KR20150002661A - 아미도피리딘 유도체 및 그 용도 - Google Patents

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히로유키 후루카와
마이코 하마다
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히로유키 우시오
토오루 타카시마
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Abstract

본 발명은 신규 아미도피리딘 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 T세포로부터의 사이토카인의 산생에 의거한 질환의 예방·치료약에 유용한 약제를 제공하는 것이다.
하기 일반식(I)
Figure pct00154

[식 중, 각 기호는 명세서의 기재와 동일하다]으로 나타내어지는 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

Description

아미도피리딘 유도체 및 그 용도{AMIDOPYRIDINE DERIVATIVE, AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 아미도피리딘 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 신규 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 활성화 림프구 증식 억제약에 관한 것이다.
본 발명은 T세포로부터의 사이토카인의 산생, 특히 인터로이킨17(이하, 「IL-17」이라고 칭하는 일도 있다)의 산생을 억제함으로써 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료를 가능하게 하는 유용한 아미도피리딘 화합물 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
자기면역질환은 흉선내에서 자기반응성 림프구가 완전히는 제거되지 않았기 때문에 유발되는 것이라고 여겨지고 있다. 그 중에서도 관절 류머티즘(이하, 「RA」라고 칭하는 일도 있다)은 원인 불명으로 관절의 통증·부종 ·염증이 전신에 퍼지고, 이들 증상이 계속되면 관절의 변형·파괴가 진행되어 최종적으로는 신체장해에 이르는 진행성 염증질환이다. RA의 주된 병인은 골막이며, 골막을 구성하는 골막세포가 증식하여 점차 주위의 연골·뼈가 병에 걸려 관절의 파괴와 변형에 이른다.
RA환자의 골액 중에는 IL-17, 및 그것을 유도하는 IL-15가 고농도로 확인되고, 염증, 뼈파괴로의 관여가 시사되고 있다(비특허문헌 1) 또한, II형 콜라겐 유발 관절염 모델에 있어서 IL-17 결손 마우스에서는 야생형 마우스에 비해서 관절염의 발증율이 유의하게 억제되어 있는 것(비특허문헌 2), 항마우스 IL-17 중화 항체를 II형 콜라겐 유발 마우스 관절염 모델에 예방적 또는 치료적으로 투여하면 관절염 스코어가 유의하게 억제된다는(비특허문헌 3) 등이 보고되고 있다. 또한, IL-17은 골막세포 및 연골세포를 활성화해서 IL-1, TNF-γ 및 파골세포 분화 인자(RANKL) 등의 사이토카인이나 케모카인의 산생을 촉진시킨다. 또한, IL-17은 또한 이들의 세포로부터의 콜라겐 분해 효소의 유도에도 관여해서 관절파괴를 유도한다고 여겨지고 있다(비특허문헌 4). 이상의 점에서 관절 류머티즘의 발증과 진행에 IL-17이 밀접하게 관여하고 있다고 여겨지고 있다.
관절 류머티즘 외에 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 건선, 염증성 장질환, 이식 거절반응, 천식 등에 있어서도 IL-17의 산생 또는 발현항진이 확인되고 있다(비특허문헌 5). 또한, 마우스 실험적 뇌척수염(EAE) 모델에 있어서 IL-17 결손 마우스에서는 야생형 마우스에 비해서 EAE의 발증이 유의하게 억제되는 것(비특허문헌 6), TNBS 유발 마우스 장염 모델에 있어서도 IL-17R 결손 마우스의 장의 염증이 경감되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 또한, 트리니트로클로로벤젠 유도 접촉형 과민증, 메틸화 소혈청 알부민 유도 지연형 과민증, 및 흰자위 알부민 유도 기도 과민증에 있어서도 IL-17 결손 마우스에서는 야생형 마우스에 비해서 각 반응이 경감되어 있었다(비특허문헌 8). 이들의 점에서 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 건선, 염증성 장질환 등의 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환에 있어서도 IL-17의 관여가 시사되었다.
이상과 같이, T세포로부터의 IL-17의 산생을 제어하는 것은 관절 류머티즘은 처음부터 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 건선, 염증성 장질환 등의 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
상술한 대로, T세포로부터 산생되는 IL-17이 관절 류머티즘을 포함하는 여러가지 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환에 깊게 관여하고 있는 것이 시사되어 있다. 따라서, T세포로부터의 IL-17의 산생을 제어하는 화합물이 여러가지 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료에 우수한 효과를 나타내는 것이 고려된다.
IL-17의 산생을 제어하는 화합물로서는 시클로스포린(cyclosporin)이 알려져 있다(비특허문헌 9, 10). 시클로스포린은 세포내 결합 단백의 시클로피린과 복합체를 형성함으로써 칼시뉴린의 활성화를 저해한다. 그 결과, IL-2 등의 전사 인자 NF-AT의 탈인산화에 의한 핵내 이행이 저해되어 T세포로부터의 사이토카인의 산생이 억제된다. 시클로스포린에 대해서, 이미, 자기면역질환 치료약으로서의 효과도 확인을 받고 있지만, 콩팥장해 등의 부작용이 문제시되고 있고, 특히 장기투여를 필요로 하는 RA 등에 있어서는 더욱 우수한 치료 효과를 나타내고, 또한 부작용이 적은 자기면역질환 치료약이 요구되고 있다.
한편, 비특허문헌 11 및 특허문헌 1∼4에는 림프구 증식 억제 작용을 갖는 특정 아미드 유도체에 관한 화합물이 보고되고 있지만, 이들은 본 발명과는 다른 구조를 갖고 있다. 또한, 특허문헌 5∼7에는 림프구 증식 억제 작용에 관해서는 조금도 언급되고 있지 않고, 또한 본 발명과 다른 구조를 갖는 화합물이 보고되고 있다.
국제 공개 팜플렛 제00/047558호 국제 공개 팜플렛 제02/012189호 일본 특허 공개 2002-338537호 공보 국제 공개 팜플렛 제04/002948호 국제 공개 팜플렛 제07/060140호 국제 공개 팜플렛 제08/141976호 국제 공개 팜플렛 제10/077861호
J. Immunol. 제164권, 제2832-2838쪽, 2000년 J. Immunol. 제171권, 제6173-6177쪽, 2003년 Arithritis & Rheum. 제50권, 제650-659쪽, 2004년 Current Opinion in Investigtional Drugs, 제4권, 제572-577쪽, 2003년 Clinical and Experimental Immunol. 제148권, 제32-46쪽, 2007년 J. Immunol. 제177권, 제566-573쪽, 2006년 Inflamm. Bowel Dis. 제12권, 제382-388쪽, 2006년 Immunity 제17권, 제375-387쪽, 2002년 Immunol Lett. 제108권, 제88-96쪽, 2007년 Cytokine 제42권, 제345-352쪽, 2008년 Letters in Drug Design & Discovery, 제5권, 제292-296쪽, 2008년
본 발명은 IL-17 산생에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 IL-17 산생 억제약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 특정 아미도피리딘 유도체가 T세포로부터의 IL-17의 산생을 억제하고, 또한 hERG 저해 활성이나 간세포 독성으로 대표되는 독성을 회피하는 등 소망의 목적을 달성할 수 있는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기의 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 의약, 특히 인터로이킨17(IL-17)의 산생을 제어 또는 억제함으로써 자기면역질환 및 염증/알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료를 가능하게 하는 유용한 아미도피리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
(1)하기 일반식(I)
Figure pct00001
{식 중,
X는 N, 또는 C이며,
Y는 N, N-RY, S, 또는 C-RY이며
Z는 N, N-RZ, S, 또는 C-RZ이며,
W는 N, N-RW, S, 또는 C-RW이며,
단, X, Y, Z, W 중 적어도 1개는 N 또는 S이며,
RY, RZ 및 RW는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 시클로알킬기이며,
R1은 할로겐원자, 알킬기, 시아노기, 또는 시클로알킬기이며,
n은 0-2의 정수를 나타내고,
Het는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴기이며,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 또는 시클로알킬기이며,
i는 0-3의 정수를 나타내고,
D는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이며,
Figure pct00002
R5 및 R6은 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 히드록시기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, 또는 -L-O-CO-R7c이거나[식 중, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7c는 알킬기 또는 페닐기이며, L은 결합, 또는 -(CRARB)j-이다(식 중, j는 1-4의 정수이며, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)],
또는 R5 및 R6은 적당히 하나로 합쳐져서 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기를 형성하는 기를 나타낸다}으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(2)Het가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(3)n이 1인 상기 (1)또는 상기 (2)에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(4)D가 하기 일반식 중 어느 하나로 나타내어지는 기인 상기 (1)내지 상기 (3)중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
Figure pct00003
(5)X가 N인 상기 (1)내지 상기 (4)중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(6)R1이 알킬기 또는 시클로알킬기인 상기 (1)내지 상기 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(7)하기 일반식(I)a
Figure pct00004
{식 중,
Y는 N 또는 C-RY이며,
RY 및 RZ는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 시클로알킬기이며,
R1은 할로겐원자, 알킬기, 시아노기, 또는 시클로알킬기이며,
n은 0-2의 정수를 나타내고,
Het는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴기이며,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 또는 시클로알킬기이며,
i는 0-3의 정수를 나타내고,
D는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이며,
Figure pct00005
R5 및 R6은 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 히드록시기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, 또는 -L-O-CO-R7c이거나[식 중, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7c는 알킬기 또는 페닐기이며, L은 결합, 또는 -(CRARB)j-이다(식 중, j는 1-4의 정수이며, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)], 또는
R5 및 R6은 적당히 하나로 합쳐져서 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기를 형성하는 기를 나타낸다}으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(8)Het가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 상기 (7)에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(9)n이 1인 상기 (7) 또는 상기 (8)에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(10)D가 하기 일반식으로 나타내어지는 기인 상기 (7) 내지 상기 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
Figure pct00006
(11)R1이 알킬기 또는 시클로알킬기인 상기 (7) 내지 상기 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(12)하기 군에서 선택되는 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염.
N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-{5-시클로프로필-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
아세트산 (1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르;
1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-[5-클로로-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
아세트산 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르;
1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드.
(13)상기 (1)내지 상기 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 IL-17 산생 억제약.
(14)상기 (1)내지 상기 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 자기면역질환의 예방약 및/또는 치료약.
(15)상기 (1)내지 상기 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 관절 류머티즘의 예방약 및/또는 치료약.
(발명의 효과)
본 발명의 아미도피리딘 유도체는 T세포의 사이토카인 산생 억제를 나타내고, T세포로부터의 사이토카인의 산생에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 의약이 될 수 있다.
본 발명의 아미도피리딘 유도체는 예를 들면 hERG 저해 활성으로 대표되는 독성을 회피하고, T세포로부터의 사이토카인의 산생에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 의약이 될 수 있다.
본 발명의 아미도피리딘 유도체는 예를 들면 HepG2 세포로 평가되는 간세포 독성을 회피하고, T세포로부터의 사이토카인의 산생에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 의약이 될 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
본 명세서에 있어서 「알킬기」란 바람직하게는 탄소수 1∼10이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼3이며, 직쇄상 또는 분기쇄상의 탄화수소기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 노르말펜틸기, 노르말헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로알킬기」란 바람직하게는 탄소수 1∼6이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3이며, 직쇄상 또는 분기쇄상의 탄화수소기이며, 그 기의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 탄화수소기이며, 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로이소프로필기, 클로로메틸기, 브로모메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시기」란 알콜류의 히드록실기의 수소원자가 상실되어 발생되는 1가의 기이며, 바람직하게는 탄소수 1∼6이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3이며, 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 좋고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 노르말프로폭시기, 이소프로폭시기, 노르말부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 노르말펜틸옥시기, 노르말헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시알킬기」란 본 명세서에서 정의한 「알콕시기」가 알킬기에 산소원자를 통해 결합한 1가의 기이며, 바람직하게는 「알콕시알킬기」의 탄소수는 2∼10이며, 보다 바람직하게는 2∼6이며, 각 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1∼4이며 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 좋다. 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, tert-부톡시메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「히드록시알킬기」란 본 명세서에서 정의한 「알킬기」에 수산기가 결합한 1가의 기이며, 바람직하게는 탄소수 1∼6, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3이며, 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 좋고, 예를 들면 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬기」란 모든 탄화수소가 포화 구조의 지환식 탄화수소환이며, 단환식 탄화수소환, 축합다환식 탄화수소환, 및 가교식 탄화수소환을 포함한다. 상기 기의 탄소수는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 3∼11이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3∼8이며, 더욱 바람직하게는 탄소수가 3∼6이다. 시클로알킬기상의 탄소원자는 옥소기 또는 티오옥소기에 의해 일부 치환되어 있어도 좋다. 시클로알킬기의 예로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 퍼히드로나프틸기, 아다만틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴기」란 단환식 방향족 탄화수소환 또는 다환식 방향족 탄화수소환의 1가기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 인데닐기, 플루오레닐기, 아줄레닐기 등을 들 수 있다. 또 본 명세서에 있어서의 「아릴기」란 부분적으로 포화화된 방향족 탄화수소환의 1가기도 의미하고, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기, 인다닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴기」란 적어도 1개의 헤테로 원자(예를 들면, 질소, 산소 또는 황)과 탄소원자를 갖는 방향족성의 환식 화합물의 1가기이며, 5∼6원환의 단환식 화합물, 또는 다른 헤테로사이클, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴과, 축합 또는 융합한 8∼12원환의 축합환식 화합물의 1가기를 포함한다. 헤테로아릴기를 형성하는 환식 화합물이 축합환식 화합물인 경우는 일부가 포화화되어 있는 환식 화합물을 포함한다.
헤테로아릴기의 예로서는 티에닐기, 피로릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 푸릴기, 트리아지닐기, 피리미디닐기, 피리딜기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조프라닐기, 디히드로벤조프라닐기, 인도리닐기, 이소인도리닐기, 피리다지닐기, 인다졸릴기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인돌리디닐기, 벤조티오페닐기, 디히드로펜조티오페닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀릴기, 퀴놀리디닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹사리닐기, 퀴나퀴졸리닐기, 신놀리닐기, 카르바졸릴기, 디히드로벤조이미다졸릴기, 인다졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 퀴나졸릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살릴기, 피롤로피리미디닐기, 피롤로피리딜기, 이미다졸리딜기, 이미다조피리미딜기 등을 들 수 있다
본 명세서에 있어서 「헤테로사이클기」란 적어도 1개의 헤테로 원자(예를 들면, 질소, 산소 또는 황)와 탄소원자를 갖는 포화 구조, 또는 일부에 불포화 구조를 갖는 3∼6원환의 단환식 화합물, 또는 다른 헤테로사이클, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴과, 축합 또는 융합한 8∼12원환의 축합환식 화합물의 1가기를 포함한다. 본 명세서의 헤테로사이클기상의 탄소원자 또는 헤테로 원자는 옥소기 또는 티오옥소기에 의해 일부 치환되어 있어도 좋다. 헤테로사이클기의 예로서, 피로리디닐기, 이미다졸리닐기, 옥사졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴리노기, 모르폴리닐기, 디히드로푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 디히드로피릴기, 테트라히드로피라닐기, 옥세타닐기, 옥시라닐기, 아지리디닐기, 디히드로피롤릴기, 1,3-디옥소라닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 인데닐기, 테트라히드로퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
n은 바람직하게는 1∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1의 정수이다.
i는 바람직하게는 1∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1의 정수이다.
일반식(I) 중의 5원환으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00007
는 바람직하게는 하기 중 어느 하나의 기이다.
Figure pct00008
일반식(I) 중의 5원환으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00009
는 보다 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00010
RY, RZ 및 RW는 바람직하게는 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 또는 C1-C3 알킬기이다.
Het는 바람직하게는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 피리딜기이다.
일반식(I) 또는 (I)a 중 하기의 식으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00011
는 보다 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00012
일반식(I) 중, 하기의 식으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00013
는 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00014
일반식(I) 중, 하기의 식으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00015
는 보다 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00016
일반식(I)a 중 하기의 식으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00017
는 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00018
일반식(I)a 중 하기의 식으로 나타내어지는 치환기:
Figure pct00019
는 보다 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00020
R2는 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C3-C6 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 알콕시기, 또는 C3-C6 시클로알킬기이다.
R3 및 R4는 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C3-C6 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C1-C3 알콕시기, 또는 C3-C6 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자이다.
R5 및 R6은 바람직하게는 수소원자, 히드록시기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C1-C6 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 시클로알킬기, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, 또는 -L-O-CO-R7c이거나(식 중, R7a, R7b, 및 R7c는 상기와 동의이다), 또는 R5 및 R6은 적당히 하나로 합쳐져서 치환되어 있어도 좋은 C3-C6 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기를 형성하는 기이다.
R5 및 R6의 「치환되어 있어도 좋은 알킬기」의 치환기로서 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬아미노기, 시아노기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 히드록시기, 할로겐원자, C1-C3 알콕시기이다.
R5 및 R6의 「치환되어 있어도 좋은 알콕시기」의 치환기로서 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기, 알킬아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시기, 할로겐원자이다.
R5 및 R6의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기」의 치환기로서 히드록시기, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C2-C6 알킬카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6 알킬기이다.
R5와 R6이 적당히 하나로 합쳐져서 형성하는 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기」, 또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기」의 치환기로서 히드록시기, 할로겐원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C2-C6 알킬카르보닐기 등을 들 수 있다.
R7a 및 R7b는 바람직하게는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이다.
R7c는 바람직하게는 C1-C6 알킬기 또는 페닐기이다.
D는 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이다.
Figure pct00021
D는 보다 바람직하게는 하기 일반식으로 나타내어지는 기이다.
Figure pct00022
L은 바람직하게는 결합 또는 C1-C6 알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 결합 또는 C1-C3 알킬렌기이다.
일반식(I) 또는 일반식(I)a으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 그 기본골격 또는 치환기의 종류에 의거하는 특징을 이용해서 여러가지 공지의 합성법을 적응해서 합성할 수 있다. 이하에 일반식(I)으로 나타내어지는 아미도피리딘 유도체의 제조 방법에 대해서 설명하지만, 본 발명은 이 방법에 조금도 한정되는 것은 아니다.
또한, 관능기의 종류에 따라서는 상기 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 상기 관능기로 변환 가능한 기로 바꾸어 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있고, 필요에 따라서 보호기를 제거하여 소망의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 일반식(I) 중, X가 N이며, Z가 N-RZ이며, W가 CH인 화합물군이 일반식(I)a으로 나타내어져 있고, 이하에 서술하는 방법에 의해 일반식(I)a으로 나타내어지는 본 발명 화합물도 제조 가능하다.
