JP5325783B2 - ベンゾトリアゾールキナーゼモジュレーター - Google Patents
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Description
したがって、JNKモジュレーターは、種々の疾患および/または症状の処置に有用である。
Rは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または
ここで、
各々のRaは、独立に、H、低級アルキル、OH、またはヒドロキシ低級アルキルであり;
各々のRbは、独立に、H、低級アルキル、ハロ、ニトロ、またはハロ低級アルキルであり;
pは、2、3、または4であり;
Xは、O、CR4R5、C(=O)、またはS(O)xであり;
R1は、水素、ハロ、アルキル、またはNH2であり;
R3の各々は、独立に、ハロ、−NO2、低級アルキル、−CN、−OR7、−NR8R9、−C(O)−R7、
―O−C(O)−R7、−CF3、−CHF2、−SO2−R10であるか、またはR3の2個はアルキレンジオキシを形成し;
R4は、水素、低級アルキル、シアノ、−(CH2)nOR7、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)−NR8R9、
−(CH2)n−OC(O)−NR8R9、−(CH2)n−C(O)−OR7;−NR7−SO2−R10、−(CH2)n−NR8−C(O)−R11、または−(CH2)n−NR8−C(O)−OR6であり;
R5は、水素またはアルキルであるか;
あるいはR4およびR5は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成し;
R6は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または−NR8R9であり;
R10は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または−NR8R9であり;
R11は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、または(ヘテロシクリル)アルキルであり;
R2およびR7は、各々独立に、水素または低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、またはアシルであり;
R9は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであるか;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOH、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアシルで置換されている、少なくとも1個の窒素環原子を含むヘテロシクリルを形成し;
mおよびxの各々は、独立に、0〜2の整数であり;
Yは、水素、−(CH2)nOR7、−(CH2)n−C(O)−R7または−(CH2)n−C(O)−OR7であり;
yおよびzの各々は、独立に、0または1であり;
nは0〜4の整数である)
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C1〜C6アルキルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「分岐アルキル」は、少なくとも1個の分岐を有するアルキル部分、例えば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルなどを指す。同様に、「低級アルコキシ」は、式−ORの基を指し、また、「アシル」は、式−C(O)Rの基を指し、ここで、Rは、低級アルキル基である。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩;あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩;または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。
許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが挙げられる。
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験または呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
(ii)疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
(iii)疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的後退を引き起こすこと
が含まれる。
Rは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または
ここで、
各々のRaは、独立に、H、低級アルキル、OH、またはヒドロキシ低級アルキルであり;
各々のRbは、独立に、H、低級アルキル、ハロ、ニトロ、またはハロ低級アルキルであり;
pは、2、3、または4であり;
Xは、O、CR4R5、C(=O)、またはS(O)xであり;
R1は、水素、ハロ、アルキル、またはNH2であり;
R3の各々は、独立に、ハロ、−NO2、低級アルキル、−CN、−OR7、−NR8R9、−C(O)−R7、
―O−C(O)−R7、−CF3、−CHF2、−SO2−R10であるか、またはR3の2個はアルキレンジオキシを形成し;
R4は、水素、低級アルキル、シアノ、−(CH2)nOR7、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)−NR8R9、
−(CH2)n−OC(O)−NR8R9、−(CH2)n−C(O)−OR7;−NR7−SO2−R10、−(CH2)n−NR8−C(O)−R11、または−(CH2)n−NR8−C(O)−OR6であり;
R5は、水素またはアルキルであるか;
あるいはR4およびR5は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成し;
R6は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または−NR8R9であり;
R10は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または−NR8R9であり;
R11は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、または(ヘテロシクリル)アルキルであり;
R2およびR7は、各々独立に、水素または低級アルキルであり;
R8は、水素、低級アルキル、またはアシルであり;
R9は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルであるか;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOH、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアシルで置換されている、少なくとも1個の窒素環原子を含むヘテロシクリルを形成し;
mおよびxの各々は、独立に、0〜2の整数であり;
Yは、水素、−(CH2)nOR7、−(CH2)n−C(O)−R7または−(CH2)n−C(O)−OR7であり;
yおよびzの各々は、独立に、0または1であり;
nは0〜4の整数である)
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の代表的化合物を下表1に示す。
本発明の化合物は、以下の実施例の部に示した例示的な例に記載の様々な方法により製造できる。これらの化合物の調製に使用する出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社などの業者から入手できるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-15;Rodd's Chemistry of Cabon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、Vol 1-5および追補;ならびにOrganic Reactions、Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-40などの文献に示される手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに様々な改変を行なうことができ、これは本出願に含まれる開示を参照すれば当業者には思い付くであろう。
