KR101120857B1 - 5원의 헤테로사이클-기재 ｐ38 키나제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5원의 헤테로사이클-기재 p38 키나제 억제제를 제공한다. 또한, 피라졸- 및 이미다졸-기재 p38 키나제 (p38α 및 p38β 키나제를 포함함) 억제제를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 염증성 질환 및 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 p38 키나제 매개 질환 및 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 완화시키기 위한 방법을 비롯한, 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
p38 키나제 억제제, 사이토킨, TNF-α, 염증성 질환

Description

5원의 헤테로사이클-기재 ｐ38 키나제 억제제{5-MEMBERED HETEROCYCLE-BASED P38 KINASE INHIBITORS}
본원은 사이토킨 억제 활성을 갖는 피라졸- 및 이미다졸-기재 화합물을 비롯한 5원의 헤테로사이클-기재 화합물을 제공한다. 또한, p38α 및 β 키나제와 관련된 증상의 치료용 및 p38 키나제-관련 증상 치료용 화합물의 용도를 제공한다.
IL-1, IL6, IL-8 및 TNF-α를 비롯한 다수의 사이토킨은 염증성 반응에 참여한다. IL-1 및 TNF-α와 같은 사이토킨의 과다생성은 질환들 중에서도 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 내독소 쇼크, 골다공증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 울혈성 심부전을 비롯한 다양한 질환과 연관되어 있다 (문헌 [Henry et al., Drugs Fut ., 24:1345-1354 (1999)]; [Salituro et al., Curr . Med . Chem ., 6:807-823 (1999)]). 인간 환자에서의 증거는 TNF-α에 대한 모노클로날 항체 (레미케이드(Remicade)) (문헌 [Rankin et al., Br. J. Rheumatol ., 34:334-342 (1995)]) 및 가용성 TNF-α 수용체-Fc 융합 단백질 (에타네르셉트(Etanercept)) (문헌 [Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med ., 130:478-486 (1999)])과 같은 사이토킨의 단백질 길항제가 만성 염증성 질환을 치료하는데 효과적인 것을 나타낸다.
TNF-α의 생합성은 미토겐, 감염 유기체 또는 외상과 같은 외부 자극에 대한 반응으로 다수의 세포 유형에서 일어난다. TNF-α 생성의 중요한 매개자는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제, 및 특히 p38 키나제이다. 이들 키나제는 전-염증성 사이토킨, 내독소, 자외선 및 삼투 쇼크를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 스트레스 자극에 대한 반응으로 활성화된다. p38의 활성화는 상류 MAP 키나제 (MKK3 및 MKK6)에 의한 p38 동종효소의 특징인 Thr-Gly-Tyr 잔기(motif) 내의 트레오닌 및 티로신 상의 이중 인산화를 필요로 한다.
p38의 공지된 4가지 동족체, 즉 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ가 있다. α 및 β 동족체는 염증성 세포에서 발현되며, TNF-α 생성의 주요 매개자이다. 세포에서 p38α 및 β 효소의 억제는 TNF-α 발현 수준을 감소시킨다. 또한, 염증성 질환의 동물 모델에서 p38α 및 β의 억제제의 투여는 상기 억제제가 염증성 질환을 치료하는데 효과적임을 입증한다. 따라서, p38 효소는 IL-1 및 TNF-α에 의해 매개되는 염증 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 예를 들어 미국 특허 제6,277,989호, 동 제6,130,235호, 동 제6,147,080호, 동 제5,945,418호, 동 제6,251,914호, 동 제5,977,103호, 동 제5,658,903호, 동 제5,932,576호 및 동 제6,087,496호; 및 국제 특허 출원 번호 WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 및 WO 00/12074를 참조하시오. 또한, 미국 특허 제6,376,527호; 동 제6,316,466호 및 동 제6,444,696호; 및 국제 특허 출원 번호 WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 및 WO 03/032972를 참조하시오.
이와 같이, p38 키나제 활성과 관련된 질환 및 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 완화시키기 위해 p38α 및 p38β 키나제를 비롯한 p38 키나제의 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
요약
본원은 p38 키나제 활성과 관련된 질환 및 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 완화시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 조성물 및 방법에 사용하는 화합물은 피라졸- 또는 이미다졸-기재 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 피라졸- 또는 이미다졸-기재 화합물은 p38α 및 p38β 키나제를 비롯한 키나제의 억제제로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00001
R1은 수소, 아실 또는 -P(O)(OH)2이고;
R2는 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클릴옥시, 또는 알킬아미노이고;
G는 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 페닐 고리에 임의로 융합된 헤테로시클릴 고리이고, R3 및 R4로 치환되며, 단 헤테로시클릴 고리는 탄소 고리 원자를 통해 카르보닐기에 부착되거나, 또는 G는 OR83 또는 NR80R81이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
C는 고리 내에 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5원의 헤테로아릴 고리이고;
D는 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 -C(O)NR80R81이고;
각 R80 및 R81은 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 이들은 함께 임의로 치환된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌을 형성하고;
R83은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은
(a) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(b) 아실아미노;
(c) 임의로 치환된 헤테로시클릴;
(d) 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(e) 헤테로알킬;
(f) 헤테로알케닐;
(g) 헤테로알키닐;
(h) 헤테로알콕시;
(i) 헤테로알킬아미노;
(j) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;
(n) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(o) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬카르보닐;
(p) 헤테로알킬카르보닐;
(q) -NHSO2R6 (여기서, R6은 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬임);
(r) -NHSO2NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(s) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n- (여기 서, n은 0 내지 2의 정수임)이고; R9는 할로, 시아노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 알킬이고, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(t) -C(=NR20)(NR21R22) (여기서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시를 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3임)이고, R22는 수소 또는 알킬임);
(u) -NHC(X)NR23R24 (여기서, X는 -O- 또는 -S-이고, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(v) -CONR25R26 (여기서, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성함);
(w) -S(O)nR27 (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R27은 알킬, 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(x) 알킬, 할로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 및 시클로알킬알키닐;
(y) 아릴아미노알킬렌 또는 헤테로아릴아미노알킬렌;
(z) Z-알킬렌-NR30R31 또는 Z-알킬렌-OR32 (여기서, Z는 -NH-, -N(저급알킬)- 또는 -O-이고, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(aa) -OC(O)-알킬렌-CO2H 또는 -OC(O)-NR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
(bb) 헤테로아릴알케닐렌 또는 헤테로아릴알키닐렌;
(cc) 수소;
(dd) 할로;
(ee) 슈도(pseudo)할로;
(ff) 히드록시;
(gg) 임의로 치환된 알콕시;
(hh) C(L)R40 (여기서, L은 O, S 또는 NR55이고; R40은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴륨, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의 로 치환된 헤테로시클릴, C(L)R56, 할로, 슈도할로, OR55, SR55, NR57R58 또는 SiR52R53R54이며; 여기서 R52, R53 및 R54의 정의에서, (i) R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR62R63이거나; 또는 (ii) R52, R53 및 R54 중 임의의 2개는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 다른 하나는 (i) 중에서 선택되고; R55는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R56는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR64R65이며; 여기서 R64 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR66 또는 NR62R63이거나, 또는 R64 및 R65는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며, 여기서 R66은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R57 및 R58의 정의에서, (i) R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55, NR67R68 또는 C(L)R69이며, 여기서 R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 이들은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R69는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR70 또는 NR62R63이며, 여기서 R70은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는 (ii) R57 및 R58은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 또는 알킬렌옥시알킬렌을 형성하고; R62 및 R63은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 R62 및 R63은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성함); 및
(ii) 임의로 치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 알콕시; 및
(e) 히드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 할로알킬;
(e) 티오알킬;
(f) 히드록시;
(g) 아미노;
(h) 알킬아미노;
(i) 디알킬아미노;
(j) 헤테로알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로사이클;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(n) 알킬술포닐;
(o) 아미노술포닐, 모노-알킬아미노술포닐 또는 디-알킬아미노술포닐;
(p) 헤테로알콕시; 및
(q) 카르복시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬; 및
(d) 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원에서 제공하는 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 본원에서 제공한다.
화학식 I의 화합물을 사이토킨 매개 질환의 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여함으로써 포유동물에서 사이토킨 매개 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 치료되거나 예방되거나 또는 이의 증상이 완화되는 질환 및 장애는 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 내독소 쇼크, 골다공증, 알츠하이머병 및 울혈성 심부전을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물을 사용하여 염증성 반응을 예방하거나 또는 억제하는 방법을 제공한다.
추가로 본원에서 제공하는 화합물 및 조성물을 사용하여 p38α 및 p38β 키나제를 비롯한 p38 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
패키징 물질, p38 키나제-매개 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하 거나 예방하거나 완화시키는데 유용한 본원에서 제공하는 화합물 또는 조성물, 및 화합물 또는 조성물이 p38 키나제-매개 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 완화시키는데 유용함을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품을 제공한다.
A. 정의
달리 한정되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원의 전체 개시를 통해 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보, 진뱅크(Genbank) 서열, 데이타베이스, 웹사이트 및 기타 발행물은 달리 나타내지 않는다면 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 이 섹션의 정의가 우세하다. URL 또는 기타, 예컨대 식별자 또는 주소를 참조하는 경우, 그러한 식별자는 변화되고 인터넷 상의 특정 정보는 바뀔 수 있으나 인터넷 검색으로 등가의 정보를 찾을 수 있다. 이에 대한 참고문헌은 이러한 정보의 활용성 및 공공의 보급을 입증한다.
본원에 사용된 p38α는 문헌 [Han et al. (1995) Biochim . Biophys . Acta 1265(2-3):224-7]에 개시되어 있는 효소를 의미한다. 본원에 사용된 p38β는 문헌 [Jiang et al. (1996) J. Biol . Chem . 271(30):17920-6]에 개시되어 있는 효소를 의미한다. 본원에 사용된 p38γ는 문헌 [Li et al. (1996) Biochem . Biophys . Res. Commun . 228: 334-340]에 개시되어 있는 효소를 의미한다. 본원에 사용된 p38δ는 문헌 [Wang et al. (1997) J. Biol . Chem . 272(38):23668-74]에 개시되어 있는 효소를 의미한다.
본원에 사용된 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 공지된 유도체화 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 인간에게 투여할 수 있으며 제약상 활성이거나 전구약물이다. 제약상 허용되는 염은 비제한적으로 아민 염, 예컨대 비제한적으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로 리튬, 칼륨 및 나트륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘 염; 전이금속 염, 예컨대 비제한적으로 아연 염; 및 다른 금속 염, 예컨대 비제한적으로 인산수소나트륨 및 인산이나트륨을 포함하며; 또한 비제한적으로 니트레이트, 보레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 무기산 염, 예컨대 비제한적으로 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드 및 술페이트; 및 유기산 염, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함한다. 또한, 양쪽성 이온 ("분자내 염")을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물의 염 형태는 화합물의 용해율 및 경구 생체이용률을 개선시킨다. 제약상 허용되는 에스테르는 비제한적으로 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 비롯한 산성기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 에놀 에테르는 화학식 C=C(OC(O)R) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 에놀 에스테르는 C=C(OR) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)의 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 1개 이상의 용매 또는 물분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물분자와 화합물의 복합체이다.
"알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 펜틸 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리계를 의미하며, 여기서 고리는 추가로 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리와 융합할 수 있다. 예시적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 포함한다. "치환된 시클로알킬"은 상기 기재된 1개 이상의 알킬 또는 치환된 알킬기 또는 알킬 치환체로 상기 기재된 1개 이상의 기로 치환된다. 표현 "저급 시클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 비치환 포화 또는 불포화 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에테닐, 프로페닐 등이 있다.
"알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있다.
"알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌 등이 있다.
"알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 기재된 알킬임)을 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시 등이 있다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R (여기서, R은 알킬 또는 할로알킬임)을 의미하며, 그 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸 등이 있다.
"아실 아미노"는 라디칼 -NRC(O)R' (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬임)을 의미하며, 그 예로는 아세틸아미노, 2-아미노-2-메틸프로피온아미드 등이 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 일반적으로 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 그 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 등이 있다.
"아릴"은 고리 원자수 6 내지 10의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 있다. 아릴 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 모노시클릭 포화 고리와 임의로 융합할 수 있으며, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 1개 또는 2개의 C 원자는 임의로 카르보닐기로 치환될 수 있다. 융합된 고리를 갖는 대표적인 아릴 잔기로는 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥산, 크로만, 이소크로만, 2,3-디히드로벤조푸란, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조[1,3]디옥솔, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 2,3-디히드로-lH-인돌, 2,3-디히드로-lH-이소인돌, 벤즈이미다졸-2-온, 3H-벤족사졸-2-온 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, 0, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 C인 고리 원자수 5 내지 10의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 또한 상기 용어는, 예를 들어 고리 내 헤테로원자가 산화되거나 4급화되어 N-옥시드 또는 4급 염을 형성하는 라디칼들을 포함한다. 대표적인 예로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 2-피리도닐, 4-피리도닐, N-알킬-2-피리도닐, 피라지노닐, 피리다지노닐, 피리미디노닐, 옥사졸로닐, 및 그들의 상응하는 N-옥시드, (예, 피리딜 N-옥시드, 퀴놀리닐 N-옥시드), 그들의 4급 염 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 원자수 3 내지 8의 시클릭 비-방향족 라디칼을 의미하며, 여기서 1개 또는 2개의 고리 원자는 N, 0, 또는 S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 여기서 1개 또는 2개의 C 원자는 임의로 카르보닐기로 치환된다. 또한 상기 용어는 예를 들어 고리 질소 원자가 산화되거나 4급화되어 N-옥시드 또는 4급 염을 형성하는 라디칼들을 포함한다. 대표적인 예로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 옥시라닐, 디옥산, 1,3-디옥솔라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥살라닐, 술폴라닐, 2-옥사졸리도닐, 2-이미다졸리도닐, S,S-디옥소-티오모르폴리노 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로시클로아미노"은 고리 원자수 4 내지 8의 포화 1가 시클릭기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N이고, 임의로 N 또는 O로부터 선택되는 1개의 추가 고리 원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 C이다. 상기 용어는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 등과 같은 기를 포함한다.
"임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 시클로알킬"은 독립적으로 알킬, 페닐, 벤질, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 헤테로시클릴, 아실, -OR (여기서, R은 수소 또는 알킬임), -NRR' (여기서, R 및 R'은 수소, 또는 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 아실 또는 알킬로부터 독립적으로 선택됨), -NHCOR (여기서, R은 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 알킬임), -NRS(O)nR' (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이고; R'은 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환됨), -NRS(O)nNR'R" (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이고; R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환됨), -S(O)nR (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이며 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환됨), -S(O)nNRR' (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환됨), -COOR, -(알킬렌)COOR (여기서, R은 수소 또는 알킬임), -CONR'R" 또는 -(알킬렌)CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성함)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 상기 기재된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 시클로알킬기를 의미한다.
"임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴"은 독립적으로 알킬, 페닐, 벤질, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 시아노, 아실, -OR (여기서, R은 수소 또는 알킬임), -NRR' (여기서, R 및 R'은 수소, 알킬 또는 아실로부터 독립적으로 선택됨), -NHCOR (여기서, R은 알킬임), -NRS(O)nR' (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R'은 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임), -NRS(O)nNR'R" (여기서, R은 수소 또는 알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임), -S(O)nR (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임), -S(O)nNRR' (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임), -COOR, -(알킬렌)COOR (여기서, R은 수소 또는 알킬임), -CONR'R" 또는 -(알킬렌)CONR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 상기 기재한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 의미한다.
"헤테로알킬"은 -NRaRb, -ORc (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 헤테로시클로아미노 기를 형성함)으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 함유한 상기 기재한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 아세트옥시메틸, 3-히드록시프로필, 1,2-디히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 3-[피롤리딘-1-일]에틸 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로알케닐"은 -NRaRb, -ORc 또는 -S(O)nRd (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rd는 알킬 또는 -NRR' (여기서, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임)임)으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유한 상기 기재한 바와 같은 알케닐 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 3-히드록시-1-프로페닐, 3-아미노프로프-1-에닐, 2-아미노술포닐에테닐, 2-메틸술포닐에테닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로알키닐"은 -NRaRb, -ORc, -S(O) n Rd 또는 -S(O)nNRR' (여기서, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra, Rb 및 Rc은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rd는 알킬이고 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유하는 상기 기재한 바와 같은 알키닐 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 3-히드록시-1-프로피닐, 3-디메틸아미노프로프-1-이닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 헤테로알킬기임)을 의미하며, 그 예로는 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2,3--디히드록시프로폭시, 2-아미노에톡시 등이 있다.
"헤테로알킬아미노"는 라디칼 -NRaRb (여기서, Ra는 수소 또는 상기 정의된 알킬이고, Rb은 상기 정의된 헤테로알킬기임)를 의미하며, 그 예로는 2-히드록시에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알킬"은 라디칼 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의된 알킬렌기이고, Rb는 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로시클릴 기임)을 의미하며, 그 예로는 2-(모르폴린-4-일)에틸, 3-(피페리딘-1-일)-2-메틸프로필 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐"은 라디칼 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의된 알케닐렌 기이고, Rb는 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로시클릴 기임)을 의미하며, 그 예로는 3-(모르폴린-4-일)프로프-1-에닐, 3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-에닐 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐"은 라디칼 -RaRb (여기서, Ra는 알키닐 기이고, Rb는 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로시클릴 기임)를 의미하며, 그 예로는 3-(모르폴린-4-일)프로프-1-이닐, 3-(피페리딘-1-일)프로프-1-이닐 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기임)을 의미하며, 그 예로는 2-(모르폴린-4-일)-에톡시, 3-(피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-옥소피롤리딘-1-일]에톡시 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노"는 라디칼 -NRaRb (여기서, Ra는 수소 또는 상기 정의된 알킬이고, R b 는 상기 정의된 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기임)을 의미하며, 그 예로는 2-(피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(피페리딘-1-일)프로필아미노 등이 있다.