〔제조 방법〕본 발명의 아미도피리딘 유도체의 합성 방법
방법 1:본 발명 화합물(I)은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00023
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(II-a)과 화합물(III-a)의 축합반응은 이하의 3개의 방법 중 어느 하나에 의해 행할 수 있다.
(1)화합물(II-a)로부터 할로겐화제를 사용한 상법에 의해 대응하는 산할라이드로 변환한 후, 화합물(III-a)과 반응시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 반응은 염기를 사용해서 적당한 용매 중 통상 -20℃~용매의 환류 온도에서 진행한다. 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이다. 할로겐화제로서는 예를 들면 염화티오닐, 옥살릴클로리드 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 톨루엔 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응에서는 사용하는 염기를 용매로서 사용할 수도 있다.
(2)화합물(II-a)과 화합물(III-a)을 축합제의 존재 하에 축합시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 그 반응 온도는 통상, 0℃∼100℃이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이다. 축합제로서는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 카르보닐디이미다졸, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로리드하이드레이트(DMT-MM)) 등을 들 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올 등을 들 수 있다. 또한, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 첨가함으로써 반응이 촉진되는 경우가 있다. 화합물(III-a)이 산과 염을 형성하고 있는 경우, 염기를 첨가해서 중화함으로써 반응이 진행한다. 또는 이 반응의 축합제로서는 예를 들면 시아노인산 디에틸, 아지화 디페닐포스포릴 등을 들 수 있다. N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 적당한 용매중, 염기(예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하에 이 반응은 진행한다. 그 반응 온도는 통상, 0℃∼100℃이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이다.
(3)화합물(II-a)을 클로로탄산 메틸, 클로로탄산 에틸, 염화 이소부틸옥시카르보닐, 염화 피발로일 등과의 혼합 산무수물로 변환한 후, 화합물(III-a)과 용매중, 염기의 존재 하 또는 염기를 용매로서 반응시킴으로써 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 테트라히드로푸란, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상, 0℃∼100℃이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이다.
방법 2:화합물(I)은 아미드 화합물(II-b)과 화합물(III-b)을 사용해서 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00024
(식 중, Qa는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(II-a)을 사용해서 방법 1-(1)에 나타내는 방법에 의해 산할라이드로 한 후, 암모니아수로 처리함으로써 얻어지는 화합물(II-b)과 화합물(III-b)을 적당한 용매 중, 질소분위기 하, 염기, 구리촉매 및 배위자의 존재 하에 반응시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 아세트산 칼륨, 인산 3칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 구리촉매로서는 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리 등을 들 수 있다. 배위자로서는 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 1,10-페난트롤린 등을 들 수 있다.
또 본 반응은 적당한 용매 중 질소분위기 하, 팔라듐 촉매, 배위자 및 염기를 사용해서 가열함으로써도 진행한다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 아세트산 칼륨, 인산 3칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 배위자로서는 포스핀리간드를 들 수 있고, 예를 들면 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
그 반응 온도는 통상 실온∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼72시간이다.
방법 3:화합물(I)은 화합물(II-c) 및 화합물(IV-a)을 사용해서 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00025
(식 중, Qb는 브롬원자, 염소원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고, Qc는 붕소원자를 갖는 활성기를 나타내고, 예를 들면 붕소산, 붕소산 에스테르 등을 들 수 있다. 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(II-c)과 화합물(IV-a)을 스즈키 반응에 의해 커플링시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 그 반응은 질소 분위기 하, 팔라듐 촉매, 배위자 및 염기를 사용하고, 적당한 용매 중에서 가열함으로써 진행한다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, tert-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 또는 이들 유기 용매와 물의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 나트륨, 아세트산 칼륨, 인산 3칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 배위자로서는 포스핀리간드를 들 수 있고, 예를 들면 2-디시클로헥실포스피노비페닐-2,6-디메톡시 비페닐, 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노) 3,4,5,6-tetra메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노비페닐)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매와 포스핀리간드가 착체를 형성한 것을 사용해도 좋고, 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센]팔라듐(II)디클로리드시클로로메탄 착체, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센]팔라듐(II)디클로리드, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 실온∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
방법 4:X가 질소원자인 화합물(I)은 화합물(II-d) 및 화합물(IV-b)을 사용해서 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00026
(식 중, Qd는 불소원자, 브롬원자, 염소원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 붕산 또는 붕산 에스테르를 나타낸다. 다른 기호는 상기와 동의이다)
(1)Qd가 브롬원자, 염소원자 또는 요오드원자인 경우는 화합물(II-d) 및 화합물(IV-b)을 질소분위기 하, 염기, 구리촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 아세트산 칼륨, 인산 3칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 구리촉매로서는 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리 등을 들 수 있다. 배위자로서는 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산디아민, 트랜스-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린 등을 들 수 있다.
(2)Qd가 트리플루오로메탄술포닐옥시기인 경우는 화합물(II-d) 및 화합물(IV-b)을 질소분위기 하, 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에 반응시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 3칼륨 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 배위자로서는 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다.
(3)Qd가 붕산 또는 붕산 에스테르인 경우는 화합물(II-d) 및 화합물(IV-b)을 질소분위기 하 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에 반응시킴으로써 대응하는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 아세트산 칼륨, 인산 3칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 예를 들면 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 배위자로서는 포스핀리간드를 들 수 있고, 예를 들면 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디시클로헥실포스피노비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노비페닐)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매와 포스핀리간드가 착체를 형성한 것을 사용해도 좋고, 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센]팔라듐(II)디클로리드디클로로메탄 착체, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센]팔라듐(II)디클로리드, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드 등을 들 수 있다.
그 반응 온도는 통상 실온∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼72시간이다.
방법 5:화합물(II-a)에 있어서 X가 질소원자, Y, Z 및 W가 탄소원자, RY, RZ 및 RW가 수소이며 또한 피롤의 3위가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-1)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00027
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
(1)화합물(V-a)과 화합물(IV-c)을 적당한 용매(아세트산, 물, 메탄올 또는 그 혼합 용매 등) 중 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(VI-a)이 얻어진다. 화합물(VI-a)을 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하, 산화제(이산화 망간, 과망간산 칼륨, 과산화물(과산화 수소, 메타클로로과안식향산 등) 등)로 산화 반응에 제공함으로써 화합물(II-a-1)이 얻어진다.
(2)또, 화합물(II-a-1)은 이하의 방법에 의해서도 얻어진다. 화합물(VI-a)을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 등) 중 염기(아세트산 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 등) 존재 하, 히드록실아민 염산염을 작용시킨 후, 산무수물(무수 아세트산, 무수 프탈산 등)을 작용시킴으로써 화합물(VI-b)로 안내한 후 적당한 용매(에탄올, 물, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등) 등을 추가해서 용매 환류 온도에서 반응함으로써 화합물(II-a-1)이 얻어진다.
방법 6:화합물(II-a-1)은 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
Figure pct00028
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-b)과 화합물(IV-c)을 적당한 용매(아세트산, 물, 메탄올 또는 그 혼합 용매 등) 중, 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(VI-c)이 얻어진다. 화합물(VI-c)을 빌스마이어(Vilsmeier) 반응을 이용해서 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드의 존재 하, 옥시염화인과 실온으로부터 100℃에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(VI-d)이 얻어진다. 화합물(VI-d)을 적당한 용매(염화 메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 중, 트리플루오로메탄술폰산과 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(VI-a)을 얻을 수 있다. 화합물(VI-a)을 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하, 산화제(이산화 망간, 과망간산 칼륨, 과산화물(과산화 수소, 메타클로로과안식향산 등) 등)로 산화 반응에 제공함으로써 화합물(II-a-1)이 얻어진다.
방법 7:화합물(II-a)에 있어서 X가 질소원자, Y, Z 및 W가 탄소이며 또한 3위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-2)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00029
(식 중, R은 알킬(예를 들면 메틸, 에틸, tert-부틸)을 나타낸다. 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-c) 및 화합물(IV-c)을 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 산(염산, 황산, 질산, 아세트산 등)의 존재 또는 비존재하, 실온으로부터 100℃에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-2')로 유도하고, 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-2)을 얻을 수 있다.
방법 8:화합물(II-a)에 있어서 X가 질소원자이며 또한 피롤의 3위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-3)은 이하의 방법에 있어서도 합성할 수 있다.
Figure pct00030
(식 중, Qd는 브롬원자, 염소원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 붕산 또는 붕산 에스테르를 나타내고, 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
아크릴산 tert-부틸에스테르(V-d)와 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(V-e)를 적절한 용매 중, 염기존재 하에 반응시킴으로써 화합물(VI-e)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수소화 나트륨 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상, 실온∼80℃이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼12시간이다.
제2공정은 화합물(VI-e)과 화합물(IV-b)의 반응에 의해 화합물(II-a-3')을 얻는 공정이다.
(1)Qd가 브롬원자, 염소원자 또는 요오드원자인 화합물의 경우는 화합물(VI-e)과 화합물(IV-b)을 질소분위기 하, 염기, 구리촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-3')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(1)과 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
(2)Qd가 트리플루오로메탄술포닐옥시기인 화합물의 경우는 화합물(VI-e)과 화합물(IV-b)을 질소분위기 하, 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-3')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(2)와 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
(3)Qd가 붕산 또는 붕산 에스테르인 화합물의 경우는 화합물(VI-e)과 화합물(IV-b)을 질소분위기 하, 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-3')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(3)과 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
얻어진 화합물(II-a-3')을 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-3)을 얻을 수 있다.
방법 9:화합물(II-a)에 있어서 X가 질소원자인 화합물(II-a-4)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00031
(식 중, Qe는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 붕산 또는 붕산 에스테르를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
(1)Qe가 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자의 경우, 적당한 용매 중 염기의 존재 하에 화합물(VI-e)을 작용시킨 후에 화합물(IV-d)과 반응시킴으로써 화합물(II-a-4')이 얻어진다. 그 후 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-4)을 얻을 수 있다. 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
(2)Qe가 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자의 경우는 화합물(VI-e)과 화합물(IV-d)을 질소분위기 하, 염기, 구리촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-4')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(1)과 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
(3)Qe가 트리플루오로메탄술포닐옥시기의 경우는 화합물(VI-e)과 화합물(IV-d)을 질소분위기 하, 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-4')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(2)와 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
(4)Qe가 붕산 또는 붕산 에스테르의 경우, 화합물(VI-e)과 화합물(IV-d)을 질소분위기 하, 적당한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 대응하는 화합물(II-a-4')이 얻어진다. 이 반응은 방법 4-(3)과 마찬가지로 실시함으로써 진행한다.
얻어진 화합물(II-a-4')을 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-4)이 얻어진다.
방법 10:화합물(II-a)은 화합물(VI-f)과 화합물(IV-a)의 커플링에 의해 얻어지는 화합물(II-a')을 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00032
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(VI-f)과 화합물(IV-a)을 스즈키 반응에 의해 커플링시킴으로써 대응하는 화합물(II-a')이 얻어진다. 이 반응은 방법 3과 마찬가지로 실시함으로써 진행한다. 얻어진 화합물(II-a')을 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a)을 얻을 수 있다.
방법 11:화합물(II-a)에 있어서 X 및 Y가 질소원자이며, W 및 Z가 탄소원자, 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-5)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-f)과 화합물(IV-e)을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 아세트산 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-5')을 얻을 수 있다. 화합물(II-a-4')을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 그 혼합 용매 등) 중, 산(염산, 황산 등) 또는 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)를 사용해서 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-5)이 얻어진다.
방법 12:화합물(II-a)에 있어서 X 및 Y가 질소원자이며, W 및 Z가 탄소원자, 피라졸의 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-7)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-g)과 화합물(IV-e)을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 아세트산 또는 이들의 혼합 용매 등) 중 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-6')을 얻을 수 있다.
화합물(II-a-6')을 적당한 용매(물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합 용매 등) 중 차아인산 수용액 존재 하 및 비존재 하, 아질산 이소아밀 등을 첨가해서 0℃~5℃에서 1시간~3시간 반응시키고, 이어서 실온에서 4시간~12시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-7')을 얻을 수 있다. 화합물(II-a-7')을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 그 혼합 용매 등) 중, 산(염산, 황산 등) 또는 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)를 사용해서 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-7)을 얻을 수 있다.
방법 13:화합물(II-a)에 있어서 X 및 Y가 질소원자이며, W 및 Z가 탄소원자, 4위에 카르복실기가 치환한 화합물(II-a-5)은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-h)과 화합물(IV-e)을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 에틸렌글리콜, 아세트산 또는 이들의 혼합 용매 등) 중 -20℃~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-8')이 얻어진다. 화합물(II-a-8')을 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 그 혼합 용매 등) 중, 산(염산, 황산등) 또는 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)를 사용해서 실온~용매의 환류 온도에서 1∼24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-8)을 얻을 수 있다.
방법 14:화합물(III-a)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00036
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-c)로부터 화합물(III-a)을 얻을 수 있는 유기합성 화학의 분야에 있어서 통상 사용되는 환원법이면 한정되지 않지만, 예를 들면 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합 용매 등) 중 철분을 촉매로 해서 희염산 또는 촉매량의 염화 암모니아와 처리하는 방법, 또는 니켈, 팔라듐, 백금 등의 촉매의 존재 하 수소첨가를 행하는 접촉 환원법을 들 수 있다. 반응 조건으로서는 반응 온도는 통상 실온~용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 통상 1∼24시간을 들 수 있다.
방법 15:화합물(III-a)은 이하의 방법에 의해 합성할 수도 있다.
Figure pct00037
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-d)을 Curtius 전위나 Schmidt 전위를 이용하고, 적당한 용매(물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 제3급 부틸알콜, 에틸렌글리콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 바람직하게는 벤젠) 중, 아지화 나트륨 및 강산(황산, 트리플루오로아세트산 등)과 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 처리하거나, 또는 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올, 제3급 부탄올, 바람직하게는 tert-부탄올) 중, 트리에틸아민 및 디페닐인산 아지드와 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킨 후, 산(염산, 황산 등)으로 처리함으로써 화합물(III-a)이 얻어진다.
방법 16:화합물(III-a)은 이하의 방법에 의해 합성할 수도 있다.
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
(1)화합물(III-b)을 적당한 용매(톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등) 중, 촉매(디벤질리덴아세톤팔라듐, 아세트산 팔라듐 등), 배위자(트리페닐포스핀, 트리스(제3급 부틸)포스핀 등) 및 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 존재 하, -20℃~용매의 환류 온도에서 반응을 행하고, 이어서 트리부틸암모늄플루오리드, 불화 칼륨 등으로 처리함으로써 화합물(III-a)이 얻어진다.
또한, 화합물(III-b)을 적당한 용매(톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 중, 촉매(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 아세트산 팔라듐 등), 배위자(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐트리페닐포스핀 등), 벤조페논이민, 및 염기(나트륨 tert-부톡시드, 인산 3칼륨 등)를 사용한 조건으로 실온~용매의 환류 온도에서 1시간~24시간 반응시킨 후, 적절한 용매(예를 들면, 톨루엔, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등) 중, 이어서 1N 염산 수용액 등의 산을 첨가해서 처리함으로써도 화합물(III-a)이 얻어진다.
(2)또, 화합물(III-b)을 적당한 용매(N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 촉매(비스(아세틸아세토네이트)구리(II) 등), 아세틸아세톤, 암모니아수 및 염기로서 탄산 세슘 존재 하, 봉관해서 60℃~150℃에서 3시간∼60시간 반응을 행함으로써도 화합물(III-a)이 얻어진다.
방법 17:화합물(III-c)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00039
(식 중, Qh는 브롬원자, 염소원자, 불소원자 또는 요오드원자를 나타내고, 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(VIII-a)과 화합물(VII-a)을 반응시켜서 화합물(III-c)로 변환하는 반응이다. 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 극성용매, 또는 에탄올 등의 알콜계 용매 중, 탄산 세슘이나 탄산 칼륨, 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등의 염기로서 사용함으로써 반응을 행할 수 있다. 반응 조건으로서는 실온∼환류 온도에서 30분∼24시간 정도가 예시된다. 반응 후는 통상의 방법에 의해 정제 등을 행하여 목적물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물(VII-a)을 염기로서도 사용해서 반응을 행할 수도 있다.
방법 18:방법 17의 화합물(VIII-a) 대신에 화합물(VIII-b)을 사용함으로써 화합물(III-b)을 합성할 수 있다.
Figure pct00040
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
Qa와 Qh에 적절한 조합을 사용함으로써 방법 17과 같은 조건에 의해 화합물(III-b)이 얻어진다
방법 19:화합물(III-c)에 있어서 R1이 알킬기, 시아노기 또는 시클로알킬기로 치환된 화합물(III-c-1)은 이하의 방법에 있어서도 합성할 수 있다.
Figure pct00041
(식 중, Qi는 브롬원자 또는 염소원자를 나타내고, R1a는 알킬기, 시아노기 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
제1공정은 화합물(VIII-c)과 화합물(VII-a)을 반응시켜서 화합물(III-c-2)로 변환하는 반응이며, 방법 17과 같은 반응 시약, 반응 조건을 들 수 있다.
중간체(III-c-2)를 화합물(III-c-1)로 변환하는 반응으로서는 R1a가 알킬기 또는 시클로알킬기인 경우, 붕소산이나 붕소산 에스테르와의 스즈키 커플링을 들 수 있다. 구체적으로는 1,2-디메톡시에탄이나 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매나 톨루엔 등의 탄화수소 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 고극성 용매 중, 탄산 세슘, 인산 3칼륨 등의 염기 및 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로리드 등의 팔라듐 촉매의 존재 하, 반응을 행할 수 있다. 또한, 테트라히드로푸란과 물, 1,2-디메톡시에탄과 물과 같은 함수계 또는 2층계의 용매 중, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 등의 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 반응을 행할 수도 있다. 또한, 경우에 따라서 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이나 2-(디t-부틸포스피노)비페닐이라는 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 반응 조건으로서는 실온∼환류 온도에서 30분∼24시간 정도가 예시된다.
R1a가 시아노기인 경우, 시아노아연과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐이나 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 등의 팔라듐 촉매를 사용한 조건을 들 수 있다. N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 극성 용매 중, 80℃∼환류 하에서 2시간∼48시간 정도가 예시된다. 또한, 경우에 따라서 1,1'-비스(비페닐포스피노)펠로센이나 9,9-디메틸4,5-비스(비페닐포스피노)크산텐이라는 반응 보조제를 첨가할 수 있다. 또한, 요오드화 구리와 시안화 나트륨이나 시안화 칼륨에 의해 변환하는 것도 가능하다.
