CN101835757A - 二酰甘油酰基转移酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物有效用于治疗诸如例如肥胖、II型糖尿病和代谢综合征的疾病。
Description
本发明涉及二酰甘油酰基转移酶抑制剂。该抑制剂有效用于治疗诸如肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症和代谢综合征的疾病。
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物：小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能：饮食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存(参见，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3，263-270)。
二酰甘油O-酰基转移酶，也称作甘油二酯酰基转移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中重要的酶。DGAT在从作为底物的1，2-二酰甘油(DAG)和长链脂肪酰基CoA合成三酰甘油中催化最后的和速率限制步骤。因此，DGAT在细胞二酰甘油的代谢中起着关键的作用，并且对于甘油三酯生产和能量贮存体内平衡是特别重要的(参见，Mayorek等，European Journal ofBiochemistry(1989)182，395-400)。
DGAT对于sn-1，2二酰甘油具有特异性，并且将接受各种各样脂肪酰基链长度(参见，Farese等，Current Opinions在Lipidology(2000)11，229-234)。DGAT在脂肪细胞中的活性水平当它们在体外分化时提高，并且近来的证据表明：在后转录的脂肪组织中可以调节DGAT(参见，Coleman等，Journal of Molecular Biology(1978)253，7256-7261和Yu等，Journal of Molecular Biology(2002)277，50876-50884)。主要在内质网中表达DGAT活性(参见，Colman，Methods在Enzymology(1992)209，98-104)。在肝细胞中，已经表明在内质网膜的细胞溶质和内腔表面上同时表达DGAT活性(参见，Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt1)，17-21和Waterman等，Journal of Lipid Research(2002)43，1555-156)。在肝中，在保留为细胞溶质滴和分泌之间，甘油三酯合成和分配的调节对于决定VLDL生产的速率具有首要的重要性(参见，Shelness和Sellers，CurrentOpinions in Lipidology(2001)12，151-157和Owen等，Biochemical Journal(1997)323(pt1)，17-21)。
已经克隆了两种形式的DGAT并且命名为DGAT1和DGAT2(参见，Cases等，Proceedings of the National Academy of Science，USA(1998)95，13018-13023，Lardizabal等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38862-38869和Cases等，Journal of Biological Chemistry(2001)276，38870-38876)。尽管两种酶都利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之间没有同源性。尽管两种酶都被广泛地表达，但是在各种组织中，DGAT1和DGAT2表达的相对丰度方面的确存在一些差别。
已经将基因编码小鼠DGAT1用来产生DGAT敲除小鼠。这些小鼠，尽管不能表达功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且继续合成甘油三酯(参见，Smith等，Nature Genetics(2000)25，87-90)。这将表明，多催化机制促进甘油三酯合成，如DGAT2。已经表明另一条备选的途径，从两种二酰甘油，通过二酰甘油转酰基酶的作用，形成甘油三酯(参见，Lehner和Kuksis，Progress在Lipid Research(1996)35，169-210)。
Dgat-/-小鼠抗饮食诱导肥胖症，并且保持瘦的。当进食高脂肪饮食时，Dgat-/-小鼠保持可以与进食具有正常脂肪含量的饮食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠还具有更低的组织甘油三酯水平。在具有稍微更高食物摄入的敲除小鼠中发现的抗体重增加性，是由于能量消耗增大和对胰岛素和瘦素的敏感性增大(参见，Smith等，Nature Genetics(2000)25，87-90，Chen和Farese，Trends in Cardiovascular Medicine(2000)10，188-192，Chen和Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care(2002)5，359-363和Chen等，Journal of Clinical Investigation(2002)109，1049-1055)。与野生型小鼠相比，Dgat-/-小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代谢提高，并且葡萄糖代谢提高，以及在葡萄糖负载后具有更低的葡萄糖和胰岛素水平(参见，Buhman等，Journal of Biological Chemistry(2002)277，25474-25479和Chen和Farese，Trends in CardiovascularMedicine(2000)10，188-192)。
甘油三酯代谢，即吸收以及从头合成两者的紊乱或者失调，与各种疾病的发病机理相关。这些疾病包括例如，肥胖症，耐胰岛素性综合征，II型糖尿病，异常脂肪血症，代谢综合征(综合征X)和冠心病(参见Kahn，Nature Genetics(2000)25，6-7，Yanovski和Yanovski，New England Journalof Medicine(2002)346，591-602，Lewis等，Endocrine Reviews(2002)23，201，Brazil，Nature Reviews Drug Discovery(2002)1，408，Malloy和Kane，Advances in Internal Medicine(2001)47，111，Subauste和Burant，CurrentDrug Targets-Immune，Endocrine & Metabolic Disorders(2003)3，263-270以及Yu和Ginsberg，Annals of Medicine(2004)36，252-261)。通过抑制或降低DGAT酶活性而可以减少从二酰甘油合成甘油三酯的化合物，作为用于治疗与甘油三酯异常代谢有关的病症的治疗剂是有价值的。
已知的DGAT抑制剂包括：二苯并氧氮
酮类(参见，Ramharack，等，EP 1219716和Burrows等，261National Medicinal Chemistry Symposium(1998)墙报C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪类(参见，Fox等，WO2004047755)，查耳酮类如黄腐醇(参见，Tabata等，Phytochemistry(1997)46，683-687和Casaschi等，Journal of Nutrition(2004)134，1340-1346)，取代的苄基-膦酸酯(参见，Kurogi等，Journal of MedicinalChemistry(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and PharmaceuticalBulletin(1996)44，547-551，Ikeda，等，Thirteenth International Symposiumon Athersclerosis(2003)，摘要2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(参见Smith等，WO2004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(参见WO2004022551)，吡咯并[1，2b]哒嗪衍生物(参见Fox等，WO2005103907)，和取代的磺酰胺类(参见Budd Haeberlein和Buckett，WO20050442500)。
作为DGAT抑制剂，还已知的有：2-溴-棕榈酸(参见，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta(1992)1125，203-9)，2-溴-辛酸(参见，Mayorek和Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry(1985)260，6528-6532)，roselipins(参见，Noriko等，(Journal of Antibiotics(1999)52，815-826)，amidepsin(参见，Tomoda等，Journal of Antibiotics(1995)48，942-7)，isochromophilone，异戊烯基黄酮类(参见，Chung等，Planta Medica(2004)70，258-260)，聚乙炔类(参见，Lee等，Planta Medica(2004)70，197-200)，cochlioquinones(参见，Lee等，Journal of Antibiotics(2003)56，967-969)，丹参酮类(参见，Ko等，Archives of Pharmaceutical Research(2002)25，446-448)，吉非贝齐(参见，Zhu等，Atherosclerosis(2002)164，221-228)和取代的喹诺酮类(参见，Ko，等，Planta Medica(2002)68，1131-1133)。还已知为DGAT活性调节剂的有反义寡核苷酸(参见Monia和Graham，US20040185559)。
然而，在本领域存在对于另外的DGAT抑制剂的需要，该另外的DGAT抑制剂具有治疗诸如例如肥胖、II型糖尿病和代谢综合征的代谢病症的功效。另外，在本领域存在对于具有IC50值小于约1μM的DGAT抑制剂的需要。
本发明涉及DGAT抑制剂。具体地，本发明提供式(I)的化合物：
其中
R1是叔丁基；
任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地
选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，
所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C或N；
R3是C，N，O或S；
R4是C或N；
R5是C，N，O或S；
R6是卤素，低级烷基，卤代低级烷基或烷氧基；
R7是任选地被低级烷基取代的N；
O；或
不存在；
R8是任选地被低级烷基取代的C；
任选地被低级烷基取代的N；
O或
不存在；
R9是-低级烷基，
-烷氧基，
-羟基，
-胺，
-低级烷基胺，
-卤代低级烷基，
-低级烷氧基，
-低级链烯氧基，
-环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基，和-C(O)O-低级烷基-苯基，
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，
所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-SO2-低级烷基，
-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，
所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，
-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基，
-(CH2)nC(O)OH，
-CH2C(低级烷基)2C(O)OH，
-CH2(环烷基)C(O)OH，
-(环烷基)C(O)OH，
-CH2C(CH3)3，
-(CH2)n-环烷基，
-环烯基，
-二环烯基-C(O)OH，
-(CH2)n-O-烷基，
-O-C(＝C)-低级烷基，
-O-(CH2)n-苯基，
-NSO2-低级烷基，
-NSO2-环烷基，
-NSO2-芳基，
-N-低级烷基，
-N-环烷基，其任选地被-C(O)OH取代，
-N-杂环烷基，
-N-芳基，
-N-(CH2)n-芳基，
-N-杂芳基，其任选地被烷基取代，
-N-CH(低级烷基)C(O)OH，
-N-(环烷基)C(O)OH，
-N-CH(低级烷基)C(O)O-低级烷基，
-苯基-C(O)OH，
X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
Y是苯基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
杂芳基；
环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
-N(CH2)n)N-；并且
n是1，2或3，
或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐和药用载体。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗肥胖、II型糖尿病或代谢综合征的方法，所述方法包括以下步骤：向需要其的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。
如本文所用，术语″烷基″是指例如支链或直链、环状(即，″环烷基″)或无环、饱和或不饱和(例如烯基或炔基)烃基基团，其可以是被取代的或未取代的。当是环状时，烷基优选是C3至C12，更优选C4至C10，更优选C4至C7。当是无环时，烷基优选是C1至C10，更优选C1至C6，更优选甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基，异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。应当理解，因此，本文所用的术语″烷基″包括烷基(支链或直链)，取代的烷基(支链或直链)，烯基(支链或直链)，取代的烯基(支链或直链)，炔基(支链或直链)，取代的炔基(支链或直链)，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。
在一个优选实施方案中，″环烷基″部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如羟基，烷基，烷氧基，卤素或氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于任选地取代的环丙基，任选地取代的环丁基，任选地取代的环戊基，任选地取代的环戊烯基，任选地取代的环己基，任选地取代的环己烯基，任选地取代的环庚基，任选地取代的金刚烷基等或在本文中具体例举的那些。
术语″杂环烷基″表示环状烷基环，其中一个、两个或三个碳环原子被杂原子如N，O或S替代。杂环烷基的实例包括但不限于morpholyl，thiomorpholyl，piperazyl，哌啶基，四氢呋喃基，吡咯烷基，噁唑基，1H-吡唑基，1H-四唑基等。杂环烷基可以是未取代的或被取代的。
如本文所用，术语″低级烷基″是指例如支链或直链、环状(例如，″环低级烷基″)或无环、饱和或不饱和的烃基，其中所述环状低级烷基是C3，C4，C5，C6或C7，并且其中所述无环低级烷基是C1，C2，C3或C4，并且优选选自甲基，乙基，丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正丁基，异丁基或叔-丁基)。应当理解，本文所用的术语″低级烷基″包括，例如低级烷基(支链或直链)和环低级烷基。
如本文所用，术语″芳基″是指碳环芳族基团。芳基的实例有苯基，萘基等。特别优选的芳基实例是苯基。
术语″杂芳基″，单独地或与其它基团组合，是指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳环，该芳环含有一个、两个或三个选自N，O，和S的环杂原子，其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代。上述杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基，优选一个或两个取代基取代，所述取代基诸如例如卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，单-或二-取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，氧代，酰基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基，氨基羰基，单-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，单-或二-取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，杂环基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，单-C1-6烷基取代的氨基，二-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基羰基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。杂芳基的实例有吡啶基，嘧啶基，噻吩基和四唑基。
5-或6-元杂芳基的优选实例有吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噁二唑基，吡唑基，噁唑基，三唑基，四唑基和1H-四唑基。
5-或6-元杂环烷基的优选实例有四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基(piperazyl)。
烷基和芳基可以是被取代的或未取代的。当被取代时，通常存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苯甲基)；卤素原子和含卤素基团诸如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳基氧基，烷氧基烷基，芳基氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物诸如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基(arloxy)羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团诸如硫醇类，硫醚类，亚砜类和砜类(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个、优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂
基，哌嗪基，吗啉基，硫茚基(thianaphthyl)，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基，咔啉基，嘧啶基和四唑基)。
低级烷基可以是被取代的或未取代的，优选未取代的。当被取代时，通常存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。
如本文所用，术语″烷氧基″是指例如烷基-O-，并且″烷酰基(alkoyl)″是指例如烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。
如本文所用，术语″卤素″是指氟，氯，溴或碘基团，优选氟，氯或溴基团，更优选氟或氯基团。
如本文所用，术语″药用盐″是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以制备自药用非毒性酸和碱，包括无机和有机酸和碱。这些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸，最优选盐酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
式I化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。溶剂化可以在制备过程中进行或者例如可以作为最初无水的式I化合物的吸湿性的结果而发生(水合)。术语″药用盐″还包括生理上可接受的溶剂合物。
式I化合物可以含有数个不对称中心，并且可以以旋光纯的对映体、对映体混合物诸如例如外消旋物、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物形式存在。术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。
如本文所用，术语″任选地被1至4个取代基取代″定义具有1-4个、优选1-3个、更优选1-2个和还更优选1个取代基的基团。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
并且其中并非R7和R8都不存在；
条件是如果R2和R4同时是C，那么R3是C，N或S，
并且R5是C，O或S。
还优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
并且其中并非R7和R8都不存在；
条件是如果R2和R4同时是C，那么R3是C，N或S，
并且R5是C，O或S。
还优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C；
R3是O；
R4是C；
R5是N；
并且其中并非R7和R8都不存在。
地还优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C；
R3是O；
R4是C；
R5是N；
并且其中并非R7和R8都不存在。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3。
还优选式(I)的化合物，其中R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3。
优选式(I)的化合物，其中R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3。
优选式(I)的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的苯基。
还优选式(I)的化合物，其中R1是苯基，氟苯基，氯苯基，溴苯基，噻吩基，吡啶基，三氟甲氧基苯基或叔丁基。
优选式(I)的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基。
最优选式(I)的化合物，其中R1是苯基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；和X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中X是5-或6-元芳基，优选苯基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中X是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中X是苯基，吡啶基或嘧啶基和最优选苯基或吡啶基。
优选式(I)的化合物，其中：
Y是环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中Y是苯基，吡啶基，哌嗪基(piperazyl)，哌啶基，吡咯烷基或环戊基，和最优选苯基，哌啶基或哌嗪基(piperazyl)。
优选式(I)的化合物，其中Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中X和Y是未取代的。
优选式(I)的化合物，其中：
Ri是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；和X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；和X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1-4个取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；和X是5-或6-元杂芳基，其任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是苯基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的环低级烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的环低级烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂环烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；和
Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
杂芳基；
任选地被1至4个取代基取代的环低级烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂环烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
-N(CH2)n)N-。
优选式(I)的化合物，其中：
X是任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂芳基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
杂芳基；
任选地被1至4个取代基取代的环低级烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂环烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
-N(CH2)n)N-。
优选式(I)的化合物，其中：
X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中：
X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；并且
Y是任选地被1至4个取代基取代的环低级烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂环烷基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
优选式(I)的化合物，其中R2是N。
优选式(I)的化合物，其中R3是N。
优选式(I)的化合物，其中R4是N。
优选式(I)的化合物，其中R5是N。
优选式(I)的化合物，其中R2和R3是N。
优选式(I)的化合物，其中R3和R4是N。
优选式(I)的化合物，其中R2，R3和R5是N。
优选式(I)的化合物，其中R3或R5之一是N并且另一个是S。
还优选式(I)的化合物，其中R2是N，R3是N，R4是C和R5是C。
还优选式(I)的化合物，其中R2是N，R3是C，R4是C和R5是S。
还优选式(I)的化合物，其中R2是N，R3是N，R4是C和R5是N。
还优选式(I)的化合物，其中R2是C，R3是O，R4是C和R5是N。
优选式(I)的化合物，其中R6是卤素，三氟甲基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，甲氧基甲基或甲氧基乙基。
最优选式(I)的化合物，其中R6是三氟甲基。
优选式(I)的化合物，其中R7是任选地被低级烷基取代的N。
优选式(I)的化合物，其中R8是任选地被低级烷基取代的N。
优选式(I)的化合物，其中：R9是低级烷基；烷氧基；羟基；低级烷基胺；环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-SO2-低级烷基，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
-(CH2)nC(O)OH；
-CH2C(低级烷基)2C(O)OH；
-CH2(环烷基)C(O)OH；
-(环烷基)C(O)OH；
-NSO2-低级烷基；
-N-低级烷基；
-N-环烷基，其任选地被-C(O)OH取代；
-N-CH(低级烷基)C(O)OH；或
-N-(环烷基)C(O)OH.