"임의로 치환된 헤테로아르알킬옥시"는 라디칼 -O-Ra (여기서, Ra는 헤테로아르알킬 라디칼임)을 의미하며, 그 예로는 2-(피리딘-3-일)에톡시, 2-[3(2H)-피리다존-1-일]에톡시 등이 있다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있으며 사건 및 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 일- 또는 이-치환된 아릴기"는 알킬이 반드시 존재할 필요는 없으며, 이러한 기재는 아릴기가 알킬기로 일- 또는 이-치환된 경우와 헤테로시클로기가 알킬기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"아미노 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 유기 기를 의미하며, 그 예로는 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리플루오로아세틸 등이 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 수득하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다. 본원에 기재되는 화학기는 경우에 따라 치환되거나 비치환되거나, 분지되거나 비분지될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 제공하는 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 형태 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본원에서 제공하는 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 라세미 형태 및 특정 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라미세 형태는 물리적 방법, 예컨대 부분입체이성질체성 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 광학적 활성 산에 의한 염 형성, 후속의 결정화에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다.
본원에서 제공하는 화합물은 또한 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생활성 제제를 제공하는 임의의 화합물이 전구약물이다. 각종 형태의 전구약물은 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예로는, 예를 들어 이들 각각이 참고로 본원에 포함되는
a) 문헌 [Design of Prodrug , edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology , Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews , 8, 1-38 (1992)]를 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 달리 이롭게 변경시키는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원의 화합물 및 조성물의 제약적 용도, 예컨대 p38 키나제 매개 질환 또는 장애, 또는 p38α 및 p38β 키나제 활성을 비롯한 p38 키나제 활성이 연관되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화는 영구적 또는 임시적, 지속적 또는 임시적이든 무관하게조성물 투여로 인하거나 이러한 투여와 관련될 수 있는 임의의 완화를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50% 억제 (예컨대, p38α 키나제 활성의 변형)를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
B. 화합물
조성물 및 방법에 사용하기 위해 본원에서 제공하는 화합물은 비제한적으로 p38α 및 p38β 키나제 활성을 비롯한 p38 키나제 활성을 측정하는 분석에서 활성적이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00002
식 중에서,
R1은 수소, 아실 또는 -P(O)(OH)2이고;
R2는 수소, 할로, 알킬 또는 알킬티오이고;
A는 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐 고리에 임의로 융합된 헤테로시클릴 고리 이며, 단 헤테로시클릴 고리는 탄소 고리 원자를 통해 카르보닐기에 부착되고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
C는 고리 내에 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5원의 헤테로아릴 고리이고;
D는 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 -C(O)NR80R81이며, 여기서 R80 및 R81은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은
(a) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(b) 아실아미노;
(c) 임의로 치환된 헤테로시클릴;
(d) 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(e) 헤테로알킬;
(f) 헤테로알케닐;
(g) 헤테로알키닐;
(h) 헤테로알콕시;
(i) 헤테로알킬아미노;
(j) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;
(n) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(o) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬카르보닐;
(p) 헤테로알킬카르보닐;
(q) -NHSO2R6 (여기서, R6은 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬임);
(r) -NHSO2NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(s) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)이고; R9는 할로, 시아노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 알킬이고, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(t) -C(=NR20)(NR21R22) (여기서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시를 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3임)이고, R22는 수소 또는 알킬임);
(u) -NHC(X)NR23R24 (여기서, X는 -O- 또는 -S-이고, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(v) -CONR25R26 (여기서, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성함);
(w) -S(O)nR27 (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R27은 알킬, 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(x) 알킬, 할로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 및 시클로알킬알키닐;
(y) 아릴아미노알킬렌 또는 헤테로아릴아미노알킬렌;
(z) Z-알킬렌-NR30R31 또는 Z-알킬렌-OR32 (여기서, Z는 -NH-, -N(저급알킬)- 또는 -O-이고, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(aa) -OC(O)-알킬렌-CO2H 또는 -OC(O)-NR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
(bb) 헤테로아릴알케닐렌 또는 헤테로아릴알키닐렌;
(cc) 수소;
(dd) 할로;
(ee) 슈도할로;
(ff) 히드록시;
(gg) 임의로 치환된 알콕시;
(hh) C(L)R40 (여기서, L은 O, S 또는 NR55이고; R40은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴륨, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, C(L)R56, 할로, 슈도할로, OR55, SR55, NR57R58 또는 SiR52R53R54이며; 여기서 R52, R53 및 R54의 정의에서, (i) R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR62R63이거나; 또는 (ii) R52, R53 및 R54 중 임의의 2개는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 다른 하나는 (i) 중에서 선택되고; R55는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R56는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR64R65이며; 여기서 R64 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR66 또는 NR62R63이거나, 또는 R64 및 R65는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며, 여기서 R66은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R57 및 R58의 정의에서, (i) R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55, NR67R68 또는 C(L)R69이며, 여기서 R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 이들은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R69는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR70 또는 NR62R63이며, 여기서 R70은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는 (ii) R57 및 R58은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 또는 알 킬렌옥시알킬렌을 형성하고; R62 및 R63은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 R62 및 R63은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성함); 및
(ii) 임의로 치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 알콕시; 및
(e) 히드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 할로알킬;
(e) 티오알킬;
(f) 히드록시;
(g) 아미노;
(h) 알킬아미노;
(i) 디알킬아미노;
(j) 헤테로알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로사이클;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(n) 알킬술포닐;
(o) 아미노술포닐, 모노-알킬아미노술포닐 또는 디-알킬아미노술포닐;
(p) 헤테로알콕시; 및
(q) 카르복시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬; 및
(d) 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, C는 고리 내에 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴 고리이다. 또다른 실시양태에서, C는 피라졸, 이미다졸, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 푸란 및 티오펜 고리로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, C는 피라졸 또는 이미다졸 고리이다. 또다른 실시양태에서, C는 이미다졸 고리이다. 또다른 실시양태에서, C는 피라졸 고리이다.
1. 피라졸 -기재 화합물
한 실시양태에서, C는 피라졸 고리이고, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00003
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 실시양태에서, 고리 NH기의 수소는 구조에서 나타난 치환체 (즉, -C(O)-A(R3)(R4), -R2 또는 -B(D)(R6)(R5)) 중 하나로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00004
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00005
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00006
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 Va의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00007
식 중에서, A, D, R3, R4, 및 R6은 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
2. 이미다졸-기재 화합물
또다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 VI의 이미다졸-기재 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체이다.
Figure 112005075575479-pct00008
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 실시양태에서, 고리 NH기의 수소는 구조에서 나타난 치환체 (즉, -C(O)-A(R3)(R4), -R2 또는 -B(D)(R6)(R5)) 중 하나로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 VII의 화합물 또 는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00009
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물은 화학식 VIII의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다.
Figure 112005075575479-pct00010
식 중에서, 변수는 본원의 상기에서 정의된 바와 같다.
3. 다른 실시양태
다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 조성물 및 방법에 사용하는 화합물은 R1이 수소인 상기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함한다. 또다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 저급알킬이다. 또다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
또다른 실시양태에서, G는 OR83 또는 NR80R81이다. 또다른 실시양태에서, R83은 알킬 또는 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R83은 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R83은 에틸이다. 또다른 실시양태에서, R80 및 R81은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R80 및 R81은 각각 독립적으로 수소 또는 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R80 및 R81은 각각 독립적으로 수소 또는 시클로헥실이다. 또다른 실시양태에서, G는 NH2 또는 NH(시클로헥실)이다.
또다른 실시양태에서, G는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 페닐에 임의로 융합된 헤테로시클릴이고, R3 및 R4로 치환되며, 단 헤테로시클릴 고리는 탄소 고리 원자를 통해 카르보닐기에 부착된다. 또다른 실시양태에서, G는 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 벤질이고, R3 및 R4로 치환된다. 또다른 실시양태에서, G는 페닐이고, R3 및 R4로 치환된다.
또다른 실시양태에서, A는 아릴 고리이다. 또다른 실시양태에서, A는 페닐 고리이다.
또다른 실시양태에서, B는 아릴 고리이다. 또다른 실시양태에서, B는 페닐 고리이다.
또다른 실시양태에서, D는 -C(O)NR80R81이다. 또다른 실시양태에서, R80 및 R81은 각각 독립적으로 수소, 시클로알킬 또는 알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R80은 수소이다. 또다른 실시양태에서, R81은 시클로알킬 또는 알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R81은 C3 - 6시클로알킬 또는 C1 - 6알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R81은 시클로프로필 또는 메톡시이다.
또다른 실시양태에서, D는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또다른 실시양태에서, D는 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 또다른 실시양태에서, D는 1,2,4-트리아졸-3-일이다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 알킬, C(L)R40, 할로, 슈도할로 또는 OR41이며; 여기서 L은 O, S 또는 NR55이고; R40은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴륨, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, C(L)R56, 할로, 슈도할로, OR55, SR55, NR57R58 또는 SiR52R53R54이고; R41은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아 릴, 임의로 치환된 헤테로아릴륨, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, C(L)R59, NR60R61 또는 SiR52R53R54이며; 여기서 R52, R53 및 R54의 정의에서, (i) R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR62R63이거나; 또는 (ii) R52, R53 및 R54 중 임의의 2개는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 다른 하나는 (i) 중에서 선택되며; R55는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R56은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR64R65이며; 여기서 R64 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR66 또는 NR62R63이거나, 또는 R64 및 R65는 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며, 여기서 R66은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R57 및 R58의 정의에서, (i) R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55, NR67R68 또는 C(L)R69이며, 여기서 R67 및 R68은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 이들은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R69는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR70 또는 NR62R63이며, 여기서 R70은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는 (ii) R57 및 R58은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R59는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR70 또는 NR62R63이고; R60 및 R61은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(L)R71이며, 여기서 R71은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR55 또는 NR62R63이거나; 또는 R60 및 R61은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R62 및 R63은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 R62 및 R63은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성한다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환 된 알킬, C(L)R40, 할로 또는 OR41이다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 알킬, C(L)R40, 요오도, 클로로 또는 OR41이다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 디옥솔라닐, 임의로 치환된 메틸, C(L)R40, 요오도, 클로로 또는 OR41이다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소, 2-디옥솔라닐, 임의로 치환된 메틸, C(O)R40, 요오도, 클로로 또는 OR41이다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소, 2-디옥솔라닐, 임의로 치환된 메틸, CHO, 요오도, 클로로 또는 OR41이다. 또다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴, 히드록시, 아르알킬아미노 또는 헤테로시클릴알킬아미노로 임의로 치환된 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R3은 N-모르폴리닐메틸, 히드록시메틸, N-(2-(3-클로로페닐)-1-에틸)아미노메틸, N-(2-모르폴리닐-1-에틸)아미노메틸 또는 4-피페리지닐메틸이다.
또다른 실시양태에서, A는 O이다. 또다른 실시양태에서, R40은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다. 또다른 실시양태에서, R40은 수소 또는 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R40은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R41은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R41은 수소, 또는 헤테로시클릴, 아릴, 디알킬아미노, 할로 또는 히드록시로 임의로 치환된 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R41은 수소, 또는 헤테로시클릴, 페닐, 디알킬아미노, 할로 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1 - 3알킬이다. 또다른 실시양태에서, R41은 수소, 2-(N-모르폴리닐)에트-1-일, 벤질, 2-(N,N-디-(2-히드록시-1-에틸)아미노)-1-에틸, 2-브로모-1-에틸, 2,2-디옥솔란-4-일메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-에틸 또는 2,3-디히드록시-1-프로필이다. 또다른 실시양태에서, R41은 (S)-2,3-디히드록시-1-프로필이다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소이다. 또다른 실시양태에서, R5는 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R5는 메틸이다. 또다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
또다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 조성물 및 방법에 사용하는 화합물은
R1이 수소, 아실 또는 -P(O)(OH)2이고;
R2가 수소, 할로, 알킬 또는 알킬티오이고;
A가 아릴, 헤테로아릴, 또는 페닐 고리에 임의로 융합된 헤테로시클릴 고리이며, 단 헤테로시클릴 고리는 탄소 고리 원자를 통해 카르보닐기에 부착되고;
B가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
D가 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 -C(O)NR80R81 (여기서, R80 및 R81은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이고;
R3이
(a) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(b) 아실아미노;
(c) 임의로 치환된 헤테로시클릴;
(d) 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(e) 헤테로알킬;
(f) 헤테로알케닐;
(g) 헤테로알키닐;
(h) 헤테로알콕시;
(i) 헤테로알킬아미노;
(j) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;
(n) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(o) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬카르보닐;
(p) 헤테로알킬카르보닐;
(q) -NHSO2R6 (여기서, R6은 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬임);
(r) -NHSO2NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(s) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)이고; R9는 시아노, 임의로 치환된 헤테로아릴, -COOH, -COR10, -COOR11, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 알킬이고, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(t) -C(=NR20)(NR21R22) (여기서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시를 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3임)이고, R22는 수소 또는 알킬임);
(u) -NHC(X)NR23R24 (여기서, X는 -O- 또는 -S-이고, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(v) -CONR25R26 (여기서, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성함);
(w) -S(O)nR27 (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R27은 알킬, 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(x) 알킬, 할로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 및 시클로알킬알키닐;
(y) 아릴아미노알킬렌 또는 헤테로아릴아미노알킬렌;
(z) Z-알킬렌-NR30R31 또는 Z-알킬렌-OR32 (여기서, Z는 -NH-, -N(저급알킬)- 또는 -O-이고, R30, R31및 R32는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(aa) -OC(O)-알킬렌-CO2H 또는 -OC(O)-NR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임); 및
(bb) 헤테로아릴알케닐렌 또는 헤테로아릴알키닐렌
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 알콕시; 및
(e) 히드록시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 할로알킬;
(e) 티오알킬;
(f) 히드록시;
(g) 아미노;
(h) 알킬아미노;
(i) 디알킬아미노;
(j) 헤테로알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로사이클;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(n) 알킬술포닐;
(o) 아미노술포닐, 모노-알킬아미노술포닐 또는 디-알킬아미노술포닐;
(p) 헤테로알콕시; 및
(q) 카르복시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬; 및
(d) 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 내지 화학식 VIII을 비롯한 상기 화학식의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 유도체, 전구약물, 개별 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 화합물은
R1이 수소 또는 아실이고;
R2가 수소 또는 알킬이고;
A가 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은
R1이 수소, 아실 또는 -P(O)(OH)2이고;
R2가 수소, 할로, 알킬 또는 알킬티오이고;
A가 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐 고리에 임의로 융합된 헤테로시클릴 고리이며, 단 헤테로시클릴 고리가 탄소 고리 원자를 통해 카르보닐기에 부착되고;
B가 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
R3이
(a) 아미노;
(b) 아실아미노;
(c) 임의로 치환된 헤테로사이클;
(d) 할로, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴;
(e) 헤테로알킬;
(f) 헤테로알케닐;
(g) 헤테로알키닐;
(h) 헤테로알콕시
(i) 헤테로알킬아미노;
(j) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐;
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(n) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(o) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬카르보닐;
(p) 헤테로알킬카르보닐;
(q) -NHSO2R6 (여기서, R6은 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬임);
(r) -NHSO2NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(s) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O-, -NH- 또는 -S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임)이고; R9는 시아노, 헤테로아릴, -COOH, -COR10, -COOR11 -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R10은 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, R11은 알킬이고, R12, R 13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(t) -C(=NR20)(NR21R22) (여기서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬 또는 히드록시를 나타내거나, 또는 R20 및 R21은 함께 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3임)이고, R22는 수소 또는 알킬임);
(u) -NHC(X)NR23R24 (여기서, X는 -0- 또는 -S-이고, R23 및 R24는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임);
(v) -CONR25R26 (여기서, R25 및 R26은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성함);
(w) -S(O)nR27 (여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R27은 알킬, 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬; 및
(d) 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬;
(d) 할로알킬;
(e) 티오알킬;
(f) 히드록시;
(g) 아미노;
(h) 알킬아미노;
(i) 디알킬아미노;
(j) 헤테로알킬;
(k) 임의로 치환된 헤테로사이클;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬; 및
(m) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
(a) 수소;
(b) 할로;
(c) 알킬; 및
(d) 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이
(a) 임의로 치환된 헤테로시클릴;
(b) 할로, 알킬, 아미노, 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, SO2R' (여기서, R'은 알킬임) 또는 -O2NHR'R" (여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임)으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;
(c) 헤테로알킬;
(d) 헤테로알케닐;
(e) 헤테로알킬아미노;
(f) 헤테로알콕시;
(g) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로시클릴옥시;
(h) 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐;
(i) 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐;
(j) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(k) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(l) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬카르보닐:
(s) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O 또는 -NH-이고, R9는 임의로 치환된 헤테로아릴, -CONR12R13, SO2R14, -SO2NR15R16 -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임);
(x) 알킬, 할로, 히드록시 또는 아미노로 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 및 시클로알킬알키닐;
(m) 아릴아미노알킬렌 또는 헤테로아릴아미노알킬렌; 또는
(n) Z-알킬렌-NR30R31 (여기서, Z는 -NH-, -N(알킬)- 또는 -0-이고, R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R1 및 R2이 수소이고, B가 페닐인 화합물이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 R4가 수소이고, R5가 할로 또는 알킬인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R5가 클로로, 플루오로 또는 메틸이고, R6이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, N-옥시도피리딘-2-일, N-옥시도피리딘-3-일, N옥시도피리딘-4-일 또는 피리돈-2-일 (이들 모두는 임의로 치환됨)인 화합물이다. 추가 실시양태에서, 화합물은 R3 이 3-위치에 존재하는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R5가 4-F 또는 2-Me이고, R6인 수소인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
추가 실시양태에서, 화합물은 R3이 3-술파모일페닐, 3--메틸술포닐페닐, 3-카르복시페닐 또는 3--에톡시카르보닐페닐인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R5가 4-F이고, R6이 수소인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이
(a) 헤테로알킬;
(b) 헤테로알콕시;
(c) 헤테로알킬아미노;
(d) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬;
(e) 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시;
(f) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노;
(g) Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O- 또는 -NH-이고, R9가 임의로 치환된 헤테로아릴, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임); 또는
(h) Z-알킬렌-NR30R31 (여기서, Z는 -NH-, -N(알킬)- 또는 -O-이고, R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
추가 실시양태에서, 화합물 R3이 헤테로알킬인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 3-위치에 존재하고, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 2-디메틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 히드록시메틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시-3-메틸-1-부틸 또는 3-히드록시부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R5가 2-F이고, R6이 4-F인 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R5가 2-Me이고, R6이 수소인 화합물이다. 추가의 실시양태에서, 화합물은 R9가 헤테로알콕시 또는 헤테로알킬아미노인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 3-위치에 존재하고, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-히드록시에톡시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-디메틸아미노에틸아미노 및 3-디메틸아미노프로필아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알콕시 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬아미노인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 R3이 3-위치에 존재하고, 3-(모르폴린-4-일)프로폭시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(모르폴린-4-일)프로필, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 4-(모르폴린-4-일)부틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필아미노, 2-(모르폴린-4-일)에틸아미노, 4-히드록시피페리디닐메틸, 2-(S,S-디옥소-티아모르폴린-4-일)에틸, 3-(S,S-디옥소-티아모르폴린-4-일)프로필 및 N-메틸피페라지닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 실시양태에서, 화합물은 R3이 -Y-(알킬렌)-R9 (여기서, Y는 단일 결합, -O- 또는 -NH-이고, R9는 임의로 치환된 헤테로아릴, -CONR12R13, -SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17 또는 -NHSO2NR18R19 (여기서, R12, R13, R14 , R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬임)임)인 화합물이다. 추가 실 시양태에서, 화합물은 Y는 단일 결합이고, R9가 -SO2R14 또는 -SO2NR15R16인 화합물이다.