방법 20:화합물(III-b) 중 D가 카르보닐기로 치환된 화합물(III-b-2) 및 R5가 수산기, R6이 수소원자인 화합물(III-b-1)은 이하의 방법에 있어서 합성할 수 있다.
Figure pct00042
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-3)을 산과 반응시킴으로써 화합물(III-b-2)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 산으로서는 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산-물, 염산 수용액 등을 들 수 있다. 필요하면 용매로서 예를 들면 테트라히드로푸란 등을 첨가해도 좋다. 필요하면 통상의 워크업 순서를 행한다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
이어서 화합물(III-b-2)을 적절한 용매 중, 환원제를 첨가함으로써 반응이 진행해서 화합물(III-b-1)을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 알루미늄리튬 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.
방법 21:화합물(III-b) 중 R5가 아미노기, R6이 수소원자인 화합물(III-b-4)은 이하의 방법에 있어서 합성할 수 있다.
Figure pct00043
(식 중, 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-2)을 적절한 용매 중, 대응하는 아민을 사용해서 환원적 아미노화를 행함으로써 화합물(III-b-4)을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 0℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 1시간∼48시간이다.
방법 22:화합물(III-b) 중 R5가 수산기로 치환된 화합물(III-b-5)은 이하의 방법에 있어서 합성할 수 있다.
Figure pct00044
(식 중, -A-C(OH)(R8)(R9)는 R5로 나타낸다. A는 결합 또는 알킬렌기를 나타낸다. R8은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기를 나타낸다. R9는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-6)에 R9MgBr이나, R9Li와 같은 금속 유기시약을 반응시킴으로써 화합물(III-b-5)을 얻을 수 있다. 전자는 Grignard 반응으로서 알려져 있고, 화합물(III-b-6)을 적당한 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등) 중, 대응하는 마그네슘할라이드와 -78℃∼환류 온도에서 30분∼24시간 반응시킴으로써 화합물(III-b-5)이 얻어진다. 금속 마그네슘과 대응하는 할라이드로부터 반응계내에서 마그네슘할라이드 시약을 발생시키는 것도 가능하다. R9Li를 사용할 경우는 화합물(III-b-6)을 적당한 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔 등) 중 대응하는 리튬 시약과 -78℃∼환류 온도에서 30분∼24시간 반응시킴으로써 화합물(III-b-5)이 얻어진다.
또, R9가 수소인 경우는 적절한 용매 중 환원제를 첨가함으로써 반응이 진행해서 화합물(III-b-5)이 얻어진다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 알루미늄리튬 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.
방법 23:화합물(III-b-5) 중 R8 및 R9가 수소원자의 화합물(III-b-7)은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
Figure pct00045
(식 중, -A-CH2-OH는 R5를 나타낸다. R10은 수소원자, 수산기 또는 알콕실기를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-8)에 적절한 용매 중, 환원제를 첨가함으로써 반응이 진행해서 화합물(III-b-7)을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬, 수소화 알루미늄리튬 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 통상 -78℃∼용매의 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료나 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼24시간이다.
방법 24:화합물(III-b-7) 중 R5 중의 수산기가 알콕실기인 화합물(III-b-9)은 이하의 방법에 있어서 합성할 수 있다.
Figure pct00046
(식 중, -A-OR11은 R5를 나타내고, OR11은 치환되어 있어도 좋은 알콕실기를 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-7')에 적절한 용매 중, 염기와 R11-X(X는 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다)를 첨가함으로써 반응이 진행해서 화합물(III-b-9)을 얻을 수 있다. 염기로서는 수산화 나트륨이나 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 조건으로서는 N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매나 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 에탄올 등의 알콜계 용매 중 빙냉 하∼환류 온도에서 30분∼12시간 정도를 들 수 있다. 또한, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물과 아조디카르복실산 디이소프로필에스테르 등의 아조디카르복실산 유도체를 사용한 광연 반응도 사용할 수 있다. 반응 조건으로서는 통상 이 반응에 사용되는 조건이면 한정되지 않지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 용매 중, 대응하는 알콜이나 카르복실산을 첨가해서 빙냉 하∼환류℃에서 30분∼12시간 정도를 들 수 있다.
방법 25:화합물(III-b) 중 R5가 불소원자로 치환된 화합물(III-b-10)은 이하의 방법에 있어서 합성할 수 있다.
Figure pct00047
(식 중, -A-CF(R8)(R9)는 R5를 나타낸다. 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(III-b-5)의 수산기를 불소화함으로써 불화물체(III-b-10)를 얻을 수 있다. 불소화에 사용되는 시약으로서는 3불화 디에틸아미노황(DAST)이나 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸리딘(DFI) 등을 들 수 있다. 본 공정은 염화 메틸렌 등의 할로겐계 용매, 또는 헥산 등의 탄화수소 용매 중에서 반응을 행할 수 있다. 반응 조건으로서는 -78℃∼실온에서 30분∼12시간 정도를 들 수 있다. 반응 후에는 통상의 방법에 의해 정제 등을 행하여 목적물을 얻을 수 있다.
또 본 공정은 수산기를 대응하는 술포네이트체로 변환한 후, 불화물 이온을 작용시키는 방법에 의해서도 행할 수 있다. 예를 들면 p-톨루엔술포닐플루오리드와 테트라부틸암모늄플루오리드(TBAF)를 사용할 경우, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매 중, 실온∼80℃에서 1시간∼24시간 정도 반응시킨다. 이 반응에는 몰레큘러시브스 등의 탈수제를 첨가할 수 있다. 반응 후에는 통상의 방법에 의해 정제 등을 행하여 목적물을 얻을 수 있다.
방법 26:방법 20~방법 25에 기재된 화합물(III-b)의 Qa가 아미노기(또는 그 전구체. 예를 들면 보호체)인 화합물(III-a), Qa가 니트로기인 화합물(III-c), Qa가 히드록시카르보닐기(또는 그 전구체. 예를 들면 에스테르체)인 화합물(III-d)은 각각 대응하는 화합물로부터 합성할 수 있다. 또한, Qa가 구조(II)인 화합물을 사용해서 합성하는 것도 가능하다.
Figure pct00048
방법 27:화합물(II-a)에 있어서 Y 및 Z가 질소원자이며, X 및 W가 탄소원자, 이미다졸의 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-8)은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
Figure pct00049
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-i) 및 화합물(IV-f)을 적당한 용매(메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매, 디페닐에테르 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 환류 하에서 1시간∼48시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-8')로 유도하고, 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-8)을 얻을 수 있다. 또한, 트리에틸아민 등의 유기 염기, 탄산 칼륨 등의 무기 염기와 실온℃환류 하 1시간~24시간 반응시킴으로써도 화합물(II-a-8')을 얻을 수 있다.
방법 28:화합물(II-a)에 있어서 X, Y 및 W가 질소원자이며, Z가 탄소원자, 트리아졸의 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-9)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00050
(식 중, 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-j) 및 화합물(IV-g)을 적당한 용매(N,N-디메틸포름아미드나 디메틸술폭시드, 에탄올 등) 중, 탄산 칼륨, 나트륨에톡시드 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 첨가하고, 실온∼환류 하에서 1∼48시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-9')로 유도하고, 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-9)을 얻을 수 있다.
화합물(V-j) 대신에 화합물(V-k)을 사용하고, 방법 27과 동일한 조건으로 반응시킴으로써 화합물(II-a-9')을 얻을 수도 있다. 또한, 요오드화구리나 아세트산 구리 등의 구리시약과 트리에틸아민 등의 유기 염기를 사용해서 반응을 행함으로써도 화합물(II-a-9')을 얻을 수 있다.
방법 29:화합물(II-a)에 있어서 X, Y 및 Z가 질소원자이며, W가 탄소원자, 트리아졸의 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-10)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00051
(식 중, 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-l) 및 화합물(IV-e)을 적당한 용매(물, 에탄올 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 아세트산을 첨가하고 실온∼환류 하에서 1∼24시간 반응시킴으로써 화합물(VI-g)을 얻을 수 있다.
화합물(VI-g)은 과망간산 칼륨을 첨가해서 수중에서 환류 하 1시간∼12시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-10)을 얻을 수 있다.
방법 30:화합물(II-a)에 있어서 Z가 질소원자이며, X 및 Y가 탄소원자, W가 황원자이며 티아졸의 2위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-11)은 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure pct00052
(식 중, 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-m) 및 화합물(IV-h)을 적당한 용매(에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 실온으로부터 환류 하에서 1시간~24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-11')로 유도하고, 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-11)을 얻을 수 있다.
방법 31:화합물(II-a)에 있어서 Z가 질소원자이며, X 및 W가 탄소원자, Y가 황원자이며 티아졸의 4위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-12)은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
Figure pct00053
(식 중, 다른 기호는 상기와 동의이다)
화합물(V-n) 및 화합물(IV-i)을 적당한 용매(에탄올, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 실온으로부터 환류 하에서 1∼24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-12)을 얻을 수 있다.
방법 32:화합물(II-a)에 있어서 Z가 질소원자이며, X 및 Y가 탄소원자, W가 황원자이며 티아졸의 2위치가 카르복실기로 치환된 화합물(II-a-13)은 이하의 방법으로 합성할 수 있다.
Figure pct00054
(식 중, 다른 기호는 상기와 동의이다)
(1)화합물(V-o) 및 화합물(IV-j)을 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필 메틸아민 등의 유기 염기 또는 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기와 적당한 용매(예를 들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 물 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 0℃∼환류 하에서 1∼12시간 반응시킴으로써 화합물(VI-h)이 얻어진다.
(2)화합물(VI-h)을 적당한 용매(예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 황 도입제와 0℃∼환류 하에서 1∼24시간 반응시킴으로써 화합물(II-a-13')이 얻어진다. 황 도입제로서는 예를 들면 Lawesson's(LAWSON) 시약이나 5황화2인 등을 들 수 있다. 화합물(II-a-13')은 정법에 따라 가수분해를 행함으로써 화합물(II-a-13)이 얻어진다.
또한, 일반식(I) 중, X가 N이며, Z가 N-RZ이며, W가 CH인 화합물군이 일반식(I)a으로 나타내어져 있고, 이상에서 서술한 방법에 따라 일반식(I)a으로 나타내어지는 화합물군도 제조 가능하다.
이상에서 서술한 방법에 있어서는 필요에 따라서 치환기의 보호, 탈보호의 공정이 임의의 단계에서 행해지는 일이 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 염으로서는 이들의 용매화물 또는 수화물 등을 모두 포함하는 것이다. 본 발명의 화합물은 필요에 따라서 적당한 용매 중, 무기산, 또는 유기산과 상법에 의해 처리함으로써 산부가염으로 할 수 있고, 무기 염기 또는 유기 염기와 상법에 의해 처리함으로써 염기부가염으로 할 수 있다. 또한, 알칼리 금속염이나 알칼리 토류 금속염 등과 상법에 의해 처리함으로써 대응하는 금속염으로 할 수 있다. 또한, 물이나 함수 용매 또는 그 밖의 용매와 상법에 의해 처리함으로써 수화물 또는 용매화물로 할 수 있다. 또한, 과산화수소, 메타클로로과안식향산 등의 산화제와 상법에 의해 처리함으로써 N-옥사이드 화합물로 변환할 수 있다.
이상과 같이 해서 얻어진 화합물 및 각 중간체는 추출하고, 결정화, 재결정, 각종 크로마토그래피법 등의 유기 합성 화학분야에 있어서의 통상의 화학조작이나 공지의 방법에 의해 단리정제된다.
상기 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 산부가염 또는 염기부가염을 사용할 수 있지만, 의약으로서 허용되는 것이면 염의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염에는 용매화물도 포함된다.
일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 일반식(I)의 아미도피리딘 유도체로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물과 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 얻을 수 있고, 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 용매화물은 일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 물 또는 에탄올 등의 유기 용매와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식(I) 또는 일반식(I)a의 화합물, 또는 그 염이 라세미체인 경우나 광학 활성체를 포함하고 있는 경우에는 통상의 광학 분할 수단에 의해 각각의 광학 이성체로 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성인 산 또는 염기와의 염형성에 의한 분별 결정법에 의해, 또는 광학 활성인 담체를 충전한 컬럼을 통과함으로써 소망의 광학 활성체로 분할할 수 있다. 또는 광학적으로 순수한 출발 원료 또는 입체배치가 기지인 화합물을 사용해서 일반식(I)의 화합물, 또는 그 염의 광학 활성체를 합성해도 좋다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 1종 또는 2종이상을 그대로 환자에게 투여해도 좋지만, 바람직하게는 유효성분과 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 첨가해서 당업자에게 주지인 형태의 제제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 T세포로부터의 사이토카인의 산생(예를 들면, IL-17이나 다른 염증성 사이토카인(IFN-γ등) 등의 산생)을 억제하는 점에서 자기면역질환 또는 염증/알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 명세서에 있어서 자기면역질환에는 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 건선, 염증성 장질환, 이식 거절반응 등이 포함되고, 염증/알레르기성 질환에는 천식 등이 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서 「예방」이란 병이나 질환이나 증상을 발증하고 있지 않은 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 또한, 「치료」란 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여 본 발명 화합물 또는 이것을 함유하는 의약 조성물을 투여하는 행위를 의미하고 있다. 따라서, 이미 병이나 질환이나 증상을 발증한 개체에 대하여 증상 등의 악화 방지나 발작 방지나 재발 방지를 위해서 투여하는 행위는 「치료」의 일형태이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물은 경우에 따라서는 다른 면역억제제, 스테로이드제, 항알레르기제 등과 조합해서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 좋고, 시간차를 두고 투여해도 좋다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는 각각의 활성성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 좋고, 양쪽의 활성성분을 포함하는 단일의 제제로서 투여되어도 좋다.
병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적당히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여 병용 약제를 0.01∼100중량% 사용하면 좋다.
본 발명의 화합물은 통상 사용되는 적당한 희석제나 다른 첨가제와 함께 적당한 투여 형태(분말제, 주사제, 정제, 캡슐제 또는 국소 외용제 등)로 조제한 후, 그 투여 형태에 따른 적당한 투여 방법(예를 들면 정맥내 투여, 경구 투여, 경피 투여 또는 국소 투여 등)에 의해 인간 또는 동물에게 투여할 수 있다.
약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 및 등장화제 등을 사용할 수 있다.
경구투여에 알맞는 제제의 예로서는 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구투여에 알맞는 제제로서는 주사제, 점적제, 또는 좌제 등을 들 수 있다.
경구투여에 적합한 제제에는 첨가물로서 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제 또는 기제 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 치료의 대상이 되는 환자에 대하여 투여할 경우, 대상질환의 치료를 위해서 적절한 타제와 본 발명의 화합물을 병용해도 좋다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 환자의 그 때에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라 이들 또는 그 밖의 요인을 고려해서 결정된다. 본 발명 화합물, 그 광학 이성체 또는 그 의약상 허용할 수 있는 염은 저독성으로 안전하게 사용할 수 있고, 그 1일의 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에 약 0.1∼1000mg/인/일, 바람직하게는 1∼500mg/인/일 투여되고, 또 경구적으로는 약 0.1∼1000mg/인/일, 바람직하게는 1∼500mg/인/일 투여되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 실시예에 의해 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다.
이하의 실시예 중의 「실온」은 10∼30℃를 나타낸다. 또한, 혼합 용매를 사용할 경우의 용매비는 용적비를 나타낸다.
매스 스펙트럼에는 LCMS(액체 크로마토그래프 질량분석계)를 사용해서 이하의 (1), (2)또는 (3)의 기기, 및 조건으로 측정했다. MS의 측정 모드에는 ESI(일렉트로 스프레이 이온화)법, 또는 APCI법(대기압 화학 이온법)을 사용해서 측정했다. 특별히 지정이 없는 한, 각 화합물은 ESI법으로 측정했다. 특별히 지정이 없는 한, 각 화합물은 ESI법으로 측정했다.
(1)기기는 LC-2010(Shimadzu Corporation제), 컬럼은 Chromolith SpeedROD RP-18e(4.6mmφ×50mm)(메르크사제)를 사용했다. 측정 조건으로서 유속은 2.0㎖/분, 용매에는 A액(0.05% 트리플루오로아세트산/물)과 B액(0.05% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)의 혼합 용매를 사용하고, A액:B액=95:5~A액:B액=0:100이 되도록 4분간 그라디언트 용출을 행했다;
(2)기기는 Acquity/ZQ(Waters사제) 또는 SQD, 컬럼은 Acquity UPLC BEH C18(2.1mmφ×50mm)(Waters사제)을 사용했다. 측정 조건으로서 유속은 0.6㎖/분, 용매에는 A액(0.05% 트리플루오로아세트산/물)과 B액(0.05% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)의 혼합 용매 또는 A액(0.05% 포름산/물)과 B액(0.05% 포름산/아세토니트릴)의 혼합 용매를 사용하고, A액:B액=95:5~A액:B액=2:98이 되도록 1분간 그라디언트 용출을 행했다.
(3)기기는 LXQ(Thermo Fisher Scientific사제)를 사용하고, 측정 조건으로서 유속은 0.2㎖/분, 용매에는 80% 메탄올/물의 혼합 용매를 사용하고, 컬럼 분리는 행하지 않고, LC의 장치를 사용해서 플로우 인젝션법으로 샘플을 인젝션했다.
1H-NMR(프로톤 핵자기 공명 스펙트럼)은 400MHz, 또는 300MHz로 측정을 행했다. 1H-NMR의 케미칼 시프트는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하고, 상대적인 델타(δ)값을 ppm으로 나타냈다. s는 단일선, d가 2중선, t가 3중선, q가 4중선, m이 다중선, broad가 폭넓은 흡수 피크를 의미하고, brs가 폭넓은 단일의 흡수 피크(broad singlet)를 나타낸다.
또한, 본문 중에서 사용되고 있는 그 밖의 약호는 하기의 의미를 나타낸다.
CDCl3:중클로로포름
DMSO-d6:중디메틸술폭시드
또한, 화합물의 명명에 대해서는 치환기로서 벤조이미다졸을 갖는 경우 등의 경우, 호변이성체가 존재할 수 있는 점에서 그러한 경우는 치환 위치를 예를 들면, 「-5(6)-일」과 같은 형태로 표기했다.
