。使該洗液與得自先前過濾步驟之母液合併並用以沖洗 10反應器。將濾液濃縮至約0.45升以形成清澈溶液。 eii)水性處理 於25°C下添加1_5升新製成之甲基THF(122公斤，142 升)及乙醇(0.059公斤，0.075升)均質溶;夜至含得自步驟匕 物質的反應n内㈣m容^於抑下添加氯化鈉 15 (0_022公斤）在水(〇·43升）中之5%溶液(〇45升）至該混濁溶液 内。在磐下以最少丨5分鐘將所形成混合物加熱至3〇_饥 以形成清澈雙相溶液。停止檀拌以沈降各層該產物係存 在於上層中。分離各層，保持任何乳液在上有機層中。保 留該有機層。於饥下使用碳酸氫鈉_公斤）在水(〇 57 20升）中之均質5%溶液以清洗有機層，於1(M5t下授掉至少5 分鐘。停止授拌以沈降各層，該產物係在上層中。分離各 層’保持任何乳液在上有機層中。保留該有機層並濃縮至〇% 升體積以形成混濁溶液。以乙醇處理該混合物以移除殘留水。 eiii)5-(4-乙酿基_[M])y畔小基)_n例4·甲氧基-苯 102 200901974 基)-1Η-«比唾_3-基]-戊醯胺HCl 添加0.47公斤（0.60升）丙酮至含得自步驟Η之物質的反 應益内。在攪拌下以最少1〇分鐘將所形成混合物加熱至 25-30°C以形成混濁溶液。經由聚丙烯墊而澄清該反應器之 5内合物並利用真空送入已確定皮重之2升吸滤瓶内，於 25-30 C下維持反應器之内容物。維持吸濾，直到過濾停止 為止。於20-25。(；下以丙_.〇5升）沖洗該反應器及濾塾。 將得自吸濾瓶之濾液移至反應器内並使用丙酮（〇. 〇 5升）沖 洗。製備HCl(〇.〇42公斤，〇_〇36升）在丙酮(0174升）及醇溶 10液(0.0174升之乙醇：丙酮(91 : 9)v/v)中之5%溶液並於l〇°c 下攪拌，直到均勻為止。添加0 05升水至該反應器内以形 成清澈溶液。以最少20分鐘添加三分之一該5%Ηα溶液 (0.076升）至該反應器内，維持溫度在2〇_2yc範圍内。然後 以最少20分鐘添加另外三分之一該5%Ηα溶液(〇 〇76升）至 15反應器内，維持該溫度在20-25X：範圍内《以最少20分鐘先 後添加75毫克5-(4_乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基)-N-[5-(4-甲氧 基-苯基)-1Η-吡唑_3_基]_戊醯胺HC1(例如，第丨型）及最後三 刀之的5 4HCU谷液(0.076升）以使反應器之内容物進行結 晶作用，維持溫度在2〇_25。〇範圍内。然後以最少3〇分鐘添 20加0.08當量該5%HC丨溶液(0.023升）至反應器内，維持溫度在 20-25°C範圍内。謹慎地監測pH以獲得5 2_5 8所欲pH範圍。 於20-25°C下攪拌該混合物，費時最少1小時以形成稀 釋懸浮液。以最少6〇分鐘添加丙酮（0.6升），維持溫度在 20-25°C範圍内。於2〇_25。(：下攪拌該混合物，費時最少60 103 200901974 分鐘。以最少3小時添加丙酮（1.5升）至反應器内，維持溫度 在20-25°C範圍内以形成黏稠懸浮液。然後於20-25°C下攪拌 該混合物，費時至少12小時。當<20%該產物存在於母液 中，結晶反應被認為已完成。 5 然後使用家用真空在布克納漏斗（聚丙烯墊）上過濾該 混合物。攪拌水(0.009升）、丙酮（0.23升）及0.06升醇（乙醇： 丙酮（91 : 9)v/v)之溶液，直到均勻為止（總共20%乙醇、3〇/q 水、77%丙酮）。使用該溶液以清洗濾餅共兩次((^^升心）。 攪拌水（0.009升）、丙酮（〇.171升）及(U2升醇（乙醇：丙晴 10 (91 : 9)v/v)之溶液，直到均勻為止（總共4〇%乙醇、3%水、 57%丙酮）。使用該溶液以清洗濾餅(〇 3〇升）。在氮下使用家 用真空吸濾濕餅並在滴液停止後維持3〇分鐘。藉HPLC而檢 查產物純度，若總雜質不^2。/。時，則再進行清洗。於38_45亡 在氮氣流下於真空烘箱内乾燥產物，維持真空於2〇把下， 15費時至少12小時，直到乾燥時之損失量低於1%為止。乾燥 後，獲得62%產率（就於製程期間所移除之各整份而言，調 整為67%;當進行強度或純度之校正時，產率為齡)之〇⑽ 公斤標題化合物。熔點= 185t ;晶型=第丨型；粒度二 D90<89.4微米，D50<19.2微米。 2〇⑴5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐小基）戊酸[5_(4_甲氧基笨 基)-2H-n比唑-3-基]-胺之鹽酸鹽 尸本實例說明5-(4-乙醯基似]二叮泮小基）戊酸[5_(4_ 甲氧基-苯基坐_3_基]_醯胺之鹽酸鹽形式的製法。該 鹽酸鹽形式可輕易採取固體形式。的確，該鹽酸鹽形式= 104 200901974 有至少4種不同晶型（亦即多晶形）（見下文）。 所使用抗衡離子 所獲得固體 熔化開始 吸濕性 185〇C 無 165〇C 微 125〇C 有 125〇C ? 鹽酸 結晶狀固體 3個尖峰： 有 約100 約180 ;及 約 200。。 使用DSC(TA儀器，塑號Ql〇〇〇)在以下參數下收集所獲 得各固體形式之差示掃描式量熱法資料：50毫升/分鐘沖洗 5 氣體(N2);掃描範圍40至200°C，掃描速率10°C/分鐘。使用 TGA儀器（Mettler Toledo，型號TGA/SDTA 85le)在以下參數 下收集熱重分析資料：40毫升/分鐘沖洗氣體(N2);掃描範 圍30至250°C ’掃描速率1(TC/分鐘。使用具有以下參數之X 射線粉末繞射儀(Bruker-axs，型號D8 advance)獲得X射線資 10料：電壓4〇1<^，電流40.〇111八，掃描範圍（2口)5至30。(：，掃 描步進大小0.01。總掃描時間33分鐘，VANTEC檢測器，及 抗散射縫隙1毫米。第1_7圖表示鹽酸鹽形式之示性資料。 該鹽酸鹽具多晶形且呈於119°c(第III)型、、(第 IV型）、167°C (第II型）、及186°C (第I型）下具有DSC吸熱線的 15晶型。另一形式’其潛在上為乙醇溶劑化物，具有多吸熱 線’其相當於1)於約l00°c下之退溶作用，2)於約183°c下之 第I型，及3)於約2〇(TC可能為另一多晶形物。以下晶型表闡 明所發現鹽酸鹽晶型之特定特徵： 105 200901974 晶型表 晶型I 晶型π 晶型III 晶型IV 晶型V 單鹽酸鹽 (8%HC1) 熔點： 180-186〇C 熔點：165°C 熔點：125°C 熔點：125°C 2個尖峰 約 100°C 約 180〇c 約 200t 吸濕性 (見第4圖） 微吸濕性 (於RH50%下 含5%水；見第 10圖） 吸濕性 (於RH50%下 含10%水；見 第11圖） 未經測試 吸濕性 (於RH50%下 含7%水；見第 12圖） 就各種發現之鹽酸鹽形式而言，僅第I型（186°C)具相當 非吸濕性，當於小於或等於70%之RH下平衡時僅獲得約 5 0.5%水份。於70-100%RH下，第I型獲得至少約12%水份， 但是在降低pH時在不會有顯著的滯後現象下水份會喪失。 並未發現鹽酸鹽水合物之證據。 根據在反應性結晶反應期間存在於該溶液中之鹽酸數 量，形成較高結晶度之鹽酸鹽。可藉將該溶液之pH調整至 10 約pH 4-5而使較高結晶度之鹽酸鹽化成單鹽酸鹽。然而， 進一步調整可導致無機鹽之形成。在某些實施例中，係使 用鹽酸鹽當量及分別為小於0.95當量（例如0.93)之漿體pH 與pH 5以製備純單鹽酸鹽（見，例如第8-11圖）。 g)鹽酸鹽之特定晶型的示性 15 本實例係描述5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基）-戊醯 [5-(4-曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺之鹽酸鹽的兩非可 預期之吸濕性晶型（如上述之第I型及第II型）的示性： 106 200901974
這兩種晶型具相當高水溶性。第〗型之熔點為185°c(土2 度）；第II型之熔點為166°C (土2度）。 於約20%之相對濕度(RH)下，第I型可獲得水份且最後 5 (90%RH)可吸收至高約2%水並在RH降低(<50%)時會喪失 水。根據所使用之機械及測定方法，第I型亦於15.3。及 21·9° ’ ±@〇·3°之2Θ下具有特性X射線尖峰。 於約20%之RH下，第II型可獲得水份且最後(9〇%rh) 可吸收至高7%水並於低RH(0%)下維持2%水。根據所使用 10機械及測定方法，第II型亦於20.2。及24.9。，土約0.3。之2 0 下具有特性X射線尖峰。使用DSCCTA儀器，型號Qi〇〇〇) 在以下參數下收集所獲得各固體形式之差示掃描式量熱法 資料：50毫升/分鐘沖洗氣體；掃描範圍仞至如叱，掃 描速率l〇°C/分鐘。 15 使用 TGA儀器（Mettler Toledo，型號TGA/SDTA 851e)， 在以下參數下收集熱重分析資料：4〇毫升/分鐘沖洗氣體 (N2);掃描範圍30至250°C，掃描速率1〇。〇/分鐘。 使用具有以下參數之X射線繞射儀(Bruker-axs，型號Dg advance)獲得X射線資料：電壓4〇kv，電流4〇〇mA，掃描 20範圍（2 0 )3·7至3〇。’掃描步進大小〇_〇1。，總掃描時間μ分 鐘，VANTEC檢測器，及抗散射縫隙1毫米。 於26°C下進行動態蒸氣吸附(dvs)。 107 200901974 對晶型I及II進行之熱研究結果示於第12_19圖中。 h)5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐基）_戊酸[5 (4甲氧基、〜 基)-2H-吡唑-3-基]-酸胺之鹽酸鹽之晶型j的製法 束 本實例描述該5-(4-乙醯基_Π，4]二吖畔小美 土 ^ Α竣 5 [5-(4-甲氧基苯基)_2H-吡唑_3_基]_醯胺之鹽酸鹽之晶型j 製法 ' 第一程序.於35C下使611.7毫克5-(4-乙醯基-[1,4]二。、 啐-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)_2H_吡唑_3_基]_醯胺 離態鹼形式溶解在1.97毫升丙酮中。藉使用丙酮稀釋37 s〇/ 10水性HC1而製備HC1在丙酮-水中之5%溶液。緩慢添加〇 % 升5%HC1。緩慢添加1_2毫升EtOHASDQ(l〇〇 : 1〇乙醇：甲 醇）在數分鐘内該溶液變成乳白色；進行攪拌，費時約5八 鐘。緩慢添加0_25毫升5%HC1。5分鐘後，緩慢添加〇 25二 升5%HC1。5分鐘後，緩慢添加〇.087毫#5%HC1。將該混a 15物加熱至約4〇_5〇°C。於室溫下留下該混合物並攪拌—夜。 過濾晶體並經2毫升丙酮清洗且於45°C下乾燥，費時約7巧 時。回收5〇5毫克固體。 第二程序：於35°C下使377毫克5-(4-乙醯基^,4]二吖 畔-1-基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基)_2Η-σ比。坐-3-基]-醯胺之游 20 離態驗形式溶解在1.2毫升丙顚1中。添加0.754毫升乙醇 ASDQ(100: 10乙醇：甲醇）。藉使用丙酮稀釋 而製成HC1在丙酮水中之5%溶液。缓慢添加〇18毫升稀HC1 溶液。添加該5-(4-乙醯基-[1，4]二吖伴-1-基)-戊酸[5_(4_甲氧 基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺之鹽酸鹽的晶型j晶種。緩慢 108 200901974 添加0.18毫升稀HC1溶液。約2分鐘後，緩慢添加0.18毫升稀 HC1溶液。約2分鐘後，再缓慢添加0.18毫升稀HC1。將該混 合物加熱至約40-50°C，然後於室溫下留下該混合物並授拌 一夜。過濾晶體並經1.5毫升丙酮清洗且於45。(：下乾燥約6 5 小時。 實例5 5_哌啶-1-基-戊酸[5_(3_演-苯基)_2H-吡唑_3_基]-酿胺 a)3-(3-漠-苯基)-3-氯-丙稀腈 一滴滴添加18.3毫升P〇CI3(200毫莫耳）至已冷却至 10 30.9毫升已冷却至〇°C之無水DMF(400毫莫耳）中，藉此使溫 度經常在10 C以下。一滴滴添加19.9克（1〇〇毫莫耳）1_(3_溴 笨基）乙酮至該混合物内並使該反應達室溫。 當添加完成時，進一步攪拌該反應，費時3〇分鐘，然 後添加2.7克(40毫莫耳）經基胺鹽酸鹽並將該反應加熱至5〇 15 °C。停止加熱並再一份份地添加2.7克(400毫莫耳)羥基胺鹽 酉欠鹽（因此溫度從未超過20 C)。最後一次添加後，授拌該反 應，直到該混合物之溫度自動降至25。(：為止。然後添加水 (100毫升）並以二乙趟萃取該混合物。在Nas〇4上乾燥有機 相並在減壓下濃縮。 20 不需要進一步純化，該粗產物即可用於下一步驟。
C9H5BrClN 'H-NMRGOOMHz，dmso-d6):7.03(s，1H)、7.44-7.54(m, 1H)、 7.72-7.84(m, 2H)、8.00(br s，1H)。 產率68% 109 200901974 b)5-(3-漠-笨基)_2H-u比唾_3_基胺 添加肼單水合物（1毫升，20毫莫耳）至3-(3-溴-笨基)_3_ 氣-丙烯腈（10毫莫耳）在絕對EtOH(20毫升）中之溶液内並於 回流下加熱該反應，費時4小時。然後使反應混合物冷却至 室溫並在減壓下蒸發該溶劑。以EkO濕磨殘留物以回收18 克如純產物（產率54%)之標題產物（產率54%)。 C9H8BrN3 W-NMRGOOMHz，dmSO-d6):4.58、5·03(1Η，兩個互變異構 大峰）、5.64、5.84(1Η，兩個互變異構尖峰）、7 28(1H，s)、 1〇 7·35(1Η, s)、7·53-7.65(1Η，m)、7.77(1H，s)、ΐΐ·56、1197 (1H，兩個互變異構尖峰）。 c)5-。底咬-1-基-戊酸[5_(3_漠_苯基坐冬基]-酿胺 15 20 添加5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(890毫克，3 74毫莫 耳)在3毫升DMA中之溶液至於吖下已冷却之5冬戊^氣 (500微升’ 3.74毫莫耳)在5毫升DMA中之溶液内並於叱下 攪拌該反應’費時1小時。一旦反應完成時，以5毫升稀釋 該反應並㈣毫升DCM萃取該產物。在Na2S〇4上乾燥有機 相並在減塵下濃縮。不需要進-步純化，該油性產物（濕 DMA)即可用於下一步驟，其產率假定為1〇〇%。 添加Na2C〇3(1.23克，7.48毫莫耳卜底咬(738微升，7 48 毫莫耳）、及漏(561毫克’ 3_74毫莫耳)至5養戊酸[5-(3漠 -苯基)-2心比。坐_3_基]醯胺（約3·74毫莫耳)在1〇毫升dmf中 之溶液内並於6Gt下加熱該混合物，f時5小時。當反應完 成時’在減壓下移除溶劑並以DCM稀釋$留物且經祕⑽ 110 200901974 飽和溶液清洗。在NajO4上乾燥有機相並在減壓下濃縮。 以具有自100%DCM至DCM-NH3(2NMeOH溶液)95 : 5之梯 度溶析的Si〇2柱（10克）純化該粗產物以得到標題化合物（1 2 克，產率79%)。 5 C19H25BrN40 質量(計算值)[405];(實測值)[m+H+卜405-407。 LCRt = 2.48，100%(10分鐘方法） 'H-NMR(400MHz, dmso-d6):1.24-1.7〇(l〇H, m) ^ 2.06-2.41 (6H, m)、3.15-3.17(2H，m)、6.96(1H，s)、7·29-7·45(1Η，m)、 10 7.46-7.57(1H, m) > 7.63-7.83(1H, m) > 7.94(1H, s) > 10.43(1H, s)、12.89(1H, s)。 實例6 5』底啶-1-基-戊酸[5-(lH-i哚_5_基比唑_3_基]_醯胺 a)l-二異丙基石夕烧基-1Η-η引D朶-5-缓酸甲醋 15 添加273毫克NaH(礦物油分散液50-60%，5.7毫莫耳） 至1克吲哚-5-羧酸甲酯（5·7毫莫耳)在1〇毫升無水Dmf中之 溶液内並使該混合物冷却至。一滴滴添加三異丙基氣石夕 烧(ι.〇6克，5.7宅莫耳)並在！小時後，LC_MS顯示該起始物 質轉化成標題產物。以30毫升DCM稀釋該混合物並經飽和 20他20)3清洗。在Na2S〇4上乾燥有機相並在減壓下濃縮。以