추가의 실시양태에서, 화합물은 R3이 5-메틸술포닐에틸 또는 술파모일에틸인 화합물이다.
또한, 본원에서는 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)-벤조일]피라졸, 5-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로필)벤조일]피라졸, 5-아미노-4-(3-아미노벤조일)-1-(4-플루오로페닐)피라졸, 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로필)-벤조일] 피라졸, 5-아미노-4-[3-(2-아미노술포닐에테닐)벤조일]-1-(4-플루오로페닐)피라졸, 5-아미노-4-(3-아세틸아미노벤조일)-1-페닐피라졸, 5-아미노-4-[3-(2-아미노에틸)벤조일]-1-(4-플루오로페닐)피라졸, 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(3-모르폴린-4-일프로필아미노)-벤조일] 피라졸, 5-아미노-4-[3-(2-아미노술포닐에틸)벤조일]-1-(4-플루오로페닐)-피라졸 및 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딘-3-일벤조일)피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한, 본원에서는 5-아미노-1-(2-메틸페닐)-4-[3-피리딘-3-일)벤조일]피라졸, 5-아미노-1-(2-메틸페닐)-4-[3-(N-옥시도피리딘-3-일)벤조일]-피라졸, 5-아미노-4-[3-(2,3-디히드록시프로폭시)벤조일]-1-(4-플루오로페닐) -피라졸, 5-아미노-4-[3-(1,2-디히드록시에틸)벤조일]-1-(4-플루오로페닐)-피라졸, 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(술파모일벤조일] 피라졸, 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(3-히드록시-3-메틸부틸)-벤조일]피라졸, 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-[3-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-벤조일]피라졸, 5-아미노-4-[3-(2-메틸술포닐에틸)벤조일]-1-(4-플루오로페닐)-피라졸, 및 5-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-[3-(2-히드록시에틸술포닐)-벤조일]피라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
추가로, 본원에서는 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드; 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드; 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-4-메틸-벤조산; 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-4-메틸-벤조산; 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; {5-아미노-1-[2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-페닐-메타논; 3-[5-아미노-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-{5-아미노-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조 일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한, 본원에서는 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드; 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드; 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; {5-아미노-1-[2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-페닐-메타논; 3-[5-아미노-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-{5-아미노-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 또는 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤 즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한,
3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드라지노카르보닐-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-시클로헥산카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-시클로펜탄카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-페닐아세틸-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-에틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
3-[5-아미노-4-(3-이소프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한,
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
3-(5-아미노-4-시클로펜탄카르보닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드라지노카르보닐-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 벤질아미드;
3-(5-아미노-4-시클로헥산카르보닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한,
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메탄술포닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-아미노-3-[(3-클로로-벤질카르바모일)-메톡시]-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
3-[5-아미노-4-벤조일-3-(피페리딘-4-일옥시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메탄술포닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에톡시)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[5-아미노-4-벤조일-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메틸술파닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-메톡시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한,
3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미 드;
3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-4-메틸-벤조산;
3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-4-메틸-벤조산;
3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
{5-아미노-1-[2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-페닐-메타논;
3-[5-아미노-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-{5-아미노-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로 프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-시클로헥산카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-시클로펜탄카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-페닐아세틸-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-이소프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-에틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-메틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-시클로프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(3-시클로펜틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-{5-아미노-4-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-{5-아미노-4-[3-(시클로프로필메틸-카르바모일)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-에톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-메톡시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-벤질옥시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
4-[5-아미노-4-벤조일-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
3-[5-아미노-4-벤조일-3-(피페리딘-4-일옥시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 염;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메틸술파닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
3-(5-아미노-4-벤조일-3-메탄술포닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드;
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메탄술포닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드; 및
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르로부터 선택된 화합물을 제공한다.
C. 화합물의 제조
또한, 본원에서는
(i) 화학식 1의 2-케토-3-페닐아미노아크릴로니트릴을 화학식 2의 히드라진과 반응시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
(ii) 화학식 3의 2-케토-3-페닐아미노아크릴로니트릴을 화학식 2의 히드라진 과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 이어서 Z기를 목적하는 R3기로 전환시켜 R1이 수소인 제1항의 화합물을 수득하는 단계,
(iii) 임의의 R1, R3, R4, R5 또는 R6기를 임의로 개질시키는 단계,
(iv) 임의로 상기 단계 (i), (ii) 또는 (iii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 상응하는 산 부가 염으로 전환시키는 단계,
(v) 임의로 상기 단계 (i), (ii) 또는 (iii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시키는 단계, 및
(vi) 임의로 상기 단계 (i) 내지 (v)에서 제조된 화학식 I 화합물의 입체이성질체의 혼합물을 분리시켜 단일 입체이성질체를 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005075575479-pct00011
Figure 112005075575479-pct00012
Figure 112005075575479-pct00013
Figure 112005075575479-pct00014
식 중에서,
R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
Z는 히드록시, 니트로 또는 할로기이다.
또한,
(i) 화학식 5의 화합물을, 비제한적으로 할로, 슈도할로, 아릴옥시, 퍼플루오로아릴옥시, N-알콕시아미노 (N-메톡시아미노를 포함함)를 비롯한 유기금속 치환 반응 조건하에서 화학식
Figure 112005075575479-pct00015
(여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, M은 비제한적으로 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이금속, 예컨대 Li, K 및 Mg를 비롯한 금속 잔기임)의 유기금속 시약과 반응시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(ii) 임의의 R1, R3, R4, R5 또는 R6기를 임의로 개질시키는 단계,
(iii) 임의로 상기 단계 (i) 또는 (ii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 상응하는 산 부가 염으로 전환시키는 단계,
(iv) 임의로 상기 단계 (i) 또는 (ii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시키는 단계, 및
임의로 상기 단계 (i) 내지 (iv)에서 제조된 화합물의 입체이성질체의 혼합물을 분리시켜 단일 입체이성질체를 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005075575479-pct00016
식 중에서,
R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
L은 이탈기이다.
본원에서 개시된 화합물은 단지 예시이며, 당업자는 본원에 예시된 방법과 유사한 방법을 포함하여 익히 공지된 화학 합성법을 이용하여 본원에 개시된 동일 한 방식으로 용이하게 화합물을 제조할 수 있다.
본원에서 제공하는 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 통상적으로 제조할 수 있다. 추가의 합성법은 예를 들어 미국 특허 제6,376,527호; 동 제6,316,466호 및 동 제6,444,696호, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/57101에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 참고로 본원에 포함된다.
참고로 인용된 문헌에 더하여, 본 발명자는 하기에 본원에서 제공하는 화합물의 제조에 유용한 방법의 비제한적인 예를 개시한다 (하기의 반응식 1 내지 8 참조).
아릴 또는 헤테로아릴 고리계에 부착된 아민은 본원에서 제공하는 화합물의 제조에 있어 중간체로서 유용하다. 유기 화학의 당업자에게 공지된 이러한 중간체를 제조하는 다수의 방법이 있다. 본원에서 제공하는 화합물을 제조하는데 유용한 아민을 제조하는 수개의 방법은 반응식 1 내지 7에 예시되어 있다.
본원의 유용한 제II형의 치환된 아닐린은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/40486에 개시된 방법과 유사한 방법을 이용하여 반응식 1에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-메틸벤조산으로부터 제조할 수 있다. 아닐린은 Boc기에 의해 보호된다. 이어서, 이를 커플링제 EDC 및 HOBt를 사용하여 메틸아민과 축합시킨다. 이어서, Boc기를 디옥산 중 HCl로 제거하여 제II형의 목적하는 치환된 아닐린을 히드로클로라이드 염으로 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00017
본원에서 유용한 제III형의 치환된 아닐린을 반응식 2에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-메틸벤조산으로부터 제조할 수 있다. 커플링제 EDC를 사용하여 시클로프로필아민과 축합시킴으로써 제III형의 아닐린을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00018
본원에서 유용한 제IV형의 치환된 아닐린은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 03/033482에 개시된 방법과 유사한 방법을 이용하여 반응식 3에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 4-메틸-3-니트로벤조산으로부터 제조할 수 있다. 커플링제 HBTU 및 HOBt를 사용하여 산과 t-부톡시-카르보닐히드라지드를 축합시켜 보호된 아실 히드라지드를 수득한다. TFA로 탈보호시키고, 이어서 트리에틸 오르토포르메이트와 축합시켜 옥사디아졸릴-치환된 니트로톨루엔을 수득한다. 니트로기를 수소화시켜 제IV형의 목적하는 아닐린을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00019
본원에서 유용한 제V형의 치환된 아닐린은 문헌 [Han et al., J. Med. Chem., 41, 2019-2028 (1998)]에 기재된 방법을 이용하여 반응식 4에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 4-메틸-3-니트로벤즈아미드로부터 제조할 수 있다. 나타낸 아릴 카르복스아미드를 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈과 축합시킨다. 이어서, 이를 아세트산 중 히드라진과 반응시켜 트리아졸릴-치환된 니트로톨루엔을 형성시킨다. 니트로기를 수소화시켜 제V형의 목적하는 아닐린을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00020
본원에서 유용한 제VI형의 치환된 아닐린은 반응식 5에 도시된 바와 같이 상업적으로 입수가능한 메틸 4-요오도벤조에이트로부터 제조할 수 있다. 방향족 전구체를 니트로화하고, 이어서 니트로기를 환원시켜 아닐린을 수득한다. 에티닐트 리메틸실란과 팔라듐-촉매 커플링시키고, 이어서 탈실릴화시키고 비누화시켜 목적하는 에티닐-치환된 아미노벤조산을 수득한다. 커플링제 EDC를 사용하여 메톡시아민과 커플링시켜 제VI형의 목적하는 아닐린을 수득한다. 예를 들어, 문헌 [Eur . J. Org . Chem ., 4607 (2001)]을 참조한다.
Figure 112005075575479-pct00021
별법으로, 본원에서 유용한 제VI형의 치환된 아닐린은 반응식 6에 도시된 바와 같이 4-아미노-3-니트로벤조산으로부터 제조할 수 있다. 아릴디아조늄 염을 요오다이드 치환하고, 이어서 메탄올로 에스테르화시켜 메틸 4-요오도-3-니트로벤조에이트를 수득한다. 니트로기를 SnCl2로 환원시켜 목적하는 아닐린을 수득한다. 에티닐트리메틸-실란과 팔라듐-촉매 커플링시키고, 이어서 탈실릴화시키고 비누화시켜 에티닐-치환된 아미노벤조산을 수득한다. 커플링제 EDC를 사용하여 메톡시아민과 커플링시켜 제VI형의 아닐린을 수득한다. 예를 들어, 문헌 [Eur . J. Org . Chem., 4607 (2001)]을 참조한다.
Figure 112005075575479-pct00022
반응식 7에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제VII형의 치환된 아닐린은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있는 중간체 메틸 4-요오도-3-니트로벤조에이트로부터 제조할 수 있다. 비닐트리부틸주석과 팔라듐 촉매 커플링시키고, 이어서 생성된 스티렌 이중 결합에 카르벤을 부가반응시켜 시클로프로필 치환된 메틸 니트로벤조에이트를 수득한다. 니트로기를 환원시키고, 이어서 Boc 보호시키고 비누화시켜 보호된 3-아미노-4-시클로프로필벤조산을 수득한다. 커플링제 EDC를 사용하여 알콕시아민과 커플링시켜 제VII형의 목적하는 아닐린을 수득한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/092087 및 WO 02/40486을 참조한다.
Figure 112005075575479-pct00023
아릴 또는 헤테로아릴 고리계에 부착된 히드라진은 본원에서 중간체로서 유용하다. 이러한 중간체를 제조하는 유기 화학의 당업자에게 공지된 다수의 방법이 있다. 본원에서 유용한 특정 히드라진을 제조하는 한가지 방법은 반응식 8에 예시되어 있다.
본원에서 유용한 제VIII형의 아릴 히드라진은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/40486에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 3-아미노-N-메톡시-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드로부터 제조할 수 있다. 아릴디아조늄 염을 형성하고, 후속적으로 SnCl2로 환원시켜서 제VIII형의 목적하는 히드라진을 수득한다.
또한, 반응식 8에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제IX형의 아릴 히드라진은 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드로부터 제조할 수 있다. 아릴디아조늄 염을 형성하고, 후속적으로 SnCl2로 환원시켜서 제IX형의 목적하는 히드라진을 수득한다.
유사하게, 또한 다른 히드라진을 상기 반응식 1 내지 7에 기재된 것과 같은 아민으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005075575479-pct00024
또한, 반응식 9에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제X형의 아릴로니트릴 은 아릴 에스테르 및 아세토니트릴로부터 제조할 수 있다. 아세토니트릴을 -78 ℃에서 THF 중 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 이어서 아릴 에스테르를 첨가하여 상응하는 아릴로일아세토니트릴을 수득한다. 이어서, 중간체를 톨루엔과 같은 용매 중 환류하에 N,N'-디페닐포름아미딘과 반응시켜 제X형의 목적하는 상응 아크릴로니트릴을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00025
또한, 반응식 10에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제XI형의 아미노피라졸은 반응식 9에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제X형의 아크릴로니트릴, 및 반응식 8에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제VIII형 및 제IX형과 같은 히드라진으로부터 제조할 수 있다. 아크릴로니트릴 및 히드라진을 DMF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 60 내지 100 ℃로 가열하여 제XI형의 목적하는 아미노피라졸을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00026
또한, 반응식 11에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제XIII형의 아미노피라졸은 반응식 9에 도시된 방법에 따라 제조된 제X형의 아크릴로니트릴을 수소화나트륨 및 이황화탄소로 처리하고, 이어서 요오도메탄으로 처리하여 제조될 수 있는 제XII형의 아크릴로니트릴, 및 반응식 8에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제VIII형 및 제IX형과 같은 히드라진으로부터 제조할 수 있다. 아크릴로니트릴 및 히드라진을 DMF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 60 내지 100 ℃로 가열하여 제XIII형의 목적하는 아미노피라졸을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00027
또한, 반응식 12에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제XIV형의 아미노피라졸은 반응식 11에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제XII형의 아크릴로니트릴, 및 반응식 8에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제VIII형 및 제IX형과 같은 히드라진으로부터 제조할 수 있다. 상기 중간체 XII를 알콜 알콕시드로 처리한 다 음 DMF 또는 에탄올과 같은 용매 중 히드라진과 함께 60 내지 100 ℃로 가열하여 제XIII형의 목적하는 아미노피라졸을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00028
또한, 반응식 13에 도시된 바와 같이, 본원에서 유용한 제XV형의 아미노이미다졸은 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있는 제III형의 치환된 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 아닐린을 트리에틸 오르토포르메이트 중에서 가열한다. 진공하에서 용매를 제거한 후에, 생성물을 아세트산 중 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 및 아세트산나트륨과 반응시켜 아미노시아노이미다졸 중간체를 수득한다. 상기 중간체를 그리냐드(Grignard) 시약과 반응시켜 제XV형의 목적하는 아미노이미다졸을 수득한다.
Figure 112005075575479-pct00029
본원에서 제공하는 화합물은 미국 특허 제6,316,466호, 동 제6,376,527호 및 동 제6,444,696호에 개시된 방법을 이용하여 아릴 또는 헤테로아릴 고리계에 부착된 히드라진으로부터 제조할 수 있다.
본원에서 제공하는 화합물의 합성에 유용한 추가의 합성 방법은 하기에 개시되어 있으며, 이들 개시는 참고로 그 전체가 본원에 포함된다.
1) 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 17, 631 (1980)]
2) 문헌 [Tetrahedron 55(48), 13703 (1999)]
3) 유럽 특허 번호 EP 0 713 876
4) 문헌 [Chemische Berichte 126(10), 2317 (1993)]
5) 문헌 [Journal of Organic Chem. 58(24), 6620 (1993)]
6) 문헌 [Tetrahedron Letters 35, 3239 (1973)]
7) 문헌 [Journal of Chemical Research, Synopses 1, 2 (1997)]
8) 문헌 [Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3), 150 (1987)]
9) 문헌 [Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2, 35 (1973)]
10) 문헌 [Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Series C: Sciences Chimiques 274(20), 1703 (1972)]
또한, 본원에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물을 본원에서는 제공한다.
D. 제약 조성물의 제제화
또한, 본원에서 제공하는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 본원에서는 제공한다. 조성물은 예를 들어 의약으로서 사용할 수 있다. 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 함유할 수 있다. 본원에서 제공하는 조성물 또는 의약은 염증성 질환을 비롯한 p38 키나제 매개 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시키기 위해 사용할 수 있다.
이와 같이, 상기 기재된 바와 같이 TNF-α, IL-1, 및(또는) IL-8 매개 증상을 비롯한 p38-키나제-관련 증상을 치료할 수 있는 제약 조성물을 본원에서는 제공한다. 조성물은 상기 기재된 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 제약 제제화 분야에서 익히 공지된 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화시킬 수 있다.