次いで、生成物は、例えば、抽出、結晶化、分取用HPLC、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどにより、精製することができる。
工程G:NaH、f,NMP。
工程H:NaOH、THF。
工程I:g,BOP、DIPEA、THF。
工程J:LAH、THF。
工程N:1.IBX、DMSO;2.h,NaBH(OAc)3、AcOH、DCE。
工程K:PPh3、DIAD、i,PhMe。
工程L:j,N2H4、EtOH、加熱
工程M:1.HCl、THF;2.k,THF。
本発明の化合物は、CDKおよびJNKモジュレーターであり、それ自体、広い範囲のCDKおよびJNK介在障害の処置に有効であると期待される。例としてのJNK介在障害として、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経障害、または癌が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本発明の化合物は、1以上のこのような障害を処置するために使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、関節リウマチ、喘息、2型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または脳卒中等のJNK介在障害を処置するために使用することができる。例としてのCDK介在障害として、炎症(例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、移植拒絶感染症)、ウイルス感染症(ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルスを含み、これらに限定されない)、自己免疫疾患(例えば、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患)、神経変性性障害(アルツハイマー病を含み、これに限定されない)、および神経変性性疾患(例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および大脳変性)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体ならびに場合により他の治療成分および/または予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
略語のリスト
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムへキサフルオロホスファート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
LAH 水素化アルミニウムリチウム
IBX o−ヨードキシ安息香酸
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
MsCl 塩化メタンスルホニル
MW マイクロ波
NCS N−クロロスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
RT 室温
STABH トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
2,4,5−トリクロロ−ピリミジンの合成を、スキームAに示した方法にしたがって実施した。
1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾールの合成を、スキームBに示した方法にしたがって実施した。
1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール;
1−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール;および
1−(2−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール。
1−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾールの合成を、スキームCに示した方法にしたがって実施した。
1L丸底フラスコを、水素化ナトリウム分散体(10.0g、250mmol、鉱油中60%)およびDMF 200mLで満たし、得られたスラリーを氷浴で冷却した。ベンゾトリアゾール(18.02g、151mmol)を10−12分の時間をかけて分割して加えた。反応混合物を、ガス発生が消滅するために10分間撹拌した;次に、氷浴を除去して、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン(24.07g、150mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌して、次に、90℃油浴に1.5時間入れた。熱浴を止めて、反応混合物を放置して撹拌しながら一晩ゆっくり冷却した。次に、反応混合物を水500mLに注いで、20分間撹拌して、次に濾過した。回収した固体を3分割の水およびヘキサン類/EtOAc(10:1〜5:1)の混合物の3分割で洗浄して、次に乾燥させて、オフホワイトの固体として1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール(27.05g、74%収率)、融点=180.5−181.7℃;MS=244(M+H)+を得た。
1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール(27.05g、111mmol)を、2L丸底フラスコ中に、CHCl3 600mLに溶解/懸濁した。混合物を氷浴で冷却して、m−CPBA(58.03g、259mmol、ca.77%)を、15℃以下の反応温度を維持しながらゆっくり分割して加えた。反応混合物をゆっくり室温に温めて、16時間撹拌して、次に1時間還流した。それを冷却して、含水チオ硫酸ナトリウムで処理した;有機層を分離して、3分割の含水重炭酸ナトリウムで洗浄した。次に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、懸濁液の形成まで減圧下で濃縮して、それを濾過して、乾燥させて、白色の固体として1−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール(20.78g、68%収率)、融点=201.8−202.5℃;MS=276(M+H)+を得た。
N−ピリミジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンの合成を、スキームDに示した方法にしたがって実施した。
種々のアミン類の合成を、スキームEに示した方法にしたがって実施した。
2−(S)−Boc−アミノ−プロパノール(10g、57.1mmol、1.00当量)を、窒素雰囲気下でDCM(200mL)に溶解した;そして、トリエチルアミン(7.49g、10.32mL、74.2mmol、1.30当量)を室温で加えた。反応混合物を0℃に冷却して、塩化メシル(7.39g、4.99mL、64.5mmol、1.13当量)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌し、次に、3回H2O(100mL)で洗浄し、水相を合わせて、3回DCM(50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、白色の固体としてメタンスルホン酸(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(14.17g、98%収率)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.56-4.70(1 H、m), 4.17-4.27(1 H,m), 4.10-4.17(1 H,m), 3.89-4.02(1 H,m)、2.97-3.05(3 H,m), 1.38-1.47(9 H,m), 1.22(3 H,d,J=6.85Hz).