실시예
참고예 1:5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드
(1)2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(25g), 포수 히드라진(100%)(100㎖)을 에탄올(60㎖)에 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반한 후, 감압 하 반응액을 농축하고 잔사에 클로로포름, 물을 첨가해서 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 잔사에 4N 염산-에탄올 용액을 첨가함으로써 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일히드라진 염산염(15.4g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:178(M+H)+.
(2)이어서, 저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I), 1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(6.1g) 및 상술의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일히드라진 염산염(7.0g)을 물(40㎖), 에탄올(40㎖)의 혼합 용매에 첨가하고, 환류 온도에서 3시간 교반 후 반응액에 수산화 나트륨(2.6g)을 첨가하고, 또한 1시간 교반했다. 반응액을 1N 염산 수용액으로 처리하고, 석출한 고체를 아세트산 에틸-n-헥산 혼합 용매로 정제함으로써 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(6.5g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
(3)5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(40.0g)의 톨루엔(147㎖) 용액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(촉매량) 및 염화티오닐(52.6g)을 첨가하고, 80℃에서 4.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거하고, 톨루엔으로 2회 공비를 행한 후 감압 건조를 행하고, 표기 화합물을 박황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:3.00(3H, s), 8.08-8.16(2H, m), 8.20(1H, s), 8.79(1H, s).
참고예 2:1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 1에 있어서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2,5-디클로로피리딘을 사용하고, (1)및 (2)와 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:238(M+H)+.
참고예 3:1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
(1)2,3,5-트리클로로피리딘(25g), 히드라진 1수화물(109.8g)을 에탄올(20㎖)에 첨가하고, 100℃에서 교반한 후, 실온까지 방냉했다. 발생한 고체를 여과채취함으로써 3,5-디클로로피리딘-2-일히드라진(24.07g)을 얻었다.
(2)이어서 저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J.Chem. Soc. Perkin trans. I), 1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(25.1g)에 1N 염산 수용액(135㎖)과 상술의 3,5-디클로로피리딘-2-일히드라진(24.02g)의 에탄올(135㎖) 용액을 첨가하고, 환류 온도에서 3시간 교반 후 실온까지 방냉했다. 반응액에 물을 첨가하고, 발생한 고체를 여과채취하고, 아세트산 에틸/n-헥산 혼합 용매로부터 정제함으로써 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다.
(3)1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(1.0g)에 4N 수산화 나트륨 수용액(10㎖), 물(10㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 세정후, 수층에 1N 염산 수용액을 0℃에서 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취하고, 물로 세정함으로써 표기 화합물(680mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
참고예 4:1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I), 1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(28.63g)의 에탄올(75㎖) 용액에 4-플루오로페닐히드라진염산염(25g)의 1N 염산 수용액(75㎖) 용액을 첨가하고, 환류 온도에서 3시간 교반했다. 에탄올을 증류제거한 후, 잔사에 수산화 나트륨(12g)을 첨가하고, 환류 온도에서 3시간 교반했다. 반응 후, 용매를 증류제거하고, 희염산을 첨가한 후, 발생한 고체를 아세트산 에틸로 세정함으로써 표기 화합물(16.08g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
참고예 5:5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I),1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(16.67g)의 에탄올(70㎖), 물(70㎖) 용액에 4-메틸페닐히드라진염산염(14.2g)을 첨가하고, 환류 온도에서 7.5시간 교반한 후, 수산화 나트륨(8.5g)을 첨가하고, 또한 환류 온도에서 1시간 교반했다. 반응 후 용매를 증류제거하고, 희염산을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 잔사를 n-헥산으로 세정함으로써 표기 화합물(11.17g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
참고예 6:1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 4-클로로페닐히드라진황산염을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:237(M+H)+.
참고예 7:1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 2,4-디클로로페닐히드라진염산염을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
참고예 8:1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸 대신에 에톡시메틸렌-3-옥소-4,4,4-트리플루오로부티르산 에틸에스테르를 사용하고, 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 4-클로로페닐히드라진염산염을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:291(M+H)+.
참고예 9:1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 3-디클로로페닐히드라진을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(EI)m/z:236(M+H)+.
참고예 10:5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 4-(트리플루오로메틸)페닐히드라진을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
참고예 11:1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 4-메톡시페닐히드라진염산염을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:233(M+H)+.
참고예 12:1-(4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
(1)3-시클로프로필-3-옥소프로판산 메틸에스테르(4.9g)의 아세트산 에틸(50㎖) 용액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드메틸아세탈(4.31g)을 첨가해서 75℃에서 3시간 교반했다. 이어서 실온까지 냉각한 후, 4-클로로페닐히드라진염산염(7.52g) 및 트리에틸아민(7.0㎖)을 첨가하고, 75℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 2회 세정했다. 유기층을 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 혼합물(7.7g)을 얻었다.
(2)얻어진 혼합물(7.7g)의 메탄올(45㎖) 용액에 실온에서 4N 수산화 나트륨 수용액(8.4㎖)을 첨가하고, 1시간 환류 하 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물(100㎖) 및 활성탄(1g)을 첨가한 후, 실온에서 0.25시간 교반했다. 반응 종료 후, 여과를 행하고, 얻어진 수층에 1N 염산 수용액을 첨가하고(약 pH3이 될 때까지), 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 어느 정도 증류 제거했다. 얻어진 용액에 n-헥산을 첨가하고, 0℃에서 교반후, 여과를 행함으로써 표기 화합물(5.8g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:263(M+H)+.
참고예 13:1-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I),1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(13.92g)의 에탄올(45㎖) 용액에 4-tert-부틸페닐히드라진염산염(15.0g)의 수용액(45㎖)을 첨가하고, 환류 온도에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 잔사에 수산화 나트륨(5.9g), 물(45㎖), 에탄올(45㎖)을 첨가하고, 환류 온도에서 2시간 교반했다. 반응 후, 용매를 증류제거하고, 톨루엔으로 세정하고, 수층에 희염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 석출한 고체를 아세트산 에틸/n-헥산 용매로 재정제함으로써 표기 화합물(4.50g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:259(M+H)+.
참고예 14:1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산
(1)수소화 나트륨(6.14g)의 테트라히드로푸란 현탁액(250㎖)에 70℃에서 아크릴산 tert-부틸에스테르(16.4g) 및 4-톨루엔술포닐메틸이소시아니드(25.0g)의 테트라히드로푸란 용액(250㎖)을 0.5시간에 걸쳐서 적하한 후, 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류제거하고, 물을 첨가해서 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 아세트산 에틸/n-헥산 혼합 용매로 재결정을 행함으로써 1H-피롤-3-카르복실산 tert-부틸에스테르(10.6g)를 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):112(M+H-tBu)+.
(2)1H-피롤-3-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.21g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(14㎖)에 실온에서 수소화 나트륨(346mg)을 첨가하고, 동온에서 0.5시간 교반했다. 이어서, 2-클로로-5-시아노피리딘(1.0g)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다.
(3)얻어진 고체의 디클로로메탄(14.0㎖) 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(7.0㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취하고, 에탄올로 현탁 세정을 행함으로써 표기 화합물(1.42g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):214(M+H)+.
참고예 15:1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
(1)5-브로모-2-플루오로피리딘(25.12g), 포수 히드라진(100%)(91g)을 에탄올(75㎖)에 첨가하고, 환류 하에서 4시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 물로 세정함으로써 5-브로모피리딘-2-일히드라진(25.3g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:188, 190(M+H)+.
(2)5-브로모피리딘-2-일히드라진(25.3g)과 저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트랜스I(J. Chem. Soc. Perkin trans. I), 1875쪽(1988년)에 기재된 방법에 준해서 합성한 2-에톡시메틸렌아세토아세트산 에틸(26.3g)을 1N 염산 수용액(320㎖), 에탄올(370㎖)의 혼합 용매에 첨가하고, 환류 온도에서 4.5시간 교반한 후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 잔사에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 물로 세정후, 아세트산 에틸/n-헥산 혼합 용매로 재결정을 행함으로써 1-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(30.6g)를 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:310, 312(M+H)+.
(3)1-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(18g), 시클로프로필보론산(9.96g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(2.14g), 인산 3칼륨(49.2g)의 1,4-디옥산(120㎖) 현탁액을 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 방냉하여 클로로포름을 첨가해서 셀라이트 여과 후, 그 여액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(14g)를 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
(4)1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(14g)의 메탄올(70㎖), 테트라히드로푸란(70㎖) 용액에 4N 수산화 나트륨 수용액(70㎖), 물(50㎖)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 유기 용매를 감압 증류제거한 후에 물, 디에틸에테르를 첨가해서 수층을 분취했다. 그 수층을 빙냉 하에 농염산을 첨가해서 pH5로 조정하고, 석출한 고체를 여과채취하고 60℃에서 통풍 가열 건조함으로써 표기 화합물(12.4g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:244(M+H)+.
참고예 1에서 참고예 15까지의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00055
참고예 16:1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 3,4-디플루오로페닐히드라진을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:239(M+H)+.
참고예 17:5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 4에 있어서 4-플루오로페닐히드라진염산염 대신에 페닐히드라진을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:203(M+H)+.
참고예 18:5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 15에 기재되어 있는 1-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(30mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 용액에 실온에서 10% 팔라듐 탄소(약 50% 수분 함유)(10mg)를 첨가하고, 수소분위기 하 동온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트로 여과 후 감압 하 용매를 증류제거하고, 톨루엔 용액으로 공비 농축을 행함으로써 표기 화합물(23mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:204(M+H)+.
참고예 19:1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
참고예 1에 있어서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2,5-디플루오로피리딘을 사용하고, (1)및 (2)과 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 얻었다. MS(ESI)m/z:222(M+H)+.
참고예 20:5-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
(1)참고예 15(2)의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(4g), 메틸보론산(1.54g), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)펠로센(306mg), 아세트산 팔라듐(145mg), 인산 3칼륨(11g)의 1,4-디옥산(30㎖) 현탁액을 환류하면서 교반했다. 반응 종료 후, 방냉하여 얼음물과 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 5-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(2.81g)를 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:246(M+H)+.
(2)참고예 15(4)에 있어서 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르 대신에 5-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸에스테르(2.81g)를 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물(2.19g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
참고예 21:5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드
참고예 5의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산(5.41g)의 디클로로 에탄(35㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(3.57g) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 70℃에서 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 빙냉 하에서 얻어진 반응 혼합물에 7N 암모니아의 메탄올 용액(30㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매 및 과잉의 암모니아를 증류제거 함으로써 표기 화합물(3.53g)을 고체로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:2.38 (3H, s), 2.47(3H, s), 7.00(1H, brs), 7.33-7.39(4H,m), 7.54(1H, brs), 8.06(1H, s).
참고예 22:1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드
참고예 21의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 마찬가지로 반응·처리함으로써 표기 화합물을 고체로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:2.51(3H, s), 7.07(1H, brs), 7.54-7.76(5H,m), 8.11(1H, s).
참고예 23:1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복실산
(1)4-플루오로아닐린(117g), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(139g)을 아세트산(120㎖)에 첨가하고, 환류 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액을 얼음물(1l)에 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취하고, 메탄올에 용해시키고, 물을 첨가했다. 다시, 석출한 고체를 여과채취함으로써 1-(4-플루오로페닐)피롤(122.7g)을 얻었다.
(2)1-(4-플루오로페닐)피롤(136.5g)을 포함하는 N,N-디메틸포름아미드(250㎖)에 빙냉 하, 옥시염화인(136.3g)을 반응액의 온도가 50℃를 초과하지 않도록 천천히 적하한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 빙냉중 탄산 칼륨 수용액에 첨가하여 알카리성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취함으로써 1-(4-플루오로페닐)-2-포르밀피롤(152g)을 얻었다.
(3)1-(4-플루오로페닐)-2-포르밀피롤(50.4g)을 포함하는 디클로로에탄 용액(680㎖)에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산(100g)을 적하한 후, 환류 온도에서 13시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 첨가한 후, 탄산 칼륨을 첨가하여 알카리성으로 했다. 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 1-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피롤(34.5g)을 얻었다.
(4)과망간산 칼륨(28.7g)에 N,N-디메틸포름아미드(300㎖), 물(100㎖)을 첨가하고, 빙냉 하 1-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피롤(34.4g)을 첨가한 후, 또한 과망간산 칼륨(14.4g)을 첨가하고, 실온까지 승온하고 2시간 교반했다. 반응액에 1N 수산화 나트륨 수용액(300㎖)을 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반한 후, 아세트산 에틸로 세정하고, 염산으로 중화하고, 아세트산 에틸로 추출후 용매를 감압 증류제거했다. 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취함으로써 표기 화합물(15.2g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:205(M+H)+.
참고예 24:2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산
(1)4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(10g)의 에탄올(100㎖) 용액에 50% 히드록실아민 수용액(11.6g)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류제거하고 물을 첨가했다. 불용물을 여과채취한 후 건조시키고, N-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘(12.6g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:205(M+H)+.
(2)N-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘(3.0g)의 에탄올(30㎖) 용액에 아세틸렌카르복실산 에틸(1.44g)을 첨가하고, 80℃에서 26시간 교반했다. 용매를 증류제거한 후 디페닐에테르(15㎖)를 첨가하고, 또한 180℃에서 5.5시간 교반했다. 반응 종료 후 실온까지 방냉하고, n-헥산을 첨가했다. 불용물을 여과채취하고, n-헥산으로 세정한 후 건조시키고, 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르(1.84g)를 얻었다. MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
(3)2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 에틸에스테르(300mg)의 메탄올(4㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(4㎖)을 첨가하고, 80℃에서 6.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 1N 염산 수용액(4㎖)을 첨가하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 물로 씻고, 감압 건조 후, 표기 화합물(141mg)을 박갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:257(M+H)+.
참고예 25:3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다졸-4-카르복실산
(1)2-브로모-3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(800mg)에 4-(트리플루오로메틸)벤젠보론산(1.04g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(422mg) 및 용매로서 테트라히드로푸란(9㎖), 포화 탄산 나트륨수(3㎖), 물(1.5㎖)을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사 하 120℃에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(980mg)를 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
(2)3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸에스테르(962mg)의 테트라히드로푸란(10㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 1N 염산 수용액(10㎖)을 첨가하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 물로 씻고, 감압 건조 후 표기 화합물(788mg)을 회색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:271(M+H)+.
참고예 26:5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
(1)2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(3.0g)의 디메틸술폭시드(80㎖) 용액에 실온에서 아지화 나트륨(1.61g)을 첨가하고, 70℃에서 8.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거함으로써 황색 고체(2.22g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(1.09g)의 에탄올(15㎖) 용액에 실온에서 3-옥소부탄산 에틸에스테르(754mg) 및 나트륨에톡시드(1.18g)를 첨가하고, 70℃에서 40분 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸에스테르(692mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:301(M+H)+.
(3)5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸에스테르(681mg)의 테트라히드로푸란(10㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하고, 80℃에서 9시간 교반했다. 반응 종료 후, 1N 염산 수용액(10㎖)을 첨가하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 물로 씻고, 감압 건조 후 표기 화합물(396mg)을 갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:273(M+H)+.
참고예 27:2-(4-클로로페닐)티오펜-4-카르복실산
4-클로로페닐보론산(1.09g), 2-브로모티오펜-4-카르복실산(1.04g), 1,1-비스(디페닐포스피노)펠로센-팔라듐(II)디클로리드-디클로로메탄 착체(204mg) 및 탄산 세슘(2.28g)의 1,2-디메톡시에탄(7.5㎖) 및 에탄올(7.5㎖) 용액을 가열 환류 하에서 11시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 1N 염산 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 후 농축하고, 디에틸에테르로 현탁 세정을 행함으로써 고체(0.74g)를 얻었다. 얻어진 고체를 1N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고, 아세트산 에틸로 세정했다. 수층을 1N 염산 수용액으로 산성으로 하고, 석출되어 온 고체를 여과채취하고, 물로 세정후 건조함으로써 표기 화합물(0.54g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:237(M-H)-.
참고예 28:2-(4-클로로페닐)티아졸-5-카르복실산
(1)4-클로로페닐보론산(4.17g), 2-브로모티아졸-5-카르복실산 메틸에스테르(4.93g) 및 인산 3칼륨·1수화물(17.7g)의 1,2-디메톡시에탄(140㎖) 용액에 질소분위기 하에 1,1-비스(디페닐포스피노)펠로센-팔라듐(II)디클로리드-디클로로메탄 착체(1.79g)를 첨가하고, 가열 환류 하에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 백색 고체(2.95g)를 얻었다.
(2)얻어진 백색 고체(2.69g)의 1N 수산화 나트륨 수용액(32㎖) 및 메탄올(106㎖) 용액을 과열 환류 하에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액의 메탄올을 감압 하 증류제거하고, 1N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 농축함으로써 표기 화합물(2.52g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
참고예 29:2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카르복실산
3-브로모피루브산(5.07g)과 4-클로로티오벤즈아미드(5.21g)의 1,4-디옥산(150㎖) 용액을 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여 얼음물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 물로 씻고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(7.2g)을 담갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
참고예 30:4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산
(1)4-클로로페나실브로미드(8.91g) 및 티오옥삼산 에틸(5.08g)의 에탄올(60㎖) 용액을 가열 환류 하에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후 반응액을 빙냉하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써 백색 고체(6.58g)를 얻었다.
(2)얻어진 백색 고체(5.35g)의 1N 수산화 나트륨 수용액(60㎖) 및 에탄올(200㎖) 용액을 가열 환류 하에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액의 에탄올을 감압 하 증류제거하고, 물을 첨가했다. 또한 염산 수용액을 첨가해서 산성으로 하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 물로 세정했다. 얻어진 고체를 감압 건조함으로써 표기 화합물(4.72g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
참고예 31:5-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산
(1)2-아미노-4'-클로로아세토페논염산염(1.19g) 및 트리에틸아민(1.7㎖)의 염화 메틸렌(12㎖) 용액에 빙냉 하 에틸옥살릴클로리드(0.8g)를 첨가하고, 빙냉 하에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제후, 고체(1.42g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(1.42g)의 1,4-디옥산(30㎖) 용액에 LAWSON 시약(2.13g)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 얼음물을 첨가하고, 또한 포화 탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 중화했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 백색 고체(1.14g)를 얻었다.