부위-특이적 치료의 필요성 또는 전달될 약물의 양에 따라 달라질 수 있는 치료될 증상에 적합한 임의의 수단으로 본원에서 제공하는 화합물을 투여할 수 있다. 국소 투여가 일반적으로 피부-관련 질환에 유용하고, 전신 치료가 암 또는 예 비-암 증상에 일반적으로 유용하지만, 다른 전달 방식을 고려할 수 있다. 예를 들어, 경구로 (예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 또는 시럽제를 비롯한 액체 제형의 형태로); 국소적으로 (예컨대, 액제, 현탁액제, 겔제 또는 연고의 형태로); 설하로; 협측으로; 비경구로 (예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비-수성액제 또는 현탁액제)에 의해); 비강으로 (예컨대, 흡입 스프레이에 의해); 국소적으로 (예컨대, 크림 또는 연고 형태로); 직장으로 (예컨대, 좌제 형태로); 또는 리포좀으로 화합물을 전달할 수 있다. 비-독성, 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 제제를 투여할 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 지속 방출에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 지속 방출은 적합한 제약 조성물로 달성되며, 특히 지속 방출의 경우에는 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다. 국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE(등록상표)) (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)을 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 벌크를 제공하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서 메틸셀룰로스 및 당업계에서 공지된 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및(또는) 락토스 및(또는) 당업계에서 공지된 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 성형, 압착 또는 동결-건조된 정제로 설하 및(또는) 협측 투여에 의해 경구로 전달할 수 있다. 예시적인 조성물은 급속 용해 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및(또는) 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL(등록상표)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕는 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및(또는) 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레츠(GANTREZ(등록상표)); 및 방출 조절제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL 934(등록상표))를 상기 제제에 포함시킬 수 있다. 또한, 제조와 사용을 용이하게 하기 위해 윤활제, 유동화제, 향미제, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및(또는) 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 및(또는) 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 액제를 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액(Ringer's solution), 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드 및 지방산 (올레산을 포함한)을 비롯한 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 함유할 수 있는 주사용 액제 또는 현탁액제를 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제 (이는 통상의 온도에서는 고체이나 직장강에서 액화되고(되거나) 용해되어 약물을 방출시킴)를 포함한다.
본원에서 제공하는 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 포유동물의 경우 예시적인 투여량은 1일에 체중 1kg 당 활성 화합물 0.05 내지 100 mg을 포함하며, 이는 단일 투여 또는 개별적인 분할 투여 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 횟수는 다양하며, 사용할 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 종(species), 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 기간, 배출률, 약물 조합, 및 특정 증상의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료할 대상체로는 동물, 일반적으로 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 이와 같이, 용어 "환자"가 본원에서 사용된 경우, 이 용어는 p38 효소 수준의 매개로 영향을 받는 모든 대상체, 특히 인간을 비롯한 포유동물 종을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공하는 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 합치고, 혼합물을 생약 제제 형태로 만드는 것을 포함하는, 의약 제조 방법을 본원에서는 제공한다.
E. 화합물 및 조성물의 사용 방법
추가 실시양태에서, 염증성 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 완화시키는데 본원에서 제공하는 화합물을 사용할 수 있다. 본원에서 제공하는 화합물은 또다른 실시양태에서 염증성 질환의 치료용 또는 예방용 의약 제 조를 위해 사용할 수 있다.
본원에서 제공하는 화합물은 p38 키나제 활성, 및 특히, 동족체 p38α 및 p38β의 선별 억제제이다. 따라서, 본원에서 제공하는 화합물은 p38 키나제 활성과 관련된 증상을 치료하는데 유용하다. 상기 증상은 p38을 통한 세포내 신호전달 결과로서 사이토킨 수준이 매개되는 질환, 및 특히 사이토킨 IL-l, IL-4, IL-8, 및 TNF-α의 과다생성과 관련된 질환을 포함한다. 본원에서는 p38 활성을 억제하는 본원에서 제공하는 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본원에서는 본원에서 제공하는 화합물을 투여함으로써 질환 또는 장애의 발병이 억제되거나 지연하는 방법을 제공한다. 질환의 증상 또는 질환 상태를 완전히 또는 부분적으로 감소시키고, 질환 또는 장애 및(또는) 그의 증상을 경감시키거나 완화시키거나 또는 줄이기 위해 본원에서 제공되는 방법을 사용할 수 있다. 본원에서 "p-38α/β 키나제"의 억제에 대해 언급하는 경우, 이는 p38α 및(또는) p38β 중 하나를 억제하는 것을 의미한다. 이와 같이, p-38α/β 키나제를 억제하는 하는데 대한 IC50값을 언급하는 경우, 이는 화합물이 p38α 및 p38β 키나제 중 적어도 하나 또는 둘다를 억제시키는 효능을 가짐을 의미한다.
p38α/β키나제의 억제제로서 그들의 활성의 관점에서, 본원에서 제공하는 화합물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 혈관형성 장애, 감염성 질환, 신경퇴행성 질환, 및 바이러스성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 p-38 관련 증상을 치료하는데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 구체적인 증상 또는 질환은 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 경화증, 만성 갑상선염, 그레이브스 병(Grave's disease), 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병(Crohn's disease), 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 퇴행, 악액질, 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 거대 호중구 침윤으로 특징되는 질환; 류마티스양 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염성 증상, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식 거부반응, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 부착적인 악액질, 멜로이드(meloid) 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 마비, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증(Shigellosis); 알츠하이머병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 야기된 신경퇴행성 질환; 고형 종양, 안구 혈관신생 및 유아성 혈관종을 비롯한 혈관형성 장애; 급성 간염 감염 (간염 A, 간염 B 및 간염 C를 포함함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, SARS, ARC 또는 악성 종양 및 헤르페스를 비롯한 바이러스성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중 심 발작 중 허혈, 장기 저산소증, 혈관 과다형성, 심신 재관류 손상, 혈전증, 심비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군 및 프로스타글란딘 엔도페록시다제 신타제-2와 관련된 증상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본원에서 제공하는 p38 억제제는 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한, 시클로옥시게나제-2; COX-2로도 칭함)와 같은 유도성 전-염증성 단백질의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 p38-관련 증상은 부종, 진통, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암에 의해 야기된 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의 바이러스성 감염, 예컨대 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스를 비롯한 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 비롯한 레트로 바이러스 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 용어 "p38-관련 증상" 또는 "p38-관련 질환 또는 장애"가 본원에서 사용되는 경우, 각각은 일정 기간으로 반복된다 할지라도 상기에서 규명된 모든 증상 뿐만 아니라 p38 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 증상도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
이와 같이, 유효량의 1종 이상의 본원에서 제공하는 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에서 투여하는 것을 포함하는 상기 증상을 치료하는 방법을 본원에서는 제공한다. p38 키나제-관련 증상을 치료하는 방법은 본원에서 제공하는 화합물을 단독으로 또는 서로 조합하여 및(또는) 상기 증상을 치료하는데 유용한 치료제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 상기의 다른 치료제의 예로는 미국 특허 제4,200,750호 및 문헌 [S. Ceccarelli et al. (1998) European Journal of Medicinal Chemistry 33:943-955]에 개시된 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, CSAID, 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린; 인터루킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 질산화물, 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스성 제제, 예컨대 아바카비르; 항증식성 제제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크로리무스(tacrolimus), 프로그라프(Prograf)사); 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시로리무스 또는 라파문(Rapamune) 또는 그들의 유도체를 포함한다.
본원에서 제공하는 화합물과 병용하는 상기 다른 치료제는, 예를 들어 미국 의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference, PDR)에 지시된 양으로 또는 달리 당업자에 의해 결정되는 양으로 사용할 수 있다. 본원에서 제공하는 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 이와 동시에, 이후에 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본원의 실시양태를 예시하며, 청구의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다. 실시예에서 사용되는 약어는 하기에 정의되어 있다. 실시예의 화합물은 이들이 제조되는 실시예 및 단계로 식별되거나 (예를 들어, "1A"는 실시예 1의 단계 A의 화합물을 지칭함), 또는 실시예의 표제 화합물인 경우에 실시예로 식별된다 (예를 들어, "2"는 실시예 2의 표제 화합물을 지칭함).
약어
Ph = 페닐
Bz = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
이소-P 또는 i-Pr = 이소프로필
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
CBZ = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤즈옥시 또는 벤질옥시카르보닐
DCM 또는 CH2Cl2 = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오포스페이트
KOH = 수산화칼륨
K2CO3 = 탄산칼륨
POCl3 = 포스포러스 옥시클로라이드
KOtBu = 칼륨 t-부톡시드
EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
m-CPBA = m-클로로퍼벤조산
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2S2O3 = 티오황산나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐
min =분
L = 리터
mL = 밀리리터
μL= 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT 또는 rt = 실온
ret. t. 또는 tR = HPLC 체류 시간 (분)
sat 또는 sat'd = 포화
일반적인 방법. 질량분석 데이타는 써모 피니간 LCQ 듀오 이온 트랩(Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap) 질량분석기 상에서 얻었다. 실시예에서, "HPLC (6분 구배)는 키스톤 C18 베타 베이직(Keystone C18 Beta Basic) 컬럼, 0.4 mL/분 유속, 6분 선형 구배 용출 (출발 용매 ％B = 0; 최종 용매 ％B = 100), 용매 A: 아세토니트릴 + 0.025％ TFA; 용매 B = H2O + 0.025％ TFA를 나타낸다. "HPLC (4분 구배) 키스톤 C18 베타 베이직 컬럼, 0.5 mL/분 유속, 4분 선형 구배 용출 (출발 용매 ％B = 0; 최종 용매 ％B = 100), 용매 A: 아세토니트릴 + 0.025％ TFA; 용매 B = H2O + 0.025％ TFA를 나타낸다.
실시예 1
3-[5-아미노-4-(3- 요오도 - 벤조일 )-피라졸-1-일]-N- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00030
A. 3- 히드라지노 -N- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈아미드
0 ℃에서 물 (5 ml) 중 3-아미노-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 1 (102 mg, 0.56 mmol, 제조법: 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/40486 A2, pg. 66)의 교반된 용액에 진한 HCl (5 mL)에 이어 아질산나트륨 (43 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 진한 HCl (1 mL) 중 주석(II)클로라이드 (241 mg, 1.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 -20 ℃에서 20시간 동안 정치시킨 다음 이를 실온으로 가온시키고, 백색 고체로 농축하였다. 상기 고체를 에탄올로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 3-히드라지노-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 2 (486 mg)를 주석 염 및 에탄올과의 혼합물 (백색 고체)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였 다. HPLC (6분 구배) tR 0.78분; MS m/z 195.9 [M+H]+.
B. 3-[5-아미노-4-(3- 요오도 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈아미드
EtOH (10 ml) 중 3-히드라지노-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 2 (116 mg, 추정치 0.14 mmol)의 교반된 용액에 2-(3-요오도-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 3 (59 mg, 0.14 mmol, 제조법: 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/57101 A1, pg. 84)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하고 (욕조 온도 = 65 내지 70 ℃), 추가의 3-히드라지노-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 2 (80 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 27시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하고, EtOAc 중에 재용해시킨 다음 이를 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 조 반고체를 수득하였다. 이어서, 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 불순물에 이어 100％ EtOAc를 제거함으로써 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 4 (38 mg, 0.08 mmol, 55％)를 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (6분 구배) tR 3.49분;
Figure 112005075575479-pct00031
실시예 2
3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-N- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00032
0 ℃에서 물 (2 ml) 중 3-아미노-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 1 (104 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (2 mL)에 이어 아질산나트륨 (44 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 진한 HCl (1 mL) 중 주석(II)클로라이드 (245 mg, 1.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하고, 이어서 -20 ℃에서 20시간 동안 정치시킨 다음 이를 실온으로 가온시키고, 백색 고체로 농축하였다. 고체를 에탄올로 연화처리하고, 고체를 제거하고, 2-벤조일-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 5 (144 mg, 0.58 mmol, 제조법: 문헌 [Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)])를 첨가하고, 혼합물 을 16시간 동안 가열하였다 (욕조 온도 = 65 내지 70 ℃). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 불순물에 이어 100％ EtOAc를 제거함으로써 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드 6 (41 mg, 0.12 mmol, 28％)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.93분;
Figure 112005075575479-pct00033
실시예 3
3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-4- 메틸 -벤조산의 제조
Figure 112005075575479-pct00034
A. 3-히드라지노-4- 메틸 -벤조산 히드로클로라이드
0 ℃에서 디옥산 100 mL 및 물 100 mL 중 3-아미노-4-메틸벤조산 1 (5.64 g, 31.2 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 진한 HCl 100 mL를 첨가하고, 이어서 아질산나트륨 (2.82 g, 40.9 mmol, 1.1 당량)을 고체로서 기체 발생 및 거품 형성을 조절하는 비율로 분획으로 45분 동안 첨가하였다. 투명한 갈색 용액이 생성되었다. 무수 주석(II)클로라이드 (15.62 g, 83.7 mmol, 2.25 당량)를 진한 HCl (25 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 25 mL 이상 적가하였다. 1시간 후에, 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 이어서 진공하에서 건조시켜 3-히드라지노-4-메틸-벤조산 히드로클로라이드 2 (4.98 g, 66％)를 황갈색 고체로서 수득하였다: HPLC (4분 구배) tR 0.97분;
Figure 112005075575479-pct00035
B. 3-(5-아미노-4- 벤조일 -피라졸-1-일)-4- 메틸 -벤조산
에탄올 25 mL 중 3-히드라지노-4-메틸-벤조산 히드로클로라이드 2 (242 mg, 1.19 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2-벤조일-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 4 (296 mg, 1.19 mmol, 1.0 당량, 제조법: 문헌 [Grothasu, Davis, J. Am. Chem . Soc., 58, 1334 (1936)]) 및 트리에틸아민 (161 μL, 1.19 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 온도가 65 ℃가 되자, 모든 고체가 용해되었다. 3시간 후에, LC-MS는 히드라진이 소모되었음을 나타냈다. 고체를 여과하여 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-4-메틸-벤조산 5 (95 mg, 25％)를 베이지색 고 체로서 수득하였다: HPLC (4분 구배) tR 2.10분;
Figure 112005075575479-pct00036
실시예 4
3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00037
DMF 30 mL 중 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-4-메틸-벤조산 5 (실시예 3, 700 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 EDCI (855 mg, 4.35 mmol, 2.0 당량), HOBt (589 mg, 4.35 mmol, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.59 mL, 8.71 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 시클로프로필아민 (302 μL, 4.35 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 생성물을 8/2 EtOAc/MeOH로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득 하였다. 생성물을 추가로 1/1/1 EtOAc/헥산/CH2Cl2로 연화처리하여 정제하고, 진공하에서 건조시켜 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (387 mg, 50％)을 백색 분말로서 수득하였다:HPLC (4분 구배) tR 2.11분;
Figure 112005075575479-pct00038
실시예 5
3-[5-아미노-4-(3- 요오도 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-4- 메틸 -벤조산의 제조
Figure 112005075575479-pct00039
에탄올 50 mL 및 메탄올 5 mL 중 3-히드라지노-4-메틸-벤조산 히드로클로라이드 1 (실시예 3A, 314 mg, 1.54 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2-(3-요오도-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 2 (579 mg, 1.54 mmol, 제조법: 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/57101 A1, pg. 84)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 침전된 고체를 프릿(fritted) 여과기 상에서 수집하고, 에탄올로 세척하여 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-4-메틸-벤조산 3 (153 mg, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00040
실시예 6
3-[5-아미노-4-(3- 요오도 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00041
Figure 112005075575479-pct00042
A. 3-(N'- tert - 부톡시카르보닐 -히드라지노)-4- 메틸 -벤조산
3-히드라지노-4-메틸-벤조산 히드로클로라이드 1 (실시예 3A, 13 g, 64.5 mmol)을 디옥산 (200 mL) 및 H2O (100 mL) 중에 용해시켰다. 수성 NaOH (H2O 100 mL 중 NaOH 5.16 g, 2×64.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 (Boc)2O (15.5 g, 1.1×64.5 mmol)를 즉시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 회전 증발기 상에서 농축하였다. 이어서, H2O 및 CH2Cl2 (약간의 MeOH)를 첨가하였다. 교반하면서 강산성 H+ 수지를 첨가하여 혼합물을 pH < 2로 중화시켰다. 여과하고, 상기 수지를 CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (약간의 MeOH가 첨가됨)로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 (약간의 EtOAc를 첨가함)로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 3-(N'-tert-부톡시카르보닐-히드라지노)-4-메틸-벤조산 4 (16 g, 94％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00043
B. N'-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )- 히드라진카르복실산 tert -부틸 에스테르
3-(N'-tert-부톡시카르보닐-히드라지노)-4-메틸-벤조산 4 (14 g, 52.6 mmol)을 DMF (250 mL) 중에 용해시켰다. EDCI (20 g, 105.2 mmol) 및 HOBt (16 g, 105.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 시클로프로필아민 (7.4 mL, 105.2 mmol)에 이어 DIPEA (37 mL, 4 × 52.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축한 후에, H2O를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH 중에 용해시키고, 이어서 실 리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 구배 2/1에서 1/1로)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 EtOAc/CH2Cl2로부터 재결정화하여 정제하고 수집된 고체를 EtOAc로 세척하여 N'-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 5 (11 g, 69％)를 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00044
C. N- 시클로프로필 -3-히드라지노-4- 메틸 - 벤즈아미드 , 트리플루오로아세트산 염
N'-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 5를 2％ H2O를 함유한 CH2Cl2/TFA (2/1) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축하여 시럽을 수득하였다. CH2Cl2 및 톨루엔를 첨가하고, 진공하에서 다시 농축하여 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 6을 회백색 고체로서 수득하였다. (수율: 100％)
Figure 112005075575479-pct00045
D. 3-[5-아미노-4-(3- 요오도 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
에탄올 2 mL 중 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루 오로아세트산 염 6 (648 mg, 1.74 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2-(3-요오도-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 2 (550 mg, 1.74 mmol, 제조법: 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/57101 A1, pg. 84) 및 DIEA (0.50 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파를 이용하여 혼합물을 160 ℃로 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 1/1에서 2/1로)로 정제하여 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 7 (589 mg, 70％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00046
실시예 7
{5-아미노-1-[2- 메틸 -5-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1H- 피라졸 -4-일}- 페닐-메타논의 제조
Figure 112005075575479-pct00047
A. N- 디메틸아미노메틸렌 -4- 메틸 -3-니트로- 벤즈아미드
4-메틸-3-니트로-벤즈아미드 1 (10 g, 56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 80 mL 중에 현탁시키고, 이어서 95 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 적색 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 추가 2시간 후에, 생성된 적색 침전물을 프릿 여과기 상에서 수집하고, Et2O로 3회 세척하여 N-디메틸아미노메틸렌-4-메틸-3-니트로-벤즈아미드 2 (8.7 g, 66％)를 적색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.76분; MS m/z 236.0 [M+H]+.