优选式(I)的化合物，其中n是1。
优选式(I)的化合物，其中R9是羟基，叔丁基，羧基-乙基，2，2-二甲基-2-羧基-乙基，2-环戊基-2-羧基-乙基，2-环己基-2-羧基乙基，环丙基，环戊烯基，四氢呋喃基，甲氧基，乙氧基，异丁基氧基，甲氧基甲基，三氟甲基，异丙基氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，2，2-二甲基-丙基，2，2-二甲基-丙基氧基，3，3-二甲基-丙基，4-甲基-戊醇，甲基-环戊基，羧基-环己基，甲氧基羰基-环己基，羧基-环戊基，乙氧基羰基-环戊基，甲氧基羰基-环戊基，N，N-二甲基氨基，叔丁氧基，苯甲氧基，氨基，丁基-氨基，叔丁基-氨基，异丙烯氧基，丙基-氨基，环己基-氨基，环戊基-氨基，苯甲基-氨基，甲基-氨基，异丙基-氨基，甲基-吡啶基-氨基，N-乙基-N-甲基-氨基，-NH-SO2-C(CH3)3，-NH-SO2-C2H5，-NH-SO2-CH3，1H-四唑基，1H-四唑基-甲基，噁二唑基，羧基-吡咯烷基，羧基-哌啶基，甲氧基羰基-吡咯烷基，甲基-(2，4-二氧代-噻唑烷基)，甲磺酰基-吡咯烷基，二甲基-氨磺酰基-吡咯烷基，羧基-金刚烷基，羟基-异噁唑基(isoxasolyl)，环戊基-甲基，3-羧基-2，2-二甲基-丙基，2，2-二乙基-甲氧基羰基-乙基，2-羧基-1，2，2-三甲基-环戊基，羧基-环丁基，乙氧基羰基-甲基，甲氧基羰基-甲基，羧基-N-吡咯烷基(pyrolidyl)，2，2，2-三氟-乙基，甲基-异噁唑基-氨基，甲氧基羰基-环戊基-氨基，二羟基-环戊基，甲氧基羰基-异丙基-甲基-氨基，羧基-异丙基-甲基-氨基，羧基-哌啶基，N-((羧基-环丙基)-甲基)-氨基，N-((羧基-环丁基)-甲基)-氨基，N-((羧基-环戊基)-甲基)-氨基，N-((羧基-叔丁基)-甲基)-氨基，N-((羧基-异丁基)-甲基)-氨基，N-苯甲氧基羰基-吡咯烷基，N-乙氧基羰基-吡咯烷基，羧基-甲基-哌啶基，羧基-乙基-哌啶基，羧基-丙基-哌啶基，羧基-噁唑基-乙基，N-甲磺酰基-吡咯烷基或N-二甲基氨磺酰基-吡咯烷基。
最优选式(I)的化合物，其中R9是2，2-二甲基-2-羧基-乙基，羧基-环己基，羧基-环戊基，环丙基或叔丁基-磺酰-氨基。
优选的式(I)化合物的实例有：
(S)-3-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺；
4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺；
2-吡啶-2-基-4-三氟甲基-噁唑-5-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺；
4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸；
4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸；1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸；
反式-4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；
吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺；
4′-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-联苯基-4-羧酸；(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2，2-二甲基-3-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
反4-{4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸；
反式-4-{4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
顺式-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；
顺式-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，3S)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-(4-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4]噁二唑-3-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺；
[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸；
1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸；
3-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丙酸；
4-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丁酸；
(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-丁酸；
4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-反式-环己烷羧酸；
1-[2-氧代-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-环戊烷羧酸；
2，2-二甲基-4-(4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-4-氧代-丁酸；
(1R，2R)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯；盐酸盐；
(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯；盐酸盐；
(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-2-羧酸；盐酸盐；
(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；盐酸盐；
4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-顺式-环己烷羧酸；
2-苯基-噻唑-4-羧酸(4-{4-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；盐酸盐；
(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；
反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1R，2R)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((R)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((S)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯；
2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸；
3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-丙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
2，2，N-三甲基-N-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-琥珀酰胺酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-金刚烷-1-羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
1-甲基-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[3-(3-羟基-异噁唑-5-基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸；
2，2-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸；和
3，3-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸。
特别优选的式(I)化合物的实例有：
2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸；
4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；
4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，3S)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺；和
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺。
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及一种治疗肥胖，II型糖尿病，异常脂肪血症或代谢综合征的方法，包括以下步骤：向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
应当理解，本文所用的术语是用于描述具体实施方案的目的，并非是限制性的。另外，尽管可以使用与本文所述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料来实施或检验本发明，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
本发明的化合物可以从可商购的原材料起始和利用本领域技术人员已知的一般合成技术以及方法来制备。以下概述了适于制备这些化合物的反应路线。更多的范例在以下详细描述的具体实施例中。
反应路线1
在反应路线1中，化合物i(X和Y可以是CH或N，Hal可以是F，CI，Br或I)可以用各种环状胺(ii，iv，vi，viii，x，xii)在碱存在下和通过亲核芳族取代来处理，获得相应的硝基加合物(iii，v，vii，ix，xi，xiii)。获得的硝基化合物可以通过催化氢化还原为相应的胺。在反应路线1中的每个箭头表示两个单独的反应。
对于化合物iii的形成，环状胺可以是3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物ii，n＝1)或4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物ii，n＝2)，并且环外氮可以是烷基化或非烷基化的(化合物ii，R＝H或低级烷基)。3-氨基-吡咯烷的构型可以是(R)或(S)-立体异构体。
当环状胺是哌嗪-1-羧酸叔丁酯时(化合物iv)，取代和随后的还原将产生化合物v。
备选地，环状胺可以是吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物vi，n＝1)或哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物vi，n＝2)，并且氨基甲酸酯的氮可以是烷基化的或非烷基化的(化合物vi，R＝H或低级烷基)。吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯的立体化学可以是(R)或(S)-构型。
另外地，环状胺也可以是4-取代的哌啶衍生物，如在化合物viii中，其用于化合物ix(m＝0或1，R′可以是甲基或乙基)。
应用相同的方法论，通过将化合物i与氨基-环烷基-羧酸酯(化合物x)或吡咯烷-3-羧酸酯(化合物xii，n＝1)反应，可以制备化合物xi和xiii(n＝1或2，R′可以是甲基或乙基)。
反应路线2
在反应路线2中，芳基卤(化合物i，Hal可以是CI，Br或I)与频哪醇硼酸酯(化合物xiv)的交叉偶联可以按照已知方法{Tetrahedron Letters，2000，41，3705}通过钯催化的反应来完成。频哪醇硼酸酯(化合物xiv)可以制备自4-三氟甲基磺酰氧基-3，6-二氢-2//-吡啶-1-羧酸叔丁酯，如文献(Synthesis，1991，11，993)所述。在偶联产物中的硝基和烯可以都被氢化，以产生化合物xv。
在反应路线3中，芳基-取代的五元环杂环羧酸(化合物xvi，其中Z1可以是碳或氮，X1和Y1可以是氧，氮，或硫，R可以是卤素，低级烷基，氟取代的烷基或烷氧基)与芳基胺xvii的酰胺形成可以通过使用一般的酰胺偶联方法(诸如酰氯，混合酐或偶联剂)来进行。应当理解，可以应用各种偶联剂如EDCI，
和许多其它物质。
化合物xvii的化学结构意欲包括由化合物iii，v，vii和xv表示的那些，其中间隔基表示不同的环状胺。将间隔基Q和叔丁氧羰基连接的氮可以是环的一部分(例如化合物v)或在环外(例如化合物vii)。在偶联产物中的叔丁氧羰基可以在酸性条件下裂解，产生相应的胺xviii。
另外，杂环羧酸xvi也可以与胺ix，xi和xiii在相同的酰胺形成条件下偶联。酰胺偶联产物的酯可以进一步水解以生成相应的羧酸。
反应路线4
反应路线3中的关键中间体xviii可以被官能化以形成各种酰胺，氨基甲酸酯和脲。如反应路线4所示，化合物xviii可以用酰基氯或羧酸处理以形成酰胺xix(R′可以是环状或环烷基)。对于脲xx的形成，化合物xviii可以用异氰酸酯或烷基氨基羰基氯处理。最后，xviii与烷氧基羰基氯的反应将产生氨基甲酸酯xxi。
为了制备具有末端羧酸的酰胺，可以用酐xxiii(E可以是环状或环烷基)处理xviii，以形成羧酸xxiv。在xxiii不容易获得的情况下，使用偶联剂将xviii与二羧酸xxii直接偶联也可以获得xxiv。
备选地，在xxii中的二羧酸可以转化为单-酯单-羧酸，其可以与xviii偶联，裂解获得的酯将产生化合物xxiv。
对于化合物xxii，当间隔基E是环状时，二羧酸可以是顺式或反式构型。对于其中间隔基E具有立体(stereogenic)中心的情形，化合物xxiv的单个对映体可以通过手性分离来制备。
反应路线5
具有结构xxviii的化合物(其中联芳基胺通过酰胺键与杂环羧酸连接)可以通过使用Suzuki偶联反应来制备。在反应路线5中，5-氨基-2-卤素取代的芳族化合物xxv(Hal＝Cl，Br或I，X和Y可以是CH或N)可以使用上述通用酰胺偶联条件，与芳基取代的杂环羧酸xvi偶联，获得化合物xxvi。xxvi与芳基硼酸衍生物xxvii(A可以是CH或N，R′＝H，卤素或简单烷基，R″＝H或烷基，硼酸酯也可以是环状的，诸如频哪醇酯(pinocolate)，W可以是酰胺，氨基甲酸酯，脲，酯或羧酸)的Suzuki偶联将产生化合物xxviii。
反应路线6
制备化合物xxviii的备选路线在反应路线6中显示。化合物xxv可以首先在Suzuki偶联条件下与芳基硼酸衍生物xxvii偶联以形成联芳基胺衍生物xxix。获得的联芳基胺然后可以与杂环羧酸xvi在酰胺形成条件下反应，以形成化合物xxviii。
反应路线7
如反应路线7所示的是制备具有醚键的本发明化合物的一般方法。羟基取代的杂环xxx(n＝1或2)可以与芳基卤i在氢化钠或4-二甲基氨基吡啶的存在下反应，以产生芳基醚xxxi。在xxxi中的硝基可以被还原并且获得的胺可以与杂环羧酸xvi偶联，以产生化合物xxxii。在xxxii中的叔丁氧羰基可以在酸性条件下裂解，并且获得的胺可以被官能化以产生化合物xxxiii，其中R表示烷基，烷氧基，环烷基，和具有羧酸的烷基/环烷基。
在实施本发明的方法中，可以将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外给药(例如，肌肉内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的形式，包括片剂和混悬剂。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。
用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠包衣的或者其它保护制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包含：一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceutical Sciences(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有与适宜的载体在一起的有效量的活性化合物，以制备用于给受试者适宜给药的适宜剂量形式。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括下列反应之一：
(a)根据式(Ia)的化合物在根据式(IIa)的化合物的存在下反应
(b)根据式(Ib)的化合物在根据式(IIb)的化合物的存在下反应
(c)根据式(Ic)的化合物在根据式(IIc)的化合物的存在下反应
其中R1至R9，X和Y如上所定义，其中Hal表示F，Cl，Br或I，和其中R表示氢，烷基或环烷基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及式(I)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征，并且优选II型糖尿病。
本发明还涉及式(I)的化合物，其用作治疗和预防肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征(优选II型糖尿病)的药物。
本发明还涉及按照根据本发明的方法制备的根据式(I)的化合物。
本发明还涉及一种治疗肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征(优选II型糖尿病)的方法，所述方法包括以下步骤：向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、受试者的年龄和体重以及待治疗的患者的情况，并且最终将由主治医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量在约1mg至约500mg/天的范围内。
式I化合物可以以本身已知的方式用作活性成分来制备具有下列组成的片剂：
每片
活性成分 200mg
微晶纤维素 155mg
玉米淀粉 25mg
滑石 25mg
羟丙基甲基纤维素 20mg
425mg
式I化合物可以以本身已知的方式用作活性成分来制备具有下列组成的胶囊：
每胶囊
活性成分 100.0mg
玉米淀粉 20.0mg
乳糖 95.0mg
滑石 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
220.0mg
现在，下面的实施例将进一步描述本发明，实施例仅认为是举例说明性的，并且不限制本发明的范围。
部分I：制备优选中间体
胺
制备(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯
向2-氯-5-硝基吡啶(476mg，3.0mmol)和4-哌啶乙酸甲酯(471mg，3.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物加入二异丙基乙基胺(1.0mL，5.74mmol)。将混合物在在微波中于120℃加热30分钟。蒸发混合物至干燥，用乙酸乙酯和水萃取。将有机层通过硫酸钠干燥并蒸发溶剂。使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯，为黄色固体。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
向来自以上的(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯(279mg，1mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(50mL)的混合物中的溶液加入10％披钯碳(50mg)。将混合物在50psi氢化1小时。过滤混合物和蒸发溶剂以获得(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯
向二异丙基胺(7.64mL，54.5mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液在-78℃下加入正丁基锂(2.5M，20mL，50.0mmol)。在-65℃搅拌混合物30分钟。然后加入在四氢呋喃(5mL)中的异丁酸乙酯(6.09mL，45.6mmol)。在-60℃搅拌混合物45分钟。向该溶液加入在5mL的四氢呋喃中的1-苯甲基哌啶酮(6.15g，32.5mmol)。使得混合物升温至室温，并搅拌过夜。用氯化铵溶液(30mL)猝灭混合物并用乙醚(100mL)萃取。将有机层首先用盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得2-(1-苯甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(5.87g)，为油性物质。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。LC-MS理论值C18H27NO3(m/e)305.43，实验值306.2(M+H)。
将来自以上的2-(1-苯甲基-4-羟基-哌啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.24g，10.6mmol)溶解在含有N，N-二甲基甲酰胺(34μL)的氯仿(13mL)中。向该溶液中加入亚硫酰(二)氯(1.56mL)。将混合物回流过夜。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯和氢氧化钠(1N)溶液萃取。将有机层用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得2-(1-苯甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.17g)，为油性物质。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。LC-MS理论值C18H25NO2(m/e)287.4，实验值288.2(M+H)。
将来自以上的2-(1-苯甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.15g，4.0mmol)溶解在50mL的乙醇中并加入10％披钯碳(600mg)。将混合物于50psi氢化20小时。过滤混合物和蒸发溶剂以获得2-甲基-2-哌啶-4-基-丙酸乙酯(760mg)，为一种油。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。LRMS理论值C11H21NO2(m/e)199.29，实验值200.1(M+H)。
将以上2-甲基-2-哌啶-4-基-丙酸乙酯(606mg，3.82mmol)与2-氯-5-硝基吡啶(760mg，3.82mmol)在10mL的四氢呋喃中混合。向该溶液中加入二异丙基乙基胺(1.33mL)。将混合物在微波中于140℃加热30分钟。蒸发溶剂和将残余物用二氯甲烷和水萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得2-甲基-2-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸乙酯，为固体(1.13g，92％)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
使用类似于用于制备以上(5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯的方法，2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯制备自2-甲基-2-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸乙酯的氢化。该化合物在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸
向2-甲基-2-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸乙酯(321mg，1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(1N，2mL)。将混合物在微波中于140℃加热1.5小时。蒸发混合物并将残余物溶解在热甲醇和水中。然后用1N盐酸(2.5mL)酸化该澄清溶液。将获得的淡黄色沉淀过滤并干燥，以获得2-甲基-2-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸(210mg)。LC-MS计算值C14 H19 N3 O4(m/e)293.1，实验值294.1。
使用类似于用于制备以上(5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯的方法，2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸制备自2-甲基-2-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸的氢化。该化合物在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备3-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酸
向3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸(4.0g，15.6mmol)在乙醚(100mL)中的溶液逐份加入重氮甲烷在乙醚(0.2M，100ml)中的溶液，直至溶液变成淡黄色。将混合物在室温搅拌1小时，并蒸发溶剂以获得3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯(4.2g)，为一种油。
将来自以上的3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯(2.0g，7.38mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中。将溶液冷却至-78℃，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M，9.0mL)。将混合物在-78℃搅拌1小时，加入甲基碘(1.2mL，19.5mmol)。将混合物升温至室温，搅拌2小时。将混合物用乙醚萃取，用稀盐酸洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得2-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯，为一种油(789mg)。
将来自以上的2-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯(789mg，2.77mmol)溶解在无水四氢呋喃(2mL)中并冷却至-78℃。向该溶液加入二异丙氨基锂(5.5mmol，制备自二异丙基胺和正丁基锂)。将混合物在-78℃搅拌1小时，加入甲基碘(0.7mL，11.24mmol)。将混合物在-78℃搅拌2小时，直至原材料完全消耗。将混合物用盐酸(1N，10mL)处理并用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，使用快速色谱法纯化残余物(用己烷和乙酸乙酯洗脱)以获得2，2-二甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯，为无色油，其缓慢变成固体(598mg)。
将来自以上的2，2-二甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙酸甲酯(598mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中并加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温搅拌1小时并蒸发溶剂。将混合物在乙醚和氢氧化钠溶液(1N)之间分配。将有机层用盐水洗涤和干燥。蒸发溶剂，获得2，2-二甲基-3-(哌啶-4-基)-丙酸甲酯(370mg)，为一种油。
将来自以上的2，2-二甲基-3-(哌啶-4-基)-丙酸甲酯(156mg，0.78mmol)与在含有三乙胺(0.24mL)的四氢呋喃(2mL)中的2-氯-5-硝基吡啶(124mg，0.78mol)混合。将混合物在微波中于140℃加热30分钟。将混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂和将残余物用乙醚研制，以获得2，2-二甲基-3-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸甲酯(199mg)，为结晶物质。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的2，2-二甲基-3-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸甲酯(199mg，0.62mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。然后加入甲醇(4mL)和氢氧化钠溶液(1N，2mL)。搅拌混合物并回流8小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在热甲醇中。将溶液冷却至室温并加入盐酸(1N，2mL)。将获得的混合物在冰浴中冷却，过滤固体并用水洗涤。将固体在空气中干燥，以获得2，2-二甲基-3-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸(181.5mg)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。LC-MS理论值C15H21N3O4(m/e)307.34，实验值308.1(M+H)。
使用类似于用于制备以上(5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯的方法，3-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酸制备自2，2-二甲基-3-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸的氢化。该化合物在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-5-硝基-吡啶(3.4g，0.021mol)，(S)-(-)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4g，0.021mol)，和碳酸钾(14.5g，0.105mol)在乙腈(50mL)中的混合物回流加热24小时。通过LCMS监视反应，加入另外的(S)-(-)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，直至驱动反应完成。然后将反应混合物过滤和浓缩，获得(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.1g，78.6％)，为黄色固体。LCMS理论值C14H20N4O4(m/e)308，实验值307.1(M-H)。
将(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.67mmol)，10％披钯碳(80mg)在甲醇(10mL)中的混合物于50psi在Parr摇动器中室温氢化2小时。然后将反应混合物过滤通过硅藻土塞，将滤垫用乙酸乙酯洗涤。收集和浓缩有机层，获得(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(490mg，粗制)，为淡红色固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备(R)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和(R)-(-)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C14H20N4O4(m/e)308.3，实验值309(M+H)。该物质是产物和原材料的混合物(6∶1比率)并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备是通过(R)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的氢化。该物质在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备[(S)-1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C 14H20N4O4(m/e)308.34，实验值309(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备是通过(S)-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的氢化。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备[(R)-1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C14H20N4O4(m/e)308.34，实验值309(M+H)。该物质是产物和原材料的混合物(10∶1比率)并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备是通过(R)-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的氢化。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备外消旋[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋[1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和外消旋3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷。LCMS理论值C15H22N4O4(m/e)322.37，实验值323.1(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备是通过外消旋[1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的氢化。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备外消旋1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和外消旋吡咯烷-3-羧酸甲酯。LCMS理论值C11H15N3O4(m/e)251.3，实验值252(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备是通过氢化外消旋1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备(1S，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(1S，3S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和(1S，3S)-3-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐。LCMS理论值C12H15N3O4(m/e)265.3，实验值266(M+H)。该物质是产物和原材料的混合物(76∶24比率)并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(1S，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯的制备是通过氢化(1S，3S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备(1R，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(1R，3S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和(1R，3S)-3-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐。LCMS理论值C12H15N3O4(m/e)265.3，实验值266(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(1R，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯的制备是通过氢化(1R，3S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸乙酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和哌啶-4-羧酸乙酯。LCMS理论值C13H17N3O4(m/e)279.3，实验值280(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸乙酯的制备是通过氢化5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸乙酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备(S)-3-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-嘧啶和(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C13H19N5O4(m/e)309.3，实验值310(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备是通过氢化(S)-3-(5-硝基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶和哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C14H20N4O4(m/e)308.3，实验值309(M+H)。该物质是产物和原材料的混合物(5∶2比率)并且在不进一步纯化下用于下一步骤。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备是通过氢化4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自1-氟-4-硝基苯和(S)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C15H21N3O4(m/e)307.4，实验值306.2(M-H)。
根据已知方法用三氟乙酸将(S)-3-(4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脱保护。在浓缩后，将三氟乙酸胺盐用氯甲酸乙酯(1当量)和三乙胺(3当量)在二氯甲烷中处理，以提供(S)-3-(4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。LCMS理论值C13H17N3O4(m/e)279.3，实验值280.1(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的制备是通过氢化(S)-3-(4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备[4-(4-氨基-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，[4-(4-氨基-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备自(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和1-氟-4-硝基-苯。LCMS理论值C17H27N3O2m/e 305.2，实验值306(M+H)。
制备(S)-3-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向前述(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.97mmol)在四氢呋喃中的冷却至0℃的溶液逐渐加入氢化钠(47mg，1.95mmol)。室温搅拌混合物15分钟，接着加入甲基碘(166mg，1.17mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得(S)-3-[(5-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(295mg，粗制)，为黄色固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。LCMS理论值C15H22N4O4(m/e)322，实验值323(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备是通过氢化(S)-3-[(5-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-氟-5-硝基苄腈(500mg，3.0mmol)在乙醇(35mL)中的溶液用碳酸钾(420mg，3.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(560mg，3.0mmol)处理。将反应混合物于80℃搅拌1小时，然后冷却合在乙酸乙酯和水之间分配。然后收集有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发至黄色残余物。使用快速色谱法纯化，获得4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(590mg，59％产率)，为亮黄色固体。HRMS理论值C16H20N4O4(M+Na)355.1377，实验值355.1376.