メタンスルホン酸(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(1.00g、3.94mmol、1当量)を、窒素雰囲気下で、DMF(16mL)に溶解し、次に、K2CO3(1.09g、7.89mmol、2当量)および式RR’NHの適切なアミン(3.95mmol、1当量)を室温で加えた。反応混合物を90℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗固体を提供して、それを1:1 iPrOH/CHCl3混合物で溶解し、2回H2O(10mL)で洗浄した。水相を合わせ、3回1:1 iPrOH/CHCl3混合物(20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、所望の粗アミンを提供した。
(S)−boc−アミノ誘導体A(3.5mmol、1当量)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の4N HClの溶液に溶解した。反応混合物を18時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗固体を提供して、それを次の工程でさらに精製しないで使用した。
3−((R)−2−アミノ−プロピル)−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン;
1−((R)−2−アミノ−プロピル)−ピロリジン−2,5−ジオン;
(R)−1−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エチルアミン;
(R)−1−メチル−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミン;
1−((S)−2−アミノ−プロピル)−ピロリジン−2,5−ジオン;
(S)−1−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エチルアミン;
(S)−1−メチル−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチルアミン;および
(R)−1−メチル−2−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−エチルアミン。
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−アミンの合成を、スキームFに示した方法にしたがって実施した。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボニトリル;MS:320.15(M+1)+、292.18((M+1)+−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−アミン;MS:309.23(M+1)+、281.24((M+1)+−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−アミン;MS:313.17(M+1)+、285.21((M+1)+−28);
3−[(R)−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロピル]−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン;MS:381.94(M+1)、353.98((M+1)−28);
1−[(R)−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2,5−ジオン;MS:351.96(M+1)、324.01((M+1)−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−((R)−1−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エチル)−アミン;MS:321.99(M+1)、293.98((M+1)−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−((R)−1−メチル−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−アミン;MS:321.99(M+1)、293.98((M+1)−28);
1−[(S)−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−2,5−ジオン;MS:351.96(M+1)、324.1((M+1)−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−((S)−1−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エチル)−アミン;MS:321.99(M+1)、293.98((M+1)−28);
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−[(R)−1−メチル−2−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−エチル]−アミン;MS:337.16(M+1)+、309.13((M+1)+−28);および
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−((S)−1−メチル−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−アミン;MS:322.17(M+1)、294.15((M+1)−28)。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノールを、スキームGに示した方法にしたがって実施した。
シス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(白色の固体);融点=220.0−221.0℃;MS=311(M+H)+;
トランス−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(白色の結晶質固体);融点=166.9−169.3℃;MS=311(M+H)+;
(1R、3R)−3−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(白色の固体);融点=194.5−196.5℃;MS=297(M+H)+;
(1S、3S)−3−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(白色の固体);融点=194.1−195.9℃;MS=297(M+H)+;
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(4−エチル−シクロヘキシル)−アミン(白色の固体);融点=191.2−191.7℃;MS=323(M+H)+;
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(白色の固体;tert−ブチル4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシラートを使用して得た、4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの標準tert−ブチルカルバマート脱保護から得た);融点=230.1−233.9℃;MS=296(M+H)+;
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン(白色の固体);融点=192.5−196.0℃;MS=309(M+H)+;
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(トランス−4−メトキシ−シクロヘキシル)−アミン(白色の固体)(J. Med. Chem. (1989)32:355に記載の通りに4−メトキシ−シクロヘキサノールから得た、J. Med. Chem. (1977)20:289に記載の通りに4−メトキシ−シクロヘキサノンから得た、4−メトキシ−シクロヘキシルアミンをJ. Org. Chem. (1985)50:1160に記載の通りに4−メトキシ−シクロヘキサノンオキシムから得た);融点=184.0−186.9℃;MS=325(M+H)+;
N−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−N’−ピリミジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミン(白色の固体)(N−ピリミジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンを調製4に記載の通りに調製した);融点=286.0−286.4℃;MS=388(M+H)+;
N−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−N’−ピリミジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンビス−メタンスルホン酸塩(これは、CH2Cl2 100mL中のN−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−N’−ピリミジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンビス−メタン(150mg)およびMeOHの20mLの溶液に、過剰量のメタンスルホン酸を加えて調製した。得られた混合物を濃縮して、CH2Cl2/EtOAcから再結晶化した。固体を濾過して、乾燥させて、白色の固体としてメタンスルホン酸塩(214mg、95%収率);融点=282.6−288.9℃;MS=388(M+H)+を得た)。
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]dec−8−イル)−アミン(白色の固体);融点=207.9−209.0℃;MS=353(M+H)+;
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(白色の細針結晶);融点=202.0−202.4℃;MS=297(M+H)+;および
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−アミン(白色の粉末);融点=268.5−270.2℃;MS=345(M+H)+。
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−アミンの合成を、スキームHに示した方法にしたがって実施した。
(1S、2R)−[2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタノールの合成を、スキームIに示した方法にしたがって実施した。