SuO2柱(使用正-己貌進行溶析）純化粗產物。獲得標題化合 物(500毫克，產率26%)。 C19H29N02Si 質量（计算值)[331];(實測值)[m+h+] = 332 ill 200901974 LCRt=3.39，100%(5分鐘方法）
1H-NMR(dmso-d6):1.06(dJ 18H, J=7.52) ^ 1.75(quin, 3H J=7.52)、6.75(m，1H)、7.48(m, 1H)、7.60(m, 1H)、7.72(m， 1H)、8.25(s，1H)。 5 b)3-側氧基-3-(1-三異丙基石夕烧基_出_吲0朶_5_基)丙精 一滴滴添加5.35毫升丁基鋰在己烷溶液（16N)中之溶 液至已冷却至-78 C之393微升無水CH3CN(7.5毫莫耳）在6 毫升無水甲苯中之溶液内。於_78。(：下攪拌該混合物，費時 20分鐘，然後添加500毫克1_三異丙基矽烷基-丨沁吲哚-5_ 10羧酸曱酯（丨.5毫莫耳）在2毫升無水甲苯中之溶液並使該反 應達至 >里。一旦反應元成，約20分鐘後使該混合物冷却至〇 (：並添加2>111(：1至0112。分離有機相，在]^23〇4上乾燥並 在減壓下濃縮，得到490毫克，其不需要進一步純化即可用 於下一步驟（產率= 96%)。 15 C2〇H28N2OSi 質量(計算值)[340];(實測值)[M+H+] = 341[M_H勺=339 LCRt=3.10，89%(5分鐘方法） d，J=7.52)、1.76(3H，quin， J=7.52)' 4·76(1Η，d)、7_78-7_81(lH, m)、7·48-7.52(1Η，m)、 20 7.60-7.73(2H，m) ' 8.25(s，1H)。 c)5-(lH-"引n朵-5-基)_2H-吡唑_3_基胺 添加720微升肼單水合物（144毫莫耳）至3_側氧基_3_(ι_ 二異丙基矽烷基-1H-吲哚_5_基)_丙腈(49〇毫克，丨44毫莫耳) 在15毫升絕對EtOH令之溶液内並使該反應回流丨8小時。 112 200901974 LC-MS顯示完全轉化成胺基吡唑以及進行甲矽烷基脫除保 遵作用。在減壓下濃縮該混合物並經；§丨〇2(自1 〇〇%dcm至 DCM ·· MeOH 9 : 1之溶離劑梯度）純化以得到標題化合物 (120毫克，產率：41%)。 5 C11H10N4 質量(計算值)[I98];(實測值)[M+H+]=199。 LCRt = 0.84, 1〇〇%(3 分鐘方法）。 幻卜辰咬小基-戊酸[5_(1H_，朶_5·基)_2心比唑_3·基]-酿胺 添加5·(1Η-η弓卜朶_5·基)_2如比唑_3_基胺（⑽毫克，〇6〇 1〇毫莫耳)及二異丙基乙胺（104微升，1_2〇毫莫耳)在DMA(2毫 升）中之溶液至於(TC下冷却之5-溴戊醯氣(8〇微升，〇.6〇毫 莫耳)在DMA(1毫升）中之溶液内。·t下授拌該反應，費 小時，然後添加°底咬（119微升，1 2〇毫莫耳)及]^1(9〇亳 克，0.60毫莫耳)並於6〇。(：下加熱該混合物，費時5小時，當 15 LC_MS顯示該漠-中間產物完全轉化時，在減壓下移除溶 劑。使殘留物溶解在DCM(2毫升）中並經Na2C〇3飽和水溶液 清洗。在減壓下濃縮有機相並藉製備性HPLC而純化粗產物。 產率：22%
C21H27N5O 20質量(計异值)[365];(實測值)[M+H+] = 366 LCRt=1.49 ’ 10〇%(1〇分鐘方法） H-NMR(400MHz，MeOH-d4):l.47-1.91(10H，m)、2.44_ 2.56(2H，m)、2.80-3.〇l(2H，m)、3_〇7-3.17(2H，m)、3.40- 3.60(2H, m) ^ 6.48-6.51(lH, m) > 6.76(1H, s) ^ 7.26-7.30(lH, 113 200901974 m)、7·40-7_44(2Η，m)、7.86(1H，s)、8_28(1H, s，HCOOH)。 實例7 5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基）_戊酸(5_吡啶_3_基_2H-吡唑 -3-基)-S篮胺 5 ^^-側氧基^-^比唆^-基-丙月青 根據胺基吡唑合成法（方法A2)製備該產物。 以使用自 100%DCM 至 DCM-NH3(2NMeOH 溶液)95:5 之梯度溶析的Si〇2柱(5克）純化粗產物。獲得標題產物(371 毫克，68%產率）。 10 iH-NMRGOOMHz，MeOH-d4):8.82(lH，d)、8.41(1H，dd)、 7.98(1H，dt)、7_37(1H，dd)、5.82(2H，s)。 c)5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基）_戊酸（5_吡啶_3_基_2H吡 唑-3-基)-醯胺 根據ω-胺基-烷酸（1H-吡唑_3_基_5_芳基）_醯胺之一鍋 15式合成法的通用合成法而製備該產物。以使用自1 〇〇%DCM 至DCM-NH3(2N MeOH溶液）95 : 5之梯度溶析的Si〇2柱（5 克）純化粗產物。 藉製備性HPLC而進一步純化該粗產物以得到π]毫克 純產物(產率25%)。 20 〇2〇Η2δΝ6〇2 質量(計算值)[384];(實測值)[Μ+Η+] = 385 LCRt=1.91，100%(10 分鐘方法） iH-NMR(400MHz, MeOH-d4):8.89(lH，d)、8.49(1H，dd)、 8·12(1Η，d)、7·48(1Η，dd)、6.81(1H，寬）、3 6〇(ih，m)、 114 200901974 3·55(3Η，m)、2.72(3H, m)、2.63(lH，m)、2.55(2H，m)、2.43(2H， m)、2.07(3H, s)、1.90(1H，m)、1.80(1H，m)、1.7〇(m, 2H)、 1.57(2H, m) 〇 實例8 . 5 5-哌啶-1 -基-戊酸[5_(4-曱氧基-苯基)_4_甲基_2H_吡唑_3_ 基]-醯胺 a) 3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-側氧基-丙腈 根據胺基11比唑合成法(方法A1)之通用程序製備該產物。 以使用自100%己烷至己烷-AcOEt 7 : 3之Si02柱（10克） 10 純化粗產物以得到1.43克純產物(產率31%)。 'H-NMR(400MHz, MeOH-d4):7.97(2H, d) ^ 6.89(1H, d) ^ 4.31(1Η, q，J=7.3Hz)、3.89(3H, s)、1·63(3Η, d, J=7.3Hz)。 b) 5-(4-曱氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序製備該產物 15 以使用自l〇〇%DCM至DCM-MeOH 8 : 2之梯度溶析的 si〇2柱（丨〇克)純化粗產物，獲得1·〇克純產物（產率65%)。 、 'H-NMR(400MHz, CDC13)：7.37(2H, d)'6.97(2H, d)'3.84(3H, s)、2.03(3H, s)。 c) 5-哌啶-1-基-戊酸[5_(4-甲氧基-苯基)_4_甲基-2H-吡唑-3-20 基]-醯胺 根據ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基）-醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法而製備該產物。以使用自100%DCM 至DCM-NH3(2N MeOH溶液)95 : 5之梯度溶析的Si02柱（2 克)純化粗產物。 115 200901974 然後再藉製備性Η P L C而純化所獲得粗產物以得到5 4 毫克純產物(產率7%)。 C21H30N4O2 質量(計算值)[37〇];(實測值)[M+H+] = 37l 5 LC Rt= 1·6卜 100%(10分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, dmso-d6):9.57(lH, s)、8·12(1Η, s)、 7.47(2Η, d)、7.02(2H, d)、3.78(3H, s)、2.41(4H，寬）、2.37(2Η, m)、2·29(2Η, t)、1·91(3Η, s)、1·57(2Η，m)、L50(6H, m)、 1·38(2Η, m)。 10 實例9 5-°底咬-1-基-戊酸(5-°夫喃-2-基-2H-n比峻-3-基)-醯胺 根據co-胺基-烧酸（1H-11比α坐-3 -基-5 -方基）-酿胺之·锅 式合成法的通用合成法而製備該產物。藉製備性HPLC而純 化粗產物（產率15%)。 15 C17Η24Ν4Ο2 質量(計算值)[3丨6];(實測值)[Μ+Η+] = 317 LCRt=1.53，100%(10分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, MeOH-d4):8.48(lH, s) ' 7.56(1H, s) > 6.70(1H, s)、6_66(lH, s)、6.52(lH, m)、5.49(lH, s)、4_88(lH, 20 s)、3.10(2H, m)、2.48(2H, m)、1.77(10, m)。 實例10 N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺 a)4-a底σ定-1 -基-丁酸乙酉旨 添加4-溴丁酸乙酯（3.8毫升，26毫莫耳）至哌啶(5.4克， 116 200901974 65毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之溶液内並使該反應混合物回 流10小時。使該混合物冷却至室溫並濾出存在之白色固體 (溴化哌錠）且經醚清洗。在減壓下濃縮濾液以得到標題產 物，其不需要進一步純化即可用於下一步驟。 5 CnH21N02 質量(計算值)[1"];(實測值)[Μ+Η+] = 2〇0 LCRt=0.2，100%(5分鐘方法） ]Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, MeOH-d4): 1.22-1,25(3H, m) ' 1.46-.147 (2H, m)、1.57-1.63(4H，m)、1.78-1.84(2H, m)、2.30-2.35(4H， 10 m)、2.42(4H, m，寬）、4·08-4·14(2Η，m)。 b)4-哌啶-1-基-丁酸 添加NaOH(1.4克，25毫莫耳）至得自先前步驟之粗4-哌 啶-1-基-丁酸乙酯（約25毫莫耳)在15毫升水中之懸浮液内並 於回流下加熱該混合物，費時16小時。然後使該反應冷却 15 至室溫，於0°C下以6N HC1酸化該溶液並在減壓下濃縮。以 EtOH處理殘留物並濾出沈澱之氯化鈉。在減壓下蒸發溶劑 以得到2.8克（步驟a)及b)之5 8 %總產率）如白色固體之標題 化合物。 C9H1 7NO2 20 質量(計算值)[Π1];(實測值)[Μ+Η+]=Π2 LCRt = 0.23，100%(5分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, dmso-d6):1.44-1.51(2H, m); 1.64-1.80(6H, m); 2.22-2.25(2H, m); 2.75-2.78(2H, m，寬）；2.91-2.94(2H, m,寬)；3·30-3.40(2Η, m)。 117 200901974 c)N-[5-(4-曱軋基-笨基比唾_3_基]_4_n底咬_1_基_丁醯胺 添加N，N，-羰基二咪唑（1.2克，7·4毫莫耳）至4_哌啶 基-丁酸（1.32克，7.93毫莫耳）在12,2-二氣乙烷(2〇毫升）中之 懸浮液内並於室溫下攪拌該混合物，費時2小時（當所有胺 5基酸經活化，則可發現該懸浮液完全溶解）。然後添加3-胺 基-5-(4-甲氧基苯基)吡唑（1克，5·29毫莫耳）並再攪拌該反 應，費時10小時，一旦反應完成(如藉LC_MS而監測），可發 現兩種異構物形式，並於50°C下加熱該混合物，直到發現 低安定性異構物轉化成標題化合物(如藉LC-MS而監測）。以 10 飽和NafO3溶液清洗該溶劑，萃取並在減壓下移除。自乙 腈晶化粗產物以得到1·2克標題化合物（產率：7〇%)。 C19H26N4O2 質量(計算值)[342];(實測值)[Μ+Η+卜343 LCRt= 1.54, 100%(10 分鐘方法） 15 1H-NMR(400MHz, dmso-d6):1.34-1.40(lH, m); 1.52-1.55(1H, m); 1.62-1.75(6H，m)、1-94-1.98(2H，m)、2·37-2·40(2Η，m); 2.81-2.88(2H，m)、2.97-3.03(2H，m)、3·39-3_42(2Η, m); 3.77(3H, s) ' 6.77(1H, s); 6.98(2H, d, J=8.8Hz); 7.61(2H, d, J=8.8Hz); 1〇·47(1Η，s)、12·66(1Η, s)。 20 實例11 N-[5-(3-甲氧基-苯基)·1Η•吡唑_3_基]_4_嗎啉_4_基_ 丁醯胺 a)3-(3-甲氧基_苯基)_3_側氧基_丙腈 於Ns下小心添加NaH(在礦物油中50-60%分散液，1.44 克’ 36毫莫耳）至市售3_曱氧基_苯甲酸乙酯（32克，18毫莫 118 200901974 耳)在無水甲笨(25毫升）中之溶液内。於9(rc下加熱該混合 物並一滴滴添加無水CH3CN(4.45毫升，85 2亳莫耳）。加熱 s玄反應，費時18小時並自該反應混合物沈殿呈鈉鹽形式之 該產物。使該反應冷却至室溫並過濾所形成固體且經醚清 5洗，然後使其再溶解於水中且當發現標題化合物沈澱時， 以2N HC1溶液將該溶液酸化至pH 3。自該水性溶液過濾固 體以付到1.57克標題產物（5〇%產率）。 C10H9NO2 質量(計算值)[丨75];(實測值)[M+H+]= 176 10 LC Rt= 1·69，94%(5分鐘方法） b) 5-(3-甲氧基-苯基)_2Η-σ比唾-3-基胺 添加肼單水合物(0.52毫升，15毫莫耳）至3_(3_甲氧基_ 苯基)-3-側氧基-丙腈（8.96毫莫耳）在絕對EtOH(20毫升）中 之溶液内並於回流下加熱該反應，費時18小時。然後使該 15反應混合物冷却至室溫並在減壓下蒸發溶劑。以醚處理粗 產物並過濾以得到1.4克標題產物(8 3 %產率）
Cl〇HnN3〇 質量(計算值)[189];(實測值；)[M+h+]=19〇 LCRt=1.13，100%(5分鐘方法） 20 ]H-NMR(400MHz, MeOH-d4):3.82(3H, s); 5.93(1H, s); 6.86-6.88(1H, m); 7.19-7.31(3H, m)。 c) N-[5-(3-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基]·4_嗎啉_4_基_ 丁醯胺 於Ns下使4-溴丁醯氯(〇.104毫升，〇9毫莫耳）在無水 DMA(1毫升）甲之溶液冷却至—川它（冰/水浴；添加5_(3_甲氧 119 200901974 基-苯基坐冬基胺⑽毫克，〇 9毫莫耳)及二異丙基 乙胺(〇.3i5毫升，l s毫莫耳)在無水dma(i毫升）中之溶液。 一旦完全轉化成中間產物4|Ν·[5_(3·甲氧基_苯基)_1H_„tb 坐3基]了醯胺（如藉LC_MS而監測），添加嗎琳(0.079毫 5升0·9宅莫耳)並於6〇匚下力σ熱該混合物，費時μ小時。使 殘留物溶解在DCM(2毫升）中並經飽和ΝΜ〇3溶液清洗。在 減壓下濃縮有機相並藉Si〇2柱（自乙腈1〇〇%至