制备4-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-5-硝基-吡啶(5g，24.6mmol)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25mmol)，和三乙胺(5mL)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于90℃搅拌14小时。然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离该两层。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，获得7.15g(90％)4-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。LCMS理论值C15H22N4O4(m/e)322，实验值323(M+H)。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备是通过氢化4-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。
制备(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-5-硝基-吡啶(4.74g，23.3mmol)，甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5g，23.3mmol)，和三乙胺(5mL)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于90℃搅拌14小时。在反应完成后，将反应混合物在水合乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物从甲醇和水中再结晶以获得甲基(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(6.7g，85.5％)，为棕色晶体。LCMS理论值C16H24N4O4(m/e)336，实验值337(M+H)。
将甲基(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.2mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液在10％披钯碳(0.15g)的存在下在40psi氢下室温振荡2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土塞，将滤垫用乙酸乙酯洗涤。将合并的洗涤液浓缩和干燥，以获得5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，98％)，为棕色固体。该物质在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液逐渐加入氢化钠(60％，在矿物油中，215mg，5.34mmol)，将获得的混合物室温搅拌1小时。加入2-氯-5-硝基吡啶(425mg，2.68mmol)，将反应混合物室温搅拌3小时，然后用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并浓缩，以提供(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为棕色油(800mg，98％产率)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备(S)-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和1-氟-4-硝基苯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备(S)-3-(5-硝基-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备(S)-3-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-硝基-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-氟-5-硝基嘧啶。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备(2-氨基-乙基)甲基氨基甲酸乙酯三氟乙酸盐
向N-叔丁氧基羰基-2-甲基氨基-乙基胺盐酸盐(1g，4.7mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入三乙胺(1.63mL)，接着加入氯甲酸乙酯(450μL，4.7mmol)。使得反应混合物室温搅拌过夜。在去除溶剂后，将残余物用乙酸乙酯萃取，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。将获得的物质用三氟乙酸处理而不进一步纯化。将反应混合物室温搅拌1小时并浓缩，以获得(2-氨基-乙基)甲基氨基甲酸乙酯三氟乙酸盐，其在不进一步纯化下用于以下步骤。
制备外消旋反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环戊烷羧酸
将4-氨基苯基硼酸盐酸盐(0.21g，1.2mmol)，反式-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷羧酸(0.30g，1mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg)，2M碳酸钠水溶液(0.5mL)，乙醇(2mL)，和乙二醇二甲基乙醚(3mL)的混合物在微波条件下加热至160℃达30分钟。将粗制反应混合物吸收到硅胶中，快速色谱分离(用乙酸乙酯和己烷洗脱)获得0.2g的反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环戊烷羧酸，为棕色固体。LCMS理论值C19H19NO3(m/e)309，实验值310(M+H)。
制备反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备反式-2-(4’-氨基-联苯基-4-羰基)-环戊烷羧酸的方法，反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸制备自4-氨基苯基硼酸盐酸盐和反式-2-(4-溴-苯甲酰基)-环己烷羧酸。LCMS理论值C20H21NO3(m/e)323，实验值324(M+H)。
制备4-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺
使用类似于用于制备反式-2-(4’-氨基-联苯基-4-羰基)-环戊烷羧酸的方法，4-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺制备自5-氨基-2-溴吡啶和4-(异丁基氨基羰基)苯硼酸(boronic acid)。LCMS理论值C16H19N3O(m/e)269，实验值270(M+H)。
酸
制备外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸单乙酯
将反式-DL-环戊烷-1，2-二羧酸(316mg，2mmol)在25mL乙醇中的溶液用氯化氢气体通过鼓泡饱和5分钟。将混合物回流加热过夜，冷却合减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干燥，以获得外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸二乙酯(393mg)，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
向外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸二乙酯(393mg，1.84mmol)的溶液加入氢氧化锂(75.5mg，1.8mmol)在水(7mL)中的溶液。将反应混合物室温搅拌30分钟，然后加热至55℃1小时。冷却反应混合物，减压蒸发。将残余物溶解在25mL水中并用二乙醚(2x5mL)洗涤。用1N盐酸将水层的pH调节至pH5，用二氯甲烷(2x5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干燥，以获得外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸单乙酯(95mg)其在不进一步纯化下使用。
制备2，2-二乙基-琥珀酸1-甲酯
使用类似于用于制备外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸单乙酯的方法，2，2-二乙基-琥珀酸1-甲酯制备自2，2-二乙基-琥珀酸。该物质在不进一步纯化下用于下一步骤。
制备1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，12.0mmol)，碘化铜(I)(0.69g，3.6mmol)和碳酸钾(3.49g，25.3mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在圆底烧瓶中用氩气冲洗。然后向反应混合物中加入碘苯(1.61mL，14.4mmol)和外消旋反式-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(1.16mL，7.2mmol)。将淤浆在Ar下油浴中110℃加热24小时。在冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。合并有机洗涤液并浓缩，以获得粗制物，其通过硅胶色谱法纯化(Isco 120g柱，0→30％乙酸乙酯/己烷)以获得1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.91g，85％)，为灰白色固体。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.25g，4.4mmol)和1N氢氧化钠水溶液(17.3mL)在甲醇(20mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用1N盐水水溶液酸化至pH～1。将淤浆用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和氯化钠洗涤并通过硫酸钠干燥。过滤和浓缩，获得1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1g，89％产率)，为灰白色固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。LCMS理论值C11H7F3N2O2(m/e)256，实验值255(M-H)。
制备1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用类似于用于制备以上1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备自3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-氟-4-碘苯。LCMS理论值C11H6F4N2O2(m/e)274，实验值273(M-H)。
制备1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用类似于用于制备以上1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备自3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-氯-2-碘苯。LCMS理论值C11H6ClF3N2O2(m/e)290，实验值289(M-H)。
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
使用类似于用于制备以上1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备自3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和2-溴吡啶。LCMS理论值C10H6F3N3O2(m/e)257，实验值258(M+H)。
制备5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸
向5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，2.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于0℃加入氢化钠(60％，在矿物油中，110mg，2.75mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟，并室温搅拌40分钟。在反应后将混合物重新冷却至0℃，滴加2，2，2-三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(500mg，2.39mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。小心用冰水猝灭反应并用1N盐酸水溶液中和。将混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层通过硫酸钠干燥。过滤和浓缩，获得粗制物，其通过硅胶色谱法纯化(Isco 120g柱，10％乙酸乙酯/己烷)以获得5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(360mg，52％)，为白色固体。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(360mg，1.21mmol)和1N氢氧化钠水溶液(3.6mL，3.6mmol)在甲醇(10mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸水溶液酸化至pH～2并浓缩，获得5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸，为灰白色固体，其在不进一步纯化下用于下一步骤。LCMS理论值C12H9F3N2O2(m/e)270，实验值271(M+H)。
制备5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸
使用类似于用于制备以上5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸的方法，5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸制备自5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-碘丙烷。LCMS理论值C13H14N2O2(m/e)230，实验值229(M-H)。
制备2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸
使用类似于用于制备以上5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸的方法，2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸制备自5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-碘-2-甲氧基-乙烷。LCMS理论值C13H14N2O3(m/e)246，实验值245(M-H)。
制备2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸
使用类似于用于制备以上5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸的方法，2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸制备自5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-碘-丙烷。LCMS理论值C11H12N2O2S(m/e)236，实验值235(M-H)。
高级中间体
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺；盐酸盐
将上述4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和含有三乙胺(0.85mL)的二氯甲烷(5mL)中的2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸(771mg，3.0mmol)和溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(1.40g，3.0mmol)混合。将混合物室温搅拌过夜并蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯研制，过滤固体，以获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g)。LC-MS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.5，实验值518.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.58mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)中。向该混合物中加入在乙醚中的氯化氢(4N，3mL)。将混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将获得的固体用无水乙醚研制，然后过滤，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺的盐酸盐(274mg)。LC-MS计算值C20H18F3N5O2(m/e)417.39，实验值418.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺；盐酸盐
向4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(927mg，3mmol，制备自2-氯-5-硝基嘧啶和N-Boc-哌嗪)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(30mL)中的溶液加入10％披钯碳(240mg)，将混合物于50psi氢化1小时。过滤混合物和蒸发溶剂。真空干燥残余物，以获得4-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸(771mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液加入草酰氯(2M，3mL，6.0mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。室温搅拌混合物1小时，蒸发溶剂。将残余物用苯(5mL)处理并再次蒸发溶剂。将油性残余物真空干燥，然后溶解在二氯甲烷(10mL)中。将溶液在冰浴中冷却。向该溶液加入4-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3mmol)的二氯甲烷溶液和吡啶(0.73mL)。0℃搅拌混合物10分钟，室温搅拌2小时。浓缩后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用柠檬酸水溶液洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将获得的物质用乙酸乙酯研制，过滤沉淀，以获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.38g)。LC-MS理论值C24H25F3N6O4(m/e)518.5，实验值519.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺的盐酸盐制备自4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LC-MS理论值：游离碱C19H17F3N6O2(m/e)418.39，实验值419.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸和4-(4-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(245mg，0.475mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)中。室温搅拌混合物并蒸发溶剂。将残余物在二氯甲烷和稀氢氧化钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(183mg)，为白色固体。LC-MS理论值C22H20F3N3O2(m/e)415.41，实验值416.0.在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺
将4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(根据已知以下方法制备：Synthesis，1991，11，993)与二(频哪醇根合)二硼反应，以产生N-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，如文献方法所述(Tetrahedron Letters，2000，41，3705)。
向2-溴-5-硝基吡啶(0.5g，2.46mmol)和N-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.913g，2.95mmol)在甲苯(4mL)和乙醇(1.0mL)中的混合物加入碳酸钾溶液(2M，2mL)和PdCl2dppf(180mg，0.246mmol)。将混合物用氩气脱气，并在微波中加热至100℃达40分钟，同时搅拌。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯萃取。在蒸发溶剂后，使用快速色谱法纯化残余物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得5-硝基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯，为固体(400mg)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的5-硝基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(400mg)溶解在甲醇(50mL)和四氢呋喃(10mL)中。向该混合物中加入10％披钯碳(100mg)。将混合物于50psi氢化2小时。过滤混合物和蒸发溶剂以获得5-氨基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯，为白色固体(363mg)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸和5-氨基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(535mg)溶解在二氯甲烷(35mL)和三氟乙酸(9mL)的混合物中。将混合物室温搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷和稀氢氧化钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺(360mg)，为固体。LC-MS理论值C21H19F3N4O2(m/e)416.1，实验值417.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
将二碳酸二叔丁酯(5.79g，26.5mmol)在20mL二噁烷中的溶液滴加到1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(5g，24.1mmol)在150mL二噁烷中的溶液，室温搅拌1小时。将反应混合物用250mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤，通过硫酸钠干燥和过滤。减压蒸发有机滤液，获得7.9g的4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
将4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3g，9.76mmol)和10％披钯碳(300mg)在50mL乙醇和20mL乙酸乙酯中的混合物于室温在50psi氢气氛下氢化2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土塞，并减压蒸发，以获得4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2.5g，9.76mmol)，4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.65g，10.34mmol)，和三乙胺(4.1mL，29.3mmol)溶解在50mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中。向该溶液中一次性加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP，4.51g，10.34mmol)。将混合物室温搅拌过夜，然后用250mL的乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠(2x50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干燥。通过硅胶塞色谱分离(用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，纯化残余物，获得4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为无定形固体。ES-MS理论值C26H27F3N4O4(m/e)516.52，实验值517(M+H)。
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺制备自4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LC-MS计算值C21H19F3N4O2(m/e)416.1，实验值417.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3-氰基-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
将4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(587mg，1.77mmol)溶解在甲醇(50mL)中，向该溶液中加入氯化铵(945mg，17.66mmol)和锌(1155mg，17.66mmol)。将混合物磁力搅拌3小时，通过硅藻土垫过滤混合物。将固体用甲醇漂洗，浓缩合并的滤液，获得黄色固体。将该粗制中间体溶解在乙酸乙酯(400mL)中，将获得的溶液用水(400mL)和盐水(200mL)洗涤。收集有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩，获得4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
将来自以上的粗制4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(10mL)中，向该获得的溶液加入2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(454mg)，三乙胺(247μL)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，337mg)。将反应混合物室温搅拌3小时。加入另一份1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.5eq)。将反应混合物于50℃搅拌3小时，室温搅拌3.5天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化，获得4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(240mg，25％产率)，为黄色固体。LCMS理论值C27H26F3N5O4(m/e)541，实验值542(M+H)。
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3-氰基-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺制备自4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C22H18F3N5O2(m/e)441，实验值442(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(0.67g，2.6mmol)，4-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.76g，2.6mmol)，溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBrop，1.45g，3.1mmol)，和二异丙基乙胺(0.9mL，5.2mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，用乙酸乙酯和己烷洗脱)以获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.78g，56％)，为白色固体。LCMS理论值C26H28F3N5O4(m/e)531，实验值532(M+H)。
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐制备自4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C21H20F3N5O2(m/e)431，实验值432(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(0.91g，3.54mmol)，5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，4mmol)，溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBrop，1.86g，4mmol)，和二异丙基乙胺(0.8mL，4.6mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的混合物于室温搅拌过夜。在浓缩后，将粗制物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并浓缩，以获得固体。将粗制产物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，0％-100％在己烷中的乙酸乙酯)以获得甲基-{5′-[(2-苯基-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，定量产率(1.9g)，为灰白色固体。LCMS理论值C27H30F3N5O4(m/e)545，实验值546(M+H)。
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸
(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐制备自甲基-{5′-[(2-苯基-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3.0g，11.7mmol)，6-溴-吡啶-3-基胺(2.0g，11.7mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(2.4g，17.5mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.4g，17.5mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以获得固体。从乙酸乙酯/己烷/甲醇中再结晶粗制固体，获得4.04g的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺。将母液通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，0％-100％乙酸乙酯，在己烷中)以获得另外200mg的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺(总共4.24g，88％)，为浅棕色固体。LCMS理论值C16H9BrF3N3O2(m/e)412，实验值413(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和4-碘-苯基胺。LCMS理论值C17H10F3IN2O2(m/e)458，实验值459(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和4-溴-3-氟-苯基胺。LCMS理论值C17H9BrF4N2O2(m/e)429，实验值430(M+H)。
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸甲酯
使用类似于用于制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和4-(4′-氨基-联苯-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸甲酯(根据US 20040224997所述方法制备)。LCMS理论值C30H25F3N2O5(m/e)550，实验值551(M+H)。
制备1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺；盐酸盐
向在二氯甲烷(10mL)中的上述1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(320mg，1.10mmol)加入溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(770mg，1.65mmol)。搅拌反应10分钟，然后加入4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，1.10mmol)，接着加入二异丙基乙胺(0.60mL，3.30mmol)。室温搅拌反应过夜。将粗制混合物在甲醇(100mL)中稀释，加载到硅胶上，使用Isco色谱法(用乙酸乙酯和己烷洗脱)纯化，获得4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.73mmol)溶解在二噁烷(10mL)中。向该反应混合物中鼓泡HCl气体1分钟。室温搅拌反应物2小时。蒸发溶剂以获得400mg的1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐。该样品上获得的NMR谱图与它的结构相符合。
制备4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备4-{4-[(1-(2-氯-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基)-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-羧酸和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺；盐酸盐
使用类似于用于制备1-(2-氯-苯基)-3-三氟-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐的方法，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐制备自4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
制备4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸和4-[4-氨基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。HRMS m/z计算值C27H29F3N3O4[M+H]+：516.2105；实验值：516.2105.
制备(1R，2R)-2-(4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸苯甲酯
使用类似于用于制备4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，(1R，2R)-2-(4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸苯甲酯制备自5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和(1R，2R)-环戊烷-1，2-二羧酸单苯甲酯。分离产物，为白色固体(225mg，61％产率)。HRMS m/z计算值C36H35F3N3O5[M+H]+：646.2524；实验值：646.2524.
制备(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯制备自[4-(4-氨基-苯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸。HRMSm/z计算值C28H32F3N4O4[M+H]+：545.2370；实验值：545.2370.