(1S、2R)−シス−2−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル臭化水素酸(0.41g、1.62mmol)およびトリエチルアミン(0.30mL、2.16mmol)を、NMP 2mL中の1−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール(0.30g、1.09mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、45分間、120℃で撹拌して、次に、酢酸エチル50mLへ注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した;溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をメタノールとジクロロメタンの溶液で粉砕した;次に、それを濾過して、乾燥させて、オフホワイトの固体としてシス−(1S、2R)−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.22g、55%収率);融点=106.3−107.9℃;MS=367(M+H)+を得た。
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、0.52mL、0.52mmol)を、THF 5mL中のシス−(1S、2R)−2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.19g、0.52mmol)の−78℃溶液に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、次に10分間かけて室温に温めた。標準フィーザー処理(Fieser work-up)後(1:1:3 H2O、15% NaOH、H2O)、反応混合物を室温で約18時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物をクロロホルムに溶解し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して、乾燥させて、白色の固体として(1S、2R)−[2−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタノール(0.04g、24%収率);融点=206.1−207.8℃;MS=325(M+H)+を得た。
N−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンの合成を、スキームJに示した方法にしたがって実施した。
N−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドの合成を、スキームKに示した方法にしたがって実施した。
N−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドメシラート(白色の固体);融点=202.2−206.6℃;MS=352(M+H)+;
N−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(白色の固体);融点=279.2−280.0℃;MS=388(M+H)+;
メタンスルホン酸(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル)−アンモニウム(白色の固体、161mg、90%収率);融点=252.3−256.6℃;MS=388(M+H)+;
N−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−プロピオンアミド(白色の固体);融点=293.0−294.3℃;MS=366(M+H)+;
エタンスルホン酸[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド(白色の固体);融点=282.1−287.3℃;MS=402(M+H)+;
ジメチルスルファミン酸[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル]アミド(白色の固体);融点=242.0−244.0℃;MS=417(M+H)+;および
2−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−アセトアミド(オフホワイトの固体);融点=247.9−249.3℃;MS=353(M+H)+。
N−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−アセトアミドの合成を、スキームLに示した方法にしたがって実施した。
N−4−ベンゾトリアゾール−1−イルピリミジン−2−イル)−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミン(0.30g、0.97mmol)、ホルムアルデヒド(0.5mL、水中37%、0.87mmol)およびメタノール(5mL)の懸濁液を、4時間、室温、窒素雰囲気下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.06g、1.59mmol)を分割して加えて、懸濁液を1時間撹拌した。水酸化ナトリウム(1M、10mL)の溶液を加えた。反応混合物を25℃水浴中で冷却して、30分間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加えて、得られた混合物を5分間撹拌し、次に濾過した。濾液の有機層を廃棄した。水層をEtOAcで抽出した;有機層を分離した;Na2SO4上で乾燥させて、濾過した;溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体を15% MeOH/CH2Cl2を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−N’−メチル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミン(0.05g、16%収率)を得た。MS=324(M+H)+。
標記化合物を、(4−ベンゾトリアゾール−1−イルピリミジン−2−イル)−N’−メチル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミンから実施例11に記載の通りに同様の方法でオフホワイトの粉末として得た。MS=366(M+H)+。
N−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−N’−ピリジン−2−イル−シクロヘキサン−トランス−1,4−ジアミン塩酸塩を、スキームMに示した方法にしたがって実施した。
N−{トランス−4−[(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドの合成を、スキームNに示した方法にしたがって実施した。
1−[トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2,5−ジオンの合成を、スキームOに示した方法にしたがって実施した。
4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノンの合成を、スキームPに示した方法にしたがって実施した。
4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチル−シクロヘキサノールの合成を、スキームQに示した方法にしたがって実施した。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸の合成を、スキームRに示した方法にしたがって実施した。
トランス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(727mg、3.76mmol)を、室温で、窒素雰囲気下、THF(50mL)中の1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール(500mg、1.88mmol)の溶液に、続けてTEA(0.79mL、5.64mmol)を分割して加えた。得られた白色の懸濁液を、室温で一晩、次に、60℃で2.5日間撹拌した。混合物を水(100mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を分離し、2回水(100mL)で、そして1回ブライン(100mL)で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc、90/10)を通して精製して、オフホワイトの固体として4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル538mg(74%収率)が得られた。MS:387.10(M+1)+、359.13((M+1)+−28)。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;MS:371.12(M+1)+、343.14((M+1)+−28);
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;MS:367.20(M+1)+、339.23((M+1)+−28);および
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;MS:353.21(M+1)+、325.19((M+1)+−28)。
NaOHの水溶液(2M、10mL)を、室温でTHF(10mL)中の4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(482mg、1.25mmol)の無色の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した;次に、それを水(15mL)で希釈して、HCl(2M)を加えてpH3まで酸性化した。形成した白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、空気乾燥させて、白色の固体としてトランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸435mg(85%収率)を得た。MS:373.12(M+1)+、345.15((M+1)+−28)。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;MS:339.21(M+1)+、311.21((M+1)+−28);および
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸;MS:357.12(M+1)+、329.15((M+1)+−28)。
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミドの合成を、スキームSに示した方法にしたがって実施した。
トランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;1H NMR(400MHz,eOD)δ ppm 8.54-8.99(1 H,bd), 8.44(1 H,d,J=5.38Hz), 8.11(1 H,d,J=8.31Hz), 7.70(1 H,m), 7.55(1 H,m), 7.44(1 H,d,J=5.38Hz), 4.15-4.29(1 H,m), 3.70-4.10(2 H,m), 3.14-3.39(6 H,m), 2.90(3H,s), 2.83-2.94(1 H,m), 2.00-2.13(2 H,m), 1.80-1.99(4 H,m), 1.65-1.77(2 H,m);
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルアミド;MS:378.22(M+1)+、350.22((M+1)+−28);
トランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;MS:391.21(M+1)+;
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;MS:382.18(M+1)+;
シス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;MS:421.23(M+1)+;
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;MS:422.24(M+1)+;
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;MS:396.12(M+1)+;
トランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−モルホリン−4−イル−メタノン;MS:408.26(M+1)+;
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−アミド;MS:409.27(M+1)+;
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド;MS:366.19(M+1)+、338.23((M+1)+−28);
トランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−モルホリン−4−イル−メタノン;MS:426.15(M+1)+、398.14((M+1)+−28);
トランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−モルホリン−4−イル−メタノン;MS:422.18(M+1)+、394.15((M+1)+−28);
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド;MS:384.15(M+1)+、356.17((M+1)+−28);および
トランス−4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド;MS:380.18(M+1)+、352.21((M+1)+−28)。
トランス−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミンの合成を、スキームTに示した方法にしたがって実施した。
トリフェニルホスフィン(972mg、1.2当量)を、トルエン(100mL)中のトランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタノールの溶液(1g、1当量;実施例4に記載の通りに同様の方法で調製した)に加えて、次に、それに続けてDIAD(0.73mL、1.2当量)の滴下を行った。反応混合物を室温で10分間撹拌して、次に、フタルイミド(545mg、1.2当量)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、次に水を加えて、得られた混合物を3回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をMeOHで粉砕して、トランス−2−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン976mg(70%収率);MS=454.40(M+1)+を得た。
ヒドラジン一水和物(0.28mL、2.7当量)を、EtOH(60mL)中のトランス−2−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン(976mg、1当量)の溶液に加えた。反応混合物を一晩70℃で撹拌し、次に、第二の分割量のヒドラジン一水和物(0.22mL、2.0当量)を加えて、混合物を還流で7時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をイソプロパノールとクロロホルムの混合物に溶解して、それをHCl(1M)を加えてpH3まで酸性化した。有機相を3回水で洗浄した。水相をNaOH(1M)を加えてpH8−9に塩基性化して、それをイソプロパノールとクロロホルムの混合物で5回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。この酸/塩基抽出手順を、フタラジノンを除去するために3回繰り返した。トランス−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミンを71%純度(450mg、65%収率)で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.53-8.85(1 H,bd), 8.40(1 H,d,J=5.50Hz), 8.09(1 H,d,J=8.31Hz), 7.67(1 H,m), 7.53(1 H,m), 7.39(1 H,d,J=5.50Hz), 3.76-3.89(1 H,m), 2.60(2 H,d,J=6.60Hz), 2.11-2.28(2 H,m), 1.88-2.02(2 H,m), 1.08-1.54(5 H,m).
トランス−N−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アセトアミドの合成を、スキームUに示した方法にしたがって実施した。
(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−シクロヘキシル)−アミンの合成を、スキームVに示した方法にしたがって実施した。
ヨードキシ安息香酸(830mg、2.96mmol)をDMSO(10mL)中のトランス−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタノール(640mg、1.97mmol)の溶液に加えて、得られた混合物を室温で23時間撹拌した。次に、さらなる分割量のo−ヨードキシ安息香酸(830mg、2.96mmol)を加えた。数時間後、反応を停止した。水を加えて、得られた混合物を20分間撹拌し、形成した固体を濾過して、濾液を3回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1回水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した;溶媒を減圧下で蒸発させた。形成した白色の固体を数回EtOAcで洗浄して、それをあらかじめ得られた固体と合わせて、粗残留物789mgを得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc 20%〜50%の勾配で、ヘプタン/EtOAc)を通して精製して、4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルバルデヒド452mg(70%収率)を得た。
DCE(2mL)中の4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルバルデヒド(39mg)、モルホリン(14μL)および酢酸(2滴)の混合物を、室温で2時間撹拌した;次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた混合物を3時間、室温で撹拌した。水を加えた;有機層を分離して、3回水で洗浄した。水層をDCMで再抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過した;溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を、分取TLCを通して精製して、(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−4−イルメチル−シクロヘキシル)−アミン13.2mgが得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56(1 H,d,J=8.31Hz), 8.36-8.46(1 H,bd)、8.12(1 H,d,J=8.31Hz), 7.55-7.69(1 H,m), 7.40-7.52(2 H,m), 5.22-5.64(1 H,m), 3.49-3.96(5 H,m), 2.12-2.56(6 H,m), 1.46-2.04(5 H,m), 1.03-1.46(4 H,m).
トランス−4−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.56(1 H,d,J=8.43Hz), 8.41(1 H,bd), 8.12(1 H,d,J=8.43Hz), 7.61(1 H,m), 7.43-7.51(2 H,m), 5.10-5.87(1 H,m), 3.81-3.94(1 H,m), 3.39-3.47(4 H,m), 2.33-2.42(3 H,m), 2.19-2.32(4 H,m), 1.87-2.02(2 H,m), 1.50-1.83(2 H,m), 1.45(9 H,s), 1.05-1.41(4 H,m);
および
トランス−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イル)−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−アミン。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56(1 H,d,J=8.31Hz), 8.38-8.45(1 H,m), 8.12(1 H,d,J=8.31Hz), 7.61(1 H,m), 7.42-7.50(2 H,m), 5.17-5.64(1 H,bd), 3.76-3.94(1 H,m), 3.47-3.54(2 H,m), 3.36(3 H,s), 2.75-2.82(2 H,m), 2.50-2.58(2 H,m), 2.18-2.35(1 H,m), 1.89-1.99(1 H,m), 1.60-1.83(4 H,m), 1.10-1.41(4 H,m).