MeC麵e0H，丽3 9〇/1()之梯度）而純化粗產物。收集含標 題化合物之溶離份以得17毫克（5 5%產物）。 10 C18H24N4O3 質量(計算值)[344];(實測值)[M+H+] = 345 LC Rt= 1.36，95%(10分鐘方法） ^-NMRGOOMHz，MeOH-d4): 1.77-1 ·85(2Η, s); 2.34-2.40 (8Η, M); 3.59-3.62(4H, m); 3.76(3H, s); 6.79-6.85(2H, m); 15 7.15-7.29(3H, m)。 實例12 4-ττ丫畔_1_基-N-[5-(3-甲氧基-苯基比唾_3_基]·丁醯胺 於N2下使4-溴丁醯氯（0.104毫升，〇_9毫莫耳）在無水 DMA(1毫升）中之溶液冷却至-10°C (冰/水浴）；添加5-(3-甲 20 氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺（170毫克，0.9毫莫耳)及二異丙 基乙胺(0.315毫升’ 1·8毫莫耳）在無水DMA(1毫升）中之溶 液。一旦完全轉化成該ω-溴醯胺中間產物（如藉LC-MS而監 測），添加〇· 1 〇 1毫升吖呼(azePine)至該溶液内並於60。(：下攪 拌該混合物，費時16小時。 120 200901974 使殘留物溶解在DCM(2毫升）中並經飽和Na2C〇3溶液 清洗。在減壓下濃縮有機層並藉Si〇2(自乙腈ι〇〇%至 MeCN/MeOH，NH3 90/10之梯度）而純化粗產物。收集含掉 題產物之溶離份並藉製備性HPLC而進一步純化以得到2〇 5毫克呈甲酸鹽之標題化合物（5.5%產物）。 C20H28N4O2 質量(計算值)[356];(實測值)[M+H+卜357 LCRt=1.71，99%(1〇分鐘方法） 'H-NMR(400MHz, MeOH-d4):1.65-1.68(4H, m); 1.80-1.90 10 (4H, m); 1.97-2.04(2H, m); 2.49-2.52(2H, m); 3.12-3.16(2H, m); 3.24-3.30(4H, m, %) 3.75(3H, s); 6.76(1H, s); 6.82- 6.85(1H, m); 6.13-6.15(2H, m); 6.23-6.27(lH, m); 8.37(1H, s, 甲酸鹽）。 實例13 15 4_吖啐-1-基-N-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3_基]-丁醯胺 遵照ω-胺基-烷酸（1H-吡唑_3_基_5_芳基）_醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法進行製備。自市售5_(4氟-苯基)_2Η-吡唑-3-基胺開始並遵照該程序，在製備性HpLC純化後回收 25¾克呈甲酸鹽之標題化合物(7〇/〇產率）。
20 C19H25N4OF 質量(計算值)[344];(實測值)[M+h+] = 345 LCRt= 1.69, 100%(1〇 分鐘方法） H-NMR(400MHz， MeOH-d6):1.66-1.69(4H, m)； 1.80-1.90(4H，m,寬)；l.97-2_〇5(2H, m); 2.52-2.54(2H, m); 121 200901974 3·12-3·18(2Η, m); 3.25-3·30(4Η, m,寬）；6·67(1Η, s，寬); 7·08-7·12(2Η, m); 7·59-7·63(2Η，m); 8.43(1H，s，甲酸鹽）。 實例14 N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺 5 a)3-(6-甲基-α底α定-3-基)-3-側氧基-丙月青 遵照3 -側氧基丙腈之通用方法（方法A1)而合成該側基 丙腈。 c9h8n2o 質量(計算值)[160];(實測值)[M+H+]=161 10 LC Rt = 0.63，100%(5分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, dmso-d6):2.55(3H, s); 4.65(2H, s); 7.43-7.45(m, 1); 8_13-8_16(1H, m);8.94-8.95(lH, m)。 b) 5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-基胺 遵照方法A2中所述之通用程序而合成該胺基吡唑。 15 C9H10N4 質量(計算值)[Π4];(實測值)[M+H+]=175 LCRt = 0.23，100%(5分鐘方法） c) N-[5-(6-曱基-吡啶-3-基）-1Η-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁 醯胺 20 遵照ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基）-醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法進行製備以在製備性Η P L C純化後 得到19毫克(6%產率）呈甲酸鹽之標題化合物。
C18H25N5O 質量(計算值)[327];(實測值)[Μ+Η+] = 3；28 122 200901974 LCRt=.033，100%(10分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, MeOH-d4): 1.40-1.90(6H, m); 2.30-2.54 (5H，m); 3.05-3.09(4H, m); 3.20-3.24(2H，m);6.72(lH, s,寬); 7·30(1Η，d, J=8.0Hz); 7.92-7·94(1Η, m); 8.35(1H, s,甲酸 . 5 鹽);8.67(1H，s)。 ， 實例15 N-[5-(5-甲基-t»比咬-3-基)-1Η-η比嗤-3-基]-4-°底咬-1-基-丁醯胺 a)3-(5-甲基-σ比咬-3-基)-3-側氧基丙腈 遵照3-側氧基丙腈之通用方法（方法A1)而合成該側氧 !〇 基丙腈 c9h8n2o 質量(計算值)[160];(實測值)[Μ+ίΤ]=161 LCRt = 0.63，100%(5分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, Me〇H-d4):2.55(3H, s); 4.65(2H, s); 7.43-15 7.45(m, 1H); 8.13-8.16(1H, m); 8.94-8·95(1Η, m)。 - b)5-(5-甲基比啶_3_基)-1Η-»比唑-3-基胺 " 遵照方法A2中戶斤述之通用方法而合成該胺基°比唾。 C9H10N4 質量（計算值)[174];(實測值)[M+H+]= 175 20 LC Rt = 0.23，100%(5分鐘方法） c)N-[5-(5-甲基-π比〇 定-3-基hlH-11 比°坐-3-基]-4-11底咬-1-基-丁 醯胺 遵照ω _胺基_院酸（1Η -»比唑-3 -基-5 -芳基）-醯胺之一鋼 式合成法的通用合成方法進行製備以在製備性HpLC純化 123 200901974
後得到25毫克呈甲酸鹽之標題化合物(7.4%產率）。 C18H25N5O 質量(計算值)[327];(實測值)[M+H+] = 328 LCRt = 0.33，100%(10分鐘方法） 5 1H-NMR(400MHz, MeOH-d4): 1.52-1,70(2H, m,寬）; 1.72-1.84(4H, m,寬）；1,98-2.06(2H, m); 2.45(3H, s); 2.48-2.54(2H, m); 3.04-3.10(4H, m); 3.20-3.24(2H, m，寬); 6.74(1H，s,寬）；7·88(1Η, s); 7·28(1Η, s); 8.37(1H，s,曱酸 鹽）；8.67(1H，s)。 10 實例16 4-(4-乙醯基-[1,4]二吖啐-1-基）-N-[5-(6-曱氧基-萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基]-丁醯胺 a) 6-曱氧基-萘-2-羧酸曱酯 添加催化量之硫酸至6-曱氧基-萘-2-羧酸（1.01克，5毫 15 莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液内。然後於80°C下加熱該混 合物，費時8小時。一旦反應完成（如藉LC-MS而監測），緩 慢冷却該溶液並發現該產物沈澱。過濾白色固體以得到 1.01克(94%產率）標題化合物。 C13H12O3 20 質量(計算值)[216];(實測值)[M+H+] = 217 LCRt = 2_43，100%(5分鐘方法） b) 3-(6-甲氧基-秦-2-基)-3-側氧基-丙腊 添加NaH(0.55毫克，9.4毫莫耳）至6-甲氧基-萘-2-羧酸 甲酯（1.0克，4.7毫莫耳)在無水甲苯(8毫升）中之溶液内並於 124 200901974 90 C下加熱該混合物。一滴滴添加乙腈（12毫升）至該熱溶 液内。然後加熱該反應，費時18小時並自該反應混合物沈 澱呈鈉鹽之該產物。使該反應冷却至室溫並首先過濾所形 成固體且經醚清洗，然後使其溶解在水中並以2N HC1將該 5溶液酸化至PH 3，此時可發現標題化合物沈澱。自該水性 溶液過濾固體以得到U克標題化合物（1〇〇%產率）。 C13H12O3 質量(計算值)[225];(實測值)[M+H+] = 226 LCRt = 2.13，90%(5分鐘方法） 10 c)5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1Η-吡唑_3·基胺
添加肼單水合物(0.96毫升，19.2毫莫耳）至3-(6-甲氧基 -萘-2-基)-3-側氧基-丙腈（1·1克，4.8毫莫耳)在絕對EtOH(10 毫升）中之溶液内並於回流下加熱該反應，費時18小時。使 該反應混合物冷却至室溫並在減壓下蒸發溶劑。以醚處理 15 粗產物並過濾以得到0.95克標題化合物(83%產率）。 C14H13N3O 質量(計算值)[239];(實測值)[M+H+] = 240 LCRt=1.49，90%(5分鐘方法） d)4-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐-1-基）-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-20 基)-1Η-吡唑-3-基]-丁醯胺 遵照用於合成ω-溴-烷酸（1H-η比唑-3-基-5-芳基）-醯胺 之通用方法及用於合成ω-胺基-烧酸（1Η-比。坐-3-基-5-芳 基)-醯胺之通用方法，藉製備性HPLC而純化以得到15毫克 (3%產率）呈甲酸鹽之標題化合物。 125 200901974 C25H31N5O3 質量(計算值)[449];(實測值)[M+H+] = 450 LCRt=1.91，100%(10 分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, MeOH-d4): 1.88-2.0(4H, m); 2.06(3H, s); 5 2.48-2.52(2H, m); 2.94-3.02(2H, m); 3.08-3.18(4H, m); 3.52-3.58(2H, m); 3.64-3.72(2H, m); 3.82(3H, s); 6.78-6.82(lH, m); 7.04-7.10(1H, m); 7.16-7.18(1H, m); 7·62-7·78(3Η, m); 7.98-8.02(lH, m); 8.28(1H, s,曱酸鹽）。 實例17 10 5-α底e定-1 -基-戊酸[5-(3 -氣-苯基)-1 Η-σ比11 坐-3-基]-酿胺 a) 3-(3 -氣-苯基)-3-側氧基-丙月青 根據通用方法A1之改良法而製備該產物。於N2下小心 添加NaH(在礦物油中50-60%分散液，1.44克，36毫莫耳） 至3-氟苯甲酸甲酯（3克，18毫莫耳)在無水甲苯(25毫升）中之 15 溶液内。 於90 °C下加熱該混合物，然後一滴滴添加無水 CH3CN(4.45毫升，85.2毫莫耳）。加熱該反應，費時18小時 並自反應混合物沈澱呈鈉鹽之該產物。使該反應冷却至室 溫並過濾所形成固體，然後再溶於水中並以2N HC1將該溶 20 液化至pH 5-6，於此時可發現固體沈殿。自該水性溶液過 濾固體以得到2.12克標題化合物（72%，其可直接用於下一 步驟）。 b) 5-(3-氟-苯基)-1Η-吡唑-3-基-胺 根據方法A2之微改良法而製備該產物。添加肼單水合 126 200901974 物(0.685毫升’ 4.12毫莫耳）至3_(3_氟_苯基)_3_側氧基-丙腈 U-92克’ 11_77毫莫耳)在絕對Et〇H(32毫升）中之溶液内並於 回流下加熱反應’費時2小時。使該反應混合物冷却至室溫 亚在減壓下蒸發溶劑。以醚處理粗產物並過濾以得到1.71 5克之回收標題化合物（82°/。產率）。 c9h8fn3 質量(計算值)[177];(實測值)[M+H+]=l9〇 LCRt=1.13，69%(5分鐘方法） c)5-哌啶-1-基-戊酸[5_(3_氟_苯基)_1H吡唑_3_基]-醯胺 10 根據ω·胺基-烷酸（1H·吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法而製備該產物。在Ν2下使5-溴戊醯 氯(0.125毫升，〇·94毫莫耳)在無水DMA(1毫升）中之溶液冷 却至-i〇°c(冰/水浴）；添加5_(3_氟_苯基）_2H吡唑_3_基胺 (177¾克，0.94毫莫耳)及二異丙基乙胺(〇 324毫升，丨88毫 15莫耳)在無水毫升）中之溶液。於0°C下攪拌該反應， 費時1小時，然後添加哌啶（〇 232毫升’ 235毫莫耳）及 Nal(141毫《’ 0.94毫莫耳）。於60°Clr加熱該反應混合物， 直到LC-MS分析顯示該溴_中間產化完成轉化為止，此時使 °亥反應冷却在減壓下移除溶劑並使殘留物溶解在dcm(2 2〇毫升）中’且經飽和叫⑺3溶液清洗。在減壓下濃縮有機相 並先後藉SiC^i(自 i〇〇%dcm至DCM_NH3Me〇H 2N溶液 8 : 2之梯度）及製備性HPL(而純化粗產物。收集含標題產物 之溶離份以得到15毫克(4.4%產率）呈甲酸鹽之標題產物。 c19h23fn4o 127 200901974 質量(計算值）[344];(實測值)[m+h+] = 345 LCRt=1.64，100%(10 分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, dmso-d6)： 1.37-1.58(l〇H, m)； 2.27-2.31(2H, m); 2.35-2.44(6H, m); 6.85(1H, s); 7.14(1H, t, 5 J=8.6Hz); 7.45(1H, m); 7.53_7.55(2H，m); 8 21(m，s，甲酸 鹽）；10·47(1Η，s)。 實例18 5-吖啐-1-基-戊酸(5-吡啶_4_基-1H_吡唑_3_基)_醯胺 a)3-側氧基-3-吡啶-4-基-丙腈 1〇 根據方法A1之改良法而製備該產物。於n2下小心添加
NaH(在礦物油中50_60%分散液，丨75克，44毫莫耳）至3克 (22毫莫耳）異菸鹼酸曱酯在無水甲笨（3〇毫升）中之溶液 内。於90C下加熱s亥混合物，然後一》、商滴添力〇無水CH3CN (5.39毫升，1〇3毫莫耳）。加熱該反應，費時18小時並自反 15應混合物沈殿呈鈉鹽之該產物。使該反應冷却至室溫並過 濾所形成固體，然後使其溶解在水中並以6Ν Ηα 溶液化至pH 5-6，且以DCM萃取該產物。再將水性相之^ 調整至4-5且再經DCM萃取以得到更多產物。 合併有機相，乾燥並蒸發。該產物可直接用於下一步 20 驟。粗產物之產率：58% b)5_w 比咬-4·基 _1Η_σι：(^坐-3-基胺 根據方法Α2之改良法而製難絲。添加肼單水入物 (請毫升’ 15.29毫莫耳)至3_側氧基_3妨从丙腊（186 克，12.74¾莫耳)在_職(35毫升）中之溶液内並於回流 128 200901974 下加熱該反應，費時2小時。使該反應混合物冷却至室溫並 在減壓下蒸發溶劑。使用醚清洗所獲得粗產物以得到標題 化合物（產率：39%)。
