CN101511359B - 苯并三唑激酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的苯并三唑衍生物及其生理学上可接受的盐，其中R，R1，R2，R3，和m如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是JNK和CDK调节剂。

Description

苯并三唑激酶调节剂
本发明涉及调节c-Jun N-末端激酶(JNK)和依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)的方法，和用于治疗患有疾病或病症的受试者的方法，并且更具体地涉及苯并三唑衍生物，所述疾病或病症可以通过用杂环化合物调节JNK或CDK来缓解。本发明进一步涉及新的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。
c-Jun N-末端激酶(JNK)与p38和胞外信号调节激酶(ERKs)一起是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体(Y.T.Ip和R.J.Davis，当代细胞生物学评论(Curr.Opin.Cell Biol.)(1998)10：205-19)。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达(D.D.Yang等，自然(Nature)(1997)389：865-70)。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化。JNK的活化通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导(B.Derijard等，细胞(Cell)(1994)76：1025-37)。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境(D.Boyle等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2003)48：2450-24)。JNK信号转导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号转导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分(J.Yasuda等，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)(1999)19：7245-54)。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、编程性细胞死亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2(A.M.Manning和R.J.Davis，自然综述：药物开发(Nat.Rev.Drug Discov.)(2003)2：554-65)。认为JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。
类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示活化的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和(G.Schett等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2000)43：2501-12)和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节(Z.Han等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)(2001)108：73-81)中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐剂性关节炎的大鼠中(Z.Han等，(2001)，上文)或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中(P.Gaillard等，药物化学杂志(J Med Chem.)(2005)14：4596-607)施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。另外，在被动胶原诱导性关节炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部分保护免于关节破坏，但是对于爪肿胀和炎症几乎不显示效果。这些研究表明JNK2与JNK1关于它们在基质降解、炎症和爪肿胀中的作用方面是功能冗余的。因此，JNK1和JNK2两者活性的联合抑制对于RA的有效治疗是必需的(Z.Han等，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)(2002)46：818-23)。
哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性(B.Bradley等，变态反应临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)(1991)88：661-74)。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，所述细胞包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞(J.Bousquet等，美国呼吸和重症护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)(2000)161：1720-45)。基于最近的在使用选择性JNK抑制剂的细胞和哮喘动物模型中的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标(K.Blease等，新兴药物专家评论(Expert Opin.Emerg.Drugs)(2003)8：71-81)。已经显示，JNK抑制剂显著阻断在活化的人气道平滑细胞中的RANTES生产(K.Kujime等，免疫学杂志(J.Immunol.)(2000)164：3222-28)。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效(P.Nath等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(2005)506：273-83；P.Eynott等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(2003)140：1373-80)。这些观察结果提示JNK在变应性炎症、与高反应性相关的气道重塑过程中重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。
2型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高(J.Hirosumi等，自然(Nature)(2002)420：333-36；H.Kaneto，治疗靶标专家评论(Expert.Opin.Ther.Targets)(2005)9：581-92)。JNK途径被促炎细胞因子的激活和氧化应激通过在Ser307处磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)来调节胰岛素信号转导，由此促进胰岛素抗性和葡萄糖耐量(J.Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文；Y.Lee等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2003)278：2896-902；Y.Nakatani等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2004)279：45803-09)。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob/ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk-/-小鼠。JNK1丧失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未丧失(jnk2-/-)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平(J.Hirosumi等，自然(Nature)(2002)，上文)。另外，通过施用小分子JNK抑制剂CC105(B.Bennett等，当前药理学评论(Curr.Opin.Pharmacol.)(2003)3：420-25)或从JNK-相互作用蛋白-1(JIP-1)的JNK结合结构域衍生的JNK抑制性肽I(JIP)(H.Kaneto等，自然医学(Nat.Med.)(2004)10：1128-32)，在遗传性糖尿病模型(db/db小鼠)中观察到了有益效果，包括显著更低的血糖和更高的血浆胰岛素水平。更有趣地，另一个相关报道(A.Jaeschke等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)U S A.(2005)102：6931-35)揭示了JNK2在由产胰岛素β细胞的自身免疫破坏导致的1型糖尿病中发挥重要作用。JNK2表达缺陷的非肥胖糖尿病小鼠显示减轻的破坏性胰岛炎和较小的糖尿病疾病进展，这可能是由于向Th2表型的偏极化。总之，这些研究证明了JNK抑制剂在治疗肥胖/2型糖尿病中的效用。
神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中风，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun活化的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的编程性细胞死亡中发挥因果作用(D.Bozyczko-Coyne等，当代CNS神经病症药物靶标(Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.)(2002)1：31-49)。在来自AD患者的人脑(J.Pei等，阿尔茨海默病杂志(J.Alzheimers Dis.)(2001)3：41-48)或啮齿动物的脑切片(M.Saporito等，神经化学杂志(J.Neurochem.)(2000)75：1200-08)中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和caspase活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡(X.Xia等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)USA.(2001)98：10433-38)。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)-介导的发作或神经元死亡具有抗性(D.D.Yang等，自然(Nature)(1997)389：865-70)。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK信号转导途径可能在编程性细胞死亡中不是独自起作用，持续的JNK活化导致AP1活化最近已经暗示促进特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞(M.Antonyak等，癌基因(Oncogene)(2002)21：5038-46；P.Hess等，自然遗传学(Nat.Genet.)(2002)32：201-05)。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK/AP1活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl-2基因的表达。有趣地，在难治性AML患者中看到的多药耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联(L.Cripe等，白血病(Leukemia)(2002)16：799-812)。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多药耐药性的mdr1和MRP1。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激具有生存益处的基因，包括谷胱甘肽-S-转移酶π和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。因此，JNK调节剂有效用于治疗各种各样的疾病和/或病症。
依赖于细胞周期蛋白的激酶(“cdks”)在调节细胞增殖中的作用是充分确立的。存在大量的文献证实抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1途径中的靶标的化合物作为抗增殖治疗剂的用途。参见，例如J.Lukas等，自然(Nature)(1995)79：573-82；J.R.Nevins，科学(Science)(1992)258：424-29；I.K.Lim等，分子致癌作用(Mol Carcinogen)(1998)23：25-35；S.W.Tam等，癌基因(Oncogene)(1994)9：2663-74；B.Driscoll等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)(1997)273(肺细胞分子生理学(Lung Cell.Mol.Physiol.))L941-L949；和J.Sang等，中国科学通报(Chin.Sci.Bull.)(1999)44：541-44。细胞增殖的抑制剂用作可逆的细胞生长抑制剂，有效用于治疗特征在于异常细胞生长的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖性病症，包括例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病(adenomauosis)，息肉病，神经-纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，疱疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性病症(包括，不限于，阿尔茨海默病)，和神经变性疾病(例如，帕金森病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓性肌肉萎缩症，和大脑变性)。
本发明的一个方面提供式I的化合物：
Figure G2007800334496D00051
或其药用盐，
其中
R是低级烷基，羟基低级烷基，或选自以下的基团：
每个Ra独立地为H，低级烷基，OH，或羟基-低级烷基；
每个Rb独立地为H，低级烷基，卤素，硝基，或卤代-低级烷基；
p是2，3，或4；
X是O，CR4R5，C(＝O)，或S(O)x；
R1是氢，卤素，烷基，或NH2；
每个R3独立地为卤素，-NO2，低级烷基，-CN，-OR7，-NR8R9，
-C(O)-R7，
-O-C(O)-R7，-CF3，-CHF2，-SO2-R10，或两个R3形成亚烷二氧基；
R4是氢，低级烷基，氰基，-(CH2)nOR7，-(CH2)nNR8R9，
-(CH2)n-C(O)-NR8R9，
-(CH2)n-OC(O)-NR8R9，-(CH2)n-C(O)-OR7；-NR7-SO2-R10，
-(CH2)n-NR8-C(O)-R11，或-(CH2)n-NR8-C(O)-OR6；
R5是氢或烷基；
或R4和R5一起形成亚烷二氧基；
R6是氢，低级烷基，杂烷基，环烷基，杂环基烷基，或-NR8R9；
R10是烷基，环烷基，杂环基烷基，或NR8R9；
R11是烷基，环烷基，杂烷基，或(杂环基)烷基；
R2和R7各自独立地为氢或低级烷基；
R8是氢，低级烷基，或酰基；
R9是氢，低级烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基；
或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成
包含至少一个氮环原子的杂环基，其任选地被OH，氧代，低级烷基，低级烷氧基，或酰基取代；
m和x各自独立地为0至2的整数；
Y是氢，-(CH2)n-OR7，-(CH2)n-C(O)-R7或-(CH2)n-C(O)-OR7；
y和z各自独立地为0或1；并且
n是0至4的整数。
本发明还提供药物组合物，使用方法，和制备上述化合物的方法。
本发明的化合物和组合物有效用于治疗和/或预防c-Jun N-末端激酶介导的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，代谢疾病，神经病，和癌症。在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物有效用于治疗和/或预防类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病和/或中风。
本发明的化合物和组合物有效用于治疗和/或预防CDK介导的疾病，其通常是特征在于异常细胞生长的疾病过程，如癌症和其它细胞增殖性病症，包括例如炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病，息肉病，神经-纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，疱疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性病症(包括，不限于，阿尔茨海默病)，和神经变性疾病(例如，帕金森病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓性肌肉萎缩症，和大脑变性)。
除非另外指出，用于本申请(包括说明书和权利要求书)中的下列术语具有以下给出的定义。应当注意，如在说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文有清楚不同指示。
“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，其完全由碳和氢原子组成，具有1-12个碳原子。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基。“支链烷基”是指具有至少一个支链的烷基部分，例如异丙基，异丁基，叔丁基等。类似地，“低级烷氧基”是指-OR形式的部分，并且“酰基”是指-C(O)R形式的部分，其中R是低级烷基。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基。
“亚烷二氧基”是指式-O-R-O-的二价部分，其中R是本文定义的亚烷基。
“芳基”是指单价环状芳族烃部分，其由单-、二-或三环芳环组成。优选苯基或萘基。芳基可以任选地如本文定义被取代。芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧联二苯基(oxydiphenyl)，联苯基，亚甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基，包括它们部分氢化的衍生物。
“环烷基”是指由单环或二环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特别指出。优选的环烷基是C3-7单环环烷基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，包括它们部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是亚烷基并且Rb是本文定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文定义的烷基部分，包括支链C4-C7烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换，所述取代基独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组，条件是杂烷基基团的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基；当n是1时，Rd是烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n是2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基。