制备外消旋-反式-2-(4′-硝基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋-反式-2-(4′-硝基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊烷羧酸制备自4′-硝基-联苯-4-基胺和外消旋-反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C19H18N2O5(m/e)354，实验值355(M+H)。
制备外消旋-反式-2-[(4′-氨基-联苯-4-基)-甲基-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸
向外消旋-反式-2-(4′-硝基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊烷羧酸(3.54g，10mmol)在冷却至0℃的DMF中的溶液逐渐加入氢化钠(0.48g，12mmol)。室温搅拌混合物15分钟，接着加入甲基碘(0.7mL)。搅拌反应混合物2小时。然后将反应物与水混合，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得外消旋-反式-2-[甲基-(4′-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸，为黄色固体。使用类似于以上使用的方法，通过氢化反式-2-[甲基-(4′-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸来制备反式-2-[(4′-氨基-联苯-4-基)-甲基-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸。该物质在不进一步纯化下直接用于下一步骤。LCMS理论值C20H22N2O3(m/e)338，实验值339(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺盐酸盐
向4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(927mg，3mmol，制备自2-氯-5-硝基嘧啶和N-Boc-哌嗪)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(30mL)中的溶液加入10％披钯碳(240mg)，将混合物于50psi氢化1小时。过滤混合物和蒸发溶剂。真空干燥残余物，以获得4-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸(771mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液加入草酰氯(2M，3mL，6.0mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将混合物于室温搅拌1小时，蒸发溶剂。将残余物用苯(5mL)处理，再次蒸发溶剂。将油性残余物真空干燥，然后溶解在二氯甲烷(10mL)中。在冰浴中冷却该溶液。向该溶液中加入4-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3mmol)的二氯甲烷溶液和吡啶(0.73mL)。于0℃搅拌混合物10分钟，室温搅拌2小时。在浓缩后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。用柠檬酸水溶液洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空干燥残余物。将获得的物质用乙酸乙酯研制，过滤沉淀，以获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.38g)。LC-MS理论值C24H25F3N6O4(m/e)518.5，实验值519.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
将来自以上的4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯悬浮在二氯甲烷和甲醇中。向该混合物加入在乙醚中的氯化氢(4N，3mL)。将混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物真空干燥。将获得的固体用无水乙醚研制，然后过滤以获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺盐酸盐。LC-MS理论值C19H17F3N6O2(m/e)418.39，实验值419.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐制备自2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸，2-氯-5-硝基嘧啶和甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C21H21F3N6O2(m/e)446，实验值447(M+H)。
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺盐酸盐的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐制备自2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸，2-氯-5-硝基嘧啶和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C20H19F3N6O2(m/e)432，实验值433(M+H)。
PARTII：制备优选化合物
实施例1
制备4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸
将用氯化氢气体饱和的二噁烷溶液(10mL)加入4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.581mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后减压蒸发挥发物。将残余物用二乙醚至研制，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐，为白色粉末(226mg)。
将在5mL甲苯和3mL二甲亚砜中的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐(100mg，0.204mmol)，三乙胺(57.5μL，0.408mmol)和琥珀酐(22.4mg，0.224mmol)室温搅拌。在3小时后，加入另外5.5mg的琥珀酐，搅拌另外1小时。用50mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用500mL水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干燥。将残余物溶解在乙腈和水中，并冻干，产生4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸，为无定形，浅黄色固体(83mg，78％)。ES-MS理论值C25H23F3N4O5(m/e)516.48，实验值517(M+H)。
实施例2
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和二甲基琥珀酐。ES-MS理论值C27H27F3N4O5(m/e)544.53，实验值545.1(M+H)。
实施例3
制备1-[2-氧代-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，1-[2-氧代-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和2-氧杂-螺[4.4]壬烷-1，3-二酮。ES-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.57，实验值571(M+H)。
实施例4
制备1-[2-氧代-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，1-[2-氧代-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和2-氧杂-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮。ES-MS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584.60，实验值585.1(M+H)。
实施例5
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和二甲基琥珀酐。ES-MS理论值C26H26F3N5O5(m/e)545.2，实验值546.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例6
制备4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和琥珀酐。ES-MS理论值C24H22F3N5O5(m/e)517.2，实验值518.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例7
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺和2，2-二甲基琥珀酐。ES-MS理论值C25H25F3N6O5(m/e)546.2，实验值547.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例8
制备4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，4-氧代-4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺和琥珀酐。ES-MS理论值C23H21F3N6O5(m/e)518.2，实验值519.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例9
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和2，2-二甲基琥珀酐。ES-MS理论值C28H28F3N3O5(m/e)543.2，实验值544.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例10
制备外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐(212mg，0.435mmol)，外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸单乙酯(81mg，0.435mmol)和三乙胺(305L，2.17mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液一次性加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP，202mg，0.456mmol)，将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，以获得外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯，为无定形固体(236mg，93％)。ES-MS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584.60，实验值585(M+H)。
实施例11
制备2，2-二乙基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2，2-二乙基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和2，2-二乙基-琥珀酸1-甲酯。ES-MS理论值C30H33F3N4O5(m/e)586.61，实验值587(M+H)。
实施例12
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和顺式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯。ES-MS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584.60，实验值585.1(M+H)。
实施例13
制备2，2-二乙基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2，2-二乙基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和2，2-二乙基琥珀酸。ES-MS理论值C29H31F3N4O5(m/e)572.58，实验值573(M+H)。
实施例14
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和反式-1，4-环己烷二羧酸。ES-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.57，实验值571(M+H)。
实施例15
制备外消旋-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和外消旋顺式-环己烷-1，3-二羧酸单甲酯。ES-MS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584.57，实验值585.1(M+H)。
实施例16
制备(1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，(1R，3S)-1，2，2-三甲基-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和d-樟脑酸。ES-MS理论值C31H33F3N4O5(m/e)598.62，实验值599.2(M+H)。
实施例17
制备外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋1，2-反式-环戊烷(petane)二羧酸。ES-MS理论值C29H28F3N3O5(m/e)555.2，实验值556.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例18
制备(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸
将来自以上的2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在超临界流体色谱法(SFC)条件(手性OJ柱，25％甲醇，在液态二氧化碳中，流动速率70mL/min，压力100巴，30℃)下分离。较早洗脱的级分提供(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸[α]D＝-24.2(4.5mg/mL，在乙酸乙酯中)。HRMS理论值C29H28F3N3O5(M+H)+556.2054，实验值556.2052.在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例19
制备(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸
将来自以上的2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在超临界流体色谱法(SFC)条件(手性OJ柱，25％甲醇，在液态二氧化碳中，流动速率70mL/min，压力100巴，30℃)下分离。较后洗脱的级分提供(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸。[α]D＝+25.3(3.2mg/mL，在乙酸乙酯中)。LC-MS理论值C29H28F3N3O5(m/e)555.2，实验值556.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例20
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和1，4-反式-环己烷二羧酸。HRMS理论值C30H30F3N3O5(M+H)+570.2211实验值570.2210
实施例21
制备外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环丁烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环丁烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋1，2-反式-环丁烷二羧酸。LC-MS理论值C28H26F3N3O5(m/e)541.2，实验值542.3(M+H)。
实施例22
制备外消旋-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋1，2-反式-环戊烷二羧酸。LC-MS理论值C27H26F3N5O5(m/e)557.2，实验值558.1(M+H)。
实施例23
制备(1S，2S)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸]
将来自以上的2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在前述超临界流体色谱法(SFC)条件下分离。较早洗脱的级分提供(1S，2S)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸。[α]D＝+21.8(4.3mg/mL，在乙酸乙酯中)。LC-MS计算值C27H26F3N5O5(m/e)557.2，实验值558.1(M+H)。
实施例24
制备(1R，2R)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将来自以上的2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在前述超临界流体色谱法(SFC)条件下分离。较后洗脱的级分提供(1R，2R)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸。[α]D＝-21.6(4.2mg/mL，在乙酸乙酯中)。LC-MS理论值C27H26F3N5O5(m/e)557.2，实验值558.1(M+H)。
实施例25
制备外消旋-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺和外消旋1，2-反式-环戊烷二羧酸。LC-MS理论值C26H25F3N6O5(m/e)558.2，实验值559.1(M+H)。
实施例26
制备(1R，2R)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将来自以上的2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在前述超临界流体色谱法(SFC)条件下分离。较早洗脱的级分提供(1R，2R)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸。[α]D＝-19.3(4.2mg/mL，在乙酸乙酯中)。LC-MS理论值C26H25F3N6O5(m/e)558.2，实验值559.1(M+H)。
实施例27
制备(1S，2S)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将来自以上的2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物在前述超临界流体色谱法(SFC)条件下分离。较后洗脱的级分提供(1S，2S)-2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸。[α]D＝+20.6(4.4mg/mL，在乙酸乙酯中)。LC-MS理论值C26H25F3N6O5(m/e)558.2，实验值559.1(M+H)。
实施例28
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羰基}-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羰基}-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺和1，4-反式-环己烷二羧酸。LC-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.2，实验值571.4(M+H)。
实施例29
制备4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和1，4-反式-环己烷二羧酸。LC-MS理论值C28H28F3N5O5(m/e)571.2，实验值572.2(M+H)。
实施例30
制备外消旋-2-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羰基}-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羰基}-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺和1，2-反式-环戊烷二羧酸。LC-MS理论值C28H27F3N4O5(m/e)556.2，实验值557.3(M+H)。
实施例31
制备外消旋2-(4-{5-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{5-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)环戊烷羧酸制备自5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H34N6O4(m/e)530，实验值531(M+H)。
实施例32
制备外消旋2-(4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-(4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C27H27F3N6O4(m/e)556，实验值557(M+H)。
实施例33
制备外消旋2-(4-{4-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C30H35N5O4(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例34
制备外消旋2-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C28H28F3N5O4(m/e)555，实验值556(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例35
制备外消旋2-(4-{5-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{5-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)环戊烷羧酸制备自5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C26H29N7O4(m/e)503，实验值504(M+H)。
实施例36
制备外消旋2-[4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-[4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-环戊烷羧酸制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C27H26F4N6O4(m/e)574，实验值575(M+H)。
实施例37
制备外消旋2-[4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-[4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-环戊烷羧酸制备自2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H34N6O5(m/e)546，实验值547(M+H)。
实施例38
制备外消旋2-(4-{5-[(2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{5-[(2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C27H32N6O4S(m/e)536，实验值537(M+H)。
实施例39
制备外消旋2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸甲酯。LCMS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570，实验值571(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例40
制备外消旋-2-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H29F3N4O4(m/e)554，实验值555(M+H)。
实施例41
制备4-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和反式-1，4-环己烷二羧酸。LCMS理论值C30H31F3N4O4(m/e)568，实验值569(M+H)。
实施例42
制备外消旋2-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环戊烷羧酸制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H28F4N4O4(m/e)572，实验值573(M+H)。
实施例43
制备4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和顺式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C30H30F4N4O4(m/e)586，实验值585(M-H)。
实施例44
制备4-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸制备自1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和顺式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C30H30ClF3N4O4(m/e)603，实验值602(M-H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例45
制备4-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸制备自1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和反式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C30H30ClF3N4O4(m/e)603，实验值602(M-H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例46
制备外消旋2-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-[4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环戊烷羧酸制备自1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H28ClF3N4O4(m/e)589，实验值588(M-H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例47
制备4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和反式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C30H30F4N4O4(m/e)586，实验值585(M-H)。
实施例48
制备(1R，2R)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，(1R，2R)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自(S)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。然后通过手性SFC分离非对映体的混合物，以获得(1R，2R)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸。LCMS理论值C27H26F3N5O5(m/e)557.53，实验值558.53(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例49
制备(1S，2S)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，(1S，2S)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自(S)-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。然后通过手性SFC分离非对映体的混合物以获得(1S，2S)-2-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸。LCMS理论值C27H26F3N5O5(m/e)557.53，实验值558.53(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例50
制备4-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和反式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C28H28F3N5O5(m/e)571.55，实验值572.21(M+H)。
实施例51
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和顺式-环己烷-1，4-二羧酸。LCMS理论值C30H30F3N3O5(m/e)569.58，实验值570.22(M+H)。
实施例52
制备外消旋-2-(4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-(4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3-氰基-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸。LCMS理论值C29H26F3N5O5(m/e)581，实验值582(M+H)。
实施例53
制备外消旋-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋四氢呋喃-2-羧酸。LC-MS理论值C27H26F3N3O4(m/e)513.2，实验值514.4(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例54
制备外消旋-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(四氢-呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(四氢-呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和外消旋四氢呋喃-3-羧酸。LC-MS理论值C27H26F3N3O4(m/e)513.2，实验值514.4(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例55
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(环戊-3-烯羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(环戊-3-烯羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和3-环戊烯羧酸。LC-MS理论值C26H24F3N5O3(m/e)511.2，实验值512.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例56
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(环戊-3-烯羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(环戊-3-烯羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和3-环戊烯羧酸。LC-MS理论值C28H26F3N3O3(m/e)509.2，实验值510.2(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例57
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′-环丙烷羰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′-环丙烷羰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺和环丙烷羧酸。LC-MS理论值C25H23F3N4O3(m/e)484.2，实验值485.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例58
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和环丙烷羧酸。LC-MS理论值C25H23F3N4O3(m/e)484.2，实验值485.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例59
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和含有三乙胺(0.85mL)的二氯甲烷(5mL)中的2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸(771mg，3.0mmol)和溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(1.40g，3.0mmol)混合。将混合物室温搅拌过夜和蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制和过滤固体以获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g)。LC-MS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.5，实验值518.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例60
制备(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和[1-(4-氨基苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯。LC-MS理论值C26H26F3N3O4(m/e)501.2，实验值502.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例61
制备{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-乙酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-乙酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-乙酸甲酯。LC-MS理论值C24H23F3N4O4(m/e)488.2，实验值489.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例62
制备2-甲基-2-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，2-甲基-2-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯。LC-MS理论值C27H29F3N4O4(m/e)530.2，实验值531.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例63
制备4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H27F3N6O3(m/e)516，实验值517(M+H)。
实施例64
制备4-(5-{[5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-{[5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自5-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C26H29F3N6O3(m/e)530，实验值531(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例65
制备4-{5-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自5-苯基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C27H34N6O3(m/e)490，实验值491(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例66
制备4-{5-[(5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H31N7O4(m/e)493，实验值494(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例67
制备4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C27H34N6O4(m/e)506，实验值507(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例68
制备4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H26F4N6O3(m/e)534，实验值535(M+H)。
实施例69
制备4-{5-[(2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自2-丙基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H32N6O3S(m/e)496，实验值497(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例70
制备4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，接着将甲酯碱水解，制备4-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸。LCMS理论值C23H15F3N4O3(m/e)452，实验值453(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例71
制备4′-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-联苯基-4-羧酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4′-氨基-联苯基-4-羧酸甲酯，接着将甲酯碱水解，制备4′-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-联苯基-4-羧酸。LCMS理论值C24H15F4N3O3(m/e)469，实验值470(M+H)。
实施例72
制备4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，接着将甲酯碱水解，制备4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸。LCMS理论值C22H16N4O3S(m/e)416，实验值417(M+H)。
实施例73
制备4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，接着将甲酯碱水解，制备4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸。LCMS理论值C23H14F4N4O3(m/e)470，实验值471(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例74
制备4-{5-[(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H27F3N6O3(m/e)516，实验值517(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例75
制备4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例76
制备2-甲基-2-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，2-甲基-2-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和2-(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-2-甲基-丙酸。LC-MS理论值C25H25F3N4O4(m/e)计算值502.2，实验值503.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例77
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.6，实验值518.2(M+H)。
实施例78
制备(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。LCMS理论值C23H20F6N6O5(m/e)574.4，实验值575.2(M+H)。
实施例79
制备(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C24H28N6O3S(m/e)480.6，实验值481.2(M+H)。
实施例80
制备4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C24H28N6O3S(m/e)480.6，实验值481.2(M+H)。
实施例81
制备4-{5-[(2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自2-吡啶-3-基-噻唑-4-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C23H26N6O3S(m/e)466.6，实验值467.2(M+H)。
实施例82
制备4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-{5-[(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备自4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C24H28N6O3S(m/e)480.6，实验值481.2(M+H)。
实施例83
制备(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C26H25F6N5O5(m/e)601.5，实验值601.9(M+H)。
向含有(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.249mmol)的烧瓶加入三氟乙酸(5mL)。当消耗了全部原材料时(如TLC所示)，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后冷却至0℃。滴加氯甲酸乙酯(24μL，0.249mmol)和三乙胺(75.5mg，0.747mmol)，室温搅拌反应混合物2小时，然后浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，用在己烷中的0％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)以获得(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯(61mg，42.7％产率)，为浅黄色固体。LCMSC24H21F6N5O5理论值(m/e)573.46，实验值574.15(M+H)。
实施例84
制备(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H23F3N4O4(m/e)488.47，实验值489.17(M+H)。
实施例85
制备(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(R)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.6，实验值518.2(M+H)。
实施例86
制备(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(R)-1-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C24H25F3N6O4(m/e)518.5，实验值519.2(M+H)。
实施例87
制备(S)-3-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C26H28F3N5O4(m/e)531.5，实验值532.2(M+H)。
实施例88
制备(S)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.6，实验值518.2(M+H)。
实施例89
制备(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(R)-[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.6，实验值518.2(M+H)。
实施例90
制备外消旋-甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。LCMS理论值C26H28F3N5O4(m/e)531.5，实验值532.2(M+H)。
实施例91
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[(R)-3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋N-[1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺，接着手性SFC，制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[(R)-3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺。LCMS理论值C23H22F3N5O3(m/e)473.45，实验值474.17(M+H)。[α]D＝-15.2
实施例92
制备外消旋-1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯。LCMS理论值C22H19F3N4O4(m/e)460.4，实验值461.1(M+H)。
实施例93
制备5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯。LCMS理论值C24H23F3N4O4(m/e)488.46，实验值489.17(M+H)。
实施例94
制备(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(1S，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸甲酯。LCMS理论值C23H21F3N4O4(m/e)474.44，实验值475.16(M+H)。
实施例95
制备(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(1R，3S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-环戊烷羧酸乙酯。LCMS理论值C24H23F3N4O4(m/e)488.46，实验值489.17(M+H)。
实施例96
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LCMS理论值C24H25F3N6O4(m/e)518.49，实验值519.2(M+H)。
实施例97
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((1S，3R)-3-二甲基氨基甲酰基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((1S，3R)-3-二甲基氨基甲酰基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸和二甲胺盐酸盐。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.48，实验值488.19(M+H)。
实施例98
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((1S，3S)-3-二甲基氨基甲酰基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((1S，3S)-3-二甲基氨基甲酰基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸和二甲胺盐酸盐。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.48，实验值488.19(M+H)。
实施例99
制备5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸二甲酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸二甲酰胺制备自5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸和二甲胺盐酸盐。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.48，实验值488.19(M+H)。
实施例100
制备外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(0.25g，1mmol)和溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(0.47g，1mmol)在二氯甲烷中的溶液加入外消旋反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环戊烷羧酸(0.20g，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)。在环境温度下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物，将残余物再溶解于DMSO和乙腈中。用乙腈和水进行HPLC反相纯化，获得44mg的外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸，为白色固体。LCMS理论值C30H23F3N2O5(m/e)548，实验值549(M+H)。
实施例101
制备(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)
将来自以上的外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸通过手性SFC分离，以提供(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)。[α]D：-36.7°，在CHCl3中。
实施例102
制备(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)
将来自以上的外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸通过手性SFC分离，以提供(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)。[α]D：+37.6°，在CHCl3中。
实施例103
制备(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，外消旋2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸。将获得的外消旋产物通过手性SFC分离以提供(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)。[α]D：+25.4°，在DMSO中。LCMS理论值C31H25F3N2O5(m/e)562，实验值563(M+H)。
实施例104
制备(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上外消旋反式2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，外消旋2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋反式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸。将获得的外消旋产物通过手性SFC分离以提供(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)。[α]D：-23°，在DMSO中。LCMS理论值C31H25F3N2O5(m/e)562，实验值563(M+H)。
实施例105
制备(1R，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，外消旋2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋顺式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸。将外消旋产物通过手性SFC分离以提供(1R，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)。[α]D：+11.7°，在DMSO中。LCMS理论值C31H25F3N2O5(m/e)562，实验值563(M+H)。
实施例106
制备(1S，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，外消旋2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和顺式-2-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷羧酸。将外消旋产物通过手性SFC分离以提供(1S，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环己烷羧酸(或对映体)。[α]D：-23.8°，在DMSO中。LCMS理论值C31H25F3N2O5(m/e)562，实验值563(M+H)。
实施例107
制备2，2-二甲基-3-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸
向2，2-二甲基-3-(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-丙酸(153.5mg，0.5mmol)在甲醇(30mL)和四氢呋喃(5mL)中的悬浮液加入10％披钯碳(30mg)。将混合物于50psi氢化2小时。过滤混合物和蒸发溶剂。将获得的氨基吡啶衍生物与2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基氯(制备自相应的羧酸(128.5mg，0.5mmol)，草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺)于室温反应。在浓缩后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用柠檬酸水溶液洗涤，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并真空干燥残余物。将粗制产物用甲醇(4mL)研制，并过滤固体以获得2，2-二甲基-3-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸(87mg)。LC-MS计算值C26H27F3N4O4(m/e)516.1984，实验值517.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例108
制备外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
向外消旋2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸乙酯(100mg，0.171mmol)在10mL乙醇中的溶液加入氢氧化锂(14mg，0.342mmol)在5mL水中的溶液。室温搅拌反应混合物4小时，然后加热至50℃1小时。冷却反应混合物，用水稀释，用二乙醚洗涤。用1N盐酸将水层的pH调节至pH5，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，以获得外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸(27mg，28％)。ES-MS理论值C28H27F3N4O5(m/e)556.54，实验值557.1(M+H)。
实施例109
制备(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将上述2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物通过手性超临界流体色谱法纯化(第一洗脱峰)，获得(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸，为灰白色固体。ES-MS理论值C28H27F3N4O5(m/e)556.54，实验值557(M+H)；[α]D-16.7°.