CsHsN4 5質量(計算值)[160];(實測值)[m+H+]= 161 LCRt = 0.23，1〇〇%(5分鐘方法） 1H-NMR(400MHz, dmso-d6)：5.〇2(2H, s); 5.85(1H, s); 7.59 (2H，d, J=6Hz); 8.50(2H，d, J=6Hz); 11.93(1H, s)。 c)5-吖啐-1-基-戊酸(5-吡啶_4_基_1H_吡唑_3_基)_醯胺 10 根據ω·胺基-烷酸UH-吡唑-3-基-5-芳基）_醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法而製備該產物。於队下使5溴戊醯 氯(0.125毫升，0.94毫莫耳)在無水DMA(1毫升）中之溶液冷 却至-l〇°C(冰/水浴）；添加5_吡啶吡唑_3基胺〇51 毫克，0.94毫莫耳)及二異丙基乙胺(〇 324毫升，丨88毫莫耳） 15在無水DMAG毫升）中之溶液。於下攪拌該反應，費時！ 小時’然後添加吖啐(0.265毫升，2 35毫莫耳）及NaI(〇 94毫 莫耳，1當量）。 於60C下加熱反應混合物，直到LC_M&^示該溴-中間 產物70全轉化為止，此時使該反應冷却並在減壓下移除溶 20劑。使殘留物溶解在DCM(2毫升）中並經飽和Na2C〇3溶液清 洗。在減壓下濃縮有機相並藉si〇2柱（自l〇〇%DCM至 DCM_NH3MeOH 2N溶液8 : 2之梯度）而纯化粗產物；收集 含標題化合物之溶離份(30毫克，8·8%產率）。 c19h27n5o 129 200901974 質量(計算值)[341];(實測值)[M+H+] = 342 LCRt=0.23，100%(10分鐘方法） 'H-NMR(400MHz, dmso-d6)：l.58-1.75(12H, m)； 2 34-2 37 (2H, t, J=6.6Hz); 3.05-3.09(4H, m); 3.31(2H, m)； 7.〇9(1H, s); 5 7.68(2H, d, J=4.8Hz); 8.59(2H, d, J=4Hz); 9.l4(iH, s); 10.52(1H, s); 13.17(1H, s)。 實例19 6-(4-乙醯基-[1,4]二吖啐_丨_基己酸[5_(4曱氣基-苯 基比唾-3-基]-醯胺 10 根據ω_胺基-炫酸UH-t坐_3_基_5_芳基)-酸胺之一鍋 式合成法的通用合成法而製備該產物。於A下使5_溴己醯 氯(0.144毫升，0.94毫莫耳)在無水DMA(1毫升）中之溶液冷 却至-HTC(冰/水洛）；添加5-(4-甲氧基-苯基)-1Ηϋ3·基 胺（Π8毫克，0.94毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.324毫升，丨88 15毫莫耳）在無水dma(i毫升）中之溶液。於〇°c下攪拌該反 應，費時1小時，然後添加1_[丨,4]二吖啐_1_基-乙_(〇 31〇毫 升，2_35毫莫耳)及Nal(0.94毫莫耳，1當量）。 於60°C下加熱該反應混合物，直到LC-MS分析顯示該 溴-中間產物完全轉化為止，此時使該反應冷却並在減壓下 20移除溶劑。使殘留物溶解在DCM(2毫升）中並經飽和Na2C〇3 溶液清洗。 在減壓下濃縮有機相且藉Si02柱（自i〇〇%dcM至 DCM-NH3MeOH 2N溶液8 : 2之梯度）而純化一半粗產物， 收集含標題化合物之溶離份(35毫克）。 130 200901974 C23H33N5O3 質量(計算值)[427];(實測值)[m+H+] = 428 LCRt=1.61，96%(10分鐘方法） ^-NMRC^OMHz, dmso-d6)：1.24-1.29(2H, m); 1.36-1.44(2H, 5 m); 1.54-1.58(2H, m); 1.62-1.76(2H, m)； 1-94-1.96(3H, m); 2.25-2.28(2H, m); 2.35-2.41(2H, m)； 2.51-2.54(2H, m); 2.60-2.62(lH, m); 3.38-3.44(5H, m); 3.77(3H, s); 6.73(1H, s); 6.98(2H, d，J=8_8Hz); 7.61(2H, d, J=8.8); 10.32(1H, s)。 實例20 10 N-[5-(4-甲氧基-苯基)_2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-°底啶-1-基- 丁醯胺 a) 4-溴-2-曱基-丁酸曱酯 使4-溴-2-曱基-丁酸(2.16克，1當量，根據J.AmChem. Soc. 1990, 112, 2755中所述之程序而製成）溶解在MeOH(10 15毫升）中並添加幾滴濃HjSO4。於回流下攪拌該反應，費時 16小時。反應完成（如藉LC-MS而監測）後，在減壓下移除 MeOH，以水稀釋油性殘留物，以1〇%Na〇H將pH調整至9 , 且以Et2〇(2x20毫升）萃取該產物並在叫⑽*上乾燥。移除 溶劑後獲得如無色油之標題化合物（1·29克，55%產率）。 20 C6HnBr〇2 ]MMR(_MHz，CDCl3):1.19(3H，d);1.94-1.89(2H，m);2.29-2·23(2Η，m); 3·43-3_40(1Η，m); 3.69(3H, s)。 b) 2_甲基-4-°辰咬-l-基-丁酸HCl 使甲基-4-溴-丁酸(129克，1當量）溶解在甲苯（15毫升） 131 200901974 中並添加°底咬（1.07宅升’ 3當量）；搜拌該反應，費時3小時。 反應完成(如藉LC-MS而監測)後，在減壓後移除甲苯並使該 粗酯溶解在1M NaOH(14毫升，ι·ι當量）及Me〇H(2毫升) 中。於回流下攪拌該反應，費時16小時；水解完成後，在 5減壓下濃縮該反應物並以6N HC1將pH調整至4。添加EtOH 以幫助NaCl沈澱。過渡有機相對在減壓下移除Et〇H。以2M HC1在EkO中之溶液處理所形成油以獲得2_曱基_4哌啶 基-丁酸HC1(0.96克，66%產率）。 C10H19NO2 1〇 質量(計算值)[185.27];(實測值)[M+H+]= 186.27。 LCRt = 0.23，95%(5分鐘方法） c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-n比η坐-3-基]-2-曱基-4-°底咬-1-基 -丁醯胺 使2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸HC1(0.45克，1.2當量）懸浮 15在1，2-DCE(15毫升）中並添加三乙胺(0.29毫升，1.2當量）； 以一份添加1，Γ-幾基二β米唾(0.303克，1.1當量）並於室溫下 攪拌該反應，費時2小時。然後添加5-(4-甲氧基-苯基)_2Η-°比11 坐-3-基胺(0.325克，1當量）並再於室溫下擾拌該反應，費 時16小時。反應完成（藉LC-MS而監測)後，在減壓下移除溶 20 劑並藉柱式層析法(Flash-SI 10克；CH3CN : MeOH 9 : 1， CH3CN : 2N NH3 MeOH 9 : 1)而純化粗醯胺以得到如黏稠 無色油之標題化合物（0.120克，0.33毫莫耳）。 C20H28N4O2 質量(計算值)[356_48];(實測值)[M+H+] = 357,25 132 200901974 LCRt=l_67，97%(10分鐘方法） NMR(400MHz，dmso-d6):l」8(3H，d); 1.35-1.3m). 1.46-1.41(4H, m); 1.77-1.72(1H，m); 2.19-2.16(2H m) 2.27-2.23(4H, m); 2.61-2·58(2Η, m); 3.76(3H, s)； 6 76(lfj ^ 5 6.92(2H, d); 7.61(2H，d); 1〇·33(1Η，S)。 實例21
I N-[4-(4-甲氧基-苯基)_1H-咪唑-2-基]-4-»底啶小基_丁醯胺 添加N，N’-羰基二咪唑（179.9毫克，ΐ·ιι毫莫耳，〇 % 當量）至4-哌啶-1-基-丁酸(2〇0毫克，1.17毫莫耳，i 〇冬旦） 10在1,2-二氯乙烷(2毫升）中之懸浮液内並於室溫下攪拌唁、-θ 合物，費時1小時，直到該胺基酸完全活化且該懸浮液溶^ 為止。添加4-(4-甲氧基-苯基）-1Η-咪唑-2-基胺（根據J〇c 1994, 59, 24, 7299中所述之程序製成；110.5克，〇 58毫莫 耳，〇_50當量）並於5〇°C下攪拌該反應，費時丨天。藉lc_Ms 15而監測該緩慢之轉化。添加另一整份之活化酸(4-哌啶基 • -丁酸(200毫克）及羰基二咪唑（179.9毫克）在2毫升1，2_二氯 . 乙烷中之溶液内）並再於5〇°C下攪拌該反應，費時2天。 在減壓下蒸發溶劑並藉製備性H P L c而純化粗混合物 以獲得忒產物及未經反應之4-(4-甲氧基_苯基)_ 1H咪唑_2_ 20基胺的混合物(9: 1)。藉使用異氰酸醋樹脂及scx柱處理而 純化該粗產物以得到78.〇毫克(產率：39%)如白色固體之標 題化合物。
CbH26；!^2貝里（计算值）[342];(實測值）[M+H+] = 343 LCRt=l_00(及溶劑前緣），99%(1〇分鐘方法） 133 200901974 1H-NMR(400MHz, DMSO)：1.30-1.36(2H, m); 1.43-1.49(4H, m); 1.67-1.75(2H, m); 2.22-2.34(8H, m); 3.73(3H, s, -OCH3); 6.87(2H, d, J=8.8Hz); 7.10(1H, s); 7.60(2H, d, J=8.8Hz); 11.26(1H, s, NHCO); 11·52(1Η, s, NH)。 5 13C-NMR(400MHz, DMS0):21.54(1C); 23.63(1C); 24.92(2C); 33.24(1C); 53.6(1C, -OCH3); 55.02(2C); 57.46(1C); 113.88 (2C); 125.18(2C); 141.13(1C); 157.67(1C); 162.33(2C); 163.66(1C); 171_15(1C, CO)。 實例22 10 N-(4-甲基-5-鄰-曱苯基-2H-d比。坐-3-基)-4-°比略°定-1-基-丁醯胺 a) 2-曱基-3-側氧基-3-鄰-曱苯基-丙腈 根據胺基吡唾合成法（方法A1)之通用程序而製備該產 物。於80°C下加熱2-甲基苯甲酸甲酯（3 〇毫升，2〇 〇毫莫耳， 1.0當量)及NaH(1.6克，40.0毫莫耳，2 〇當量)在無水曱苯(2〇 15毫升）中之混合物，然後—滴滴添加丙腈（6.7毫升，94.4毫莫 耳，4.7當量）’加熱該反應，費時18小時。使粗產物溶解在 水中並經DCM萃取，且不需要進一步純化即可用於下一步 驟(3.04克，產率：88%)。
CnHnNO 20 丨Η-丽R(dms〇-d6):1.82(3H，s); 2 26(3H，s); 2 48 2 49(1h， m); 7·10-7·42(4Η, m)。 ’ b) 4-甲基-5-鄰-甲苯基-2H-n比唾_3_基胺
根據胺基t坐合成法（方法A2)之通用程序而製備該產 物。經由使用自1〇〇〇/。乙s楚乙酿（Et〇Ac)至Et〇Ac Me〇H 134 200901974 80 : 20之梯度溶析的SiCb柱(20克）而純化粗產物。獲得標題 產物（1.2克，37%產率）。
ChH13N3 質量(計算值)[m];(實測值)[M+H+] = 188。 5 〇：1^=1.33分鐘’100%(10分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):1.68(3H, s); 2.17(3H, s); 4.36(2H, br s); 7.14(1H, d, J-7.2Hz); 7.20-7_26(3H, m); 11.24(1H, br s)。 c)N-(4-甲基-5-鄰-曱苯基_2H-吡唑-3-基)-4-吡咯啶基-丁 醯胺 10 添加N，N _幾基二咪°坐（113.0毫克，〇·7毫莫耳，1 4當量) 至4-吡咯啶-1-基-丁酸（U8.0毫克，0 8毫莫耳，15當量）在 1,2-一氣乙烷(3毫升）中之懸浮液内並於室溫下攪拌該混合 物，費時1小時，然後添加N，N_二異丙基乙胺(87微升，〇5 毫莫耳，1 .〇當量）並再於室溫下攪拌該混合物，費時丨小時， 15直到5亥懸浮液元全〉谷解為止。添加4-甲基-5-鄰-甲苯基_2H_ t坐-3-基胺(93.5毫克，0.5毫莫耳，1〇當量）並搜掉該反應， 費時18小時，然後於贼下攪拌！天，錢發現低安定性環 氮-醯化異構物轉化成標題化合物為止（如藉LC_MS而監 /則）在減壓下移除溶劑，藉Si〇2柱而純化粗產物以得到44 〇 2〇 毫克標題化合物(產率：27%)。
C19H26N4O 質罝(計算值)[326];(實測值)[m+h+] = 327，[M+2/2]=164。 LCRt=1.56分鐘，95%(1〇分鐘方法） s); 2.07-2.11(6H, m); 2.22(3H, s) 135 200901974 2.62(2H, t, J=7.2Hz); 3.27-3.39(6H, m); 7.72.7.28(2H, m); 7.32-7.34(2H, m)。 實例23 Ν-[5-(4·環丙基曱氧基苯基基]如比咯咬 5 -1-基-丁醯胺 a)3-氟-4-羥基-苯曱酸甲酯 使3-氟-4-羥基-苯曱酸（5克，32〇毫莫耳）溶解在 Me〇H(5〇毫升）中並添加催化量之硫酸〇毫升）。使該混合物 回流一仪，其後在減壓下移除溶劑；使粗產物溶解在DCM 10中並經飽和NaHCCb清洗至鹼性PH。乾燥有機相並在減壓下 蒸發，且不需要進一步純化即可使用殘留物(產率Μ%)。 C8H7FO3 W-NMIUdmso-dJJJSPH, s); 7.00-7.02(1H, m); 7.61-7.64 (2H, m); 10.89(1, br s)。 15 b)4-環丙基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯 使3-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯（1.02克，6.0毫莫耳，1·〇當 量）溶解在丙酮（14毫升）中，添加Nal(0_45克，3_0毫莫耳， 0.5當量及K2C03(1.66克，12.0毫莫耳，2.0當量），且於室溫 下攪拌該混合物，費時20分鐘。添加（溴曱基)環丙烷(0.53 20 毫升，5.4毫莫耳，0.9當量）並使該混合物回流2天。在減壓 下移除溶劑，添加10% NaOH並使其經DCM萃取且乾燥。 回收0.91克標題產物（產率69%)，且不需要進一步純化即可 使用。