“杂芳基”是指5-12个环原子的单环和二环部分，其具有至少一个芳环，含有一个、两个和三个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基的连接点将是在芳环上。杂芳环可以任选地如本文定义被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于：任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异氮杂茚基，吲唑基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，氮杂
Figure G2007800334496D00091
基，二氮杂
Figure G2007800334496D00092
基，吖啶基，包括它们部分氢化的衍生物。
术语“卤”，“卤素”，和“卤化物”在本文中可以交换使用并且是指取代基氟，氯，溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替换的本文定义的烷基。例举性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)。
“杂环基”是指由1-3个环组成的掺入一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。优选具有3-8个环原子的单环杂环基。杂环基的环可以任选地如本文定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并吡咯烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基。
“任选取代的”，当与“芳基”，“苯基”，“杂芳基”或“杂环基”关联使用时，是指任选独立地被一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个取代基取代的芳基，苯基，杂芳基或杂环基，所述取代基选自C1-6烷基，C1-6杂烷基，氧代(即，＝O)，卤代烷基，-(CH2)mCOR7，-(CH2)mSO2R7，C1-6烷氧基，卤素，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基，-SO2NR8R9，氰基，硝基，和-NR8R9，其中m，R7，R8，和R9如本文所定义。
在上文给出定义的化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
“离去基团”是指具有与它在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即在置换反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括其中时间或情形发生的情况和它不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，障碍或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与之描述的反应条件下是惰性的，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，甲叉二氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶。除非指示相反，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”是指其有效用于制备药物组合物，通常是安全、非毒性的和既不在生物学上，也不在其它方面不合需要的，并且包括适合于兽医学以及人类药用的那些。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且该盐具有所需的母体化合物药理学活性。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸；或当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土离子，或铝离子)替换时或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇。可接受的无机碱包括氢氧化铵，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠。优选的药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
“保护基”或“保护基团”是指在多官能化合物中选择性地封闭一个活性位点以使化学反应可以选择性地在另一个未保护的活性位点进行的基团，其含义属于与其在合成化学中相关的常规含义。本发明的某些方法依赖于保护基以封闭在反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文中可以交换使用，并且是指意欲在合成步骤中保护氮原子免于不希望有的反应的那些有机基团。例举性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)。本领域技术人员将知道如何选择易于去除和能够经受下列反应的基团。
“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长类如黑猩猩和其它类人猿以及猴种；农畜如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类。术语“受试者”不指定具体年龄或性别。
“治疗有效量”指当向受试者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、被治疗的疾病状态、被治疗的疾病状态的严重性、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断、和其它因素而改变。
术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”或“疗法”包括：
(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状不会在受试者中发展，所述的受试者可能与该疾病状态接触或易患有该疾病状态但还不曾经历或显现出疾病状态的症状，
(ii)抑制疾病状态，即，阻止或减轻该疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，也就是引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein研究所(Beilstein Institute)计算机化系统。本文中所示的化学结构是使用
Figure G2007800334496D00121
2.2版得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢原子的存在。
只要在化学结构中存在手性碳，意欲该结构涵盖所有与该手性碳相关的立体异构体。
在本文中标识的所有专利和出版物通过参考将它们完整地结合于此。
本发明的一个方面提供式I的化合物：
Figure G2007800334496D00122
或其药用盐，
其中
R是低级烷基，羟基低级烷基，或选自以下的基团：
Figure G2007800334496D00131
每个Ra独立地为H，低级烷基，OH，或羟基-低级烷基；
每个Rb独立地为H，低级烷基，卤素，硝基，或卤代-低级烷基；
p是2，3，或4；
X是O，CR4R5，C(＝O)，或S(O)x；
R1是氢，卤素，烷基，或NH2；
每个R3独立地为卤素，-NO2，低级烷基，-CN，-OR7，-NR8R9，
-C(O)-R7，
-O-C(O)-R7，-CF3，-CHF2，-SO2-R10，或两个R3形成亚烷二氧基；
R4是氢，低级烷基，氰基，-(CH2)nOR7，-(CH2)nNR8R9，
-(CH2)n-C(O)-NR8R9，
-(CH2)n-OC(O)-NR8R9，-(CH2)n-C(O)-OR7；-NR7-SO2-R10，
-(CH2)n-NR8-C(O)-R11，或-(CH2)n-NR8-C(O)-OR6；
R5是氢或烷基；
或R4和R5一起形成亚烷二氧基；
R6是氢，低级烷基，杂烷基，环烷基，杂环基烷基，或-NR8R9；
R10是烷基，环烷基，杂环基烷基，或-NR8R9；
R11是烷基，环烷基，杂烷基，或(杂环基)烷基；
R2和R7各自独立地为氢或低级烷基；
R8是氢，低级烷基，或酰基；
R9是氢，低级烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基；或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成包含至少一个氮环原子的杂环基，其任选地被OH，氧代，低级烷基，低级烷氧基，或酰基取代；
m和x各自独立地为0-2的整数；
Y是氢，-(CH2)n-OR7，-(CH2)n-C(O)-R7或-(CH2)n-C(O)-OR7；
y和z各自独立地为0或1；并且
n是0-4的整数。
在一些实施方案中，R2是氢或甲基。
在其它实施方案中，R是
Figure G2007800334496D00141
其中z是1并且X是O或CR4R5。在一些实施方案中，R4是OH，-C(O)NR8R9，-NR8R9，-NR7SO2R10，或-OR7。
另外在其它实施方案中，m是0。
还在其它实施方案中，R1是氢，甲基，氯，或氟。
在一个实施方案中，X是CR4R5，其中R4和R5是本文定义的那些。
在其它实施方案中，R5是氢或甲基。
还在一些实施方案中，z是1。
另外还在其它实施方案中，R4是-NR7-SO2-R10，其中R7，和R10是本文定义的那些。
在其它实施方案中，x是2，R7是氢或甲基，并且R10是甲基，乙基，或-N(CH3)2。
另外还在其它实施方案中，z是1，并且R4是氢，低级烷基，氰基，
-(CH2)nOR7，或-(CH2)nNR8R9，或R4和R5一起形成亚烷二氧基，其中n，R7，R8，和R9是本文定义的那些。
在还有的其它实施方案中，R4是-(CH2)nOR7，n是0或1，并且R7是氢或甲基。
还在其它实施方案中，R4是-(CH2)nNR8R9，其中n，R8，和R9是本文定义的那些。在这些实施方案中，如果n是0并且R8是氢，则R9是氢，嘧啶-2-基，或吡啶-2-基。还在这些实施方案内的其它情形中，n是0并且R8和R9与它们连接的氮原子一起形成2，5-二氧代-吡咯烷-1-基。
还在其它实施方案中，R4是氢，甲基，乙基，或氰基。
在其它实施方案中，R4和R5一起形成亚乙二氧基。
还在其它实施方案中，式I的化合物包括其中z是1，并且R4是-(CH2)n-NR8-C(O)-R11的那些，其中n，R8，和R11是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情形中，n是0，R8是氢或甲基，并且R11是甲基，乙基，甲氧基甲基，羟基甲基，(吗啉-4-基)甲基，或(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基。
还在其它实施方案中，z是1，并且R4是-(CH2)n-C(O)-NR8R9，其中n，R8，和R9是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情形中，n是0，R8和R9与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，或4-甲基-哌嗪-1-基。还在其它情形中，n是0，并且R8是氢或甲基，R9是(2-氨基-2-甲基)丙基，(2-羟基)乙基，四氢吡喃-4-基，环丙基，或乙基。
在其它实施方案中，z是1，并且R4是-(CH2)n-C(O)-OR7，其中n和R7是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情形中n是0并且R7是氢或甲基。
还在其它实施方案中，R4和R5是氢，z是0，y是1，并且Y是在环戊基环部分的3-位上的羟基。
还在其它实施方案中，R4和R5是氢，z是1，y是1，并且Y是在环己基环部分的2-位上的羟基，羟基甲基，或-CO2CH2CH3基团。
在式I化合物的一些实施方案中，z是1，并且X是O，C(＝O)，或S(O)2。
在式I化合物的其它实施方案中，X是NR6，其中R6如权利要求1中定义。在这些实施方案中，在一些情形中，R6是氢，-S(O)2CH3，或-CH2C(O)NH2。
应当理解，本文所述的不同基团的组合可以形成其它实施方案。以这种方式，各种各样的不同化合物被包括在本发明中。例如，在一个实施方案中，X是CR4R5，其中R4和R5是本文定义的那些。在该实施方案中，在一些情形中，R5是氢或甲基。还在该实施方案中的其它情形中，z是1，并且R4是-NR7-SO2-R10，其中R7和R10是本文定义的那些。在这些情形中，在一些情况下R7是氢或甲基，并且R10是甲基，乙基，或-N(CH3)2。还在该实施方案的其它情形中，z是1并且R4是氢，低级烷基，氰基，-(CH2)nOR7，或-(CH2)nNR8R9，或R4和R5一起形成亚烷二氧基，其中n，R7，R8，和R9是本文定义的那些。在这些情形中，在一些情况下R4是-(CH2)nOR7，n是0或1，并且R7是氢或甲基。在这些情形中的其它情况下，R4是-(CH2)nNR8R9，其中n，R8，和R9是本文定义的那些。在这些情况下，一些具体的化合物包括其中n是0和R8是氢并且R9是氢，嘧啶-2-基，或吡啶-2-基的那些。在这些情况下的其它具体化合物包括其中n是0并且R8和R9与它们连接的氮原子一起形成2，5-二氧代-吡咯烷-1-基的那些。还在其它情形中，R4是氢，甲基，乙基，或氰基。在该实施方案的一些情形中，R4和R5一起形成亚乙二氧基。
还在其它实施方案中，式I的化合物包括以下那些：其中z是1，并且R4是-(CH2)n-NR8-C(O)-R11，其中n，R8，和R11是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情形中n是0，R8是氢或甲基，并且R11是甲基，乙基，甲氧基甲基，羟基甲基，(吗啉-4-基)甲基，或(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基。
还在其它实施方案中，z是1，并且R4是-(CH2)n-C(O)-NR8R9，其中n，R8，并且R9是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情况下n是0，并且R8和R9与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，或4-甲基-哌嗪-1-基。还在其它情形中n是0，并且R8是氢或甲基，R9是(2-氨基-2-甲基)丙基，(2-羟基)乙基，四氢吡喃-4-基，环丙基，或乙基。
在其它实施方案中，z是1，并且R4是-(CH2)n-C(O)-OR7，其中n和R7是本文定义的那些。在这些实施方案中，在一些情况下n是0并且R7是氢或甲基。
还在其它实施方案中，R4和R5是氢，z是0，y是1，并且Y是在环戊环部分的3-位上的羟基。
还在其它实施方案中，R4和R5是氢，z是1，y是1，并且Y是在环己环部分的2-位上的羟基，羟基甲基，或-CO2CH2CH3基团。
在式I化合物的一些实施方案中，z是1，并且X是O，C(＝O)，或S(O)2。
在式I化合物的其它实施方案中，X是NR6，其中R6是在权利要求1中定义。在这些实施方案中，在一些情况下R6是氢，-S(O)2CH3，或-CH2C(O)NH2。
还在其它实施方案中，式I的化合物是式IA的化合物：
Figure G2007800334496D00171
或其药用盐，其中X，R1，R2，R3，X，Y，m，y，和z是本文定义的那些。
本发明代表性的化合物在下表1中显示。
表1.代表性的式I化合物
Figure G2007800334496D00172
Figure G2007800334496D00181
Figure G2007800334496D00191
Figure G2007800334496D00201
Figure G2007800334496D00211
Figure G2007800334496D00221
Figure G2007800334496D00231
Figure G2007800334496D00241
Figure G2007800334496D00251
Figure G2007800334496D00261
Figure G2007800334496D00271
Figure G2007800334496D00281
Figure G2007800334496D00291
Figure G2007800334496D00301
Figure G2007800334496D00311
合成
本发明的化合物可以通过在以下实施例部分中所示的例举性实施例描述的各种各样的方法进行制备。在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如奥尔德利希化学公司(Aldrich Chemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如有机合成费尔舍和费尔舍氏试剂(Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis)；Wiley&Sons：纽约，1991，卷1-15；罗德氏碳化合物化学(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，Elsevier科学出版社，1989，卷1-5和增刊；和有机反应(Organic Reactions)，Wiley&Sons：纽约，1991，卷1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种改进，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行：惰性气氛，大气压，反应温度约-78℃至约230℃，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)，例如约20℃。
方案I：
Figure G2007800334496D00331
在方案I中，R1，R和R3和z如上定义，Y是Cl或Sme，并且Z是MeSO2或Cl。在步骤A中，取代的4-氯嘧啶与可变取代的1H-苯并三唑在碱如氢化钠的存在下和在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃和大约RT之间范围内的温度下进行SNAr反应。
在步骤B中，通过在非质子溶剂如氯仿中用3-氯过苯甲酸氧化或通过用N-氯琥珀酰亚胺氯化，将硫甲基基团Y转化为离去基团。
在步骤C中，通过用热的方法将离去基团Y或Z(Cl或MeSO2)用伯胺a置换，在所述方法中通过在极性非质子溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中在约100℃和约130℃之间范围内的温度下加热混合物，或通过在极性非质子溶剂如四氢呋喃中用碱如三乙胺在RT和60℃之间范围内的温度下处理。胺a可以包括例如环烷基胺，如可变取代的环己胺和环戊胺；烷基胺如异丁胺；羟基烷基胺，如4-氨基-1-丁醇；杂环基胺如4-氨基四氢吡喃，4-氨基-1-BOC-哌啶。许多可变取代的烷基，环烷基和杂环基胺a是可商购的或者容易通过本领域技术人员公知的技术制备。
产物然后可以例如通过萃取、结晶、制备HPLC、急骤色谱法、薄层色谱法等纯化。
通式(iv)的化合物可以进行如方案II所示的转化以获得本发明的目标化合物。
方案II：
Figure G2007800334496D00341
在方案II中，R3，R11，R8和R9如上定义。Ra是COR11，CH2CONR8R9，SO2R11，或SO2NR8R9。Rb是烷基，杂烷基，(杂环基)烷基。Rc和Rd独立地为H，烷基，环烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，或杂环基。Re和Rf独立地为H，烷基，环烷基或杂环基。Z是杂环基。Rg是COR11，SO2R11或SO2NR5R8。Rh是烷基或芳基。
步骤F：b或c，NMP，加热或d，NMP，MW或NaBH4，e，MeOH.