B. 3-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-4H-[1,2,4] 트리아졸
아세트산 250 mL 중 N-디메틸아미노메틸렌-4-메틸-3-니트로-벤즈아미드 2 (8.6 g, 37 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (4.7 mL, 180 mL)을 적가하였다. 밝은 오렌지색 용액을 95 ℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 실온에서 18시 간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공하에서 제거하고, 잔사를 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 진공하에서 농축한 후에, 잔사를 따뜻한 EtOAc로 연화처리하고, 생성된 회백색 고체를 프릿 여과기 상에 수집하여 3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸 3 (5.8 g, 77％)을 수집하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.82분;
Figure 112005075575479-pct00048
C. 2- 메틸 -5-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐아민
진한 수성 HCl 2.35 mL (약 28.2 mmol)를 함유한 에탄올 220 mL 중에 3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸 3 (5.75 g, 28.2 mmol)을 현탁시켰다. 질소하에서, 활성탄 상의 10％ 팔라듐 (무수) 900 mg을 조심스럽게 첨가하였다. 시린지 바늘에 부착된 풍선을 거쳐 반응 혼합물을 통해 수소 기체를 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 풍선에 의해 유지된 수소 기체 분위기 하에 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 짧은 셀라이트(Celite) 패드를 통해 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 6회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 진공하에서 농축한 후에, 잔사를 EtOAc 중에서 재결정화하여 2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아민 4 (4.5 g, 92％)를 회백색 고체로서 수득하였 다. HPLC (4분 구배) tR 0.79분;
Figure 112005075575479-pct00049
D. [2- 메틸 -5-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-히드라진
0 ℃에서 디옥산 (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아민 4 (200 mg, 1.15 mmol, 제조됨)에 진한 HCl (10 mL)에 이어 아질산나트륨 (87 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 진한 HCl (1 mL) 중 염화주석(II) (481 mg, 2.59 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하자 백색 고체 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하여 수집하고 [2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-히드라진 5 (261 mg)를 확인하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC (4분 구배) tR 0.71분; MS m/z 190.1 [M+H]+.
E. {5-아미노-1-[2- 메틸 -5-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 페닐 ]-1H-피라졸-4-일- 페닐 -메타논
EtOH (25 ml) 중 [2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-히드라진 5 (261 mg, 추정치 1.15 mmol)의 교반된 용액에 2-벤조일-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 6 (285 mg, 1.15 mmol, 제조법: 문헌 [Grothaus, J. Am. Chem. Soc. 58, 1334 (1936)])를 첨가하고, 혼합물을 65 내지 70 ℃로 12 내지 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {5-아미노-1-[2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-페닐-메타논 7 (21 mg, 0.09 mmol, 8％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.89분;
Figure 112005075575479-pct00050
실시예 8
3-[5-아미노-4-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00051
A. 3-[1,3] 디옥솔란 -2-일-벤조산 메틸 에스테르
3-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 1 (6.09 g, 37.2 mmol), 에틸렌 글리콜 (2.28 mL, 40.9 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.78 g, 4.09 mmol)의 혼합물 을 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치로 밤새 환류시켰다. TLC 플레이트는 출발 물질이 모두 사라졌음을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각된 수성 NaHCO3과 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 8/1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르 2 (6.41 g, 83％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00052
B. 3-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 페닐 )-3-옥소-프로피오니트릴
THF (60 mL) 중 아세토니트릴 (1.90 mL, 36.4 mmol)의 혼합물에 LDA (THF 중 1.8 M, 33.9 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후에, THF (20 ml) 중 3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르 2 (6.06 g, 29.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 진공하에서 농축하여 잔사를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2, 이어서 20/1 CH2Cl2/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 3 (5.71 g, 96％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00053
C. 2-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 벤조일 )-3- 페닐아미노 -아크릴로니트릴
톨루엔 중 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 3 (3.07 g, 15.0 mmol)과 N, N'-디페닐포름아미딘 (4.10 g, 21 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 진공하에서 농축하여 잔사를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 구배 3/1에서 2/1로, 이어서 1/1)로 정제하였다. 목적하는 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 4 (3.88 g, 81％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00054
D. 3-[5-아미노-4-(3-[1,3] 디옥솔란 -2-일- 벤조일 )-피라졸-1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
DMF (3 mL) 중 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 4 (0.20 g, 0.62 mmol), N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 8 (실시예 6C, 0.20 g, 0.62 mmol) 및 DIEA (0.5 mL)의 혼합물을, 마이크로파를 이용하여 160 ℃로 40분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 1/4 헥산/EtOAc에서 100％ EtOAc로)로 정제하였다. 목적하는 3-[5-아미노-4- (3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 5 (0.26 g, 100％)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00055
실시예 9
3-[5-아미노-4-(3- 포르밀 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00056
3-[5-아미노-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 5 (실시예 8, 1.14 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 수성 AcOH (10 mL, H2O 중 1.5 M) 중에 현탁시켰다. 용액이 투명해질 때까지 빙초산을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 잔사를 수득하였다. 톨루엔 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 1/4)로 정제할 수 있었다. 목적하는 3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드 6 (0.91 g, 89％)을 황색 거품형 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00057
실시예 10
3-[5-아미노-4-(3- 히드록시메틸 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 -벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00058
메탄올 (3 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (38 mg, 0.098 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 1/4 헥산/EtOAc)로 정제할 수 있었다. 목적하는 3-[5-아미노-4-(3- 히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 7 (22 mg, 58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00059
실시예 11
3-{5-아미노-4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00060
동일한 용량의 1,2-디클로로에탄 및 디클로로메탄 중 3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (실시예 9, 1.0 당량) 및 1-메틸-피페라진 (1.09 당량)의 혼합물에 AcOH (0.96 당량)를 첨가하였다. 이어서, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 9/1 CH2Cl2/메탄올, 이어서 9/1/0.05 CH2Cl2/MeOH/NH3H2O)로 정제할 수 있었다. 수율 67％.
Figure 112005075575479-pct00061
실시예 12
3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00062
1-메틸-피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 11과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 수율 45％.
Figure 112005075575479-pct00063
실시예 13
3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로 프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00064
A. 3-(2- 모르폴린 -4-일- 에톡시 )-벤조산 에틸 에스테르
탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol)을 에틸 3-히드록시벤조에이트 1 (3.32 g, 20 mmol), 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (5.58 g, 30 mmol) 및 18-크라운-6 (20 mg)의 DMF 용액 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르 2 (5.3 g, 95％)를 담황색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.47분; MS m/z 280.2 [M+H]+.
B. 3-[3-(2- 모르폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-3-옥소-프로피오니트릴
리튬 디이소프로필아미드 (16.4 mL, 29.6 mmol, 헵탄/테트라히드로푸란/에틸 벤젠 중 1.8M 용액)를 질소 분위기하에 -78 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 아세토니트릴 (1.2 g, 29.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르 2 (5.5 g, 19.7 mmol)를 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴 3 (4.8 g)을 담황색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.11분; MS m/z 275.2 [M+H]+.
C. 2-[3-(2- 모르폴린 -4-일- 에톡시 )- 벤조일 ]-3- 페닐아미노 -아크릴로니트릴
무수 톨루엔 (100 mL) 중 3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴 3 (4.8 g, 17.5 mmol) 및 N,N-디페닐포름아미딘 (1.2 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 오일성 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 100％ EtOAc에서 100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N로) 처리하여 2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 4 (3.1 g, 47％)를 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 2.04분; MS m/z 378.2 [M+H]+.
D. 3-{5-아미노-4-[3-(2- 모르폴린 -4-일- 에톡시 )- 벤조일 ]-피라졸-1-일}-4- 메틸 -벤조산
2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 4 (189 mg, 0.5 mmol) 및 3-히드라지노-4-메틸-벤조산 히드로클로라이드 7 (실시예 3A, 152 mg, 0.75 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로파를 이용하여 160 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc ~ MeOH) 처리하였다. 생성물 3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-4-메틸-벤조산 5 (200 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.60분; MS m/z 451.2 [M+H]+.
E. 3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-4-메틸-벤조산 5 (400 mg, 0.89 mmol), 시클로프로필아민 (0.89 mmol), EDCI (340 mg, 1.78 mmol), HOBt (272 mg, 1.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (459 mg, 3.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 현탁시키고, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N)로 정제한 후에 생성물 3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (45 mg, 10％)을 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.69분; MS m/z 490.24 [M+H]+.
실시예 14
3-[5-아미노-4-(3- 벤질옥시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00065
A. 3- 벤질옥시 -벤조산 에틸 에스테르
K2CO3 (6.9 g, 50 mmol) 및 18-크라운-6을 아세톤 (100 mL) 중 3-히드록시-벤조산 에틸 에스테르 1 (8.3 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공하에서 농축하 여 3-벤질옥시-벤조산 에틸 에스테르 2를 무색 액체로서 수득하였다.
B. 3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-3-옥소-프로피오니트릴
LDA (1.8 M, 100 mmol, 56 mL)를 THF (100 mL, 무수) 중 아세토니트릴 (4.1 g, 100 mmol)의 용액에 질소하 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF 50 mL 중 3-벤질옥시-벤조산 에틸 에스테르 2의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 염화수소산으로 수성 상의 pH를 약 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. THF 및 EtOAc 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 고체 잔사를 Et2O로 연화처리하고, 진공하에서 건조시켰다. 목적하는 생성물 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 3 (11.0 g, 87％)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
C. 2-(3- 벤질옥시 - 벤조일 )-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 mL)을 DMF (20 mL, 무수) 중 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 3 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 EtOAc)로 정제하였다. 생성물 2-(3-벤질옥시-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴 4 (2.6 g, 90％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
D. 3-[5-아미노-4-(3- 벤질옥시 - 벤조일 )-피라졸-1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
2-(3-벤질옥시-벤조일)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴 4 (147 mg, 0.5 mmol) 및 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염 8 (실시예 6C, 240 mg, 0.75 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 오븐에서 160 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 (3:1 EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 생성물 3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (120 mg, 52％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 15
3-[5-아미노-4-(3-히드록시- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00066
3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (200 mg, 0.43 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 활성탄 상의 촉매 10％ 팔라듐 (무수)을 첨가하고, 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 7 (140 mg, 87％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
3-[5-아미노-4-(4- 메틸 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00067
Figure 112005075575479-pct00068
A. 2-(4- 메틸 - 벤조일 )-3- 페닐아미노 -아크릴로니트릴
무수 톨루엔 (50 mL) 중 4-톨루오일아세토니트릴 1 (4.0 g, 25 mmol)과 N,N-디페닐포름아미딘 (4.9 g, 25 mmol)의 혼합물을 질소하에 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 170 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하자 황색 침전물이 형성되었다. 고체를 프릿 플라스크에 수집하고, 헥산으로 세척하여 순수한 2-(4-메틸-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로 니트릴 2 (4.5 g, 68％)를 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00069
B. 3-[5-아미노-4-(4- 메틸 - 벤조일 )-피라졸-1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
에탄올 8 mL 중 2-(4-메틸-벤조일)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 2 (205 mg, 0.78 mmol), N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 7 (실시예 6C, 250 mg, 0.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.78 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 1/3에서 3/1로)로 정제하였다. 생성물을 Et2O로 연화처리하여 추가로 정제함으로써 3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 3 (64 mg, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 2.26분;
Figure 112005075575479-pct00070
실시예 17
3-(5-아미노-4- 벤조일 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00071
A. 3-(5-아미노-4- 시아노 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
트리에틸 오르토포르메이트 2.0 mL 중 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 1 (380 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 120 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 아세트산 5 mL 중에 용해시키고, 이어서 아미노말로노니트릴 p-톨루엔술포네이트 (506 mg, 2.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (164 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 이어서 수성 NaOH를 사용하여 그의 pH를 8.0으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10/1, 메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제하여 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클 로프로필-4-메틸-벤즈아미드 3 (170 mg, 30％)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR = 1.39분; MS m/z 282 [M+H].
B. 3-(5-아미노-4- 벤조일 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
무수 THF (10 ml) 중 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 3 (56.4 mg, 0.2 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (1 m, 1 mL)를 질소하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, HCl 용액 (3N, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 묽은 수성 NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 이를 HPLC로 정제하여 3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (56 mg, 78％)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (4분 구배) tR = 2.07분; MS m/z 361.17 [M + H]+
실시예 18
3-(5-아미노-4- 시클로헥산카르보닐 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 -벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00072
페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 시클로헥실마그네슘 브로마이드를 사용하 였다는 점을 제외하고는 실시예 17에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.01분; MS m/z 367.29 [M+H]+.
실시예 19
3-(5-아미노-4- 시클로펜탄카르보닐 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 -벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00073
페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 17에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.92분; MS m/z 353.22 [M+H]+.
실시예 20
3 -(5-아미노-4- 페닐아세틸 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미 드의 제조
Figure 112005075575479-pct00074
페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 벤질마그네슘 브로마이드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 17에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.14분; MS m/z 375.20 [M+H]+.
실시예 21
3-[5-아미노-4-(3- 이소프로필카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00075
A. 3-[5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -4-카르보닐]-벤조산
THF (20 mL) 중 3-요오도벤조산 tert-부틸 에스테르 (4.6 g)의 용액에 N2하 -40 ℃에서 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M , 8.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 -40 ℃ 내지 0 ℃에서 20분 동안 유지하였다. 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서 HCl (4 M, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 K2CO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 6:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.46 g)을 수득하였다.
B. 3-[5-아미노-4-(3- 이소프로필카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
DMF (2 mL) 중 산 4 (160 mg), EDCI (90 mg), 및 N-히드록시숙신이미드 (53 mg)의 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물 (12 ml)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (15 mL X 2)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하였으며, 여기에 EtOAc (4 mL) 및 2-프로필아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지하고, 이어서 농축하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (수율: 80％)을 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR = 2.00분; MS m/z 446.19 [M + H]+.
실시예 22
3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노- 에틸카르바모일 )- 벤조일 ]- 이미다졸 -1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00076
이소프로필아민 대신에 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하였다는 점을 제외하 고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.18분; MS m/z 475.15 [M+H]+.
실시예 23
3-[5-아미노-4-(3- 에틸카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00077
이소프로필아민 대신에 에틸아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.70분; MS m/z 432.18 [M+H]+.
실시예 24
3-[5-아미노-4-(3- 메틸카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00078
이소프로필아민 대신에 메틸아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.61분; MS m/z 418.15 [M+H]+.
실시예 25
3-[5-아미노-4-(3- 시클로프로필카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로 프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00079
이소프로필아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.74분; MS m/z 444.14 [M+H]+.
실시예 26
3-[5-아미노-4-(3- 시클로펜틸카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프 로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00080
이소프로필아민 대신에 시클로펜틸아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.95분; MS m/z 472.24 [M+H]+.
실시예 27
3 -{5-아미노-4-[3-(모르폴린-4-카르보닐)- 벤조일 ]- 이미다졸 -1-일}-N- 시클로 프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00081
이소프로필아민 대신에 모르폴린을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.67분; MS m/z 474.17 [M+H]+.
실시예 28
3-{5-아미노-4-[3-( 시클로프로필메틸 - 카르바모일 )- 벤조일 ]-이미다졸 -1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00082
이소프로필아민 대신에 시클로프로필메틸아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21에서의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.86분; MS m/z 458.23 [M+H]+.
실시예 29
3-[5-아미노-4-( 테트라히드로 -피란-4-카르보닐)- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00083
A. 4- 브로모 - 테트라히드로 -피란
테트라히드로-4H-피란-4-올 (1.0 g, 10 mmol), 사브롬화탄소 (3.6 g, 11 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.1 g, 12 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:20)로 정제하여 생성물 (1.4g, 87％)을 무색 오일로서 수득하였다.
B. 3-[5-아미노-4-( 테트라히드로 -피란-4-카르보닐)- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
무수 THF (10 mL) 중 4-브로모-테트라히드로-피란 (0.82 g, 5 mmol)의 용액을 무수 THF (20 mL) 중 마그네슘 (132 mg, 5.5 mmol) 및 요오드 (25 mg)의 현탁액 에 N2하 50 ℃에서 적가하였다. 첨가한 후에 50 ℃에서 30분 동안 혼합물을 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (90 mg, 0.32 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 HCl (2N)로 켄칭시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 K2CO3를 사용하여 용액의 pH를 약 pH 8로 조정하고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc ~ EtOAc:MeOH:Et3N = 100:10:1)로 정제하여 생성물 (35 mg, 30％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR = 3.05분; MS m/z 369.18 [M + H]+.