(3)얻어진 백색 고체(1.10g)의 1N 수산화 나트륨 수용액(17㎖) 및 테트라히드로푸란(29㎖) 용액을 실온 하에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 농축함으로써 표기 화합물(0.98g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
참고예 32:2-(4-클로로페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
(1)4-클로로페닐히드라진(24.5g) 및 D-글루코오스(30.92g)의 물(215㎖) 및 아세트산(8.6㎖) 용액을 실온 하에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 불용물을 여과채취했다. 여액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 고체와 먼저 여과채취해서 얻어진 불용물을 혼합하고, 메탄올로 세정함으로써 고체(3.9g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(3.9g)에 물(50㎖)을 첨가하고, 가열 환류 하, 과망간산 칼륨(8.4g)을 소량씩 첨가했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액에 1N 염산 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후 농축함으로써 표기 화합물(0.1g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:222(M-H)-.
참고예 16~참고예 32의 구조를 이하에 나타낸다.
Figure pct00056
실시예 1:N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00057
(1)2,3-디클로로-5-니트로피리딘(1.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(5.1㎖) 용액에 실온에서 4-히드록시피페리딘(1.05g)을 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(905mg)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):258(M+H)+.
(2)1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(905mg)의 피리딘(7.0㎖) 용액에 빙냉 하에서 염화 벤조일(0.49㎖)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 n-헥산/아세트산 에틸의 혼합 용매로 재결정했다. 계속해서, 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제후, 얻어진 고체를 아세트산 에틸로 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거함으로써 벤조산 [1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(1.13g)를 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):362(M+H)+.
(3)벤조산 [1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(1.13g), 시클로프로필보론산(350mg), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로리드(116mg) 및 인산 3칼륨(2.33g)의 톨루엔(12㎖) 용액에 물(1.0㎖)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 벤조산 [1-(3-시클로프로필-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(1.04g)를 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):368(M+H)+.
(4)벤조산 [1-(3-시클로프로필-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(1.04g)의 테트라히드로푸란(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(209mg)를 첨가하고, 수소 가스 기류하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 벤조산 [1-(5-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(0.94g)를 다갈색 점체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):338(M+H)+.
(5)벤조산 [1-(5-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(150mg)의 피리딘(4.0㎖) 용액에 실온에서 참고예 1의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드(152mg)를 첨가하고, 40℃에서 1시간 교반한 후, 60℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 에탄올/아세트산 에틸 혼합 용매로 재결정함으로써 벤조산 [1-(3-시클로프로필-5-{5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(155mg)를 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):591(M+H)+.
(6)벤조산 [1-(3-시클로프로필-5-{5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(155mg)의 에탄올(3.0㎖) 및 1,4-디옥산(3.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(0.3㎖)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 표기 화합물(107mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):487(M+H)+.
실시예 2:1-(3-클로로페닐)-N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00058
(1)2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(2.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 용액에 4-피페리디놀(1.42g) 및 탄산 칼륨(2.07g)을 첨가하고, 0℃로부터 65℃로 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 황색 고체(2.77g)를 여과채취했다.
(2)얻어진 황색 고체(2.75g)의 피리딘(12㎖) 용액에 빙냉 하 염화 벤조일(1.80g)을 첨가하고, 빙냉 하로부터 실온으로 서서히 승온하면서 밤새 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체(4.0g)를 여과채취했다.
(3)얻어진 고체(3.96g)의 테트라히드로푸란(30㎖) 및 메탄올(15㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(400mg)를 첨가하고, 수소분위기 하 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 점 체(3.6g)를 얻었다.
(4)얻어진 점체(374mg)의 피리딘(6㎖) 용액에 참고예 9에 기재되어 있는 1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 조제한 산클로리드(337mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 동온에서 15분 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.2등량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후 농축했다. 얻어진 잔사에 에탄올(8㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(2㎖)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제후, 표기 화합물(351mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 3:1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00059
(1)2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(5.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(29㎖) 용액에 실온에서 4-피페리딘에탄올(3.74g) 및 탄산 칼륨(8.01g)을 첨가하고, 80℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 2-[1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에탄올(7.1g)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):266(M+H)+.
(2)2-[1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에탄올(2.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 용액에 실온에서 수소화 나트륨(362mg)을 첨가하고, 동온에서 0.5시간 교반했다. 이어서, 요오드화 메틸(1.41㎖)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 또한 요오드화 메틸(1.41㎖)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다.
(3)얻어진 고체(2.11g)의 테트라히드로푸란(30㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(169mg) 및 불화 칼륨(1.75g)의 수용액(7.5㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(1.8㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(30㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 점체(1.22g)를 얻었다.
(4)참고예 2의 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(476mg)의 톨루엔(10㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(716mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, (3)에서 얻어진 점체(500mg)의 피리딘(5.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(463mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 4:1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00060
(1)2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(7.49g)의 N,N-디메틸포름아미드(43㎖) 용액에 실온에서 4-피페리딘메탄올(5.0g) 및 탄산 칼륨(12g)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체(10.2g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(7.0g)의 피리딘(28㎖) 용액에 실온에서 무수 아세트산(14㎖)을 첨가하고, 동온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다.
(3)얻어진 고체(7.83g)의 테트라히드로푸란(110㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(599mg) 및 불화 칼륨(6.2g)의 수용액(27㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(6.38㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(110㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 고체(6.39g)를 얻었다.
(4)참고예 2의 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(226mg)의 톨루엔(5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(339mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, (3)에서 얻어진 고체(250mg)의 피리딘(5.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 아세트산 [(1-{5-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]에스테르(337mg)를 담적색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
(5)아세트산 [(1-{5-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]에스테르(290mg)의 에탄올(6.0㎖) 및 테트라히드로푸란(3.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(1.8㎖)을 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 표기 화합물(231mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):441(M+H)+.
실시예 5:N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00061
(1)2-클로로-3-시아노피리딘(120g)에 3N 염산 수용액(1.74l)을 첨가하고, 10시간 환류했다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 고체를 여과채취했다.
(2)얻어진 고체에 농황산(900㎖)을 첨가한 후, 빙냉 하에서 농질산(95.4g)을 첨가하고, 실온에서 25시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물에 첨가하고, 고체를 여과채취하고, 물로 세정한 후, 건조함으로써 고체(80.35g)를 얻었다.
(3)얻어진 고체(15g)에 2염화 페닐포스폰산(60㎖)을 첨가하고, 170℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 반응 용액을 0.5N 수산화 나트륨 수용액(600㎖)에 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하고, 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체에 물(30㎖) 및 포화 중조수(30㎖)를 첨가하고, 실온에서 0.25시간 교반하고, 고체를 여과채취한 후, 건조함으로써 고체(10.57g)를 얻었다.
(4)얻어진 고체(1.84g)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 실온에서 4-히드록시피페리딘(2.43g)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 현탁 세정함으로써 1-(3-시아노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(1.9g)을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:1.53-1.46(2H,m), 1.86-1.89(2H,m), 3.63-3.68(2H,m), 3.71-3.85(1H,m), 4.20-4.27(2H,m), 4.88(1H, d, J=5.6Hz), 8.80(1H, d, J=3.6Hz), 9.09 (1H, d, J=3.6Hz).
(5) 1-(3-시아노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(3.25g)의 피리딘(16㎖) 용액에 빙냉 하에서 염화 벤조일(2.02g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체(4.65g)를 얻었다.
(6)얻어진 고체(4.61g)의 테트라히드로푸란(50㎖) 및 메탄올(10㎖)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(200mg)를 첨가하고, 수소 가스 기류 하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 고체(4.0g)를 얻었다.
(7)참고예 1(3)에 있어서 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 11의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 같은 반응·처리를 함으로써 얻어진 반응 혼합물(276mg)을 빙냉 하에서 (6)에서 얻어진 고체(323mg)의 피리딘 용액에 첨가하고, 동온에서 0.25시간 교반한 후, 트리에틸아민(122mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 후처리를 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 고체(500mg)를 얻었다.
(8)얻어진 고체(500mg)의 에탄올(8.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(2.0㎖)을 첨가하고, 55℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(352mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):433(M+H)+.
실시예 6:아세트산[(1-{3-메틸-5-[5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]에스테르
Figure pct00062
실시예 4(4)에 있어서 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 5의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산(205mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(241mg)을 담적색으로서 얻었다. MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
실시예 7:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00063
(1)5-브로모-2-클로로니코틴산 니트릴(6.52g)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 용액에 실온에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(5.0g) 및 탄산 칼륨(4.83g)을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 여과채취함으로써 고체(9.65g)를 얻었다.
(2)참고예 22의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드(389mg), (1)에서 얻어진 고체(487mg), 요오드화구리(22mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(20mg), 탄산 칼륨(415mg)의 1,4-디옥산(2.0㎖) 용액에 110℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정을 행함으로써 표기 화합물(197mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
실시예 8:N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00064
(1)5-브로모-2-클로로니코틴산 니트릴(6.52g)의 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 용액에 실온에서 4-피페리디놀(3.64g) 및 탄산 칼륨(4.14g)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거함으로써 유상물을 얻었다.
(2)참고예 21의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드(237mg), (1)에서 얻어진 유상물(283mg), 요오드화구리(10mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(9mg), 탄산 칼륨(277mg)의 1,4-디옥산(1.5㎖) 용액에 110℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정을 행함으로써 표기 화합물(256mg)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
실시예 9:N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00065
참고예 7의 1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(181mg)의 톨루엔(5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(185mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(2.5㎖)을 첨가하고, 이어서, 실시예 1(4)에서 얻어진 벤조산 [1-(5-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에스테르(150mg)의 피리딘(2.5㎖) 용액을 첨가하고, 60℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(5.0㎖) 및 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제했다. 얻어진 고체의 에탄올(10㎖) 및 1,4-디옥산(10㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체는 에탄올/물로 재결정을 행함으로써 표기 화합물(45mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
실시예 10:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00066
(1)4-시아노피페리딘염산염(587mg) 및 탄산 칼륨(1.1g)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액에 빙냉 하에서 2-클로로-5-니트로니코틴산 니트릴(609mg)을 첨가하고, 60℃에서 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다.
(2)얻어진 고체의 테트라히드로푸란(14㎖) 및 메탄올(7.0㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소를 첨가하고, 수소 가스 기류하, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-(5-아미노-3-시아노피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘(710mg)을 얻었다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:1.81-1.84(2H,m), 1.95-1.99(2H,m), 3.05-3.10(3H,m), 3.11-3.33(2H,m), 5.30(2H, brs), 7.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.89(1H, d, J=4.0Hz).
(3)참고예 1(3)에 있어서 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 같은 반응·처리를 함으로써 얻어진 반응 혼합물(281mg)을 빙냉 하에서 1-(5-아미노-3-시아노피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘(228mg)의 피리딘 용액에 첨가하고, 동온에서 0.25시간 교반한 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취한 후, 현탁 세정함으로써 표기 화합물(425mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 11:아세트산 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르
Figure pct00067
(1)4-피페리딘에탄올(3.1g) 및 탄산 칼륨(3.3g)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 빙냉 하에서 2-클로로-5-니트로니코틴산 니트릴(3.7g)을 첨가하고, 55도에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다.
(2)얻어진 고체의 피리딘(30㎖) 용액에 실온에서 무수 아세트산(1.63㎖)을 첨가하고, 동온에서 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다.
(3)얻어진 고체의 1,4-디옥산(30㎖) 및 메탄올(20㎖) 용액에 실온에서 10% 팔라듐 탄소를 첨가하고, 수소 가스 기류하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 행하고, 용매를 증류제거한 후, 메탄올로 현탁 세정함으로써 고체(4.91g)를 얻었다.
(4)참고예 1(3)에 있어서 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 8의 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 같은 반응·처리를 함으로써 얻어진 반응 혼합물(408mg)을 빙냉 하에서 (3)에서 얻어진 고체(346mg)의 피리딘(6.0㎖) 용액에 첨가하고, 동온에서 0.25시간 교반한 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취한 후, 현탁 세정함으로써 표기 화합물(489mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
실시예 12:1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00068
(1)2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(7.49g)의 N,N-디메틸포름아미드(43㎖) 용액에 실온에서 4-피페리딘메탄올(5.0g) 및 탄산 칼륨(12g)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체(10.2g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(4.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(16㎖) 용액에 실온에서 수소화 나트륨(783mg)을 첨가하고, 동온에서 0.5시간 교반했다. 이어서, 요오드화 메틸(3.1㎖)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 또한 요오드화 메틸(3.1㎖)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 여과채취함으로써 고체(4.33g)를 얻었다.
(3)얻어진 고체(4.33g)의 테트라히드로푸란(65㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(366mg) 및 불화 칼륨(3.79g)의 수용액(16㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(3.9㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(65㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 점체(2.27g)를 얻었다.
(4)참고예 3의 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(256mg)의 톨루엔(5.0㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(336mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, (3)에서 얻어진 점체(250mg)의 피리딘(5.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(394mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 13:N-[5-시아노-6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00069
실시예 10에 있어서 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 10의 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 14:N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00070
실시예 12에 있어서 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(255mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(391mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 15:N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00071
실시예 2(3)에서 얻어진 점체(410mg)의 피리딘(6㎖) 용액에 참고예 10에 기재되어 있는 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 조제한 산클로리드(418mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 동온에서 15분 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.2당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 에탄올로 세정했다. 얻어진 고체에 에탄올(8㎖), 1N 수산화 나트륨 수용액(2.6㎖) 및 테트라히드로푸란(4㎖)을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 감압 하, 반응액의 에탄올과 테트라히드로푸란을 증류제거하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 세정함으로써 표기 화합물(444mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
실시예 16:1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00072
(1)2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(10g), 4-히드록시피페리딘(5.6g) 및 탄산 칼륨(6.4g)을 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)에 첨가하고, 70℃에서 3시간 교반한 후, 반응액을 물로 처리하고, 유기층을 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거함으로써 1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(1.10g)을 얻었다. MS(ESI)m/z:238(M+H)+.
(2)1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(1.10g)을 테트라히드로푸란(10㎖)에 첨가해서 용액으로 하고, 30% 수소화 칼륨(0.62g)을 첨가하고, 30분 교반한 후, 빙냉 하에서 요오드화 메틸(0.79g)을 첨가하여 동온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물로 처리하고, 유기층을 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 분리 정제함으로써 2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-메틸-5-니트로피리딘(190mg)을 얻었다. MS(ESI)m/z:252(M+H)+.
(3)2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-메틸-5-니트로피리딘(190mg), 염화철(III)(100mg), 활성탄(300mg)을 메탄올(5㎖)에 첨가하고, 용매 환류 하 80% 함수 히드라진(100mg)을 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 함수 메탄올로부터 재결정함으로써 갈색 고체(100mg)를 얻었다.
(4)참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(107mg)을 톨루엔(2㎖)에 첨가하고, 또한 염화티오닐(100mg)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반한 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 잔사에 (3)에서 얻어진 갈색 고체(100mg)의 피리딘 용액(10㎖)을 첨가하고, 40℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 트리에틸아민 및 물로 처리하고, 유기층을 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 분리 정제함으로써 표기 화합물(90mg)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
실시예 17:아세트산 {[1-(3-메틸-5-{5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸}에스테르
Figure pct00073
실시예 4(4)에 있어서 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(257mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(430mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
실시예 18:N-{5-시클로프로필-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00074
(1)3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(4.75g)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 용액에 4-피페리딘에탄올(3.1g) 및 탄산 칼륨(3.3g)을 첨가하고, 0℃로부터 60℃로 승온하면서 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체(6.7g)를 여과채취했다.
(2)얻어진 고체(6.6g)의 염화 메틸렌(50㎖) 및 트리에틸아민(2.43g) 용액에 빙냉 하 염화 벤조일(3.09g)을 첨가하고, 빙냉 하에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 물을 첨가하고, 고체를 여과채취했다. 에탄올(30㎖)을 첨가하고, 가열 하 현탁 세정을 행하고, 고체(8.2g)를 얻었다.
(3)얻어진 고체(4.35g)의 물(3㎖) 및 톨루엔(36㎖) 용액에 시클로프로필보론산(1.12g), 인산 3칼륨(7.43g) 및 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(369mg)을 첨가하고, 98℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제하고, 고체(3.29g)를 얻었다.
(4)얻어진 고체(3.25g)의 테트라히드로푸란(15㎖) 및 메탄올(15㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(500mg)을 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 점 체(2.85g)를 얻었다.
(5)얻어진 점체(400mg)의 피리딘(6㎖) 용액에 참고예 4에 기재되어 있는 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 조제한 산클로리드(286mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 동온에서 15분 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.2등량)을 첨가하고, 0℃로부터 실온으로 서서히 승온하면서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 에탄올로 세정했다. 얻어진 잔사에 에탄올(8㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(1㎖)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정을 행하고, 표기 화합물(246mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
실시예 19:아세트산 (1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르
Figure pct00075
(1)4-피페리디놀(2.43g)의 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에 빙냉 하에서 2-클로로-5-니트로니코틴산 니트릴(1.84g)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 현탁 세정을 행함으로써 담황색 고체(1.9g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(1.9g)의 디클로로메탄(30㎖) 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민(1.22㎖), 무수 아세트산(0.66㎖), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(1.22㎖), 무수 아세트산(0.66㎖)을 첨가하고, 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 황색 고체(1.48g)를 얻었다.
(3)얻어진 고체(1.4g)의 테트라히드로푸란(15㎖) 및 에탄올(5.0㎖) 용액에 실온에서 10% 팔라듐 탄소(150mg)를 첨가하고, 수소 가스 기류 하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다.
(4)참고예 1(3)에 있어서 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 같은 반응·처리를 함으로써 얻어진 반응 혼합물(561mg)을 빙냉 하에서 (3)에서 얻어진 잔사의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 첨가하고, 동온에서 0.25시간 교반한 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제한 후, 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(876mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
실시예 20:1-(4-클로로페닐)-N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00076
실시예 4(5)에 있어서 아세트산 [(1-{5-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]에스테르 대신에 실시예 11의 아세트산 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르(450mg)를 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(416mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
실시예 21:1-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00077
실시예 12에 있어서 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(223mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(386mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 22:1-(4-클로로페닐)-N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00078
실시예 11(4)에 있어서 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 12의 1-(4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산(309mg)을 사용하고, 실시예 11(4)및 실시예 20과 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(440mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 23:1-(4-tert-부틸페닐)-N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00079
실시예 5의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 13의 1-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(377mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(429mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
실시예 24:1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure pct00080
(1)2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(6.02g)의 N,N-디메틸포름아미드(35㎖) 용액에 실온에서 2-(4-피페리디닐)-2-프로판올(5.0g) 및 탄산 칼륨(9.65g)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체(9.09g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(5.46g)의 디클로로메탄(40㎖) 용액에 빙냉 하에서 디에틸아미노황 트리플루오리드(3.47g)를 적하하고, 동온에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 1N 수산화 나트륨 수용액을 천천히 적하한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(80㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(439mg) 및 불화 칼륨(4.54g)의 수용액(20㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(4.7㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(80㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 백색 고체(3.42g)를 얻었다.