步骤G：NaH，f，NMP.
步骤H：NaOH，THF.
步骤I：g，BOP，DIPEA，THF.
步骤J：LAH，THF.
步骤N：1.IBX，DMSO；2.h，NaBH(OAc)3，AcOH，DCE.
步骤K：PPh3，DIAD，i，PhMe.
步骤L：j，N2H4，EtOH，加热.
步骤M：1.HCl，THF；2.k，THF.
当Rx是NH2时，通式(iv)的化合物可以进行酰化或磺酰化反应，如步骤F所述，其中在极性非质子溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在范围在约RT和70℃之间的温度下使用例如酰化剂b如乙酐；在相同条件下，使用例如甲磺酸酐如磺酰化剂c将(iv)磺酰化。备选地，(iv)可以进行芳基化反应，其中在微波条件下在极性非质子溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在高温下使用杂芳基卤d，例如2-氟吡啶。
酰化剂和磺酰化剂b和c可以包括例如烷基酸酐，环酸酐，酰基氯和苯甲酰氯，烷基磺酰酸酐和烷基磺酰氯和苯甲酰基磺酰氯。
获得通式(v)的化合物的一种备选途径是通过还原性胺化反应，其在极性质子溶剂如甲醇中使用例如硼氢化钠和醛e如甲醛，并且产物可以随后使用与上述相同的条件酰基化或磺酰基化。许多烷基，环烷基和芳基醛e是可商购的或者通过本领域技术人员公知的技术容易地制备。
在步骤G中，通式(v)的胺、酰胺或磺酰胺被烷基化，其中在极性非质子溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中使用碱如氢化钠和烷基化剂f如甲基碘。烷基化剂f可以包括烷基卤，杂烷基卤和(杂环基)烷基卤。
当Rx是COOMe或COOEt时，如步骤H所述，可以在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，使用无机碱如氢氧化钠的水溶液将式(iv)的酯水解为相应的羧酸。随后，如步骤I所述，羧酸(vi)可以在极性非质子溶剂如四氢呋喃中与伯胺或仲胺g在偶联剂如BOP和碱如二异丙基乙胺的存在下偶联，获得通式(vii)的酰胺。胺g可以包含例如烷基胺，烷氧基烷基胺，羟基烷基胺，环烷基胺和杂环基胺。
当Rx是COOEt或COOMe时，如步骤J所述，通过在极性非质子溶剂如THF中在范围在约-78℃和约RT之间的温度下用氢化铝锂处理，可以将式(iv)的酯还原为相应的醇。通过在极性非质子溶剂如DMSO中，用氧化剂如邻-碘酰苯甲酸处理，通式(ix)的醇可以氧化为相应的醛。如此获得的醛可以随后与伯或仲胺h如吗啉，在三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸的存在下，在极性溶剂如1，2-二氯乙烷中进行还原性胺化(步骤N)。胺h可以包括例如烷基胺，环烷基胺和杂环胺。备选地，如步骤K所述，醇(ix)可以与酰亚胺i如苯邻二甲酰亚胺在三苯膦和DIAD的存在下，在极性非质子溶剂如甲苯中进行Mitsunobu反应。亚胺i可以包括环亚胺和杂环基亚胺。当Z是苯邻二甲酰亚胺时，通式(viii)的化合物可以在极性质子溶剂如乙醇中，在高温下用肼处理，以获得相应的伯胺，其可以然后通过用酰化剂或磺酰化剂如乙酰氯在碱如三乙胺的存在下处理而酰基化或磺酰基化，如步骤L所述。酰化剂和磺酰化剂可以包括酰基氯和芳基氯，磺酰基氯和苯磺酰基氯，其可商购或容易通过本领域普通技术人员已知的技术进行制备。
当Rx是O(CH2)2O时，通过在极性非质子溶剂如四氢呋喃中，在高温下用HCl水溶液处理，可以将缩酮(iv)转化为相应的酮；以这种方式获得的酮可以与格利雅试剂k在极性非质子溶剂如四氢呋喃中在低温下进行加成反应，以获得相应的叔醇，如步骤M所述。许多烷基-，环烷基-和芳基-格利雅试剂k是可商购的或容易通过本领域普通技术人员已知的技术进行制备。
产物然后可以例如通过萃取、结晶、制备HPLC、急骤色谱法、薄层色谱法等纯化。
效用
本发明的化合物是CDK和JNK调节剂，因此预计有效用于治疗各种各样的CDK和JNK介导的疾病。例举的JNK介导的病症包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，代谢疾病，神经病，和癌症。因此，本发明的化合物可以用于治疗一种或多种这些病症。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗JNK介导的疾病，如类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。例举的CDK介导的病症非限制性地包括炎症(例如良性前列腺增生，家族性腺瘤息肉病，息肉病，神经-纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒感染(包括，不限于，疱疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫疾病(例如，狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性病症(包括，不限于，阿尔茨海默病)，和神经变性疾病(例如，帕金森病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓性肌肉萎缩症，和大脑变性)。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外使用的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂，或意欲在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的混悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些递送系统是有利的。常常将透皮递送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合性固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮
Figure G2007800334496D00401
酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。在下面中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于与以下联合(组合或顺序给药)：已知的抗癌治疗如放射疗法，或细胞生长抑制剂或细胞毒剂，如例如，但不限于DNA相互作用试剂如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，如CPT-11或托泊替康；微管蛋白(tublin)相互作用剂，如紫杉醇，多西他赛或埃博霉素(epothilones)；激素药剂如他莫西芬；胸苷酸合成酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢药，如甲氨蝶呤。式I的化合物也可以与p53反式激活的调节剂联合使用。
如果配制为固定剂量，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。例如，已经发现早期cdk1抑制剂olomucine与公知的细胞毒剂在诱导编程性细胞死亡中协同作用。(细胞科学杂志(J.Cell Sci.)(1995)108：2897-904)。当同时给药或组合不适当时，式I的化合物也可以与已知抗癌剂或细胞毒剂顺序施用。本发明不限制给药顺序：式I化合物可以在给药已知抗癌剂或细胞毒剂之前或之后施用。例如，cdk抑制剂黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)的细胞毒活性受与抗癌剂的给药顺序影响。(癌症研究(Cancer Res)(1997)57：3375)。
本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定证实。已经用根据本发明的化合物和它们的盐进行了以下例举的药理学测定。本发明的化合物显示cdk4/细胞周期蛋白D活性，其IC50值和Ki值小于1.0μM。另外，在人结肠肿瘤细胞系HCT116中测试本发明一些化合物的抗增殖效力，从MTT测定报道的IC90值小于30μM，优选小于5μM。
在研究本发明的下列实施例后，本发明的另外的目的、优势和新特征将变得对于本领域技术人员是显而易见的，这些实施例不意欲是限制性的。
实施例
缩略语列表
BOP    苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
DCE    1，2-二氯乙烷
DCM    二氯甲烷/甲叉二氯
DIPEA  二异丙基乙胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DIAD   氮杂二羧酸二异丙酯
DMSO   二甲亚砜
EtOAc  乙酸乙酯
LAH    氢化铝锂
IBX    邻-碘酰苯甲酸
m-CPBA 3-氯过苯甲酸
MeOH   甲醇
MsCl   甲磺酰氯
MW     微波
NCS    N-氯琥珀酰亚胺
NMP    1-甲基-2-吡咯烷酮
RT     室温
STABH  三乙酰氧基硼氢化钠
TEA  三乙胺
THF  四氢呋喃
TLC  薄层色谱法
实施例1：合成2，4，5-三氯-嘧啶
按照方案A所示的方法进行2，4，5-三氯-嘧啶的合成。
Figure G2007800334496D00421
方案A
将5-氯尿嘧啶(4.5g，30.82mmol)溶解在磷酰氯(100mL)中，加入五氯化磷(19.2g，92.46mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜；然后将它冷却至RT，减压蒸发溶剂。将残余物冷却至0℃，小心加入冰薄片。将获得的混合物搅拌10分钟；然后将它在水和DCM之间分配。分离有机相，用水洗涤3次。合并水层，用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤和减压蒸发，获得6g(95％产率)的2，4，5-三氯-嘧啶，在不进一步纯化下为黄色油。
实施例2：合成1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑
按照方案B所示的方法进行1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑的合成。
方案B
将苯并三唑(2.14g，18.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液在0℃在氮气氛下缓慢加入NaH(60％，在矿物油中，0.850g，21.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟；然后在0℃缓慢加入2，4，5-三氯嘧啶(3g，16.39mmol)在DMF(20mL)中的溶液。使得反应混合物达到RT，同时搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂；将残余物置入EtOAc中，用水洗涤3X。合并水层，用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，以获得粗制油。将该物质通过急骤色谱法(庚烷/EtOAc，8/2)纯化，以获得1.5g(34％产率)的1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑。
使用适当的氯嘧啶，类似地制备下列化合物：
1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑；
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑；和
1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑。
实施例3：合成1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑
按照方案C所示的方法进行1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑的合成。
Figure G2007800334496D00431
方案C
步骤1：合成1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑
将1L圆底烧瓶装入氢化钠分散体(10.0g，250mmol，60％，在矿物油中)和200mL的DMF，将获得的淤浆用冰浴冷却。在10-12分钟期间逐份加入苯并三唑(18.02g，151mmol)。搅拌反应混合物10分钟，使得气体逸出平息；然后去除冰浴，加入4-氯-2-甲硫基嘧啶(24.07g，150mmol)。将获得的混合物在RT搅拌15分钟，然后置入90℃油浴中1.5小时。关掉加热浴，在搅拌下使得反应混合物缓慢冷却过夜。然后将反应混合物倒入500mL水中，搅拌20分钟，然后过滤。用3份水和3份己烷/EtOAc(10∶1至5∶1)的混合物洗涤收集的固体，然后干燥，获得1-(2-甲硫基-密啶-4-基)-1H-苯并三唑，为灰白色固体(27.05g，74％产率)，mp＝180.5-181.7℃；MS＝244(M+H)+。
步骤2：合成1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑
在2L圆底烧瓶中，将1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(27.05g，111mmol)溶解/悬浮在600mL的CHCl3中。将混合物用冰浴冷却，逐份缓慢加入m-CPBA(58.03g，259mmol，约77％)，同时保持反应温度低于15℃。将反应混合物缓慢升温至RT，搅拌16小时，然后回流1小时。将其冷却和用硫代硫酸钠水溶液处理；分离有机层，用3份碳酸氢钠水溶液洗涤。然后通过硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，直至形成悬浮液，将其过滤和干燥，获得1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑，为白色固体(20.78g，68％产率)，mp＝201.8-202.5℃；MS＝276(M+H)+.
