KR20210024548A - Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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맥스웰 데이비드 커밍스
요셉 켄드 바베이
케빈 디. 크레우터
통페이 우
개스톤 스타니슬라스 마르셀라 디엘스
얀 빌렘 투링
울리케 필리파르
제임스 패트릭 에드워드
팡 센
티안바오 루
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Abstract

MALT1의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 하기와 같이 화학식 (I)으로 나타낸다:
Figure pct00621

화학식 (I)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 G는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

MALT1 억제제로서의 피라졸 유도체
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 참고로 포함되는, 2018년 6월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/686,447호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 MALT1(점막 관련 림프조직 림프종 전이 단백질 1) 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암 및 면역질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 질환, 증후군, 상태 또는 장애, 특히 MALT1 관련 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 MALT1 억제제와 관련된 암 및 자가면역질환, 증후군, 장애 또는 상태의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
MALT1(점막 관련 림프조직 림프종 전이 단백질 1)은 고전적인 NFKB 신호전달 경로의 주요 전달물질(key mediator)이다. MALT1은 유일한 인간 파라카스파제이며, B 세포 수용체(BCR) 및 T 세포 수용체(TCR)로부터의 신호를 전달한다. MALT1은 수용체 활성화 시에 형성되는 CBM 복합체의 활성 서브유닛이다. CBM 복합체는 3종의 단백질의 다수의 서브유닛, 즉, CARD11(카스파제 동원 도메인 패밀리 멤버 11), BCL10 (B 세포 CLL/림프종 10) 및 MALT1으로 구성된다. MALT1은 두 가지 메커니즘에 의해 NFKB 신호전달에 영향을 준다: 첫 번째로, MALT1은 스캐폴딩 단백질로서 기능하고, NFKB 신호전달 단백질, 예컨대 TRAF6, TAB-TAK1 또는 NEMO-IKKα/β를 동원하며; 두 번째로, MALT1은 시스테인 프로테아제로서, NFKB 신호전달의 네가티브 조절인자, 예컨대 RelB, A20 또는 CYLD를 절단시켜 불활성화시킨다. MALT1 활성의 최종 종점은 NFKB 전사인자 복합체의 핵 전좌 및 NFKB 신호전달의 활성화이다(문헌[Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473]).
NFKB 신호전달의 구성적 활성화는 더욱 공격적인 형태의 DLBCL인 ABC-DLBCL(활성화 B 세포 유사 서브타입의 미만성 대세포형 B 세포 림프종)의 특징이다. DLBCL은 림프종 증례의 약 25%를 차지하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma; NHL)의 가장 일반적인 형태이며, ABC-DLBCL은 DLBCL의 약 40%를 차지한다. NFKB 경로 활성화는 ABC-DLBCL 환자에서의 신호전달 요소, 예컨대 D79A/B, CARD11, MYD88 또는 A20의 돌연변이에 의해 유도된다(문헌[Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378]).
BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙의 사용은 ABC-DLBCL에서의 NFKB 신호전달을 억제하는 것이 효과적이라는 임상적 개념 실증을 제공한다. MALT1은 NFKB 신호전달 경로에서 BTK의 하류에 있으며, MALT1 억제제는 이브루티닙에 반응하지 않는 ABC-DLBCL 환자, 주로 CARD11 돌연변이를 갖는 환자를 표적으로 할 뿐만 아니라 이브루티닙에 대한 내성을 획득한 환자를 치료할 수도 있다.
MALT1 프로테아제의 소분자 공구 화합물 억제제는 ABC-DLBCL의 전임상 모델에서 효능을 입증하였다(문헌[Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824]; 문헌[Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837]). 흥미롭게도, MALT1 프로테아제 기능의 공유결합 촉매 부위 및 알로스테릭 억제제가 설명되었으며, 이는 이러한 프로테아제 억제제가 약제학적 제제로서 유용할 수 있음을 시사한다(문헌[Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150]).
API2-MALT1 융합 종양 단백질을 생성하는 염색체 전좌는 MALT(점막 관련 림프조직) 림프종에서 동정된 가장 일반적인 돌연변이이다. API2-MALT1은 NFKB 경로의 강력한 활성화제이다(문헌[Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137]). API2-MALT1은 리간드 결합된 TNF 수용체를 모방하고, 표준 NFKB 신호전달을 활성화시키기 위한 스캐폴드로서 작용하는 RIP1의 TRAF2 의존성 유비퀴틴화를 촉진시킨다. 또한, API2-MALT1은 NFKB 유도 키나제(NIK)의 안정하고 구성적으로 활성인 단편을 절단하고 생성하여, 비표준 NFKB 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다 (문헌[Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472]).
림프종 이외에도, MALT1은 선천 및 적응 면역에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Jaworski M, et al., Cell Mol Life Sci. 2016]). MALT1 프로테아제 억제제는 다발성 경화증의 마우스 모델인 마우스 실험적 알러지성 뇌척수염의 질환 발병 및 진행을 약화시킬 수 있다(문헌[Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124]). 촉매적으로 비활성인 MALT1 돌연변이체를 발현하는 마우스는 변연대 B 세포 및 B1 B 세포의 소실 및 감소된 T 및 B 세포 활성화 및 증식을 특징으로 하는 전신적 면역결핍을 나타내었다. 그러나, 이들 마우스는 또한 9 내지 10주령 시에 자발적 다장기(multi-organ) 자가면역성 염증을 일으켰다. MALT1 프로테아제 데드 녹인(dead knock-in) 마우스가 관용 파괴를 나타내는 반면, 통상적인 MALT1 KO 마우스가 그렇지 않은 것으로 나타나는 이유는 아직 거의 밝혀지지 않고 있다. 하나의 가설은 MALT1 프로테아제 데드 녹인 마우스에서의 불균형 면역 항상성이 면역조절세포의 심각한 결핍이 아닌 T 및 B 세포의 불완전 결손에 의해 유발될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Jaworski et al., EMBO J. 2014]; 문헌[Gewies et al., Cell Reports 2014]; 문헌[Bornancin et al., J. Immunology 2015]; 문헌[Yu et al., PLOS One 2015]). 유사하게, 인간에서의 MALT 결핍은 복합 면역결핍 질환과 관련되어 있다(문헌[McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462]; 문헌[Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158]; 문헌[Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146]). 유전자 돌연변이와 약리학적 억제 사이의 차이를 고려하면, MALT1 프로테아제 데드 녹인 마우스의 표현형은 MALT1 프로테아제 억제제로 치료된 환자의 것과 유사하지 않을 수도 있다. MALT1 프로테아제 억제에 의한 면역억제 T 세포의 감소는 잠재적으로 항종양 면역을 증가시킴으로써 암 환자에게 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명의 MALT1 억제제는 암 및/또는 면역질환을 앓고 있는 환자에게 치료상 유효할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 1-메톡시에틸, C1-4알킬, 아이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 메탄설포닐, 메틸티오, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일 또는 N-옥시도로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸티오, 메틸설포닐 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소 또는 메틸이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-4알킬 및 Ra-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서 Ra는 하이드록시, 메톡시, 다이메틸아미노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메탄설포닐, 시아노, 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 암 및/또는 면역질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물 및/또는 인간을 비롯한 대상의 질환, 증후군, 상태 또는 장애 - 여기서, 질환, 증후군 또는 상태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받음 - 를 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 및/또는 면역질환과 같은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, MALT1 억제제로서 작용하는 치환된 피라졸 유도체의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(
Figure pct00002
), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게, 본 발명에 기재된 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법을 예시한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 자가면역질환 및 염증성 질환, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병(Crohn's disease), 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대 숙주병, 아토피성 피부염 등의 피부염, 피부근염, 건염, 베체트병(Behcet's diseases), 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 쇼그렌 증후군(
Figure pct00003
), 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알러지성 질환, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 폐질환(폐부종, 폐색전증, 폐섬유증, 폐사르코이드증, 폐고혈압 및 폐기종을 포함함), 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 면역질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 2개 이상의 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분의 탄소 원자수 또는 더 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분을 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1개 내지 2개의 구성원이 N인 5원 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 N이고 2개 이하의 구성원이 O 또는 S이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 N, O, 또는 S 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭일 때, 헤테로사이클의 두 고리는 비방향족이며, 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(=O)OH를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소" 또는 "옥시도"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기의 명칭(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자수는 명시된 주어진 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실뿐만 아니라 이들의 하위조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00004
.
입체중심(stereocenter)에서의 라벨 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 라벨 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 입체중심에서의 라벨 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순수하지만 미지의 절대 배열임을 표기하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 라벨 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. "RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 대로 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. "*RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 단일이지만, 미지의 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다.
입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 상대적 및 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 언급되지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 효소 또는 단백질 활성을 감소 또는 억제하거나, 증상을 개선시키거나, 상태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 것을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, (1) (i) MALT1에 의해 매개되거나; (ii) MALT1 활성과 관련되거나; (iii) MALT1의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키거나; (2) MALT1의 활성을 감소 또는 억제하거나; (3) MALT1의 발현을 감소 또는 억제하거나; (4) MALT1의 단백질 레벨을 변경시키는데 효과적인, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MALT1 매개"는 MALT1의 부재 하에 발생할 수 있지만, MALT1의 존재 하에 발생할 수 있는 임의의 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭한다. MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 적절한 예는 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B 세포 NHL, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "MALT1 억제제"는 MALT1의 적어도 하나의 상태, 증상, 장애 및/또는 질환을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현을 포함한다.
임의의 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 본 명세서에 사용되는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 진행 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 것들을 포함하여, 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화시키거나 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어진다.
본 발명의 일 실시 형태는 MALT1 의존성 또는 MALT1 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 상기 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, MALT1 의존성 또는 MALT1 매개 질환 또는 상태는 조혈계 유래 암 또는 고형 종양, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종과 같은 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는데 유용하다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직 (MALT) 림프종의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종을 치료 또는 개선하는데 유용하다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역질환, 증후군, 장애 또는 상태를 치료 또는 개선하는데 유용하다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00005
화학식 (I)
상기 식에서,
A) R1은,
i) C1-4알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸티오, 아미노, 메틸아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 메탄설포닐, 메틸티오, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피리미딘-2-일 또는 테트라하이드로푸란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B) R1은,
i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노 또는 메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
C) R1은,
i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
D) R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일, 3,4-다이클로로피리딘-2-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 3,5-다이클로로피리딘-4-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 5-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4,6-다이플루오로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 2-클로로페닐, 4-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 1-메틸인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 2-(메틸티오)페닐, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 6-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-4-메틸피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일 및 5-메틸-2(*R)-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
E) R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐 및 4-시아노페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
F) R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐 및 4-클로로-2-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
G) R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
H) R2는 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
I) R3는 H이고;
J) G는 N이며;
K) G는 CH이고;
L) R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이며; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
M) R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
N) R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이고;
O) R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
P) R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q) R5는 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
그리고 상기 실시 형태 A) 내지 Q)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00006
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) C1-4알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸티오 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노 또는 테트라하이드로푸란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소 또는 메틸이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00007
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노 및 메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00008
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00009
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일, 3,4-다이클로로피리딘-2-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 3,5-다이클로로피리딘-4-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 5-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4,6-다이플루오로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 2-클로로페닐, 4-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 1-메틸인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 2-(메틸티오)페닐, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 6-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-4-메틸피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일 및 5-메틸-2(*R)-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00010
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐 및 4-시아노페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R5는 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00011
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐 및 4-클로로-2-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R5는 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00012
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 1-메톡시에틸, C(1-4)알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
ii) 4-메틸-피리다진-3-일, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리디닐 - 여기서, 상기 피리디닐은 C(1-4)알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, N-옥시도 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 -; 및
iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸티오, 메틸설포닐 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소 또는 C(1-4)알킬이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이고;
R5는 클로로, 브로모, 시아노, C(1-4)알킬 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00013
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
iv) 1-메톡시에틸, 메틸, 아이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
v) 4-메틸-피리다진-3-일, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리디닐 - 여기서, 상기 피리디닐은 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, N-옥시도 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 -; 및
vi) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 다이플루오로메틸, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 수소 또는 메틸이고;
G는 N 또는 CH이며;
R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이고;
R5는 클로로, 브로모, 시아노 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1의 목록에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다.
Figure pct00014
화학식 (I)
[표 1]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
추가의 실시 형태에서, 본 발명은,
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(m-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-시아노-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-아이소프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-사이클로프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-4-시아노페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(플루오로)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드;
1-(2-클로로-5-메틸-4-피리딜)-N-[5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리다진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-아미노-6-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-시아노-2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(푸란-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
Figure pct00050
.
화학식 (I)
의약에서의 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 용매화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
당업자는 본 명세서에 기재된 화합물이 호변 이성질체로서 존재할 수 있고, 본 명세서에 도시된 구조의 다른 호변 이성질체 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 모든 호변 이성질체 형태는 화합물 그룹의 하나의 가능한 호변 이성질체 배열이 구체적으로 표시되지 않더라도 기재된 구조에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예컨대 (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이질성체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00051
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00052
.
본 발명의 범위 내에서, 임의의 하나 이상의 원소(들)는 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소(들)의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 (I)의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소(들)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들) 및 그 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 제형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 연고에 크림의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 상태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250 및 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 MALT1 억제제에 의한 치료가 유효할 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 MALT1 억제제는 자가면역질환 및 염증성 질환, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대 숙주병, 아토피성 피부염 등의 피부염, 피부근염, 건염, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알러지성 질환, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 폐질환(폐부종, 폐색전증, 폐섬유증, 폐사르코이드증, 폐고혈압 및 폐기종을 포함함), 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제, 보다 구체적으로는 기타 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제 또는 면역조절제, 또는 암 치료에서의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 가능한 조합은 BTK(브루톤 티로신 키나제) 억제제, 예컨대 이브루티닙, SYK 억제제, PKC 억제제, PI3K 경로 억제제, BCL 패밀리 억제제, JAK 억제제, PIM 키나제 억제제, 리툭시맙 또는 다른 B 세포 항원 결합 항체뿐만 아니라, 면역세포 리다이렉션제(immune cell redirection agent; 예를 들어, 블리나투모맙 또는 CAR T 세포) 및 면역조절제, 예컨대 다라투무맙, 항 PD1 항체, 및 항 PD-L1 항체를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 MALT1 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시 형태에서, 제공된 화합물에 의한 MALT1의 억제는 본 명세서에 기재된 비제한적인 목록의 암을 치료 또는 예방, 특히 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1 활성의 억제에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본 명세서에 언급된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1 매개 질환 또는 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1의 억제용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본 명세서에 언급된 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본 명세서에 언급된 병태 중 어느 하나의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본 명세서에 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 유용성을 고려하여, 본 명세서에 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 동물이 본 명세서에 언급된 질환 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식 및 실시예에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 제제로서 유용하다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure pct00053
Figure pct00054
화학식 (I)의 화합물은 반응 도식 1에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00055
화학식 (1A)의 카르복실산을 카르보닐다이이미다졸로 처리한 후에, 화학식 (1B) (여기서, R'은 C1-4알킬임)의 말론산 모노에스테르 및 염기, 예컨대 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 첨가하여, 화학식 (1C)의 케토에스테르를 얻을 수 있다. 무수 아세트산 중의 오르토포름산트라이에틸 또는 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민과의 축합반응에 의해, 화학식 (1D)의 2-에톡시메틸리덴-3-옥소 에스테르 (또는 2-((다이메틸아미노)메틸리덴-3-옥소 에스테르))를 얻을 수 있다. 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1E)의 하이드라진과 반응시켜, 화학식 (1F)의 피라졸을 얻었다. 에스테르기의 가수분해를 알코올 공용매의 존재 하에 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 행하여, 대응하는 카르복실산 중간체를 얻고, 이어서 화학식 (1G)의 화합물과의 아미드 커플링 시에 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 아미드 커플링을 예를 들어, 피리딘 중의 옥시염화인의 존재 하에 행하여 대응하는 산염화물을 얻은 후에, 염기의 존재 하에 화학식 (1G)의 화합물로 처리할 수 있다. 일 실시 형태에서, 아미드 커플링 반응을 적절한 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU의 존재 하에, 예를 들어, 다이아이소프로필에틸 아민이지만 이에 한정되지 않는 염기의 존재 하에 행한다.
대안적으로, 화학식 (1F)의 피라졸 에스테르를 화학식 (1G)의 화합물 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 대체 경로는 반응 도식 2에 예시된다.
반응 도식 2
Figure pct00056
아닐린 (1G)을 커플링 시약, 예컨대 BOP, 염기, 예컨대 DIPEA, 및 용매, 예컨대 NMP의 존재 하에 화학식 (2A)의 리튬 아세토아세테이트와 커플링시켜, 화학식 (2B)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음에 화학식 (2B)의 화합물을 산, 예컨대 TsOH의 존재 하에 DMF-DMA (2C)와 반응시키거나, AcOH 중에서 트라이에톡시메탄 (2D)과 반응시켜, 화학식 (2E)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 후에 화학식 (2E)의 화합물을 화학식 (1E)의 하이드라진으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.
반응 도식 3은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 특정한 화학식 (1E)의 하이드라진 중간체의 제법을 예시한다.
반응 도식 3
Figure pct00057
화학식 (3B)의 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 산성 조건 하에서 아질산나트륨으로 처리하여, 아릴 또는 헤테로아릴 다이아조늄염으로 전환할 수 있다. 이러한 중간체를 환원제, 예컨대 염화주석(II) 또는 아스코르브산을 사용하여 환원시켜, 화학식 (1E)의 하이드라진을 형성할 수 있다. 시판되지 않는 화학식 (3B)의 아릴 또는 헤테로아릴 아민의 경우, 이는 수소 및 Pt/C 또는 다른 통상적인 니트로-환원 조건을 사용하여 니트로아렌 또는 헤테로니트로아렌 (3A)의 환원에 의해 입수할 수 있다 (경로 1).
클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 리간드, 예컨대 Xantphos 및 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 벤조페논 하이드라진과 팔라듐 촉매 부흐발트 하트비그 (Buchwald Hartwig) 커플링을 거쳐, 화학식 (3D)의 하이드라진을 형성할 수 있다. 산가수분해에 의해, 화학식 (1E)의 하이드라진을 얻을 수 있다 (경로 2).
아릴 또는 헤테로아릴 치환된 보론산은 또한 경로 3에 나타낸 경로에 의해 화학식 (1E)의 화합물의 전구체로서 작용할 수 있다. 화학식 (3E)의 보론산은 다이-tert-부틸아조다이카르복실레이트에 Cu2+ 촉매 첨가를 거쳐, 화학식 (3F)의 중간체를 얻어, 산성 조건 하에서 탈보호시켜, 화학식 (1E)의 화합물을 얻을 수 있다. 하이드라진 작용기에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 질소 원자를 갖는 화학식 (1E)의 헤테로아릴 하이드라진은 할로겐을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물로 직접 치환하여 제조할 수 있다 (경로 4). 대안적으로, 화학식 (3H)의 할로겐화 (헤테로)아렌을 하이드라진과 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 거쳐, 중간체 (1E)를 직접 얻을 수 있다 (경로 5).
반응 도식 4는 중간체 (1G, Q2 = CR)의 합성에 이용가능한 다수의 경로를 예시한다.
반응 도식 4
Figure pct00058
화합물 (4A)을 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 RH의 화합물과 반응시켜, 화학식 (4B)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 (4C)의 화합물을 적절한 용매 또는 용매계, 예컨대 DMF, 다이옥산/물 등에서 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에 크로스 커플링 시약, 예컨대 화학식 (4D)의 붕소 시약 또는 화학식 RSn(Bu)3의 주석 시약으로 처리하여, 화학식 (4B)의 화합물을 생성할 수 있다. 다른 적절한 경로는 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3를 사용하여 커플링 시약, 예컨대 CuI의 존재 하에 화학식 (4C)의 화합물과 화학식 RH의 화합물을 반응시켜 화학식 (4B)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 화학식 (4B)의 화합물을 용매, 예컨대 MeOH 중에서 NH4Cl의 존재 하에 환원제, 예컨대 Zn 또는 Fe를 사용하여 화학식 (1G)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
대안적으로, 중간체 1G는 반응 도식 4와 같이 제조될 수 있는 적절한 아릴산(반응 도식 5)의 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)를 통해 제조될 수 있다(NO2를 산 또는 에스테르로 치환함).
반응 도식 5
Figure pct00059
산 5A를 t-부탄올 중에서 염기의 존재 하에 다이페닐포스포릴 아자이드로 처리하여, t-부톡시-카르보닐 보호된 아미노 화합물 5B를 생성하고, 5B를 HCl 또는 TFA와 같은 산성 조건 하에서 탈보호하여, 중간체 1G를 얻는다.
반응 도식 6
Figure pct00060
L이 H인 경우에, 화학식 I의 화합물의 알킬화는 청색 LED의 조사 하에서 물과 CH3CN 또는 DMSO의 혼합물 및 TFA 중에서 과황산암모늄 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6로 처리하여 생성된 R2-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다. 화학식 I의 화합물을 DCM 또는 THF 중에서 산화제, 예컨대 m-CPBA로 처리하여 이의 대응하는 N-옥사이드로 전환할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 상기 N-옥사이드를 임의로 용매, 예컨대 CHCl3 중에서, POCl3의 작용에 의해 이의 대응하는 오르토-클로로 유도체로 전환할 수도 있다. 이러한 오르토-클로로 유도체를 적절히 치환된 아민과 반응시켜, 본 발명의 C1- 6알킬아미노, C1- 6사이클로알킬아미노 또는 N-연결된 헤테로사이클릭 고리를 얻을 수 있다.
구체적인 실시예
하기 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 분리된 것으로 기재되어 있다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 분리된 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 폼(foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
중간체 1
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT 1
Figure pct00061
에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (30 g, 162.9 mmol)를 무수 아세트산 (50 mL) 중의 트라이에톡시메탄 (72.4 g, 488.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 농축시켜, 갈색 오일로서의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (38 g, 97.1%)를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.40 (dt, J=14.18, 7.19 ㎐, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 4 H) 7.66 - 7.87 (m, 1 H).
중간체 2
A. 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, INT2A
Figure pct00062
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (50 g, 259.08 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (19.683 g, 284.99 mmol), 탄산칼륨 (46.549 g, 336.81 mmol) 및 CH3CN (200 mL)의 혼합물을 40℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (500 mL x 2) 및 염수 (500 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 트리튜레이션 (trituration)하여, 여과하고, 고체를 수집하여, 황백색 고체로서의 화합물 INT2A (40 g, 68%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 225.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 9.15 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.33 (s, 2H).
B. 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2
Figure pct00063
3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, INT2A (20 g, 88.656 mmol), MeOH (500 mL) 및 Pt/C (2 g, 5%, 0.513 mmol)를 1000 mL 수소화 병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 H2 분위기 (30 psi) 하에 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (0% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제한 후에, 동결건조하여 건조시켜, 황백색 고체로서의 화합물 INT2 (10.4 g, 60%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 196.1; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.05 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.19 (s, 2H).