Ci2H13F〇3 136 200901974 1H-NMR(dmso-d6):0.34-0.37(2H, m); 0.57-0.62(2H, m)； 1.22- 1.26(1H, m); 3.82(2H, s); 3.99(2H, d, J=6.8Hz)； 7.26 (1H, t, J=8.4Hz); 7·67-7_77(2Η, m)。 c) 3-(4-環丙基曱氧基-3-氟-苯基)-3-側氧基-丙腈 5 根據胺基吡唑合成法之通用程序自4-環丙基f氧基-3_ 氟-苯曱酸甲酯製備該產物（方法A1雙）。自水萃取0.84克標 題產物並在硫酸鈉上乾燥(產率88%)且可直接用於下一步驟。 C13H12FNO2 d) 5-(4-環丙基甲氧基氟-苯基)-2H-吡唑-3_基胺 10 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而製備該產 物。經由使用自100%乙酸乙酯至Et〇Ac-MeOH 90 : 10之梯 度溶析的Si〇2柱而純化粗產物。獲得標題產物(576毫克， 65%產率）。 15質量(計算值)[247];(實測值)[M+H+] = 248。 LCRt二2.19分鐘，99%(1〇分鐘方法） 1H-NMR(CD3OD):0.33-0.38(2H, m); 0.59-0.65(2H, m); 1.22- 1.31(1H, m); 2.90-3.92(2H, m); 7.02-7.20(2H, m); 7.34-7.40(2H, m)。 20 e)N-[5-(4-環丙基甲氧基_3_氟苯基)m3基]如比咯 啶-1-基-丁醯胺 根據用於合成ω_胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)_醯 胺之通时法經㈣胺錢方法，自5_(4_環丙基甲氧基_3_ 氟-苯基坐-3-基胺⑽5毫克，0.5毫莫耳，i 〇當量) 137 200901974 製備該產物。經製備性H P L c純化後回收i 3 〇毫克(6 7 %產率） 呈甲酸鹽之標題化合物。 c21h27n4o2f 質量(計算值)[386];(實測值)[M+H+] = 387。 5 LC Rt = 2.01 分鐘，100%(10分鐘方法） H-：NMR(HCOOH 鹽之 dmso-d6):0.32-0.36(2H, m); 0.56-0.61(2H, m); 1.21-1.28(1H, m); 1.73-1.84(5H, m); 2.36(2H, t, J=7.2Hz); 2.67-2.77(6H, m); 3.92(3H, d, J=7.2Hz)=; 6.79(1H, s); 7.18(1H, t, J=8.8Hz); 7.45-7.47(lH, 10 m); 7.55-7.59(lH，m); 8_19(1H，s); 10.49(1H, s)。 實例24 N-[4_(4-二氟甲氧基-苯基)_1H-咪唑-2-基]-4-吡咯啶-1-基_ 丁醯胺 a) N-[4-(4-二氟曱氧基-苯基)-1H_咪唑_2_基]_乙醯胺 15 使乙醯基胍(2.6克，25·7毫莫耳，3_0當量）溶解在無水 DMF(40毫升）中並添加2_溴-i_(4_二氟甲氧基_苯基乙酮 (2.3克’ 8.5¾莫耳’丨.0當量）；於室溫在氮下攪拌該混合物， 費％4天。乾燥DMF ;以水清洗殘留物，過濾並乾燥。自曱 醇晶化粗產物以得到1_2克標題化合物（產率：53%)。 2〇 C12HnF2N302 'H-NMRCdmso-d^iS^OOH, br s)； 7.l〇-7.47(4H, m); 7.82(2H, d，J=8_4Hz); 11.32(1H，s); 11.73(1H, br s)。 b) 4-(4-二氟甲氧基_苯基)_1H-咪唑_2_基胺 使N-[4-(4-二氟甲氧基-笨基）_1H_咪唑_2_基]_乙醯胺 138 200901974 (1.2克’ 4_5毫莫耳，l.o當量）溶解在水(3〇毫升）及甲醇(3〇 毫升）中並添加30滴硫酸。使該反應回流2天，然後乾燥該 混合物；以水稀釋殘留物，以2Ν Na〇H將pH調整至8，以 DCM萃取該產物並在減壓下濃縮以得到1 〇克標題化合物 5 (產率：99%)。
Ci〇H9F2N30 H-NMR(dmso-d6):5.59(2H, br s); 6.98-7.35(4H, m); 7.60-7.62(2H, m)。 c)N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)_1H_咪唑_2_基]_4吡咯啶丨_基_ 10 丁醯胺 添加N，N’-羰基二咪唑(300毫克，1.8毫莫耳，3·7當量） 及Ν，Ν-二異丙基乙胺(87微升，〇 5毫莫耳，i 〇當量）並於室 溫下搜拌該混合物，費時丨小時，直_胺基酸完全活化及 該懸浮液溶解為止。 15 添加4_(4_二氟甲氧基-苯基）_旧-咪唑-2-基胺（112.5毫 克’0.5毫莫耳，1.0當量）；於室溫下攪拌該反應，費時丨天， 然後再於5(TC下攪拌2天（該緩慢轉化作用並未完全且藉 LC-MS而監測）。在減壓下蒸發溶劑並藉製備性肌“純 化粗混合物以得到80毫克(產率：44%)如白色固體之標題化 20 合物。 C18H22N4O2F2 質量(計算值)[364];(實測值)[M+H+]：=：365，[M/2]=183。 1^1^=1.18分鐘，100%(10分鐘方法） 'H-NMR(dmso-d6):1.74-1.84(6H, m)； 2.38(2H, t, J=7.6Hz); 139 200901974 2.70-2.79(6H, m); 6.99-7.37(4H, m); 7.71(2H, d, J=8.8Hz); 8.23(1H, br s)。 實例25 沁[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-211-吡唑-3-基]-4-順式-2,6-二甲 5 基-α底σ定-1 -基)-丁酿胺 a) 4-(2,6-二曱基-α底0定-1-基)-丁酸乙酉旨 添加4-溴丁酸乙酯（2.9毫升，20.5毫莫耳，1當量）至順 式-2,6-二甲基哌啶(6.9毫升，51.3毫莫耳，2.5當量)在甲苯 (25毫升）中之溶液内並使該反應混合物回流2天。使該混合 10 物冷却至室溫並濾出存在之白色固體且經醚清洗。以1Ν HC1(8毫升，1當量）稀釋粗產物，然後經EtOAc清洗，經1Ν NaOH(l 6毫升，2當量）處理並經乙酸乙酯萃取。不需要進一 步純化，所獲得標題產物（1.51克，產率32%)即可用於下一 步驟。 15 C13H25NO2 1H-NMR(CD3OD):0.99(6H, d, J=6.0Hz); 1.07-1.21(6H, m); 1.45-1.58(5H, m); 2.20(2H, t, J=6.8Hz); 2.30-2.35(2H, m); 2·53-2·57(2Η，m); 4.02(2H, q, J=7_2Hz)。 b) 4-(2,6-二甲基-旅啶-1-基)-丁酸 20 添加NaOH(266毫克，6.7毫莫耳，1.0當量）至4-(2,6-二 甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯（1·5克，6.7毫莫耳）在水(5毫升） 及MeOH( 1毫升）中之懸浮液内並於回流下加熱該混合物， 費時22小時。然後使該反應冷却至室溫，以2NHC1將pH調 整至4並在減壓下濃縮該混合物。以EtOH處理殘留物，並 140 200901974 濾出已沈澱氯化鈉。在減壓下蒸發溶劑以得950毫克如白色 固體之標題化合物（51%產率）。
CnH2N02 'H-NMR(CD3OD): 1.28-1.34(6H, m); 1.46-1.74(5H, m); 5 1·81-1·91(4Η, m); 2.36-2.40(2H，m); 3.20-3.27(3H, m)。 c)N-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((順式）-2,6-二甲基-哌啶-l-基)-丁醯胺 遵照ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基）-醯胺之一鍋 式合成法的通用合成法自市售5-(5-氣-2-曱氧基-苯基)-2Η-10 吡唑-3-基胺（111.8毫克，0.5毫莫耳，1.0當量）及4-(2,6-二曱 基-哌啶-1-基)-丁酸（149.0毫克，0·8毫莫耳，1.5當量）進行 製備。 遵照該通用程序，在製備性HPLC純化後，回收80毫克 呈甲酸鹽之標題化合物(40%產率）。 15 C21H29N402C1 質量（計算值)[4〇4];(實測值)[M+H+] = 4〇5 LCRt = 2.03分鐘，100%(10分鐘方法） •H-NMRXHCOOH 鹽之31118〇-(16):1.12(611,(1,】=6.4112);1.27-1.32(3H, m); 1.57-1.59(3H, m); 1.68-1.74(2H, m); 2.27-2.31 20 (2H, m); 2.72-2.82(4H, m); 3.87(3H, s); 6.92(1H, s); 7.14 (1H, d, J=9.2Hz); 7.33-7.36(lH, m); 7.70(1H, d, J=2.8Hz); 8_26(1H, s); 10.48(1H, br s)。 實例26 N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((S)-2-甲基-吡 141 200901974 咯啶-1-基)-丁醯胺 a)4-((S)-2-甲基-吼咯啶-1-基)-丁酸乙酯 使(S)-2-甲基-吡咯啶鹽酸鹽(0.8克，6.6毫莫耳，1.1當 量）溶解在2-丁酮（20毫升）中並添加碳酸鉀（1·7克，12.6毫莫 5 耳，2.1當量）。添加4-溴丁酸乙酯（0.86毫升，6.0毫莫耳， 1.0當量）並使反應混合物回流2天。使該混合物冷却至室溫 並濾出存在之任何固體且經醚清洗。在減壓下濃縮濾液以 得到1.20克標題化合物（產率99%)，不需要進一步純化，其 即可用於下一步驟。 10 C " η〗 ]ν〇2 1H-NMR(dmso-d6):0.95(3H, d, J=6.0Hz); 1.13-1.17(3H, m); 1.20-1.28(1H, m); 1.59-1.64(4H, m); 1.77-1.86(1H, m); 1.90-2.00(2H, m); 2.10-2.23(1H, m); 2.25-2.31(2H, m); 2·62-2·66(1Η, m); 2.96-2.99(1H, m); 3·98-4·03(2Η, m)。 15 b)4-((S)-2-曱基-吡咯啶-1-基)-丁酸 根據ω-胺基酸合成法（方法C2)之通用程序而製備該產 物。在減壓下蒸發水以得到1.1克呈鹽酸鹽之標題化合物 (76%產率）。 c9h17no2 20 111"]^11(11(：1鹽之41118〇-(16):1.22-1.27(311，111);1.62-1.64(1氏 m); 2.03-2.09(6H, m); 2.19-2.28(1H, m); 2.47-2.58(lH, m); 2.86-2.92(lH, m); 3.15-3.40(1H, m); 3.69-3.75(2H, m); 7.25 (lH，s)。 c)N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-((S)-2-甲基-吡 142 200901974 咯啶-1-基)-丁醯胺TR0310_061_02 遵照ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基）-醯胺之一鍋 式合成法的適用合成法自5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2Η-吡唑 -3-基胺（112.5毫克，0_5毫莫耳，1.0當量）及4-((S)-2-曱基-5 吡咯啶-1-基)-丁酸(155.0毫克，0_8毫莫耳，1.5當量）進行製 備。在製備性HPLC純化後回收120毫克呈曱酸鹽之標題化 合物（69%產率）。 C ] 9H24N4O2F2 質量(計算值)[378];(實測值)[M+H+] = 379 10 LC Rt二 1.64分鐘，98%(10分鐘方法） h-NMRCHCOOH 鹽之 dmso-d6):1.04(3H， d, J=6.0Hz); 1.30-1.37(1H, m); 1.65-1.89(5H, m); 2.16-2.26(2H, m); 2.28-2.40(2H, m); 2.80-2.82(lH, m); 3.12-3.17(2H, m); 6.79(1H, s); 7.07-7.44(3H, m); 7.73-7.75(2H, m); 8.18(1H, s); 15 10.44(1H，br s)。 實例27 N-[5-(lH-吲嵘-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺 a)3-( 1 Η-β引〇朶-3-基)-3-側氧基-丙腊 在燒瓶内，使氰基乙酸(5.0克，58.8毫莫耳，1.2當量） 20 溶解在乙酸酐（50毫升）中並於50°C下加熱。添加吲哚（5.8 克，50.0毫莫耳，1.0當量）並於80°C下加熱該反應，費時5 分鐘。白色沈澱物自該溶液擠出；使該反應冷却至室溫， 然後過濾。所獲得固體(620.0毫克，85%產率）不需要進一 步純化即可用於下一步驟。 143 200901974
CnH8N20 1H-NMR(dmso-d6):4.48(2H, s); 7.21-7.24(2H, m); 7.48-7.50 (1H, m); 8.12-8.14(1H, m); 8.37(1H, d, J=3.2Hz); 12.17 (1H，s)。 5 b)5-(lH-e弓丨嗓-3-基基胺 添加肼單水合物（5.0毫升，104.1毫莫耳，3.0當量）至 3-(1Η-吲嗓-3-基)-3-側氧基-丙腈（6.4克，34.7毫莫耳，1.〇 當量）在絕對EtOH(40毫升）中之溶液内並於回流下加熱該 反應，費時24小時。使反應混合物冷却至室溫；過濾該固 10體並經EkO/EtOAc 10/1清洗以得到3.0克標題產物（產率 74%)。 C11H10N4 質量(計算值)[I98];(實測值)[M+H+]=199。 LCRt二0_98分鐘，90%(5分鐘方法） 15 1H-NMR(dmso-d6):4.57(2H, bs); 5.70(1H, s); 7.00-7.19(2H, m); 7.33-7.46(lH, m); 7.59(1H, s); 7.69-7.90(lH, bs); 11.11-11.36(1H, bs); 11.37-11.77(1H, bs) ° c)N-[5_(lH-咖朶-3-基)-；2H-吡唑-3-基]-4_呢啶-1-基-丁醯胺 添加Ν,Ν’-羰基二咪唑(453.0毫克，2.8毫莫耳，Μ當量） 20至4_哌啶小基-丁酸(621.0毫克，3.0毫莫耳，1.5當量）在152_ 二氣乙烷(6毫升）中之懸浮液内並於室溫下攪拌該混合物， 費時1小時。添加5-(1Η-吲哚-3-基）-2Η-吡唑-3-基胺（40〇 〇 毫克，2.0毫莫耳，L0當量）在丨，2_二氣乙烷(6毫升）中之溶 液；於室溫下攪拌該反應，費時2天，然後於7〇°c下攪拌i 144 200901974 天以使醯基自環氮完全遷移至環外氮。然後使該反應冷却 至室溫並以飽和NafO3清洗該混合物且在減壓下蒸發；藉 製備性HPLC而純化粗產物以得到320.0毫克(產率：41%)如 曱酸鹽之標題化合物。 5 c2〇h25n5o 質量(計算值)[351];(實測值)[m+H+] = 352。 LCRt二1.42分鐘，95%(10分鐘方法） W-NMRCHCOOH 鹽之 dmso-d6) :1.37-1.39(2H，m);1.50-1.54(4H, m); 1.72-1.80(2H, m); 2.30-2.34(2H, m); 2.40-2.48 10 (6H, m); 6.78(1H, s); 7.08-7.17(2H, m); 7.43(1H, d, J=7.6Hz); 7.71(1H, d, J=2.8Hz); 7.76(1H, d, J=7.6Hz); 8.19(1H, s); 10.39(1H, s); 11.39(1H, s)。 實例28 N-[5-(4-異丙氧基-苯基比唑-3-基]-4-°辰啶-1-基-丁醯胺 15 a)4-異丙氧基-苯甲酸甲酯 使3.0克4-異丙氧基-苯甲酸(16.7毫莫耳，1·〇當量）溶解 在MeOH(20毫升）中並添加催化量之硫酸；於回流下加熱該 混合物’費時2天。然後蒸發溶劑並使殘留物溶解在DCM 中且經10% NaOH清洗。乾燥有機相並蒸發以得到2.2克標 20 題產物（產率67°/〇)。 C11H14O3 1H-NMR(dmso-d6)：1.25(6H, d, J=6.4Hz); 3.77(3H, s); 4.67-4.70(1H, m); 6.96-6.98(2H, m); 7.84-7.87(2H，m)。 b)3-(4-異氧基-笨基)_3_侧氧基_丙腈 145 200901974 於A下添加NaH(在礦物油中5〇_6〇%，丨丨克，22 4毫莫 耳’2.0當量）至4-異丙氧基·苯甲酸甲酯(2 2克，112毫莫耳， 1·〇當量）在無水甲苯（15毫升）中之溶液内。於8(η：下加熱該 混合物，然後一滴滴添加無aCH3CN(2 8毫升，56 〇毫莫 5耳，5·0當量）。加熱該反應，費時18小時，然後使其冷却至 室溫且經2NHC1酸化。回收有機相對獲得2 〇克粗產物且不 需要進一步純化，其即可用於環化反應。 C11H14O3 c) 5-(4•異丙氧基-苯基)-2H-吡唑·3·基胺 10 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而自3 (4_異 丙氧基-苯基)-3-側氧基-丙腈製備該產物。在減壓下移除溶 劑，添加水（10毫升)並沈澱如黃色固體之標題產物（1〇克 94%產率）且不需要進一步純化即可用於下—步驟。 cI2h】5n3o 15質量(計算值)⑵7];(實測值)[M+H+] = 218。 