实施例4：合成N-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺
按照方案D中所示的方法，进行N-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺的合成。
Figure G2007800334496D00441
方案D
向反-1，4-二氨基环己烷(10.10g，88mmol)在二噁烷/MeOH(40mL/40mL)中的90℃溶液缓慢加入2-氯嘧啶(3.14g，45mmol)在二噁烷/MeOH(40mL/40mL)中的溶液。将反应混合物回流过夜，然后冷却，将形成的悬浮液过滤。将滤液减压浓缩，形成另一种悬浮液，将其再次过滤。将收集的液体在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。产物保留在水层中，用3份CH2Cl2萃取，通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂。从己烷/CH2Cl2(1/1)再结晶粗制残余物，并干燥，获得N-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺，为灰白色固体(1.20g，14％产率)，mp＝126.9-128.4℃；MS＝193(M+H)+.
实施例5：合成胺
按照方案E所示的方法进行各种胺的合成。
Figure G2007800334496D00451
方案E
步骤1：合成甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯
在氮气氛下将2-(S)-Boc-氨基-丙醇(10g，57.1mmol，1.00当量)溶解在DCM(200mL)中；在RT下加入三乙胺(7.49g，10.32mL，74.2mmol，1.30eq)。将反应混合物冷却至0℃，在氮气氛下加入甲磺酰氯(7.39g，4.99mL，64.5mmol，1.13eq)。将获得的混合物在0℃搅拌3小时，然后用H2O(100mL)洗涤3次，合并水相，用DCM(50mL)萃取3次。合并有机萃取物，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯，为白色固体(14.17g，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 4.56-4.70(1H，m)，4.17-4.27(1H，m)，4.10-4.17(1H，m)，3.89-4.02(1H，m)，2.97-3.05(3H，m)，1.38-1.47(9H，m)，1.22(3H，d，J＝6.85Hz)。
使用2-(R)-boc-2-氨基-丙醇作为原材料，以相同方式制备甲磺酸(R)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯(白色固体)(产率＝14.09g，97％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 4.55-4.67(1H，m)，4.17-4.27(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，3.90-4.02(1H，m)，3.02(3H，s)，1.43(9H，s)，1.22(3H，d，J＝6.85Hz)。
步骤2：合成胺A
在氮气氛下将甲磺酸(S)-2叔丁氧羰基氨基-丙酯(1.00g，3.94mmol，1eq)溶解在DMF(16mL)中，然后在RT加入K2CO3(1.09g，7.89mmol，2eq)和式RR’NH的适当胺(3.95mmol，1equiv)。在90℃搅拌反应混合物1小时。浓缩获得的混合物以提供粗制固体，其用1∶1 iPrOH/CHCl3混合物溶解，用H2O(10mL)洗涤两次。合并水相，用1∶1 iPrOH/CHCl3混合物(20mL)萃取3次。合并有机萃取物，通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发，以提供粗制的所需胺。
用(S)-和(R)-boc氨基甲磺酸酯衍生物和下列胺进行类似的反应，获得相应的产物：琥珀酰亚胺；2-吡咯烷酮；5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮；5-甲基-1H-四唑；1，2，3-三唑；1，2，4-三唑；甲基-4-咪唑羧酸酯；和甲基-1，2，3-三唑-3-羧酸酯。
进行粗制混合物的1H NMR。这些boc氨基衍生物在不纯化下用于下一步骤。
步骤3：合成胺B
将(S)-boc-氨基衍生物A(3.5mmol，1当量)溶解于在1，4-二噁烷(5mL)中的4N HCl溶液。在RT搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，提供粗制固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
使用该方法，制备下列胺：
3-((R)-2-氨基-丙基)-5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮；
1-((R)-2-氨基-丙基)-吡咯烷-2，5-二酮；
(R)-1-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-乙基胺；
(R)-1-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基胺；
1-((S)-2-氨基-丙基)-吡咯烷-2，5-二酮；
(S)-1-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-乙基胺；
(S)-1-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基胺；和
(R)-1-甲基-2-(5-甲基-四唑-1-基)-乙基胺。
实施例6：合成(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基)-环己基-胺
按照方案F所示的方法进行(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基)-环己基-胺的合成。
Figure G2007800334496D00461
方案F
在RT在氮气氛下将环己胺(0.21mL，1.88mmol)分份加入1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(250mg，0.94mmol)在THF(30mL)中的溶液。将获得的无色溶液在RT搅拌4小时。然后加入TEA(2.82mmol)，将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机层，用水(50mL)洗涤两次和用盐水(50mL)洗涤一次，然后通过Na2SO4干燥，过滤和减压蒸发，获得灰白色固体。将该粗制物通过急骤色谱法(甲苯/EtOAc，98/2)纯化，获得162mg(53％产率)的(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基)-环己基-胺，为灰白色固体。MS：329.14(M+1)+，301.14((M+1)+-28)。
使用类似的方法和适当的胺和嘧啶衍生物，制备下列化合物：
反式-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷腈；MS：320.15(M+1)+，292.18((M+1)+-28)；
(4-苯并三唑-1-基-5-甲基-嘧啶-2-基)-环己基-胺；MS：309.23(M+1)+，281.24((M+1)+-28)；
(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基)-环己基-胺；MS：313.17(M+1)+，285.21((M+1)+-28)；
3-[(R)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-5，5-二甲基-噁唑烷-2，4-二酮；MS：381.94(M+1)，353.98((M+1)-28)；
1-[(R)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2，5-二酮；MS：351.96(M+1)，324.01((M+1)-28)；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-((R)-1-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-乙基)-胺；MS：321.99(M+1)，293.98((M+1)-28)；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-((R)-1-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-胺；MS：321.99(M+1)，293.98((M+1)-28)；
1-[(S)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2，5-二酮；MS：351.96(M+1)，324.1((M+1)-28)；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-((S)-1-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-乙基)-胺；MS：321.99(M+1)，293.98((M+1)-28)；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-四唑-1-基)-乙基]-胺；MS：337.16(M+1)+，309.13((M+1)+-28)；和
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-((S)-1-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-胺；MS：322.17(M+1)，294.15((M+1)-28)。
实施例7：合成反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇
按照方案G所示的方法进行反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇的合成。
Figure G2007800334496D00481
方案G
向1-(2-甲磺酰基-密啶-4-基)-1H-苯并三唑(1.59g，6mmol)在15mL的NMP中的溶液加入反-4-氨基环己烷(3.11g，27mmol)，将获得的混合物在120℃搅拌2小时。然后将它冷却，倒在100mL的水上，搅拌和使得静置过夜。过滤获得的悬浮液，用水洗涤收集的固体，用CH2Cl2溶解；减压去除溶剂。将形成的固体残余物置入EtOAc，过滤和干燥，获得反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇，为白色固体(910mg，51％产率)，mp＝224.8-228.1℃；MS＝311(M+H)+.