实施例110
制备(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将上述2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的外消旋混合物通过手性超临界流体色谱法纯化(第二洗脱峰)，获得(S，S)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸，为灰白色固体。ES-MS理论值C28H27F3N4O5(m/e)556.54，实验值557(M+H)；[α]D+16.7°.
实施例111
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸制备自4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯和氢氧化锂。ES-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.57，实验值571.2(M+H)。
实施例112
制备(1R，3S)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，外消旋3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸制备自3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯和氢氧化锂。将粗制外消旋物通过手性超临界流体色谱法纯化，以获得(1R，3S)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸，为灰白色固体(第一洗脱峰)。ES-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.57，实验值571.1(M+H)。
实施例113
制备(1S，3R)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，外消旋3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸制备自3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯和氢氧化锂。将粗制外消旋物通过手性超临界流体色谱法纯化(第二洗脱峰)，以获得(1S，3R)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸，为灰白色固体。ES-MS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570.57，实验值571.1(M+H)。
实施例114
制备(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸制备自(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯和氢氧化锂。LC-MS理论值C24H22F3N3O4(m/e)473.2，实验值474.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例115
制备{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-乙酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-乙酸制备自{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-乙酸乙酯和氢氧化锂。LC-MS理论值C23H21F3N4O4(m/e)474.2，实验值475.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例116
制备外消旋-2-[(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-氨基]-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，外消旋2-[(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-氨基]-环戊烷羧酸制备自外消旋2-[(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-氨基]-环戊烷羧酸甲酯和氢氧化锂。LC-MS理论值C28H28F3N5O5(m/e)571.6，实验值572(M+H)。
实施例117
制备外消旋-1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，外消旋1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸制备自外消旋1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯和氢氧化锂。LC-MS理论值C27H26F3N5O5(m/e)557.5，实验值558.1(M+H)。
实施例118
制备(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸制备自(1S，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸甲酯和氢氧化锂。LCMS理论值C22H19F3N4O4(m/e)460.41，实验值461.14(M+H)。
实施例119
制备(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸制备自(1R，3S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-环戊烷羧酸甲酯和氢氧化锂。LCMS理论值C22H19F3N4O4(m/e)460.41，实验值461.14(M+H)。
实施例120
制备5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸制备自5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸甲酯和氢氧化锂。LCMS理论值C22H19F3N4O4(m/e)460.41，实验值461.14(M+H)。
实施例121
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸
使用类似于用于制备以上外消旋-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸的方法，2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸制备自2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸甲酯和氢氧化锂。LCMS理论值C29H23F3N2O5(m/e)536，实验值537(M+H)。
实施例122
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液加入三乙胺(0.15mL)。将混合物在冰浴中冷却，加入乙酰氯(12μL)。室温搅拌混合物30分钟，在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机层通过硫酸钠干燥和蒸发溶剂。将残余物首先真空干燥，然后用甲醇(3mL)研制，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺(21mg)，为固体。LC-MS理论值C22H20F3N5O3(m/e)459.2，实验值460.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例123
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和异丁酰氯。LC-MS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.2，实验值488.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例124
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和环丙烷羰基氯。LC-MS理论值C24H22F3N5O3(m/e)485.2，实验值486.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例125
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和丙酰氯。LC-MS理论值C23H22F3N5O3(m/e)473.2，实验值474.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例126
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和新戊酰氯。LC-MS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.2，实验值502.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例127
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和环丙烷羰基氯。LC-MS理论值C26H24F3N3O3(m/e)483.2，实验值484.3(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例128
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和异丁酰氯。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.48，实验值488.19(M+H)。
实施例129
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和甲磺酰氯。LCMS理论值C21H20F3N5O4S(m/e)495.5，实验值496.1(M+H)。
实施例130
制备外消旋-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(异丁酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(异丁酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺和异丁酰氯。LCMS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.51，实验值502.21(M+H)。
实施例131
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和环丙烷羰基氯。LCMS理论值C25H24F3N5O3(m/e)499，实验值500(M+H)。
实施例132
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和苯基-乙酰氯。LCMS理论值C29H26F3N5O3(m/e)549，实验值550(M+H)。
实施例133
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和三氟乙酐。LCMS理论值C23H19F6N5O3(m/e)527，实验值528(M+H)。
实施例134
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和3，3-二甲基-丁酰氯。LCMS理论值C27H30F3N5O3(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例135
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-丁酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-丁酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和丁酰氯。LCMS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501，实验值502(M+H)。
实施例136
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-异丁酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-异丁酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和异丁酰氯。LCMS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501，实验值502(M+H)。
实施例137
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-丙酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-丙酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和丙酰氯。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487，实验值488(M+H)。
实施例138
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-戊酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(1-戊酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和戊酰氯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。
实施例139
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(2-环戊基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(2-环戊基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和环戊基-乙酰氯。LCMS理论值C28H30F3N5O3(m/e)541，实验值542(M+H)。
实施例140
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和3-甲基-丁酰氯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。
实施例141
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[1-(4-甲基-戊酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和4-甲基-戊酰氯。LCMS理论值C27H30F3N5O3(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例142
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(甲基-戊酰基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(甲基-戊酰基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和戊酰氯。LCMS理论值C27H30F3N5O3(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例143
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(2-环戊基-乙酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(2-环戊基-乙酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和环戊基乙酰氯。LCMS理论值C29H32F3N5O3(m/e)555，实验值556(M+H)。
实施例144
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(环丙烷羰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和环丙烷羰基氯。LCMS理论值C26H26F3N5O3(m/e)513，实验值514(M+H)。
实施例145
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(甲基-丙酰基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(甲基-丙酰基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和丙酰氯。LCMS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501，实验值502(M+H)。
实施例146
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(3，3-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(3，3-二甲基-丁酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和叔丁基乙酰氯。LCMS理论值C28H32F3N5O3(m/e)543，实验值544(M+H)。
实施例147
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(异丁酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(异丁酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和异丁酰氯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。
实施例148
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和异戊酰氯。LCMS理论值C27H30F3N5O3(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例149
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(丁酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(丁酰基-甲基-氨基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和丁酰氯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。
实施例150
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和3，3，3-三氟丙酰氯。LCMS理论值C25H23F6N5O3(m/e)555，实验值556(M+H)。
实施例151
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(4-甲基-戊酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(4-甲基-戊酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和4-甲基-戊酰氯。LCMS理论值C28H32F3N5O3(m/e)543，实验值544(M+H)。
实施例152
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和甲氧基乙酰氯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517，实验值518(M+H)。
实施例153
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和三氟乙酐。LCMS理论值C24H21F6N5O3(m/e)541，实验值542(M+H)。
实施例154
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐(50mg，0.102mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液加入三乙胺(0.1mL)。将该澄清溶液在冰浴中冷却，加入氯甲酸异丙酯(1M在甲苯，0.2mL)。于0℃搅拌混合物30分钟，室温搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物用甲醇研制。过滤沉淀并干燥，获得4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯(32.4mg)。LC-MS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503.2，实验值503.8(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例155
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸乙酯。LC-MS理论值C23H22F3N5O4(m/e)489.2，实验值490.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例156
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸甲酯。LC-MS理论值C22H20F3N5O4(m/e)475.1，实验值476.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例157
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸丙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸丙酯。LC-MS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503.2，实验值504.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例158
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丁基酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丁基酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸异丁酯。LC-MS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517.2，实验值518.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例159
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LC-MS理论值C21H19F3N6O4(m/e)476.1，实验值477.0(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例160
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LC-MS理论值C24H22F3N3O4(m/e)473.2，实验值474.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例161
制备5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LC-MS理论值C23H21F3N4O4(m/e)474.2，实验值475.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例162
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LC-MS理论值C23H21F3N4O4(m/e)474.2，实验值475.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例163
制备4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C23H22F4N6O3(m/e)506，实验值507(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例164
制备4-{5-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C22H25N7O3(m/e)435，实验值436(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例165
制备4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C24H23F3N4O3(m/e)472，实验值473(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例166
制备4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C25H25F3N4O3(m/e)486，实验值487(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例167
制备4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-(5-{[2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C25H30N6O4(m/e)478，实验值479(M+H)。
实施例168
制备4-{5-[(5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自5-甲氧基甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C23H27N7O4(m/e)465，实验值466(M+H)。
实施例169
制备4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯制备自5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H27N5O3(m/e)433，实验值434(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例170
制备4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸甲酯制备自5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C23H25N5O3(m/e)419，实验值420(M+H)。(37660-298-2)
实施例171
制备4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-(4-{[1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯制备自1-(2-氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C25H24C1F3N4O3(m/e)520，实验值521(M+H)。
实施例172
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C23H22F3N5O4(m/e)489.45，实验值490.17(M+H)。
实施例173
制备(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C23H22F3N5O4(m/e)489.45，实验值490.17(M+H)。
实施例174
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C22 H20 F3 N5 O4 (m/e) 475.43，实验值476.15(M+H)。
实施例175
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸异丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸异丙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸异丙酯。LCMS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503.48，实验值504.19(M+H)。
实施例176
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸苯甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸苯甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸苯甲酯。LCMS理论值C28H24F3N5O4(m/e)551.52，实验值552.18(M+H)。
实施例177
制备(S)-3-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503.48，实验值504.19(M+H)。
实施例178
制备外消旋-甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，外消旋甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸甲酯制备自外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C23H22F3N5O4(m/e)489.45，实验值490.17(M+H)。
实施例179
制备(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(R)-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C22H20F3N5O4(m/e)475.43，实验值476.15(M+H)。
实施例180
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C21H19F3N6O4(m/e)476.41，实验值477.15(M+H)。
实施例181
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C22H21F3N6O4(m/e)490.44，实验值491.16(M+H)。
实施例182
制备(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C22H24N6O3S(m/e)452.54，实验值453.17(M+H)。
实施例183
制备4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{2-氰基-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3-氰基-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和氯甲酸乙酯。LCMSC25H22F3N5O4(m/e)理论值513，实验值514(M+H)。
实施例184
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丁基酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丁基酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和氯甲酸丁酯。LCMS理论值C26H27F3N4O4(m/e)516，实验值517(M+H)。
实施例185
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸异丁基酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸异丁基酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸异丁酯。LCMS理论值C26H28F3N5O4(m/e)531，实验值532(M+H)。
实施例186
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C23H22F3N5O4(m/e)489，实验值490(M+H)。
实施例187
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503，实验值504(M+H)。
实施例188
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和2，2-二甲基氯甲酸丙酯。LCMS理论值C27H30F3N5O4(m/e)545，实验值546(M+H)。
实施例189
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸异丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸异丙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸异丙酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517，实验值518(M+H)。
实施例190
制备甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸甲酯。LCMS理论值C24H24F3N5O4(m/e)503，实验值504(M+H)。
实施例191
制备甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C25H26F3N5O4(m/e)517，实验值518(M+H)。
实施例192
制备甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸异丁基酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸异丁基酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸异丁酯。LCMS理论值C27H30F3N5O4(m/e)545，实验值546(M+H)。
实施例193
制备甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和2，2-二甲基氯甲酸丙酯。LCMS理论值C28H32F3N5O4(m/e)559，实验值560(M+H)。
实施例194
制备甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸异丙烯酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酸异丙烯酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和氯甲酸异丙烯酯。LCMS理论值C26H26F3N5O4(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例195
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐(100mg，0.204mmol)和三乙胺(57μL，0.408mmol)在5mL THF中的溶液于0℃加入异氰酸正丙酯(21.6mg，0.255mmol)。去除冰浴，室温搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，获得4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺(83mg，81％)。ES-MS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.51，实验值502.1(M+H)。
实施例196
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸异丙酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸异丙酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和异氰酸异丙酯。LC-MS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.5，实验值502.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例197
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和异氰酸丙酯。LC-MS理论值C24H25F3N6O3(m/e)502.2，实验值503.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例198
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-叔丁基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和异氰酸叔丁酯。LCMS理论值C25H27F3N6O3(m/e)516.52，实验值517.2(M+H)。
实施例199
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸丁基酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸丁基酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸丁酯。LCMS理论值C26H29F3N6O3(m/e)530，实验值531(M+H)。
实施例200
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸环己基酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸环己基酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸环己酯。LCMS理论值C28H31F3N6O3(m/e)556，实验值557(M+H)。
实施例201
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸苯甲基酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸苯甲基酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸苯甲酯。LCMS理论值C29H27F3N6O3(m/e)564，实验值565(M+H)。
实施例202
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸甲酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸甲酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸甲酯。LCMS理论值C23H23F3N6O3(m/e)488，实验值489(M+H)。
实施例203
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-1-甲基-脲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-1-甲基-脲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸异丙酯。LCMS理论值C26H29F3N6O3(m/e)530，实验值531(M+H)。
实施例204
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-丁基-1-甲基-脲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-丁基-1-甲基-脲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺三氟乙酸盐和异氰酸丁酯。LCMS理论值C27H31F3N6O3(m/e)544，实验值545(M+H)。
实施例205
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-酰胺盐酸盐和N，N-二甲基氨基甲酰氯。LC-MS理论值C23H23F3N6O3(m/e)488.2，实验值489.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例206
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和二甲基氨基甲酰氯。LCMS理论值C23H23F3N6O3(m/e)488.47，实验值489.18(M+H)。
实施例207
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
向2-氨基-3-甲基吡啶(26μL，0.204mmol)和三乙胺(63 L，0.448mmol)在5mL二氯甲烷中的-40℃溶液缓慢加入光气在THF中的20％溶液(118μL，0.224mmol)。将反应混合物于-40℃搅拌1小时，然后缓慢加入2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐(100mg，0.204mmol)和三乙胺(57μl，0.408mmol)在8ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液，并室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发干。将残余物通过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)以获得4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(18mg，16％)。ES-MS理论值C28H25F3N6O3(m/e)550.6，实验值551.1(M+H)。
实施例208
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和乙胺。LC-MS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.5，实验值488.1(M+H)。
实施例209
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙基-甲基-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙基-甲基-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和N-乙基甲胺。LC-MS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.51，实验值502.1(M+H)。
实施例210
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺的方法，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和3-氨基-5-甲基异噁唑。LC-MS理论值C26H23F3N6O4(m/e)540.4，实验值541.1(M+H)。
实施例211
制备外消旋-2-[(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-氨基]-环戊烷羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺的方法，外消旋2-[(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-氨基]-环戊烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和外消旋顺式-2-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐。LC-MS理论值C29H30F3N5O5(m/e)585.6，实验值586.1(M+H)。
实施例212
制备外消旋-1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺的方法，外消旋1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和外消旋吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐。LC-MS理论值C28H28F3N5O5(m/e)571.6，实验值572.1(M+H)。
实施例213
制备3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺(600mg，1.46mmol)，(4-羧基-2-氯)苯硼酸(437mg，2.18mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(84mg，0.07mmol)，和碳酸钠(2M，1.5mL)在乙醇(10mL)中的混合物于160℃微波照射30分钟。将反应体系过滤，用乙醇洗涤沉淀。浓缩合并的滤液，并通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0-25％甲醇)以获得3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸(506mg，71％)，为浅黄色固体。LCMS理论值C23H13ClF3N3O4(m/e)487，实验值488(M+H)。
实施例214
制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-羧基苯基硼酸。LCMS理论值C23H14F3N3O4(m/e)453，实验值454(M+H)。
实施例215
制备2-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-羧基-3-氯苯基硼酸。LCMS理论值C23H13ClF3N3O4(m/e)487，实验值488(M+H)。
实施例216
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-(异丁基氨基羰基)苯硼酸。LCMS理论值C27H23F3N4O3(m/e)508，实验值509(M+H)。
实施例217
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4′-异丁基氨基甲酰基-联苯-4-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4′-异丁基氨基甲酰基-联苯-4-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺和4-(异丁基氨基羰基)苯硼酸。LCMS理论值C28H24F3N3O3(m/e)507，实验值508(M+H)。
实施例218
制备4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺和4-羧基苯基硼酸。LCMS理论值C24H15F3N2O4(m/e)452，实验值453(M+H)。
实施例219
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-(环戊基氨基羰基)苯硼酸。LCMS理论值C28H23F3N4O3(m/e)520，实验值521(M+H)。
实施例220
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-(N-环丙基氨基羰基)苯基硼酸。LCMS理论值C26H19F3N4O3(m/e)492，实验值493(M+H)。
实施例221
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4′-环丙基氨基甲酰基-联苯-4-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4′-环丙基氨基甲酰基-联苯-4-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺和4-(N-环丙基氨基羰基)苯基硼酸。LCMS理论值C27H20F3N3O3(m/e)491，实验值492(M+H)。
实施例222
制备(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸
将4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸(45mg，0.1mmol)，D-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(31mg，0.15mmol)，三乙胺(50μL，0.3mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(20mg，0.15mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.15mmol)在无水二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，在己烷中的0％-100％乙酸乙酯)以获得(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(51mg，84％)，为白色固体。
将来自以上的(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(37mg)用2mL的三氟乙酸处理，并室温搅拌1小时。浓缩反应体系，将产物冻干，以获得27mg的(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸，为白色粉末。LCMS理论值C28H21F3N4O5(m/e)550，实验值551(M+H)。
实施例223
制备(S)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸
使用类似于用于制备以上(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸的方法，(S)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸制备自4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和L-脯氨酸叔丁酯。LCMS理论值C28H21F3N4O5(m/e)550，实验值551(M+H)。
实施例224
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和环丙基胺。LCMS理论值C26H18ClF3N4O3(m/e)526，实验值527(M+H)。
实施例225
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上(R)-1-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和异丁基胺。LCMS理论值C27H22ClF3N4O3(m/e)542，实验值543(M+H)。
实施例226
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲磺酰氨基羰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
根据Tetrahedron Lett.1998，39，5891和Org.Proc.Res.Dev.2004，8，952所述的方法，将3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸(30mg，0.06mmol)，甲磺酰胺(7mg，0.07mmol)，4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.07mmol)悬浮在3mL的二氯甲烷中，将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将白色沉淀用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液与150mg的大孔树脂-15(Amberlyst-15)于室温搅拌2小时。过滤反应体系，去除树脂，浓缩滤液，通过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)以提供12mg的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲磺酰氨基羰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺，为浅黄色固体。LCMS理论值C24H16ClF3N4O5S(m/e)564，实验值565(M+H)。
实施例227
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[2-氯-4-(甲磺酰基-甲基-氨基羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲磺酰氨基羰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[2-氯-4-(甲磺酰基-甲基-氨基羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和N-甲基-甲磺酰胺。LCMS理论值C25H18ClF3N4O5S(m/e)578，实验值579(M+H)。
实施例228
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-{2-氯-4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基]-苯基}-吡啶-3-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲磺酰氨基羰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-{2-氯-4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基]-苯基}-吡啶-3-基)-酰胺制备自3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和2-甲基-丙烷-2-磺酸酰胺。LCMS理论值C27H22ClF3N4O5S(m/e)606，实验值607(M+H)。
实施例229
制备外消旋-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3，4-二羟基-环戊烷羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
向前述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(环戊-3-烯羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺(50mg，0.0978mmol)在丙酮(10mL)中的溶液加入两滴在丁醇中的四氧化锇(2.5％wt)和4-甲基吗啉N-氧化物(15mg)。将混合物于室温搅拌1小时，蒸发溶剂。将残余物用二氯甲烷和水萃取。将有机层用柠檬酸溶液洗涤，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂和使用快速色谱法纯化残余物(用二氯甲烷和甲醇洗脱)以获得外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3，4-二羟基-环戊烷羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺(25.7mg)，为固体。LC-MS理论值C26H26F3N5O5(m/e)545.2，实验值546.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例230
制备外消旋-2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(3，4-二羟基-环戊烷羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
使用类似于用于制备以上外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3，4-二羟基-环戊烷羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺的方法，外消旋2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(3，4-二羟基-环戊烷羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(环戊-3-烯羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺和四氧化锇。LC-MS理论值C28H28F3N3O5(m/e)543.2，实验值544.1(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例231
制备(S)-3-(5-{[2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-{[2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-(2-溴-苯基)-5-丙基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C25H28BrN5O4(M+H)542.1398，实验值542.1396.