(3)참고예 14의 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산(200mg)의 톨루엔(5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(335mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, (2)에서 얻어진 고체(236mg)의 피리딘(5.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(289mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
실시예 25:아세트산 [2-(1-{3-시아노-5-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르
Figure pct00081
실시예 11(4)에 있어서 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 4의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(315mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(544mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
실시예 26:N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00082
(1)2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(3.17g)의 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 용액에 실온에서 4-피페리딘 아세트산 에틸(2.5g) 및 탄산 칼륨(4.04g)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체(3.31g)를 얻었다.
(2)얻어진 고체(3.31g)의 테트라히드로푸란(50㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(484mg) 및 불화 칼륨(2.5g)의 수용액(20㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(2.6㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(50㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 점체를 얻었다.
(3)얻어진 점체의 피리딘(10㎖) 용액에 실온에서 무수 아세트산(5.0㎖)을 첨가하고, 동온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체의 테트라히드로푸란(20㎖) 용액에 80℃에서 1.06M 메틸마그네슘브로미드의 테트라히드로푸란 용액(41㎖)을 적하하고, 동온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다.
(4)얻어진 잔사의 메탄올(165㎖) 및 테트라히드로푸란(55㎖) 용액에 실온에서 물(110㎖) 및 수산화 리튬(45.2g)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 용매를 증류제거한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 1-[1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-2-메틸프로판-2-올을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
(5)참고예 18의 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산(150mg)의 톨루엔(7.5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(239mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(3.5㎖)을 첨가하고, 이어서, 1-[1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-2-메틸프로판-2-올(177mg)의 피리딘(4.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(224mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 27:1-(3,4-디플루오로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00083
(1)1-Boc-4-피페리딘알데히드(1.87g)의 테트라히드로푸란(18㎖) 용액에 -78℃에서 1.06M 메틸마그네슘브로미드의 테트라히드로푸란 용액(9.6㎖)을 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사의 아세트산 에틸(18㎖) 용액에 실온에서 4N 염산/아세트산 에틸 용액(18㎖)을 첨가하고, 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 과잉의 염산 및 용매를 증류제거했다. 또한 얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(9.0㎖) 용액에 실온에서 2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(1.9g) 및 탄산 칼륨(1.94g)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다.
(2)얻어진 잔사의 피리딘(11.2㎖) 용액에 실온에서 무수 아세트산(5.6㎖)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 이어서, 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(28㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(124mg) 및 불화 칼륨(640mg)의 수용액(5.4㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(0.7㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(28㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 점체를 얻었다.
(3)참고예 16의 1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(170mg)의 톨루엔(7.0㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(231mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(3.5㎖)을 첨가하고, 이어서, (2)에서 얻어진 점체(180mg)의 피리딘(3.5㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다.
(4)얻어진 고체의 에탄올(6.5㎖) 및 테트라히드로푸란(6.5㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(13㎖)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 표기 화합물(137mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
실시예 28:1-(4-플루오로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00084
실시예 27에 있어서 1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 4의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(166mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(109mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
실시예 29:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00085
실시예 7의 1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(400mg)에 실온에서 아세트산(6.0㎖) 및 1N 염산 수용액(1.5㎖)을 첨가하고, 75℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 1N 수산화 나트륨 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제한 후, 아세트산 에틸로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(268mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
실시예 30:N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00086
실시예 4(5)에 있어서 아세트산 [(1-{5-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-메틸피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]에스테르 대신에 실시예 25의 아세트산 [2-(1-{3-시아노-5-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르(491mg)를 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(395mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:449(M+H)+.
실시예 31:N-{6-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00087
실시예 3에 있어서 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(544mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(507mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 32:N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00088
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 5의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산(172mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(315mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
실시예 33:N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00089
실시예 12에 있어서 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 10의 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산(255mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(423mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
실시예 34:N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00090
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 4의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(175mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(316mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
실시예 35:N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00091
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 11의 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(185mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(295mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
실시예 36:N-[5-클로로-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00092
(1)2,3-디클로로피리딘(1.48g)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 용액에 4-피페리디놀(2.23g)을 첨가하고, 80℃∼90℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 물로 세정했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후 농축하고, 점체(1.76g)를 얻었다.
(2)얻어진 점체(1.75g)의 아세트산(6㎖) 용액에 실온 하 피리디늄브로미드퍼브로미드(3.16g)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후 농축했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)를 행하고, 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(1.4g)을 점체로서 얻었다.
(3)1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-올(321mg)의 1,4-디옥산(1.5㎖) 용액에 참고예 22에 기재되어 있는 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드(286mg), 요오드화구리(I)(16mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(15mg) 및 탄산 칼륨(304mg)을 첨가하고, 110℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여 염화 메틸렌으로 추출하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제후, 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정을 행하고, 표기 화합물(300mg)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:446(M+H)+.
실시예 37:N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure pct00093
실시예 11(4)에 있어서 1-(4-클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 23의 1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실산(437mg)을 사용하고, 실시예 11(4)및 실시예 30과 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(612mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
실시예 38:1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00094
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 2의 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(189mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(276mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 39:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00095
(1)3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(2.38g)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 용액에 4-피페리디놀(2.23g)을 첨가하고, 60℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 황색 고체(2.83g)를 얻었다.
(2)얻어진 황색 고체(2.8g)의 피리딘(14㎖) 용액에 빙냉 하 염화 벤조일(1.38g)을 첨가하고, 0℃으로부터 실온으로 서서히 승온하면서 3시간 교반했다. 반응 용액에 또한 피리딘(10㎖)을 첨가하고, 빙냉하 염화 벤조일(250mg)을 추가하고, 0℃로부터 실온으로 서서히 승온하면서 3시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취하고, 황색 고체(3.1g)를 얻었다.
(3)얻어진 황색 고체(1.22g)의 물(1㎖) 및 톨루엔(12㎖) 용액에 시클로프로필보론산(335mg), 인산 3칼륨(2.23g) 및 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(111mg)을 첨가하고, 100℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제하고, 황색 고체(980mg)를 얻었다.
(4)얻어진 황색 고체(940mg)의 테트라히드로푸란(10㎖) 및 메탄올(10㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(150mg)를 첨가하고, 수소분위기 하 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)를 행하고, 정제수(730mg)를 얻었다.
(5)상기의 조작으로 얻어진 정제수(715mg)의 피리딘(10㎖) 용액에 참고예 6에 기재되어 있는 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 조제한 산클로리드(543mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하로부터 실온으로 서서히 승온시키면서 0.5시간 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.2등량)을 첨가하고, 실온에서 또한 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출을 행하고, 유기층을 농축했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 현탁 세정하고, 백색 고체(1.08g)를 얻었다. 얻어진 고체(700mg)에 에탄올(10㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(1.5㎖)을 첨가하고, 90℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취함으로써 표기 화합물(521mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
실시예 40:아세트산 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르
Figure pct00096
참고예 1(3)에 있어서 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용해서 같은 반응·처리를 함으로써 얻어진 반응 혼합물(337mg)을 빙냉 하에서 실시예 11(3)에서 얻어진 고체(346mg)의 피리딘(6.0㎖) 용액에 첨가하고, 동온에서 0.25시간 교반한 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취한 후, 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(590mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
실시예 41:1-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00097
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(188mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(355mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 42:1-(4-클로로페닐)-N-{5-시클로프로필-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00098
실시예 18(4)에서 얻어진 점체(400mg)의 피리딘(6㎖) 용액에 참고예 6에 기재되어 있는 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 산클로리드를 조제하고, 빙냉 하에서 그 산클로리드(307mg)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 에탄올로 현탁 세정을 행했다. 얻어진 고체에 에탄올(8㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(1.5㎖)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 석출된 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체에 에탄올(2㎖)을 첨가하고, 가열 하에서 현탁 세정을 행함으로써 표기 화합물(384mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
실시예 43:1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00099
실시예 2(3)에서 얻어진 점체(405mg)의 피리딘(6㎖) 용액에 참고예 6에 기재되어 있는 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 참고예 1(3)에 기재되어 있는 방법과 같은 방법으로 조제한 산클로리드(365mg)를 빙냉 하에서 첨가하고, 동온에서 15분 교반했다. 반응액에 트리에틸아민(1.2등량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체에 에탄올(8㎖) 및 1N 수산화 나트륨 수용액(2.6㎖)을 첨가하고, 65℃에서 15분 교반했다. 반응액에 테트라히드로푸란(4㎖)을 첨가하고, 또한 65℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 에탄올로 현탁 세정을 행함으로써 표기 화합물(414mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
실시예 44:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00100
실시예 19의 아세트산 (1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르(510mg)의 에탄올(8.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(1.3㎖)을 첨가하고, 45℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 표기 화합물(410mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):437(M+H)+.
실시예 45:N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00101
(1)참고예 10의 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산(550mg)의 디클로로에탄(8.0㎖) 용액에 염화티오닐(367mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물의 테트라히드로푸란(3.0㎖) 용액에 실시예 5(6)에서 얻어진 고체(573mg)의 피리딘(10㎖) 용액을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 [1-(3-시아노-5-{5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아세트산 에스테르(504mg)을 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
(2)[1-(3-시아노-5-{5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아세트산 에스테르(450mg)의 에탄올(8.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(1.2㎖)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 1N 염산 수용액 및 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(365mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):471(M+H)+.
실시예 46:1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure pct00102
(1)2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(12.7g)의 N,N-디메틸포름아미드(120㎖) 용액에 실온에서 2-(4-피페리디닐)-2-프로판올(8.35g) 및 탄산 칼륨(16.2g)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취함으로써 황색 고체를 얻었다.
(2)얻어진 고체의 테트라히드로푸란(240㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(1.31g) 및 불화 칼륨(13.5g)의 수용액(60㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(14㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(240㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 1-[1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1-메틸에틸-1-올(9.16g)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:250(M+H)+.
(3)참고예 14의 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산(200mg)의 톨루엔(5.0㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(335mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, 1-[1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1-메틸에틸-1-올(234mg)의 피리딘(5.0㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(292mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
실시예 47:N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00103
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 10의 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산(220mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(381mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
실시예 48:1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00104
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 3의 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(271mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(347mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
실시예 49:N-{6-[4-(1-플루오로-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00105
실시예 24에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(162mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(236mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:505(M+H)+.
실시예 50:N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00106
실시예 26(5)에 있어서 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 17의 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산(150mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(234mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 51:1-(4-클로로페닐)-N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00107
실시예 40의 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]아세트산 에스테르(520mg)에 에탄올(8.0㎖) 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(2.0㎖)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정함으로써 표기 화합물(426mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):465(M+H)+.
실시예 52:아세트산 {1-[1-(3-메틸-5-{5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸}에스테르
Figure pct00108
(1)1-Boc-4-피페리딘알데히드(1.87g)의 테트라히드로푸란(18㎖) 용액에 -78℃에서 1.06M 메틸마그네슘브로미드의 테트라히드로푸란 용액(9.6㎖)을 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사의 아세트산 에틸(18㎖) 용액에 실온에서 4N 염산/아세트산 에틸 용액(18㎖)을 첨가하고, 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 과잉의 염산 및 용매를 증류제거했다. 또한 얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(9.0㎖) 용액에 실온에서 2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(1.9g) 및 탄산 칼륨(1.94g)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다.
(2)얻어진 잔사의 피리딘(11.2㎖) 용액에 실온에서 무수 아세트산(5.6㎖)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 이어서, 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(28㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(124mg) 및 불화 칼륨(640mg)의 수용액(5.4㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(0.7㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(28㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 점체를 얻었다.
(3)참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(421mg)의 톨루엔(7.5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(554mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(7.5㎖)을 첨가하고, 이어서, (2)에서 얻어진 점체(430mg)의 피리딘(7.5㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(718mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
실시예 53:N-{6-[4-(1-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00109
(1)1-Boc-4-피페리딘알데히드(1.50g)의 테트라히드로푸란(14㎖) 용액에 -78℃에서 1.06M 메틸마그네슘브로미드의 테트라히드로푸란 용액(7.3㎖)을 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사의 아세트산 에틸(28㎖) 용액에 실온에서 4N 염산/아세트산 에틸 용액(14㎖)을 첨가하고, 동온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 과잉의 염산 및 용매를 증류제거했다. 또한 얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(14㎖) 용액에 실온에서 2-브로모-3-메틸-5-니트로피리딘(1.53g) 및 탄산 칼륨(1.94g)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다.
(2)얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 용액에 실온에서 수소화 나트륨(99mg)을 첨가하고, 동온에서 0.5시간 교반했다. 이어서, 요오드화 메틸(0.4㎖)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸)로 정제함으로써 4-(1-메톡시에틸)-1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘(478mg)을 황색 점체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:280(M+H)+.
(3)4-(1-메톡시에틸)-1-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘(478mg)의 테트라히드로푸란(17㎖) 용액에 실온에서 아세트산 팔라듐(II)(77mg) 및 불화 칼륨(398mg)의 수용액(7.0㎖)을 첨가하고, 폴리(메틸히드로실옥산)(0.4㎖)을 천천히 적하한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 디에틸에테르(17㎖)를 첨가하고, 셀라이트 여과를 행한 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 다갈색 점체(427mg)를 얻었다.
(4)참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(464mg)의 톨루엔(8.5㎖) 용액에 실온에서 염화티오닐(611mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 염화티오닐을 증류제거했다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘(8.5㎖)을 첨가하고, 이어서, (3)에서 얻어진 점체(427mg)의 피리딘(8.5㎖) 용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 트리에틸아민(2.0㎖) 및 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(102mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 54:1-(4-플루오로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00110
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 4의 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(221mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(416mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
실시예 55:N-{6-[4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00111
실시예 27에 있어서 1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(421mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(508mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 56:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00112
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 5의 5-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산(217mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(324mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
실시예 57:N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00113
실시예 26(5)에 있어서 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 20의 5-메틸-1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산(150mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(241mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
실시예 58:1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00114
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 2의 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(238mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(317mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:469(M+H)+.
실시예 59:1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00115
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 3의 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(220mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(238mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 60:1-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00116
실시예 26(5)에 있어서 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 19의 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(150mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(244mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
실시예 61:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00117
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 10의 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복실산(200mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(310mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
실시예 62:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00118
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(163mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(231mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:503(M+H)+.
실시예 63:1-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00119
실시예 46(3)에 있어서 1-(5-시아노피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실산 대신에 참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(237mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(398mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:468(M+H)+.
실시예 64:1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00120
실시예 26(5)에 있어서 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 15의 1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(296mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(425mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:489(M+H)+.
실시예 65:N-{6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00121
실시예 26(5)에 있어서 5-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 참고예 1(2)의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산(309mg)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(431mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:517(M+H)+.
실시예 66:N-[5-클로로-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00122
(1)2,3-디클로로-5-니트로피리딘(1.9g), 아세토니트릴(20㎖), 트리에틸아민(2.8㎖)의 용액에 4-메톡시피페리딘(1.21g)을 첨가하여 70℃∼80℃에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취, 물로 세정함으로써 3-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:272(M+H)+.
(2)얻어진 황색 고체에, 철분(1.67g), 2-프로판올(10㎖), 테트라히드로푸란(30㎖), 물(10㎖), 아세트산(1.14㎖)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반한 후, 탄산 칼륨(4.4g)의 수용액(30㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응액에 셀라이트 를 첨가하고, 교반한 후, 셀라이트로 여과, 아세트산 에틸, 물로 세정후, 아세트산 에틸로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 5-아미노-3-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘을 적색 유상물로서 얻었다. MS(ESI)m/z:242(M+H)+.
(3)참고예 6에 기재된 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산(7.1g)에 톨루엔(71㎖), N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖)의 혼합액에 염화티오닐(5.0㎖)을 첨가하여 80℃에서 1시간반 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거함으로써 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드를 담황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:2.56 (3H, s), 7.27-7.39(2H, m), 7.50-7.53(2H, m), 8.16(1H, s).
(4)5-아미노-3-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘(242mg)의 피리딘(3.3㎖) 용액에 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드(330mg)을 첨가해서 1.5시간 교반한 후, 트리에틸아민(420μl)과 물, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(242mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
실시예 67:N-[5-클로로-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00123
(1)2,3-디클로로-5-니트로피리딘(1.9g), 아세토니트릴(20㎖), 트리에틸아민(2.8㎖)의 용액에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.50g)을 첨가하여 70℃∼80℃에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과채취하고, 물로 세정함으로써 8-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.89g)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:300(M+H)+.
(2)8-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.5g)에 철분(838mg), 염화 암모니아(1.33g), 에탄올(30㎖), 물(15㎖)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반한 후, 탄산 칼륨(2.2g)의 수용액(15㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 에탄올로 세정후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 하 증류제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 5-클로로-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민(680mg)을 흑색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:270(M+H)+.
(3)5-클로로-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민(680mg)의 피리딘(8.5㎖) 용액에 실시예 66(3)에 기재된 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드(836mg)를 첨가해서 하룻밤 교반한 후, 물, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(1.09g)을 담적색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
실시예 68:N-[5-클로로-6-(피페리딘-4-온-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00124
실시예 67의 (4-클로로페닐)-N-[5-클로로-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일]-1-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(650mg)의 아세트산(10㎖) 용액, 1N 염산 수용액(2.5㎖)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반한 후, 물, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산 에틸, 메탄올로 세정함으로써 표기 화합물(78mg)을 담적색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:444(M+H)+.
실시예 69:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00125
(1)실시예 67(1)에 기재된 8-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.39g)에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로리드(170mg), 시클로프로필보론산(514mg), 인산 3칼륨(3.4g)에 톨루엔(18㎖), 물(2㎖)을 첨가하고, 120℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사에 철분(770mg), 염화 암모니아(1.23g), 에탄올(30㎖), 물(15㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2.5시간 교반한 후, 탄산 칼륨(2.0g)의 수용액(15㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 교반한 후, 셀라이트로 여과, 에탄올로 세정후, 감압 하 용매를 증류제거했다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 하 증류제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 5-시클로프로필-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민(670mg)을 황색 유상물로서 얻었다. MS(ESI)m/z:276(M+H)+.