실시예 30
3-(5-아미노-4- 벤조일 -3- 메톡시 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00084
A. 2- 벤조일 -3,3- 비스 - 메틸술파 닐-아크릴로니트릴
THF (100 ml) 중 벤조일아세토니트릴 1 (7.50 g, 51.7 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 무수 수소화나트륨 (2.61 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 45분 동안 교반한 다음 이황화탄소 (2.39 ml, 54.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 적색 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 요오도메탄 (6.75 ml, 109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 5％ 티오황산나트륨 및 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (9.5 g, 74％)를 황색 분말로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 3-(5-아미노-4- 벤조일 -3- 메톡시 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
나트륨 (317 mg, 13.8 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 0 ℃에서 첨가하였다. 모든 나트륨을 소모한 후에, 나트륨 메톡시드의 용액을 0 ℃에서 디옥산 (30 ml) 중 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (3.12 g, 12.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 이어서 80 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 암적색 용액을 실온으로 냉각시키고, 디옥산 (15 ml) 중 N-시클로프로 필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (4.00 g, 12.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.18 ml, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃로 추가 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 75에서 90％로의 EtOAc/헥산)로 정제하고, EtOAc로부터 재결정화하여 목적하는 3-(5-아미노-4-벤조일-3-메톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 3 (950 mg, 19％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.33분;
Figure 112005075575479-pct00085
실시예 31
3 -(5-아미노-4- 벤조일 -3- 에톡시 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드 의 제조
Figure 112005075575479-pct00086
Figure 112005075575479-pct00087
에탄올 (0.47 ml, 8.0 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중 무수 수소화나트륨 (41 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (0.20 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.26 g, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85 ℃로 추가 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 75％에서 85％로의 EtOAc/헥산)로 정제하였다. EtOAc와 헥산의 따뜻한 혼합물로 세척함으로써 생성물을 추가로 정제하여 목적하는 3-(5-아미노-4-벤조일-3-에톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 4 (27 mg, 8.3％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.37분;
Figure 112005075575479-pct00088
실시예 32
3-[5-아미노-4- 벤조일 -3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피라졸-1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00089
0 ℃에서 무수 수소화나트륨 (21 mg, 0.84 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중 2-메톡시에탄올 (0.63 ml, 8.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (0.20 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.26 g, 0.80 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.14 ml, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85 ℃로 추가 11시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 70％에서 90％로 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 추가로 EtOAc와 헥산의 따뜻한 혼합물로 세척하여 정제함으로써 목적하는 3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-메톡시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 5 (60 mg, 17％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.17분;
Figure 112005075575479-pct00090
실시예 33
3 -[5-아미노-4- 벤조일 -3-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 - 4- 메틸 - 벤즈아미드 의 제조
Figure 112005075575479-pct00091
무수 수소화나트륨 (21 mg, 0.84 mmol)을 0 ℃에서 디옥산 (2 ml) 중 2-벤질옥시에탄올 (1.1 ml, 8.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하였다. 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (0.20 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.26 g, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃로 추가 8.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 60％에서 85％로 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 추가로 따뜻한 EtOAc로 세척하여 정제함으로써 목적하는 3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-벤 질옥시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 6 (74 mg, 18％)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.57분;
Figure 112005075575479-pct00092
실시예 34
4-[5-아미노-4- 벤조일 -1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112005075575479-pct00093
무수 수소화나트륨 (41.0 mg, 1.60 mmol)을 0 ℃에서 디옥산 (2 ml) 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7 (0.565 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 2-벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (0.20 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.26 g, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃로 추가 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 65％에서 85％로 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 추가로 따뜻한 EtOAc로 세척하여 정제함으로써 목적하는 4-[5-아미노-4-벤조일-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8 (70 mg, 16％)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.63분;
Figure 112005075575479-pct00094
실시예 35
3-[5-아미노-4- 벤조일 -3-(피페리딘-4- 일옥시 )-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112005075575479-pct00095
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 4-[5-아미노-4-벤조일-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8 (5.0 mg, 0.0089 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르 및 소량의 EtOAc로 세척하여 목적하는 3-[5-아미노-4-벤조일-3-(피페리딘-4-일옥시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 염 9 (3.0 mg, 59％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.75분;
Figure 112005075575479-pct00096
실시예 36
3 -(5-아미노-4- 벤조일 -3- 메틸술파닐 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드 의 제조
Figure 112005075575479-pct00097
에탄올 (5 ml) 중 벤조일-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴로니트릴 2 (0.218 g, 0.874 mmol)의 용액에 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.243 g, 0.874 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.152 ml, 0.874 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구배 65％에서 100％로 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 추가로 EtOAc와 헥산의 따뜻한 혼합물로 세척하여 정제함으로써 목적하는 3-(5-아미노-4-벤조일-3-메틸술파닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 10 (57 mg, 16％)을 회백색 고체로서 수득하 였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.34분;
Figure 112005075575479-pct00098
실시예 37
3-(5-아미노-4- 벤조일 -3- 메탄술포닐 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00099
디클로로메탄 (1 ml) 중 3-(5-아미노-4-벤조일-3-메틸술파닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 10 (40 mg, 0.098 mmol)의 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (70-75％, 53 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 4 ℃에서 밤새 저장하였다. 실온으로 가온시키자 생성물이 침전되기 시작했다. 백색 고체를 프릿 깔때기 상에 수집하고, 디클로로메 탄 및 에테르로 세척하여 목적하는 3-(5-아미노-4-벤조일-3-메탄술포닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 11 (27 mg, 63％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.98분;
Figure 112005075575479-pct00100
실시예 38
5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸술파 닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00101
에탄올 (5 ml) 중 2-시아노-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴아미드 12 (100 mg, 0.574 mmol)의 용액에 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.183 g, 0.574 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.100 ml, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. EtOAc를 잔사에 첨가하자 고체 가 침전되었다. 상기 고체를 프릿 깔때기 상에 수집하고, EtOAc로 세척하여 목적하는 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 13을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.98분;
Figure 112005075575479-pct00102
실시예 39
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메탄술포닐 -1H-피라졸-4-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00103
디클로로메탄 (3 ml) 중 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 13 (100 mg, 0.289 mmol)의 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (70-75％, 157 mg, 0.637 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 프릿 깔때기 상에서 여 과하고, 수집된 고체를 H2O로 3회 에테르로 3회 세척하여 목적하는 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메탄술포닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드 14 (87 mg, 80％)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.66분;
Figure 112005075575479-pct00104
실시예 40
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸술파닐 -1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112005075575479-pct00105
에탄올 (3 ml) 중 2-시아노-3,3-비스-메틸술파닐-아크릴산 에틸 에스테르 15 (78.0 mg, 0.359 mmol)의 용액에 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.100 g, 0.313 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.0626 ml, 0.359 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합 물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. EtOAc 및 에테르를 잔사에 첨가하자 고체가 침전되었다. 상기 고체를 프릿 깔때기 상에 수집하고, EtOAc로 세척하여 목적하는 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 16 (80 mg, 59％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005075575479-pct00106
실시예 41
3 -[5-아미노-4-(3- 클로로벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드 의 제조
Figure 112005075575479-pct00107
A. 2-(3- 클로로벤조일 )-3- 페닐아미노아크릴로니트릴
톨루엔 25 mL 중 3-클로로벤조일아세토니트릴 (476 mg, 2.66 mmol, 1.0 당량) 및 디페닐포름아미딘 (522 mg, 2.66 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 100 ℃로 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 헥산으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (566 mg, 75％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 2.97분;
Figure 112005075575479-pct00108
B. 3-[5-아미노-4-(3- 클로로벤조일 )-피라졸-1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
에탄올 10 mL 중 2-(3-클로로벤조일)-3-페닐아미노아크릴로니트릴 (63 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (72 mg, 0.22 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (31 μL, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액을 65 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 패킹된 실리카 겔 상에서 부산물을 제거하기 위해 7/3 헥산/에틸 아세테이트로 용출하고, 이어서 3/2 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 38％)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 2.35분;
Figure 112005075575479-pct00109
실시예 42
3-[5-아미노-4-(3- 메틸 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아 미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00110
3-클로로벤조일아세토니트릴 대신에 3-메틸벤조일아세토니트릴을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 41의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 2.27분;
Figure 112005075575479-pct00111
실시예 43
3-[5-아미노-4-(2- 메틸벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00112
3-클로로벤조일아세토니트릴 대신에 2-메틸벤조일아세토니트릴을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 41의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.21분; MS m/z 375.15 [M+H]+.
실시예 44
3-[5-아미노-4-(2- 메톡시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈 아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00113
3-클로로벤조일아세토니트릴 대신에 2-메톡시벤조일아세토니트릴을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 41의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.03분; MS m/z 391.16 [M+H]+.
실시예 45
3-[5-아미노-4-(4- 클로로벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00114
3-클로로벤조일아세토니트릴 대신에 3-메틸벤조일아세토니트릴을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 41의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.65분; MS m/z 394.2 [M+H]+.
실시예 46
3-[5-아미노-4-(2- 클로로벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈 아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00115
A. 2-(2- 클로로벤조일 )-3- 페닐아미노아크릴로니트릴
톨루엔 50 mL 중 2-클로로벤조일아세토니트릴 (1.0 g, 5.6 mmol, 1.0 당량) 및 디페닐포름아미딘 (1.10 g, 5.6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 85 ℃로 밤새 가열하였다. 열원을 제거하자 목적하는 생성물이 용액으로부터 서서히 침전되기 시작했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (826 mg, 52％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 3.13분; MS m/z 283.2 [M+H]+.
B. 3-[5-아미노-4-(2- 클로로벤조일 )-피라졸-1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
에탄올 20 mL 중 2-(2-클로로벤조일)-3-페닐아미노아크릴로니트릴 (93 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량), N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (104 mg, 0.33 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (31 μL, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액을 60 ℃로 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 잔사를 최소량의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 100 ml를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (50 mg, 39％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.51분;
Figure 112005075575479-pct00116
실시예 47
3-[5-아미노-4-(3- 메톡시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-4,N-디메틸- 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00117
A. 3- 메톡시벤조일아세토니트릴
THF 5 mL 중 에틸 3-메톡시벤조에이트 (3.05 mL, 18.6 mmol, 1. 당량) 및 아세토니트릴 (1.19 mL, 22.9 mmol, 1.23 당량)의 교반된 용액에 N2하 -50 ℃에서 캐뉼라를 통해 LDA (디이소프로필아민, 5.3 mL, 38.0 mmol, 2.04 당량 및 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬, 15.25 mL, 38.0 mmol, 2.04 당량)의 새로 제조한 용액을 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 1시간 동안 가온시켰다. 반응을 포화 NH4Cl 10 mL로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 을 회백색 고체로서 수득하였다.
B. 2-(3- 메톡시벤조일 )-3- 페닐아미노 - 아크릴로니트릴
톨루엔 25 mL 중 3-메톡시벤조일아세토니트릴 (1.20 g, 68.5 mmol, 1.0 당량) 및 디페닐포름아미딘 (1.34 g, 68.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 100 ℃로 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 헥산으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 3.05분; MS m/z 279.2 [M+H]+.
C. 3-[5-아미노-4-(3- 메톡시벤조일 )- 피라졸 -1-일]-4- 메틸 -벤조산
에탄올 10 mL 중 2-(3-클로로벤조일)-3-페닐아미노아크릴로니트릴 (63 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), 3-히드라지노-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (72 mg, 0.22 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (31 μL, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액을 65 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 패킹된 실리카 겔 상에서 부산물을 제거하기 위해 7/3 헥산/에틸 아세테이트로 용출하고, 이어서 3/2 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 32％)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.13.분; MS m/z 352.2 [M+H]+.
D. 3-[5-아미노-4-(3- 메톡시벤조일 )- 피라졸 -1-일]-4,N-디메틸- 벤즈아미드
DMF 10 mL 중 3-[5-아미노-4-(3-메톡시벤조일)-피라졸-1-일]-4-메틸벤조산 C (50 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 EDCI (41 mg 0.21 mmol, 1.5 당량), HOBt (29 mg,1.5 mmol, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (55 mg, 0.43 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 메틸아민 히드로클로라이드 (13 mg, 0.19 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (15 mg, 32％)을 갈색 고체로서 수득하였다: HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.97분; MS m/z 365.2 [M+H]+.
실시예 48
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112005075575479-pct00118
A. 5-아미노-1-(5- 카르복시 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 20 mL 중 3-히드라지노-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (실시예 3A, 478 mg, 2.36 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 에틸(에톡시메틸렌)시아노아크릴레이트 (399 mg, 2.36 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (329 μL, 2.36 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후에, 추가의 3-히드라지노-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (159 mg, 0.78 mmol, 0.3 당량) 및 트리에틸아민 (110 μL, 0.78 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 부산물을 용출하기 위해 7/3 헥산/EtOAc에서 1/1로, 이어서 생성물을 용출하기 위해 EtOAc에서 9/1 EtOAc/MeOH로)로 정제하여 생성물 (464 mg, 68％)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.87분;
Figure 112005075575479-pct00119
B. 5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르
실온에서 15분 동안 교반한 DMF (5 mL) 중 5-아미노-1-(5-카르복시-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (47 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량), EDCI (62 mg, 0.32 mmol, 2.0 당량), HOBt (44 mg, 0.32 mmol, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸 아민 (119 μL, 0.32 mmol, 2.0 당량)의 용액에 시클로프로필아민 (23 μL, 0.32 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 잔사를 8/2 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (42 mg, 79％)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.84분;
Figure 112005075575479-pct00120
실시예 49
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112005075575479-pct00121
A. 5-아미노-1-(5- 카르복시 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-피라졸-4- 카르복실산 에틸 에스 테르
에탄올 15 mL 중 3-히드라지노-4-메틸벤조산 히드로클로라이드 (실시예 3A, 353 mg, 1.74 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (문헌 [Xia et al., J. Med . Chem ., 1997, 40, 4372]에 기재된 바와 같이 제조됨) (319 mg, 1.746 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (242 μL, 1.74 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그 래피 (CH2Cl2로 적재되고, 패킹되고, 구배는 부산물을 용출하기 위해 6/4 헥산/EtOAc로 용출하고, 이어서 생성물을 용출하기 위해 8/2 EtOAc/헥산에서 8/2 EtOAc/MeOH로 용출함)로 정제하고 생성물 (464 mg, 68％)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.97분; MS m/z 304.1 [M+H]+.
B. 5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-피라졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르
실온에서 15분 동안 교반한 DMF (5 mL) 중 5-아미노-1-(5-카르복시-2-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량), EDCI (190 mg, 0.98 mmol, 2.0 당량), HOBt (134 mg, 0.98 mmol, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸 아민 (362 μL, 0.98 mmol, 2.0 당량)의 용액에 시클로프로필아민 (68 μL, 0.98 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 용액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출, 3/2 EtOAc/헥산 이어서 100％ EtOAc)로 정제하여 생성물 (29 mg, 17％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.97분;
Figure 112005075575479-pct00122
실시예 50
5-아미노-3-[(3- 클로로 - 벤질카르바모일 )- 메톡시 ]-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112005075575479-pct00123
A. 5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(2-히드록시- 에톡시 )-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 20 mL 중 시아노-[1,3]디옥솔란-2-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 (문헌 [Neidlein and Kikelj, Synthesis, 1988, 981]에 기재된 바와 같이 제조됨, 266 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량), N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 6C, 463 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (405 μL, 2.9 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액을 65 ℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (1/1 헥산/EtOAc에 이어 100％ EtOAc로 용출)로 정제하여 목적하는 화합물 (350 mg, 62％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.59분;
Figure 112005075575479-pct00124
B. 5-아미노-3- 카르복시메톡시 -1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 5 mL 중 알콜 50A (48 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 2,2',6,6'-테트라메틸피페리디닐옥실 (TEMPO) (촉매성)을 첨가하고, 상기 용액을 35 ℃로 가열하였다. 이어서, 물 (2 mL) 2 mL 중 아염소산나트륨 (17 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량)의 용액 및 2％ (1 mL)로 희석된 하이포아염소산나트륨의 수용액을 동시에 적가하고, 가열을 24시간 동안 지속하였다. 밝은 오렌지색이 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 이어서 1 M Na2SO3으로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 이어서 3 M HCl을 사용하여 수성 층의 pH를 pH = 8 내지 pH = 2로 조정하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 건조시키고, 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 1.70분;
Figure 112005075575479-pct00125
C. 5-아미노-3-[(3- 클로로 -벤질카르바모일)- 메톡시 ]-1-(5- 시클로프로필 카르 바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
DMF 3.0 mL 중 산 50B (28 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량), EDCI (32 mg, 0.17 mmol, 2.4 당량), HOBt (22 mg, 0.16 mmol, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3-클로로벤질아민 (18 μL, 0.07 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (x2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 9/1 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (16 mg, 44％)을 투명한 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 10-95 구배) tR 2.34분;
Figure 112005075575479-pct00126
실시예 51
3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제 조
Figure 112005075575479-pct00127
A. 3-히드라지노-4- 메틸벤조산 히드로클로라이드
빙수를 사용하여 물 (1.78 L) 중 3-아미노-4-메틸 벤조산 1 (100 g, 0.66 mol, 1.0 당량)의 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 진한 HCl (1.78 L) 및 아질산나트륨 (68.5 g, 0.99 mol, 1.5 당량)을 0 내지 5 ℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl ( 540 ml) 중 염화제1주석 이수화물 (336 g, 1.488 mol, 2.25 당량)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기의 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정에서 형성된 고체를 여과하고, 물 (3 x 500 ml)로 세척하였다. 진공하에 25 내지 30 ℃에서 15시간 동안 건조시켜 수득한 조 물질(110 g)을 이어서 에탄올 (1 L) 중에 용해시키고, 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 물질을 고온에서 여과하고, 에탄올 ( 50 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜 순수한 히드라진 2 (60 g, 45％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
B. 3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-4- 메틸벤조산
에탄올 (4.5 L) 중 히드라진 2 (59 g, 0.29 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 3 (65 g, 0.262 mol, 0.9 당량, 제조법: 문헌 [Grothasu, Davis, J. Am. Chem . Soc., 58, 1334 (1936)]) 및 트리에틸아민 (29 g, 0.29 mol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 65 ℃에서 반응 혼합물이 균질해지고, 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물이 반응 동안에 침전되었다. 고체를 고온 조건하에서 여과하고, 건조시켜 산 4 (45 g, 53％)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. HPLC (워터스 엑스-테라(X-Terra) 5 마이크론 C18 컬럼 4.6 mm x 250 mm, 1.0 mL/분, 이동상: H2O/아세토니트릴 40/60 중 0.1％ TEA, 30분 용출) tR 2.12분, 96.6％ 순도; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)은 실시예 3과 일치하였다.