实施例232
制备(S)-3-(5-{[2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-{[2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自2-(2-溴-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C23H21BrF3N5O4(M+H)568.0802，实验值568.0801.
实施例233
制备(S)-3-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C23H23F3N6O3(M+H)489.1857，实验值489.1853.
实施例234
制备(S)-3-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C22H22F3N7O3(M+H)490.1809，实验值490.1807.
实施例235
制备(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。HRMS理论值C27H26F6N4O5(M+H)601.188，实验值601.1877.
实施例236
制备(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，接着用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C25H22F6N4O5(M+H)573.1567，实验值573.1565.
实施例237
制备(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，接着用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C24H24F3N5O3(M+H)488.1904，实验值488.1904.
实施例238
制备1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯。HRMS理论值C25H24F3N3O4(M+H)488.1792，实验值488.1792.
实施例239
制备1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和1-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯。HRMS理论值C23H22F3N5O4(M+H)490.1697，实验值490.1695.
实施例240
制备甲基-[2-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，甲基-[2-(甲基-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和{2-[(5-氨基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸乙酯。HRMS理论值C23H24F3N5O4(M+H)492.1853，实验值492.1855.
实施例241
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。HRMS理论值C25H25F3N4O5(M+Na)541.1669，实验值541.1664.
实施例242
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，接着用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C23H21F3N4O5(M+H)491.1537，实验值491.1537.
实施例243
制备(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。HRMS理论值C26H26F3N3O5(M+Na)540.1717，实验值540.1716.
实施例244
制备(S)-3-(4-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(4-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。HRMS理论值C27H25F6N3O6(M+Na)624.154，实验值624.1539.
实施例245
制备(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，接着用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C24H22F3N3O5(M+H)490.1585，实验值490.1585.
实施例246
制备(S)-3-(4-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-(4-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-(4-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C25H21F6N3O6(M+Na)596.1227，实验值596.1223.
实施例247
制备(S)-3-(5-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-(5-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。HRMS理论值C25H23F6N5O6(M+Na)626.1445，实验值626.1447.
实施例248
制备(S)-3-(5-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-(5-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-(5-{[(2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C23H19F6N5O6(M+Na)576.1313，实验值576.1314.
实施例249
制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸去保护和随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C22H20F3N5O5(M+H)492.149，实验值492.149.
实施例250
制备(1R，2R)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，制备作为非对映异构体混合物的2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸。将该非对映异构体混合物通过手性超临界流体色谱法纯化(第一洗脱峰)，以获得(1R，2R)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸，为黄色油。HRMS理论值C28H27F3N4O5(M+H)557.2007，实验值557.2004
实施例251
制备(1S，2S)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸
从以上手性超临界流体色谱分离的外消旋2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸中，分离第二洗脱峰，以获得(1S，2S)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸，为黄色油。HRMS理论值C28H27F3N4O5(M+H)557.2007，实验值557.2004.
实施例252
制备4-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，4-((S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2基氨基}-吡咯烷-1-羰基)-环己烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-吡咯烷-3-基-氨基)-吡啶-3-基]-酰胺和顺式-环己烷-1，4-二羧酸。HRMS理论值C28H28F3N5O5(M+H)572.2116，实验值572.2113.
实施例253
制备4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸乙酯制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H24F3N5O3(m/e)487.18，实验值488(M+H)。
实施例254
制备4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸异丙酯
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸异丙酯制备自1-吡啶-2-基-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐和氯甲酸异丙酯。LCMS理论值C25H26F3N5O3(m/e)501.2，实验值502(M+H)。
实施例255
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺盐酸盐和环丙烷羰基氯。LCMS理论值C25H24F3N5O2(m/e)483.2，实验值484(M+H)。
实施例256
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和环戊烷羧酸。LC-MS理论值C27H28F3N5O2(m/e)511.2，实验值512(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例257
制备4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和异氰酸丙酯。LC-MS理论值C25H27F3N6O2(m/e)500.2，实验值501(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例258
制备4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺
使用类似于用于制备以上4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸丙酰胺的方法，4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺制备自5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和异氰酸丙酯。LCMS理论值C25H30N6O2(m/e)446.24，实验值447(M+H)。
实施例259
制备4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，从1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和对苯二甲酸单甲酯，接着碱水解，制备4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸。LC-MS理论值C30H24F4N4O4(m/e)580.2，实验值581(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例260
制备3-氯-4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，3-氯-4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸制备自1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和2-氯-4-羧基苯基硼酸。LCMS理论值C23H13F4N4O3(m/e)504，实验值505(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例261
制备(1R，2R)-2-(4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
使用类似于以上的方法，(1R，2R)-2-(4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸制备自(1R，2R)-2-(4-{4-[(5-苯基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸苯甲酯。分离产物，为灰白色固体(183mg，99％产率)。HRMS m/z计算值C29H29F3N3O5[M+H]+：556.2054；实验值：556.2054.
实施例262
制备2-氟-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
使用类似于用于制备以上3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸的方法，2-氟-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺和4-羧基-3-氟苯基硼酸。LCMS理论值C23H13F4N3O4(m/e)471，实验值472(M+H)。
实施例263
制备(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯
将3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸(50mg，0.1mmol)，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯(17mg，0.1mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(21mg，0.15mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.15mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混合物室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以获得固体。将固体通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，在己烷中的0％-100％乙酸乙酯)以获得2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(41mg，66％)，为白色固体。LCMS理论值C29H24ClF3N4O5(m/e)600，实验值601(M+H)。
实施例264
制备(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸
将(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(30mg，0.05mmol)在四氢呋喃，甲醇和水(3∶1∶1，2mL)的混合物中的溶液用氢氧化锂一水合物(6mg，0.15mmol)于50℃处理1小时。浓缩反应混合物，用水稀释，用稀盐酸(1N)将pH调节至1～2。离心收集白色沉淀，然后真空干燥，获得2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸(27mg，93％)，为白色固体。LCMS理论值C28H22ClF3N4O5(m/e)586，实验值587(M+H)。
实施例265
制备1-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，1-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸制备自3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和哌啶-4-羧酸乙酯。LCMS理论值C29H22ClF3N4O5(m/e)598，实验值599(M+H)。
实施例266
制备1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环丙烷羧酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环丙烷羧酸制备自4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸和1-氨基-环丙烷羧酸乙酯。LCMS理论值C28H20F3N3O5(m/e)535，实验值536(M+H)。
实施例267
制备1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环丁烷羧酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环丁烷羧酸制备自4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸和1-氨基-环丁烷羧酸乙酯。LCMS理论值C29H22F3N3O5(m/e)549，实验值550(M+H)。
实施例268
制备1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，1-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-环戊烷羧酸制备自4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸和1-氨基-环戊烷羧酸甲酯。LCMS理论值C30H24F3N3O5(m/e)563，实验值564(M+H)。
实施例269
制备(S)-3，3-二甲基-2-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-丁酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，(S)-3，3-二甲基-2-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-丁酸制备自4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸和(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯。LCMS理论值C30H26F3N3O5(m/e)565，实验值566(M+H)。
实施例270
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(3-氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(3-氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-氟-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和异丁基胺。LCMS理论值C27H22F4N4O3(m/e)526，实验值527(M+H)。
实施例271
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酸和甲胺。LCMS理论值C24H16ClF3N4O3(m/e)500，实验值501(M+H)。
实施例272
制备(S)-3-甲基-2-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-丁酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，(S)-3-甲基-2-({4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-氨基)-丁酸制备自4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羧酸和(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸甲酯。LCMS理论值C29H24F3N3O5(m/e)551，实验值552(M+H)。
实施例273
制备外消旋反式-2-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-[2，3′]联吡啶-6′-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，外消旋反式-2-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-[2，3′]联吡啶-6′-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺，2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和外消旋反式-环戊烷-1，2-二羧酸单苯甲酯。LCMS理论值C28H22F3N5O5(m/e)565，实验值566(M+H)。
实施例274
制备(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上(S)-2-(3-氯-4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基氨基)-3-甲基-丁酸的方法，外消旋反式-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-碘-苯基)-酰胺，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和环戊烷-1，2-二羧酸单苯甲酯。然后将该苯甲酯通过水解去除。将外消旋混合物通过手性SFC分离以提供(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)。LCMS理论值C30H24F3N3O5(m/e)563，实验值564(M+H)。
实施例275
制备(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，通过手性SFC分离(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸(或对映体)。LCMS理论值C30H24F3N3O5(m/e)563，实验值564(M+H)。
实施例276
制备外消旋反式-2-(甲基-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸
使用类似于用于制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，外消旋反式-2-(甲基-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和外消旋反式-2-[(4′-氨基-联苯-4-基)-甲基-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸。LCMS理论值C31H26F3N3O5(m/e)577，实验值578(M+H)。
实施例277
制备2-吡啶-2-基-4-三氟甲基-噁唑-5-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺
使用类似于用于制备以上4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，2-吡啶-2-基-4-三氟甲基-噁唑-5-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-吡啶-2-基-4-三氟甲基-噁唑-5-羧酸和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-N-异丁基-苯甲酰胺。LCMS理论值C26H22F3N5O3(m/e)509，实验值510(M+H)。
实施例278
制备甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸乙酯
使用类似于用于制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸异丙酯的方法，甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺和氯甲酸乙酯。LC-MS理论值C24H25F3N6O4(m/e)518，实验值519(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例279
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基)-酰胺
使用类似于用于制备以上2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐和三氟乙酐。LCMS理论值C23H20F6N6O3(m/e)542，实验值543(M+H)。
实施例280
制备(1R，2R)-2-[甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，从2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐和外消旋反式-1，2-环戊烷二羧酸，接着通过手性SFC，制备(1R，2R)-2-[甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸(或对映体)。LCMS理论值C28H29F3N6O5(m/e)586，实验值587(M+H)。
实施例281
制备(1S，2S)-2-[甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸(或对映体)
使用类似于用于制备以上(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，从2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[2-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺盐酸盐和外消旋反式-1，2-环戊烷二羧酸，接着通过手性SFC，制备(1S，2S)-2-[甲基-(1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸(或对映体)。LCMS理论值C28H29F3N6O5(m/e)586，实验值587(M+H)。
实施例282
制备(R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸苯甲酯
使用类似于用于制备以上(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，(R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸苯甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐和(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苯甲酯。LCMS理论值C34H32F3N5O5(m/e)647，实验值648(M+H)。
实施例283
制备(R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备以上(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸的方法，通过水解(R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸苯甲酯，接着与氯甲酸乙酯反应，制备(R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯。LCMS理论值C29H30F3N5O5(m/e)585，实验值586(M+H)。
实施例284
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲磺酰氨基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺
向5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸(39.4mg，0.085mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(8.2mg，0.086mmol)。然后加入4-二甲基氨基吡啶(10.45mg，0.085mmol)和EDCI(16.4mg，0.085mmol)。将混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物通过快速柱色谱法纯化，使用在己烷中的含有1％乙酸的乙酸乙酯的线性梯度(在15分钟内20％至100％)，以获得期望的化合物，其为浅黄色固体(16.5mg)。1H-NMR与期望结构一致。LRMSC23H22F3N5O5S(m/e)计算值537.13，实验值538.1(M+1)。
实施例285
制备1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸甲酯
向4-氟硝基苯(0.70g，4.96mmol)在THF(8mL)中的溶液加入哌啶(piperadine)-4-羧酸甲酯(0.71g，4.96mmol)和二异丙基乙胺(0.66g，5.11mmol)。将混合物在微波炉中于150℃加热1.5小时。将获得的混合物用乙酸乙酯和盐酸(0.2N)萃取。将有机层用盐水和浓碳酸氢钠溶液洗涤。在蒸发溶剂后，将残余物通过使用乙酸乙酯和己烷(1∶1比率)的Biotage柱色谱法纯化，获得作为黄色固体的1-(4-硝基苯基)-哌啶-4-羧酸甲酯(490mg)。1H-NMR与该结构一致。
将以上制备的黄色固体(463mg，1.75mmol)溶解到甲醇(25ml)和THF(5mL)中。向该溶液中加入10％披钯碳(100mg)，将混合物于50psi氢化2小时。过滤混合物和蒸发溶剂以获得紫色残余物。将该物质溶解在含有三乙胺(0.4mL)的二氯甲烷(5mL)中，将该溶液加至2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羰基氯的二氯甲烷溶液，所述2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羰基氯制备自2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸(450.7mg，1.753mmol)和草酰氯。将混合物室温搅拌3小时并蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯和稀盐酸萃取，并蒸发溶剂。使用乙酸乙酯和己烷(1∶1比率)，将获得的混合物通过快速柱色谱法纯化，获得白色固体，为1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸甲酯(650mg)。1H-NMR与该结构一致。LC-MS指示单个峰(Rf＝3.85min)。LRMS C24H22F3N3O4(m/e)计算值473.16，实验值474.3(M+1)。
实施例286
1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸
将以上1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸甲酯(470mg，1mmol)溶解在甲醇(7mL)和THF(2mL)的混合物中。向该溶液中加入1N氢氧化钠溶液(3mL)。将混合物室温搅拌4小时，直至所有原材料被消耗。蒸发溶剂，将残余物用水(8mL)稀释。将该溶液过滤，用1N盐酸(3.5mL)将滤液酸化。过滤黄色沉淀，并在空气中干燥，以获得1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸(395mg)。1H-NMR与期望结构一致。LC-MS指示单个峰(Rf＝3.23min)。LRMSC23H20F3N3O4(m/e)计算值459.14，实验值460.2(M+1)。
实施例287
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲磺酰氨基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲磺酰氨基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲磺酰氨基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺制备自1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸和甲磺酰胺。LRMSC24H23F3N4O5S(m/e)计算值536.13，实验值537.1(M+1)。在样品上获得的1H-NMR与期望结构一致。
实施例288
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-乙烷磺酰氨基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
使用类似于用于制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲磺酰氨基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-乙烷磺酰氨基羰基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺制备自1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸和乙磺酰胺。LRMS C25H25F3N4O5S(m/e)计算值550.15，实验值551.1(M+H)。在样品上获得的1H-NMR与期望结构一致。
实施例289
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于用于制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲磺酰氨基羰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺制备自1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸和叔丁基磺酰胺。LRMS C27H29F3N4O5S(m/e)计算值578.18，实验值579.2(M+H)。在样品上获得的1H-NMR与期望结构一致。
实施例290
制备(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的方法，(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和(S)-3-(5-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LRMS理论值C26H28F3N5O3(M-1)516.56，实验值515.1
使用类似于用于制备(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯的方法，从(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，通过用三氟乙酸去保护，随后用氯甲酸乙酯处理，制备(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯。HRMS理论值C24H23F3N4O4(M+H)489.1745，实验值489.1744.