중간체 3
A. 5-니트로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3A
Figure pct00064
아세토니트릴 (225 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘-3-카르보니트릴 (9.0 g, 49 mmol), 2H-[1,2,3]트라이아졸 (3.41 mL, 58.8 mmol) 및 탄산칼륨 (20.32 g, 147 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다이클로로메탄 (30 mL)과 혼합하고, 여과시켜, 오렌지색 고체로서의 순수한 5-니트로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (8.3 g, 78.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 2H), 9.45 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.61 (d, J = 2.5 ㎐, 1H). LC- MS m/z 217.0 (M+H)+.
B. 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3
Figure pct00065
아세트산에틸 (30 mL) 중의 5-니트로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3A (2.0 g, 9.25 mmol)의 용액에, 염화주석(II) 이수화물 (19.2 g, 92.5 mmol, 10 eq)을 3시간 동안 세 부분으로 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/NaHCO3에 부어, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과액을 농축시켜, 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻어, 에탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 염화주석(II) 이수화물 (9.6 g, 46.25 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 48시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 혼합물을 물/NaHCO3에 부어, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켜, 여과액을 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올-다이클로로메탄 그래디언트 0% 내지 10%)를 정제에 사용하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 오렌지색 고체로서의 순수한 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (899 mg, 52% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.26 (s, 2 H), 7.45 (d, J=2.87 ㎐, 1 H), 8.09 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.13 (s, 2 H). LC- MS m/z 187.1 (M+H)+.
실시예 1
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 1
Figure pct00066
A. 에틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 1a
Figure pct00067
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.55 g, 6.46 mmol), (4-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 (950 mg, 5.38 mmol), 트라이에틸아민 (0.749 mL, 5.38 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (1.2 g, 71%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 1
Figure pct00068
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (148 mg, 0.759 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 1a (200 mg, 0.632 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (3.16 mL, 3.16 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 얻어진 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (42% 내지 72% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (143.60 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 465.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.37 (br.s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 2
1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 2
Figure pct00069
A. 에틸 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 2a
Figure pct00070
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.836 g, 3.48 mmol), (4-클로로-2-메틸페닐)하이드라진 (560 mg, 2.90 mmol), 트라이에틸아민 (0.404 mL, 2.90 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (580 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 332.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 2
Figure pct00071
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (176 mg, 0.902 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 2a (200 mg, 0.601 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (3.01 mL, 3.01 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)에 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (172.30 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.8. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.33 (br.s., 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 3
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00072
A. 에틸 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 3a
Figure pct00073
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (2.3 g, 9.7 mmol), 2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (1.0 g, 8.1 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (1.1 g, 45%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 300.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 4.8, 8.0 ㎐, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 3b
Figure pct00074
수산화리튬 수화물 (126 mg, 3.01 mmol) 및 물 (5 mL)로 이루어진 용액을 에틸 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 3a (300 mg, 1.00 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻고, 물 (3 mL)에 부어, 3 N HCl로 pH 5로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 물 3 mL로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (160 mg, 59%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 272.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (br.s., 1H), 8.45 (dd, J = 1.2, 4.8 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 4.8, 8.0 ㎐, 1H), 2.11 (s, 3H).
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 3
Figure pct00075
0℃에서 POCl3 (95.0 mg, 0.619 mmol)를 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 3b (140 mg, 0.516 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (121 mg, 0.619 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 얻어진 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 여전히 불순한 생성물 (200 mg)을 얻었다. 생성물을 추가로 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (120.3 mg, 52%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 448.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (br.s., 1H), 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 4.8, 7.6 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H).
실시예 4
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 4
Figure pct00076
A. 에틸 1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 4a
Figure pct00077
4-하이드라지닐피리딘 하이드로클로라이드 (1.00 g, 6.87 mmol), 트라이에틸아민 (0.690 g, 6.87 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.65 g, 6.87 mmol) 및 에탄올 (12 mL))로 이루어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 8:1)로 정제하여, 표제 화합물 (215 mg, 11%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 285.8.
B. 1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 4b
Figure pct00078
에틸 1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 4a (210 mg, 0.740 mmol), 수산화나트륨 (2.21 mL, 2.21 mmol, 1 M) 및 에탄올 (2 mL)로 이루어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 pH 6으로 중화시켜, 아세트산에틸 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (180 mg, 조제)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 257.7.
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 4
Figure pct00079
0℃에서 POCl3 (0.1 mL)를 1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 4b (140 mg, 0.540 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (106 mg, 0.540 mmol) 및 피리딘 (4 mL)으로 이루어진 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3로 켄칭(quenching)하여, 아세트산에틸 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, prep-TLC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 여전히 불순한 생성물 (80 mg)을 얻었다. 크로마토그래피 후의 생성물 (80 mg)을 분취용 HPLC (28% 내지 58% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (50 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 8.74 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 2H).
실시예 5
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 5
Figure pct00080
A. 에틸 1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 5a
Figure pct00081
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (9.97 g, 41.5 mmol), 페닐하이드라진 (5.00 g, 34.6 mmol), 트라이에틸아민 (4.81 mL, 34.6 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (5 g, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 284.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 5
Figure pct00082
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (206 mg, 1.06 mmol) 및 THF (1.5 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 5a (300 mg, 1.06 mmol) 및 THF (1.5 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (130 mg, 1.16 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (10 mL)에 첨가하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 (117.60 mg, 26%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 433.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.31 (br.s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 2H).
실시예 6
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 6
Figure pct00083
A. 3-플루오로-4-하이드라지닐피리딘, cpd 6a
Figure pct00084
4-클로로-3-플루오로피리딘 (3.00 g, 22.8 mmol) 및 하이드라진 수화물 (30 mL, 50 wt.%)로 이루어진 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (3 g, 조제)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 7.6 ㎐, 1H), 4.24 (br s, 2H).
B. 에틸 1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 6b
Figure pct00085
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (4.41 g, 18.3 mmol), 3-플루오로-4-하이드라지닐피리딘, cpd 6a (3.00 g, 18.3 mmol) 및 에탄올 (40 mL)로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 부분적으로 정제된 표제 화합물 (3 g, 54%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 6c
Figure pct00086
에틸 1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 6b (500 mg, 1.65 mmol), 수산화나트륨 (5 mL, 4.95 mmol, 1M) 및 에탄올 (4 mL)로 이루어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 중화시켜, 아세트산에틸 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (423 mg, 조제)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 6
Figure pct00087
0℃에서 POCl3 (268 mg, 1.74 mmol)를 1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 6c (400 mg, 1.45 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (310 mg, 1.45 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (34% 내지 44% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 동결건조시켜, 표제 화합물 (221.20 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 452.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.25 (br.s., 1H), 9.01 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H).
실시예 7
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 7
Figure pct00088
A. 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 7a
Figure pct00089
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (2.15 g, 8.97 mmol), 5-플루오로-2-하이드라지닐피리딘 (950 mg, 7.47 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (2.2 g, 97%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 4.0, 8.8 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 ㎐, 3H)
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 7
Figure pct00090
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (242 mg, 1.24 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 7a (250 mg, 0.825 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (2.47 mL, 2.47 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 얻어진 혼합물에 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (43% 내지 53% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (151.10 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 453.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.29 (br.s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H).
실시예 8
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 8
Figure pct00091
A. 에틸 1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 8a
Figure pct00092
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (5.3 g, 22 mmol), 2-하이드라지닐피리딘 (2.0 g, 18 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (4.2 g, 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 286.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 0.8, 8.0 ㎐, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H)
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 8
Figure pct00093
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (309 mg, 1.58 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 8a (300 mg, 1.05 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (1.58 mL, 1.58 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 얻어진 혼합물에 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (97.20 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.29 (br.s., 1H), 8.82 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H).
실시예 9
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 9
Figure pct00094
A. 에틸 1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 9a
Figure pct00095
2-하이드라지노피라진 (500 mg, 2.73 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (849 mg, 3.01 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 석유 에테르 = 40 : 60)로 정제하였다. 표제 화합물 (610 mg, 78%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 287.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
B. 1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 9b
Figure pct00096
에틸 1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 9a (200 mg, 0.699 mmol), 수산화리튬 (50.2 mg, 2.10 mmol), MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물의 pH를 6 N HCl 수용액으로 pH 2로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (191 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 9
Figure pct00097
옥시염화인 (0.069 mL, 0.74 mmol)을 1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 9b (160 mg, 0.116 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (121 mg, 0.620 mmol) 및 피리딘 (2 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) 150 × 25 mm × 10 μm 상에서의 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (용리제: 염기성 수용액 (0.05% NH3·H2O) 중의 CH3CN 37% 내지 67%, v/v)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 재현탁시키고, 얻어진 혼합물을 동결건조하여 건조시켜, 용매 잔류물을 완전히 제거하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (51.70 mg, 19%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.36 (br s, 1H), 9.22 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 2.4 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 2H).
실시예 10
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 10
Figure pct00098
A. 에틸 1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 10a
Figure pct00099
2-하이드라지노피리미딘 (500 mg, 2.73 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (849 mg, 3.01 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 석유 에테르 = 40 : 60)로 정제하여, 황색 고체 (620 mg, 79%)를 얻었다. 조생성물 (250 mg)을 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 석유 에테르 = 40: 60)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (217.30 mg, 84%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 287.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
B. 1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 10b
Figure pct00100
에틸 1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 10a (200 mg, 0.699 mmol), 수산화리튬 (50.2 mg, 2.10 mmol), MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물의 pH를 6 N HCl 수용액으로 pH 2로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (190 mg, 84%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 10
Figure pct00101
옥시염화인 (0.069 mL, 0.74 mmol)을 1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 10b (160 mg, 0.620 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (121 mg, 0.620 mmol) 및 피리딘 (2 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (염기성 수용액 (0.05% NH3·H2O) 중의 CH3CN 30% 내지 60%, v/v)로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (75.00 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.32 (br s, 1H), 9.10 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 8.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H).
실시예 11
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 11
Figure pct00102
A. 에틸 1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 11a
Figure pct00103
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (2.04 g, 8.50 mmol), 6-하이드라지닐니코티노니트릴 (950 mg, 7.08 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.9 g, 86%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 311.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.17 - 9.07 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 2.4, 8.4 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 11
Figure pct00104
트라이메틸알루미늄 (0.725 mL, 1.45 mmol, 톨루엔 중의 2 M)을 N2 하에 에틸 1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 11a (300 mg, 0.967 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (284 mg, 1.45 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하여, 얻어진 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 동결건조하여 건조시켜, 여전히 불순한 생성물 (160 mg)을 얻었다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (92.40 mg, 21%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (br.s., 1H), 9.13 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 8.4 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 12
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 12
Figure pct00105
A. 에틸 1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 12a
Figure pct00106
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.32 g, 5.49 mmol), 3-하이드라지닐피리딘 (1.00 g, 5.49 mmol), 트라이에틸아민 (1.11 g, 11.0 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 286.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (br s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 12
Figure pct00107
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (137 mg, 0.701 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (2.10 mL, 2.10 mmol)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 12a (200 mg, 0.701 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (154.30 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 434.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.83 (m, 3H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.2, 8.4 ㎐, 1H).
실시예 13
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 13
Figure pct00108
A. 5-하이드라지닐-2-메톡시피리딘, cpd 13a
Figure pct00109
-10℃ 내지 0℃에서 물 (1 mL) 중의 아질산나트륨 (834 mg, 12.1 mmol)으로 이루어진 용액을 6-메톡시피리딘-3-아민 (1.00 g, 8.06 mmol) 및 진한 HCl 수용액 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. SnCl2·2 H2O (3.64 g, 16.1 mmol) 및 진한 HCl 수용액 (1 mL)으로 이루어진 용액을 -10℃ 내지 0℃에서 적가한 다음에, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 M NaOH 수용액으로 pH 10으로 염기성화하고, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (700 mg, 조제)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 140.2.
B. 에틸 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 13b
Figure pct00110
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (793 mg, 3.30 mmol), 5-하이드라지닐-2-메톡시피리딘, cpd 13a (700 mg, 3.30 mmol), 트라이에틸아민 (668 mg, 6.60 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물 (750 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.0.
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 13
Figure pct00111
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (124 mg, 0.634 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (1.90 mL, 1.90 mmol)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 13b (200 mg, 0.634 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (42% 내지 72% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (148.50 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 464.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (dd, J = 2.8, 8.8 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H).
실시예 14
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 14
Figure pct00112
A. 다이-tert-부틸 1-(2-메톡시피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 14a
Figure pct00113
2-메톡시피리딘-3-보론산 (1.00 g, 6.54 mmol), 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (1.51 g, 6.54 mmol), 아세트산구리(II) (39.2 mg, 0.216 mmol) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물을 60℃로 가열하여, 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 얻어, MTBE (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.2 g, 99%)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 340.1.
B. 3-하이드라지닐-2-메톡시피리딘 다이하이드로클로라이드, cpd 14b
Figure pct00114
1,4-다이옥산 중의 염화수소 (6 mL, 4 M, 24 mmol)를 다이-tert-부틸 1-(2-메톡시피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 14a (1.00 g, 2.95 mmol) 및 1,4-다이옥산 (6 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후에, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 (510 mg, 82%)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 140.1.
C. 에틸 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 14c
Figure pct00115
3-하이드라지닐-2-메톡시피리딘 다이하이드로클로라이드, cpd 14b (510 mg, 2.41 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (747 mg, 2.65 mmol), 트라이에틸아민 (1.00 mL, 7.21 mmol) 및 EtOH (10 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 50 : 50)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (350 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.0.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 14
Figure pct00116
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (93.1 mg, 0.476 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (1.43 mL, 1.43 mmol)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 14c (150 mg, 0.476 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (73.3 mg, 32%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 464.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.18 (br.s., 1H), 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 2.0, 4.8 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 2.0, 7.6 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 5.2, 7.6 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 15
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 15
Figure pct00117
A. 다이-tert-부틸 1-(피리미딘-5-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 15a
Figure pct00118
피리미딘-5-일보론산 (1.00 g, 8.07 mmol), 다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트 (1.86 g, 8.07 mmol), 아세트산구리(II) (147 mg, 0.807 mmol) 및 메탄올 (5 mL)로 이루어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 세정하여, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.8 g, 조제)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 311.0.
B. 5-하이드라지닐피리미딘 다이하이드로클로라이드, cpd 15b
Figure pct00119
다이-tert-부틸 1-(피리미딘-5-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 15a (1.8 g, 5.8 mmoL), 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl (12 mL) 및 1,4-다이옥산 (12 mL)으로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 잔류물을 아세트산에틸 (10 mL × 2)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.00 g, 조제)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 에틸 1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 15c
Figure pct00120
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (656 mg, 2.73 mmol), 5-하이드라지닐피리미딘 다이하이드로클로라이드, cpd 15b (500 mg, 2.73 mmol), 트라이에틸아민 (553 mg, 5.46 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 286.9.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 15
Figure pct00121
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (75.2 mg, 0.384 mmol) 및 THF (0.5 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (1.15 mL, 1.15 mmol))에 첨가한 다음에, 에틸 1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 15c (110 mg, 0.384 mmol) 및 THF (0.5 mL) 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (32% 내지 42% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (82.10 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 435.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 2H).
실시예 16
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 16
Figure pct00122
A. 다이-tert-부틸 1-(5-메틸피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 16a
Figure pct00123
(5-메틸피리딘-3-일)보론산 (1.5 g, 11 mmol), 다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트 (2.5 g, 11 mmol), 아세트산구리(II) (66 mg, 0.36 mmol) 및 MeOH (10 mL)로 이루어진 혼합물을 5~10 mL 마이크로파관에 첨가하여, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻고, 이것을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.4 g, 34%)을 얻었다. LC-MS (ESI) m/z M+1: 323.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (br.s., 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
B. 3-하이드라지닐-5-메틸피리딘 다이하이드로클로라이드, cpd 16b
Figure pct00124
1,4-다이옥산 중의 HCl (15 mL, 4 M)을 다이-tert-부틸 1-(5-메틸피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 16a (2.4 g, 7.4 mmol) 및 1,4-다이옥산 (15 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 (1.5 g, 조제)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (br.s., 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
C. 에틸 1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 16c
Figure pct00125
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (2.1 g, 8.6 mmol), 3-하이드라지닐-5-메틸피리딘 다이하이드로클로라이드, cpd 16b (1.4 g, 7.1 mmol), 트라이에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 물 (10 mL)에 첨가하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (900 mg, 42%)을 얻었다. LC-MS (ESI) m/z M+1: 300.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 16
Figure pct00126
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (245 mg, 1.25 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 16c (250 mg, 0.835 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (2.51 mL, 2.51 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)로 처리하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (203.90 mg, 54%)을 얻었다. LC-MS (ESI) m/z M+1: 448.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 17
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 17
Figure pct00127
A. 다이-tert-부틸 1-(5-시아노피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd 17a
Figure pct00128
(5-시아노피리딘-3-일)보론산 (2.00 g, 13.5 mmol), 다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트 (3.11 g, 13.5 mmol), 아세트산구리(II) (245 mg, 1.35 mmol) 및 메탄올 (10 mL)로 이루어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물 (1.6 g, 35%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 335.0.
B. 5-하이드라지닐니코티노니트릴 다이하이드로클로라이드, cpd 17b
Figure pct00129
다이-tert-부틸 1-(5-시아노피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, cpd17a (1.6 g, 4.79 mmoL), 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl (12 mL) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜, 조생성물 (1.00 g, 조제)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 135.1.
C. 에틸 1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 17c
Figure pct00130
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (580 mg, 2.42 mmol), 5-하이드라지닐니코티노니트릴 다이하이드로클로라이드, cpd 17b (500 mg, 2.42 mmol), 트라이에틸아민 (489 mg, 4.83 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물 (420 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 310.9.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 17
Figure pct00131
톨루엔 중의 2 M AlMe3 (0.363 mL, 0.725 mmol)를 N2 분위기 하에 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (94.6 mg, 0.484 mmol), 에틸 1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 17c (150 mg, 0.484 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제한 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (108.10 mg, 48%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.17 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.86 - 8.81 (m, 2H), 8.66 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 2H).
실시예 18
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 18
Figure pct00132
4 mL 바이알에, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.32 mmol), THF 및 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (0.35 mL, 0.354 mmol)를 주입하여, 실온에서 약 5분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.06 mL, 0.309 mmol) 및 무수 황산칼슘 (234 mg, 1.719 mmol)으로 처리하여, 70℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (0.48 mL, 0.485 mmol) 및 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (65.1 mg, 0.332 mmol)로 처리한 후에, 실온에서 40분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 5 M NH4Cl과 EtOAc (각각 1 mL)에 분배하고, 호박색 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 12 g 실리사이클 (Silicycle) HP 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 화합물, cpd 18 (32.2 mg, 22% (아릴 하이드라진 HCl로부터))을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.50 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-7.97 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H); MS m/e 452.3 (M+H).
실시예 19
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 19
Figure pct00133
4 mL 바이알에, 4-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (52.5 mg, 0.31 mmol), THF (0.62 mL, 0.5 M, 0.31 mmol) 및 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (0.34 mL, 0.343 mmol)를 주입하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.06 mL, 1.235 g/mL, 0.309 mmol)으로 처리하여, 20분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 무수 황산칼슘 (화이트 드리에리트(white Drierite), 8 메쉬) (204 mg, 1.498 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (60.7 mg, 0.309 mmol) 및 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (0.46 mL, 0.464 mmol)로 처리하여, 얻어진 진한 용액을 공기 중에서 30분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 5 M NH4Cl과 EtOAc (각각 1 mL)에 분배하고, 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 투명한 진한 호박색 오일 133 mg을 얻었다. 이것을 12 g 실리사이클 HP 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 10 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 황백색 폼 (41.4 mg, 29% (아릴 하이드라진 HCl로부터))으로서의 화합물, cpd 19을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.50 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 5H), 7.65 (d, J=8.59 ㎐, 2H); MS m/e 459.1 (M+H).
실시예 20
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 20
Figure pct00134
4-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 3-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (51.4 mg, 0.316 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 19에 대하여 기재한 바와 같이 제조하여, 백색 폼 (44.8 mg, 31% 아릴 하이드라진 HCl)으로서의 화합물, cpd 20를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (dt, J=6.06, 8.08 ㎐, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H); MS m/e 452.1 (M+H).
실시예 21
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 21
Figure pct00135
4-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 3-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (72.3 mg, 0.426 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 19에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다. 분취용 HPLC (전체에 걸쳐 10 내지 90% CH3CN 그래디언트 (0.1% TFA 함유))로 추가로 정제한 후에, 동결건조시키고, pH 8.5 중화, DCM으로 추출하고, 건조시킨 유기층을 농축시켜, 백색 고체 (15.8 mg, 11% (아릴 하이드라진 HCl로부터))로서의 화합물, cpd 21을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H); MS m/e 459.1 (M+H).
실시예 22
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 22
Figure pct00136
A. 2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a
Figure pct00137
교반 막대를 구비한 2 내지 5 mL 용량의 바이오티지 (Biotage) 마이크로파 바이알에, 2-플루오로-4-메틸피리딘 (201.3 mg, 1.81 mmol) 및 하이드라진 (0.57 mL, 18.2 mmol)을 주입하였다. 얻어진 투명한 무색 용액을 아르곤으로 4회 배기/플러싱하하여, 150℃에서 10분간 교반한 다음에, 아르곤 스트림 하에 150℃에서 농축시켜, 약간 반투명한 황백색 용액을 얻었다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (2 mL)과 물 (0.1 mL)에 분배하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 베이지색 고체 (162 mg, 73%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J=6.06 ㎐, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 22
Figure pct00138
4 mL 바이알에, 2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a (33.6 mg, 0.273 mmol), THF (0.39 mL) 및 THF 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.55 mL, 0.5 M, 0.275 mmol)을 주입하여, 반응물을 실온에서 10분간, 이어서 70℃에서 90분간 교반하였다. 그 다음에 반응물에 황산칼슘 (화이트 드리에리트, 8 메쉬) (196 mg, 1.44 mmol)을 주입하여, 70℃에서 10분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (53.6 mg, 0.273 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.41 mL, 0.41 mmol, THF 중의 1 M)로 처리하여, 얻어진 진한 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 5 M NH4Cl과 EtOAc (각각 1 mL)에 분배하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 112 mg 잔류물을 12 g 실리사이클 HP 컬럼 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 헵탄 중의 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 3 mol% 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2로 오염된 표제 화합물 (39.9 mg, 33%)을 얻었다. 이것을 유사하게 오염된 8 mg의 이전 배치(batch)와 배합하여(총 48 mg), 앞에서와 같이 플래시 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제하여, 황백색 고체 (39.2 mg, 32%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.30 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); MS m/e 449.1 (M+H).
실시예 23
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 23
Figure pct00139
A. 2-하이드라지닐-5-메틸피리딘, cpd 23a
Figure pct00140
2-플루오로-4-메틸피리딘 대신에 2-플루오로-5-메틸피리딘 (206.1 mg, 1.855 mmol)을 사용하여, 2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다.
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 23
Figure pct00141
2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a 대신에 2-하이드라지닐-5-메틸피리딘, cpd 23a (45 mg, 0.365 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 22에 대하여 기재한 바와 같이 제조하여, 2.5 mol% 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 2개의 12 g 실리사이클 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 헵탄 중의 25 내지 75% 아세톤, 및 1:1 등용매 아세톤/헵탄)로 추가로 정제하여, 백색 고체 (46.9 mg, 29%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.50 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.41 (d, J=1.52 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J=1.52, 8.08 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=8.08 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H); MS m/e 449.3 (M+H).