トランス−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミドの合成を、スキームWに示した方法にしたがって実施した。
DCM(15mL)中のトランス−4−メチル−シクロヘキシルアミン(520mg、1.5mmol)の氷冷した溶液に、ピリジン(0.36mL、4.5mmol)を加えて、続けて塩化クロロアセチル(1当量)を滴下した。混合物を放置して室温に温めて、3日かけて撹拌した。さらなる分割量のピリジン(1当量)と塩化クロロアセチル(1当量)を加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、EtOAc中に抽出して、再度水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、さらに精製しないでトランス−[4−(2−クロロ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル478mgが得られた。
DCM(12mL)中のトランス−[4−(2−クロロ−アセチルアミノ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(330mg、1.14mmol)の溶液を、室温でDCM(1mL)中のメチルピペラジン(0.1mL、0.95mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次に、DCMで希釈して、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。水相をDCM、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、さらに精製しないでトランス−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセチルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル199mgが得られた。
HClの水溶液(2M、15mL)を、室温でMeOH(15mL)中のトランス−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセチルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(199mg、0.56mmol)の溶液に加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体残留物を得た。Et2Oをこの物質に加えて、得られた懸濁液を超音波処理した。エーテル相を静かに移し、粉末状の褐色の固体が残り、それを分取TLCにより精製した。得られた油状物を最少量のMeOHに溶解して、Et2Oを加えた。固体が沈殿した;液体相を静かに移して、乾燥後、微細粉末としてトランス−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド75mgを得た。
− トランス−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
− トランス−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;および
− トランス−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド。
トランス−N−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−メトキシ−アセトアミドの合成を、スキームXに示した方法にしたがって実施した。
− トランス−N−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド、MS=368[M+H]+;
− トランス−N−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド,MS=437[M+H]+;および
− トランス−N−[4−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド、MS=450[M+H]+。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には1回の作動で約50〜100μlの製剤を送達する鼻腔スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧する。
キナーゼアッセイ
A: IC50測定
Cdk4、Cdk2およびCdk1活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイをFlashPlate(商標)アッセイを用いて行った(NEN(商標)−Life Science Products)。FlashPlateアッセイは、組換えヒトサイクリンB−CDK1、ヒトサイクリンE−CDK2またはヒトサイクリンD1−CDK4複合体を用いて行った。バキュロウイルスベクター中のGST−サイクリンE(GST−cycE)、CDK2、GST−サイクリンB(GST−cycB)、CDK1,GST−CDK4およびサイクリンD1(cycD1)cDNAクローンは、Baylor College of Medicine, Houston, TXのW.Harper博士より提供された。タンパク質は、High Five(商標)昆虫細胞中で共発現し、先に記述されたように、複合体をグルタチオンSepharose(登録商標)樹脂(Pharmacia, Piscataway, NJ)上で精製した(J.W. Harper et al., Cell (1993) 75:805-16)。網膜芽腫(Rb)タンパク質の6X−ヒスチジン標識不完全形態(アミノ酸386−928)を、cycD1−CDK4、cycB−CDK1およびcycE−CDK2アッセイ用の基質として使用した(発現プラスミドは、英国、Welwyn Garden CityのRoche Research Centre, Department of Molecular VirologyのVeronica Sullivan博士により提供された)。Rbタンパク質は、CDK4、CDK2およびCDK1によるリン酸化用の天然基質である(Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. (1997) 246:581-601およびその中に引用の文献を参照のこと)。
別法として、阻害活性は、Kiを用いて測定しうる。上記の実施例28(A)で上記したタンパク質構築物を用いて、CDK1、CDK2およびCDK4 HTRFアッセイをセットアップした。これらは、96ウエルフォーマットで行われ、384ウエルプレートフォーマットで読み取った。アッセイは、ATPについてそれらの各々のKmの3倍で実施した。
Ki=IC50/(1+S/Km) (ここで、Sは基質濃度を指し、Kmはミカエリス−メンテン定数を指す)
に従って算出した。
CDK1およびCDK2アッセイは、試薬およびタンパク質濃度を少し変えた以外は同様に実施した:
細胞をベースとするアッセイ(テトラゾリウム染料増殖アッセイ)(「MTTアッセイ」)
増殖を、DenizotおよびLangの手順に従って、テトラゾリウム染料アッセイにより評価した(F. Denizot and R. Lang, J. Immunol Meth (1986) 89:271-77)。使用した細胞系は、American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD)から得られた結腸直腸癌細胞系、HCT116であった。細胞は、10%FCSおよびL−グルタミンを補充したMcCoyの5A培地中で生育させた。