(2)5-시클로프로필-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-아민(670mg)의 피리딘(8.0㎖) 용액에 실시예 66(3)에 기재된 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드(796mg)를 첨가해서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(1㎖)과 수, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 표기 화합물(520mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
실시예 70:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(피페리딘-4-온-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00126
실시예 69에 기재된 1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(440mg)의 아세트산(8㎖) 용액, 1N 염산 수용액(2㎖)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반한 후, 물, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(300mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
실시예 71:1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00127
(1)실시예 66(2)에 기재된 (5-아미노-3-클로로-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘(1.5g)에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로리드(230mg), 시클로프로필보론산(693mg), 인산 3칼륨(4.6g)에 톨루엔(20㎖), 물(2㎖)을 첨가하고, 120℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트 여과 후, 에탄올, 클로로포름으로 세정하고, 여액의 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산)로 정제함으로써 5-아미노-3-시클로프로필-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘(150mg)을 황색 유상물로서 얻었다. MS(ESI)m/z:248(M+H)+.
(2)5-아미노-3-시클로프로필-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘(150mg)의 피리딘(2.1㎖) 용액에 실시예 66(3)에 기재된 4-클로로페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 클로리드(205mg)을 첨가해서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(260μl)과 물, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가했다. 석출한 고체를 여과채취 한 후, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(243mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
실시예 72:아세트산 (1-{3-클로로-5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르
Figure pct00128
실시예 36에 기재되어 있는 N-[5-클로로-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(88mg)의 피리딘(3㎖) 용액에 실온 하에서 4-디메틸아미노피리딘(4.8mg), 무수 아세트산(0.05㎖)을 첨가하고, 동온에서 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 물로 희석하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 에탄올로 현탁 세정후, 60℃에서 감압 가열 건조하고, 표기 화합물(65mg)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
실시예 73:아세트산 (1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시클로프로필피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르
Figure pct00129
실시예 72에 있어서 N-[5-클로로-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 대신에 실시예 39의 1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(91mg)를 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(74mg)을 백색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
실시예 74:N-{5-클로로-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00130
(1)2,3-디클로로-5-니트로피리딘(600mg)의 아세토니트릴(5㎖) 용액에 실온에서 4-피페리딘에탄올(442mg) 및 트리에틸아민(629mg)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 실온에까지 방냉 후, 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가해서 희석하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거함으로써 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘(880mg)을 황색 점체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):286(M+H)+.
(2)1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘(880mg)의 메탄올 용액(50㎖)에 실온에서 염화철(III)(50mg), 활성탄(2.0g), 히드라진 1수화물(1.5㎖)을 첨가해서 2시간 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 셀라이트 여과하여 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 물을 첨가해서 희석하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거함으로써 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘(850mg)을 보라색 고체로서 얻었다. MS(ESI)(m/z):256(M+H)+.
(3)참고예 6의 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(100mg)의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 실온에서 옥살릴클로리드(0.132㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 용매 및 과잉의 옥살릴클로리드를 증류제거했다. 얻어진 잔사에 톨루엔(5.0㎖)을 첨가하고, 이어서, 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘(98.2mg)의 피리딘(15㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하고, 얻어진 고체를 에탄올로 세정하여 60℃에서 감압 가열 건조하고, 표기 화합물(102mg)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
실시예 75:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00131
실시예 46(2)에 기재된 1-[1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1-메틸에틸-1-올(0.20g), 참고예 24에 기재된 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.21g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.17g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.12g)의 N,N-디메틸포름아미드(1.6㎖) 용액을 실온 하에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물(4㎖)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제후, 표기 화합물(0.32g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
실시예 76:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00132
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 25의 3-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다졸-4-카르복실산(0.23g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.26g)을 담갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
실시예 77:N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복사미드
Figure pct00133
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 26의 5-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산(0.23g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.30g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:504(M+H)+.
실시예 78:5-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00134
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실산(0.11g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.19g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 79:2-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티오펜-4-카르복사미드
Figure pct00135
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 27의 2-(4-클로로페닐)티오펜-4-카르복실산(0.20g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.17g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 80:4-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티오펜-2-카르복사미드
Figure pct00136
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 4-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실산(0.099g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.15g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
실시예 81:2-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00137
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 28의 2-(4-클로로페닐)티아졸-5-카르복실산(0.20g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.27g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 82:2-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00138
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 29의 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카르복실산(0.20g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.30g)을 담황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 83:4-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티아졸-2-카르복사미드
Figure pct00139
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 30의 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(0.20g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.30g)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 84:5-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}티아졸-2-카르복사미드
Figure pct00140
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 31의 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(0.20g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.17g)을 황색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:471(M+H)+.
실시예 85:2-(4-클로로페닐)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복사미드
Figure pct00141
실시예 75에 있어서 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산 대신에 참고예 32의 2-(4-클로로페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산(0.10g)을 사용하고, 같은 반응·처리를 함으로써 표기 화합물(0.069g)을 담갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI)m/z:455(M+H)+.
시험예 1:마우스 비세포를 리콤비넌트마우스인터로이킨-23(rm-IL-23)으로 자극했을 때에 유도되는 IL-17 산생에 대한 작용
배지로서는 RPMI1640 배지(시그마 알드리치사제)를 사용하고, 50단위/㎖ 페니실린 G칼륨/50μg/㎖ 스트렙토마이신(기부코사제) 및 50μmol/L 2-메르캅토에탄올(시그마 알드리치사제)을 첨가하고, 또한, 56℃에서 30분간의 비동화 처리를 한 소 태아혈청(FCS, 셀컬쳐 테크놀로지사제)을 10% 첨가해서 시험에 사용했다. 또한, 피험 화합물은 디메틸술폭시드에 용해시킨 후, 10% FCS 함유 RPMI1640 배지로 목적의 농도로 희석해서 사용했다. 6∼7주령의 웅성 DBA/1J 마우스(니폰 챨스 리버 가부시키가이샤)로부터 비장을 무균적으로 적출하고, 비세포의 단일세포 부유 용액을 조제했다. 0.83%의 염화 암모늄 수용액과 pH 7.65의 Tris-HCl 완충액을 9대1로 혼합한 용액을 사용하고, 저장(低張) 처리에 의해 용혈시켰다. 10% FCS 함유 RPMI1640 배지를 사용해서 조제한 세포 부유액을 2×105세포/웰이며, 평저의 96 웰마이크로테스트플레이트(코스터사제)에 첨가했다. 또한, 최종 농도가 1∼1000nmol/L가 되도록 배지로 희석한 피험 화합물, 및 최종 농도가 1nmol/L가 되도록 배지로 희석한 rm-IL-23(R&D 시스템즈사)을 첨가하고, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건 하에서 72시간 배양했다. 배양 종료 후, 배양 상청을 채취하고, 상청 중의 IL-17 산생량을 ELISA법으로 측정했다. 상청을 채취한 후, WST-8(세이카가쿠 고교)을 10μL/웰 첨가하고, 37℃, 5% 이산화탄소, 95% 공기의 조건 하에서 4시간 배양한 후에 마이크로 플레이트 리더로 450nm의 흡광도(O.D.값)를 측정하고, 세포의 생존성의 지표로 했다. 각종 농도의 피험 화합물을 첨가한 웰의 IL-17 산생량 및 O.D.값의 평균값으로부터 하기의 식에 의해 억제율을 산출했다.
억제율(%)=(1-(피험 화합물 첨가시의 평균값)/(피험 화합물 비첨가시의 평균값))×100
또한, 억제율을 세로축에 농도를 가로축에 플롯함으로써 얻어진 용량 반응 곡선을 기초로 직선회귀에 의해 피험 화합물 비첨가시의 50%의 값으로 억제하는 화합물의 농도(IC50)(nmol/L)를 구했다. 결과에 대해서는 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00142
시험예 2:hERG 전류에 미치는 영향
매체는 디메틸술폭시드를 사용하고, 시험 세포는 hERG 도입 HEK293(Cytomyx사)으로 일단 배양해서 작게 구분하여 액체 질소내에서 동결 보존했다. 본 시험에서는 융해되어 계대 배양하고 있는 세포에서 계대수 30대까지의 것을 사용했다. 세포배양에 있어서는 탄산 가스 배양기 BNP-110M(타바이에스펙 가부시키가이샤)을 사용하고, 온도 37±1℃, 탄산 가스 농도 5.0±0.5%, 배양액의 조성은 10% 소태아혈청(비동화 완료), 1mmol/L 피루브산 나트륨, 0.1mmol/L 비필수 아미노산 및 페니실린(100U/㎖)/스트렙토마이신(100μg/㎖)을 포함하는 MEM(Minimum Essential Medium)을 기본으로 하고, 이것에 유전자 발현 세포를 선별하기 위한 G418 Sulphate(인비트로젠)을 400μg/㎖의 농도가 되도록 첨가한 것을 사용했다. 측정용으로 제작하는 디시내에는 상기 배양액에 G418 Sulphate(인비트로젠)을 첨가하지 않는 것을 사용했다. 배양액의 시약 제조원은 인비트로젠 가부시키가이샤이다.
측정용 세포의 파종에 대해서는 계대 배양하고 있는 세포로 컨플루언트로 된 것을 1 mmol/L EDTA를 포함하는 0.25%(w/w) 트립신 용액(인비트로젠사)으로 처리하고, 세포를 박리후, 멸균이 끝난 콜라겐 코트커버 유리(IWAKI, AGC 테크노 글라스)를 깐 디시에 파종했다. 배지교환은 측정 당일을 포함해서 적당히 행했다.
적용 경로는 관류법으로 행했다. 소정의 농도가 되도록 피험물질을 용해시킨 세포외액(조성:염화 나트륨:137mmol/L, 염화 칼륨:4mmol/L, HEPES:10mmol/L, 염화 칼슘:1.8mmol/L, 염화 마그네슘:1mmol/L, 글루코오스:10mmol/L, 수산화 나트륨 용액으로 pH 7.4±0.1로 조정)으로 세포를 관류(유속: 약 4㎖/min)함으로써 행했다. 관류시간에 대해서는 피험물질 적용액으로 스위칭한 후 4분 경과한 시점에서 작용이 확인되지 않으면 다음의 농도를 관류했다. 작용이 확인된 경우는 그 최대반응이 얻어질 때까지 관류했다. 단 작용이 확인된 경우라도 저농도의 최장 관류시간은 10분간으로 했다. 적용예수는 1예이상으로 하고, 세포 파종 후, 탄산 가스 배양기내에서 정치시키고, 커버 유리에 접착한 것을 사용했다.
측정 방법은 홀셀크랩법으로 행했다. 세포는 세포외액(조성:염화 나트륨:137mmol/L, 염화 칼륨:4mmol/L, HEPES:10mmol/L, 염화 칼슘:1.8mmol/L, 염화 마그네슘:1mmol/L, 글루코오스:10mmol/L, 수산화 나트륨 용액으로 pH 7.4±0.1로 조정)으로 관류했다(관류 속도:약 4㎖/min). 유리 전극은 저항값 2∼6MΩ의 것을 사용하고, 전극내에는 전극내액(조성:염화 칼륨:130mmol/L, 염화 마그네슘:1mmol/L, EGTA:5mmol/L, HEPES:10mmol/L, ATP:5mmol/L, 수산화 칼륨 용액으로 pH 7.2±0.1로 조정)을 충전했다. 세포는 전극 하의 패치막을 부순 후, 패치 클램프용 소프트(pCLAMP9(Axon CNS), Molecular Devices)를 통해 패치 클램프용 앰프(EPC8, HEKA)에 의해 -80mV에 막전위를 고정했다. 하기 도면과 같이 +20mV, 지속 시간 1.5초 및 -40mV, 지속 시간 1.5초의 시험 펄스를 15초로 1회 지속적으로 부여했다. 테일 전류의 피크값이 500pA이상인 안정된 전류가 얻어진 후 1분이상 경과하고나서 피험물질을 적용했다. 세포 및 세포를 파종한 커버 유리는 적용할 때마다 바꾸었다. 관류조내의 관류액 온도는 24±2℃로 했다.
<시험 펄스>
Figure pct00143
얻어진 전류는 패치 클램프용 앰프를 통해 패치 클램프용 소프트로 컴퓨터 상에 기록했다. 평가 항목은 테일 피크 전류로 했다.
테일 피크 전류의 해석은 해석 소프트(Clampfit 9[Axon CNS], MolecularDevices)를 사용해서 행했다. 적용 직전 및 각 농도의 피험물질 적용액에 의한 폭로 종료시의 각각 2파형에 대해서 해석을 행하고, 테일 전류의 피크값을 구했다. 어느 데이터나 이하의 식에 따라 억제율을 구했다.
억제율(%)=100-[적용후의 전류값/적용전의 전류값]×100
농도가 1μM에 있어서의 각 피험물질의 억제율을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00144
시험예 3:DBA/1J 마우스에 있어서의 II형 콜라겐 유발 관절염에 대한 작용
소 II형 콜라겐(콜라겐 기술 연수회에서 구입) 200μg을 결핵사균 H37Ra를 포함하는 프로인트의 완전 애쥬번트(시그마 알드리치사제)와 혼합해서 제작한 에멀젼을 6∼7주령의 웅성 DBA/1J 마우스(니폰 챨스 리버 가부시키가이샤)의 미근부 피하에 면역하고, 첫회 면역의 3주간후에 마찬가지로 조제한 동량의 에멀젼을 추가 면역함으로써 관절염을 발증시켰다. 피험 화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(시그마 알드리치사제)에 현탁 또는 용해시켜서 1∼10mg/kg 체중의 용량으로 경구 존데를 사용하고, 추가 면역의 당일부터 3주일, 1일 1회 반복 경구 투여했다. 본 모델에 있어서 사지의 관절염의 증상에 대해서 각각 이하의 판단 기준에 의거해서 0부터 4의 스코어로 평가했다: 0, 변화 없음; 1, 1개의 관절만의 부종; 2, 2개이상의 관절의 부종, 또는 발 전체의 경도의 부종; 3, 발 전체의 중도의 부종; 4, 발 전체의 중도의 부종과 관절의 강직, 부동화. 또한, 각각의 마우스의 관절염의 스코어는 사지의 스코어의 합계로 나타냈다(최대:16점). 최종 투여의 다음날에 연X선 촬영 장치(가부시키가이샤 오믹)를 사용해서 마우스의 사지의 연X선 사진을 촬영하고, 현미경 하에서의 관찰에 의해 관절파괴를 평가했다. 사지의 각각의 손가락에 있어서 관절파괴가 확인되지 않은 경우를 0점, 1군데이상의 관절파괴가 확인된 경우를 1점으로서 판정하고, 각 마우스의 관절파괴 스코어를 사지의 각각의 손가락의 스코어의 합계(최대:20점)로 나타냈다. 관절염 스코어 및 관절파괴 스코어에 대해서 각 군(n=6∼9)마다 평균값 및 표준 오차로 나타내고, 매체만을 투여한 군을 대조로서 다넷 다중비교법으로 통계 해석하고, p값이 0. 05이하인 경우, 유의하다라고 판정했다. 대표적인 화합물은 하기 표에 나타낸 용량으로 유의한 관절염 억제 작용을 나타냈다.
Figure pct00145
시험예 4:HepG2 세포를 사용한 간세포 독성 평가
배양액은 이글 MEM 배지(Invitrogen, 11875-093)에 10％ Fetal Bovine Serum(FBS:56℃, 30분간 비동화 완료 Invitrogen,10082-147), 0.1mM Non-Essential Amino Acids(NEAA:Invitrogen,11140-050), 1mM 피루브산 나트륨(PyNa:Invitrogen, 11360-070)을 첨가해서 조제하고, 사용전에 37℃로 가온해서 사용했다.
세포는 대수 증식기의 인간 간암 유래의 HepG2 세포주(DS Pharma Biomedical)를 사용했다. 계대시의 세포수는 75㎠ 배양 플라스크에서 1∼5×106cell/15㎖로 하고, 세포의 상태에 따라서 약 1주일마다 계대했다. 계대는 세포를 D-PBS(-)(invitrogen, 14190-144) 10㎖로 린스 후, 0.25% Trypsin-1mM EDTA(Invitrogen, 25200-056) 1㎖를 첨가하고, 10분간 처리(37℃, 5% CO2)한 후, 배양액 9㎖를 첨가해서 회수, 원심분리(1000rpm×5분간, 4℃)했다. 0.4% 트리판블루 용액(Invitrogen, 15250-061)의 염색에 의해 세포수를 계측 후, 배양액으로 소정의 세포수로 희석하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양했다.
세포파종에 대해서는 75㎠ 플라스크에서 배양한 HepG2 세포를 D-PBS(-) 10㎖로 린스 후, 0.25% Trypsin-1mM EDTA(1㎖)를 첨가하고, 10분간 처리했다(37℃, 5% CO2). 새로운 배양액 9㎖를 첨가해서 50㎖ 원심관에 회수하고, 원심분리했다(1000rpm×5분간, 4℃). 상청을 버리고, 새로운 배양액으로 현탁하고, 피펫팅에 의해 충분히 단세포화했다. 0.4% 트리판블루 염색 후 혈구계 주판을 사용해서 세포수를 계측하고, 소정의 세포 밀도로 세포 부유액을 조제했다(24시간 폭로의 경우:1×105, 48시간 폭로의 경우:5×104cells/㎖). 96웰 Clear bottom black microplate(Corning, 3603)에 세포 부유액을 1웰당 100μL씩 첨가한(n=3,24시간::1×104, 48시간:5×103cells/100μL/well) 후 약 24시간, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 전배양했다.
피험물질 스톡원액은 목적으로 하는 최대농도의 200배액을 조제하고, 적당히 초음파 처리를 행하고, 균일화했다. 이 스톡원액은 -20℃에서 보존했다. 사용 직전에 스톡원액을 융해하고, DMSO로 희석해서 농도를 20mM∼20μM(공비 3, 계 7농도)로 하고, 그 후, 배양액으로 100배 희석해서 2배 농도 피험물질 함유 배양액을 조정했다. 따라서, 배양액중에의 DMSO 최종 첨가 농도의 상한은 원칙적으로 0.5%(v/v)이다.
용매 대조군, 양성 대조군을 측정 플레이트마다 설정했다. 양성 대조물질로서 클로르프로마진(와코준야쿠고교, 033-10581)을 사용했다(최종농도 24시간:20μM, 48시간:15μM). 20mM 스톡용액을 융해후, 배양액으로 희석하고, 2배 농도 클로르프로마진 함유 배양액을 조제했다.
피험물질 처리에 대해서는 피험물질 또는 양성 대조 물질 함유 배양액 100μL 및 용매 함유 배양액 100μL를 지정의 웰에 첨가했다. 또한, 배양액 200μL를 Blank(세포 없음) 웰에 첨가했다. 따라서 각 웰의 배양액 총량은 200μL이며, 피험물질의 최종 첨가 농도는 100μM∼0.1μM(공비 3, 계 7농도)이다.