실시예 24
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 24
Figure pct00142
A. 2-하이드라지닐-6-메틸피리딘, cpd 24a
Figure pct00143
2-플루오로-4-메틸피리딘 대신에 2-플루오로-6-메틸피리딘 (201.1 mg, 1.81 mmol)을 사용하여, 2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다.
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 24b
Figure pct00144
2-하이드라지닐-4-메틸피리딘, cpd 22a 대신에 2-하이드라지닐-6-메틸피리딘, cpd 24a (47.1 mg, 0.382 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 22에 대하여 기재한 바와 같이 제조하여, 소량의 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 2개의 12 g 실리사이클 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 헵탄 중의 25 내지 75% 아세톤, 및 1:1 등용매 아세톤/헵탄)로 추가로 정제하여, 백색 고체 (35.7 mg, 21%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.75 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.49 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.77-7.93 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.82 ㎐, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); MS m/e 449.3 (M+H).
실시예 25
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 25
Figure pct00145
8 mL 바이알에, 5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (에나민(Enamine), 카탈로그 번호 EN300-185785) (55 mg, 0.23 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (59.1 mg, 0.302 mmol), CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (0.11 mL, 1.37 mmol)을 주입하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 15초간에 걸쳐 시린지를 통해 옥시염화인 (0.063 mL, 0.69 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 (14시간) 교반하여, 얻어진 균질한 황색 용액을 5 M K2CO3 (총 약 1 mL; 최종 pH > 8)로 조금씩 켄칭하였다. 수층을 DCM (1 × 3 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 오일 약 120 mg을 얻었다. 이것을 12 g 실리사이클 HP 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (순수한 EtOAc; 10개의 CV)로 정제하여, 백색 고체 (45.9 mg, 48%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81-8.85 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.55 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 3H); MS m/e 417.1 (M+H).
실시예 26
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00146
5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 대신에 5-플루오로-1-페닐피라졸-4-카르복실산 (에나민, 카탈로그 번호 EN300-211840) (101.7 mg, 0.493 mmol)을 사용하여, 기본적으로 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 화합물 25에 대하여 기재한 바와 같이 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (15개의 CV에 대하여 헵탄 중의 30% 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체 (39.8 mg, 21%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.09 (d, J=3.03 ㎐, 1H), 7.86-7.98 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H); MS m/e 384.1 (M+H).
실시예 27
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 27
Figure pct00147
4 mL 바이알에, 4-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 (51.9 mg, 0.327 mmol), THF (0.65 mL), 칼륨 tert-부톡사이드 (0.33 mL, 0.33 mmol, THF 중의 1 M)를 주입하여, 얻어진 슬리러를 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 THF 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.66 mL, 0.5 M, 0.33 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 실온에서 10분간, 70℃에서 10분간 교반하였다. 그 후에 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 황산칼슘 (화이트 드리에리트, 8 메쉬) (185 mg, 1.359 mmol)으로 처리하여, 70℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (64.7 mg, 0.329 mmol)로 처리하여, 잠시 동안 교반한 다음에, 실온에서 한 번에 칼륨 tert-부톡사이드 (0.49 mL, 0.495 mmol, THF 중의 1 M)로 처리하여, 얻어진 진한 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 5 M NH4Cl과 EtOAc (각각 1 mL)에 분배하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 12 g 실리사이클 HP 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피 (15개의 CV에 대하여 30 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체 (27.9 mg, 19% (아릴 하이드라진 HCl로부터))로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.78 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.50 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 2.47 (s, 3H); MS m/e 448.1 (M+H).
실시예 28
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(m-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 28
Figure pct00148
4-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (51.6 mg, 0.325 mmol)를 사용하여, 기본적으로 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 27에 대하여 기재한 바와 같이 제조하여, 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 30 내지 90% EtOAc)로 정제한 후에, 황백색 분말 (57.7 mg, 40%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.48 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 2.45 (s, 3H); MS m/e 448.0 (M+H).
실시예 29
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 29
Figure pct00149
4-톨릴하이드라진 하이드로클로라이드 대신에 2-메틸페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (51.6 mg, 0.325 mmol)를 사용하여, 기본적으로 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 27에 대하여 기재한 바와 같이 제조하여, 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중의 40 내지 90% EtOAc)로 정제한 후에, 오렌지색 분말 (46.1 mg, 32%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 2.09 (s, 3H); MS m/e 448.0 (M+H).
실시예 30
1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 30
Figure pct00150
A. 에틸 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 30a
Figure pct00151
에탄올 (15 m) 중의 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-하이드라진 하이드로클로라이드 (1.0 g, 3.862 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.928 g, 3.862 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.07 mL, 7.724 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 백색 고체 (802 mg, 51%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). MS m/z 398 (MH+).
B. 1-(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 cpd 30b
Figure pct00152
수산화리튬 (168 mg, 4.014 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중의 에틸 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 30A (800 mg, 2.007 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 제거하여, 검 (790 mg, 105%)으로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 370 (MH+).
C. 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 30
Figure pct00153
1-(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 30b (790 mg, 2.232 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시켰다. DMF (1 방울)를 첨가한 후에, 염화옥살릴 (0.366 mL, 4.264 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음에, 조제의 산염화물로 농축 건조시켰다. DCM (20 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (595 mg, 3.197 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.891 mL, 6.394 mmol)을 첨가하였다. THF (10 내지 15 mL)를 첨가하여 용해도를 증가시키고, 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 고체로 농축시켰다. 조물질을 혼합물 DCM/MeOH (20 mL, 9/1, v/v)에 현탁시키고, 대부분의 미반응 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 15 내지 75%)로 정제하여, 황백색 고체 (257 mg, 22%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.30 (s, 1H). MS m/z 539 (MH+).
실시예 31
1-(3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 31
Figure pct00154
1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 30 (150 mg, 0.278 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 약 15분간 질소로 버블링하였다. 시안화구리 (50 mg, 0.557 mmol) 및 요오드화구리 (5 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 스크루 캡으로 꽉 닫았다. 그 다음에 혼합물을 1.5시간 동안 140℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 10% NH4OH (2 × 30 mL), 염수 (20 mL)로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 3%)에 의해, 불충분한 품질의 생성물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM 아세트산암모늄 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 28 내지 64%), 이어서 추출에 의해, 점착성 고체로서의 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 분말 (32 mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.05 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.16 (d, J = 2.4 ㎐, 1H). MS m/z 485 (MH+).
실시예 32
1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 32
Figure pct00155
A. 3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-피리딘 cpd 32a
Figure pct00156
3-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일아민 (1.95 g, 12.296 mmol)을 피리딘 하이드로젠 플루오라이드 (15 mL)에 용해시켜, -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (1.273 g, 18.444 mmol)을 30분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 최종적으로 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (약 50 g)에 부었다. 혼합물을 1M Na2CO3로 중화시켜, 유기물을 EA (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 갈색을 띤 오일 (2.14 g,75%)로서의 조제의 3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-피리딘으로 농축시켰다.
B. (3-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일)-하이드라진 cpd 32b
Figure pct00157
하이드라진 일수화물 (2.1 mL, 27.816 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-피리딘 cpd 32a (2.14 g, 9.272 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 다크 오일로 농축시켰다. 물 (20 mL) 및 1M Na2CO3 (10 mL)를 첨가하였다. 유기물을 DCM (2 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 적색을 띤 고체 (762 mg, 33%)로서의 원하는 하이드라진을 얻었다. MS m/z 174 (MH+).
C. 에틸 1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 32c
Figure pct00158
에탄올 (15 mL) 중의 (3-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일)-하이드라진 cpd 32b (0.769 g, 4.43 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.064 g, 4.43 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.23 mL, 8.859 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 백색 고체 (349 mg, 21%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H). MS m/z 350 (MH+).
D. 1-(3-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 32d
Figure pct00159
수산화리튬 (78 mg, 1.87 mmol)을 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 32c (327 mg, 0.935 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 제거하여, 백색 결정성 고체 (296 mg, 93%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 322 (MH+).
E. 1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 32
Figure pct00160
실온에서 염화옥살릴 (0.158 mL, 1.841 mmol)을 DCM (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중의 1-(3-클로로-2-메톡시-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 cpd 32d (296 mg, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 45분간 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (10 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (256 mg, 1.376 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.384 mL, 2.752 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 오염된 표제 화합물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM 중탄산암모늄 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%), 이어서 추출에 의해, 점착성 고체로서의 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 분말 (135 mg, 29%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.06 (s, 3H), 7.50 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.42 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.28 (s, 1H). MS m/z 490 (MH+).
실시예 33
1-(3-시아노-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 33
Figure pct00161
A. 3-브로모-4-플루오로-2-메틸-피리딘 cpd 33a
Figure pct00162
3-브로모-2-메틸-피리딘-4-일아민 (1.98 g, 10.586 mmol)을 피리딘 하이드로젠 플루오라이드 (15 mL)에 용해시켜, -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (1.096 g, 15.879 mmol)을 30분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 최종적으로 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (약 50 g)에 부었다. 혼합물을 1M Na2CO3로 중화시켜, 유기물을 EA (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 갈색을 띤 오일로서의 조제의 3-브로모-4-플루오로-2-메틸-피리딘, cpd 33a (1.48 g, 72%)로 농축시켰다.
B. (3-브로모-2-메틸-피리딘-4-일)-하이드라진 cpd 33b
Figure pct00163
하이드라진 일수화물 (1.76 mL, 23.367 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로-2-메틸-피리딘, cpd 33a (1.48 g, 7.789 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 원하는 생성물이 결정화될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 물을 첨가하고, 현탁액을 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하여, 수세하였다. 공기 건조에 의해 순수한 하이드라진 (737 mg, 46%)을 얻었다. 여과액을 DCM (2 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 원하는 하이드라진의 두 번째 부분을 황백색 고체 (347 mg, 18%)로서 얻었다. MS m/z 202 (MH+).
C. 에틸 1-(3-브로모-2-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 33c
Figure pct00164
에탄올 (15 mL) 중의 (3-브로모-2-메틸-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 33b (1.084 g, 5.365 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.289 g, 5.365 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.49 mL, 10.73 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 오일 (637 mg, 31%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.72 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 ㎐, 1H). MS m/z 378 (MH+).
D. 1-(3-브로모-2-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 33d
Figure pct00165
수산화리튬 (78 mg, 1.87 mmol)을 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모-2-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 33c (310 mg, 0.820 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 제거하여, 비결정성 고체 (262 mg, 90%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 349 (MH+).
E. 1-(3-브로모-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 cpd 33e
Figure pct00166
실온에서 염화옥살릴 (0.158 mL, 1.841 mmol)을 DCM (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중의 1-(3-브로모-2-메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 cpd 33d (262 mg, 0.748 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 45분간 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (20 mL) 및 THF (20 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (208 mg, 1.119 mmol)을 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.312 mL, 2.239 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 15 내지 75%)에 의해, 점착성 고체 (114 mg, 27%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 518 (MH+).
F. 1-(3-시아노-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 33
Figure pct00167
1-(3-브로모-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 33e (114 mg, 0.220 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 약 15분간 질소로 버블링하였다. 시안화구리 (39 mg, 0.440 mmol) 및 요오드화구리 (5 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 스크루 캡으로 꽉 닫았다. 그 다음에 혼합물을 45분간 140℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 10% NH4OH (2 x 30 mL), 염수 (20 mL)로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 3%)에 의해, 점착성 고체로서의 생성물을 얻었다. ACN (3 mL)으로 재결정하여, 백색 고체 (43 mg, 38%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.84 (s, 3H), 7.88 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.04 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 11.38 (s, 1H). MS m/z 465 (MH+).
실시예 34
1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 34
Figure pct00168
A. 3-브로모-2,5-다이플루오로-피리딘, cpd 34a
Figure pct00169
3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민 (2.17 g, 11.361 mmol)을 피리딘 하이드로젠 플루오라이드 (15 mL)에 용해시켜, -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (1.176 g, 17.042 mmol)을 30분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 최종적으로 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (약 50 g)에 부었다. 혼합물을 1M Na2CO3로 중화시켜, 유기물을 EA (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 갈색을 띤 오일 (1.48 g, 66%)로서의 조제의 3-브로모-2,5-다이플루오로-피리딘으로 농축시켰다.
B. (3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 34b
Figure pct00170
하이드라진 일수화물 (1.95 mL, 25.518 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중의 3-브로모-2,5-다이플루오로-피리딘, cpd 34a (1.65 g, 8.506 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 원하는 생성물이 결정화될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 물을 첨가하고, 현탁액을 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하여, 수세하였다. 공기 건조에 의해 순수한 하이드라진 (1.36 g, 72%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.18 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 2.5 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 ㎐, 1H). MS m/z 206 (MH+).
C. 에틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 34c
Figure pct00171
에탄올 (15 mL) 중의 (3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 34b (1.36 g, 6.601 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.586 g, 6.601 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.83 mL, 13.203 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 오일 (1.86 mg, 73%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.7, 2.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.7 ㎐, 1H). MS m/z 382 (MH+).
D. 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 34d
Figure pct00172
수산화리튬 (180 mg, 4.287 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 34c (819 mg, 2.143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 용매를 제거하여, 비결정성 고체 (750 mg, 98%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 354 (MH+).
E. 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 34
Figure pct00173
실온에서 염화옥살릴 (0.364 mL, 4.237 mmol)을 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중의 1-(3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 34d (750 mg, 2.118 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 45분간 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (591 mg, 3.177 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.886 mL, 6.354 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 점착성 고체로서의 화합물을 얻었다. 순수한 표제 화합물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 15 내지 100%) 후에, 백색 결정성 고체 (252 mg, 23%)로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 7.6, 2.6 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.31 (s, 1H). MS m/z 522 (MH+).
실시예 35
1-(3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 35
Figure pct00174
1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 34 (198 mg, 0.379 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 약 15분간 질소로 버블링하였다. 시안화구리 (68 mg, 0.758 mmol) 및 요오드화구리 (7 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 스크루 캡으로 꽉 닫았다. 그 다음에 혼합물을 90분간 140℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 10% NH4OH (2 × 30 mL), 염수 (20 mL)로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 15 내지 75%)에 의해, 백색 고체 (138 mg, 77%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.92 (dd, J = 7.9, 2.9 ㎐, 1H), 9.02 ― 9.10 (m, 2H), 11.43 (s, 1H). MS m/z 369 (MH+).
실시예 36
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 36
Figure pct00175
A. 3,4-다이클로로-2-플루오로-피리딘, cpd 36a
Figure pct00176
3-클로로-2-플루오로-피리딘-4-일아민 하이드로클로라이드 (2.25 g, 12.296 mmol)를 피리딘 하이드로젠 플루오라이드 (15 mL)에 용해시켜, -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (1.273 g, 18.444 mmol)을 30분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 최종적으로 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (약 50 g)에 부었다. 혼합물을 1M Na2CO3로 중화시켜, 유기물을 EA (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 갈색 고체 (1.09 g, 50%)로서의 조제의 3,4-다이클로로-2-플루오로-피리딘으로 농축시켰다. MS m/z 165 (MH+).
B. (3,4-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 36b
Figure pct00177
하이드라진 일수화물 (1.48 mL, 19.701 mmol)을 에탄올 (15 mL) 중의 3,4-다이클로로-2-플루오로-피리딘, cpd 36a (1.09 g, 6.567 mmol)의 용액에 첨가하여, 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 원하는 생성물이 결정화될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 물을 첨가하고, 현탁액을 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 수세하여, 조제의 하이드라진 (487 mg, 50%)을 얻었다. MS m/z 178 (MH+).
C. 에틸 1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 36c
Figure pct00178
에탄올 (15 mL) 중의 (3,4-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 36b (487 mg, 2.736 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (657 mg, 2.736 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.763 mL, 5.471 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 25%)로 정제하여, 투명한 오일 (646 mg, 66%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 ㎐, 1H). MS m/z 354 (MH+).
D. 1-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 36d
Figure pct00179
에틸 1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 36c (643 mg, 1.79 mmol) 및 수산화리튬 (150 mg, 3.581 mmol)을 THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (645 mg, 109%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 326 (MH+).
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 36
Figure pct00180
실온에서 1-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 36e (645 mg, 1.978 mmol)를 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (0.34 mL, 3.956 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45분간 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (552 mg, 2.967 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.827 mL, 5.934 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 3%)에 의해, 점착성 고체로서의 화합물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM 중탄산암모늄 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%), 이어서 추출한 후에, 순수한 표제 화합물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (233 mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.59 ― 8.73 (m, 2H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 11.43 (s, 1H). MS m/z 326 (MH+).
실시예 37
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 37
Figure pct00181
A. 4-하이드라지닐-3-메틸벤조니트릴, cpd 37a
Figure pct00182
다이옥산 (5 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (85.4 mg, 0.165 mmol) 및 Mor-DalPhos (152.9 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 4-클로로-3-메틸벤조니트릴 (500 mg, 3.30 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (633.3 mg, 6.60 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 일수화물 (337 mg, 6.60 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸(50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 황색 고체로서의 생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 37b
Figure pct00183
에탄올 (10 mL) 중의 4-하이드라지닐-3-메틸벤조니트릴, cpd 37a (560 mg, 3.80 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.371 g, 5.71 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.153 g, 11.42 mmol)의 용액을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:1 내지 20:1)로 정제하여, 갈색 오일 (670 mg, 51%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 323.9 (MH+).
C. 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 37c
Figure pct00184
에틸 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 37b (670 mg, 1.93 mmol) 및 수산화리튬 (162 mg, 3.86 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 갈색 고체로서의 생성물을 얻었다. 수율: 610 mg, 106.9%.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 37
Figure pct00185
실온에서 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 37c (250 mg, 0.847 mmol)를 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (260 mg, 1.694 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45분간 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (198.8 mg, 1.016 mmol)를 첨가한 직후에, 피리딘 (167 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 최종적으로 물 (50 mL)로 켄칭하여, DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 조고체를 HPLC로 정제하여, N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 37 (129.5 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (s, 1 H), 8.82 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.64 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.16, 1.54 ㎐, 1 H), 7.72 (d, J=8.16 ㎐, 1 H),2.04 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472.9.
실시예 38
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 38
Figure pct00186
A. 3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-일아민, cpd 38a
Figure pct00187
DCM (25 mL) 중의 브로모석신이미드 (2.15 g, 12.083 mmol)의 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 DCM (85 mL) 중의 2-메톡시-피리딘-4-일아민 (1.5 g, 12.083 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분간 연속 반응시킨 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA (50 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 용매를 제거하여, 조생성물을 얻어, 추가로 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하여, 순수한 오일 (2.23 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.96 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.28 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 ㎐, 1H). MS m/z 203 (MH+).
B. 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘, cpd 38b
Figure pct00188
3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-일아민, cpd 38a (2.2 g, 110.835 mmol)를 피리딘 하이드로젠 플루오라이드 (15 mL)에 용해시켜, -10℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (1.121 g, 16.253 mmol)을 30분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 최종적으로 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (약 50 g)에 부었다. 혼합물을 1M Na2CO3로 중화시켜, 유기물을 EA (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 순수한 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘 (1.78 g, 79%)으로 농축시켰다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.02 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 7.3, 5.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 5.5 ㎐, 1H).
C. (3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-일)-하이드라진 cpd 38c
Figure pct00189
3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘, cpd 38b (1.75 g, 8.495 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (1.92 mL, 25.484 mmol)의 용액을 다이옥산 (15 mL) 중에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 다크 오일로 농축시켰다. 물 (20 mL) 및 1M Na2CO3 (10 mL)를 첨가하였다. 유기물을 DCM (2 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 원하는 하이드라진을 베이지색 고체 (1.51 g, 81%)로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.76 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.7 ㎐, 1H). MS m/z 218 (MH+).
D. 에틸 1-(3-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 38d
Figure pct00190
에탄올 (25 mL) 중의 (3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 38c (1.5 g, 6.879 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT 1 (1.65 g, 6.879 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.92 mL, 13.758 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 25%)로 정제하여, 황색 오일 (1.02 g, 36%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 ㎐, 1H). MS m/z 394 (MH+).
E. 에틸 1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 38e (VILL_chrocaboy_2247_2)
Figure pct00191
다이옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 38d (926 mg, 2.349 mmol) 및 트라이메틸보록신 (0.656 mL, 4.699 mmol)의 용액을 질소로 버블링하였다. K2CO3 (649 mg, 4.699 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세정하였다. 수층을 EA (25 mL)로 다시 추출하여, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)에 의해, 무색 오일로서의 에틸 1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.89 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.80 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H). MS m/z 330 (MH+).
F. 1-(2-메톡시-3-메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 38f
Figure pct00192
에틸 1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 38e (642 mg, 1.95 mmol) 및 수산화리튬 (164 mg, 3.899 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (675 mg, 103%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 302 (MH+).
G. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 38
Figure pct00193
염화옥살릴 (0.385 mL, 4.482 mmol)을 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중의 1-(2-메톡시-3-메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 38e (675 mg, 2.241 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 45분간 환류시켰다. 완료 시에, 용액을 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (626 mg, 3.362 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.937 mL, 6.723 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 짧은 실리카 겔 컬럼 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)을 통한 여과에 의해, 점착성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM 중탄산암모늄 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%), 이어서 추출에 의해 최종 정제를 행하였다. 다이에틸 에테르 (2 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 고체 (137 mg, 13%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.17 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.28 (s, 1H). MS m/z 470 (MH+).
실시예 39
1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 39
Figure pct00194
A. 에틸 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 39a
Figure pct00195
에탄올 (25 mL) 중의 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진 (1.0 g, 6.965 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.67 g, 6.965 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.92 mL, 13.758 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 25%)로 정제하여, 투명한 오일 (765 mg, 34%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.26 (s, 0H), 7.36 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 ㎐, 1H). MS m/z 320 (MH+).
B. 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 39b
Figure pct00196
에틸 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 39a (758 mg, 2.371 mmol) 및 수산화리튬 (199 mg, 4.742 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (882 mg, 122%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 292 (MH+).
C. 1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 39
Figure pct00197
실온에서 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 39b (691 mg, 2.371 mmol)를 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (0.407 mL, 4.742 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45분간 환류시킨 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (662 mg, 3.557 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.991 mL, 7.113 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 3%)에 의해, 점착성 고체로서의 화합물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM 중탄산암모늄 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%), 이어서 추출한 후에, 순수한 표제 화합물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (225 mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.75 (dd, J = 5.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.34 (s, 1H). MS m/z 460 (MH+).
실시예 40
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 40
Figure pct00198
1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 39 (174 mg, 0.378 mmol)을 DMA (5 mL)에 용해시켰다. 질소를 버블링하면서 Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.019 mmol) 및 Zn(0) (0.5 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 시안화아연 (27 mg, 0.227 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, EA (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 2상을 짧은 규조토 패드를 통해 여과하고, 추가로 EA (2 × 10 mL)로 린스하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)로 정제하여, 베이지색 고체를 얻었다. ACN으로 트리튜레이션하고, 여과하여, 백색 고체 (116 mg, 67%)로서의 순수한 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (dd, J = 5.3, 2.1 ㎐, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.00 ― 9.11 (m, 2H), 11.35 (s, 1H). MS m/z 451 (MH+).