实施例291
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(130mg，0.31mmol)，4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羧酸(61mg，0.31mmol)，DMAP(2mg，.016mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物室温搅拌2.5天。将反应体系在水(100mL)中稀释，并用二氯甲烷(2x100mL)和乙酸乙酯(1x100mL)萃取，合并有机层，通过硫酸钠干燥，并使用增加浓度的在二氯甲烷中的甲醇(在20分钟内0至10％)通过快速色谱法纯化，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺(90mg，49％)，为浅黄色固体。LCMS理论值C29H29F3N8O3(m/e)594，实验值595(M+H)。
实施例292
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺
使用类似于实施例1的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(212mg，0.51mmol)和4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羧酸(100mg，0.51mmol)，为灰白色固体(147mg，49％)。LCMS理论值C30H30F3N7O3(m/e)593，实验值594(M+H)。
实施例293
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4]噁二唑-3-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺
使用类似于实施例1的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4]噁二唑-3-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(202mg，0.49mmol)和4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环己烷羧酸(104mg，0.49mmol)，为灰白色固体(13mg，4％)。LCMS理论值C31H30F3N5O5(m/e)609，实验值610(M+H)。
实施例294
制备5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(3.42g，12.6mmol)，5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺(其为来自催化氢化以下的产物：5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺：2.93g，12.6mmol，200mLEtOH/THF/EtOAc混合物，50psi H2，7小时，使用300mg的Pd/C 10％)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.89g，15.1mmol)和DMAP(催化的)在无水DMF(25mL)中的混合物室温搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(400mL)稀释，用氯化铵水溶液(饱和的，200mL)、碳酸氢钠(饱和的，200mL，加入盐水至澄清乳液)和盐水(100mL)洗涤。用乙酸乙酯(200mL)萃取氯化铵水溶液，随后用盐水(100mL)洗涤。合并有机层，通过硫酸钠干燥，浓缩，并从沸腾的乙酸乙酯中研制，获得5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺(1.5g，26％)，为浅棕色固体。LCMS理论值C22H20F3N5O3(m/e)459，实验值460(M+H)。
实施例295
制备[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸
向4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯(150mg，0.26mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(10mL)中的混合物于室温加入哌啶-4-基-乙酸甲酯(0.04g，0.25mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)。将混合物在90℃油浴中搅拌过夜。将混合物吹干，并将粗制物通过快速色谱法纯化(Merck硅胶60，230-400目，使用在己烷中的0％-60％乙酸乙酯梯度洗脱)以获得[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(70mg)。LCMS理论值C31H33F3N4O5(m/e)598，实验值599(M+H)。
向[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯(70mg，0.117mmol)在二噁烷(3mL)和水(3mL)中的混合物室温加入氢氧化锂(0.01g，0.24mmol)。室温搅拌混合物约1小时。将混合物酸化至pH值约为2，然后吹干。通过反相HPLC纯化，获得[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸。LCMS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584，实验值585(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例296
制备1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸
使用类似于以上的方法，1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸制备自4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯和哌啶-4-羧酸乙基酯。LCMS理论值C29H29F3N4O5(m/e)570，实验值571(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例297
制备1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸
使用类似于以上的方法，1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸制备自4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯和吡咯烷-3-羧酸甲酯。LCMS理论值C28H27F3N4O5(m/e)556，实验值557(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例298
制备3-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丙酸
使用类似于以上的方法，3-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丙酸制备自4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯和3-哌啶-4-基-丙酸甲酯。LCMS理论值C31H33F3N4O5(m/e)598，实验值599(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例299
制备4-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丁酸
使用类似于以上的方法，4-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丁酸制备自4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸4-硝基-苯酯和3-哌啶-4-基-丁酸甲酯。LCMS理论值C32H35F3N4O5(m/e)612，实验值613(M+H)。在样品上获得的NMR谱图与其结构相符。
实施例300
制备(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯
使用在制备(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯中所述的相同方法，制备该化合物。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.09min.LRMS理论值C22H20F3N5O5(M+H)492.14，实验值492.1
实施例301
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯
向1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸(229.5mg，0.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入哌啶-4-羧酸乙酯(79mg，0.5mmol)，PyBrop(233.1mg，0.5mmol)和三乙胺(0.1mL)。将混合物搅拌过夜，并蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯和水萃取。在蒸发溶剂后，使用乙酸乙酯和己烷将残余物通过快速色谱法纯化。蒸发所需级分，并用乙醚和石油醚(2∶1)研制，获得作为黄色固体的1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.54min。LRMS理论值C31H33F3N4O5(M+H)599.24，实验值599.3
实施例302
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸
该化合物制备自相应的乙酯的水解。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.09min.LRMS理论值C29H29F3N4O5(M+H)571.21，实验值571.2
实施例303
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯
使用在先前实施例中所述的相同方法，该化合物制备自1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸和哌啶-3-羧酸乙酯。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.62min.LRMS理论值C31H33F3N4O5(M+H)599.24，实验值599.2
实施例304
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸
该化合物制备自相应的乙酯的水解。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.12min.LRMS理论值C29H29F3N4O5(M+H)571.21，实验值571.2
实施例305
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸
向4-氟硝基苯(1.41g，10mmol)在THF(50mL)中的溶液加入N-Boc-4-羟基哌啶(2.01g，10mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中，583mg，14.5mmol)。将混合物室温搅拌14小时。在通过快速柱色谱法纯化后，获得4-(4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.51g，78％产率)，为固体。将该硝基化合物氢化为相应的胺，并与2-苯基-5-三氟甲基噁唑-4-羧酸偶联，以获得4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.08min.LRMS理论值C27H28F3N3O5(M+1)532.20，实验值532.1
将以上化合物(1.89g，3.56mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，用在乙醚中的气态氯化氢(3.8M，10mL)处理。室温搅拌混合物4小时，然后用乙醚(20mL)稀释。过滤白色固体，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.03min.LRMS理论值C22H20F3N3O3(M+1)432.15，实验值432.1
将以上盐酸盐(101mg，0.2mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.12mL)，接着加入2，2-二甲基琥珀酐(38.4mg，0.3mmol)。将混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂和将残余物用乙酸乙酯和1N盐酸萃取。将有机层用盐水洗涤和蒸发溶剂。将残余物用乙醚研制，过滤白色固体，以获得2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸(97mg)。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.14min.LRMS理论值C28H28F3N3O6(M+1)560.19，实验值560.4
实施例306
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-丁酸
使用与制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸的相同方法，制备该化合物。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.02min.LRMS理论值C27H26F3N3O6(M+1)546.18，实验值546.2
实施例307
制备4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-反式-环己烷羧酸
通过氢化相应的苯甲酯，制备该化合物。通过将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-酰胺与反式-1，4-环己烷-二羧酸单-苯甲酯偶联，经由酰氯中间体，合成该苯甲酯。在氢化和蒸发溶剂后，用乙醚研制残余物，获得白色固体。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.75min.LRMS理论值C29H28F3N3O6(M+1)572.19，实验值572.3
实施例308
制备1-[2-氧代-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-环戊烷羧酸
使用先前所述的相同方法，通过在三乙胺存在下用酐处理胺盐酸盐，制备该化合物。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.17min.LRMS理论值C29H28F3N3O6(M+1)572.19，实验值572.4
实施例309
制备2，2-二甲基-4-(4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-4-氧代-丁酸
使用前述实施例所述的相同方法，制备该化合物。LC-MS显示单个峰，保留时间为4.05min.LRMS理论值C28H31N3O5(M+1)490.23，实验值490.5
实施例310
制备(1R，2R)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸
通过氢化相应的苯甲酯，制备该化合物。通过将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-酰胺与(1R，2R)-2-苯甲氧基羰基-环戊烷羧酸偶联，合成该苯甲酯。LC-MS显示单个峰，保留时间为3.93min.LRMS理论值C28H26F3N3O6(M+1)558.18，实验值558.4
实施例311
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯；盐酸盐
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C29H29F3N4O5(M+H)571.21，实验值571.1
实施例312
制备(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯；盐酸盐
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C29H29F3N4O5(M+H)571.21，实验值571.1
实施例313
制备(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C28H27F3N4O5(M+H)557.19，实验值557.2
实施例314
制备1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-2-羧酸；盐酸盐
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C29H29F3N4O5(M+H)571.21，实验值571.2
实施例315
制备(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；盐酸盐
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。根据文献已知的方法，2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-羧酸制备自(L)-苏氨酸甲酯。LRMS理论值C26H34N4O5(M+H)483.25，实验值483.2
实施例316
制备4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-顺式-环己烷羧酸
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C29H28F3N3O6(M+H)572.19，实验值572.30
实施例317
制备2-苯基-噻唑-4-羧酸(4-{4-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；盐酸盐
使用类似于前述实施例制备化合物所用的方法。LRMS理论值C25H23N5O4S2(M+H)522.12，实验值522.2
实施例318
制备(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.22g，0.5mmol)(使用类似于以上所述的方法制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌嗪)，(1S，2S)-环戊烷-1，2-二羧酸单苯甲酯(0.26g，0.5mmol)，N-羟基苯并三唑(0.1g，0.74mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.14g，0.74mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的混合物室温搅拌过夜。在反应后，蒸发溶剂。将获得的混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取两次。收集有机层，合并，用盐酸洗涤，之后通过硫酸钠干燥，然后浓缩，获得固体。通过反相HPLC(在水中10％-80％乙腈)纯化粗产物，获得(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸苯甲酯，为黄色固体。LCMS理论值C35H32F4N4O5(m/e)664，实验值665(M+H)。
向(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸苯甲酯的甲醇溶液加入氢氧化锂和水。将如此形成的混合物于25℃搅拌过夜。去除溶剂，将残余物重悬浮在乙酸乙酯和水中。加入柠檬酸以酸化混合物。浓缩有机层，在反相HPLC系统上纯化残余物，获得(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸，为白色固体。LCMS理论值C28H26F4N4O5(m/e)574，实验值575(M+H)。
实施例319
制备反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸
使用类似于以上所述的方法，反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯。LC-MS理论值C30H30F4N4O5(m/e)602，实验值603(M+H)。
使用类似于以上所述的方法，水解反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸甲酯，获得反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸，为白色固体。LC-MS理论值C29H28F4N4O5(m/e)588，实验值589(M+H)。
实施例320
制备反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸
使用类似于以上所述的偶联方法，反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸苯甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺和环戊烷-反式-1，2-二羧酸单苯甲酯。LCMS理论值C37H37F3N4O5(m/e)674，实验值675(M+H)。
在甲醇和水中用氢氧化锂水解反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸苯甲酯。浓缩获得的粗制混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中，使用柠檬酸作为酸化剂。然后浓缩有机层，通过反相HPLC纯化。获得异构体的混合物，为黄色固体。LCMS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584，实验值585(M+H)。
实施例321
制备(1R，2R)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸
从反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸的SFC手性纯化，获得(1R，2R)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸。LCMS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584，实验值585(M+H)。
实施例322
制备(1S，2S)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸
从反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸的SFC手性纯化，获得(1S，2S)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸。LCMS理论值C30H31F3N4O5(m/e)584，实验值585(M+H)。
实施例323
制备(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸
使用类似于以上所述的偶联方法，(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸苯甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺和(1S，2S)-环戊烷-二羧酸单苯甲酯。LCMS理论值C36H36F3N5O5(m/e)675，实验值676(M+H)。
使用类似于上述的方法，(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸制备自(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸苯甲酯。LCMS理论值C29H30F3N5O5(m/e)585，实验值586(M+H)。
实施例324
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于以上所述的偶联方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。LCMS理论值C26H26F3N5O3(m/e)513，实验值514(M+H)。
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺和甲磺酰氯。LCMS理论值C27H28F3N5O5S(m/e)591，实验值592(M+H)。
实施例325
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺和二甲基氨磺酰氯。LCMS理论值C28H31F3N6O5S(m/e)620，实验值621(M+H)。
实施例326
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于以上所述的偶联方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。LCMS理论值C26H26F3N5O3(m/e)513，实验值514(M+H)。
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺和甲磺酰氯。LCMS理论值C27H28F3N5O5S(m/e)591，实验值592(M+H)。
实施例327
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((S)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺和二甲基氨磺酰氯。LCMS理论值C28H31F3N6O5S(m/e)620，实验值621(M+H)。
实施例328
制备2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯
通过标准的Suzuki偶联方法，制备2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯，其中将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-酰胺(使用类似于上述的偶联方法从2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-溴-吡啶-3-基胺制备)，2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯，钯四(三苯膦)和碳酸氢钠水溶液在甲苯和乙醇中混合，在微波条件下将该混合物加热至160℃达20分钟。水性后处理，接着硅胶色谱法分离，获得2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯，为浅黄色固体。LCMS理论值C30H24F3N3O5(m/e)563，实验值564(M+H)。
实施例329
制备2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸
使用类似于上述的水解方法，通过用氢氧化锂在THF，甲醇和水中水解2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯，获得2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸。LCMS理论值C29H22F3N3O5(m/e)549，实验值550(M+H)。
实施例330
制备3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯
使用类似于用于制备3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯(应用实施例)的方法，3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯制备自5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羧酸，2-氯-5-硝基-吡啶，3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和氯甲酸乙酯。LCMS理论值C24H23F3N4O5(m/e)504，实验值505(M+H)。
实施例331
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-丙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-丙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺和异氰酸丙酯。LCMS理论值C27H30F3N5O3(m/e)529，实验值530(M+H)。
实施例332
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺
使用类似于上述的方法，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺和异氰酸乙酯。LCMS理论值C26H28F3N5O3(m/e)515，实验值516(M+H)。
实施例333
制备2，2，N-三甲基-N-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-琥珀酰胺酸
使用类似于上述的方法，2，2，N-三甲基-N-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-琥珀酰胺酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺和2，2-二甲基-琥珀酸。LCMS理论值C29H31F3N4O5(m/e)572，实验值573(M+H)。
实施例334
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺，盐酸盐(53mg，0.117mmol)，(1H-四唑-5-基)-乙酸(15mg，0.117mmol)，和三乙胺(49uL，0.351mmol)溶解在1.5mL的DMF中，在冰浴中冷却。向该溶液中一份加入BOP(52mg，0.122mmol)。将混合物室温搅拌30分钟，然后用30ml CH2Cl2稀释。用1N柠檬酸(1x8mL)，水(3x8mL)和饱和的氯化钠(10mL)洗涤有机相。通过MgSO4干燥有机层，过滤并真空蒸发至干燥。从乙腈中结晶残余物，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺，为浅黄色晶体(26mg，42％)。ES-MS理论值C24H21F3N8O3(m/e)526.48，实验值527(M+H)。
实施例335
制备3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-金刚烷-1-羧酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺，盐酸盐(51.5mg，0.113mmol)，金刚烷-1，3-二羧酸(51mg，0.227mmol)，和三乙胺(48uL，0.341mmol)溶解在1mL的DMF中。向该溶液中一次性加入BOP(52mg，0.122mmol)。将混合物室温搅拌过夜。加入4-N，N-二甲基氨基-吡啶(5mg)，搅拌反应体系另外72小时，然后用30ml乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵(1x5mL)，2.5％KHSO4(3x5mL)，水(2x5mL)和饱和的氯化钠洗涤有机相。通过MgSO4干燥有机层，过滤，通过硅胶塞并真空蒸发干燥，获得浅棕色固体。将残余物通过快速色谱法纯化以获得3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-金刚烷-1-羧酸，为浅黄色晶体(9.4mg，13％)。ES-MS理论值C33H33F3N4O5(m/e)622.65，实验值623(M+H)。
实施例336
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(50.7mg，0.122mmol)，(1H-四唑-5-基)-乙酸(15.6mg，0.122mmol)，三乙胺(51uL，0.366mmol)和BOP(54mg，0.128mmol)在1mL DMF中进行如上反应，获得透明油。将粗产物从甲醇/乙腈中结晶，获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺，为灰白色晶体(11mg，17％)。ES-MS理论值C25H22F3N7O3(m/e)525.49，实验值526(M+H)。
实施例337
制备1-甲基-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸
将在无水CH2Cl2(3mL)中的甲基-环己烷-1，4-二羧酸(34.1mg，0.183mmol)用光气(2M，在CH2Cl2中，366uL，0.732mmol)处理30分钟。加入THF(0.5mL)，搅拌另外30分钟。蒸发反应体系，从甲苯中重蒸发三次，并重溶解在5mL CH2Cl2中。在15分钟内将在3mL的CH2Cl2中的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(76.2mg，0.183mmol)和三乙胺(77uL，0.549mmol)滴加到以上溶液中。室温搅拌混合物90分钟，然后用10mL CH2Cl2稀释。在后处理后，将粗制残余物通过快速色谱法纯化以获得1-甲基-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸，为白色固体(26mg，24％)。ES-MS理论值C31H32F3N3O5(m/e)583.61，实验值584(M+H)。
实施例338
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(60.1mg，0.149mmol)，(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酸(26.2mg，0.149mmol)，三乙胺(63uL，0.448mmol)和BOP(63.2mg，0.149mmol)在1mL DMF中进行上述反应。将粗产物通过快速色谱法纯化以获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺，为白色固体(76.9mg，90％)。ES-MS理论值C27H23F3N4O5S(m/e)572.57，实验值573(M+H)。