使用类似的方法和适当的胺，制备下列化合物：
顺-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇(白色固体)；mp＝220.0-221.0℃；MS＝311(M+H)+；
反-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己醇(白色晶体固体)；mp＝166.9-169.3℃；MS＝311(M+H)+；
(1R，3R)-3-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇(白色固体)；mp＝194.5-196.5℃；MS＝297(M+H)+；
(1S，3S)-3-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环戊醇(白色固体)；mp＝194.1-195.9℃；MS＝297(M+H)+；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-乙基-环己基)-胺(白色固体)；mp＝191.2-191.7℃；MS＝323(M+H)+；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(白色固体，获自4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的标准氨基甲酸叔丁酯脱保护；4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯是使用4-氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯获得的)；mp＝230.1-233.9℃；MS＝296(M+H)+；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-甲基-环己基)-胺(白色固体)；mp＝192.5-196.0℃；MS＝309(M+H)+；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(反-4-甲氧基-环己基)-胺(白色固体)(如有机化学杂志(J.Org.Chem.)(1985)50：1160所述，4-甲氧基-环己胺获自4-甲氧基-环己酮肟，4-甲氧基-环己酮肟获自4-甲氧基-环己酮，如药物化学杂志(J.Med.Chem.)(1977)20：289所述，4-甲氧基-环己酮获自4-甲氧基-环己醇，如药物化学杂志(J.Med.Chem.)(1989)32：355所述)；mp＝184.0-186.9℃；MS＝325(M+H)+；
N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N′-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺(白色固体)(N-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺的制备如在制备4中所述)；mp＝286.0-286.4℃；MS＝388(M+H)+；
N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N′-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺双甲磺酸盐，其制备如下：将过量的甲磺酸加入N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N′-嘧啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺双-甲烷(bis-methane)(150mg)在100mL的CH2Cl2和约20mL的MeOH中的溶液。将获得的混合物浓缩和从CH2Cl2/EtOAc中再结晶。过滤固体，并干燥，获得作为白色固体的甲磺酸盐(214mg，95％产率)；mp＝282.6-288.9℃；MS＝388(M+H)+。
类似地，制备下列化合物的甲磺酸盐：
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺(白色固体)；mp＝207.9-209.0℃；MS＝353(M+H)+；
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(白色细针状结晶)；mp＝202.0-202.4℃；MS＝297(M+H)+；和
(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-胺(白色粉末)；mp＝268.5-270.2℃；MS＝345(M+H)+.
实施例8：合成(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己基-胺
按照方案H所示的方法进行(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己基-胺的合成。
Figure G2007800334496D00501
方案H
向1-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(376mg，1.5mmol)在4mL的NMP中的溶液加入N-氯琥珀酰胺(250mg，1.9mmol)和0.5mL的水。将混合物放置在130℃油浴中5-10分钟，然后加入环己胺(450mg，5mmol)，将反应混合物在130℃油浴中搅拌30分钟。将冷却的反应混合物在水(40mL)和EtOAc(40mL)之间分配。分离有机层，用水(40mL)洗涤两次，然后通过Na2SO4干燥，过滤，减压去除溶剂。通过急骤色谱法纯化粗制残余物，从CH2Cl2/EtOAc中再结晶，获得(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己基-胺，为白色短-针状结晶固体(255mg，56％产率)。mp＝202.0-204.0℃；MS＝295(M+H)+.
实施例9：合成(1S，2R)-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
按照方案I所示的方法，进行(1S，2R)-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇的合成。
Figure G2007800334496D00502
方案I
步骤1：合成顺-(1S，2R)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷-羧酸乙酯
将(1S，2R)-顺-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯氢溴酸盐(0.41g，1.62mmol)和三乙胺(0.30mL，2.16mmol)加入1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(0.30g，1.09mmol)在2mL的NMP中的溶液。将反应混合物在120℃搅拌45分钟，然后倒在50mL的乙酸乙酯上。分离有机层，用水洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂。将粗制残余物用甲醇和二氯甲烷溶液研制；然后将它过滤和干燥，获得顺-(1S，2R)-2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙酯，为灰白色固体(0.22g，55％产率)；mp＝106.3-107.9℃；MS＝367(M+H)+.
步骤2：合成(1S，2R)-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇
将氢化铝锂(1.0M，在THF中，0.52mL，0.52mmol)滴加到顺-(1S，2R)-2-(4苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙酯(0.19g，0.52mmol)在5mL的THF中的-78℃溶液。搅拌反应混合物2小时，然后在10分钟期间内升温至RT。在标准的Fieser后处理(1∶1∶3 H2O，15％NaOH，H2O)后，使得反应混合物在RT搅拌约18小时。加入乙酸乙酯并过滤混合物。减压浓缩滤液，将粗制残余物溶解在氯仿中，过滤通过硅藻土垫，减压浓缩，并干燥，获得(1S，2R)-[2-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇，为白色固体(0.04g，24％产率)；mp＝206.1-207.8℃；MS＝325(M+H)+。
以类似的方式，使用适当的氨基酯，制备反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇；MS：325.19(M+1)+，297.17((M+1)+-28)。
实施例10：合成N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺
按照方案J所示的方法，进行N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺的合成。
Figure G2007800334496D00511
方案J
将1-(2-甲磺酰基-密啶-4-基)-1H-苯并三唑(10.07g，37mmol)在80mL的NMP中的温热溶液在10分钟期间内经过添加漏斗滴加到反-1，4-二氨基环己烷(25.58g，224mmol)在100mL的NMP中的115℃溶液。在115-120℃的油浴中搅拌反应混合物1.5小时；然后将它缓慢冷却至RT过夜。将反应混合物倒入300mL的水并搅拌4小时；然后将它用EtOAc(400mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用水(产物是水溶性的)洗涤一次，通过Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，直至产物开始结晶出来。过滤固体，用EtOAc/己烷洗涤，并干燥，获得第一批标题化合物。以类似的方式，从母液中获得附加的批次，以获得总共6.47g(57％产率)的N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺，为灰白色固体；mp＝223.5-227.8℃；MS＝310(M+H)+
实施例11：合成N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺
按照方案K所示的方法，进行N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00521
方案K
向N-(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺(0.22g，0.71mmol)在1.5mL NMP中的悬浮液加入乙酐(0.13mL，1.38mmol)。搅拌反应1小时。将乙酸乙酯加入所述悬浮液，搅拌获得的混合物10分钟。过滤沉淀，用二氯甲烷研制，并干燥，获得N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺，为白色固体(0.18g，74％产率)；mp＝286.6-287.6℃；MS＝352(M+H)+.
使用适当的酰化剂，类似地制备下列化合物：
N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-乙酰胺甲磺酸盐(白色固体)；mp＝202.2-206.6℃；MS＝352(M+H)+；
N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-密啶-2-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(白色固体)；mp＝279.2-280.0℃；MS＝388(M+H)+；
甲磺酸(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-甲磺酰基氨基-环己基)-铵(白色固体，161mg，90％产率)；mp＝252.3-256.6℃；MS＝388(M+H)+；
N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-丙酰胺(白色固体)；mp＝293.0-294.3℃；MS＝366(M+H)+；
乙磺酸[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-酰胺(白色固体)；mp＝282.1-287.3℃；MS＝402(M+H)+；
二甲基氨基磺酸[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基-氨基)-环己基]酰胺(白色固体)；mp＝242.0-244.0℃；MS＝417(M+H)+；和
2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(灰白色固体)；mp＝247.9-249.3℃；MS＝353(M+H)+.
实施例12：合成N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-N-甲基-乙酰胺
按照方案L所示的方法，进行N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-N-甲基-乙酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00531
方案L
步骤1：合成(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-N’-甲基-环己烷-反-1，4-二胺
将N-4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺(0.30g，0.97mmol)，甲醛(0.5mL，37％，在水中，0.87mmol)和甲醇(5mL)的悬浮液在RT在氮气氛下搅拌4小时。逐份加入硼氢化钠(0.06g，1.59mmol)，搅拌悬浮液1小时。加入氢氧化钠溶液(1M，10mL)。将反应混合物在25℃水浴中冷却，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50mL)，将获得的混合物搅拌5分钟，然后过滤。弃去滤液的有机层。将水层用EtOAc萃取；分离有机层；通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂。使用15％MeOH/CH2Cl2，通过急骤柱色谱法纯化粗制固体，获得(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-N’-甲基-环己烷-反-1，4-二胺，为固体(0.05g，16％产率)。MS＝324(M+H)+.
步骤2：合成N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-N-甲基-乙酰胺
以类似于实施例11的方式，从(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-N’-甲基-环己烷-反-1，4-二胺获得标题化合物，为灰白色粉末。MS＝366(M+H)+.
以类似的方式，使用甲磺酰氯，制备N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-N-甲基-甲磺酰胺(灰白色固体)；mp＝249.9-251.7℃；MS＝402(M+H)+.
实施例13：合成N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N′-吡啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺盐酸盐
按照方案M所示的方法，进行N-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-N′-吡啶-2-基-环己烷-反-1，4-二胺盐酸盐的合成。
Figure G2007800334496D00541
方案M
将N-(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺(0.20g，0.65mmol)和2-氟吡啶(0.11mL，1.28mmol)1.5mL NMP中的溶液在微波反应器中在230℃加热20分钟。通过过滤去除NMP。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤固体，用乙醚研制，通过制备TLC纯化。通过加入乙醚中的HCl将如此获得的游离碱转化为相应的盐酸盐，获得标题化合物，为黄色固体(0.04g，16％产率)；mp＝207.0-210.0℃.MS＝387(M+H)+.
实施例14：合成N-{反-4-[(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺
按照方案N所示的方法，进行N-{反-4-[(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00551
方案N
向N-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.13g，0.3mmol)在4mL的NMP中的溶液加入过量的NaH(在矿物油中的分散体)。混合物立即颜色变黄，反应似乎稍微放热；然后将它在RT搅拌10-15分钟，然后加入几滴碘甲烷。黄色褪色，搅拌反应混合物15分钟。然后将它倒入100mL的水并用100mL的EtOAc萃取。分离有机层，用100mL的水洗涤两次；然后将它通过Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，通过急骤色谱法(EtOAc/己烷，1∶1)纯化粗制残余物。从EtOAc/己烷再结晶，获得标题产物，为白色固体(51mg，37％产率)；mp＝203.5-204.0℃；MS＝416(M+H)+.
实施例15：合成1-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吡咯烷-2，5-二酮
按照方案O所示的方法，进行1-[反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吡咯烷-2，5-二酮的合成。
Figure G2007800334496D00552
方案O
将N-(4-苯并三唑-基-嘧啶-2-基)-环己烷-反-1，4-二胺(0.26g，0.8mmol)和琥珀酐(0.09g，0.9mmol)在2mL的NMP中的溶液放置在反应管中，密封，然后加热至60-65℃17小时。浓缩冷却的反应混合物，用8mL的乙酐和乙酸钠(0.09g，1.10mmol)处理。将混合物加热至回流并搅拌21小时。将反应混合物倒在冰冷的水上，用1M氢氧化钠中和。过滤沉淀，通过制备TLC纯化，以获得标题化合物，为白色固体(0.07g，21％产率)。mp＝205.0-210.0℃；MS＝392(M+H)+.
实施例16：合成4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己酮
按照方案P所示的方法，进行4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己酮的合成。
Figure G2007800334496D00561
方案P
向(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺(类似于实施例2所述的方式制备)(1.53g，4mmol)在80mL的THF中的悬浮液加入25mL的3M HCl水溶液。在RT下搅拌反应混合物20分钟。将反应加热至回流30分钟。然后将它冷却，倒在NaHCO3水溶液上。将获得的混合物用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，直至产物开始从溶液中结晶出来；然后将它过滤和干燥，以获得标题产物，为白色粉末(942mg，70％产率)；mp＝204.9-206.5℃；MS＝309(M+H)+.