실시예 41
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 41
Figure pct00199
A. 1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 41a
Figure pct00200
에틸 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 39a (1.38 g, 4.137 mmol) 및 K2CO3 (1.193 g, 8.634 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해시켜, 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 2N HCl로 2 내지 3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (1.0 g, 79%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 288 (MH+).
B. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 41
Figure pct00201
1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 41a (0.5 g, 1.741 mmol)를 환류 하에 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (0.299 mL, 3.482 mmol)로 처리하였다. 45분 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (626 mg, 3.362 mmol)을 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.937 mL, 6.723 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 점착성 고체로서의 화합물을 얻었다. 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%), 이어서 DCM/1M Na2CO3 추출한 후에, 순수한 표제 화합물을 얻었다. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 백색 고체 (140 mg, 34%)로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 3.96 (s, 3H), 7.11 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.33 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.43 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.31 (s, 1H). MS m/z 456 (MH+).
실시예 42
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 42
Figure pct00202
A. (2,3-다이메틸-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 42a
Figure pct00203
하이드라진 일수화물 (5.74 mL, 76.143 mmol)을 다이옥산 (15 mL) 중의 4-클로로-2,3-다이메틸-피리딘 1-옥사이드 (4.0 g, 25.381 mmol)의 용액에 첨가하여, 밀봉관에서 140℃에서 96시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 DCM/MeOH/NH4OH, 9.0/0.9/0.1, v/v/v의 그래디언트 0 내지 100%)에 의해, 백색 고체 (1.72 g, 37%)를 얻었다. MS m/z 138 (MH+).
B. 에틸 1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 42b
Figure pct00204
에탄올 (50 mL) 중의 (2,3-다이메틸-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 42a (1.72 g, 12.538 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (3.011 g, 12.538 mmol) 및 트라이에틸아민 (3.495 mL, 25.076 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 25%)로 정제하여, 백색 고체 (285 mg, 7%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 314 (MH+).
C. 1-(2,3-다이메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 42c
Figure pct00205
에틸 1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 42b (415 mg, 1.325 mmol) 및 수산화리튬 (111 mg, 2.649 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (472 mg, 123%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 286 (MH+).
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 42
Figure pct00206
1-(2,3-다이메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 42c (0.472 g, 1.655 mmol)를 환류 하에 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (0.284 mL, 3.310 mmol)로 처리하였다. 45분 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (462 mg, 2.483 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.692 mL, 4.965 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 고체로서의 화합물을 얻었다. 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 82%), 이어서 DCM/1M Na2CO3 추출한 후에, 순수한 표제 화합물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 고체 (97 mg, 13%)로서의 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.40 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.46 ― 8.60 (m, 2H), 8.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 11.26 (s, 1H). MS m/z 454 (MH+).
실시예 43
1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 43
Figure pct00207
A. (3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 43a
Figure pct00208
하이드라진 일수화물 (5.74 mL, 76.143 mmol)을 다이옥산 (15 mL) 중의 3,4-다이클로로-2-메틸-피리딘 (2.0 g, 12.344 mmol)의 용액에 첨가하여, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 1M Na2CO3 (10 mL) 및 물 (20 mL)로 처리하였다. 유기물을 DCM (2 × 40 mL)으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 7.5%)에 의해, 백색 고체 (967 mg, 49%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.37 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 ㎐, 1H). MS m/z 158 (MH+).
B. 에틸 1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 43b
Figure pct00209
에탄올 (25 mL) 중의 (3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 43a (967 mg, 6.136 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (11.474 g, 6.136 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.271 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 25%)로 정제하여, 무색 오일 (678 mg, 33%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 ㎐, 1H). MS m/z 334 (MH+).
C. 1-(3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 43c
Figure pct00210
에틸 1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 43b (675 mg, 2.023 mmol) 및 수산화리튬 (170 mg, 4.046 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 혼합물 DCM/MeOH (9/1, v/v)를 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여, 백색 고체 (774 mg, 125%)로서의 카르복실산을 얻었다. MS m/z 306 (MH+).
D. 1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 43
Figure pct00211
1-(3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 43c (0.618 g, 2.023 mmol)를 환류 하에 DCM (15 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (0.695 mL, 8.092 mmol)로 처리하였다. 45분 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL) 및 THF (30 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (565 mg, 3.055 mmol)를 첨가한 직후에, 트라이에틸아민 (0.846 mL, 6.069 mmol)을 첨가하였다. DMF (10 mL)를 첨가하여, 균질성을 증가시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 연속 반응시키고, 최종적으로 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 15분간 교반한 후에, 1M Na2CO3 (25 mL)를 첨가하여, 유기물을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 비결정성 고체로서의 화합물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 담황색 고체 (430 mg, 44%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 2.78 (s, 3H), 7.27 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.97 (d, J = 2.6 ㎐, 1H). MS m/z 474 (MH+)
실시예 44
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 44
Figure pct00212
A. 에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 44a
Figure pct00213
에탄올 (15 mL) 중의 (3-클로로-피리딘-2-일)-하이드라진 (0.80 g, 5.572 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.338 g, 5.572 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.545 mL, 11.144 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하여, 백색 고체 (1.48 g, 80%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 4.7 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 ㎐, 1H). MS m/z 320 (MH+).
B. 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 44b
Figure pct00214
에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 44a (801 mg, 2.506 mmol) 및 수산화리튬 (315 mg, 7.517 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 1N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 조제의 카르복실산 (731 mg, 99%)으로 농축 건조시켰다. MS m/z 292 (MH+)
C. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 44
Figure pct00215
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민 (1.375 mL, 9.979 mmol)을 LC-MS로 모니터링하면서 무수 THF (15 mL) 중의 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 44b (0.75 0 g, 2.495 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 산염화물의 조제의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (774 mg, 2.495 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.696 mL, 4.990 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 연속 반응시킨 후에, 1M Na2CO3로 켄칭하였다. 수상을 DCM으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 2%)로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (466 mg, 58%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.82 (dd, J = 8.1, 4.7 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.08 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.31 (s, 1H). MS m/z 460 (MH+).
실시예 45
1-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 45
Figure pct00216
A. 에틸 1-(3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 45a
Figure pct00217
에탄올 (15 mL) 중의 (3-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진 (0.80 g, 5.572 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.338 g, 5.572 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.545 mL, 11.144 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하여, 투명한 오일 (541 mg, 30%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.83 (s, 1H). MS m/z 320 (MH+).
B. 1-(3-클로로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 45b
Figure pct00218
에틸 1-(3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 45a (535 mg, 1.674 mmol) 및 수산화리튬 (211 mg, 5.021 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 1N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 조제의 카르복실산 (760 mg, 160%)으로 농축 건조시켰다. MS m/z 291 (MH+).
C. 1-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 45
Figure pct00219
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민 (0.898 mL, 6.520 mmol)을 LC-MS로 모니터링하면서 무수 THF (15 mL) 중의 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 45b (0.490 g, 1.630 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 산염화물의 조제의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (202 mg, 1.087 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.454 mL, 3.260 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 연속 반응시킨 후에, 1M Na2CO3로 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 8%)로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 고체 (250 mg, 49%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.79 ― 8.96 (m, 2H), 9.00 ― 9.11 (m, 2H), 11.29 (s, 1H). MS m/z 460 (MH+).
실시예 46
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 46
Figure pct00220
A. (3-브로모-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 46a
Figure pct00221
3-브로모-4-클로로-피리딘 (1.295 g, 6729 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (1.01 mL, 13.459 mmol)의 용액을 다이옥산 (15 mL) 중에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 다크 오일로 농축시켰다. 물 (20 mL) 및 1M Na2CO3 (10 mL)를 첨가하였다. 유기물을 DCM (2 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 7%)에 의해, 원하는 하이드라진을 베이지색 고체 (492 mg, 35%)로서 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z 188 (MH+).
B. 에틸 1-(3-브로모피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 46b
Figure pct00222
에탄올 (15 mL) 중의 (3-브로모-피리딘-4-일)-하이드라진, cpd 46a (0.492 g, 2.617 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.628 g, 2.617 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.725 mL, 5.233 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하여, 백색 고체 (300 mg, 31%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.93 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 9.08 (s, 1H). MS m/z 364 (MH+).
C. 에틸 1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 46c
Figure pct00223
에틸 1-(3-브로모피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 46b (300 mg, 0.824 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 약 15분간 질소로 버블링하였다. 시안화구리 (147 mg, 1.648 mmol) 및 요오드화구리 (15 mg, 0.082 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 스크루 캡으로 꽉 닫았다. 그 다음에 혼합물을 2시간 동안 140℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하여, 조잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)에 의해, 점성 오일 (201 mg, 64%)로서의 충분한 품질의 생성물을 얻었다. MS m/z 311 (MH+).
D. 1-(3-시아노-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 46d
Figure pct00224
에틸 1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 46c (200 mg, 0.645 mmol) 및 수산화리튬 (81 mg, 1.934 mmol)을 THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시켜, 혼합물을 조제의 카르복실산 (287 mg, 157%)으로 농축 건조시켰다. MS m/z 283 (MH+).
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 46
Figure pct00225
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민 (0.345 mL, 2.503 mmol)을 LC-MS로 모니터링하면서 무수 THF (10 mL) 중의 1-(3-시아노-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 46d (0.182 g, 0.626 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 산염화물의 조제의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (78mg, 0.417 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.175 mL, 1.252 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 연속 반응시킨 후에, 1M Na2CO3로 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 4%)로 정제하여, 두 생성물의 혼합물을 얻었다. 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 19 내지 55%)에 의해, 두 화합물을 분리할 수 있었다. 두 분획을 1M Na2CO3로 처리하여, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시켜, 농축시켰다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 고체 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 46 (35 mg, 18%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.19 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 9.41 (s, 1H), 11.40 (s, 1H). MS m/z 451 (MH+)
실시예 47
1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 47
Figure pct00226
A. (3-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 47a
Figure pct00227
하이드라진 일수화물 (3.145 mL, 55.55 mmol)을 다이옥산 (30 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-메틸-피리딘 (1.50 g, 9.258 mmol)의 용액에 첨가하여, 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 폼 (1.23 mg, 81%)으로서의 하이드라진을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.25 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.60 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 ㎐, 1H). MS m/z 158 (MH+).
B. 에틸 1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 47b
Figure pct00228
에탄올 (30 mL) 중의 (3-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-하이드라진, cpd 47a (1.23 g, 7.805 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.874 g, 7.805 mmol) 및 트라이에틸아민 (2.16 mL, 15.609 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하여, 백색 고체 (300 mg, 31%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.77 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 ㎐, 1H). MS m/z 334 (MH+).
C. 1-(3-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 47c
Figure pct00229
에틸 1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 47b (1.0 g, 2.997 mmol) 및 수산화리튬 (377 mg, 8.99 mmol)을 THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 조제의 카르복실산 (916 mg, 100%, 이론적 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.51 (s, 3H), 7.77 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 ㎐, 1H). MS m/z 305 (MH+).
D. 1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 47
Figure pct00230
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민 (1.636 mL, 11.868 mmol)을 LC-MS로 모니터링하면서 무수 THF (15 mL) 중의 1-(3-클로로-4-메틸-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 47c (0.935 g, 2.967 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 산염화물의 조제의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (368 mg, 1.978 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.827 mL, 5.934 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 연속 반응시킨 후에, 1M Na2CO3로 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 8%)로 정제하여, 품질이 개선된 생성물을 얻었다. 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 19 내지 55%)에 의해, 순수한 화합물을 얻었다. 분획을 1M Na2CO3로 처리하여, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시켜, 백색 고체 (85 mg, 9%)로 농축시켰다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.54 (s, 3H), 7.78 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.51 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 11.39 (s, 1H). MS m/z 305 (MH+).
실시예 48
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 48
Figure pct00231
A. 에틸 1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 48a
Figure pct00232
에탄올 (15 mL) 중의 (3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-하이드라진 (1.0 g, 5.617 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.349 g, 5.617 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.55 mL, 11.235 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 20%)로 정제하여, 오일 (558 mg, 27%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 354 (MH+)
B. 1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 48b
Figure pct00233
에틸 1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 48a (558 mg, 1.576 mmol) 및 수산화리튬 (132 mg, 3.152 mmol)을 THF (60 mL) 및 물 (15 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 18시간 동안 연속 반응시킨 후에, pH를 2N HCl로 2 내지 3이 되게 하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 조제의 카르복실산 (514 mg, 100%, 이론적 수율)을 얻었다. MS m/z 326 (MH+).
C. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 48
Figure pct00234
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민 (1.30 mL, 9.458 mmol)을 LC-MS로 모니터링하면서 무수 THF (16 mL) 중의 1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 48b (0.514 g, 1.576 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 산염화물의 조제의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (440 mg, 2.364 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.659 mL, 4.728 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 연속 반응시킨 후에, 1M Na2CO3로 켄칭하였다. 유기물을 EA로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v)의 그래디언트 30 내지 73%)에 의해 최종 정제를 행하여, 순수한 화합물을 얻었다. 분획을 1M Na2CO3로 처리하여, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시켜, 여과액을 비결정성 고체로 농축시켰다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (215 mg, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.01 ― 9.24 (m, 3H), 11.51 (s, 1H). MS m/z 494 (MH+).
실시예 49
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 49
Figure pct00235
A. (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)하이드라진, cpd 49a
Figure pct00236
0℃에서의 5M HCl (10 mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민 (300 mg, 1.958 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 물 (2 mL) 중의 NaNO2 (136.929 mg, 1.985 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (2 mL)에 용해된 SnCl2 (985.2 mg, 4.366 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 13으로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체 (150 mg, 45.5%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 167.1.
B. 에틸 1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 49b
Figure pct00237
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (263.04 mg, 1.095 mmol)를 EtOH (4 mL) 중의 (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)하이드라진, cpd 49a (140 mg, 0.842 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸 = 100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=70:30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.9.
C. 1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 49c
Figure pct00238
NaOH (41.53 mg, 1.038 mmol)를 EtOH/H20=1:1 (5 mL) 중의 에틸 1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 49b (120 mg, 0.346 mmol)의 용액에 첨가하여, 28℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하고, 고체를 형성하였다. 고체를 수집하여, 생성물 (115 mg, 78.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 314.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 49
Figure pct00239
1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 49c (95.20 mg, 0.224 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (50 mg, 0.269 mmol), POCl3 (41.18 mg, 0.269 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시켜, 피리딘 (53.101 mg, 0.671 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여, CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (34 mg, 31.49%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 482.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.13 - 4.35 (m, 3 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.41 (s, 1 H),8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
실시예 50
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 50
Figure pct00240
A. (2-브로모-4-플루오로페닐)하이드라진, cpd 50a
Figure pct00241
0℃에서의 5M HCl (15.18 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로아닐린 (2 g, 10.526 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 H2O (8 mL) 중의 NaNO2 (1.089 g, 15.788 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (2.82 mL)에 용해된 SnCl2 (5.94 mg, 15.788 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물 (2 g, 92.7%)을 얻었다.
B. 에틸 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 50b
Figure pct00242
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (3.162 g, 13.162 mmol)을 EtOH (10 mL) 중의 (2-브로모-4-플루오로페닐)하이드라진, cpd 50a (1.8 g, 8.779 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸 = 100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸 = 80:20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 382.8.
C. 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 50c
Figure pct00243
LiOH (387.5 mg, 16.182 mmol)를 EtOH/H20=2:1 (15 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 50b (387 mg, 16.182 mmol)의 용액에 첨가하여, 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하고, 고체를 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 생성물 (1 g, 83.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 352.6.
D. 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 50
Figure pct00244
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 50c (200 mg, 0.540 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (102.5 mg, 0.551 mmol), POCl3 (99.359 mg, 0.648 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시켜, 피리딘 (128.14 mg, 1.620 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (46% 내지 66% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (46 mg, 16.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 522.8. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (td, J=8.49, 2.87 ㎐, 1 H), 7.85 (dd, J=8.82, 5.29 ㎐, 1 H), 7.93 (dd, J=8.27, 2.76 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H),9.01 - 9.09 (m, 1 H), 11.25 (br s, 1 H).
실시예 51
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 51
Figure pct00245
A. 에틸 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 51a
Figure pct00246
EtOH (5 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (400 mg, 2.030 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (585.09 mg, 2.436 mmol)의 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다.
B. 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 51b
Figure pct00247
EtOH /H2O (2/1, 5 mL) 중의 cpd 51a (585 mg, 1.668 mmol), LiOH (105 mg, 2.502 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체로서의 cpd 51b (500 mg, 97.124% 수율)를 얻었다.
C. 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 51
Figure pct00248
옥시염화인 (90.61 μL, 0.972 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 51b (120 mg, 0.389 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (94.11 mg, 0.505 mmol), 피리딘 (314.5 μL, 3.888 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (105 mg, 56.131%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 476.9. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.35 (td, J=8.32, 2.76 ㎐, 1 H), 7.57 (dd, J=8.16, 2.87 ㎐, 1 H), 7.68 (dd, J=8.82, 5.29 ㎐, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
실시예 52
1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 52
Figure pct00249
A. 7-하이드라지닐-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘, cpd 52a
Figure pct00250
다이옥산 (3 mL) 중의 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (19.24 mg, 0.037 mmol)와 N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (34.427 mg, 0.074 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 7-브로모-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘 (150 mg, 0.74 mmol) 및 tBuONa (142.72 mg, 1.49 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (75.86 mg, 1.49 mmol)으로 처리하여, 아르곤으로 4회 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체로서의 cpd 52a (113.71 mg, 조생성물)를 얻었다.
B. 에틸 1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 52b
Figure pct00251
MeCN (5 mL) 중의 7-하이드라지닐-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘, Cpd 52a (113 mg, 0.74 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (283.56 mg, 1.18 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 52b (200 mg, 82.3% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 330.1.
C. 1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 52c
Figure pct00252
THF /H2O (2/1, 2 mL) 중의 cpd 52b (200 mg, 0.607 mmol), LiOH (50.98 mg, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 증발시켜, 황색 고체로서의 1c (195 mg, 100% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 302.0.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 52
Figure pct00253
옥시염화인 (492.239 μL, 6.086 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 52c (195 mg, 0.61 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (154.77 mg, 0.79 mmol), 피리딘 (492.24 μL, 6.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (180 mg, 60.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 478.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.31 (s, 2 H), 7.16 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 7.80 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.27 (s, 1 H).
실시예 53
1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 53
Figure pct00254
옥시염화인 (55.17 μL, 0.59 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 52c (90 mg, 0.30 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (71.62 mg, 0.39 mmol), 피리딘 (239.34 μL, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (180 mg, 60.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 470.3. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.31 (s, 2 H), 7.17 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 7.80 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.84 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H),11.32 (br s, 1 H).
실시예 54
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 54
Figure pct00255
A. (4-플루오로-2-메톡시페닐)하이드라진, cpd 54a
Figure pct00256
0℃에서 5 N HCl (19.84 mL, 99.19 mmol) 중의 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (2000 mg, 14.17 mmol)의 교반 용액에, 물 20 mL 중의 NaNO2 (1466 mg, 21.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 진한 HCl (3.543 mL, 42.51 mmol) 중의 염화주석(II) 이수화물 (7994 mg, 35.43 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 10 내지 12로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 54a (2000 mg, 90.4%)를 얻었다. TLC: 석유 에테르/아세트산에틸=2/1, 4-플루오로-2-메톡시아닐린 Rf=0.7.
B. 에틸 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 54b
Figure pct00257
MeCN (20 mL) 중의 (4-플루오로-2-메톡시페닐)하이드라진, cpd 54a (800 mg, 5.12 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1477 mg, 6.15 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 54b (1100 mg, 64.6% 수율)를 얻었다.
C. 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 54c
Figure pct00258
THF /H2O (2/1, 10 mL) 중의 cpd 54b (1100 mg, 3.31 mmol), NaOH (264.84 mg, 6.62 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 증발시켜, 황색 고체로서의 cpd 54c (950 mg, 87.6% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.8.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 54
Figure pct00259
옥시염화인 (106.70 μL, 1.15 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 54c (150 mg, 0.46 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (102.29 mg, 0.55 mmol), 피리딘 (370.32 μL, 4.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (140 mg, 64.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 472.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 6.99 (td, J=8.38, 2.65 ㎐, 1 H), 7.26 (dd, J=10.91, 2.54 ㎐, 1 H), 7.59 (dd, J=8.71, 6.06 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.06 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
실시예 55
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 55
Figure pct00260
A. 에틸 1-(2,3-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 55a
Figure pct00261
EtOH (5 mL) 중의 (2-메틸페닐)하이드라진 (200 mg, 1.64 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (589.79 mg, 2.46 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 55a (300 mg, 61.4% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 298.9.
B. 1-(2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 55b
Figure pct00262
THF/H2O (2/1, 1 mL) 중의 cpd 55a (300 mg, 1.0 mmol), NaOH (80.46 mg, 2.01 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체로서의 cpd 55b (270 mg, 99.3% 수율)를 얻었다.
C. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 55
Figure pct00263
옥시염화인 (86.24 μL, 0.93 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 55b (100 mg, 0.37 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (82.68 mg, 0.44 mmol), 피리딘 (299.32 μL, 3.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (38 mg, 23.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 438.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.07 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.28 (s, 1 H).
실시예 56
1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 56
Figure pct00264
A. 2,3-다이클로로-4-하이드라지닐피리딘, cpd 56a
Figure pct00265
CH3CN (5 mL) 중의 2,3,4-트라이클로로피리딘 (2000 mg, 10.96 mmol), 하이드라진 수화물 (1120.0 mg, 21.93 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 백색 고체로서의 cpd 56a (2200 mg >100% 수율)를 얻었다. TLC: 석유 에테르/아세트산에틸=0/100, Rf =0.3. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.30 - 6.40 (m, 1 H), 4.00 (br s, 2 H).
B. 에틸 1-(2,3-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 56b
Figure pct00266
EtOH (20 mL) 중의 2,3-다이클로로-4-하이드라지닐피리딘, cpd 56a (2000 mg, 11.24 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT3 (4047.479 mg, 16.85 mmol), 트라이에틸아민 (3404.13 mg, 33.70 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 56b (1500 mg, 33.1% 수율)를 얻었다.
C. 에틸 1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 56c
Figure pct00267
에틸 1-(2,3-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 57b (1100 mg, 2.73 mmol)를 NMP (5 mL) 중의 NH2Boc (1596.202 mg, 13.63 mmol), K2CO3 (1128.21 mg, 8.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하여, 염수 (100 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 50:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 56c (1000 mg, 94.5% 수율)를 얻었다. TLC: 석유 에테르/아세트산에틸=3/1, Rf =0.4 LCMS (ESI) m/z M+1: 334.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.08 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 6.76 - 6.79 (m, 1 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.35 - 4.37 (m, 2 H), 1.37 - 1.40 (m, 3 H).
D. 에틸 1-(2-((다이-(tert-부톡시카르보닐))아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 56d
Figure pct00268
CH2Cl2 (20 mL) 중의 에틸 1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 56c (1000 mg, 2.58 mmol), (Boc)2O (1123.79 mg,5.15 mmol), Et3N (780.10 mg, 7.72 mmol), DMAP (31.41 mg, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 cpd 56d (510 mg, 34.1%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 535.0.