インビトロJNKアッセイ
JNK活性は、GST−ATF2(19−96)の[γ−33P]ATPでのリン酸化により測定した。酵素反応は、25mM Hepes、pH7.5、2mM ジチオトレイトール、150mM NaCl、20mM MgCl2、0.001%Tween(登録商標)20、0.1% BSAおよび10%DMSOを含有する緩衝液中で、ATPと基質のKm濃度で、最終容量40μlで行った。ヒトJNK2α2アッセイは、1nM酵素、1μM ATF2、1μCi[γ−33P]ATPを含む8μM ATPを含有していた。ヒトJNK1α1アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、1μCi[γ−33P]ATPを含む6μM ATPを含有していた。ヒトJNK3(Upstate Biotech #14-501M)アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、1μCi[γ−33P]ATPを含む4μM ATPを含有していた。酵素アッセイは、10種の化合物濃度の存在下または不存在下に実施した。JNKおよび化合物は、10分間予備インキュベートした。その後、酵素反応を、ATPと基質を加えることにより開始した。反応混合物は、30℃で30分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物25μlを、135mM EDTAを含有する150μlの10%グルタチオンセファローススラリー(Amersham #27-4574-01)に移すことにより、反応を停止した。反応生成物をアフィニティー樹脂上に捕集し、濾過プレート(Millipore, MABVNOB50)上でリン酸塩緩衝塩水で6回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。次いで、33PのATF2への組み込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Topcount)上で定量した。JNKに対する化合物の阻害能は、3−パラメーターモデル:%阻害=最大/(1+(IC50/[阻害剤])slope)に当てはめた10種の濃度の阻害曲線からもたらされたIC50値により測定した。データは、パラメーター推定用のマイクロソフトエクセル上で分析した。
ラットのインビボTNFα誘起IL−6産生アッセイ
チャールスリバーラボラトリーズから調達した雌のウィスター−ハムラットを、使用前に1週間馴化させ、95〜130gのおよその体重を達成した。ラットに、0.5μgの組換えラットTNF−α(Biosource)の腹膜内チャレンジの30分前に、経口強制経管投与、皮下注射または静脈内注射(尾静脈)により試験化合物を投与した。TNF−αチャレンジの90分後に、心臓穿刺により採血した。血漿を、リチウムヘパリン分離チューブ(BD microtainer)を用いて調製し、分析するまで、−80℃に凍結した。IL−6濃度を、ラット特異的IL−6ELISAキット(Biosource)を用いて決定した。パーセント阻害およびED50値(TNF−α産生が対照値の50%であるときの、化合物の投与量として算出)を決定した。
齧歯類コラーゲン誘起関節炎
ハーランラボラトリーズから調達した7〜8週齢の雌のルイスラットを、使用前に1週間馴化させ、120〜140gのおよその体重を達成した。検討の0日目に、不完全フロイントアジュバント(IFA;2〜3部位に合計0.1ml)中の100μgウシII型コラーゲン(Chondrex)のエマルジョンで、ラットの背中のいくつかの部位に皮内的に(i.d.)抗原刺激した。関節炎の誘起は、一般に、刺激から12〜14日で認められるが;100μgコラーゲン/IFAの追加免疫注射を、尾の基部または背部の別の部位におよそ7〜10日間(i.d.合計0.1mlまで)与えて、疾患の誘起を同時発生させた。化合物の投与は、予防的(追加免疫時または1〜2日前に開始)または治療的(追加免疫後に始め、初期の疾患点数1〜2と同時に発生する−以下の臨床的採点法参照)であることができる。動物は、次の21日間に亘って、疾患の発症および進行について評価した。
2=2以上の関節に腫脹
3=2より多い関節を含んで足の全体の腫脹
4=全部の足および指の重篤な関節炎
TNFα誘起ヒト軟骨肉腫SW1353細胞中でのIL−8産生アッセイ
SW1353細胞を、American Tissue Culture Collectionから購入し、5%CO2中37℃の培養条件下に、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)、アスコルビン酸(Sigma)およびペニシリン(Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)よりなる成長培地中で維持した。細胞を、化合物処理の48時間前に、培地100μl中、ウエルあたり1.0x104細胞の密度でプレートに入れた。化合物処理の直前に、培地を160μlの新鮮培地で置き換えた。化合物ストック(10mM)を成長培地中に希釈し、各ウエルに20μlの容積で、10x濃度溶液として加え、混合し、細胞と共に30分間予備インキュベートした。化合物ビヒクル(DMSO)は、全ての試料で1%の最終濃度に維持した。30分後、細胞を、10ng/mlのTNF−α(Roche Biochem)で活性化した。TNF−αは、成長培地中で作製した10x濃度溶液として加え、1ウエルあたり20μlの容量で加えた。細胞プレートを5時間培養した。細胞培地を収穫し、−20℃で保存した。培地アリコートは、製造者(BD Bioscience)の指示に従って、IL−8の存在についてサンドイッチELISAにより分析した。IC50値は、マイクロソフトエクセルプログラムでのXlfit3を用いて、IL−8産生が対照値の50%に減少するときの、化合物の濃度として算出した。ある種の化合物は、このアッセイで0.1〜20μMの範囲のIC50値を有していた。
Claims (35)
- 式:
[式中、
Rは、C1〜C6アルキル、または
から選択される基であり、
ここで、
各々のRaは、独立に、H、またはC1〜C6アルキルであり;
各々のRbは、独立に、H、またはC1〜C6アルキルであり;
pは、1、2、3、または4であり;
Xは、O、CR4R5、C(=O)、またはS(O)xであり;
R1は、水素、ハロ、またはC1−C12アルキルであり;
R3の各々は、独立に、ハロ、またはC1−C6アルキル;
R4は、水素、C1−C6アルキル、シアノ、−(CH2)nOR7、−(CH2)nNR8R9、−(CH2)nC(O)−NR8R9、
−(CH2)n−OC(O)−NR8R9、−(CH2)n−C(O)−OR7;−NR7−SO2−R10、または−(CH2)n−NR8−C(O)−R11であり;
R5は、水素またはC1−C12アルキルであるか;
あるいはR4およびR5は、一緒になって、C1−C6アルキレンジオキシを形成し;
R10は、C1−C12アルキル、または−NR8R9であり;
R11は、C1−C12アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロアルキル、または(ヘテロシクリル)C1−C12アルキルであり;
R2およびR7は、各々独立に、水素またはC1−C6アルキルであり;
R8は、水素、C1−C6アルキル、またはアシルであり;