1^以=1.36分鐘，95%(5分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):1.24(6H, d, J=6.0Hz); 4.57-4.69(3H br m); 5.64(1H, s); 6.89(2H, d, J=8.8Hz); 7.51(2H, d, J=8 8Hz)〇 d) N-[5-(4-異丙氧基-苯基)_2H-吡唑-3-基]-4-旅咬小基_丁酿胺 20 根據用於合成ω-胺基-烷酸（1H-咣唑_3-基_5_芳美）醯 胺之通用合成法’經由胺基酸方法自5_(4_異丙氧基笨 基)-2Η-吡唑-3-基胺(86.0毫克，0.4毫莫耳，lo當量）開始反 應而製備該產物。藉製備性HPLC而純化粗產物；釋得呈甲 酸鹽之標題產物(56.0毫克，38%產率）。 146 200901974 C2.H3〇N402 質量(計算值)[370];(實測值)[M+H+] = 371，[M+2/2]=165。 LCRt二1.91分鐘，96%(10分鐘方法） W-NMR^HCOOH鹽之dmso-d6):1.25(6H, d, J=6Hz); 1.33-5 1.41(2H, m); 1.48-1.53(4H, m); 1.71-1.77(2H, m); 2.29(2H, t, J=7.2Hz); 2.35(2H, t, J=7.2Hz); 2.42-2.47(4H, m); 4.60-4.66 (1H, m); 6.71(1H, s); 6.94(2H, d, J=8.8Hz); 7.58(2H, d, J=8.8Hz); 8.17(1H, s); 10.38(1H，s)。 實例29 10 Ν-[5-(1·乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吼咯啶-1-基- 丁醯胺 a)l-乙基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯 添加1H-吲哚-3-羧酸曱酯（1.〇克，5.7毫莫耳，1·0當量） 至NaH(在礦物油中50-60%，548.0毫克，11.4毫莫耳，2.0 15當量）在THF(20毫升）中之懸浮液内並在20分鐘後亦添加乙 基碘(507.0微升，6.3毫莫耳，ι·ι當量）。於7〇°c下加熱該反 應，費時1小時。使該混合物冷却至〇它並小心地添加水（10 毫升）。添加AcOEt且收集有機相並濃縮以得到粗化合物， 使其經由使用自100%環己烷至環己烷_Et〇Ac 8〇: 2〇之梯度 20溶析的Si〇2柱（10克）而純化。獲得標題產物(860毫克，74% 產率）。 C12H13NO2 1H-NMR(dmso-d6):1.36(3H, t, J=7.2Hz); 3.77(3H, s); 4.26 (2H, q, J=7.2); 7.16-7.27(2H, m); 7.55-7.59(lH, m); 7.97- 147 200901974 7·99(1Η，m); 8.15(1H, s)。 b) 3-(l-乙基-1H-吲哚-3-基)-3-側氧基-丙腈 根據胺基吡唑合成法（方法Albis)之通用程序自丨_乙基 -1H-吲哚-3-羧酸甲酯（860.0毫克，4.2毫莫耳，lo當量）製備 5該產物，獲得820.0毫克標題產物（產率91%)且其可直接用 於下一步驟。
C13H12N2O c) 5-(l-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序，自3_(1_乙 10基-1H，哚-3-基)-3-側氧基-丙腈(820毫克，3 87毫莫耳，ι 〇 當篁）開始反應以製備該產物。在減壓下移除溶劑；使用
EtOH清洗固體殘留物以得到標題產物(612毫克，70%產率）。 C13H14N4 質量(計算值)[226];(實測值)[m+h+] = 227 15 LCRt= 1.30分鐘，69%(5分鐘方法）。 基-丁醯胺 根據用於合成ω_胺基_烧酸（m_D比唾_3_基芳基)·醯 胺之通用合成方法，經由該胺基酸方法自5仆乙基H 2〇参3_基)抓°比唾-3-基胺(99.0毫克，0.5毫莫耳，】〇當量） 及4比嘻％小基_丁酸(118毫克’ q乃毫莫耳）開始反應以製 備該產物。藉製備性HpLC而純化粗產物；獲得呈甲酸鹽之 標題產物（77·〇毫克，42%產率p ^
C21H27N5O 148 200901974 質量(計算值)[365];(實測值)[M+H勹= 366。 LCRt=1.83分鐘，99%(10分鐘方法） iH-NMi^HCOOH 鹽之(1：118〇-(16):1.38(311，％>7.2112);1.71-1.81(6H, m); 2.34(2H, t, J=7.2Hz); 2.59-2.65(6H, m); 4.23 . 5 (2H, q, J=7.2Hz); 6.76(1H, s); 7.11-7.22(2H, m); 7.53 (1H, d, J=8.4Hz); 7.75-7.79(2H, m); 8.19(1H, br s); 10.40 (1H, s)。 實例30 N-[5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-10 丁醯胺 a)4-環丙基甲氧基-苯曱酸甲酯 使4-羥基-苯曱酸曱酯（2.0克，13.1毫莫耳，1.2當量）溶 解在丙酮(20毫升）中，添加Nal(0.97克，6.5毫莫耳，0.5當 量）及1^(：03(3.0克，21.8毫莫耳，2_0當量）並於室溫下攪拌 15 該混合物，費時20分鐘。添加（溴甲基)環丙烷（1.1毫升，10.3 • 毫莫耳，1.0當量）並使該反應回流2天。在減壓下濃縮溶劑， 、 添加10% NaOH，並以DCM萃取該產物，在Na2S04上乾燥 有機相並在減壓下蒸發該溶劑。回收標題產物（1.23克，產 率79%)且不需要進一步純化即可使用。 20 C21H14O3 質量(計算值)[2〇6];(實測值)[Μ+Η+] = 2〇7。 LCRt=2.38分鐘，86%(5分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):0.33-0.34(2H, m); 0.57-0.59(2H, m); 1.21-1.25(1H, m); 3.81(3H, s); 3.89(2H, d, J=6.8Hz); 149 200901974 7·02(2Η，d, J=8.8Hz); 7·88(2Η, d，J=8.8Hz)。 b) 5-(4-環丙基曱氧基-苯基)_2H-吡唑-3-基胺 根據該通用程序（方法Albis)自4-環丙基曱氧基-苯甲 酸甲酯（1_17克，5.9毫莫耳，1.0當量）製備該產物。使該反 5應冷却至室溫，過渡所形成固體並使其溶解在h2o中。將該 溶液酸化至pH4並過濾所形成固體，得到1>2克可直接用於 下一步驟之3-(4-環丙基甲氧基-苯基)-3-側氧基-丙腈。根據 胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而製備5-(4-環丙基曱 氧基-苯基)-2H-n比唾-3-基胺。濃縮該反應並以水沈殿殘留 10 物，回收500克可直接用於下一步驟之標題產物(37。/。產率）。 C,3H15N3〇 c) N-[5-(4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基- 丁醯胺 根據用於合成〇>胺基-烧酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 15 胺之通用合成法經由該胺基酸方法，自5-(4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺（152.9毫克，0.7毫莫耳，1.〇當量）及 4-哌啶-1-基-丁酸（168毫克，1.0毫莫耳，1.5當量）開始反應 以製備該產物。藉製備性HPLC而純化粗產物；獲得72.0毫 克呈曱酸鹽之標題產物(28%產率）。 20 c22h3〇n4o2 質量(計算值)[382];(實測值)[M+H+] = 383。 1^：1^=1.99分鐘，1〇〇%(1〇分鐘方法） W-NMR^HCOOH 鹽之41118〇-06):0.33-0.34(211,111);0.55-0.59(2H, m); 1.19-1.25(1H, m); 1.38-1.40(2H, m); 1.49- 150 200901974 1.54(4H, m); 1.70-1,77(2H, m); 2.28-2.41(8H, m); 3.84(2H, d, J=6.8Hz); 6.74(1H, s); 6.97(2H, d, J=8.8Hz); 7.60(2H, d, J=8.8Hz); 8.19(1H，s); 10·40(1Η, s)。 實例31 . 5 4-吖啐-1-基-N-[5-(4-二氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁醯胺 a) 4-吖4-1-基-丁酸乙酯 添加4-溴丁酸乙酯（3.8毫升，26.0毫莫耳，1.0當量）至 吖啐（10.2毫升，102.0毫莫耳，4.0當量)在曱苯(30毫升）中之 s 溶液内並使該反應混合物回流10小時。使該混合物冷却至 10 室溫並濾出存在之固體且經醚清洗。在減壓下濃縮濾液以 得到不需要進一步純化即可用於下一步驟之胺基酯。 c12h23no2 b) 4-吖啐-1-基-丁酸 根據ω-胺基酸合成法（方法(2)之通用程序而製備該產 15 物。在減壓下蒸發水以得到3.8克呈鹽酸鹽之標題化合物 . (80%產率）。 s · c,〇h19no2 質量(計算值)Π85];(實測值)[M+H+]=l86。 LCRt=0.26分鐘，100%(5分鐘方法） 20 鹽之dmso-d6):1.53-1.66(4H，m); 1.77-1.91 (6H, m); 2.30(2H, t, J=7.2Hz); 2.98-3.09(4H, m); 3.27-3.30(2H, m); 10.42(1H, br s)。 c) 4-二氟曱氧基-苯曱酸甲酯 在N2氣流下，在雙頸圓底燒瓶内使1.3克4-羥基-苯曱酸 151 200901974 甲Θ曰(8·3毫莫耳’ l G當量)5克氯二ι乙酸納(瓜〇毫莫 耳，^當量）溶解在DMF(25毫升）中；添加碳酸鉀(ι 4克、 瓜〇士亳莫耳，1.2當量）並於⑽下加熱該混合物，費時3 $ 小時。然後以水稀釋該混合物並經DCM萃取；乾燥有機相 5並蒸發，以si柱(溶離劑：環己⑽〇Ac8〇/2〇)純化粗產物， 獲得0.77克可直接用於下一步驟之產物(產率46%)。 ^9HgF2〇3 d) 3-(4-二氟甲氧基_苯基)_3_側氧基-丙腈 根據胺基吡唑合成法之通用程序自872 〇毫克 1 A -〇- 、 毛吴 耳，U當量)4-二氟甲氧基-苯甲酸曱S旨（方法Albis)製備該產 物。獲得818.5毫克可直接用於下一步驟之標題產物（ 90〇/〇)。
Ci〇H7F2N02 e) 5-(4-二氟甲氧基-苯基)_2H_吡唑_3_基胺 15 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而製備該產 物。經由使用自100% EtOAc至EtOAc-MeOH 80 : 20之梯斤 溶析的Si〇2柱而純化粗產物。獲得標題產物（826毫克，59〇/。 產率）。
C10H9F2N3O 20質量(計算值)[225];(實測值)[M+H+] = 226。 LCRt=1.34分鐘，1〇〇%(5分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):4.82(2H, br s); 5.71(1H, s); 7.15(2¾ d J=8.4Hz); 7.22(1H, t, J=74.0Hz); 7.67(2H, d, J=8.8HZ). 11.58(1H, br s)。 152 200901974 f)4- 4啐小基_n_[5_(4_二氟甲氧基_苯基）_2H_吡唑 基]-丁隨胺 根據用於合成ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)_醯 胺之通用合成法，經由該胺基酸方法自5-(4-二氟甲氧基_苯 5基)-2H-°比唑冬基胺（149.0毫克，〇·7毫莫耳，1.0當量）開始 反應以製備該產物。經製備性HPLC純化後回收90.0毫克呈 曱酸鹽之標題化合物(35%產率）。 C20H26F2K4O2 質量（計算值)[392];(實測值)[m+H+] = 393，[M+2/2]=197。 10 LC Rt = 2.26分鐘，1〇〇%(ι〇分鐘方法） iH-NMR^HCOOH 鹽之(11^〇-(16):1.51-1.60(811,111);1.72-1.76(2H, m); 2.31(2H, t, J=7.6Hz); 2.56(2H, t, J=7.2Hz); 2.69(4H, t, J=5.2Hz); 6.80(1H, s); 7.08-7.45(3H, m); 7.73-7.76(2H, m); 8.21(1H, s); 10.50(1H, brs) ° 15 實例32 反式（±)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷羧酸(5_鄰_甲苯基_2H_吡 唑-3-基)-醯胺 a)反式(±)-2-°底咬-1-基甲基-環丙烧叛酸乙酯 在A氣氛下，使2-甲醯基_ι_環丙烷羧酸乙酯（3.〇克， 20 2U毫莫耳，丨.2當量)及哌啶（1.5克，17.6毫莫耳，1.0當量） 溶解在DCM(45毫升）中；於室溫下經2小時後，於〇。(：下冷 却該混合物並一滴滴添加三乙醯氧硼氫化鈉（5.6克，26·4毫 莫耳，1.5當量）。於室溫下攪拌該混合物，費時2.5小時， 然後以水性NaOH及水清洗有機相以得到3.3克標題產物（產 153 200901974 率 89%)。 C12H21NO2 'H-NMR(CDC13):0.70-0.75(1H, m); 1.20-1.38(4H, m); ! 39 1.43(3H, m); 1.53-1.61(5H, m); 2.22-2.27(lH, m)； 2 34 5 2.43(5H, m); 4.08-4.17(2H, m) ° b) 反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷羧酸 根據ω-胺基酸合成法（方法C2)之通用程序而製備該產 物。在減壓下蒸發水並經二乙醚濕磨以得到1.3克呈略酸臨 之標題化合物(33%產率）。 10 C10H17NO2 質量(計算值)[183];(實測值)[M+H+]= 184。 LC Rt = 0.19分鐘(5分鐘方法） i-NMR^HCl鹽之dmso-d6):0.96-l.01(1H，m); 1.06.1.u (1H，m); 1.27-1.41(1H，m); 1·62-1·85(7Η, m); 2.82-3.06 15 (4H, m); 3.36-3.37(2H, m); 10.88(1H, bs); 12.38(1H, bs)° c) 反式（±)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷羧酸（5-鄰-甲苯基 -2H-吡唑-3-基）-醯胺