实施例339
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[3-(3-羟基-异噁唑-5-基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(46.8mg，0.112mmol)，3-(3-羟基-异噁唑-5-基)-丙酸(17.7mg，0.112mmol)，三乙胺(47uL，0.337mmol)和BOP(47.6mg，0.112mmol)在1mL DMF中进行上述反应。将粗产物通过快速色谱法纯化以获得2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[3-(3-羟基-异噁唑-5-基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺，为白色固体(15.5mg，25％)。ES-MS理论值C28H25F3N4O5(m/e)554.53，实验值555(M+H)。
实施例340
制备2，2-二甲基-4-氧代-4-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-酰胺(52.3mg，0.121mmol)，3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(17mg，0.133mmol)和三乙胺(34uL，0.242mmol)在1mL DMSO中室温搅拌30分钟，然后用30ml乙酸乙酯稀释。将有机相用2.5％KHSO4(5mL)和饱和的氯化钠(2x5mL)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并真空蒸发至干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化以获得2，2-二甲基-4-氧代-4-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸，为白色固体(46.4mg，68％)。ES-MS理论值C28H28F3N3O6(m/e)559.55，实验值560(M+H)。
实施例341
制备2，2-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-酰胺(44.1mg，0.102mmol)，3，3-二甲基-二氢-吡喃-2，6-二酮(17.5mg，0.122mmol)和三乙胺(28.5uL，0.204mmol)在1mL DMSO中进行上述处理。将粗产物通过快速色谱法纯化以获得2，2-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸，为白色固体(33mg，56％)。ES-MS理论值C29H30F3N3O6(m/e)573.57，实验值574(M+H)。
实施例342
制备3，3-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-酰胺(46.2mg，0.107mmol)，4，4-二甲基-二氢-吡喃-2，6-二酮(18.3mg，0.128mmol)和三乙胺(30uL，0.214mmol)在1mL DMSO中进行上述处理。将粗产物通过快速色谱法纯化以获得3，3-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸，为白色固体(34mg，55％)。ES-MS理论值C29H30F3N3O6(m/e)573.57，实验值574(M+H)。
实施例343
DGAT磷脂FlashPlate分析
分析用材料：PL-FlashPlate：磷脂FlashPlates，来自PerkinElmer，目录号SMP108；DAG(1，2-二油酰基-sn-甘油)10mM悬浮于含有0.1％TritonX-100的水中；14C-Pal-CoA(棕榈酰基辅酶A，[棕榈酰基-1-14C])，来自PerkinElmer，目录号NEC-555，比活度为55mCi/mmol；和DGAT粒，蛋白浓度为9.85mg/ml。
如下制备或购买缓冲水溶液：涂布缓冲液(CB)购自PerkinElmer，目录号SMP900A；反应缓冲液(RB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mMNaCl，0.01％BSA；洗涤缓冲液(WB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，0.05％脱氧胆酸钠盐；稀释缓冲液(DB)是水中的50mMTris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，1mM EDTA，0.2％Triton X-100。
将1，2-二油酰基-sn-甘油(DAG，10毫摩尔)用涂布缓冲液(CB)稀释至500μM。然后，将稀释的DAG溶液以60μl/孔加入至384-孔PL-FlashPlates中，并且于室温温育2天。然后，将涂布的板在使用前用洗涤缓冲液(WB)洗涤两次。将试验化合物在100％DMSO中连续地稀释至2000，666.7，222.2，74.1，24.7，8.2，2.7和0.9μM。将稀释的化合物用反应缓冲液(RB)进一步稀释10倍。将14C-Pal-CoA用RB稀释至8.3μM。将DGAT粒用稀释缓冲液(DB)稀释至0.13mg蛋白/ml，之后立即将其加入至PL-FlashPlates中，以开始反应。将20μl RB-稀释的化合物(或RB中的10％DMSO用于全体和空白)，15μl RB稀释的14C-Pal-CoA和15μl DB稀释的DGAT粒(没有DGAT的DB，用于空白)转移至PL-FlashPlates的每个孔中。将反应混合物于37℃温育1小时。通过用WB洗涤3次，使反应停止。将板用顶部密封(Top-seal)密封，并且在Topcount仪器上读数。
计算IC 50 ：使用Excel模板生成每种化合物的IC50值。将全体和空白的Topcount rpm读数用作0％和100％抑制。计算在化合物存在下反应的百分比抑制值，并且相对于化合物浓度绘图。如下将所有的数据拟合在剂量反应一点(Dose Response One Site)模型(4参数对数模型)中
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，
其中A和B分别是曲线的底和顶(最高和最低抑制)，并且C是IC50，D是化合物的希尔系数。结果总结于下表1中：
表1
实施例的化合物 DGAT磷脂FlashPlate分析中的活性
(μM)
实施例1 0.055
实施例2 0.034
实施例3 0.034
实施例4 0.193
实施例5 0.085
实施例6 0.082
实施例7 0.065
实施例8 0.123
实施例9 0.098
实施例10 0.103
实施例11 0.091
实施例12 0.081
实施例13 0.092
实施例14 0.150
实施例15 0.122
实施例16 0.167
实施例17 0.164
实施例18 0.083
实施例19 0.272
实施例20 0.057
实施例21 0.142
实施例22 0.185
实施例23 0.218
实施例24 0.065
实施例25 0.148
实施例26 0.094
实施例27 0.911
实施例28 0.128
实施例29 0.035
实施例30 0.147
实施例31 0.049
实施例32 0.080
实施例33 0.088
实施例34 0.059
实施例35 0.056
实施例36 0.145
实施例37 0.236
实施例38 0.202
实施例39 0.131
实施例40 0.083
实施例41 0.137
实施例42 0.122
实施例43 0.036
实施例44 0.045
实施例45 0.120
实施例46 0.112
实施例47 0.094
实施例48 0.236
实施例49 0.336
实施例50 0.118
实施例51 0.111
实施例52 0.397
实施例53 0.124
实施例54 0.146
实施例55 0.090
实施例56 0.101
实施例57 0.128
实施例58 0.136
实施例59 0.070
实施例60 0.167
实施例61 0.091
实施例62 0.185
实施例63 0.044
实施例64 0.134
实施例65 0.072
实施例66 0.039
实施例67 0.107
实施例68 0.091
实施例69 0.102
实施例70 0.066
实施例71 0.179
实施例72 0.027
实施例73 0.041
实施例74 0.140
实施例75 0.332
实施例76 0.145
实施例77 0.077
实施例78 0.040
实施例79 0.094
实施例80 0.040
实施例81 0.153
实施例82 0.161
实施例83 0.090
实施例84 0.043
实施例85 0.178
实施例86 0.196
实施例87 0.107
实施例88 0.254
实施例89 0.135
实施例90 0.107
实施例91 0.162
实施例92 0.221
实施例93 0.013
实施例94 0.023
实施例95 0.016
实施例96 0.053
实施例97 0.200
实施例98 0.189
实施例99 0.085
实施例100 0.070
实施例101 0.054
实施例102 0.071
实施例103 0.090
实施例104 0.186
实施例105 0.173
实施例106 0.057
实施例107 0.060
实施例108 0.039
实施例109 0.083
实施例110 0.205
实施例111 0.045
实施例112 0.046
实施例113 0.208
实施例114 0.286
实施例115 0.084
实施例116 0.277
实施例117 0.048
实施例118 0.235
实施例119 0.124
实施例120 0.198
实施例121 0.063
实施例122 0.135
实施例123 0.060
实施例124 0.059
实施例125 0.140
实施例126 0.116
实施例127 0.067
实施例128 0.109
实施例129 0.073
实施例130 0.042
实施例131 0.118
实施例132 0.167
实施例133 0.157
实施例134 0.100
实施例135 0.062
实施例136 0.123
实施例137 0.117
实施例138 0.114
实施例139 0.068
实施例140 0.198
实施例141 0.187
实施例142 0.099
实施例143 0.095
实施例144 0.068
实施例145 0.059
实施例146 0.098
实施例147 0.076
实施例148 0.094
实施例149 0.061
实施例150 0.043
实施例151 0.205
实施例152 0.188
实施例153 0.042
实施例154 0.061
实施例155 0.041
实施例156 0.028
实施例157 0.027
实施例158 0.062
实施例159 0.071
实施例160 0.084
实施例161 0.113
实施例162 0.165
实施例163 0.036
实施例164 0.038
实施例165 0.127
实施例166 0.070
实施例167 0.290
实施例168 0.087
实施例169 0.388
实施例170 0.631
实施例171 0.129
实施例172 0.061
实施例173 0.154
实施例174 0.057
实施例175 0.047
实施例176 0.052
实施例177 0.066
实施例178 0.053
实施例179 0.068
实施例180 0.072
实施例181 0.047
实施例182 0.198
实施例183 0.488
实施例184 0.133
实施例185 0.091
实施例186 0.070
实施例187 0.060
实施例188 0.125
实施例189 0.092
实施例190 0.053
实施例191 0.050
实施例192 0.109
实施例193 0.201
实施例194 0.043
实施例195 0.060
实施例196 0.148
实施例197 0.023
实施例198 0.119
实施例199 0.116
实施例200 0.098
实施例201 0.064
实施例202 0.111
实施例203 0.149
实施例204 0.169
实施例205 0.041
实施例206 0.174
实施例207 0.100
实施例208 0.089
实施例209 0.115
实施例210 0.100
实施例211 0.124
实施例212 0.042
实施例213 0.048
实施例214 0.140
实施例215 0.072
实施例216 0.043
实施例217 0.045
实施例218 0.075
实施例219 0.111
实施例220 0.063
实施例221 0.218
实施例222 0.198
实施例223 0.146
实施例224 0.054
实施例225 0.043
实施例226 0.056
实施例227 0.078
实施例228 0.164
实施例229 0.114
实施例230 0.245
实施例231 0.183
实施例232 0.033
实施例233 0.040
实施例234 0.090
实施例235 0.299
实施例236 0.094
实施例237 0.075
实施例238 0.109
实施例239 0.102
实施例240 0.180
实施例241 0.167
实施例242 0.099
实施例243 0.245
实施例244 0.194
实施例245 0.120
实施例246 0.155
实施例247 0.186
实施例248 0.167
实施例249 0.120
实施例250 0.186
实施例251 0.275
实施例252 0.101
实施例253 0.075
实施例254 0.212
实施例255 0.158
实施例256 0.260
实施例257 0.127
实施例258 0.196
实施例259 0.246
实施例260 0.097
实施例261 0.033
实施例262 0.071
实施例263 0.166
实施例264 0.151
实施例265 0.118
实施例266 0.082
实施例267 0.096
实施例268 0.213
实施例269 0.350
实施例270 0.138
实施例271 0.076
实施例272 0.690
实施例273 0.092
实施例274 0.215
实施例275 0.111
实施例276 0.217
实施例277 0.094
实施例278 0.095
实施例279 0.103
实施例280 0.053
实施例281 0.062
实施例282 0.171
实施例283 0.229
实施例284 0.032
实施例285 0.157
实施例286 0.358
实施例287 0.124
实施例288 0.074
实施例289 0.112
实施例290 0.064
实施例291 0.245
实施例292 0.421
实施例293 0.267
实施例294 0.373
实施例295 0.070
实施例296 0.349
实施例297 0.246
实施例298 0.059
实施例299 0.125
实施例300 0.311
实施例301 0.285
实施例302 0.137
实施例303 0.322
实施例304 0.113
实施例305 0.110
实施例306 0.039
实施例307 0.067
实施例308 0.066
实施例309 0.160
实施例310 0.160
实施例311 0.319
实施例312 0.248
实施例313 0.298
实施例314 0.119
实施例315 0.423
实施例316 0.136
实施例317 0.046
实施例318 0.107
实施例319 0.105
实施例320 0.127
实施例321 0.102
实施例322 0.169
实施例323 0.101
实施例324 0.438
实施例325 0.066
实施例326 0.418
实施例327 0.325
实施例328 0.097
实施例329 0.082
实施例330 0.378
实施例331 0.206
实施例332 0.228
实施例333 0.065
实施例334 0.170
实施例335 0.403
实施例336 0.282
实施例337 0.184
实施例338 0.091
实施例339 0.139
实施例340 0.309
实施例341 0.307
实施例342 0.201
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，可以对具体实施方案进行改变，这些变体仍落入后附权利要求的范围内。
Claims (29)
1.式(I)的化合物：
其中：
R1是叔丁基；
任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
任选地被1至4个取代基取代的5-或6-元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C或N；
R3是C，N，O或S；
R4是C或N；
R5是C，N，O或S；
R3是卤素，低级烷基，卤代低级烷基或烷氧基；
R7是任选地被低级烷基取代的N；
O；或
不存在；
R8是任选地被低级烷基取代的C；
任选地被低级烷基取代的N；
O或
不存在；
R9是低级烷基，
烷氧基，
羟基，
胺，
低级烷基胺，
卤代低级烷基，
低级烷氧基，
低级链烯氧基，
环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基，和-C(O)O-低级烷基-苯基，
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-SO2-低级烷基，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
-(CH2)nC(O)OH，
-CH2C(低级烷基)2C(O)OH，
-CH2(环烷基)C(O)OH，
-(环烷基)C(O)OH，
-CH2C(CH3)3，
-(CH2)n-环烷基，
-环烯基，
-二环烯基-C(O)OH，
-(CH2)n-O-烷基，
-O-C(＝C)-低级烷基，
-O-(CH2)n-苯基，
-NSO2-低级烷基，
-NSO2-环烷基，
-NSO2-芳基，
-N-低级烷基，
-N-环烷基，其任选地被-C(O)OH取代，
-N-杂环烷基，
-N-芳基，
-N-(CH2)n-芳基，
-N-杂芳基，其任选地被烷基取代，
-N-CH(低级烷基)C(O)OH，
-N-(环烷基)C(O)OH，
-N-CH(低级烷基)C(O)O-低级烷基，或
-苯基-C(O)OH，
X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
Y是苯基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
杂芳基；
环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
-N(CH2)n)N-；并且
n是1，2或3，
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
并且其中并非R7和R8两者都不存在；
条件是如果R2和R4同时是C，那么R3是C，N或S和R5是C，O或S。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
并且其中并非R7和R8两者都不存在；
条件是如果R2和R4同时是C，那么R3是C，N或S并且R5是C，O或S。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C；
R3是O；
R4是C；
R5是N；
并且其中并非R7和R8两者都不存在。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；或
5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3；
R2是C；
R3是O；
R4是C；
R5是N；
并且其中并非R7和R8两者都不存在。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中：
R1是苯基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中：
R1是任选地被卤素取代的苯基。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，烷氧基和-O-CF3。
9.根据权利要求1至5和8中任一项的化合物，其中R1是任选地被卤素取代的吡啶基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中X是5-或6-元芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
11.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中X是5-或6-元杂芳基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中X是苯基，吡啶基，或嘧啶基。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Y是任选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中
Y是环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基；或
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，卤素和氰基。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中Y是苯基，吡啶基，哌嗪基(piperazyl)，哌啶基，吡咯烷基或环戊基。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R6是卤素，三氟甲基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R7是任选地被低级烷基取代的N。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R8是任选地被低级烷基取代的N。
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中
R9是低级烷基；
烷氧基；
羟基；
低级烷基胺；
环低级烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和
-C(O)O-低级烷基-苯基；
5-或6-元杂环烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基，羟基，卤素，-SO2-低级烷基，-C(O)OH，-C(O)O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基-苯基；
-(CH2)nC(O)OH；
-CH2C(低级烷基)2C(O)OH；
-CH2(环烷基)C(O)OH；
-(环烷基)C(O)OH；
-NSO2-低级烷基；
-N-低级烷基；
-N-环烷基，其任选地被-C(O)OH取代；
-N-CH(低级烷基)C(O)OH；或
-N-(环烷基)C(O)OH。
20.根据权利要求1或19中任一项的化合物，其中n是1。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其选自：
(S)-3-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
4-{4-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺；
4-{4-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸丙酰胺；
2-吡啶-2-基-4-三氟甲基-噁唑-5-羧酸[6-(4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺；
4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-环己烷羧酸；
4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸；
1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺；
3-氯-4-(5-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯甲酸；
反式-4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；
吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺；
4′-{[1-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-联苯-4-羧酸；(1R，2R)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基氨基甲酰基}-环戊烷羧酸；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-(4-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2，2-二甲基-3-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-丙酸；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
(S)-3-(5-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丁酸；
反式-4-{4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环戊烷羧酸；
反式-4-{4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
顺式-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1S，2S)-2-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯基-4-羰基}-环戊烷羧酸；
(1R，2R)-2-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；
顺式-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
(1R，3S)-3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-联苯-4-基}-丁酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰氨基羰基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
(S)-3-{4-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-(4-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(1H-四唑-5-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4]噁二唑-3-基)-环己烷羰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′]联吡啶基-4-羧酸酰胺；
[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-乙酸；
1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸；
1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-羧酸；
3-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丙酸；
4-[1-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-丁酸；
(R)-3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-4-羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸；
2，2-二甲基-4-氧代-4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-丁酸；
4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-反式-环己烷羧酸；
1-[2-氧代-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-环戊烷羧酸；
2，2-二甲基-4-(4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-4-氧代-丁酸；
(1R，2R)-2-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯；盐酸盐；
(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯；盐酸盐；
(S)-1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羰基)-哌啶-2-羧酸；盐酸盐；
(1S，2S)-2-(4-{4-[(2-叔丁基-5-甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；盐酸盐；
4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羰基)-顺式-环己烷羧酸；
2-苯基-噻唑-4-羧酸(4-{4-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；盐酸盐；
(1S，2S)-2-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环戊烷羧酸；
反式-4-(4-{3-氟-4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-环己烷羧酸；
反式-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1R，2R)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-[甲基-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸；
(1S，2S)-2-(甲基-{5′-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基}-氨基甲酰基)-环戊烷羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((R)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-[4-((S)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸甲酯；
2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯甲酰基)-环戊烷羧酸；
3-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-丙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-乙基-1-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺；
2，2，N-三甲基-N-(1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-琥珀酰胺酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；
3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-金刚烷-1-羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
1-甲基-4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-环己烷羧酸；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[2-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-{1-[3-(3-羟基-异噁唑-5-基)-丙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-酰胺；
2，2-二甲基-4-氧代-4-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-丁酸；
2，2-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸；和
3，3-二甲基-5-氧代-5-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-基)-戊酸。
22.一种制备根据权利要求1至21中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列反应之一：
(a)在根据式(IIa)的化合物的存在下，根据式(Ia)的化合物反应
(b)在根据式(IIb)的化合物的存在下，根据式(Ib)的化合物反应
(c)在根据式(IIc)的化合物的存在下，根据式(Ic)的化合物反应
其中R1至R9，X和Y如权利要求1至20任一项中所定义，其中
Hal表示F，Cl，Br或I，并且其中R表示氢，烷基或环烷基。
23.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
24.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。
25.根据权利要求1至21中任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征。
26.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗和预防肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征的药物。
27.根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任一项的化合物。
28.一种治疗肥胖、II型糖尿病、异常脂肪血症或代谢综合征的方法，所述方法包括以下步骤：向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的化合物。
29.如上文所述的本发明。
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