E. 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 56e
Figure pct00269
THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 cpd 56d (510 mg, 0.88 mmol), LiOH (73.652 mg, 1.755 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 황색 고체로서의 cpd 56e (370 mg, 877% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+H: 406.9
F. tert-부틸 (3-클로로-4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 56f
Figure pct00270
POCl3 (235.96 mg, 1.54 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 56e (370 mg, 0.77 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (171.9 mg, 0.92 mmol), 피리딘 (152.16 mg, 1.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 cpd 56f (200 mg, 34.9% 수율)를 얻었다. TLC: 석유 에테르/아세트산에틸=1/1), LCMS (ESI) m/z M+H: 575.0
G. 1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 56
Figure pct00271
tert-부틸 (3-클로로-4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 56f (200 mg, 0.27 mmol)를 HCl/다이옥산 (20 mL, 4 mol/L)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (32% 내지 52% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (61.1 mg, 440%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br s, 1 H), 9.07 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 7.96 (d, J=5.51 ㎐, 1 H) 6.96 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=5.51 ㎐, 1 H).
실시예 57
1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 57
Figure pct00272
A. tert-부틸 (3-클로로-4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 57a
Figure pct00273
POCl3 (110.51 mg, 0.72 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 56c (180 mg, 0.36 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (84.58 mg, 0.43 mmol), 피리딘 (71.26 mg, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 57a (160 mg, 75.5% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-Boc: 483.9
B. 1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 57
Figure pct00274
tert-부틸 (3-클로로-4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 57a (150 mg, 0.26 mmol)를 HCl/다이옥산 (15 mL, 4 mol/L)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (30 mg, 22.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.46 (s, 1 H), 8.87 - 8.94 (m, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 8.10 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 6.86 (d, J=5.29 ㎐, 1 H).
실시예 58
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 58
Figure pct00275
A. (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)하이드라진, cpd 58a
Figure pct00276
다이옥산 (20 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (65.58 mg, 0.13 mmol) 및 Mor-DalPhos (117.38 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 4-브로모-2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 (600 mg, 2.53 mmol) 및 t-BuONa (486.08 mg, 5.06 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (258.65 mg, 5.06 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 이어서, 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색 고체로서의 조제의 cpd 58a (500 mg, 75.3% 수율)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+Na: 212.9.
B. 에틸 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 58b
Figure pct00277
EtOH (30 mL) 중의 (2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)하이드라진, cpd 58a (500 mg, 1.91 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (686.59 mg, 2.86 mmol), 트라이에틸아민 (577.5 mg, 5.72 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 cpd 58b (410 mg, 49.8% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 364.8.
C. 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 58c
Figure pct00278
MeOH (10 mL), THF(10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 에틸 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 58b (410 mg, 0.95 mmol), LiOH (79.71 mg, 1.9 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 황색 고체로서의 58c (370 mg, 77.7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+H: 337.0.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 58
Figure pct00279
POCl3 (226.2 mg, 1.475 mmol)를 CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 58c (370 mg, 0.74 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (173.14 mg, 0.89 mmol), 피리딘 (145.86 mg, 1.844 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (50% 내지 80% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (160 mg, 42.1% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 513.8. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (br s, 1 H), 8.84 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.65 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.71 (dd, J=8.16, 0.88 ㎐, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H).
실시예 59
1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 59
Figure pct00280
A. 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일하이드라진,cpd 59a
Figure pct00281
-5℃에서의 진한 HCl (4 mL) 중의 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-아민 (250 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에, -0℃ 미만에서의 물 (0.5 mL) 중의 아질산나트륨 (119.2 mg, 1.728 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 진한 HCl (1 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (649.9 mg, 2.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 조생성물 (250 mg, 114.1%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B. 에틸 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 59b
Figure pct00282
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (250 mg, 1.64 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일하이드라진, cpd 59a (473 mg, 1.97 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 100:0 내지 60:40)로 정제하여, 회색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 37.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 328.9.
C. 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산.cpd 59c
Figure pct00283
수산화나트륨 (48.7 mg, 1.22 mmol)을 THF:H2O (3:1, 8 mL) 중의 에틸 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 59b (0.2 g, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 pH 5로 감압 하에 증발시켜, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물 (167 mg, 95.1% 순도, 86.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 300.9.
D. 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 59
Figure pct00284
1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 59c (84.79 mg, 0.27 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT 2 (50.0 mg, 0.27 mmol), 피리딘 (106.22 mg, 2.01 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (82.36 mg, 0.537 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (55 mg, 43.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 468.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1 H, s), 9.07 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.85 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.47 (1 H, s) 8.32 (2 H, s), 7.15 - 7.23 (1 H, m), 6.99 - 7.10 (2 H, m), 6.17 (2 H, s).
실시예 60
1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 60
Figure pct00285
A. (2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)하이드라진，cpd 60a
Figure pct00286
0℃에서의 5M HCl (4.4 mL) 중의 2-클로로-3,4-다이플루오로아닐린 (500 mg, 3.057 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 H2O (2 mL) 중의 아질산나트륨 (316.4 mg,5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (0.82 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (1.725 g, 7.643 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물 (300 mg, 55.0%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 178.9.
B. 에틸 1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 60b
Figure pct00287
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.605 g, 2.520 mmol), (2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)하이드라진, cpd 60a (300 mg, 1.680 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (0.77 g, 91.6% 순도, 118.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 354.9.
C. 1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. Cpd 60c
Figure pct00288
수산화나트륨 (119.33 mg, 2.984 mmol)을 THF:H2O (3:1, 8 mL) 중의 에틸 1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 60b (0.77 g, 1.989 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 첨가하여 산성 (pH 5)으로 만든 다음에, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물 (600 mg, 82.1% 순도, 75.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 326.9.
D. 1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 60
Figure pct00289
1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 60c (200 mg, 0.503 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT 3 (93.63 mg, 0.503 mmol), 피리딘 (0.20 mL, 2.012 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.18 mL, 2.514 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (127 mg, 50.56%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 494.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (1 H, s), 9.04 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.83 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.54 (1 H, s), 8.30 (2 H, s), 7.71 - 7.84 (2 H, m).
실시예 61
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 61
Figure pct00290
A. (2-클로로-3-플루오로페닐)하이드라진，cpd 61a
Figure pct00291
0℃에서의 5M HCl (9.6 mL) 중의 2-클로로-3-플루오로아닐린 (1 g, 6.870 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 H2O (2 mL) 중의 아질산나트륨 (711 mg,10 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (1.7 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (3.875 g, 17.175 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물 (900 mg, 81.6%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 161.0.
B. 에틸 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 61b
Figure pct00292
에탄올 (20 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.481 g, 6.165 mmol), (2-클로로-3-플루오로페닐)하이드라진, cpd 61a (900 mg, 5.605 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (1.3 g, 69%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 337.0.
C. 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. Cpd 61c
Figure pct00293
수산화나트륨 (231.67 mg, 5.792 mmol)을 THF:H2O=3:1 (12 mL) 중의 에틸 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 61b (1.3 g, 3.861 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 첨가하여 산성 (pH 5)으로 만든 다음에, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물 (660 mg, 95.9% 순도, 53.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 309.0.
D. 1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 61
Figure pct00294
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 61c (100 mg, 0.311 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT 3 (57.89 mg, 0.311 mmol), 피리딘 (0.13 mL, 1.555 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.11 mL, 1.244 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (44% 내지 74% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (52 mg, 35%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 476.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (1 H, s), 9.04 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.82 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.53 (1 H, s), 8.28 (2 H, s), 7.72 - 7.79 (1 H, m), 7.60 - 7.69 (2 H, m).
실시예 62
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 62
Figure pct00295
A. 2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘, cpd 62a
Figure pct00296
2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘 (900 mg, 4.64 mmol)을 MeCN (10 mL)에 용해시켜, 하이드라진 수화물 (474 mg,.279 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체로서의 조생성물 (1 g, 38.9% 순도, 40.6%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 208.0.
B. 에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 62b
Figure pct00297
2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘, cpd 62a (1 g, 1.886 mmol)를 에탄올 (20 mL))에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT 1 (906 mg, 3.772 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (500 mg, 68.7% 순도, 47.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 384.1.
C. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 62c
Figure pct00298
에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 62b (450 mg, 0.809 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (189.53 mg, 1.168 mmol)를 다이옥산 (15 mL)에 용해시키고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (222.23 mg, 0.243 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (187.23 mg, 0.324 mmol) 및 탄산세슘 (527.15 mg, 1.618 mmol)을 첨가하여, 1분간 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 합한 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (350 mg, 73.0% 순도, 75.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 440.9.
D. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 62d
Figure pct00299
에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 62d (350 mg, 0.611 mmol)를 THF (12 mL) 및 물 (12 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (43.89 mg, 1.833 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 6으로 조절하여, EtOAc/MeOH (10/1, 20 mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (300 mg, 69.3% 순도, 87.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 413.2.
E. tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 62e
Figure pct00300
1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 62d (150 mg, 0.266 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT 2 (52.1 mg, 0.266 mmol), 피리딘 (126.41 mg, 1.598 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (122.52 mg, 0.799 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (200 mg, 67.2% 순도, 88.8% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9.
F. 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 62
Figure pct00301
tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 62e (200 mg,0.237 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켜, 트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (37% 내지 67% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (57 mg, 50.441%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.64 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 10.5 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J=2.5, 8.0 ㎐, 1H), 6.76 (br s, 2H).
실시예 63
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 63
Figure pct00302
A tert-부틸 (6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 63a
Figure pct00303
1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 62d (150 mg, 0.266 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 니코티노니트릴, INT 3 (52.1 mg, 0.266 mmol), 피리딘 (126.41 mg, 1.598 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (122.52 mg, 0.799 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (200 mg, 64.1% 순도, 86.2% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.1.
B. 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 63
Figure pct00304
tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 63a (200 mg, 0.230 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켜, 트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (23% 내지 53% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (35 mg, 32.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 459.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.03 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.82 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.61 (dd, J=8.2, 10.4 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J=2.5, 8.0 ㎐, 1H), 6.74 (s, 2H).
실시예 64
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 64
Figure pct00305
A. 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 64a
Figure pct00306
에틸 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, Cpd 1a (6.4 g, 20.237 mmol)를 THF (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (2.423 g, 101.185 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 6으로 조절하여, CH2Cl2/MeOH (10/1, 80 mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (5.3 g, 96.8% 순도, 87.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 289.0.
B. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 64
Figure pct00307
1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 64a (170.28 mg, 0.591 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 니코티노니트릴, INT3 (100 mg, 0.537 mmol), 피리딘 (254.92 mg, 3.223 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (247.08 mg, 1.611 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (36% 내지 66% (v/v) CH3CN 및 H2O (NH4HCO3 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (74 mg, 30.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 456.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.85 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J=2.4, 9.5 ㎐, 1H), 7.27 (dt, J=2.8, 8.4 ㎐, 1H), 2.01 (s, 3H).
상기 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 65 내지 70)을 제조하였다.
실시예 65
1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 65
Figure pct00308
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (br s, 1 H), 8.78 - 8.84 (m, 1 H), 8.60 - 8.65 (m, 1 H), 8.52 - 8.54 (m, 1 H), 8.50 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 7.54 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 4.06 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 498.9
실시예 66
1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 66
Figure pct00309
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br s, 1 H), 9.05 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.50 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.54 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 4.06 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489.9
실시예 67
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 67
Figure pct00310
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.94 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.73 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 8.75 (s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.8
실시예 68
1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 68
Figure pct00311
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H), 8.90 - 9.03 (m, 2 H), 8.77 (s, 2 H), 8.28 (s, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 2.69 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 482.9
실시예 69
1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 69
Figure pct00312
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (1 H, br s), 8.86 - 8.93 (1 H, m), 8.65 - 8.74 (3 H, m), 8.19 (2 H, s), 7.77 (1 H, d, J=5.02 ㎐), 2.71 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493.0
실시예 70
1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 70
Figure pct00313
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1 H), 9.04 - 9.11 (m, 1 H), 8.80 - 8.88 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 473.9
상기 실시예 50에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 71 내지 104)을 제조하였다.
실시예 71
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 71
Figure pct00314
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.16 - 11.26 (m, 1 H), 11.21 (br s, 1 H), 8.82 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.79 - 8.84 (m, 1 H), 8.63 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=8.82, 5.51 ㎐, 1 H), 7.45 (t, J=8.82 ㎐, 1 H), 2.34 (d, J=2.21 ㎐, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 1.20 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499.9
실시예 72
1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 72
Figure pct00315
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br s, 1 H), 9.06 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.71 (dd, J=8.71, 5.40 ㎐, 1 H), 7.46 (t, J=8.93 ㎐, 1 H), 2.35 (d, J=2.20 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490.9
실시예 73
1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 73
Figure pct00316
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.63 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.54 (1 H, s), 8.17 (2 H, s), 7.72 - 7.84 (2 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 503.8
실시예 74
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 74
Figure pct00317
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.75 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.53 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (s, 2H), 7.78 (d, J=5.7 ㎐, 2H), 3.13 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 511.9
실시예 75
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 75
Figure pct00318
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.76 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 525.9
실시예 76
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-아이소프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 76
Figure pct00319
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.20 (t, J=6.39 ㎐, 6 H), 2.40 (quin, J=6.84 ㎐, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.51 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.79 (d, J=2.43 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475.9
실시예 77
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 77
Figure pct00320
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.63 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.43 (1 H, s) 8.17 (2 H, s), 7.36 (1 H, dd, J=8.71, 4.96 ㎐), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 2.22 (3 H, d, J=1.76 ㎐), 1.86 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 78
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 78
Figure pct00321
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (br d, J=9.48 ㎐, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 (ddd, J=10.42, 7.22, 2.65 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.80 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469.9
실시예 79
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 79
Figure pct00322
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.64 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H), 7.93 (dd, J=8.38, 3.09 ㎐, 1 H), 7.84 (dd, J=9.04, 5.29 ㎐, 1 H), 7.62 (td, J=8.60, 3.09 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9
실시예 80
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 80
Figure pct00323
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (br s, 1 H), 11.22 - 11.51 (m, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.93 (dd, J=8.49, 2.98 ㎐, 1 H), 7.83 (dd, J=8.93, 5.40 ㎐, 1 H), 7.61 (td, J=8.60, 3.09 ㎐, 1 H), 2.05 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 81
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 81
Figure pct00324
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 6.98 (td, J=8.49, 2.65 ㎐, 1 H), 7.25 (dd, J=10.91, 2.54 ㎐, 1 H), 7.59 (dd, J=8.71, 6.06 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H) 8.43 (s, 1 H), 8.65 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.16 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.9
실시예 82
1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 82
Figure pct00325
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.77 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.68 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.34 (1 H, s), 8.02 (2 H, s), 7.54 - 7.62 (2 H, m), 7.43 - 7.51 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9
실시예 83
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 83
Figure pct00326
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (td, J=8.49, 2.87 ㎐, 1 H), 7.84 (dd, J=8.82, 5.51 ㎐, 1 H), 7.93 (dd, J=8.27, 2.76 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.19 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531.8
실시예 84
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 84
Figure pct00327
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (1 H, s) 9.04 (1 H, d, J=2.43 ㎐) 8.83 (1 H, d, J=2.43 ㎐) 8.43 (1 H, s) 8.29 (2 H, s) 7.37 (1 H, dd, J=8.82, 4.85 ㎐) 7.22 (1 H, t, J=8.93 ㎐) 2.22 (3 H, d, J=1.76 ㎐) 1.86 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471.0
실시예 85
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 85
Figure pct00328
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (t, J=8.93 ㎐, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 8.16 (s, 2 H) 8.36 (dd, J=5.51, 2.65 ㎐, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.62 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.80 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 86
1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 86
Figure pct00329
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (t, J=8.93 ㎐, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 8.37 (dd, J=5.62, 2.76 ㎐, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.65 ㎐, 1 H) 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.9
실시예 87
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 87
Figure pct00330
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.20 (br s, 1H), 8.81 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.63 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.0
실시예 88
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 88
Figure pct00331
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=7.72, 4.85 ㎐, 1 H) 8.02 (br d, J=7.72 ㎐, 1 H) 8.29 (s, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.71 (d, J=3.97 ㎐, 1 H) 8.87 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 9.10 (d, J=2.20 ㎐, 1 H) 11.39 - 11.49 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 439.9
실시예 89
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 89
Figure pct00332
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.80 (m, 2 H) 8.12 - 8.21 (m, 1 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.62 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 8.80 (d, J=2.20 ㎐, 1 H) 11.26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 487.8
실시예 90
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 90
Figure pct00333
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.71 (m, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 8.17 (d, J=1.10 ㎐, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 11.28 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9
실시예 91
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 91
Figure pct00334
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 7.61 (d, J=5.07 ㎐, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.67 - 8.73 (m, 2 H) 8.88 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 9.11 (d, J=2.65 ㎐, 1 H) 11.39 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440.0
실시예 92
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 92
Figure pct00335
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br s, 1 H) 8.85 (d, J=1.54 ㎐, 1 H) 8.66 (d, J=1.98 ㎐, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.18 (s, 2 H) 7.60 (td, J=8.10, 5.84 ㎐, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 2.03 - 2.08 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 93
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 93
Figure pct00336
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (br s, 1 H) 8.84 (d, J=1.98 ㎐, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.64 (d, J=1.98 ㎐, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 7.94 (d, J=8.16 ㎐, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 521.8
실시예 94
1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 94
Figure pct00337
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.43 (s, 1 H) 8.85 (d, J=1.98 ㎐, 1 H) 8.62 - 8.71 (m, 2 H) 8.16 (s, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 503.8
실시예 95
1-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 95
Figure pct00338
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 9.04 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.29 (s, 2 H) 8.12 (d, J=8.38 ㎐, 1 H) 7.64 (d, J=8.38 ㎐, 1 H) 2.18 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 473.9
실시예 96
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 96
Figure pct00339
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (s, 3 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 8.16 (s, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.63 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.81 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.17 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 97
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 97
Figure pct00340
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.82 (m, 2 H) 8.29 (s, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.65 ㎐, 1 H) 9.04 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.32 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 478.9
실시예 98
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 98
Figure pct00341
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.29 (s, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.65 ㎐, 1 H) 9.04 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.31 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 99
1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 99
Figure pct00342
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br s, 1 H) 9.07 (d, J=2.65 ㎐, 1 H) 8.84 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494.9
실시예 100
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-사이클로프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 100
Figure pct00343
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (1 H, s) 9.08 (1 H, d, J=2.26 ㎐) 8.86 (1 H, d, J=2.26 ㎐) 8.49 (1 H, s) 8.32 (2 H, s) 7.53 (1 H, br t, J=7.28 ㎐) 7.40 - 7.47 (1 H, m) 7.32 - 7.40 (1 H, m) 7.12 (1 H, br d, J=7.78 ㎐) 1.19 - 1.30 (1 H, m) 0.85 (2 H, br d, J=8.03 ㎐) 0.77 - 0.84 (1 H, m) 0.63 (1 H, br s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.0
실시예 101
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 101
Figure pct00344
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br s, 1 H) 9.06 - 9.14 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.63 (br s, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 7.58 (td, J=8.05, 5.73 ㎐, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 2.03 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 456.9
실시예 102
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 102
Figure pct00345
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (br s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.84 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 7.94 (d, J=8.38 ㎐, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 510.8
실시예 103
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 103
Figure pct00346
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (s, 3 H) 7.43 (br t, J=8.60 ㎐, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 8.28 (s, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.54 ㎐, 1 H) 9.04 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.22 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 457.0
실시예 104
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 104
Figure pct00347
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (br d, J=8.82 ㎐, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.90 (ddd, J=10.31, 7.33, 2.65 ㎐, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.82 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 460.9
상기 실시예 3에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 105 내지 117)을 제조하였다.
실시예 105
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 105
Figure pct00348
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br s, 2 H), 8.60 (br d, J=19.62 ㎐, 3 H), 8.68 - 8.87 (m, 2 H), 11.25 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 486.8
실시예 106
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 106
Figure pct00349
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.61 (dd, J=7.83, 2.54 ㎐, 1 H), 8.76 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.31 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 477.9
실시예 107
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 107
Figure pct00350
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (td, J=8.49, 2.87 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.23 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9.
실시예 108
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 108
Figure pct00351
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.74 (m, 2 H), 7.94 - 8.06 (m, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.62 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9
실시예 109
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 109
Figure pct00352
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 8.00 (br d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.04 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 110
1-(2-클로로-4-시아노페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 110
Figure pct00353
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.65 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492.9
실시예 111
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 111
Figure pct00354
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.06 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 8.90 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 8.35 (1 H, s), 8.16 (2 H, s), 7.70 (1 H, td, J=8.72, 5.65 ㎐), 7.37 (1 H, ddd, J=10.10, 8.72, 2.76 ㎐), 7.19 - 7.30 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531.8
실시예 112
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 112
Figure pct00355
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (br s, 1 H), 8.82 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.64 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.46 - 8.54 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H), 8.06 (dd, J=8.93, 2.54 ㎐, 1 H), 2.15 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.9
실시예 113
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 113
Figure pct00356
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.49 - 8.53 (m, 2 H), 8.29 (s, 2 H), 8.06 (dd, J=8.93, 2.32 ㎐, 1 H), 2.15 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458.0
실시예 114
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 114
Figure pct00357
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (td, J=8.43, 2.54 ㎐, 1 H) 7.97 (dd, J=8.60, 4.85 ㎐, 1 H) 8.05 (dd, J=8.82, 2.65 ㎐, 1 H) 8.19 (s, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 8.85 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 519.9
실시예 115
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 115
Figure pct00358
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (td, J=8.38, 2.87 ㎐, 1 H) 7.99 (dd, J=8.82, 4.85 ㎐, 1 H) 8.05 (dd, J=8.49, 2.98 ㎐, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 9.07 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 510.9
실시예 116
1-(2-클로로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 116
Figure pct00359
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (1 H, s) 9.04 (1 H, d, J=2.43 ㎐) 8.82 (1 H, d, J=2.43 ㎐) 8.49 (1 H, s) 8.28 (2 H, s) 7.71 - 7.78 (2 H, m) 7.67 (1 H, t, J=7.72 ㎐) 7.54 - 7.61 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458.9
실시예 117
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 117
Figure pct00360
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.80 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 8.72 (1 H, d, J=2.26 ㎐) 8.34 (1 H, s), 8.06 (2 H, s), 7.70 (1 H, td, J=8.66, 5.52 ㎐), 7.37 (1 H, ddd, J=10.04, 8.66, 2.64 ㎐), 7.19 - 7.30 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469.9
실시예 118
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 118
Figure pct00361
A. 1-브로모-2-(1-메톡시에틸)벤젠, cpd 118a
Figure pct00362
빙수욕에서 냉각된, THF (4 mL) 중의 1-(2-브로모페닐)에탄올 (200 mg, 0.995 mmol)의 혼합물에, NaH (47.74 mg, 1.194 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 MeI (211.79 mg, 1.492 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 갈색 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 담황색 오일로서의 1-브로모-2-(1-메톡시에틸)벤젠, cpd 118a (200 mg, 수율: 93.5%)를 얻었다.