根據用於合成ω-胺基-烷酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)_醯 胺之通用合成法，經由該胺基酸方法自市售5-鄰-甲苯基 2〇 -2Η-吡唑-3-基胺（152.0毫克，0.9毫莫耳，1·〇當量）開始反應 以製備該產物。藉製備性HPLC及使用自1〇〇°/。CH3CN至 CH3CN/2N NH3在MeOH中之溶液80 : 20的梯度溶析之Si02 柱而純化粗產物。獲得標題產物（18毫克，6%產率）。 C20H26N4O 154 200901974 質量(計算值)[338];(實測值)[M+H+] = 339，[M+2/2]=170。 LCRt=1.71分鐘，100%(10分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):0.62(lH, br s); 0.94-0.97(lH, m); 1.27-1.37(3H, m); 1.44-1.49(4H, m); 1.65-1.68(1H, m); 2.08-2.13 5 (1H, m); 2.30-2.35(8H, m); 6.62(1H, s); 7.24-7.27(3H, m); 7.38(1H, d，J=6.0Hz); 10.64(1H, s); 12.45(1H，s)。 實例33 反式（±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷羧酸[5-(2-二氟甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-醯胺 10 a)2-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯 使2.0克2-二氟曱氧基-苯曱酸（10.6毫莫耳，1.0當量）溶 解在MeOH(15毫升）中並添加催化量之硫酸；於回流下加熱 該混合物。然後蒸發溶劑並使殘留物溶解在DCM中並經飽 和NaHC03清洗。乾燥有機相並蒸發以得到1.9克標題產物 15 (產率 87%)。 C9H8F2O3 1H-NMR(dmso-d6):3.82(3H, s); 6.99-7.40(2H, m); 7.31(1H, d, J=8.4Hz); 7.63-7.67(1H，m); 7.82-7·84(1Η，m)。 b) 3-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-側氧基-丙猜 20 根據胺基吡唑合成法之通用程序自1.5克(7.4毫莫耳， 1.0當量）2-二氟甲氧基-苯甲酸曱酯（方法Albis)製備該產 物。該粗產物可直接用於下一步驟。 C10H7F2N〇2 c) 5-(2-二氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基醯胺 155 200901974 根據胺基吡唑合成法（方法A2)之通用程序而製備該產 物。藉使用自100%EtOAc至EtOCc-MeOH 90 : 1〇之梯度溶
析的si〇2柱而純化粗產物。獲得標題產物（13克，76%產率）。 C10H9F2N3O 5 1H-NMR(dmso-d6):4.82(2H, br); 5.79(1H, s); 7.〇〇-7.37(4H, m); 7.79(1H, d); 11.74(1H, bs) ° d)反式(±)-2-°辰咬-1-基甲基-環丙烧叛酸[5_(2二氟甲氧基_ 苯基)-2Η-α比β坐_3·基]-醯胺 根據用於合成ω-胺基-烷酸（1Η-吡唑-3-基_5_芳基)-醯 10胺之通用合成方法，經由該胺基酸方法自反式（土)_2_哌啶 基甲基-環丙烷羧酸(99.1毫克，〇.6毫莫耳，1 3當量）及5_(2_ 二氟曱氧基-苯基)-2Η-吡唑-3-基胺（125_7毫克，〇.4毫莫耳， 1.0¾里）開始反應以製備該產物。經由使用自i〇〇%dcm至 DCM-NH3在2NMeOH中之溶液80 : 20的梯度溶析之&〇2柱 15而純化粗產物。獲得標題產物(39_9毫克，23%產物）。
C20H24F2N4O 質量(計算值)[39〇];(實測值)[M+H+] = 39l。 LCRt=1.68分鐘，1〇〇%(1〇分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):0.62-0.65(lH, m); 0.96-1 .〇〇(lH, m); 20 1.21-1·69(7Η, br s); 2·13(1Η, br s); 2.3〇-2·49(3Η, m); 3.29-3.31 (3H, m); 6.91-7.42(5H, m); 7.72(1H, d, J=7.2Hz); 10_67(1H，s); 12.68(1H，s)。 實例34 N-[5_(4-氯-苯基比唑_3_基]_2·曱基_4_„比嘻咬小基 156 200901974 醯胺 根據用於合成ω-胺基-烧酸（ΙΗ-n比嗤-3-基-5-芳基）-醯 胺之通用合成法，經由該胺基酸方法自5-(4-氣-苯基）_2H-吡唑-3-基-胺（58_0毫克，0.3毫莫耳，1.0當量）及2-甲基-4-5 吡咯啶-1-基-丁酸(77.0毫克，0.45毫莫耳，1.5當量）開始反 應以製備該產物。經製備性HPLC而純化後，回收2毫克呈 甲酸鹽之標題化合物（18%產率）。 c18h23cin4o 質量(計算值)[346];(實測值)[M+H+] = 347，[M+2/2]=174。 10 LCRt=1.84 分鐘，1〇〇%(1〇 分鐘方法） W-NMI^HCOOH 鹽之〇11118〇-46):1.07(311，山】=6.8出)；1.47-1.52(1H, m); 1.64-1.67(4H, m); 1.74-1.79(1H, m); 2.38-2.58 (4H, m); 3.79(3H, s); 6.87-6.90(lH, m); 7.25-7.27(2H, m); 7.33(1H, t, J=8.4Hz); 10.42(1H，br s)。 15 實例35 5-(4-乙醯基-[1，4]二吖啐小基)-2_甲基-戊酸[5_(4·曱氧基苯 基)-2H-a比°坐-3-基]-醯胺 a)5-胺基-3-(4-甲氧基_苯基)_吡唑_丨_羧酸第三_丁酯 添加二碳酸二-第三-丁醋（605.0毫克，2.8毫莫耳，1.〇 20當量）在DCM(3毫升）中之溶液至5-胺基-3-(4-曱氧基-苯基)_ 。比峻(500.0毫克，2.7毫莫耳，1〇當量）、1)〇]^(20毫升)及〖(扭 4.5M水性溶液(4.7毫升，21丨毫莫耳，8當量）之激烈攪拌混 合物中。於室溫下攪拌該混合物，費時2〇小時。收集有機 層並經水/鹽液（1/1溶液)清洗。蒸發溶劑以得到粗產物，使 157 200901974 其經Si〇2柱(DCM溶析）而純化以得到標題產物(72〇毫克，產 率 94%)。 C15H19N3〇3 質量(計算值)[289];(實測值)[m+H+] = 290 5 LC Rt= 1.43分鐘，1〇〇%(3分鐘方法） 'H-NMRidmso^il.SSC^, s); 3.78(3H, s); 5.69(1H, s); 6.36 (2H, s); 6.96(2H, br d, J=8.8Hz); 7.68(2H, br d, J=8.8Hz) ° b) 2-(3->臭-丙基)-2-甲基-丙二酸二曱g旨 以己烷清洗NaH在礦物油中之6〇〇/0溶液（1_63克，4〇 8 10毫莫耳，I·3當量）共3次，接著乾燥。添加無水THF(30毫升） 後，使該懸浮液冷却至〇。(：。緩慢並小心地添加甲基丙二酸 二甲酯（4.7克，32_3毫莫耳，1.0當量）並發現氣體形成。攪 拌β亥混合物，費時15分鐘，接著以一份添加1,3_二漠丙院(24 克’ 119·0毫莫耳’ 3.7當量）。使該混合物達室溫，然後再 15經攪拌丨6小時。添加1.0Μ溶液，以乙酸乙酯萃取粗產物； 收集有機層並乾燥，藉Si〇2柱(先後經環己烷及Et0Ac溶析） 而純化所獲得油。獲得標題產物(6·6克，76%產率）。 C9H15Br〇4 1H-NMR(dmso-d6):1.32(3H? s); 1.67-1.72(2H? m); 1.861-20 1.90(2Η，m); 3.51(2Η, t, J=6.4Hz); 3·64(6Η，s)。 c) 5 - >臭-2-甲基-戍酸 於室溫下添加HBr 48%水性溶液（10毫升，88.4亳莫耳） 至2-(3-溴-丙基)-2-甲基-丙二酸二曱酯（1.80克，6.74毫莫耳) 内並於120°C下攪拌該混合物，費時24小時。冷却至室溫 158 200901974 後’添加NaOH溶液以達pH 3且使用DCM : MeOH 95 : 5之 混合物萃取該產物。所獲得粗產物(0.81克，62%產率）夠 純，所以不需進一步純化即可使用。 C6HnBr02 5 1H-NMR(dmso-d6):1.05(3H, d, J=7.2Hz); 1.41-1.5〇(iH, m). 1.61-1.70(2H, m); 1.75-1.83(2H, m); 2.31-2.40(1H, m)； 3.52 (2H, dd, J==6.8Hz，6.4Hz)。 d)5-(5-溴-2-曱基-戊醯胺基）-3-(4-甲氧基-苯基)_吡唑 酸第三-丁酯 10 於室溫下緩慢添加草醯氣(250.0微升，3.0毫莫耳，i 5 當量）至5-溴-2-曱基-戊酸(390.0毫克，2.0毫莫耳，1.〇當量) 在DCM(1毫升）中之溶液内並在氮下攪拌該混合物，費時2 小時。蒸發溶劑及過量草醯氣以得到殘留物，使其溶解在 DCM(1毫升）中並一滴滴添加至5-胺基-3-(4-曱氧基-苯基)_ 15 吡唑-1-羧酸第三-丁酯（656.0毫克，2.3毫莫耳，1_15當量） 及三乙胺(0_28毫升’ 2.0毫莫耳，1.0當量）在DCm(1毫升）中 之溶液内。於室溫下攪拌該混合物，費時48小時，其後， 添加飽和NaHC〇3溶液並收集有機層且乾燥。經由&〇2柱 (使用自10: 0至1 : 1之環己烷-DCM進行溶析）而純化粗產物 20 以獲得標題化合物(237.0毫克，產率25%)。 C2lH28BrN3〇4 質量(計算值)[466];(實測值)[M+H+] = 467 1^1^=1.83分鐘，92%(3分鐘方法） 'H-NMR(dmso-d6):1.14(3H, d, J=6.8Hz); 1.62(9H, s); 1.72- 159 200901974 1.86(4H, m); 2.63-2.70(lH, m); 3.55(2H, dd, J=6.8Hz, 6.4Hz); 3.78(3H, s); 7.01(2H, br d, J=8.8Hz); 7.07(1H, s); 7·79(2Η, br d, J=8_8Hz); l〇.〇9(lH, s)。 e) 5-[5-(4-乙醢基_[1，4]一畔-1-基)-2-甲基-戊酿胺基]_3_(4_ 5曱氧基-苯基)-σ比0坐-1-缓酸第三-丁酯 使5_(5_溴-2-甲基-戊醯胺基)-3-(4_甲氧基_苯基)_吡唑 -1-羧酸第三-丁酯（280.0毫克，〇.6毫莫耳，1_〇當量）溶解在 DCM(3毫升）中。添加三乙胺(80微升，〇 6毫莫耳，丨〇當量） 及1-[1，4]-二吖啐-1-基-乙酮〇58微升，17〇〇毫克，12毫莫 10耳，2.0當量)並於室溫下攪拌該混合物，費時24小時，然後 於50 C下授拌16小時。添加NaHC〇3飽和溶液並分離有機層 且收集。蒸發溶劑以得到粗產物，使用Si〇2柱（以DCM、 DCM : MeOH 99 : 1至96 : 4進行溶析）而純化該粗產物以獲 得標題產物（181.3毫克，產率54%)。 15 C28H41N5O5 質量(計算值)[527];(實測值)[M+H+] = 528 [匚以=1.63分鐘’1〇〇%(5分鐘方法） iH-NMR(dmSO-d6):1.13(3H, d，J=6.4Hz); 1.33-1.5〇(4H，m); 1.62(9H, s); 1.65-1.81(2H, m); 1.96(3H, s); 2.34-2.44(lH, m); 20 2.52-2.67(3H, m); 2.98-3.13(3H, m); 3.40-3.46(4H, m)； 3.g〇 (3H, s); 7.01(2H, br d, J=8.8Hz); 7.06(1H, s); 7.79(2H, br d J=8.8Hz); 1〇·〇7(1Η，s)。 f) 5-(4-乙酿基-[1，4]二丫畔-1-基)-2-甲基-戊酸[5_(4_曱氧美_ 苯基)-2Η-β比'>坐-3-基]-酿胺 160 200901974 使5-[5-(4-乙醯基-[1，4]二叮啐-1-基）_2、甲基_戊醢胺 基]-3-(4_甲氧基-苯基)比唑-1-羧酸第三-丁响（181〇毫克， 0.34¾莫耳’ 1.0當量）溶解在DCM(3毫升）中並於室溫下添 加HC1在二噚烷中之4.0M溶液(0.16毫升，〇.64毫莫耳，1.9 5當量）。3小時後，再添加1.9當量HC1並再攪拌該混合物， 費時3小時。添加NaHC〇3飽和溶液並收集有機層且乾燥。 蒸發溶劑以得到標題產物（120毫克；產率82%)。 C23H33N5O3 質量(計算值)[427];(實測值)[M+H+] = 428。 10 LC Rt= 1.58分鐘，1〇〇%(1〇分鐘方法） 1H-NMR(dmso-d6):l.〇5(3H, d, J=6.4Hz); 1.26-1.40(3H, m); 1.50-1.57(1H, m); 1.62-1.68(1H, m); 1.70-1.76(1H, m); 1.96 (3H, s); 2.36-2.42(2H, m); 2.53-2.50(2H, m)； 2.59-2.62(lH, m); 3.31-3.34(2H, m); 3.37-3.47(4H, m); 3.78(3H, s); 6.80 15 (1H^ s)； 7.00(2H, br d, J=8.8Hz); 7.63(2H, br d, J=8.8Hz); 1〇·3〇(1Η, s); 12.6(1H, s)。 實例36 乙醯基-[1，4]二叮啐基）_2_甲基_戊酸[5_(4_氣_苯 基)-2H-吡唑_3·基]-醯胺 20 a)5_胺基-3-(4_氯-苯基)_吡唑-1-羧酸第三-丁酯 按順序添加氫氧化鉀(4·5Μ溶液’ 27毫升)及二碳酸二-第二-丁酯（3·5克，16.0毫莫耳，μ當量）至5_胺基_3-(4-氯-苯基)-吡唑(2.8克，14.5毫莫耳，1.〇當量）在〇0^(30毫升） 中之溶液内。於室溫下攪拌該混合物，直到藉lc_ms分析 161 200901974 而發現完全轉化為止。藉經水萃取而回收有機層並在減壓 下乾燥。以MeOH清洗固體並過濾以得到3.6克白色固體(產 率 85%) 〇 C14H16ClN3〇2 5 1H-NMR(dmso-d6)： 1 ·68(9Η, br s); 5.34(2H, br s)； 7 25-7.27 (1H，m); 7.35(2H, d，J=8.4Hz); 7.74(2H，d, J=8.4Hz)。 b) 5-(5-漠-2-甲基-戊酿胺基)3-(4-氯-苯基)-σ比唾_1_竣酸第三 -丁酯 一滴滴添加草酿風>(1.〇宅升，12.0毫莫耳，1 3當量）至 10 5-溴-2-甲基-戊酸(1.79克，9‘2毫莫耳，1當量)在無水DCM(8 毫升）中之溶液内並於室溫下攪拌該混合物，費時16小時。 該溶劑及過量草醯氣蒸發後，使殘留物溶解在無水〇(^]^(8 毫升）中並於0°C下一滴滴添加5-胺基-3-(4-氣-苯基）-吡唑 -1-叛酸第三-丁酯（2.7克’ 9·2毫莫耳，1_〇當量）在三乙胺（1.7 15毫升，12毫莫耳，1.3當量）中之溶液。使該混合物達室溫並 於至溫下攪拌24小時，其後再添加〇.5當量活化5_演_2_甲基 -戊酸。添加1Μ HC1 ;以DCM萃取粗產物並經由Si0#(溶 離劑DCM)而純化以得到3.3克(產率97%)標題化合物。 C2〇H25BrClN303 20 質量(計算值)[370];(實測值)[m+H+] = 370/372。 LCRt = 2.33分鐘，95%(5分鐘方法） c) 5-(4-乙醯基_[i，4]二吖啐_丨_基）_2_甲基-戊酸[5 (4_氯_苯 基)-2Η-α比唾-3-基]-醯胺 添加1-[1，4]二吖啐-1_基-乙酮（1.4毫升，1〇8毫莫耳， 162 200901974 1.2當量）至5-(5-溴-2-甲基-戊醯胺基)-3-(4-氣-苯基)-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（3.3克’ 9.0毫莫耳，1.0當量）及三乙胺（1.25 毫升，9.0毫莫耳’ 1.〇當量)在2-丁酮（15毫升）中之溶液内並 於回流下授拌該混合物，費時48小時。溶劑移除後，添加 5 DCM(5毫升)及tfA(3毫升)並於室溫下攪拌該混合物，費時 3小時。在減壓下蒸發DCM及TFA並以飽和NaC03溶液處理 粗產物且經EtOAc萃取。經由Si〇2柱（自i〇〇%DCM至 DCM-NH3在2N MeOH中之溶液92 : 8的梯度溶析）而純化粗 產物。回收1.7克(產率44%)標題產物。 10 C22H3〇aN5〇2 質量(計算值)[431];(實測值)[m+H+] = 432。 1^以=1.80分鐘’90%(10分鐘方法） H-NMR(CDC13):1.14-1.21(3H, d, J=6.58Hz); 1.36-1.53(1H, m), 1.53-2.0(6H, m); 2.1(3H, s); 2.48-3.〇7(6H, m); 3.39-3.77 15 (4H, m), 6.93(1H, s); 7.49(2H, d, J=8.0Hz); 7.71(2H, d, J=8.0HZ); 10.40(1H，s); 12.87(1H，s)。 實例37 4-吼咯咬-1-基-戊酸[5-(4_氯_苯基醢胺 &)4-11比略咬-1-基-戊酸甲醋 20 使°比口各0定(3毫升’ 36毫莫耳’ 12當量）溶解在DCM(50 毫升）中並添加乙醯丙酸甲酯（4毫升，3〇毫莫耳，1〇當量）。 於室溫下攪拌該溶液，f時丨小時，然後添加