C. 3-(5-아미노-4- 벤조일 - 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
DMF (1.9 L) 중 산 4 (46 g, 0.143 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 EDCI (57.5 g, 0.299 mol, 2.09 당량), HOBt (41.4 g, 0.306, 2.14 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (76.6 g, 0.59 mol, 4.15 당량)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 15 내지 20 ℃로 냉각시키고, 시클로프로필아민 (20.6 g, 0.36 mol, 2.51 당량)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 14시간 후에, 반응이 완료되지 않아서 추가의 시클로프로필아민 (9.36 g, 0.16 mol, 1.14 당량)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. DMF를 감압하에 50 내지 55 ℃에서 제거하였다. 잔사에 EtOAc (1 L) 및 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 (2 x 500 ml ) 및 염수 (2 x 500 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사에 EtOAc/디클로로메탄 /헥산 (50 ml/50 ml/50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하여 생성물 (34.1 g, 65.7％)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. HPLC (워터스 엑스-테라 5 마이크론 C18 컬럼 4.6 mm x 250 mm, 1.0 mL/분, 이동상: H2O/아세토니트릴 50/50 중 0.1％ TEA, 30 분 용출) tR 5.53분, 99.3％ 순도; MS m/z 360 [M]+; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)은 실시예 4와 일치하였다.
실시예 52
3-[5-아미노-4-(3- 시아노벤조일 )- 피라졸 -1-일] -N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00128
DMF (5 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-요오도벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 CuCN (40 mg, 0.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (촉매)을 첨가하고, 혼합물을 N2하에 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 현탁시키고, 고체를 여과 분리하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하였다. 생성물 (30 mg, 34％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.02분; MS m/z 386.13 [M+H]+.
실시예 53
3-[5-아미노-4-(3-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00129
A. 3-[5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4-카르보닐]-벤조산
CH3CN (25 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-포르밀벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (900 mg)의 교반된 용액에 NaH2PO4 (물 2 mL 중 55 mg) 및 H2O2 (1.3g, 물 중 30％ 용액)를 첨가한 다음 NaClO2 (365 mg)의 수용액을 10 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 Na2SO3을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc에 이어 EtOAC:AcOH = 100:1로 용출함)로 정제하여 목적하는 중간체 (345 mg, 37％)를 베이지색 발포체로서 수득하였다.
B. 3-[5-아미노-4-(3- 히드라지노카르보닐벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로 프로필 -4- 메틸벤즈아미드
화합물 53A (50 mg, 0.12 mmol), t-부틸 카르바제이트 (33 mg, 0.24 mmol), EDCI (46 mg, 0.24mmol) 및 HOBt (37 Mg, 0.24mmol)를 DMF (5 mL, 무수) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 유기물을 물, K2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, TFA/DCE (5 mL, 1:1)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, K2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 화합물 B (45 mg, 88％)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
C. 3-[5-아미노-4-(3-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
트리메틸 오르토포르메이트 (2 ML)를 MeOH (2 mL) 중 화합물 53B에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔사를 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 5 방울을 첨가하고, 마이크로파를 이용하여 120 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 조 생성물을 정제용 TLC (EtOAc:MeOH = 95 : 5)로 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 (25 mg, 63％) 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.81분; MS m/z 429.13 [M+H]+.
실시예 54
3-{5-아미노-4-[3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}- N -시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 의 제조
Figure 112005075575479-pct00130
트리메틸 오르토포르메이트를 대신하여 트리메틸오르토아세테이트를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 53의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.84분; MS m/z 443.15 [M+H]+.
실시예 55
3-{5-아미노-4-[3-( 피롤리딘 -1-카르보닐)- 벤조일 ]- 이미다졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00131
이소프로필아민 대신에 피롤리딘을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.93분; MS m/z 458.2 [M+H]+.
실시예 56
3-[5-아미노-4-(3- 시클로프로필카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로 프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00132
이소프로필아민 대신에 시클로프로필아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.74분; MS m/z 444.14 [M+H]+.
실시예 57
3-[5-아미노-4-(3- 카르바모일 - 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 -벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00133
이소프로필아민 대신에 암모니아를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.51분; MS m/z 404.2 [M+H]+.
실시예 58
3-[5-아미노-4-(3- 이소프로필카르바모일벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로 필 -4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00134
3-[5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-벤조산 대신에 3-[5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]-벤조산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 21B의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.89분; MS m/z 446.2 [M+H]+.
실시예 59 내지 69
하기 실시예는 이소프로필아민 대신에 적절한 아민을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 58과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00135
Figure 112005075575479-pct00136
실시예 70 내지 75
하기 실시예는 1-메틸피페라진 대신에 적절한 아민을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 11과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00137
Figure 112005075575479-pct00138
실시예 76 내지 93
하기 실시예는 페닐마그네슘 브로마이드 대신에 적절한 그리냐드 시약을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 17과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00139
Figure 112005075575479-pct00140
Figure 112005075575479-pct00141
실시예 94
3-(5-아미노-4- 벤조일 -2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00142
트리에틸오르토포르메이트 대신에 트리에틸오르토아세테이트를 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 17의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.56분; MS m/z 375 [M+H]+.
실시예 95
3-(5-아미노-4- 벤조일 -2-프로필- 이미다졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00143
트리에틸오르토포르메이트 대신에 트리에틸오르토부티레이트를 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 17의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.14분; MS m/z 403 [M+H]+.
실시예 96
3-[5-아미노-4-(3- 카르바모일메톡시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00144
A. {3-[5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4-카르 보닐 ]- 페녹시 }-아세트산
DMF (20 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (400 mg, 1.06 mmol) 및 t-부틸 클로로아세테이트 (319mg, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (292 Mg, 2.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 현탁시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 3:1)로 정제하여 생성물 (140 mg, 27％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
B. {3-[5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4-카르보닐]- 페녹시 }-아세트산
마지막 단계에서의 오일 (180 mg, 0.37 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 유기물을 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 이어서 진공하에서 제거하여 생성물 (140 mg, 88％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C. 3-[5-아미노-4-(3- 카르바모일메톡시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
THF 중 (5 mL) 이전 단계에서 수득한 중간체의 용액에 SOCl2 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 이어서 NH3 (0.5 M 디옥산 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 정제용 TLC (EtOAc:MeOH:Et3N = 100: 10: 1)에 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (4.2 Mg, 10％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.78분; MS m/z 434.14 [M+H]+.
실시예 97 내지 105
하기 실시예는 암모니아 대신에 적절한 아민을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 96과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00145
Figure 112005075575479-pct00146
Figure 112005075575479-pct00147
실시예 106
3-[5-아미노-4-(3-피라진-2-일- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00148
DMF (2 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (130 mg, 0.27 mmol) 및 2-트리부틸스탄닐피라진 (119 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (촉매)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 160 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 (6.2 mg, 5％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분10-90 구배) tR 2.12분; MS m/z 439.19 [M+H]+.
실시예 107
3-[5-아미노-4-(3-피리딘-2-일- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00149
2-트리부틸스탄닐피라진 대신에 2-트리부틸스탄닐피리딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 106의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.94분; MS m/z 438.26 [M+H]+.
실시예 108
3-[5-아미노-4-(피리딘-2-카르보닐)- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00150
A. 3-(5-아미노-4- 시아노 -피라졸-1-일)- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
DIPEA (3.4g, 26.5 mmol)를 EtOH (100 mL) 중 N-시클로프로필-3-히드라지노-4-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (8.45 g, 26.5 mmol) 및 2-에톡시메틸렌 말로노니트릴 (3.2 g, 26.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 65 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc (~100 mL) 중에 현탁시키고, 상기 현탁액에 물을 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 여과하고, 크로마토그래피하여 합한 생성물 (7.1 g, 96％)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
B. 3-[5-아미노-4-(피리딘-2-카르보닐)- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
시클로헥실마그네슘 클로라이드 (5 mL, Et2O 중 2.0 M)를 -20 ℃에서 THF (15 mL) 중 2-요오도피리딘 (1.03g, 5 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 다음 3-(5-아미노-4-시아노-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (140 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. K2CO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (60 mg, 33％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.09분; MS m/z 362.20 [M+H]+.
실시예 108
3-(5-아미노-4- 시클로펜탄카르보닐 - 피라졸 -1-일)- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00151
3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 대신에 3-[5-아미노-4-(3-시아노-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드를 사용하고, 페닐 마그네슘 브로마이드 대신에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 17B의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.54분; MS m/z 353.19 [M+H]+.
실시예 110 내지 126
하기 실시예는 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 대신에 적절한 그리냐드 시약을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 109와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00152
Figure 112005075575479-pct00153
Figure 112005075575479-pct00154
실시예 127
3-{5-아미노-4-[3-([1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일메톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}- N -시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00155
A. 3-[5-아미노-4-(3- 히드라지노카르보닐메톡시 - 벤조일 )- 피라졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
화합물 97A (300 mg, 0.69 mmol), t-부틸 카르바제이트 (182 mg, 1.38 mmol), EDCI (263 mg, 1.38 mmol) 및 HOBt (211 mg, 1.38 mmol)을 DMF (10 mL, 무수) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물, K2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이어서 TFA/DCE (5 mL, 1:1)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, K2CO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여 목적하는 화합물 (88 mg, 28％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 3-{5-아미노-4-[3-([1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일메톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
트리메틸 오르토포르메이트 (3 mL)를 MeOH (3 mL) 중 화합물 52B (48mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체 잔사를 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 (4 M) 중 HCl 5 방울을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 120 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (3.3 mg, 6.7％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.07분; MS m/z 459.13 [M+H]+.
실시예 128
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 산 (2- 메틸 - 시클로헥실 )-아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00156
Figure 112005075575479-pct00157
A. 5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카르복실산
물/에탄올 (15 ml/20 ml) 중 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 실시예 44 참조), LiOH (1.2 g)의 용액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 묽은 HCl (2 M)로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml x 2)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 목적하는 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산을 수득하였다. (0.8 g; 수율: 88％).
B. 5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카 르복실산 (2- 메틸 - 시클로헥실 )-아미드
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (21 mg), 2-메틸시클로헥실아민 (10 mg), EDCI (28 mg) 및 HOBt (12 mg)의 용액을 DMF (0.75 ml) 중에 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 물 (4 ml)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 이어서 물 (3 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 목적하는 생성물 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-메틸시클로헥실)-아미드 (19 mg, 70％)를 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 2.34분; MS m/z 396.31 [M+H]+.
실시예 129 내지 156
하기 실시예는 2-메틸시클로헥실아민 대신에 적절한 아민을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 128과 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112005075575479-pct00158
Figure 112005075575479-pct00159
Figure 112005075575479-pct00160
Figure 112005075575479-pct00161
실시예 157
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 산 (2,2-디메틸-프로필)-아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00162
이소프로필아민 대신에 네오펜틸아민을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 128의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.19분; MS m/z 370.32 [M+H]+.
실시예 158
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 산 (1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메틸 )-아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00163
이소프로필아민 대신에 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 128의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.41분; MS m/z 411.25 [M+H] + .
실시예 159
5 -아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실 산 (2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00164
이소프로필아민 대신에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 128의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.34분; MS m/z 397.22 [M+H]+.
실시예 160
5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로헥실 - 메틸 -아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00165
이소프로필아민 대신에 N-메틸시클로헥실아민을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 57의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.37분; MS m/z 396.3 [M+H]+.
실시예 161
3-[5-아미노-4-(3- 시아노벤조일 )- 피라졸 -1-일] -N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00166
A. 3-[5-아미노-4-(3-요오도 벤조일 )-피라졸-1-일]-4- 메틸벤조산
에탄올 (3.6 L) 중 히드라진 2 (32.5 g, 0.160 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 1 (60 g, 0.160 mol, 1.0 당량, 제조법: 국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/57101 A1, pg. 84)) 및 트리에틸아민 (16.56 g, 0.16 mol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 온도가 65 ℃에 이르자 모든 고체가 용해되었다. 냉각시킨 후에, 고체를 여과하여 산 3 (22 g, 30％)을 담갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (워터스 엑스-테라 5 마이크론 C18 컬럼 4.6 mm x 250 mm, 1.0 mL/분, 이동상: H2O/아세토니트릴 40/60 중 0.1％ TEA, 30분 용출) tR 6.74분, 95.2％ 순도.
B. 3-[5-아미노-4-(3-요오도 벤조일 )-피라졸-1-일]-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
DMF (30 ml) 중 산 3 (21 g, 0.0469 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 EDCI (17 g, 0.0886 mol, 2.0 당량), HOBt (12.6 g, 0.0939, 2.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (24.2 g, 0.18 mol, 4.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 시클로프로필아민 (10.7 g, 0.0939, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc (1 L)로 추출하고, 물 (2 x 200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 8/2 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가로 이소프로필 에테르 (1 L)로 연화처리하여 정제하고, 진공하에서 건조시켜 아미드 4 (12 g, 50％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
C. 3-[5-아미노-4-(3- 시아노벤조일 )-피라졸-1-일] -N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
N,N-디메틸 포름아미드 (25 ml) 중 요오다이드 4 (7.4 g, 0.015 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 N2하에서 시안화구리를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 아래로 냉각시켰다. 빙수 (15 ml), 25％ 수성 암모니아 (15 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액으로부터 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 물질을 고 진공하에 60 ℃에서 건조시키고, 이어서 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼으로 정제하여 생성물 (3 g, 51％)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (워터스 엑스-테라 5 마이크론 C18 컬럼 4.6 mm x 250 mm, 1.0 mL/분, 이동상: H2O/아세토니트릴 70/30 중 0.1％ TEA, 30분 용출) tR 23.70분, 99.4％ 순도;
Figure 112005075575479-pct00167
실시예 162
3-[5-아미노-4-(3-피라진-2-일- 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00168
Figure 112005075575479-pct00169
A. 3-[5-아미노-4-(3- 브로모벤조일 )- 이미다졸 -1-일]- N -시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드의 제조
THF (20 mL) 중 3-브로모-1-요오도벤젠 (2.82 g)의 용액에 N2하에 -40 ℃에서 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 6 mL)를 첨가하였다. 용액을 -40 ℃ 내지 0 ℃에서 20분 동안 유지하였다. 이어서, 3-(5-아미노-4-시아노-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (0.18 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, HCl (4 M, 20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 실온에서 유지하였다. 혼합물을 K2CO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 (0.15 g, 54％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.85분; MS m/z 438.10, 441.07 [M+H]+.
B. 3-[5-아미노-4-(3-피라진-2-일- 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]- N - 시클로프로필 -4-메틸벤즈아미드의 제조
1,4-디옥산 (0.8 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-브로모벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (60 mg), 2-트리부틸주석피라진 (120 μL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg)의 용액을 마이크로파 방출하 160 ℃에서 25분 동안 가열하였다. 물 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL x 2)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 정제용 TLC (EtOAc:MeOH = 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (38 mg, 63％)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.18분; MS m/z 439.27 [M+H]+.
실시예 163
3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-5-일- 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00170
2-트리부틸스탄닐피라진 대신에 4-트리부틸스탄닐피리미딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 162의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.93분; MS m/z 439.19 [M+H]+.
실시예 164
3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-5-일- 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00171
2-트리부틸스탄닐피라진 대신에 2-트리부틸스탄닐피리딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 162의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.04분; MS m/z 438.25 [M+H]+.
실시예 165
3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-2-일- 벤조일 )- 이미다졸 -1-일]-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00172
2-트리부틸스탄닐피라진 대신에 2-트리부틸스탄닐피리미딘을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 162의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.49분; MS m/z 439.24 [M+H]+.
실시예 166
5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸페닐 )-4- 메틸술포닐벤조일 -1H-이미다졸의 제조
Figure 112005075575479-pct00173
5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-4-메틸술포닐벤조일-1H-이미다졸 (64 mg) 및 옥손(등록상표) (242 mg)의 용액을 물/메탄올 (2 ml/2 ml) 중에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 용액를 증발시키고, THF/MeOH (2 ml/2 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 유기 물질을 용해시키고, 여과하였다. 여액을감압하에서 농축하고, 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (1.6 mg)을 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.90분; MS m/z 439.15 [M+H]+.
실시예 167
5-아미노-1-(5- 시클로프로필카르바모일 -2- 메틸페닐 )-4-[3-(5- 메틸 ) 옥사디아졸 -3-일벤조일]-1H-이미다졸의 제조
Figure 112005075575479-pct00174
N-히드록시-3-요오도벤즈이미딘 (1.31 g), 아세트산 무수물 (1 mL) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 아세트산 (10 mL) 중에 90 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물 및 메탄올 (1:1; 100 mL))을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 목적하는 생성물 (1.1 g)을 수득하였다.
THF (15 ml) 중 3-(3-요오도페닐)-5-메틸옥사디아졸 (0.286 g)의 용액에 N2하에 -20 ℃에서 시클로펜틸마그네슘브로마이드 (2 M, 1.1 mL)를 첨가하였다. 온도를 점차적으로 5 내지 10 ℃로 올렸다. 약 20분이 걸렸다. 이어서, 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-4-시아노이미다졸 (96 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 묽은 HCl (4 M, 12 mL)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 후에, 최종 생성물 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)로 정제하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.03분; MS m/z 443.20 [M+H]+.
실시예 168
3-(5-아미노-4-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 벤조일 }- 피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00175
Figure 112005075575479-pct00176
A. 3-{5-아미노-4-[3-(2- 브로모 - 에톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4-메틸벤즈아미드
THF (무수, 20 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (472 mg, 1.26 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2-브로모에탄올 (785 mg, 6.3 mmol), PPh3 (1.3g, 5.04 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (877 mg, 5.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 이어서 THF 층을 단리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (360 mg, 59％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.72분; MS m/z 483.14/485.09 [M+H]+.
B. 3-(5-아미노-4-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 벤조일 }- 피라졸-1-일)-N- 시클로프로필 -4- 메틸벤즈아미드
EtOH (1 ml) 중 3-{5-아미노-4-[3-(2-브로모에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (24 mg, 0.05 mmol)의 현탁액에 1-메틸피페라진 (100 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 목적하는 생성물 (18 mg, 72％)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 1.33분; MS m/z 503.29 [M+H]+.
실시예 169
3-[5-아미노-4-(3-{2-[ 비스 -(2-히드록시-에틸)-아미노]- 에톡시 }- 벤조일 )- 피라졸 -1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00177
1-메틸피페라진 대신에 2-[비스-(2-히드록시에틸)-아미노]-에탄올을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 168의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.39분; MS m/z 508.24 [M+H]+.