实施例17：合成4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-环己醇
按照方案Q所示的方法，进行4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-环己醇的合成。
Figure G2007800334496D00571
方案Q
向在-78℃冷却的4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己酮(764mg，2.5mmol)在80mL的THF中的溶液滴加甲基镁化氯(3.5mL，3.0M，在THF中，10.5mmol)。反应混合物的颜色立即变亮黄；然后让它升温至RT。该反应未反应完全，因此将它再冷却至-78℃，加入另外等分试样的MeMgCl(3mL，9mmol)。将获得的混合物升温至RT，然后倒在NH4Cl水溶液上；将它用EtOAc萃取。分离有机层，通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂。将粗制残余物通过柱色谱法(1-5/99-95MeOH/CH2Cl2)纯化，获得：较小极性的反-异构体(130mg，16％产率，mp＝193.0-195.4℃；MS＝325(M+H)+)，和较大极性的顺-异构体(360mg，45％产率，mp＝202.1-205.6℃；MS＝325(M+H)+)，为白色晶体固体。
实施例18：合成反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸
按照方案R所示的方法，进行反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸的合成。
Figure G2007800334496D00572
方案R
步骤1：合成4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯
在RT下在氮气氛下将反-4-氨基-环己烷羧酸甲酯(727mg，3.76mmol)分份加入1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(500mg，1.88mmol)在THF(50mL)中的溶液，接着加入TEA(0.79mL，5.64mmol)。将获得的白色悬浮液在RT搅拌过夜，然后在60℃搅拌2.5天。将混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，用水(100mL)洗涤两次和用盐水(100mL)洗涤一次，然后通过Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得灰白色固体。将该粗制物通过急骤色谱法(甲苯/EtOAc，90/10)纯化，获得538mg(74％产率)的4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯，为灰白色固体。MS：387.10(M+1)+，359.13((M+1)+-28)。
使用适当的嘧啶，类似地制备下列化合物：
反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯；MS：371.12(M+1)+，343.14((M+1)+-28)；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯；MS：367.20(M+1)+，339.23((M+1)+-28)；和
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯；MS：353.21(M+1)+，325.19((M+1)+-28)。
步骤2：合成反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸
在RT下将NaOH水溶液(2M，10mL)加入4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-密啶-2-基氨基)-环己烷羧酸甲酯(482mg，1.25mmol)在THF(10mL)中的无色溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜；然后将它用水(15mL)稀释和通过加入HCl(2M)酸化直至pH 3。通过过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤和风干，获得435mg(85％产率)的反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸，为白色固体。MS：373.12(M+1)+，345.15((M+1)+-28)。
使用适当的嘧啶，类似地制备下列化合物：
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸；MS：339.21(M+1)+，311.21((M+1)+-28)；和
反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸；MS：357.12(M+1)+，329.15((M+1)+-28)。
实施例19：合成反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙酰胺
按照方案S所示的方法，进行反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00591
方案S
将反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸(70mg，0.17mmol)，乙胺(21μL，0.26mmol)，BOP(114mg，0.26mmol)和DIPEA(59μL，0.34mmol)在THF(60mL)中的混合物在RT搅拌2天。通过过滤去除形成的白色固体，将滤液用水(25mL)稀释，用异丙醇/氯仿(1/1，20mL)的混合物萃取3次。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤和减压蒸发，以获得灰白色残余物，其通过急骤色谱法(DCM/MeOH，98/2)纯化，以获得68mg(定量产率)的反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氯-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙酰胺，为白色固体。MS：400.17(M+1)+，372.17((M+1)+-28)。1H NMR(250MHz，CD3OD)ppm：8.55(1H，s)，8.09-8.21(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.50Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.50Hz)，3.71-3.88(1H，m)，3.18(2H，q，J＝7.29Hz)，2.10-2.25(3H，m)，1.82-1.95(2H，m)，1.50-1.71(2H，m)，1.26-1.48(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.29Hz)。
使用适当的胺和嘧啶衍生物，类似地制备下列化合物：
反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 8.54-8.99(1H，bd)，8.44(1H，d，J＝5.38Hz)，8.11(1H，d，J＝8.31Hz)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.44(1H，d，J＝5.38Hz)，4.15-4.29(1H，m)，3.70-4.10(2H，m)，3.14-3.39(6H，m)，2.90(3H，s)，2.83-2.94(1H，m)，2.00-2.13(2H，m)，1.80-1.99(4H，m)，1.65-1.77(2H，m)；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸环丙酰胺；MS：378.22(M+1)+，350.22((M+1)+-28)；
反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吡咯烷-1-基-甲酮；MS：391.21(M+1)+；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；MS：382.18(M+1)+；
顺--[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；MS：421.23(M+1)+；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸(四氢吡喃-4-基)-酰胺；MS：422.24(M+1)+；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；MS：396.12(M+1)+；
反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮；MS：408.26(M+1)+；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺；MS：409.27(M+1)+；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙基酰胺；MS：366.19(M+1)+，338.23((M+1)+-28)；
反-[4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮；MS：426.15(M+1)+，398.14((M+1)+-28)；
反-[4-(4-苯并三唑-1-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮；MS：422.18(M+1)+，394.15((M+1)+-28)；
反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-氟-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙基酰胺；MS：384.15(M+1)+，356.17((M+1)+-28)；和
反-4-(4-苯并三唑-1-基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷羧酸乙基酰胺；MS：380.18(M+1)+，352.21((M+1)+-28)。
实施例20：合成反-(4-氨基甲基-环己基)-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-胺
按照方案T所示的方法，进行反-(4-氨基甲基-环己基)-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-胺的合成。
Figure G2007800334496D00611
方案T
步骤1：合成反-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
将三苯膦(972mg，1.2eq)加入反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇(1g，1当量；以类似于实施例4所述的方式制备)在甲苯(100mL)中的溶液，然后接着滴加DIAD(0.73mL，1.2eq)。将反应混合物在RT搅拌10分钟，然后加入苯邻二甲酰亚胺(545mg，1.2eq)。将混合物在RT搅拌过夜，然后加入水，将获得的混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将粗制残余物用MeOH研制，获得976mg(70％产率)的反-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-异吲哚-1，3-二酮；MS＝454.40(M+1)+。
以类似的方式，使用适当的酰亚胺制备反-4-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-吗啉-3，5-二酮；MS：422.35(M+1)+.
步骤2：合成反-(4-氨基甲基-环己基)-(4-苯并三唑-1-基-密啶-2-基)-胺
将肼一水合物(0.28mL，2.7eq)加入反-2-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(976mg，1当量)在EtOH(60mL)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌过夜，然后加入第二等分试样的肼一水合物(0.22mL，2.0eq)，将混合物在回流下搅拌7小时。然后减压蒸发溶剂，将残余物溶解在异丙醇和氯仿的混合物中，通过加入HCl(1M)将它酸化至pH 3。用水洗涤有机相3次。通过加入NaOH(1M)将水相碱化至pH 8-9，将它用异丙醇和氯仿的混合物萃取5次。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。重复该酸/碱萃取步骤3次，以便去除2，3-二氮杂萘酮。以71％的纯度获得反-(4-氨基甲基-环己基)-(4-苯并三唑-1-基-密啶-2-基)-胺(450mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 8.53-8.85(1H，bd)，8.40(1H，d，J＝5.50Hz)，8.09(1H，d，J＝8.31Hz)，7.67(1H，m)，7.53(1H，m)，7.39(1H，d，J＝5.50Hz)，3.76-3.89(1H，m)，2.60(2H，d，J＝6.60Hz)，2.11-2.28(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，1.08-1.54(5H，m)。
实施例21：合成反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺
按照方案U所示的方法，进行反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00621
方案U
在氮气氛下，将TEA(52μL，0.37mmol)加入反-(4-氨基甲基-环己基)-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-胺(60mg，0.185mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物冷却至-78℃，加入乙酰氯(13.2μL，0.185mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜；然后将它倒在水中并用异丙醇和氯仿的混合物萃取3次。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过制备TLC纯化粗制残余物，获得10mg的反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.55(1H，d，J＝8.19Hz)，8.41(1H，d，J＝5.14Hz)，8.12(1H，d，J＝8.19Hz)，7.57-7.67(1H，m)，7.42-7.51(2H，m)，7.16-7.24(0.3H，m)，5.55-5.64(0.7H，m)，5.18-5.43(1H，m)，3.80-3.93(1H，m)，3.11-3.25(2H，m)，2.27(1H，s)，2.19-2.35(2H，m)，2.00(2H，s)，1.85-1.95(2H，m)，1.50-1.63(1H，m)，1.11-1.37(4H，m)。