B. (2-(1-메톡시에틸)페닐)하이드라진, cpd 118b
Figure pct00363
다이옥산 (10 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (24.087 mg, 0.046 mmol) 및 Mor-DalPhos (43.11 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 1-브로모-2-(1-메톡시에틸)벤젠, cpd 118a (200 mg, 0.930 mmol) 및 t-BuONa (178.73 mg, 1.860 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 그 다음에 얻어진 황색 반응물을 시린지를 통해 NH2NH2.H2O (95.0 mg, 1.860 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, CH2Cl2/MeOH (20/1, 20 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하여, 농축시켜, 조생성물, cpd 118b (154 mg, 수율: 100%)를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
C. 에틸 1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 118c
Figure pct00364
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (356.03 mg, 1.482 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 (2-(1-메톡시에틸)페닐)하이드라진, cpd 118b (154 mg, 0.926 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 3:1 내지 1/1)으로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜, 황색 오일 (50 mg, 수율: 15.8%)로서의 에틸 1-(2-(1-메톡시에틸) 페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 118c를 얻었다.
D. 1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 118d
Figure pct00365
MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 118c (50 mg, 0.146 mmol)의 혼합물에, LiOH (12.26 mg, 0.292 mmol)를 0℃ 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물에 물/EtOAc (2 mL/2 mL)를 첨가하였다. HCl (수중의 1 M)을 사용하여, 혼합물을 pH 5로 되게 하였다. 유기층을 증발 건조시켜, 황색 고체로서의 1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 118d (35 mg, 수율: 76.2%)를 얻었다.
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-메톡시에틸) 페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 118
Figure pct00366
POCl3 (34.15 mg, 0.223 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중의 1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 118d (35 mg, 0.111 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (21.79 mg, 0.111 mmol) 및 피리딘 (44.05 mg, 0.557 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC (50% 내지 80% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (19.5 mg, 수율: 35.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.50 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.6 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.09 - 3.72 (m, 1H), 3.10 (br s, 3H), 1.48 - 1.24 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.9
실시예 119
1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 119
Figure pct00367
A. 4,4-tert-부틸 카르바메이트-2,3-다이클로로피리딘-4-아민, cpd 119a
Figure pct00368
CH2Cl2 중의 2,3-다이클로로피리딘-4-아민 (900 mg, 5.521 mmol), (Boc)2O (3012.52 mg, 13.803 mmol), Et3N (2230.61 mg, 22.085 mmol), DMAP (67.36 mg, 0.552 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 4,4-tert-부틸 카르바메이트-2,3-다이클로로피리딘-4-아민, cpd 119a (1600 mg, 77.7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 362.8.
B. tert-부틸 (3-클로로-2-하이드라지닐피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119b
Figure pct00369
CH3CN (10 mL) 중의 4,4-tert-부틸 카르바메이트-2,3-다이클로로피리딘-4-아민, cpd 119a (1600 mg, 4.288 mmol), 하이드라진 수화물 (438.09 mg, 8.576 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 백색 고체로서의 tert-부틸 (3-클로로-2-하이드라지닐피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119b (1300 mg, >100% 수율)를 얻었다.
C. 에틸 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 119c
Figure pct00370
EtOH (30 mL) 중의 tert-부틸 (3-클로로-2-하이드라지닐피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119b (1300 mg, 5.025 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1810.3 mg, 7.538 mmol), Et3N (1522.6 mg, 15.075 mmol))의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 450 mg을 얻어, 분취용 HPLC (55% 내지 85% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 에틸 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 119c (150 mg, 6.9% 수율)를 얻었다.
D. 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)- 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 119d
Figure pct00371
MeOH (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 에틸 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)- 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 119c (150 mg, 0.345 mmol), LiOH.H2O (28.95 mg, 0.690 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, 혼합물을 pH 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 황색 고체로서의 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3- 클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 119d (130 mg, 87.5% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+H: 406.9
E. tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119e
Figure pct00372
POCl3 (71.19 mg, 0.464 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 119d (100 mg, 0.232 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (54.49 mg, 0.279 mmol), 피리딘 (45.90 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119e (60 mg, 44.2% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+Na: 606.0.
F. 1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3- 트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 119
Figure pct00373
tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일) -5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 119e (60 mg, 0.103 mmol)를 HCl/다이옥산 (10 mL, 4 mol/L)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물, cpd 119 (23.4 mg, 43.8%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.76 - 8.81 (m, 1 H), 8.69 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.96 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 6.92 (d, J=5.95 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483.9
실시예 120
1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 120
Figure pct00374
A. tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 120a
Figure pct00375
POCl3 (21.356 mg, 0.139 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 119d (30 mg, 0.070 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (15.558 mg, 0.084 mmol), 피리딘 (13.771 mg, 0.174 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 120a (20 mg, 50.0% 수율)를 얻었다. TLC: 석유 에테르/아세트산에틸=1/1, Rf =0.4; LCMS (ESI) m/z M+H: 575.1.
B. 1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 120
Figure pct00376
tert-부틸 (3-클로로-2-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)- 5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)카르바메이트, cpd 120a (20 mg, 0.035 mmol)를 HCl/다이옥산 (5 mL, 4 mol/L)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (10.3 mg, 57.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H), 7.95 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 6.91 (d, J=5.73 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9
실시예 121
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 121
Figure pct00377
A. 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘, cpd 121a
Figure pct00378
-10℃에서의 HCl (6 N, 20 mL) 중의 6-플루오로피리딘-3-아민 (3 g, 26.761 mmol)의 교반 용액에, -20℃ 미만에서의 물 (8 mL) 중의 아질산나트륨 (2.77 g, 40.141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 -20℃로 냉각시켜, 염화주석(II) 이수화물 (12.077 g, 53.521 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 M NaOH로 염기성화하고, 잔류물을 여과하여, EtOAc (100 mL × 3)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 (3 g, 52.1% 순도, 45.9%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+23: 150.1.
B. 에틸 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 121b
Figure pct00379
2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘, cpd 121a (3 g, 12.295 mmol)를 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (4.429 g, 18.442 mmol)을 첨가하여, 70℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2 g, 50.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 304.0.
C. 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 121c
Figure pct00380
에틸 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 121b (1 g, 3.298 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (157.96 mg, 6.596 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 5로 조절한 다음에, CH2Cl2/MeOH (10/1, 60 mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (630 mg, 85.7% 순도, 59.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 276.0.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 121
Figure pct00381
1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 121c (306.85 mg, 0.956 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, (170 mg, 0.869 mmol), 피리딘 (412.47 mg, 5.214 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (399.77 mg, 2.607 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻은 후에, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 30/70)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (370 mg, 93.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.65 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.58 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.51 (dd, J=2.9, 8.8 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 452.9.
실시예 122
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 122
Figure pct00382
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 121 (100 mg, 0.219 mmol) 및 메틸아민 (5 mL, 2M)을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (17% 내지 47% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (85 mg, 77.736%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.69 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.82 (br d, J=9.3 ㎐, 1H), 6.92 (d, J=9.5 ㎐, 1H), 2.94 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9
실시예 123
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(플루오로)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 123
Figure pct00383
1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 121c (303.44 mg, 0.945 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (160 mg, 0.859 mmol), 피리딘 (407.88 mg, 5.156 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (395.33 mg, 2.578 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 30/70)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (230 mg, 59.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 9.06 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.85 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.59 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (ddd, J=2.8, 6.7, 8.9 ㎐, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.51 (dd, J=2.9, 8.6 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 443.9.
실시예 124
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 124
Figure pct00384
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 123 (100 mg, 0.221 mmol) 및 메틸아민 (5 mL, 2M)을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (13% 내지 43% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (65 mg, 60.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.43 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.89 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.26 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.78 (br d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.86 (br d, J=9.3 ㎐, 1H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 125
1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 125
Figure pct00385
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 121 (120 mg, 0.262 mmol) 및 NH3/MeOH (6 mL, 7M)를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (32 mg, 24.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.01 (br d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.05 (br d, J=9.5 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+449.9
실시예 126
1-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 126
Figure pct00386
실온에서 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 37c (150 mg, 0.508 mmol)를 DCM (10 mL) 및 DMF (1 방울) 중에서 염화옥살릴 (100.5 mg, 1.27 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 45분간 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 조제의 산염화물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (113.5 mg, 0.61 mmol)를 첨가한 직후에, 피리딘 (167 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 최종적으로 물 (50 mL)로 켄칭하여, DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 조고체로 농축시켰다. 조고체를 HPLC로 정제하여, 1-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 126 (53.6 mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (br s, 1 H), 9.10 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=8.16, 1.32 ㎐, 1 H), 7.76 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 2.07 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472.9
실시예 127
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 127
Figure pct00387
A. tert-부틸 5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 127a
Figure pct00388
다이클로로메탄 (6 mL) 중의 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 (0.90 g, 3.621 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸아미노피리딘 (0.044 g, 0.362 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.06 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (0.873 mL, 3.802 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 여과하여, 여과액을 건조시켜, 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 - 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 127a (749 mg, 66% 수율)를 얻었다. MS m/z 213.9 (M+H-tBu)+.
B. tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 127b
Figure pct00389
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 127a (0.749 g, 2.4 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (0.471 g, 2.4 mmol)의 용액에, BINAP (149 mg, 0.240 mmol), 아세트산팔라듐(II) (54 mg, 0.240 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (0.692 g, 7.2 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 종이 필터로 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 - 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 고 진공 하에 건조시켜, tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 127b (501 mg, 48.8% 수율)를 얻었다. MS m/z 328.1 (M+H-Boc)+.
C. 5-하이드라지닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드, cpd 127c
Figure pct00390
에탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, cpd 122b (0.501 g, 1.172 mmol)의 용액에, 진한 염산 (4 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-일)-하이드라진 하이드로클로라이드를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.172 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 164.1 (M+H)+.
E. 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127d
Figure pct00391
에탄올 (15 mL) 중의 5-하이드라지닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드, cpd 127c (1.172 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.327 mL, 2.344 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.253 g, 1.055 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음에, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마트그래피 (헵탄 - 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127d (265 mg, 66.6% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.77 ― 1.89 (m, 2H), 2.10 ― 2.43 (m, 2H), 3.27 (t, J = 5.5 ㎐, 3H), 4.36 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 6.50 ― 6.60 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H). MS m/z 340.0 (M+H)+.
E. 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127e
Figure pct00392
실온에서 아세트산 (9.6 mL) 중의 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127d (598 mg, 1.76 mmol)의 용액에, 파라포름알데히드 (529 mg, 17.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 시아노수소화붕소나트륨 (0.554 g, 8.812 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭한 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 점착성 고체로서의 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127e (580 mg, 93%)를 얻었다. MS m/z 354.0 (M+H)+.
F. 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 127f
Figure pct00393
에탄올 (22 mL) 중의 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 127e (0.623 g, 1.762 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (141 mg, 3.52 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과액을 농축시켜, 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 127f (512 mg, 89% 수율)를 얻었다. MS m/z 326.0 (M+H)+.
G. 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 127g
Figure pct00394
다이클로로메탄 (30 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (0.1 mL) 중의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 127f (512 mg, 1.574 mmol)의 용액에, 염화옥살릴 (0.270 mL, 3.14 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 일정 중량으로 감압 하에 건조시켜, 오일로서의 조제의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 127g (1.574 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
H. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 127
Figure pct00395
실온에서 다이클로로메탄 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 127g (1.574 mmol)의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (440 mg, 2.361 mmol), 이어서 트라이에틸아민 (0.878 mL, 6.296 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트)로 정제하여, 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 생성물을 중탄산암모늄-물-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 순수한 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 127 (45 mg, 5.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 1.73 ― 1.89 (m, 2H), 1.98 ― 2.18 (m, 1H), 2.21 ― 2.36 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.10 ― 7.25 (m, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 11.33 (s, 1H). MS m/z 494.1 (M+H)+.
실시예 128
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 128
Figure pct00396
A. 4-브로모-1-메틸인돌린, cpd 128a
Figure pct00397
실온에서 아세트산 (59.6 mL) 중의 4-브로모-인돌 (2.15 g, 10.967 mmol)의 용액에, 파라포름알데히드 (3.293 g, 109.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 시아노수소화붕소나트륨 (3.446 g, 54.83 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭한 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트 5% 내지 100%)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 점착성 고체로서의 순수한 4-브로모-1-메틸인돌린 (1.545 g, 66.4%)을 얻었다. MS m/z 211.9 (M+H)+.
B. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸인돌린, cpd 128b
Figure pct00398
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (16 mL) 중의 4-브로모-1-메틸인돌린, cpd 128a (1.545 g, 7.285 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (1.573 g, 8.013 mmol)의 용액에, BINAP (454 mg, 0.728 mmol), 아세트산팔라듐(II) (164 mg, 0.728 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (2.10 g, 21.85 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 고체를 감압 하에 건조시켜, 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸인돌린, 128b (2.012 g, 84.3% 수율)를 얻었다. MS m/z 328.1 (M+H)+.
C. 4-하이드라지닐-1-메틸인돌린 하이드로클로라이드, cpd 128c (VILL_ltrabalon_2205_1)
Figure pct00399
에탄올 (6 mL) 중의 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸인돌린, cpd 128b (2.012 g6.145 mmol)의 용액에, 진한 염산 (12 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하여, 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 4-하이드라지닐-1-메틸인돌린 하이드로클로라이드, cpd 128c를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (6.145 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 164.1 (M+H)+.
D. 에틸 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 128d
Figure pct00400
에탄올 (60 mL) 중의 4-하이드라지닐-1-메틸인돌린 하이드로클로라이드, cpd 128c (6.145 mmol) 및 트라이에틸아민 (4.282 mL, 30.72 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1.476 g, 6.145 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음에, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 - 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 128d (1.290 g, 61.8% 수율)를 얻었다. MS m/z 340.0 (M+H)+.
E. 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 128e
Figure pct00401
에탄올 (25 mL) 중의 에틸 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 128d (1.29 g, 3.80 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (304 mg, 7.60 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 128e (1.180 g, 99% 수율)를 얻었다. MS m/z 312.0 (M+H)+.
F. 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 128f
Figure pct00402
다이클로로메탄 (30 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (0.1 mL) 중의 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 128e (1.17 g, 3.759 mmol)의 용액에, 염화옥살릴 (0.645 mL, 7.52 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 일정 중량으로 감압 하에 건조시켜, 오일로서의 조제의 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 128f (3.759 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
G. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 128
Figure pct00403
실온에서 다이클로로메탄 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 128f (3.759 mmol)의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (1.40 g, 7.52 mmol) INT3, 이어서 트라이에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트)로 정제하여, 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 생성물을 포름산-물-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 순수한 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 128 (526 mg, 29.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 2.72 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.31 ― 3.41 (m, 3H), 6.63 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 ㎐, 1H). MS m/z 480.1 (M+H)+.
실시예 129
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 129
Figure pct00404
A. tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)카르복실레이트, cpd 129a
Figure pct00405
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1.0 g, 3.203 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (0.629 g, 3.203 mmol)의 용액에, BINAP (199 mg, 0.320 mmol), 아세트산팔라듐(II) (72 mg, 0.320 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (923 mg, 9.61 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 고체를 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129a (955 mg, 69.7% 수율)를 얻었다. MS m/z 372.0 (M+H-tBu)+.
B. 5-하이드라지닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, cpd 129b
Figure pct00406
에탄올 (2.2 mL) 중의 tert-부틸 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129a (955 mg, 2.234 mmol)의 용액에, 진한 염산 (4.4 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하여, 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 5-하이드라지닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, cpd 129b를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (2.234 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 164.1 (M+H)+.
C. 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 129c
Figure pct00407
에탄올 (25 mL) 중의 5-하이드라지닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, cpd 129b (2.234 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.623 mL, 4.468 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.483 g, 2.011 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음에, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 - 다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 129c (423 mg, 55.8% 수율)를 얻었다. MS m/z 340.1 (M+H)+.
D. tert-부틸 5-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129d
Figure pct00408
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 129c (0.160 g, 0.472 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸아미노피리딘 (0.006 g, 0.047 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.139 mL, 0.990 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (0.206 g, 0.943 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 여과하여, 건조시켜, 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시킨 다음에, 고 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 5-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129d (127 mg, 61.3% 수율)를 얻었다. MS m/z 384.0 (M+H-tBu)+.
E. 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 129e
Figure pct00409
에탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129d (0.127 g, 0.289 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (23 mg, 0.578 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 129e (102 mg, 85.8% 수율)를 얻었다. MS m/z 356.0 (M-tBu+H)+.
F. tert-부틸 5-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129f
Figure pct00410
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 129e (36 mg, 0.088 mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로페닐아민 (0.046 mL, 0.350 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여, 조제의 용액으로서의 tert-부틸 5-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129f (0.088 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
G. tert-부틸 5-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129g
Figure pct00411
실온에서 피리딘 (1 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129f (0.088 mmol)의 용액에, 피리딘 (1 mL) 중의 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (25 mg, 0.132 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트)로 정제하여, 순수한 tert-부틸 5-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129g (32 mg, 62.7%)를 얻었다. MS m/z 524.0 (M-tBu+H)+.
H. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 129
Figure pct00412
다이클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, cpd 129g (32 mg, 0.055 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여, NaHCO3로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (중탄산암모늄-물-아세토니트릴 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 순수한 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 129 (2 mg, 7.6%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 3.00 ― 3.19 (m, 2H), 4.05 ― 4.18 (m, 2H), 4.51 ― 4.69 (m, 2H), 7.22 ― 7.42 (m, 3H), 8.14 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 ㎐, 1H). MS m/z 480.1 (M+H)+.
실시예 130
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 130
Figure pct00413
A. tert-부틸 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130a
Figure pct00414
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (15 mL) 중의 tert-부틸 4-브로모인돌린-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.354 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (0.658 g, 3.354 mmol)의 용액에, BINAP (209 mg, 0.335 mmol), 아세트산팔라듐(II) (75 mg, 0.335 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (967 mg, 10.061 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130a (912 mg, 65.8% 수율)를 얻었다. MS m/z 414.1 (M+H)+.
B. 4-하이드라지닐인돌린 하이드로클로라이드, cpd 130b
Figure pct00415
에탄올 (2.2 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130a (912 mg, 2.206 mmol)의 용액에, 진한 염산 (4.4 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 4-하이드라지닐인돌린 하이드로클로라이드, cpd 130b를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (2.206 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 150.1 (M+H)+.
C. 에틸 1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 130c
Figure pct00416
에탄올 (25 mL) 중의 4-하이드라지닐인돌린 하이드로클로라이드, cpd 130b (2.206 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.615 mL, 4.412 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.477 g, 1.985 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 - 다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 130c (528 mg, 73.6% 수율)를 얻었다. MS m/z 326.0 (M+H)+.
D. tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130d
Figure pct00417
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 130c (0.497 g, 1.528 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸아미노피리딘 (0.019 g, 0.153 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.446 mL, 3.209 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (0.369 mL, 1.604 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 여과하여, 건조시켜, 여과액을 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 얻어진 생성물을 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130d (366 mg, 56.3% 수율)를 얻었다. MS m/z 426.0 (M+H-)+.
E. 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 103e
Figure pct00418
에탄올 (16 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130d (0.403 g, 0.947 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (76 mg, 1.895 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 130e (356 mg, 94.6% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.58 (s, 9H), 2.92 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.02 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.34 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS m/z 398.0 (M+H)+.
F. tert-부틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130f
Figure pct00419
다이클로로메탄 (12 mL) 중의 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 130e (294 mg, 0.740 mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로페닐아민 (0.392 mL, 2.960 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여, 조제의 용액으로서의 tert-부틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130f (0.740 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
G. tert-부틸 4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130g
Figure pct00420
실온에서 피리딘 (6 mL) 중의 4-tert-부틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130f (0.740 mmol)의 용액에, 피리딘 (6 mL) 중의 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (207 mg, 1.11 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트)로 정제하여, tert-부틸 4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130g (300 mg, 71.7%)를 얻었다. 이러한 생성물의 일부 (60 mg)를 중탄산나트륨-물/메탄올-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토 그래피로 추가로 정제하여, 순수한 생성물 33 mg을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.58 (s, 9H), 2.94 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.03 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.97 (d, J = 2.5 ㎐, 1H). MS m/z 566.1 (M+H)+.
H. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 130
Figure pct00421
다이클로로메탄 (9 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)인돌린-1-카르복실레이트, cpd 130g (300 mg, 0.530 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (6 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여, NaHCO3로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (중탄산암모늄-물-아세토니트릴 그래디언트)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 생성물을 중탄산나트륨-물/메탄올-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 순수한 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 130 (113 mg, 45.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 2.91 (t, J = 8.5 ㎐, 3H), 3.63 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.02 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 ㎐, 1H). MS m/z 466.0 (M+H)+.
실시예 131
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 131
Figure pct00422
A. 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131a
Figure pct00423
실온에서 아세트산 (21.8 mL) 중의 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 (1.0 g, 4.023 mmol)의 용액에, 파라포름알데히드 (1.208 g, 40.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 시아노수소화붕소나트륨 (1.264 g, 20.12 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭한 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트 5% 내지 100%)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 순수한 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131a (0.863 g, 95%)를 얻었다. MS m/z 227.9 (M+H)+.
B. 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131b
Figure pct00424
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (17 mL) 중의 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131a (0.817 g, 3.613 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (0.709 g, 3.613 mmol)의 용액에, BINAP (225 mg, 0.361 mmol), 아세트산팔라듐(II) (81 mg, 0.361 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (1.042 mg, 10.84 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜, 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131b (1.195 g, 96.9% 수율)를 얻었다. MS m/z 342.1 (M+H)+.
C. 8-하이드라지닐-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드, cpd 131c
Figure pct00425
에탄올 (3.5 mL) 중의 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, cpd 131b (1.195 g, 3.5 mmol)의 용액에, 진한 염산 (7.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 8-하이드라지닐-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드, cpd 131c를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.5 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 178.1 (M+H)+.
D. 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 131d
Figure pct00426
에탄올 (46 mL) 중의 8-하이드라지닐-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드, cpd 131c (3.50 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.976 mL, 7.0 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.672 g, 2.80 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 - 다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 131d (684 mg, 55.3% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.69 ― 2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.97 ― 3.19 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.97 ― 7.12 (m, 2H), 8.16 (s, 1H). MS m/z 354.0 (M+H)+.
E. 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 131e
Figure pct00427
에탄올 (35 mL) 중의 에틸 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 131d (0.684 g, 1.936 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (155 mg, 3.872 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 131e (579 mg, 91.9% 수율)를 얻었다. MS m/z 326.0 (M +H)+.
F. 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 131f
Figure pct00428
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 131e (189 mg, 0.581 mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로페닐아민 (0.307 mL, 2.324 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여, 조제의 용액으로서의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 131f (0.581 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
G. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 131
Figure pct00429
실온에서 피리딘 (5 mL) 중의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 131f (0.581 mmol)에, 피리딘 (5 mL) 중의 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (162 mg, 0.872 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올-다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하여, N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 131을 얻어, 중탄산나트륨-물/메탄올-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 순수한 생성물 (67 mg, 23.4%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.73 ― 1.85 (m, 1H), 1.89 ― 2.06 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.94 ― 3.22 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 ㎐, 1H). MS m/z 494.1 (M +H)+.