Na(〇Ac)删7.6克’ 36.〇毫莫耳，12當量）。於室溫下撥拌 該混合物，費時16小時’然後添加鹽液，以DCM萃取粗產 163 200901974 物並乾燥。獲得20克標題化合物(34%產率）。 C10H19NO2 1H-NMR(CDC13):1.04(3H, d, J=6.4Hz); 1.67-1.90(6H, m); 2·26-2·43(3Η, m); 2.51-2.54(4H, m); 3.64(3H，s)。 5 ϊ>)4-σ比略咬-1-基-戊酸 添加NaOH(0.8克，20.0毫莫耳，2.0當量）至4-吡咯啶-1-基-戊酸甲酯（2.0克，10.0毫莫耳)在水(20毫升）中之懸浮液 内，添加NaOH(0.8克，20.0毫莫耳，2.0當量）並於回流下加 熱該混合物，費時10小時。然後使該反應冷却至室溫，以 10 37%HC1將pH調節成3並在減壓下濃縮該混合物。以EtOH處 理殘留物，濾出已沈澱之氯化鈉並在減壓下蒸發溶劑以得 到1.7克如白色固體之標題化合物（99%產率）。 c9hI7no2 1H-NMR(dmso-d6):1.22(3H, d, J=6.4Hz); 1.64-1.74(1H, m); 15 1.81-1.96(4H, m); 1.97-2.07(lH, m); 2.23-2.30(1H, m); 2.36- 2.44(1H, m); 2.97-3.02(2H, m); 3.20-3.26(lH, m); 3.35-3.46 (2H, m); 10_80(1H, s)。 c)4-吡咯啶-1-基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 根據用於合成ω-胺基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺之 20 通用合成法，經由該胺基酸方法自5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑 -3-基胺(97.0毫克，0.5毫莫耳，1.0當量）及4-吡咯啶-l-基-戊酸（128.0毫克，0.7毫莫耳，1.5當量）開始反應以製備該產 物。於室溫下攪拌該反應，費時16小時，然後於50°C下攪 拌8小時以完全形成該環外氮醯化異構物。經由製備性 164 200901974 HPLC純化後，回收150.3毫克呈曱酸鹽之標題化合物（87% 產率）。 C18H23C1N40 質量(計算值)[346];(實測值)[m+H+]=：347。 5 LC Rt= 1.69分鐘，1〇〇%(1〇分鐘方法） W-NMR(甲酸鹽上之dmso-d6):l.ll(3H，d，J=6.4Hz); 1.63_ 1.80(5H, m); 1.90-1.99(1H, s); 2.29-2.42(2H, m); 2.80-2.86(5H, m); 6.82(1H, s); 7.46-7.49(2H, m); 7.70-7.73 (2H, m); 8.19(1H，s); l〇.55(lH, br s)。 10 表3-實例38至372 表3表不所合成化合物之選單，該等化合物係根據表最 後一欄所各疋之方法而製成且在實驗程度中之實例1至37 的合成法中洋述討論。當該化合物被稱為HC1鹽時，該鹽係 藉使游離悲驗〉谷解在甲醇中並添加1當量HC1在醚中， 15繼而蒸發該等溶劑而形成。當該化合物被稱為HCOOH(甲 酸)鹽時’該化合物係藉製備性HPLc而純化。 165 200901974 合成法 Ψ- W i Λ »—« 射J ! i -¾ 3s? 1 Ψ W 絮漤 ώ镲 »~~Η ^ ^ 1.0 Φ 锲硇ΐ 1 ί _， 3"? 1 f W 穿漤 i —二 4? J 3? 1 穿遨 i β r~< 4ιο$ 3^'T Ψ· W ώ« r^-i 1 為+ $ 亨fl 3τ 1 f. w 絮蛊 if 1 1 Λ 肀f 1 3? T t· w it 1—« 域涂省 丄 t。·φ 蝴i y 鍇硪s 1 ： 城 1 LC 方法 (分鐘） 〇 Ο o o ···"» Ο Ψ—4 Ο *—« 〇 LC Rt \〇 一 <丨丨— C4 d 溶劑丨 前緣1 1.53 ! 雙！ 尖峰ι 0.28 1 1.34 前緣 峰 1.96 LC純度 % g ο §ί 系1 m oo 328.15 317.18 37422 331.24 345.22 #1 · 356.46 417.93 327.43 316.41 373.46 1 330.43 i 344.44 | 1 ;母化學式 1 ... 一— C20H28N4O2 C21H28N502 Cl C18H25N5Q C17H24N402 C19H27N503 —… ...............! C18H26N402 1 —一一― 1 C19H25FN40 额 HCOO H 1 HCOO Η 1 HCOO Η HCOO Η HCOO Η i 結構 一 〇 ^zx 0 1 2X Q=^ 0 cA 〇 ύ zx 1 o 。？ tl z工 1 ο t zx 0 〇人 Ο ά 2Χ 1 ο UL 1 ο 實例 00 m as (Τϊ 〇 »—1 5 166 200901974 r—t 會？衾 ” Ϊ 3ΤΜ •fw ώ S Ί ί Μ 4 +J 1 ί碟 3 7 t Ψ w i 魏 »25 *§3 r—t 键地ί ^ 域讀'省 41'? J 1 <a\ 3v t f1 W 孕荽 i β 绥》:运 I ：杂 3- S ήψί ^#3 CQ 丨 《ί 丧Ξ -w Β »墙 S^in J «3^1 # ύ is ^»•4 j J 丨I命 3? 1 f· W i奮 <»«-« I ί 1 t ^ 3 7 1 ' 〇 Ο o Ο Ο 〇 «—•4 Ο «—« 2.06 ,i,98 1.46 ί> -1 1,94 1.48 8 ο ο ?·"Η ο 闕ι< 〇 〇 ί—Η s： 402.23 ：359.2 o ΟΝ ν~> m 462 462 428.31 401.49 358.46 40533 358.43 462.38 462,38 ! 427.55 C21H28FN50 2 C20H27FN4O CI9H25N40Br C19H26N403 C21H28N502 Br 一 ———_.....] C2IH28N502 Br C23H33N503 HCOO Η ,HCOO Η HCOO Η HCOO Η HCOO Η 1 XX 1 0 IL zx 1 〇 :Ψ° τζ η \ 0 〇、 ,Ρ χΟ χζ η \ -Ζ 〔〕 〇〆 Act 2工 1 9 Ό-ζ,χ ζχ 1 S 1 ζχ 1 0 。人 ζ: σ； »—< «ο 167 200901974 丧噠Αν-丨 "嵩9丄^^~'^';' $1Β$1^Ψ3
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Claims (1)

  1. 200901974 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    R—(Y)m 其中 5 T為（C3-C5)烧烴-α ,ω-二基或稀烴,ω-二基，其可選 擇性具有一側氧基且可選擇性經一或多個鹵素取代； (C1-C5)烷基、烷氧基、氟烷基、羥烷基、亞烷基、氟亞 烷基；（C3-C6)環烷-1,1-二基、噚環烷-1,1-二基；（C3-C6) 環烷-1,2-二基、噚環烷-1,2-二基，其中該1,2-二基之鍵 10 與該丁鏈可形成稠環；且其限制條件為當Τ具有側氧基 時，其並非醯胺鍵之一部份； ζ為 CH2、Ν、Ο、S、S(=0)或 S(=0)2 ; q為q’互相獨立為自1至4之整數，其限制條件為q+q’之總 數不超過6 ; 15 p為 0、1 或2 ; 就p=2而言，R’係互相獨立選自以下所組成之群組；單 一或二-[直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基]胺基羰基； 直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基、烷氧基、醯基； Q為下式基團 247 200901974
    R”為C1-C3烷基； j為0或1 ; R為5-至10-員芳香族或雜芳香族環； 5 m為 0、1、2或 3 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表函素；羥基；酼基；氰基； 硝基；胺基；直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基、三鹵 烷基、二-或三鹵烷氧基、烷氧基或烷羰基；（C3-C6)環 烷基-(C1-C6)烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；直 10 鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基羰胺基；單-或二-、直鏈、 分支鏈或環系（C1-C6)烷胺基羰基；胺曱醯基；直鏈、 分支鍵或環系（C1-C6)烧續酿基胺基；直鍵、分支鍵或環 系（C1-C6)烷磺醯基；單-或二-、直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基胺磺醯基；直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷 15 氧基-(C1-C6)烷基；或當m=2時，兩Y取代基與彼等所 連接之該R基的原子一起可形成環； 其鹽、異構物、非對映異構物、外消旋混合物及同位素 組成物。 2.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中： 20 T為可選擇性經一或多個（C1-C3)烷基、鹵素取代之丁 -1,4-二基， z為N或Ο ; 248 200901974 就p = 2而言，R’係互相獨立選自以下所組成之群組；單 -或二-[直鏈、分支鏈或環系（C1-C6)烷基]胺羰基；直鏈、 分支鏈或環系（C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；
    p、 q、q，、R”、j、R、Y及m如式(I)之定義。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中： T 為丁-1,4-二基； z為N或Ο ; 10 • 15 R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基、烷氧基、醯基； p為0或1 ;
    Q為 j為0 ; R為5-至10-員芳香族或雜芳香族環； q、 q’、R、Y及m如式（I)之定義。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中： T 為丁-1，4-二基； z為N ; p為1 ; R’為（C1-C6)醯基；
    249 20 200901974 j為ο; R為苯基、η比。定基、α塞吩基、σ引σ朵基； m為0、1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；經基；直鏈、分支 5 鏈或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、二-或三鹵烷氧基、 烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基； q、q’如式（I)之定義。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中Q-R為
    10 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1，3-二基； z 為 CH2、N、Ο ; Q為下式基團
    15 R,、p、q、q,、R”、j、R、Y及m如式(I)之定義。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中： T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1,3-二基； z 為 CH2 ;
    20 q及q’互相獨立為1或2 ; 250 200901974 p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基、烷氧基、醯基； j為0 ; R ' Y及m如式（I)之定義。 8.如申請專利範圍第7項之化合物，其中： T為丙-1,3-二基； z 為 CH2 ; q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基；
    Q為 ， j為0 ; R為苯基、η比σ定基、萘基； m為1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；羥基；直鏈；分支 鏈或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、二-或三鹵烷氧基、 烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。 20 9_如申請專利範圍第8項之化合物，其中： Q-R為 251 200901974
    10.如申請專利範圍第6項之化合物，其中： T為可選擇性經(C1-C3)烷基、鹵素取代之丙-1,3-二基； z為 CH2 ; 5 Q為
    q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; 10 R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基、烷氧基、醯基； j為0 ; R、Y及m如式(I)之定義。 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其中： T為丙-1,3-二基； z 為 CH2 ; 15 q及q’互相獨立為1或2 ; p為0或1 ; R’係選自以下所組成之群組：直鏈、分支鏈或環系 (C1-C6)烷基；
    20 j為 0 ; 252 200901974 R為苯基、π比α定基、萘基； m為1或2 ; 當m大於1時，Y互相獨立代表鹵素；經基；直鏈、分支 鏈或環系（C1-C6)烷基、三鹵烷基、二-或三鹵烷氧基、 5 烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中： Q-R為 Η ο 13. —種藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1-12項之化 10 合物、及藥學上可接受載劑或賦形劑。 14. 一種如申請專利範圍第1-12項之化合物於製備用以治 療神經、神經變性、精神、認知、免疫、炎性、代謝、 癮、感受傷害、及性慾障慾之藥物的用途。 15. —種如申請專利範圍第14項用以治療老年痴呆症、注意 15 力缺損症、阿滋海默氏症及精神分裂症之用途。 16. —種用於預防或治療涉及a 7 nAChR之疾病、病症或機 能障礙的方法，其包括對需要治療之患者投予有效量之 申請專利範圍第1-12項的化合物。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其係用於預防或治療老 20 年痴呆症、注意力缺損症、阿滋海默氏症及精神分裂症。 253
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