37℃, 5% CO2의 조건 하에서 24 또는 48시간 배양했다. 배양 후, 배지중의 피험물질의 석출의 유무를 도립형 현미경(니콘, TMS)으로 관찰했다.
소정 시간 배양 후, 멀티 피펫을 사용해서 배양액 100μL/웰을 발췌 폐기했다. 플레이트를 약 30분간 실온에서 정치한 후, CellTiter-GloTM시약(Promega, H7571) 100μL를 각 웰에 첨가하고, 실온, 차광 하에서 2분간 교반했다. 이어서 그 플레이트를 실온, 차광 하에서 약 10분간 정치했다. 발광 강도는 마이크로 플레이트 리더(ParkinElmer, ARVO SX1420 multilabelcounter)로 측정했다.
세포 생존율은 하기의 식으로부터 계산하고, IC50값은 SOFTmax Pro 4.0(4-Parameter curve fit, MDS Analytical Technologies)을 사용해서 산출했다.
세포 생존율:%Cell viability=[luminesence(피험물질)-luminesence(블랭크)］÷［luminesence(컨트롤)-luminesence(블랭크)]×100
각 실시예의 1μmol/L에 있어서의 세포 생존율을 하기 표에 나타냈다. 또한, 실시예 39의 10μmol/L에 있어서의 세포 생존율은 65.8%였다.
Figure pct00146
시험예 5:DNA 수복 효소 recN 리포터 유전자를 도입한 쥐 티푸스균 TA104주를 사용한 유전 독성 시험(Vitotox 시험)
(1)스톡 균주 작성용 시약, 전배양용 배지, 시험용 배지 및 Enhancer Reagent(CaCl2 수용액)의 조제:
스톡 균주 작성용 시약을 조제하기 위해서 Amp용액(50mg/㎖) 및 Tet용액(10mg/㎖)을 조제후, LB-한천 평판 배지(35mg/㎖+Amp(100μg/㎖)+Tet(20μg/㎖))를 작성하고, 또한, LB배지(20mg/㎖+Amp(100μg/㎖)+Tet(20μg/㎖))를 조제했다. 이어서, 전배양 LB배지(10mg/㎖), 시험용 LB배지(4mg/㎖), Enhancer Reagent(50mg (CaCl2·H2O)/㎖)를 조제했다.
(2)Genox 및 Cytox의 스톡 균주 제작:
균의 동결 스톡을 융해하고, LB-한천평판 배지에 스토리크해서 인큐베이터(TITEC, BIO-SHAKER BR-15)내에서 37℃에서 밤새 배양했다. 싱글 콜러니를 긁어 스톡 균주용의 LB배지에 접종하고, 인큐베이터(TITEC, BIO-SHAKER BR-15)내에서 37℃ 및 160rpm으로 배양했다. OD590=약 0.4-0.8의 균액에 DMSO를 혼합하고, 냉동 보존(-80℃)했다.
(3)Genox 및 Cytox 전배양:
전배양용 배지(-Enhancer Reagent)로 각 균액을 희석후, 전배양용 배지(+Enhancer Reagent)에 희석한 균액을 식균했다. 인큐베이터(TITEC, BIO-SHAKER BR-15)내에서 37℃ 및 160rpm으로 배양했다.
(4)Vitotox시험:
분광 광도계(GE 헬스 바이오사이언스, NovaSpec Plus)로 전배양 균액의 OD590을 확인했다. 이 때 OD590이 0.4-0.8을 충족시켰을 경우는 배양을 종료하고, 사용할 때까지 빙냉 하에서 보존했다. OD590이 0.4-0.8에 미치지 못한 경우는 재배양했다. OD590이 0.8을 초과했을 경우는 시험에 사용하지 않았다.
양성 대조 조제액을 아래와 같이 조제했다. 4-Nitroquinoline N-oxide(4NQO):0.04, 0.02, 0.01, 0.005, 0.0025μg/㎖(최종 농도:4, 2, 1, 0.5, 0.25ng/㎖). Benzo[a]pyrene(B [a]P):0.04, 0.02, 0.01, 0.005, 0.0025mg/㎖(최종 농도:4, 2, 1, 0.5, 0.25μg/㎖). 다음에 피험물질 조제액을 조제했다. 피험물질 조제액의 석출의 유무를 확인하고, 조제액이 용액인 경우는 조제한 최고 농도를 최고 용량으로 하고, 석출이 있었던 경우는 피펫팅 가능한 균일 현탁액을 최고 용량으로 했다.
형광 및 발광 광도계(Thermo Labsystem, Fluoroskan Ascent FL), 플레이트 및 시험용 배지를 준비한 후에 이하 대로 Genox 및 Cytox 반응액의 조제를 행했다. 각 균액에 대해서 OD590이 약 0.03이 되도록 희석 계수 및 시험용 배지, 전배양 균액, Enhancer Reagent 및 S9 mix의 필요량을 산출했다. Enhancer Reagent는 시험용배지와 전배양 균액의 전량 10㎖에 대하여 40uL, S9 mix는 시험용 배지와 전배양 균액의 전량 9㎖에 대하여 1㎖를 필요로 한다. 필요량의 시험용 배지, 전배양 균액 및 Enhancer Reagent를 혼합했다. 필요량의 S9 mix를 첨가한 Genox 및 Cytox 반응액(+S9), 및 첨가하지 않는 Genox 및 Cytox 반응액(-S9)을 조제했다. 컨트롤군, 피험 물질군, 양성 대조군으로 나누어서 웰플레이트를 배치하고, 각각의 웰에 용매 대조액, 피험 물질 조제액 및 양성 대조 조제액을 분주했다.
형광 및 발광 광도계내의 온도가 30℃인 것을 확인하고, 자동 분주기(바이오 테크니컬, Multidispenser EDR-384SII) 또는 384 12ch 피펫으로 Genox 및 Cytox 반응액을 첨가했다. 형광 및 발광 광도계에 상기 웰플레이트를 세트하고, 각 웰의 발광량(Relative Light Unit, 이하 RLU) 측정을 개시했다. 또한, 발광량은 15분마다 17포인트 측정을 했다.
(5)각 파라미터의 산출 방법
이하와 같이 각 파라미터를 산출했다.
4NQO 및 B[a]P의 각 용량에 있어서의 Genox 및 Cytox의 Max S/N ratio와, Genox/Cytox ratio를 산출했다. 용매 대조의 Genox 및 Cytox의 Max RLU를 산출했다. 피험물질의 각 용량에 있어서의 Genox 및 Cytox의 Max S/N ratio와 Genox/Cytox ratio를 산출했다.
S/N ratio:각 포인트의 각 용량 RLU/Vehicle RLU
Genox/Cytox ratio:Genox Max S/N ratio/Cytox Max S/N ratio
(6)시험 성립 기준 및 판정 기준:
양성 대조:4NQO(4ng/㎖) 및 B[a]P(4μg/㎖)에서 Genox/Cytox ratio가 1.5이상이며, 용매 대조의 Genox 및 Cytox의 Max RLU가 기준값이상(배경 데이터를 기초로 설정)이면 시험 성립으로 했다.
이하의 A∼C의 조건으로부터 종합적으로 판단해서 DNA 장해성 있음으로 판정할 경우를 양성으로 했다.
A. DNA 장해성
·Genox/Cytox ratio가 1.5이상이며, 적어도 3이상의 용량에서 용량 의존적으로 증가하고 있는 경우, DNA 장해성 있음으로 한다.
·Genox/Cytox ratio가 1.5이상이 되었을 경우라도 Genox와 Cytox의 양쪽에서 높은 값이 얻어지고 있는 경우는 평가의 대상으로 하지 않는다
·Genox/Cytox ratio가 1.5이상이 되었을 경우라도 Genox의 Max S/N ratio가 1전후의 경우는 평가의 대상으로 하지 않는다
B.세포독성
·S/N ratio가 0.8이하로 감소하고 있을 경우, 세포독성이 있다고 해서 평가의 대상으로 하지 않는다. 단, 모든 데이터에 대하여 RLU를 확인하고, 분명히 아티팩트인 것을 확인했을 경우는 재시험을 실시한다.
C.재시험 실시 기준
·1용량만으로 Genox/Cytox ratio가 1.5를 초과했을 경우는 용량의 폭을 좁혀서 재시험
·Genox 및 Cytox 중 어느 한쪽에서 S/N ratio>0.8의 용량을 4용량이상 확보할 수 없을 경우는 용량을 낮춰서 재시험
·저용량에서 Genox의 S/N ratio에 미증이 확인되고, 용량과 역상관이 확인을 받을 때는 용량을 낮춰서 재시험
·Genox와 Cytox의 양쪽에서 높은 S/N ratio가 얻어진 경우는 용량을 낮춰서 재시험
상기 시험 방법에 따라 실시예 39의 대사물인 1-(5-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-올의 유전 독성을 평가한 결과, 음성의 결과를 얻었다.
시험예 7개 단회 투여 독성 시험
개, TOYO 비이글(키타야마 라베스 가부시키가이샤, 혼고우팜)의 수컷 암컷 각 4마리로 시험을 실시했다. 입하시 월령은 5개 월령이며, 투여 개시시 월령은 10개 월령이었다. 사료는 300g/day, DS-A(오리엔탈 코우보고교), 음용수는 수돗물로 했다. 군나눔은 일반상태 및 임상검사 결과가 양호하다고 판단된 자웅 각각에 대해서 검역 번호순으로 동물번호를 할당해서 군나눔을 행했다.
투여액은 매체로서 0.5w/v％ HPMC 수용액을 사용하고, 필요량의 피험물질을 용량군마다 사전에 칭량하고, 투여 당일에 막자사발법에 의해 소정 농도로 조제했다. 투여 용량은 5㎖/kg(투여일에 측정한 체중에 의거해서 산출)으로 했다. 투여 방법은 50㎖의 디스포저블 시린지(데루모)에 첨단이 캡슐형을 한 특주 카테터(나츠메 세이사쿠쇼)를 장착하고, 단회 강제 경구 투여했다.
군구성은 하기와 같이 했다.
Figure pct00147
＊ 매체:0.5w/v％ HPMC 수용액
용량 설정에 대해서는 마우스에 있어서의 CIA 모델에서의 유효 용량에 대하여 용량 베이스에서 대략 3∼10배를 저용량으로 하고, 공비 약 3으로 중·고용량을 설정했다.
관찰·측정 항목으로서는 하기와 같이 했다.
일반상태의 관찰은 투여일에 대해서는 투여전 및 TK 채혈시에 관찰하고, 투여일 이외는 오전중 1회/1일로 했다. 체중 측정은 투여 전기간(제-5일, 제-1일), 투여일 및 투여 다음날에 실시했다.
사료주기는 매일 행하고, 사료 섭취량은 사료준 다음날아침의 사료잔량으로부터 사료 섭취량g/day를 산출했다. 투여일의 사료주기는 투여후 4시간의 채혈 종료 후에 행했다. 혈액학적 검사 및 혈액화학적 검사 실시의 전일(제-5일, 제1∼3일)에 대해서는 저녁(17:00∼19:00) 잔존하고 있는 사료를 회수했다.
혈액학적 검사는 전동물에 대해서 투여 4일전 및 투여후 24시간(투여전 기간 동안은 그것에 상당하는 시간대)에 요측피정맥으로부터 EDTA-2K 가채혈관(베노덱트II 진공 채혈관, 데루모)을 사용해서 약 1㎖ 채취한 혈액을 사용해서 하기 항목을 측정했다.
측정 항목:적혈구수(RBC), 헤모글로빈 농도(Hb), 헤마토크리트값(Ht), 평균 적혈구 용적(MCV), 평균 적혈구 혈색소량(MCH), 평균 적혈구 혈색소 농도(MCHC), 망적혈구율, 망적혈구수, 혈소판수(PLT), 백혈구수(WBC), 백혈구형별 백분률, 백혈구 형별수.
혈액화학적 검사는 전동물에 대해서 투여 4일전, 투여후 24시간, 투여후 48시간 및 투여후 72시간(투여전 기간 동안은 그것에 상당하는 시간대)에 요측피정맥으로부터 혈청분리제가 들어간 채혈관(베노덱트 II 진공 채혈관, 데루모)을 사용해서 혈액 약 3㎖ 채취하고, 원심분리(3,000rpm, 약 4℃, 10분간)해서 얻어진 혈청을 사용해서 하기 항목을 측정했다.
AST(GOT), ALT(GPT), 알카리성 포스파다아제(ALP), 총 빌리루빈(TBil), 총단백(D_TP), 알부민(D_Alb), 알부민/글로불린비(A/G:계산값), 요소질소(UN), 클레아티닌(CRE), 혈당(Glu), 총 콜레스테롤(TC), 인 지질(PL), 트리글리세라이드(TG), 칼슘(Ca), 무기인(IP), 나트륨(Na), 칼륨(K), 크롤(Cl)
TK 측정은 전동물에 대해서 투여후 1, 2, 4, 8, 24, 48 및 72시간에 요측피정맥으로부터 EDTA-2K 가채혈관(베노덱트 II 진공 채혈관, 데루모)을 사용해서 혈액 약 1㎖ 채취했다. 투여의 기간에 얻어진 혈장에 대해서 혈장중의 피험 화합물 농도를 LC/MS/MS법으로 측정했다. 또한, Cmax, AUC0-24, AUC0-infinity 및 Tmax를 산출했다.
상기 방법에 따라 실시예 39의 평가를 행했지만, 어느 쪽의 용량에 있어서도 ALT, AST, TBil 등 간장해에 관련된 혈액화학 검사값을 비롯해서 일반상태, 체중, 사료섭취, 혈액학 및 혈액화학검사에서 투약 기인의 변화는 확인되지 않았다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 T세포로부터의 사이토카인의 산생에 대하여 우수한 억제 작용을 갖는 것이며, 여러가지 질환, 특히 관절 류머티즘이나 자기면역질환, 염증 및 알레르기성 질환의 치료약으로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)
    Figure pct00148

    {식 중,
    X는 N, 또는 C이며,
    Y는 N, N-RY, S, 또는 C-RY이며
    Z는 N, N-RZ, S, 또는 C-RZ이며,
    W는 N, N-RW, S, 또는 C-RW이며,
    단, X, Y, Z, W 중 적어도 1개는 N 또는 S이며,
    RY, RZ 및 RW는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 시클로알킬기이며,
    R1은 할로겐원자, 알킬기, 시아노기, 또는 시클로알킬기이며,
    n은 0-2의 정수를 나타내고,
    Het는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴기이며,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 또는 시클로알킬기이며,
    i는 0-3의 정수를 나타내고,
    D는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이며,
    Figure pct00149

    R5 및 R6은 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 히드록시기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, 또는 -L-O-CO-R7c이거나[식 중, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7c는 알킬기 또는 페닐기이며, L은 결합, 또는 -(CRARB)j-이다(식 중, j는 1-4의 정수이며, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)], 또는
    R5 및 R6은 적당히 하나로 합쳐져서 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기를 형성하는 기를 나타낸다}으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Het가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 제 2 항에 있어서,
    n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 하기 일반식 중 어느 하나로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00150
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬기 또는 시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 일반식(I)a
    Figure pct00151

    {식 중,
    Y는 N 또는 C-RY이며,
    RY 및 RZ는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 알킬기, 할로알킬기, 또는 시클로알킬기이며,
    R1은 할로겐원자, 알킬기, 시아노기, 또는 시클로알킬기이며,
    n은 0-2의 정수를 나타내고,
    Het는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클기, 또는 헤테로아릴기이며,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 또는 시클로알킬기이며,
    i는 0-3의 정수를 나타내고,
    D는 하기 일반식으로 나타내어지는 어느 하나의 기이며,
    Figure pct00152

    R5 및 R6은 각각 독립적으로 선택되는 수소원자, 히드록시기, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, -L-NR7aR7b, -L-NR7a-CO-R7b, -L-CO-NR7aR7b, 또는 -L-O-CO-R7c이거나[식 중, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R7c는 알킬기 또는 페닐기이며, L은 결합, 또는 -(CRARB)j-이다(식 중, j는 1-4의 정수이며, RA 및 RB는 각각 독립적으로 선택되는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)], 또는
    R5 및 R6은 적당히 하나로 합쳐져서 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로사이클기를 형성하는 기를 나타낸다}으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Het가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 하기 일반식으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00153
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬기 또는 시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 하기 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-{5-시클로프로필-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    아세트산 (1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에스테르;
    1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-{6-[4-(1-메톡시메틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-[5-클로로-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-[5-시클로프로필-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    아세트산 [2-(1-{5-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드]-3-시아노피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]에스테르;
    1-(4-클로로페닐)-N-[6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-[5-시아노-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-{6-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-5-메틸피리딘-3-일}-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-{5-시아노-6-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 IL-17 산생 억제약.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 자기면역질환의 예방약 및/또는 치료약.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 예방약 및/또는 치료약.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015096499A (ja) * 2013-10-11 2015-05-21 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN104829592B (zh) * 2015-05-22 2017-03-15 河南科技大学第一附属医院 4‑哌啶基‑1h‑吡咯‑3‑甲酰胺类化合物盐酸盐的合成方法
WO2019223718A1 (zh) * 2018-05-22 2019-11-28 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
ES2966457T3 (es) * 2018-06-18 2024-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirazol como inhibidores de MALT1
WO2021027729A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341442B (zh) * 2019-08-09 2021-10-22 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341435B (zh) * 2019-08-09 2021-10-22 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2362381C (en) 1999-02-10 2009-12-22 Welfide Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
JP2001220390A (ja) * 2000-02-09 2001-08-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
CA2595855C (en) * 2005-01-25 2017-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009514859A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ニコチンアミド化合物
KR20080063865A (ko) 2005-11-28 2008-07-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이아실글리세롤 아실전이효소(ｄｇａｔ)의 저해제
US20100190979A1 (en) * 2005-11-28 2010-07-29 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
MX2009012285A (es) 2007-05-22 2009-12-15 Via Pharmaceuticals Inc Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.
US20110118281A9 (en) 2008-10-01 2011-05-19 Gary Bohnert Compounds for inflammation and immune-related uses
JP2012505231A (ja) * 2008-10-08 2012-03-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アゾロピロロンメラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
JP2012509333A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
CA2745445A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Via Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol aclytransferase
WO2012050159A1 (ja) * 2010-10-14 2012-04-19 田辺三菱製薬株式会社 アミド誘導体およびその用途

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