使用二甲基氨磺酰氯作为酰化剂，以类似方式制备反-N-N’-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-二甲硫酰基(sulfanoyl)脲。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.52(1H，d，J＝8.19Hz)，8.34-8.42(1H，bd)，8.11(1H，d，J＝8.19Hz)，7.60(1H，m)，7.41-7.51(2H，m)，3.75-3.89(1H，m)，2.94(2H，d，J＝6.36Hz)，2.79(6H，s)，2.20-2.33(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，1.48-1.62(1H，m)，1.09-1.39(4H，m)。
实施例22：合成(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基甲基-环己基)-胺
按照方案V所示的方法，进行(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基甲基-环己基)-胺的合成。
Figure G2007800334496D00631
方案V
步骤1：合成4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷甲醛(carbaldehyde)
将碘酰苯甲酸(830mg，2.96mmol)加入反-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-甲醇(640mg，1.97mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，将获得的混合物在RT搅拌23小时。然后加入另外等分试样的邻-碘酰苯甲酸(830mg，2.96mmol)。在几小时后，终止反应。加入水，将获得的混合物搅拌20分钟，过滤形成的固体，将滤液用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用水洗涤一次，通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂。用EtOAc洗涤形成的白色固体数次，将它与先前获得的固体合并，获得789mg的粗制残余物。通过急骤色谱法(庚烷/EtOAc，梯度为20％至50％的EtOAc)纯化该粗制物，以获得452mg(70％产率)的4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷甲醛。
步骤2：合成(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基甲基-环己基)-胺
将4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己烷甲醛(39mg)，吗啉(14μL)和乙酸(2滴)在DCE(2mL)中的混合物在RT搅拌2小时；然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。将获得的混合物在RT搅拌3小时。加入水；分离有机层，用水洗涤3次。将水层用DCM反萃取。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥并过滤；减压蒸发溶剂，将残余物通过制备TLC纯化，获得13.2mg的(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-(4-吗啉-4-基甲基-环己基)-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.56(1H，d，J＝8.31Hz)，8.36-8.46(1H，bd)，8.12(1H，d，J＝8.31Hz)，7.55-7.69(1H，m)，7.40-7.52(2H，m)，5.22-5.64(1H，m)，3.49-3.96(5H，m)，2.12-2.56(6H，m)，1.46-2.04(5H，m)，1.03-1.46(4H，m)。
使用适当的胺，类似地制备下列化合物：
反-4-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.56(1H，d，J＝8.43Hz)，8.41(1H，bd)，8.12(1H，d，J＝8.43Hz)，7.61(1H，m)，7.43-7.51(2H，m)，5.10-5.87(1H，m)，3.81-3.94(1H，m)，3.39-3.47(4H，m)，2.33-2.42(3H，m)，2.19-2.32(4H，m)，1.87-2.02(2H，m)，1.50-1.83(2H，m)，1.45(9H，s)，1.05-1.41(4H，m)；和
反-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基)-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-环己基}-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.56(1H，d，J＝8.31Hz)，8.38-8.45(1H，m)，8.12(1H，d，J＝8.31Hz)，7.61(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，5.17-5.64(1H，bd)，3.76-3.94(1H，m)，3.47-3.54(2H，m)，3.36(3H，s)，2.75-2.82(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.18-2.35(1H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.60-1.83(4H，m)，1.10-1.41(4H，m)。
实施例23：合成反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
按照方案W所示的方法，进行反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺的合成。
Figure G2007800334496D00651
方案W
步骤1：合成反-[4-(2-氯-乙酰氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
向反-4-甲基-环己胺(520mg，1.5mmol)在DCM(15mL)中的冰冷溶液加入吡啶(0.36mL，4.5mmol)，接着滴加氯乙酰氯(1当量)。使得混合物升温至RT，并搅拌3天。加入另外的等分试样的吡啶(1当量)和氯乙酰氯(1当量)，搅拌获得的混合物过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，萃取到EtOAc中，再次用水洗涤。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，在不进一步纯化下获得478mg的反-[4-(2-氯-乙酰氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：合成反-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
在RT下将反-[4-(2-氯-乙酰氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.14mmol)在DCM(12mL)中的溶液加入甲基哌嗪(0.1mL，0.95mmol)在DCM(1mL)中的溶液。使得获得的混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用DCM和然后EtOAc萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，在不进一步纯化下获得199mg的反-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：合成反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
在RT下将HCl水溶液(2M，15mL)加入反-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(199mg，0.56mmol)在MeOH(15mL)中的溶液，将获得的混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，以获得固体残余物。将Et2O加入该物质，将获得的悬浮液超声处理。将乙醚相滗析掉，留下粉状棕色固体，其通过制备TLC纯化。将获得的油溶解在最少量的MeOH中，加入Et2O。固体沉淀；将液相滗析掉，在干燥后获得75mg的反-N-(4-氨基-环己基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺，为细粉。
以类似方式，使用适当的原材料，还制备下列化合物：
-反-N-(4-氨基-环己基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
-反-N-(4-氨基-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；和
-反-N-(4-氨基-环己基)-2-羟基-乙酰胺。
实施例24：合成反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-甲氧基-乙酰胺
按照方案X所示的方法，进行反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-甲氧基-乙酰胺的合成。
方案X
向装有1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑(99.1mg，0.36mmol)的10mL可密封管加入NMP(1mL)和二异丙基乙胺(0.19mL，1.09mmol)。向装有N-(4-氨基-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺(100mg，0.36mmol)的第二个5mL可密封管加入NMP(1mL)。将两个管在120℃加热，在固体完全溶解时将1-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1H-苯并三唑溶液经由套管转移到含有N-(4-氨基-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺溶液的管中。将获得的混合物在120℃搅拌1.5小时，然后冷却至RT，倒入水(15mL)中。将获得的混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释和用水洗涤。分离水层，用DCM萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以获得油，将其溶解在少量EtOAc中，加入己烷以沉淀固体。使获得的混合物静止1小时，之后将液体上清液小心滗析掉。将剩余的固体减压干燥，以获得86mg(63％产率)的反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-甲氧基-乙酰胺。MS＝381[M+H]+；MP＝233.5-235.4℃.
以类似的方式，使用适当的原材料，还制备下列化合物：
-反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺，MS＝368[M+H]+；
-反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺，MS＝437[M+H]+；和
-反-N-[4-(4-苯并三唑-1-基-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺，MS＝450[M+H]+。
制剂
如下表所示配制用于通过各种路线递送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分 量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(范德比尔特公司)   1.0g
  调味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合，形成口服给药的混悬液。
肠胃外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  羟苯甲酸甲酯   0.15
  羟苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化的羟基苯甲醚)   0.01
  水   适量至100
将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在剧烈搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
实施例28
激酶测定
A：IC 50 测量
为了测定Cdk4，Cdk2和Cdk1活性的抑制，使用FlashPlateTM测定(NENTM-生命科学产品(NENTM-Life Science Products))进行激酶测定。使用重组人细胞周期蛋白B-CDK1，人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，进行FlashPlate测定。在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)，CDK2，GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)，CDK1，GST-CDK4和细胞周期蛋白D1(cycD1)的cDNA克隆由休士顿，TX的贝勒医学院的Dr.W.Harper提供。蛋白质在High FiveTM昆虫细胞中共表达，如前所述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)在谷胱甘肽琼脂糖树脂(法玛西亚(Pharmacia)，皮斯卡塔韦，NJ)上纯化该复合物。将6x-组氨酸标记的截短形式的成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)用作cycD1-CDK4，cycB-CDK1和cycE-CDK2测定的底物(表达质粒由英国Welwyn花园城，罗氏研究中心(Roche Research Centre)，分子病毒学系Dr.Veronica Sullivan提供)。Rb蛋白是被CDK4，CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)(1997)246：581-601和其中引用的参考文献)。
在M15大肠杆菌菌株中62Kd蛋白的表达在IPTG可诱导的启动子的控制下。通过超声处理裂解细胞，通过在pH 8.0下将裂解物与用1mM咪唑预处理的Ni-螯合琼脂糖柱结合进行纯化。然后用逐渐降低的pH缓冲液洗涤树脂数次至pH 6.0，用500mM咪唑洗脱。洗脱的蛋白质对20mM HEPES pH7.5，30％甘油，200mM NaCl，和1mM DTT透析。对纯化的Rb融合蛋白贮液定量蛋白质浓度，等分并贮存在-70℃。
对于这里报道的所有三种激酶测定，使用100μl/孔，以10μg/ml将Rb蛋白包被96-孔FlashPlates。将板在4℃温育过夜或在室温下在振荡器上温育3小时。为了控制非特异性磷酸化，将一排孔包被100μl/孔包被缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)。然后用洗涤缓冲液(在磷酸盐缓冲盐水中的0.01％吐温20)洗涤板两次。以5x终浓度将待测试的化合物(“试验化合物”)加入孔。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM 33P-ATP)和足量的酶引发反应以提供至少高于背景10倍的数值。将板在室温下在振荡器上温育30分钟。用洗涤缓冲液洗涤板4次，密封并在TopCount闪烁计数器(Packard仪器公司(Packard Instrument Co.)，Downeers Grove，IL)上计数。Rb磷酸化的百分比抑制(其为CDK活性抑制的衡量标准)根据下式确定：