실시예 132
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 132
Figure pct00430
A. tert-부틸 8-브로모-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 132a
Figure pct00431
다이클로로메탄 (15 mL) 중의 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조옥사진(1.0 g, 4.672 mmol)의 용액에, N,N-다이메틸아미노피리딘 (0.057 g, 0.467 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.36 mL, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (1.13 mL, 4.905 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 여과하여, 건조시켜, 여과액을 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 8-브로모-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 135a (1.208 g, 82.3% 수율)를 얻었다. MS m/z 259.9 (M+H-tBu)+.
B. tert-부틸 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 132b
Figure pct00432
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 8-브로모-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 132a (1.156 g, 3.679 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (0.722 g, 3.679 mmol)의 용액에, BINAP (229 mg, 0.368 mmol), 아세트산팔라듐(II) (83 mg, 0.368 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (1.061 g, 11.038 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜, tert-부틸 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 132b (0.820 g, 51.9% 수율)를 얻었다. MS m/z 430.1 (M+H)+.
C. 8-하이드라지닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 하이드로클로라이드, cpd 132c
Figure pct00433
에탄올 (2.2 mL) 중의 tert-부틸 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트, cpd 132b (0.901 g, 2.098 mmol)의 용액에, 진한 염산 (4.4 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 8-하이드라지닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 하이드로클로라이드, cpd 132c를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (2.098 mmol 조제, 100% 수율). MS m/z 166.1 (M+H)+.
D. 에틸 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132d
Figure pct00434
에탄올 (15 mL) 중의 8-하이드라지닐-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 하이드로클로라이드, cpd 132c (1.998 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.557 mL, 4.0 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (0.432 g, 1.80 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 - 다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132d (494 mg, 72.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 3.33 ― 3.50 (m, 2H), 4.10 ― 4.28 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.66 ― 6.75 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H). MS m/z 342.0 (M+H)+.
E. 에틸 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132e
Figure pct00435
실온에서 아세트산 (7.9 mL) 중의 에틸 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132d (0.494 g, 1.447 mmol)의 용액에, 파라포름알데히드 (0.435 g, 14.475 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 시아노수소화붕소나트륨 (0.455 g, 7.237 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭한 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 에틸 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132e (0.514 g, 99%)를 얻었다. MS m/z 356.0 (M+H)+.
F. 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 132f
Figure pct00436
에탄올 (18 mL) 중의 에틸 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 132e (0.514 g, 1.447 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (116 mg, 2.894 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 132f (473 mg, 99% 수율)를 얻었다. MS m/z 328.0 (M +H)+.
G. 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 132g
Figure pct00437
다이클로로메탄 (12 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (0.1 mL) 중의 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 132f (474 mg, 1.447 mmol)의 용액에, 염화옥살릴 (0.248 mL, 2.894 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 일정 중량으로 감압 하에 건조시켜, 오일로서의 조제의 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 132g (1.447 mmol)를 얻어, 직접 그대로 사용하였다.
H. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 132
Figure pct00438
실온에서 다이클로로메탄 (8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (24 mL) 중의 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, cpd 132g (1.447 mmol)의 용액에, 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴 (539 mg, 2.894 mmol), 이어서 트라이에틸아민 (0.807 mL, 5.788 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸으로 희석시켜, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸-헵탄 그래디언트)로 정제하여, 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 생성물을 중탄산암모늄-물-아세토니트릴 그래디언트로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 순수한 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 132 (185 mg,2 5.8%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 2.92 (s, 3H), 3.23 ― 3.35 (m, 2H), 4.03 ― 4.37 (m, 2H), 6.67 ― 6.77 (m, 1H), 6.84 ― 6.99 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 11.38 (s, 1H). MS m/z 496.1 (M+H)+.
실시예 133
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 133
Figure pct00439
A. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)아이소인돌린-1-온, cpd 133a
Figure pct00440
질소 하에 실온에서 1,4-다이옥산 (25 mL) 중의 4-브로모아이소인돌린-1-온 (1.0 g, 4.72 mmol) 및 벤조페논 하이드라존 (2.78 g, 14.15 mmol)의 용액에, BINAP (587 mg, 0.94 mmol), 아세트산팔라듐(II) (212 mg, 0.94 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 (1.36 g, 11.15 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 ― 아세트산에틸 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켰다. 생성물을 감압 하에 건조시켜, 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)아이소인돌린-1-온, cpd 133a (1.544 g, 90.7% 수율)를 얻었다. MS m/z 328.0 (M+H)+
B. 4-하이드라지닐아이소인돌린-1-온 하이드로클로라이드, cpd 133b
Figure pct00441
에탄올 (4.3 mL) 중의 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)아이소인돌린-1-온, cpd 133a (1.4 g, 4.28 mmol)의 용액에, 진한 염산 (8.6 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이에틸 에테르 (25 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수상을 감압 하에 농축시켜, 4-하이드라지닐아이소인돌린-1-온 하이드로클로라이드, cpd 133b를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.20 mmol 조제, 75% 수율). MS m/z 164.0 (M+H)+.
C. 에틸 1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 133c
Figure pct00442
에탄올 (15 mL) 중의 4-하이드라지닐아이소인돌린-1-온 하이드로클로라이드, cpd 133b (755 mg, 3.20 mmol) 및 트라이에틸아민 (2.30 mL, 15.99 mmol)의 용액에, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (768 mg, 3.20 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시켜, 물/NaHCO3로 세정하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음에, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 메탄올 - 다이클로로메탄 그래디언트)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해 농축시켜, 에틸 1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 133c (120 mg, 9.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 4.24 ― 4.49 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z 340.1 (M+H)+.
D. (1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133d
Figure pct00443
THF- H2O (8 mL) 중의 에틸 1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 133c (70 mg, 0.21 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (12.4 mg, 0.31 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133d (66 mg, 97% 수율)를 얻었다. MS m/z 311.9 (M +H)+.
E. 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133e
Figure pct00444
다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (56.8 mg, 0.26 mmol), DMAP (4.24 mg, 0.035 mmol) 및 트라이에틸아민 (52.7 mg, 0.52 mmol)을 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133d (54 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (33 mg, 46.24%)로서의 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133e를 얻었다. [M+1]+ 356.0
F. tert-부틸 4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-카르복실레이트, cpd 133f
Figure pct00445
옥시염화인 (29.4 μL, 0.32 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 133e (33 mg, 0.08 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (15.70 mg, 0.08 mmol), 피리딘 (32.4 μL, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조제의 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-카르복실레이트, cpd 133f (55.2 mg, 85%)를 얻었다.
G. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 133
Figure pct00446
다이옥산 중의 HCl (1 M)을 CH2Cl2 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-옥소아이소인돌린-2-카르복실레이트, cpd 133f (50 mg, 0.073 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 흐릿한 백색 고체 (13 mg, 36.6%)로서의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 133을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (1 H, s), 8.81 (2 H, d, J=2.20 ㎐), 8.63 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.50 (1 H, s) 8.16 (2 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=7.06, 1.32 ㎐), 7.69 - 7.78 (2 H, m), 4.31 (2 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488.9.
실시예 134
1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 134
Figure pct00447
A. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 134a
Figure pct00448
에탄올 (150 mL) 중의 2-브로모-6-하이드라지닐피리딘 (3.0 g, 15.96 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (5.75 g, 23.93 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 365.6.
B. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 134b
Figure pct00449
다이옥산 (75 mL) 중의 아세트산팔라듐 (93.23 mg, 0.41 mmol) 및 Xantphos (238.36 mg, 0.41 mmol)를 질소 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 실온에서 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 134a (3.0 g, 8.24 mmol), Cs2CO3 (8.05 g, 24.72 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.16 g, 9.89 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다.
C. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 134c
Figure pct00450
THF/메탄올/H2O (1:1:1) (3 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 134b (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (31.44 mg, 0.75 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반된 1N HCl /얼음/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, cpd 134c (90 mg, 96.8% 수율)를 얻었다.
D. tert-부틸 (6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 134d
Figure pct00451
POCl3 (41.8 μL, 0.47 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 134c (70 mg, 0.19 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT3 (45.51 mg, 0.24 mmol), 피리딘 (152 μL 0.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 cpd 134d (70 mg, 68.9% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+H: 563.1
E. 1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 134
Figure pct00452
tert-부틸 (6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 134d (70 mg, 0.13 mmol)를 TFA/DCM (2 mL, 1:4)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1 M NaOH 용액을 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 수층을 DCM (5 mL x 3)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 증발시키고, 건조시켜, 백색 고체로서의 cpd 134 (57.9 mg, 43.2%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.37 (s, 2 H) 6.58 (d, J=8.38 ㎐, 1 H) 6.74 (d, J=7.72 ㎐, 1 H) 7.60 (t, J=8.05 ㎐, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 9.03 (d, J=1.98 ㎐, 1 H) 11.25 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441.0
실시예 135
1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 135
Figure pct00453
N2 분위기 하에 Pd(dba)2 (7.03 mg, 0.0077 mmol) 및 dppf (8.51 mg, 0.015 mmol)를 DMA (2 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 50 (100 mg, 0.19 mmol), 다이시아노아연 (13.52 mg, 0.12 mmol) 및 아연 (3.01 mg, 0.046 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체 (50 mg, 56%)로서의 cpd 135를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (td, J=8.54, 2.98 ㎐, 1 H) 8.04 (dd, J=8.93, 4.74 ㎐, 1 H) 8.26 (dd, J=8.27, 2.98 ㎐, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 11.36 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.9
실시예 136
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 136
Figure pct00454
N2 분위기 하에 Pd(dba)2 (6.90 mg, 0.0075 mmol) 및 dppf (6.27 mg, 0.011 mmol)를 DMA (2 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 84 (100 mg, 0.19 mmol), 다이시아노아연 (11.51 mg, 0.10 mmol) 및 아연 (1.48 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (40 mg, 44%)로서의 cpd 136을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (td, J=8.49, 3.09 ㎐, 1 H), 8.03 (dd, J=8.93, 4.74 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.26 (dd, J=8.05, 2.76 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 11.32 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 137
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 137
Figure pct00455
A. (2-(메틸티오)페닐)하이드라진, cpd 137a
Figure pct00456
-5℃에서의 진한 HCl (4.1 mL) 중의 2-(메틸티오)아닐린 (500 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 물 (1.0 mL) 중의 아질산나트륨 (295 mg, 4.27 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 진한 HCl (1 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (1.606 g, 7.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물 (400 mg, 91.1%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B. 에틸 1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 137b
Figure pct00457
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (1246 mg, 5.19 mmol), (2-(메틸티오)페닐)하이드라진, cpd 137a (400 mg, 2.59 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 회색 고체로서의 표제 화합물 (800 mg, 92.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 330.9.
C. 1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. cpd 137c
Figure pct00458
수산화리튬 (100.7 mg, 2.40 mmol)을 MeOH:H2O=1:1 (10 mL) 중의 에틸 1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 137b (400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 첨가하여 산성 (pH 5)으로 만들고, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물 (350 mg, 96.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=4.4 ㎐, 2H), 2.36 (s, 3H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 137
Figure pct00459
1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 137c (350 mg, 1.16 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, INT 2 (226.5 mg, 1.16 mmol), 피리딘 (106.218 mg, 2.012 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (335.1 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (50% 내지 80% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (80 mg, 13.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.77 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0.
실시예 138
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 138
Figure pct00460
CH2Cl2 (2 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 137 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에, m-CPBA (93.1 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 Na2SO3 (5 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc=3:1 내지 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서의 cpd 138을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.73 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.51 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.54 (br d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 512.0
실시예 139
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 139
Figure pct00461
A. tert-부틸 (6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 139a
Figure pct00462
실온에서 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 2-아미노-6-클로로니코티노니트릴 (118.9 mg, 6.5 mmol) mg, DMAP (31.8 mg, 0.26 mmol) 및 TEA (988.4 mg, 9.8 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4263.5 mg, 19.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (15 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 감압 하에 농축시켜, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여, 백색 고체 (1500 mg, 90.8 mmol)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 198.0.
B. tert-부틸 (3-시아노-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 139b
Figure pct00463
다이옥산 (20 mL) 중의 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (153.2 mg, 0.27 mmol)와 N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (274.1 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. tert-부틸 (6-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 139a (1500 mg, 5.9 mmol) 및 tBuONa (1136.5 mg, 11.8 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (592.0 mg, 11.8 mmol)으로 처리한 후에, 아르곤으로 4회 배기시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 194.1.
C. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 139c
Figure pct00464
tert-부틸 (3-시아노-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트 (1100 mg, 1.45 mmol)를 EtOH (20 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (522.7 mg, 2.18 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=80:20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 370.0.
D. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 139d
Figure pct00465
LiOH (125.58 mg, 5.24 mmol)를 THF/H2O (1:1, 12 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하여, 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 pH 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (470 mg, 94.0%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 341.8.
E. tert-부틸(3-시아노-6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 139e
Figure pct00466
1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 0.43 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (94.3 mg, 0.51 mmol), POCl3 (88.8 mg, 0.58 mmol)를 CH2Cl2 (8 mL)에 용해시켜, 피리딘 (114.5 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=50:50 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 466.1.
F. 1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 139
Figure pct00467
실리카 겔 (214.4 mg, 3.57 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸(3-시아노-6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용액을 농축시켜, 백색 고체를 얻은 다음에, 분취용 HPLC (63% 내지 33% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 얻어진 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (35.2 mg, 30.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 466.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 8.15 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
실시예 140
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 140
Figure pct00468
A. tert-부틸(6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 140a
Figure pct00469
1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 0.58 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-3-아민, INT2 (118.9 mg, 0.61 mmol), POCl3 (88.8 mg, 0.58 mmol)를 CH2Cl2 (8 mL)에 용해시켜, 피리딘 (106.5 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 상기 오일을 FFS (석유 에테르/아세트산에틸 = 50:50 내지 석유 에테르/아세트산에틸 = 0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+23: 597.3.
B. 1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 140
Figure pct00470
실리카 겔 (344.890 mg, 5.740 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸(6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-시아노피리딘-2-일)카르바메이트 (220 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용액을 농축시켜, 백색 고체를 얻어, 분취용 HPLC (63% 내지 33% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (110 mg, 59.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 8.05 - 8.19 (m, 3 H), 8.38 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.76 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.11 (s, 1 H).
실시예 141
1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 141
Figure pct00471
A. 2-하이드라지닐-3-메틸피리딘, cpd 141a
Figure pct00472
하이드라진 (1 mL) 중의 2-플루오로-3-메틸피리딘 (4 g, 36.0 mmol)으로 이루어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조제의 표제 생성물 141a (4 g, 90.2% 수율)를 얻었다.
B. 에틸 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 141b
Figure pct00473
EtOH (5 mL) 중의 2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (4 g, 32.5 mmol) 및 에틸 2 -(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (7.8 g, 32.5 mmol)로 이루어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조제의 표제 생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (8 g, 82.3% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 299.9
C. 2-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 141c
Figure pct00474
10분간에 걸쳐서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 에틸 1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸) -1H-피라졸-4-카르복실레이트 (8 g, 26.7 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에, 3-클로로벤조퍼옥소산 (1.38 g, 80.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아황산수소나트륨 반포화 수용액 (50 mL)으로 2회 세정하여, 과량의 산화제를 없앴다. 그 다음에 혼합물을 탄산칼륨 반포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 2회 세정하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조제의 오일을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 Cpd 141c (3.8 g, 38.6% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.9.
D. 에틸 1-(6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 141d
Figure pct00475
CHCl3 (20 mL) 중의 삼염화포스포릴 (3.16 g, 20.6 mmol) 및 2-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (3.8 g, 10.3 mmol)로 이루어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조제의 표제 생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.6 g, 75.5% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 333.9.
E. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 141e
Figure pct00476
2-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.6 g, 7.79 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (1.10 g, 9.35 mmol) 및 탄산세슘 (5.08 g, 15.58 mmol)을 다이옥산에 용해시키고, Pd2(dba)3 (356.7 mg, 0.39 mmol) 및 Xantphos (450.8 mg, 0.78 mmol)를 첨가하여, 1분간 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 아세트산에틸 (50 mL×2)로 세정하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 증발시켜, 황색 고체로서의 생성물인 표제 화합물 (1.5 g, 46.5% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 359.0.
F. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 141f
Figure pct00477
수산화리튬 (433.4 mg, 18.10 mmol)을 THF/H2O= 1:1 (10 mL) 중의 에틸 1 -(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸- 4-카르복실레이트 (1.5 g, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 pH 5로 조절하고, 고체를 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 141f (1.3 g, 71.1% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 330.9.
G. tert-부틸(6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)- 1H-피라졸-1-일)- 5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 141g
Figure pct00478
POCl3 (0.29 mL)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸- 2-일)니코티노니트릴, INT3 (147.4 mg, 0.79 mmol), 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (400 mg, 0.792 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 3.96 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물, cpd 141g (500 mg, 44.7.% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 555.2.
H. 1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 141
Figure pct00479
HCl/다이옥산 (0.663 mL)을 tert-부틸(6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (500 mg, 0.35 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm; 조건: A: 물(0.05%HCl); B: MeCN; 개시 시에: A (90%) 및 B (10%), 종료 시에: A (10%) 및 B (90%). 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (45 mg, 27.8% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 455.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 6.62 (d, J=8.28 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 11.22 (s, 1 H).
실시예 142
1-(2-아미노-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 142
Figure pct00480
A. 4-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 142a
Figure pct00481
CH2Cl2 (30 mL) 중의 4-클로로-3-메틸피리딘 (6 g, 47.0 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응물 (pH 8 내지 9)을 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.9 g, 42.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 7.25 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 8.01 (br d, J=6.61 ㎐, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
B. 4-하이드라지닐-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 142b
Figure pct00482
하이드라진 (5.16 g, 98%) 중의 4-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.9 g, 20.2 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.8 g, 조생성물)을 얻었다.
C. 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 142c
Figure pct00483
EtOH (30 mL) 중의 4-하이드라지닐-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.8 g, 20.1 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (9.67 g, 40.2 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (3.13 g, 49.3% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 316.1.
D. 에틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 -4-카르복실레이트 및 에틸 1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H -피라졸-4-카르복실레이트, cpd 142d
Figure pct00484
POCl3 (15 mL) 중의 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.3 g, 7.3 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하였다. 0℃에서 교반하면서 포화 Na2CO3 용액을 혼합물에 적가하여, 용액을 pH 8 내지 9로 만들었다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.57 g, 64% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 333.8, 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.06 ㎐, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 4.40 (q, J=7.06 ㎐, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.06 ㎐, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 4.40 (q, J=7.06 ㎐, 2 H), 7.19 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.43 (d, J=5.07 ㎐, 1 H).
E. 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 142e
Figure pct00485
다이옥산 (20 mL) 중의 에틸 1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.7 g, 0.61 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (1.7 g, 2.55 mmol) 및 Cs2CO3 (4.98 g, 15.3 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (80.1 mg, 0.36 mmol) 및 Xantphos (206.3 mg, 0.36 mmol)를 N2 버블링 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여, 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.2 g, 57% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.1.
F. 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 142f
Figure pct00486
THF /H2O (2/1, 10 mL) 중의 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 0.61 mmol), LiOH.H2O (243.0 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (5 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (119 mg, 조생성물)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 331.1.
G. tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 142g
Figure pct00487
옥시염화인 (219.6 μL, 0.42 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (500 mg, 1.18 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (263.1 mg, 1.41 mmol), 피리딘 (952.6 μL, 11.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (600 mg, 조생성물)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 555.2.
H. 1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 142
Figure pct00488
톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (600 mg, 0.74 mmol) 및 실리카 겔 (1334.9 mg, 22.22 mmol)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시켜, 생성물을 얻어, 추가로 분취용 HPLC (10% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (80 mg, 23.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 454.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.10 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.42 (s, 1 H).
실시예 143
1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 143
Figure pct00489
A. 에틸 1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 143a
Figure pct00490
다이옥산 (20 mL) 중의 에틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg, 1.12 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (533.6 mg, 2.55 mmol) 및 Cs2CO3 (2.23 g, 6.83 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (25.6 mg, 0.36 mmol) 및 Xantphos (65.9 mg, 0.11 mmol)를 N2 버블링 하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (150 mg, 21% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.1.
B. 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 143b
Figure pct00491
THF (5 mL) 중의 에틸 1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.24 mmol), Boc2O (416.7 mg, 1.91 mmol), DMAP (5.83 mg, 0.048 mmol) 및 TEA (200 μL, 1.43 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (120 mg, 60% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 359.1.
C. 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 143c
Figure pct00492
THF /H2O (2/1, 2 mL) 중의 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 0.61 mmol), LiOH.H2O (243.0 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다 (pH 5 내지 6). 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (110 mg, 98% 수율)을 얻었다.
D. tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5 -(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 143d
Figure pct00493
옥시염화인 (53 μL, 0.57 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (110 mg, 0.29 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (79.5 mg, 0.43 mmol), 피리딘 (460 μL, 5.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (200 mg, 조생성물)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 499.1.
E. 1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 143
Figure pct00494
톨루엔 (5 mL) 중의 tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5 -(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.213 mmol) 및 실리카 겔 (510.7 mg, 8.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (25 mg, 25.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 455.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (s, 3 H), 6.99 (d, J=6.39 ㎐, 1 H), 8.06 (d, J=6.62 ㎐, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.11 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.46 (s, 1 H).
실시예 144
1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 144
Figure pct00495
A. 다이-tert-부틸 (3,6-다이클로로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 144a
Figure pct00496
CH2Cl2 (30 mL) 중의 3,6-다이클로로피리딘-2-아민 (1 g, 6.14 mmol), (Boc)2O (2677.8 mg, 12.27 mmol), Et3N (1858.8 mg, 18.40 mmol), DMAP (74.84 mg, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (2.2 g, 98.7% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 384.9.
B. tert-부틸 (3-클로로-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 144b
Figure pct00497
다이옥산 (5 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (78. Mg, 0.15 mmol) 및 Mor-DalPhos (140.4 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 다이-tert-부틸 (3,6-다이클로로피리딘-2-일)카르바메이트 (1.1 g 3.0 mmol) 및 t-BuONa (581.4 mg, 6.06 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 N2H4 .H2O (309.4 mg, 6.06 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 4회 배기시킨 다음에, 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.3 g, 96.6% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
C. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 144c
Figure pct00498
EtOH (30 mL) 중의 tert-부틸 (3-클로로-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트 (1.3 g, 2.92 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로- 3-옥소부타노에이트 (1.05 g, 4.4 mmol), Et3N (0.89 g, 8.8 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 3:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 생성물을 컬럼 상에서의 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다: 제미니 150*25 5u 조건: A: 물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v) B: CH3CN. 개시 시에: A (45%) 및 B (55%), 종료 시에: A: (15%) 및 B (85%) 그래디언트 시간 (min) 10; 100%B 체류 시간 (min) 2; 유량(mL/min) 25. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (120 mg, 9.4% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 457.0.
D. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 144d
Figure pct00499
LiOH (3.2 mg, 0.55 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는, 황색 고체로서의 표제 화합물 (100 mg, 89.1% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 428.9.
E. tert-부틸 (3-클로로-6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 144e
Figure pct00500
POCl3 (75.395 mg, 0.492 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (54.9 mg, 0.30 mmol), 피리딘 (8.6 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 mL H2O 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용하기 위한 갈색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 88.2% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 597.0.