실시예 170
3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00178
1-메틸피페라진 대신에 2-디메틸아미노에탄올을 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 168의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.59분; MS m/z 448.22 [M+H]+.
실시예 171
3-{5-아미노-4-[3-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00179
A. 3-{5-아미노-4-[3-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )- 벤조일 ]-피라졸-1-일}-N- 시클로프로필 -4- 메틸 - 벤즈아미드
DMF (4ml) 중 3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (75 mg, 0.2 mmol) 및 4-클로로메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란e (36 mg, 0.24mmol)의 교반된 용액에 K2CO3을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 3:1)로 정제하여 생성물 (18mg, 18％)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 구배) tR 2.57분; MS m/z 491.11 [M+H]+.
B. 3-{5-아미노-4-[3-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
화합물 171A (10 mg)를 HOAc (1 ml) 중에 용해시키고, 물 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 정제용 TLC (EtOAc)로 정제하여 생성물 (4.1 mg, 45％)을 담황색 오일로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.73분; MS m/z 451.21 [M+H]+.
실시예 172
3-(5-아미노-4-{3-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에톡시 ]- 벤조일 }- 피라졸 -1-일)-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00180
DMF (1 mL) 중 3-{5-아미노-4-[3-(2-브로모에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (24 mg, 0.05 mmol) 및 4-클로로페놀 (128mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (138 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과분리하였다. 여액을 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 (10 mg, 38％)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 2.77분; MS m/z 531.21 [M+H]+.
실시예 173
3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클로프로필 -4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00181
DMF (2 mL) 중 3-[5-아미노-4-(3-카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 (120 mg)의 교반된 용액에 N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 ml)을 첨가하고, 용액을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 AcOH (5 ml) 중에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 염산을 사용하여 용액을 pH ~ 1로 산성화시키고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 재현탁시키고, 이어서 K2CO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (65 mg, 51％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.58분; MS m/z 428.18 [M+H]+.
실시예 174
3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)- 벤조일 ]- 피라졸 -1-일}-N- 시클 로프로필-4-메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005075575479-pct00182
3-[5-아미노-4-(3-카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 대신에 3-[5-아미노-4-(3-카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드를 사용했다는 점을 제외하고는 실시예 173의 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC (4분 10-90 구배) tR 1.58분; MS m/z 428.24 [M+H]+.
실시예 175
하기의 시험관내 분석법을 이용하여 본원에서 제공하는 화합물이 사이토킨의 합성 또는 활성을 억제할 수 있음을 입증할 수 있었다.
p38 키나제의 생성
인간 p38α 및 β의 cDNA를 PCR로 클로닝하였다. α 및 β cDNA를 DEST2 플라스미드 (게이트웨이 소재의 인비트로겐(InVitrogen))로 서브클로닝하였다. His6-p38 융합 단백질을 이. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, Ni+2-NTA-아가로스를 사용하는 친화력 크로마토그래피에 의해 세균 용해물로부터 정제하였다. His6-p38 단백질을 본질적으로 활성인 MKK6과 함께 인큐베이션함으로써 활성화시켰다. 활성 p38을 친화력 크로마토그래피에 의해 MKK6으로부터 분리하였다. 본질적으로 활성인 MKK6을 문헌 [Raingeaud et al., Mol . Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]과 유사한 방식으로 생성시켰다.
LPS -자극 PBMC 에 의한 TNF -α 생성
헤파린 처리한 인간 전혈을 건강한 지원자로부터 수득하였다. 말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 아큐-팩(Accu-paque) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 전혈로부터 정제하고, 5 x 106개/ml의 농도로 분석 배지 (10％ 소 태아 혈청을 함유한 RPMI 배지)에 재현탁시켰다. 세포 현탁액 175 μL를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물 (4％ DMSO 중) 10 μL와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, LPS (13.33 μg/ml 원액) 15 μL를 세포 현탁액에 첨가하고, 5％ CO2를 함유한 가습 분위기하에 37 ℃에서 18시간 동안 플레이트를 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 뒤에, 세포 배양 배지를 수집하여 -20 ℃에서 보관하였다.
THP-1 세포 (TIB-202, ATCC)를 세척하고, 1 x 105개/ml의 농도로 분석 배지 (3％ 소 태아 혈청을 함유한 RPMI 배지) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액 175 μL를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물 (4％ DMSO 중) 10 μL와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, LPS (13.33 μg/ml 원액) 15 μL를 세포 현탁액에 첨가하고, 5％ CO2를 함유한 가습 분위기하에 37 ℃에서 18시간 동안 플레이트를 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 뒤에, 세포 배양 배지를 수집하여 -20 ℃에서 보관하였다.
표준 ELISA 키트 (미국 캘리포니아주 카말릴로 소재의 바이오소스 인터내셔널(BioSource International)를 사용하여 배지 중 TNF-α 농도를 정량하였다. TNF-α의 농도 및 시험 화합물의 IC50값 (LPS-자극 TNF 생성을 50%까지 억제시키는 화합물의 농도)을 4변수 로지스틱 곡선 (시그마 플롯(SigmaPlot), SPSS, Inc.)으로 계산하였다.
p38 α 분석
사용한 p38α 분석은 피루베이트 키나제 및 락테이트 데히드로게나제 반응과 커플링시켜 수득된 NADH 산화를 통해 관심 반응에서 방출된 ADP의 측정을 기준으로 한다. 분석은 384-웰 UV 플레이트에서 수행하였다. 10％ DMSO 중에 용해된 2.5 μL 화합물, 분석 완충액 17.5 μL 및 ATP 5 μL를 첨가하여 제조된 최종 용량은 25 μL였다. 분석 완충액은 분석시 최종 농도를 제공하기 위해서 하기 시약을 함유한다: 25 mM HEPES, 20 mM 2-글리세로포스페이트, pH 7.6, 10 mM MgCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.5 mM 포스포에놀피루베이트, 0.12 mM NADH, 3.1 mg/ml LDH, 6.67 mg/ml 피루베이트 키나제, 0.25 mM 펩티드 기질, 2 mM DTT, 0.005％ 트윈 80 및 업스테이트(Upstate)사의 20 nM p38α 키나제. 시험 화합물은 p38α 키나제와 함께 60분 동안 예비 인큐베이션하고, 최종 농도 0.15 mM로 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독 분광측정기를 이용하여 반응 속도를 37 ℃에서 10분 동안 측정하였다. 시그마 플롯을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀법에 의해 억제 데이타를 분석하였다.
LPS -자극 마우스에 의한 TNF -α 생성
마우스 (Balb/c 암컷, 6 내지 8주령, 타코닉 랩스(Taconic Labs); n=8/처리군)에 멸균 염수 중 현탁된 리포폴리사카라이드 (LPS) (이. 콜라이 균주 0111:B4 kg 당 50 μg, 시그마)를 복강내 주사하였다. 90분 후에, 마우스를 CO2:O2 흡입시켜 진정시키고, 혈액 샘플을 수득하였다. 혈청을 분리하고, 제작자의 지시서 (바이오소스 인터내셔널)에 따른 상업적 ELISA 분석에 의해 TNF-α 농도에 대해 분석하였다. 시험 화합물을 다양한 시간에 경구 투여한 다음 LPS를 주사하였다. 상기 화합물을 각종 비히클 또는 가용화제 중 현탁액제 또는 액제로 투여하였다.
결과
본원에 예시된 화합물 모두는 p38 키나제 억제제로서 상기 분석법에서 활성을 나타냈다. 본원에서 제공하는 특정 화합물의 p38 억제 활성은 하기 표에 나타냈다. p38 키나제 IC50 값에서, "+++"은 1 μM 미만을 나타내고, "++"은 1.0 내지 10 μM을 나타내며, "+"은 10 μM 초과를 나타낸다.
Figure 112005075575479-pct00183
변형이 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 청구되는 주제 문제는 첨부되는 청구의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해해야 한다.

Claims (129)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    Figure 112011036674013-pct00184
    식 중에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 치환될 수 있는 알콕시 (여기서 2개 이하의 치환기는 -OR (R = 알킬) 및 페닐에서 선택됨), 3-클로로벤질아미노카르보닐메톡시 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴옥시 (여기서 헤테로시클릴은 3 내지 8개의 고리 원자의 시클릭 비방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 1개 또는 2개의 고리 원자는 N이고, 다른 고리 원자는 C이고, 2개 이하의 치환기는 -COOR (R은 알킬)에서 선택됨)이고;
    G는 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 벤질이고, R3 및 R4로 치환되고, 단 피리딜 고리는 탄소 고리 원자를 통해서 카르보닐기에 결합되거나, 또는 G는 OR83 또는 NR80R81이고;
    B는 페닐이고;
    C는 피라졸 또는 이미다졸 고리이고;
    D은 1 내지 3개의 N 헤테로원자를 함유하고, 다른 고리 원자는 C 또는 -CO(O)NR80xR81x인 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노시클릭 라디칼을 의미하는 헤테로아릴이며 (여기서, R80x 및 R81x는 수소, 알콕시, 또는 1개의 고리 및 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬임),
    각각의 R80 및 R81은 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 (1 내지 3개의 고리를 갖고, 고리 당 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있는 포화 비방향족 시클릭 탄화수소 시스템이고, 치환되지 않거나 알킬, 1-에티닐시클로헥실, 메톡시벤질, 벤질, 3-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 시클로헥실메틸, 3,4-디클로로벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 플루오로벤질, N-에틸-2-피리디닐메틸, 메틸벤질, 피리딜메틸, 모르폴리닐에틸, 1-시클로헥실에틸, 1-페닐에틸 또는 2-피리디닐에틸에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이고;
    R83는 수소, 알킬 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 비방향족 탄화수소 고리인 시클로알킬이고;
    R3은
    (a) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
    (b) 치환될 수 있는 헤테로시클릴 (1개 또는 2개의 고리 원자가 N 및 O에서 선택되는 헤테로원자이고, 다른 고리 원자가 C이고, 치환기가 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 알킬 치환기일 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자의 시클릭 비방향족 라디칼임);
    (c) 치환될 수 있는 헤테로아릴 (1 내지 3개의 고리 원자가 N 및 O에서 선택되고, 다른 고리 원자는 C이며, 치환기가 1개 또는 2개의 독립적으로 선택되는 알킬 치환기일 수 있는, 5 내지 10개의 고리 원자의 모노시클릭 라디칼임);
    (d) 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬 (여기서, 헤테로시클릴이 1개 또는 2개의 고리 원자가 N 및 O에서 선택되는 헤테로원자이고, 다른 고리 원자가 C이며, 치환기가 2개의 독립적으로 선택되는 알킬 치환기일 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자의 시클릭 비방향족 라디칼임);
    (e) 알킬로 치환될 수 있는 모르폴리노-, 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-알콕시;
    (f) -Y-(알킬렌)-R9 (여기서 Y는 -O-이고; R9는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자가 N 및 O에서 선택되고, 다른 고리 원자가 C, -COOH, -COR10 또는 -CONR12R13이며, R10은 알킬이고, R12 및 R13 은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬인, 5 내지 10개의 고리 원자의 모노시클릭 방향족 라디칼인 헤테로아릴임);
    (g) -CONR25R26 (여기서 R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R25 및 R26은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노를 형성함);
    (h) 수소;
    (i) 할로;
    (j) 시아노;
    (k) 히드록시;
    (l) 페닐, -CONR'R" (여기서, R' 및 R"는 함께 피롤리디노 또는 모르폴리노를 형성함), NRR' (여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 및 알킬에서 선택됨), 및 -OR (여기서, R은 수소 또는 알킬임)에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 알콕시;
    (m) C(L)R40 (여기서 L은 O이고, R40은 수소, OR55 또는 NR57R58이고; 여기서 R55는 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R57 및 R58은 각각 독립적으로 수소 또는 1개의 고리 및 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬임),
    (n) 알킬 또는 히드록시알킬;
    (o) 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-엑소-에톡시, 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, 2-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, [(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-카르바모일]-메톡시, [2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시, [2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시 또는 4-피페라지닐메틸;
    (p) 시클로프로폭시;
    (q) 메틸티오; 및
    (r) 메틸술포닐
    로 이루어진 군에서 선택되고,
    R4는
    (a) 수소;
    (b) 할로;
    (c) 알킬;
    (d) 알콕시; 및
    (e) 히드록시
    로 이루어진 군에서 선택되거나;
    또는 R3 및 R4가 고리 상에서 인접하는 원자를 치환하여 함께 알킬렌디옥시를 형성하고;
    R5는 수소이고;
    R6은
    (a) 수소; 및
    (b) 알킬
    로 이루어진 군에서 선택되거나;
    3-(5-아미노-4-{3-[(3-클로로-벤질아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-[5-아미노-4-(3-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-(5-아미노-4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-[5-아미노-4-(3-{[2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-(5-아미노-4-{3-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-(5-아미노-4-{3-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 3-[5-아미노-4-(3-비닐옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드, 5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 페닐아미드, 3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 3-(5-아미노-4-{3-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드이며,
    여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 6개의 탄소원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지된 포화 1가 탄화수소이다.
  2. 제1항에 있어서, G가 OR83 또는 NR80R81인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G가 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 벤질이며, R3 및 R4로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, G가 페닐이며, R3 및 R4로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, C가 이미다졸 고리인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, C가 피라졸 고리인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112011036674013-pct00185
    여기서 A는 G에 해당하고, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 벤질이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112011036674013-pct00186
    여기서 A는 G에 해당하고, 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 벤질이다.
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 수소, 메틸, n-프로필 또는 3-클로로벤질아미노카르보닐메톡시인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, A가 페닐 고리인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, B가 페닐 고리인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 시아노인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 수소, 독립적으로 1개 또는 2개의 C1-6 알킬 치환기로 치환될 수 있는 디옥솔라닐, 피리미디닐, 피리딜, 피라지닐, 시아노, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 메틸티오 또는 메탄술포닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3이 N-모르폴리닐메틸, 히드록시메틸, N-(2-(3-클로로페닐)-1-에틸)아미노메틸, N-(2-모르폴리닐-1-에틸)아미노메틸, (3-클로로-벤질아미노)-메틸, 4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸, [2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸, (3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸, 카르바모일메톡시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시, 2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시, 2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, 2-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시, 2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시, [(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-카르바모일]-메톡시, [2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시, [2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시 또는 4-피페리지닐메틸인 화합물.
  16. 제7항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  17. 제7항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  18. 제7항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소이고, B가 페닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R3이 3-위치에 존재하는 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-메톡시-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-4-메틸-벤조산;
    3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-4-메틸-벤조산;
    3-[5-아미노-4-(3-요오도-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    {5-아미노-1-[2-메틸-5-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-페닐-메타논;
    3-[5-아미노-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-포르밀-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-히드록시메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-히드록시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
    3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    3-(5-아미노-4-벤조일-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-시클로헥산카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-시클로펜탄카르보닐-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-페닐아세틸-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-이소프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-에틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로펜틸카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(시클로프로필메틸-카르바모일)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-3-메톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-3-에톡시-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-메톡시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-벤조일-3-(2-벤질옥시-에톡시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    4-[5-아미노-4-벤조일-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    3-[5-아미노-4-벤조일-3-(피페리딘-4-일옥시)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-3-메틸술파닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-3-메탄술포닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메탄술포닐-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸술파닐-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-[5-아미노-4-(3-클로로벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(2-메틸벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(2-메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-클로로벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(2-클로로벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-4,N-디메틸-벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-아미노-3-[(3-클로로-벤질카르바모일)-메톡시]-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤조일]-이미다졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로프로필카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-카르바모일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-이소프로필카르바모일벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-메틸카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-시클로프로필카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(피페라진-1-카르보닐)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-디메틸카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(시클로프로필메틸-카르바모일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-에틸카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메틸카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로펜틸카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-이소프로필카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로프로필카르바모일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[(3-클로로-벤질아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{[2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(피리딘-2-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(2-메틸-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,4-디플루오로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-플루오로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,4-디클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메톡시-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-플루오로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,5-디클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-메톡시-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-벤조산 tert-부틸 에스테르;
    3-[5-아미노-4-(3,5-디플루오로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,4-디메톡시-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-벤질옥시-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    {3-[5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보닐]-페녹시}-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    3-[5-아미노-4-(3-클로로-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-벤조일-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드:
    3-(5-아미노-4-벤조일-2-프로필-이미다졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-카르바모일메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-카르바모일]-메톡시}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{[2-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{[2-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-메톡시}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피라진-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피리딘-2-일-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(피리딘-2-카르보닐)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-시클로펜탄카르보닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(2-플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-에톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시클로프로폭시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,4-디메톡시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-메틸술파닐-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-메틸술파닐-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,4-디플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3,5-디플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-플루오로-3-메틸-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(4-플루오로-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-시클로헥산카르보닐-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-비닐옥시-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-([1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-메틸-시클로헥실)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 페닐아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-에틸-프로필)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-에티닐-시클로헥실)아미드;
    3-[5-아미노-4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 인단-1-일아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 벤질아미드;
    3-[5-아미노-4-(피페리딘-1-카르보닐)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로헥실아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로프로필아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 3-클로로벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 2,4-디클로로-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로헥실메틸-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 3,4-디클로로-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-메틸-시클로헥실)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-tert-부틸-시클로헥실)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 2-메틸-벤질아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-시클로헥실-에틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피라진-2-일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-5-일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-5-일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-피리미딘-2-일-벤조일)-이미다졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-4-메틸술포닐벤조일-1H-이미다졸;
    5-아미노-1-(5-시클로프로필카르바모일-2-메틸페닐)-4-[3-(5-메틸)옥사디아졸-3-일벤조일]-1H-이미다졸;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-[5-아미노-4-(3-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드;
    3-(5-아미노-4-{3-[2-(4-클로로-페녹시)-에톡시]-벤조일}-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드; 및
    3-{5-아미노-4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조일]-피라졸-1-일}-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드;
    또는 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 3-[5-아미노-4-(3-시아노벤조일)-피라졸-1-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 3-(5-아미노-4-벤조일-피라졸-1-일)-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 제약학상 허용되는 염 형태인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, 제약학상 허용되는 염 형태인 화합물.
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