Figure G2007800334496D00711
其中“试验化合物”指试验重复的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入细胞周期蛋白D/CDK4等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值是在所述检测条件下将蛋白质激酶诱导的放射性标记的掺入减少50％的试验化合物的浓度。
B：K I 测量
备选地，抑制活性可以使用Ki测量。使用在以上实施例28(A)中上述的蛋白质构建体，建立CDK1，CDK2，和CDK4HTRF测定。这些是在96-孔格中完成并在384-孔板格中读数。测定在它们各自对于ATP 3x的Km下进行。
在CDK4测定中，将试验化合物在25mM Hepes，pH 7.0，6.25mMMgCl2，1.5mM DTT，135μM ATP中稀释至3x它们的终浓度。DMSO浓度不大于4.76％。加入20μl到96孔板的孔中。通过加入40μl/孔在25mM Hepes，pH 7.0，6.25mM MgCl2，0.003％吐温20，0.3mg/ml BSA，1.5mM DTT中含有0.185μM Rb和2.25μg/ml CDK4的溶液引发激酶反应。包括不含CDK4的空白孔。将板在37℃振荡温育30分钟。通过加入15μl/孔的在25mMHepes，pH 7.0，24mM EDTA，0.2mg/ml BSA中的1.6μM抗-磷酸-Rb(Ser780)抗体(细胞信号转导有限公司(Cell Signaling Inc.))终止激酶反应。在37℃下30分钟后，加入15μl/孔的在25mM Hepes，pH 7.0，0.5mg/ml BSA中的3nMLance-Eu-W1024标记的抗兔IgG和60nM别藻蓝蛋白偶联的抗-His6(PerkinElmer生命科学(PerkinElmer Life Sciences))。在37℃温育1小时后，一式两份将每孔中的35μl转移到384-孔黑平板中。使用ViewLux或Victor V读数器(PerkinElmer生命科学)读取板，使用340nm的激发波长与615nm和665nm的双重发射波长。首先在665nm下从净读数中计算IC50值(将测定对照荧光读数减小50％的试验化合物的浓度)，对615nm下的铕读数归一化。对于ATP竞争性抑制剂，按照下列方程计算Ki值：
Ki＝IC50/(1+S/Km)
其中S是指底物浓度且Km是指米曼(Michaelis-Menten)常数。
除了在试剂和蛋白质浓度方面有小的差异以外，类似地进行CDK1和CDK2测定。
对于两个测定的化合物和酶缓冲液都含有10mM MgCl2。对于CDK1和CDK2，各自试剂ATP浓度为162μM和90μM。使用试剂浓度为0.15ng/μl的CDK1和试剂浓度为0.06ng/μl的CDK2。将检测试剂的试剂浓度调节至3-12nM Eu-Ab和60-90nM APC-抗His 6之间以提供至少10∶1的信号与背景的比率。
实施例29
基于细胞的测定(四唑鎓染料增殖测定)(“MTT测定”)
按照Denizot和Lang的方法(F.Denizot和R.Lang，免疫学方法杂志(JImmunol Meth)(1986)89：271-77)通过四唑鎓染料测定评估增殖。所用细胞是HCT116，从美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC；罗克维尔，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。将细胞培养在补充有10％FCS和L-谷氨酰胺的McCoy′s 5A培养基中。
将细胞以适当接种密度铺平板以在96-孔组织培养板的测定期间内提供对数生长。将平板在37℃在湿润化的具有5％CO2的培养箱中温育过夜。次日，将试验化合物在含有1.2％DMSO的适当培养基中连续稀释至终浓度的4倍。将1/4终体积的每种稀释液一式两份加入含有细胞的板中。将相同体积的培养基中的1.2％DMSO加入一排“对照孔”中，以使在每孔中DMSO的终浓度为0.3％。没有加入细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将该板再重新置于培养箱中，如下所述分析在设定时间点(通过它们的生长曲线测定)的平板。
将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴鎓(噻唑兰；MTT；西格马(Sigma))加入到每孔上，得到最终浓度1mg/mL。然后将该板返回至培养箱中在37℃下温育2.5-3小时。去除含MTT的培养基，在振荡和室温下将获得的甲
Figure G2007800334496D00731
代谢物溶解在100％乙醇中15分钟。在微量滴定板读数器(可交换地使用Dynatech和分子装置(Molecular Devices)平板读数器)上在570nm的波长下获得吸光度读数，650nm为参照。通过将所有孔的吸光度减去空白孔的吸收度，然后1.00减去每个测试化合物重复测定的平均值(SAVE)与对照平均值(CAVE)的比值，得到百分比抑制(％INH)。然后用100乘以最终的数值(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)x 100)。获得细胞增殖90％抑制的浓度(IC90)从浓度对数与百分比抑制的作图的线性回归中测定。
以3x105细胞/孔的密度将购自美国组织培养物保藏中心(ATCC)的SW1353细胞在37℃培养在6-孔平板中直至汇合，所述孔含有2ml的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(Invitrogen)，其中补充有10％胎牛血清(Invitrogen)。然后将细胞在37℃与无血清培养基放置2小时。将化合物贮液(10mM)稀释在二甲亚砜(DMSO)中并以3μl的体积作为1000x浓缩的溶液加入每个孔中，混合并与孔预温育30分钟。在所有样品中将化合物载体DMSO保持在0.3％的终浓度。将TNF(罗氏生物化学(Roche Biochem))作为10x浓缩的溶液加入，其在培养基中制成并且以30μl/孔的体积加入，在总体积为300μl的无血清培养基中的终浓度为1ng/ml。然后将细胞平板在37℃温育20分钟。在去除细胞培养基后，将细胞裂解物收集在120μl的裂解缓冲液(Biosource)中。按照制造商(Bio-Rad)的使用说明，通过Lowry测定，确定裂解样品的蛋白浓度。
将细胞裂解样品(每个样品15μg总蛋白)上样到10％NuPAGE Bis-Tris凝胶(Invitrogen)上，并转移到硝酸纤维素膜(Invitrogen)。将该膜在1xTBS中的5％奶粉中RT封闭1小时。为了测定样品中磷酸化的cJun和总cJun的水平，在4℃将膜同时用在Odyssey封闭缓冲液(Li-cor)中的兔抗-p-cjun和小鼠抗总cJun抗体(细胞信号转导(Cell Signaling))探测过夜，所述Odyssey封闭缓冲液含有0.1％吐温20(罗氏生物化学(Roche Biochem))。
将该膜在含有0.1％吐温
Figure G2007800334496D00741
20的1xPBS中洗涤3次。作为二抗，以在Odyssey封闭缓冲液中1∶6500的稀释度使用IRDye 700山羊抗-小鼠IgG(Rockland)和IRDye 800山羊抗-兔IgG(Rockland)。使用Odyssey红外成像器(Li-cor目录号9201)，扫描和定量膜印迹。
将p-c-Jun对总c-Jun的归一化强度用于IC50计算，使用微软Excel的Xlfit3程序进行IC50计算。从抑制浓度对百分比抑制的图表内推IC50值。
实施例30
体外JNK测定
通过用[γ-33P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)来测量JNK活性。在缓冲液中以40μl的终体积以Km浓度的ATP和底物进行酶反应，所述缓冲液含有25mM Hepes，pH 7.5，2mM二硫苏糖醇，150mM NaCl，20mM MgCl2，0.001％吐温
Figure G2007800334496D00742
20，0.1％BSA和10％DMSO。人JNK2α2测定含有1nM酶，1μM ATF2，8μM ATP和1uCi[γ-33P]ATP。人JNK1α1测定含有2nM酶，1μMATF2，6μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。人JNK3(Upstate生物技术(UpstateBiotech)#14-501M)测定含有2nM酶，1μM ATF2，4μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。在存在或不存在10种化合物浓度下进行该酶测定。将JNK和化合物预温育10分钟。然后，通过加入ATP和底物引发酶促反应。将反应混合物在30℃温育30分钟。在温育结束时，通过将25μl反应混合物转移至150μl的含有135mM EDTA的10％谷胱甘肽琼脂糖淤浆(Amersham#27-4574-01)来终止反应。将反应产物捕获在亲和树脂上并在过滤板(Millipore，MABVNOB50)上用磷酸盐缓冲盐水洗涤6次以去除游离的放射性核苷酸。然后在微板闪烁计数器(Packard Topcount)上将33P对ATF2的掺入定量。通过IC50值测量化合物对JNK的抑制效力，所述IC50值是从10个浓度的抑制曲线产生的，并将IC50值适用到以下3-参数模型：％抑制＝最大值/(1+(IC50/[抑制剂])斜率)。在微软Excel上分析数据以用于参数评估。
Figure G2007800334496D00751
实施例31
大鼠体内TNFα-诱导的IL-6生产测定
在使用前，使得获自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)的雌性Wistar-Han大鼠适应一周，并达到约95-130g的体重。在腹膜内攻击0.5μg重组大鼠TNF-α(Biosource)之前30分钟，通过经口管饲法、皮下注射或静脉内注射(尾静脉)向大鼠施用测试化合物。在TNF-α攻击之后90分钟通过心脏穿刺术收集血液。使用肝素锂分离管(BD microtainer)制备血浆，并在-80℃冷冻直至进行分析。使用大鼠特异性IL-6 ELISA试剂盒(Biosource)测定IL-6水平。测定百分比抑制和ED50值(计算为当TNF-α生产是对照值的50％时的化合物的剂量)。
实施例32
啮齿动物胶原诱导的关节炎
在使用前使获自Harlan实验室(Harlan Laboratories)的7-8周龄的雌性Lewis大鼠适应一周，并达到约120-140g的体重。在研究的第0天，在背部不同部位将大鼠皮内(i.d.)接触抗原，其中使用100μg II型牛胶原(Chondrex)在不完全弗氏佐剂中的乳剂(IFA；在2-3个部位总共0.1ml)。在接触抗原后12-14天通常观察到关节炎诱导；然而，在约第7-10天在尾巴基部或背部的备选位点提供100μg胶原/IFA(i.d.总共可达0.1ml)的加强注射，以使疾病诱导同步化。化合物剂量给药可以是预防性的(在加强时或之前1-2天开始)或治疗性的(在加强和符合1-2的初始疾病得分后开始-参见以下临床得分)。在接下来的21天内评估动物的疾病发展和进展。
使用得分系统(以下描述)，对每个爪使用体积测量计测量爪体积，或用卡钳测量爪或关节厚度，对大鼠进行评估。在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实验结束。如下对于每个爪评估得分：
1＝肿胀和/或发红的爪或一个趾。
2＝两个或多个关节肿胀。
3＝爪的严重肿胀，涉及多于两个关节。
4＝整个爪和趾的严重关节炎。
通过将四个单爪得分加和来评估每只大鼠的关节炎指数，得出最大分数为16。为了连续测量疾病发作和进展，还通过使用体积测量计测定后爪的爪体积。
在研究结束时，收集后爪(和其它组织)以进行重量测定，组织学，细胞和/或分子分析。另外，通过心脏穿刺术收集血液，使用肝素锂分离管(BDmicrotainer)制备血浆，并在-80℃冷冻直至进行分析。使用大鼠特异性ELISA试剂盒(R&D)测定来自血浆或来自均化关节组织的炎症细胞因子水平(例如，TNF-α，IL-1和IL-6)。综合相对于对照动物在临床得分、爪体积和组织病理学方面的变化来测定疾病防护或抑制水平。
实施例33
在TNFα-诱导的人软骨肉瘤SW1353细胞中的IL-8生产测定
SW1353细胞购自美国典型组织培养物保藏中心并且在37℃、5％CO2的培养条件下在培养基中保持，所述培养基由DMEM培养基(Invitrogen)组成，其中含有10％胎牛血清(Invitrogen)，抗坏血酸(Sigma)和青霉素(Invitrogen)。将细胞以1.0x104细胞/孔的密度在100μl培养基中铺平板，48小时后用化合物处理。在即将进行化合物处理前，用160μl的新鲜培养基替换培养基。在培养基中稀释化合物贮液(10mM)，并以20μl的体积作为10x浓缩的溶液加入每孔，混合并使得与细胞预温育30分钟。保持化合物载体(DMSO)的终浓度在所有样品中为1％。在30分钟后，用10ng/ml的TNF-α(罗氏生物化学(Roche Biochem))活化细胞。将TNF-α作为在培养基中制成的10x浓缩的溶液加入，并且以20μl/孔的体积加入。培养细胞板5小时。收集细胞培养基并贮存在-20℃。按照制造商的使用说明(BDBioscience)，通过夹层ELISA分析培养基等分试样中IL-8的存在。使用微软Excel程序中的Xlfit3，将IC50值计算为IL-8生产降低至对照值的50％时化合物的浓度。在本测定中，某些化合物具有的IC50值在0.1-20μM范围内。

Claims (14)

1.下式的化合物：
Figure FSB00000765494500011
或其药用盐，
其中
R是选自以下的基团：
Figure FSB00000765494500012
，其中
每个Ra独立地为H或C1-6-烷基；
每个Rb独立地为H或C1-6-烷基；
p是1，2，3，或4；
X是CR4R5；
R1是氢或卤素；
R4是氢，-(CH2)nNR8R9，或-NR7-SO2-R10；
R5是氢；
R10是C1-12-烷基或-NR8R9；
R2和R7各自独立地为氢或C1-6-烷基；
R8是氢或C1-6-烷基；
R9是氢或C1-6-烷基；
Y是氢；
y和z各自独立地为0或1；并且
n是0至4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R2是氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢，甲基，氯，或氟。
4.权利要求1的化合物，其中z是1，并且R4是-NR7-SO2-R10。
5.权利要求4的化合物，其中R7是氢或甲基，并且R10是甲基，乙基，或-N(CH3)2。
6.权利要求1的化合物，其中z是1，并且R4是氢或-(CH2)nNR8R9。
7.权利要求6的化合物，其中R4是-(CH2)nNR8R9。
8.权利要求7的化合物，其中n是0并且R8是氢，并且R9是氢。
9.权利要求2的化合物，其中R是
Figure FSB00000765494500021
z是1，并且X是CR4R5。
10.权利要求9的化合物，其中R4是-NR8R9或-NR7SO2R10。
11.一种制备式(III)化合物的方法，
Figure FSB00000765494500022
包括将式(I)的化合物或式(II)的化合物与RNH2反应的步骤，
Figure FSB00000765494500031
其中R和R1如权利要求1中所定义，并且Y是Cl或SMe并且Z是MeSO2或Cl。
12.药物组合物，该组合物包含权利要求1-10中任何一项的化合物和药用赋形剂。
13.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其用作治疗物质。
14.根据权利要求1-10中任何一项的化合物在制备药物中的应用，
所述药物用于治疗性和预防性处理c-Jun N-末端激酶介导的疾病，其中
所述c-Jun N-末端激酶介导的疾病是类风湿性关节炎，哮喘，阿尔茨海默病，帕金森病或中风。
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