R9は、水素、C1−C6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3−C7シクロアルキルであるか;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりOH、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、またはアシルで置換されている、少なくとも1個の窒素環原子を含むヘテロシクリルを形成し;
mおよびxの各々は、独立に、0〜2の整数であり;
Yは、水素、−(CH2)nOR7、−(CH2)n−C(O)−R7または−(CH2)n−C(O)−OR7であり;
yおよびzの各々は、独立に、0または1であり;
nは0〜4の整数であり;
「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し;
「ヘテロアリール」は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル(それらの部分的に水素化されている誘導体も含む)を意味し;
「ヘテロアルキル」は、1、2、または3個の水素原子が、−ORa、−NRbRc、および−S(O)nRd(ここで、nは0〜2の整数である)からなる群より独立に選択される置換基で置き換えられている分岐したC4〜C7アルキルを含むC 1−C12アルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここで、Raは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;RbおよびRcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;nが0である場合、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;nが1である場合、Rdは、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;nが2である場合、Rdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノを意味し;
「ヘテロシクリル」は、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルを意味し;
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合の「場合により置換されている」は、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、オキソ(すなわち、=O)、ハロアルキル、−(CH2)mCOR7、−(CH2)mSO2R7、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、−SO2NR8R9、シアノ、ニトロ、および−NR8R9(ここで、m、R7、R8およびR9は、上記で定義したとおりである)から選択される1個以上の置換基で独立に場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、水素またはメチルである、請求項1の化合物。
- mが0である、請求項1の化合物。
- R1が、水素、メチル、クロロ、またはフルオロである、請求項1の化合物。
- Xが、CR4R5である、請求項1の化合物。
- R5が、水素またはメチルである、請求項5の化合物。
- zが1であり、R4が、−NR7−SO2−R10である、請求項5の化合物。
- R7が、水素またはメチルであり、R10が、メチル、エチル、または−N(CH3)2である、請求項7の化合物。
- zが1であり、R4が、水素、C1−C6アルキル、シアノ、−(CH2)nOR7、もしくは−(CH2)nNR8R9であるか、またはR4およびR5が、一緒になって、C1−C6アルキレンジオキシを形成している、請求項5の化合物。
- R4が、−(CH2)nOR7であり、nが0または1であり、R7が、水素またはメチルである、請求項9の化合物。
- R4が、−(CH2)nNR8R9である、請求項9の化合物。
- nが0であり、R8が水素であり、R9が、水素、ピリミジン−2−イル、またはピリジン−2−イルである、請求項11の化合物。
- nが0であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルを形成している、請求項11の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチル、またはシアノである、請求項9の化合物。
- R4およびR5が、一緒になって、エチレンジオキシを形成している、請求項9の化合物。
- zが1であり、R4が、−(CH2)n−NR8−C(O)−R11(ここで、n、R8、およびR11は、請求項1に定義したものである)である、請求項5の化合物。
- nが0であり、R8が、水素またはメチルであり、R11が、メチル、エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−4−イル)メチル、または(4−メチル−ピペラジン−1−イル)メチルである、請求項16の化合物。
- zが1であり、R4が、−(CH2)n−C(O)−NR8R9である、請求項5の化合物。
- nが0であり、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、または4−メチル−ピペラジン−1−イルを形成している、請求項18の化合物。
- nが0であり、R8が水素またはメチルであり、R9が、(2−アミノ−2−メチル)プロピル、(2−ヒドロキシ)エチル、テトラヒドロピラン−4−イル、シクロプロピル、またはエチルである、請求項18の化合物。
- zが1であり、R4が、−(CH2)n−C(O)−OR7である、請求項5の化合物。
- nが0であり、R7が、水素またはメチルである、請求項21の化合物。
- R4およびR5が、水素であり、zが0であり、yが1であり、Yが、シクロペンチル環部分の3位のヒドロキシである、請求項5の化合物。
- R4およびR5が、水素であり、zが1であり、yが1であり、Yが、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはシクロヘキシル環部分の2位の−CO2CH2CH3基である、請求項5の化合物。
- zが1であり、Xが、O、C(=O)、またはSO2である、請求項1の化合物。
- Xが、Oである、請求項26の化合物。
- Xが、CR4R5である、請求項26の化合物。
- R4が、−OH、−OR7、−C(O)NR8R9、−NR8R9、または−NR7SO2R10である、請求項28の化合物。
- 請求項1〜29のいずれか一項の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療用物質として使用するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- c−Jun N−末端キナーゼが介在する障害の治療的および予防的処置用の医薬を製造するための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- c−Jun N−末端キナーゼが介在する障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経障害、または癌である、請求項33記載の使用。
- c−Jun N−末端キナーゼが介在する障害が、関節リウマチ、喘息、2型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または脳卒中である、請求項34記載の使用。
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