F. 1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 144
Figure pct00501
tert-부틸 (3-클로로-6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.22 mmol)를 HCl/다이옥산 (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm. 조건: A: 물(0.05%HCl). B: CH3CN. 개시 시에: A (60%) 및 B (40%), 종료 시에: A (40%) 및 B (60%). 그래디언트 시간 (min) 10; 100%B 체류 시간 (min) 3; 유량(mL/min) 25. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (21.1 mg, 19.0% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.77 (s, 2 H), 6.84 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.03 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 145
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 145
Figure pct00502
A. 5-플루오로-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘, cpd 145a
Figure pct00503
다이옥산 (80 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (711.8 mg, 1.37 mmol) 및 Mor-DalPhos (1274.1 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘 (4 g, 27.48 mmol) 및 t-BuONa (5.28 g, 54.96 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (2.81 g, 54.96 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸(100 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (5 g, 128.9% 조수율)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4- 카르복실레이트, cpd 145b
Figure pct00504
EtOH (100 mL) 중의 5-플루오로-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (5 g, 35.4 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (12.77 g, 53.14 mmol), TEA (10.73 g, 106.27 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물 145b (10 g, 81.8% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 317.9.
C. 2-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 145c
Figure pct00505
1,2-다이클로로에탄 (100 mL) 중의 에틸 1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 -4-카르복실레이트 (10 g, 28.96 mmol), 3-클로로벤조퍼옥소산 (18.74 g, 86.89 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (1000 mL)로 켄칭하여, 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물 (4.5 g, 45.8% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 334.3.
D. 에틸 1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트, cpd 145d
Figure pct00506
2-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (4.5 g, 13.26 mmol)를 CHCl3 (40 mL) 중의 POCl3 (122 g, 795.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물 1d (4.3 g, 90.0% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 351.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.17 ㎐, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 4.36 (d, J=7.06 ㎐, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H).
E. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 145e
Figure pct00507
다이옥산 (50 mL) 중의 에틸 1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 5.55 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (2.60 g, 22.21 mmol) 및 Cs2CO3 (3.62 g, 11.11 mmol)의 혼합물에, Pd(OAc)2 (124.7 mg, 0.56 mmol) 및 Xantphos (642.6 mg, 1.11 mmol)를 N2 하에 첨가하여, 10시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물 145e (2.1 g, 48.5% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 332.9 (-Boc).
F. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 145f
Figure pct00508
LiOH (349.4 mg, 8.33 mmol)를 THF (30 mL) 및 물 (30 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.8 g, 4.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 백색 고체로서의 생성물 (1.6 g, 78.5% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 426.9(+Na).
G. tert-부틸 (6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 145g
Figure pct00509
POCl3 (187.97 mg, 1.23 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(6-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.61 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 니코티노니트릴, INT3 (136.9 mg, 0.74 mmol) 및 피리딘 (121.2 mg, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 갈색 고체로서의 생성물 (400 mg, 70.4% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 595.1(+Na).
H. 1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 145
Figure pct00510
tert-부틸 (6-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (400 mg, 0.43 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에서 실리카 겔 (214.4 mg, 3.57 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 상에서의 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm. 조건: A: 물 (0.05% HCl), B: CH3CN; 개시 시에: A (68%) 및 B (32%), 종료 시에: A: (38%) 및 B (62%); 그래디언트 시간(min) 10; 100%B 체류 시간(min) 3; 유량(mL/min) 25. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 생성물 (77.9 mg, 38.1% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 472.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.86 (s, 3 H), 6.52 (s, 2 H), 7.55 (d, J=11.03 ㎐, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.18 (br s, 1 H).
실시예 146
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 146
Figure pct00511
A. tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 146a
Figure pct00512
POCl3 (188.0 mg, 1.23 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(6-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.61 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-3-아민, INT2 (136.9 mg, 0.74 mmol) 및 피리딘 (121.2 mg, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 갈색 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 68.7% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 604.0(+Na).
B. 1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 146
Figure pct00513
tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (400 mg, 0.42 mmol)를 HCl/다이옥산 (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 상에서의 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다: 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) C18 150*30mm*4μm; 조건: A: 물 (0.05%HCl); B: CH3CN 개시 시에: A (60%) 및 B (40%), 종료 시에: A: (50%) 및 B (50%) 그래디언트 시간(min) 12; 100% B 체류 시간(min) 2.2; 유량(mL/min) 25. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물 (60.5 mg, 29.6% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.86 (s, 3 H), 6.52 (s, 2 H), 7.55 (d, J=10.80 ㎐, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.14 (br s, 1 H).
실시예 147
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 147
Figure pct00514
A. 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘, cpd 147a
Figure pct00515
1-클로로-4-니트로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (950 mg, 4.19 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (579.3 mg, 8.39 mmol) 및 탄산칼륨 (1.45 g, 10.48 mmol)을 MeCN (20 mL)에 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 및 아세트산에틸 (200 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (150 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르/아세트산에틸 95:5 내지 83:17)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (720 mg, 66.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.07 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.59 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.06 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 259.8.
B. 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민, cpd 147b
Figure pct00516
5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (720 mg, 2.77 mmol)을 메틸 알코올 (30 mL)에 용해시키고, 아연 분말 (1.799 g, 27.7 mmol), NH4Cl 수용액 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 pH 9 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 CH2Cl2 (100 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (200 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 황색 오일로서의 생성물 (650 mg, 98.9% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 229.9.
C. tert-부틸 (6-(4-((6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 147c
Figure pct00517
1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 62d (200 mg, 0.51 mmol), 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-아민 (146.0 mg, 0.62 mmol), 피리딘 (101.3 mg, 1.28 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (157.1 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 생성물 (350 mg, 57.193% 순도, 65.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+23: 624.0.
D. N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 147
Figure pct00518
tert-부틸 (6-(4-((6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, (300 mg, 0.29 mmol)를 HCl/다이옥산 (15 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (96.5 mg, 67.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 501.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.71 (br s, 1 H), 6.79 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.59 (dd, J=10.58, 8.16 ㎐, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.10 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
실시예 148
1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 148
Figure pct00519
A. tert-부틸 (4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)카르바메이트，cpd 148a
Figure pct00520
CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (2 g, 9.64 mmol), 다이-tert- 부틸 다이카르보네이트 (4.21 g, 19.28 mmol), TEA (2.93 g, 28.92 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (117.8 mg, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 증발시켜, 백색 고체 (1.2 g)로서의 표제 화합물을 얻었다.
B. tert-부틸 (5-클로로-4-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트，cpd 148b
Figure pct00521
{Pd(신나밀)Cl}2 (66.0 mg, 0.13 mmol) 및 Mor-DalPhos (118.1 mg, 0.26 mmol)를 다이옥산 (10 mL)에 첨가하여, 반응 용기를 즉시 N2로 배기시켰다. 얻어진 용액을 N2 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응 용기에 나트륨 tert-부톡사이드 (489.5 mg, 5.09 mmol) 및 tert-부틸 (4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)카르바메이트 (0.8 g, 2.55 mmol)를 주입하고, 밀봉시켜, N2로 배기시켰다. 얻어진 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (382.4 mg, 7.64 mmol)로 처리하였다. 반응물을 N2 하에 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (1.0 g)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 259.1
C. 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 148c
Figure pct00522
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (136.9 mg, 0.57 mmol)을 EtOH (15 mL) 중의 조제의 tert-부틸 (5-클로로-4-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트 (1 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 90:10)로 정제하였다. 용매를 증발시켜, 백색 고체 (250 mg)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 379.1.
D. 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 148d
Figure pct00523
NaOH (11.5 mg, 0.29 mmol)를 THF/H2O=1:1 (8 mL) 중의 조제의 에틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 2)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 5로 산성화하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (70 mg, 88.4% 순도, 79.0%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 351.0
E. tert-부틸 (5-클로로-4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트，cpd 148e
Figure pct00524
1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.15 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 니코티노니트릴, INT3 (28.3 mg, 0.15 mmol), 피리딘 (0.061 mL, 0.76 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.056 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 오일 (120 mg, 62.2% 순도, 85.3%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.1.
F. 1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 148
Figure pct00525
tert-부틸 (5-클로로-4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.13 mmol)를 HCl/다이옥산 (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (22 mg, 99.1% 순도, 35.4%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.70 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.06 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
실시예 149
1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 149
Figure pct00526
A. tert-부틸 (5-클로로-4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일) 카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, cpd 149a
Figure pct00527
1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (110 mg, 0.27 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-3-아민, INT2 (58.19 mg, 0.30 mmol), 피리딘 (0.109 mL, 1.35 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.099 mL, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 오일 (160 mg, 68.6% 순도, 69.4%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.7
B. 1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 149
Figure pct00528
tert-부틸 (5-클로로-4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (140 mg, 0.16 mmol)를 HCl/다이옥산 (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 조고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (40 mg, 91.8% 순도)로서의 생성물을 얻었다. 생성물을 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 다시 정제하여, 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (25 mg, 99.80% 순도, 31.4%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9, 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.71 (s, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.65 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H).
실시예 150
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 150
Figure pct00529
A. 6-클로로-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민, cpd 150a
Figure pct00530
THF 중의 메틸아민 (2M) 중의 2,6-다이클로로-3-플루오로피리딘 (1500 mg, 9.04 mmol)을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 조화합물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=60:40)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일 (200 mg,13.8%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 161.1. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 3.00 (d, J=5.07 ㎐, 3 H), 4.68 (br s, 1 H), 6.43 (dd, J=8.05, 2.76 ㎐, 1 H), 7.02 (dd, J=10.25, 8.05 ㎐, 1 H).
B. 3-플루오로-6-하이드라지닐-N-메틸피리딘-2-아민, cpd 150b
Figure pct00531
다이옥산 (5 mL) 중의 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (25.8 mg, 0.05 mmol)와 N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (46.2 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 6-클로로-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 (160 mg, 1.0 mmol) 및 tBuONa (191.5 mg, 1.99 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 용기를 아르곤으로 4회 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (99.8 mg, 1.99 mmol)으로 처리하여, 반응 용기를 아르곤으로 4회 배기시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 시에, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 에틸-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 150c
Figure pct00532
3-플루오로-6-하이드라지닐-N-메틸피리딘-2-아민 (160 mg, 1.03 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (369.1 mg, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=80:20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (180 mg, 49.0%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M-55: 331.0.
D. 1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 150d
Figure pct00533
LiOH (50.109 mg, 2.092 mmol)를 THF/H2O (2:1, 9 mL) 중의 에틸-(5-플루오로-6 -(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.418 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 pH 5로 조절하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 생성물 (130 mg, 88.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 305.0.
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 150
Figure pct00534
1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (130 mg, 0.37 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (72.1 mg, 0.39 mmol) 및 POCl3 (67.8 mg, 0.44 mmol)를 CH2Cl2 (8 mL)에 용해시켜, 피리딘 (87.5 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 갈색 오일을 얻어, 분취용 HPLC (67% 내지 37% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (39 mg, 21.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 473.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=3.75 ㎐, 3 H), 6.83 (dd, J=8.16, 2.43 ㎐, 1 H), 7.18 (br s, 1 H), 7.58 (dd, J=10.58, 8.16 ㎐, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.30 (s, 1 H).
실시예 151
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 151
Figure pct00535
A. 3,6-다이플루오로-2-하이드라지닐피리딘, cpd 151a
Figure pct00536
2,3,6-트라이플루오로피리딘 (7 g, 52.60 mmol)을 하이드라진 수화물 (5.374 g, 105.21 mmol) 및 EtOH (70 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (200 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 잔류물을 EtOH로 재결정하여, 담황색 고체로서의 생성물 (7 g, 91.7%)을 얻었다.
B. 2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘, cpd 151b
Figure pct00537
3,6-다이플루오로-2-하이드라지닐피리딘 (2.5 g, 17.23 mmol)을 CHCl3 (100 mL)에 용해시켜, 브롬을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (40 mL)를 적가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (1.8 g, 53.9%)을 얻었다.
C. 2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘, cpd 151c
Figure pct00538
2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘 (1.8 g, 9.28 mmol)을 하이드라진 수화물 (1.394 g, 27.84 mmol) 및 MeCN (50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔과 3회 동시 증발시켜 물을 제거하고, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.9 g, 99.4%)을 얻었다.
D. 에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 151d
Figure pct00539
2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘 (1.9 g, 9.22 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, INT1 (3.323 g, 13.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 90/10)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (2 g, 33.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 381.9.
E. 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 151e
Figure pct00540
에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4- 카르복실레이트 (500 mg, 0.77 mmol)를 THF (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (185.4 mg, 7.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (5 내지6 N)을 사용하여 pH 5로 조절하여, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (350 mg, 93.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 356.0.
F. 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 151f
Figure pct00541
1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, (350 mg, 0.72 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, INT2 (141.6 mg, 0.72 mmol), 피리딘 (443.9 mg, 2.90 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (149.2 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (350 mg, 69.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 533.0.
G. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 151
Figure pct00542
N2 분위기 하에 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.56 mmol), 아제티딘-3-올 (123.64 mg, 1.13 mmol), 탄산세슘 (551.6 mg, 1.69 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (51.7 mg, 0.056 mmol) 및 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(다이페닐포스핀) (65.3 mg, 0.11 mmol)을 첨가하여, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (23 mg, 7.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 524.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (br dd, J=8.56, 4.40 ㎐, 2 H), 4.29 (br t, J=7.21 ㎐, 2 H), 4.50 - 4.65 (m, 1 H), 5.72 (d, J=6.36 ㎐, 1 H), 6.99 (dd, J=8.07, 1.96 ㎐, 1 H), 7.67 (dd, J=11.25, 8.31 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H) 8.32 (s, 1 H), 8.60 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 11.25 (br s, 1 H).
실시예 152
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 152
Figure pct00543
A. 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 152a
Figure pct00544
1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, (350 mg, 0.76 mmol), 5-아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코티노니트릴, INT3 (141.7 mg, 0.76 mmol), 피리딘 (466.9 mg, 3.05 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (361.3, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (250 mg, 62.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 524.0.
B. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 152
Figure pct00545
N2 분위기 하에 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (250 mg, 0.48 mmol), 아제티딘-3-올 (104.9 mg, 0.96 mmol), 탄산세슘 (467.9 mg, 1.44 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (43.8 mg, 0.048 mmol) 및 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(다이페닐포스핀) (55.4 mg, 0.096 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (38 mg, 14.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 515.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (br dd, J=8.53, 4.77 ㎐, 2 H), 4.32 (br t, J=7.28 ㎐, 2 H), 4.56 - 4.67 (m, 1 H), 5.75 (d, J=6.53 ㎐, 1 H), 7.03 (dd, J=8.03, 2.26 ㎐, 1 H), 7.71 (dd, J=11.29, 8.28 ㎐, 1 H), 8.27 - 8.39 (m, 3 H), 8.83 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 11.33 (br s, 1 H).
실시예 153
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드, cpd 153
Figure pct00546
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (898 mg, 2 mmol)를 DCM (50 mL) 중에서 교반하였다. mCPBA (518 mg, 3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (518 mg, 3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 4시간 동안 연속하였다. 추가의 mCPBA (518 mg, 3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 연속하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 아황산나트륨 용액 (1260 mg, 10 mmol)으로 처리하여, 교반을 15분간 연속하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (840 mg, 10 mmol)으로 처리하여, 5분간 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM-MeOH (90/10)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (992 mg, 101%)을 얻었다. LCMS (ESI): C18H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 464.1, m/z 실측치 465.1 [M+H]+.
실시예 154 및 실시예 155
1-(2-클로로-5-메틸-4-피리딜)-N-[5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복스아미드, cpd 154
Figure pct00547
1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 155
Figure pct00548
N-[5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]-1-(3-메틸-1-옥시도-피리딘-1-윰-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복스아미드 (930 mg, 2 mmol)를 POCl3 (30 mL) 중에서 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, Na2CO3 수용액에 서서히 첨가하였다. 층을 분리하여, 유기층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하였다. 화합물을 함유하는 분획을 수집하여, 증발시켰다. 잔류물을 Prep SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 (Chiralpak Daicel) AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, MeOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: cpd 154 (117 mg, 12%): LCMS (ESI): C18H11Cl2F3N8O에 대한 질량 계산치 482, m/z 실측치 483 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.49 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.52 (br s, 1 H), 8.70 (d, J=1.0 ㎐, 1 H) 및 cpd 155 (123 mg, 13%): LCMS (ESI): C18H11Cl2F3N8O에 대한 질량 계산치 482, m/z 실측치 483 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 7.20 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.44 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.52 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.67 - 8.76 (m, 2 H).
실시예 156
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 156
Figure pct00549
DMA (3 mL) 중의 1-(2-클로로-5-메틸-4-피리딜)-N-[5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol), 3-하이드록시 아제티딘 (14 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (63 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 104시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여, 표제 화합물 (20 mg, 40%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H17ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 519, m/z 실측치 520 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.50 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 8.73 (d, J=2.4 ㎐, 1 H).
실시예 157
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 157
Figure pct00550
DMA (3 mL) 중의 1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol), 3-하이드록시 아제티딘 (14 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (63 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H17ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 519, m/z 실측치 520 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.82 (s, 3 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 6.65 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.17 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.50 (d, J=2.2 ㎐, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.73 (d, J=1.0 ㎐, 1 H).
상기 실시예 156에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 158 내지 165)을 제조하였다.
실시예 158
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 158
Figure pct00551
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3 H), 7.57 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.63 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.66 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.81(d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.0
실시예 159
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리다진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 159
Figure pct00552
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 8.00 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.35 (d, J=5.29 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.9
실시예 160
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 160
Figure pct00553
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 7.99 (t, J=8.71 ㎐, 1 H), 7.74 (dd, J=8.60, 2.87 ㎐, 1 H), 2.50 (br d, J=1.76 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 458.0
실시예 161
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 161
Figure pct00554
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.73 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.47 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.99 - 8.14 (m, 2 H), 7.93 (s, 2 H), 7.46 - 7.60 (m, 2 H), 2.56 (d, J=3.09 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.9
실시예 162
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 162
Figure pct00555
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 - 11.34 (m, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 1 H), 8.78 - 8.86 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 8.43 - 8.50 (m, 1 H), 8.24 - 8.30 (m, 2 H), 7.93 - 8.01 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494.0
실시예 163
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 163
Figure pct00556
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 8.83 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.58 - 8.66 (m, 2 H), 8.46 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.38 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.9
실시예 164
1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 164
Figure pct00557
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (1 H, s), 9.04 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.83 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.70 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 8.59 (1 H, s), 8.28 (2 H, s), 8.17 (1 H, d, J=8.38 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.9
실시예 165
1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 165
Figure pct00558
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.70 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 8.63 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.60 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.16 (2 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 536.8
상기 실시예 50에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 166 내지 174)을 제조하였다.
실시예 166
1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 166
Figure pct00559
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.82 - 8.86 (m, 1 H), 9.04 - 9.08 (m, 1 H), 11.26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472.9
실시예 167
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 167
Figure pct00560
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (d, J=1.76 ㎐, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 8.29 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 457.0
실시예 168
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 168
Figure pct00561
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (d, J=1.98 ㎐, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.55 (q, J=8.89 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.85 (br d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.06 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9
실시예 169
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 169
Figure pct00562
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (1 H, s), 9.07 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 8.85 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 8.51 (1 H, s), 8.32 (2 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.83 (1 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 450.0
실시예 170
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 170
Figure pct00563
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 7.27 (td, J=8.43, 2.76 ㎐, 1 H), 7.40 (dd, J=9.48, 2.87 ㎐, 1 H), 7.54 (dd, J=8.71, 5.18 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471.0
실시예 171
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 171
Figure pct00564
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 1.26 (m, 1 H), 1.90 (d, J=1.76 ㎐, 4 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.1
실시예 172
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 172
Figure pct00565
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 7.25 (td, J=8.54, 2.98 ㎐, 1 H), 7.38 (dd, J=9.59, 2.54 ㎐, 1 H), 7.51 (dd, J=8.49, 5.40 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H) 8.41 (d, J=13.67 ㎐, 2 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 173
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 173
Figure pct00566
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (br s, 1 H), 9.03 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 7.67 (t, J=8.93 ㎐, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.0
실시예 174
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 174
Figure pct00567
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (d, J=2.21 ㎐, 3 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 (q, J=9.11 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.24 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483.9
상기 실시예 56, 139 또는 141에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 175 내지 201)을 제조하였다.
실시예 175
1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 175
Figure pct00568
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 6.72 (br s, 2 H), 6.67 - 6.70 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9
실시예 176
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 176
Figure pct00569
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (s, 1 H), 9.08 - 9.11 (m, 1 H), 8.85 - 8.88 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 177
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 177
Figure pct00570
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 7.00 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 8.15 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0
실시예 178
1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 178
Figure pct00571
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 8.12 - 8.19 (m, 3 H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 10.61 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488.9
실시예 179
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 179
Figure pct00572
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 6.72 (s, 2 H), 6.81 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.62 (dd, J=10.47, 8.27 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.9
실시예 180
1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 180
Figure pct00573
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.682 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.421 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.977 (s, 1 H), 7.874 (s, 2 H), 7.807 (s, 1 H), 7.572 (t, J=8.05 ㎐, 1 H), 6.904 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 6.540 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 4.573 (br s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 449.9
실시예 181
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 181
Figure pct00574
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (br s, 3 H), 6.71 (s, 2 H), 6.79 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.60 (dd, J=10.36, 8.16 ㎐, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.55 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.8
실시예 182
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 182
Figure pct00575
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 6.73 (s, 2 H), 6.81 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.62 (dd, J=10.47, 8.05 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 472.9
실시예 183
1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 183
Figure pct00576
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.84 - 11.22 (m, 1 H), 8.78 - 8.85 (m, 1 H), 8.59 - 8.66 (m, 1 H), 8.44 - 8.52 (m, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 2 H), 6.66 - 6.70 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483.9
실시예 184
1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 184
Figure pct00577
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 6.15 (s, 2 H), 6.71 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.47 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9
실시예 185
1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 185
Figure pct00578
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 6.63 (d, J=8.28 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.01 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.01 ㎐, 1 H), 11.21 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9
실시예 186
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 186
Figure pct00579
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 7.55 (d, J=11.03 ㎐, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 486.9
실시예 187
1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 187
Figure pct00580
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (1 H, s), 9.06 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.84 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.47 (1 H, s), 8.29 (2 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.82 ㎐), 7.31 (2 H, br s), 6.75 (1 H, d, J=8.60 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 508.9
실시예 188
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 188
Figure pct00581
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.55 (d, J=11.03 ㎐, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.9
실시예 189
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 189
Figure pct00582
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3 H), 6.61 (d, J=8.25 ㎐, 1 H), 6.82 (d, J=7.47 ㎐, 1 H), 7.62 (t, J=7.79 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.84 (d, J=2.18 ㎐, 1 H), 9.06 (d, J=2.34 ㎐, 1 H), 11.33 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 190
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 190
Figure pct00583
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (1 H, s), 9.12 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.88 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.58 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.26 - 8.30 (2 H, m), 6.86 (1 H, s), 1.97 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 191
1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 191
Figure pct00584
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.19 (br s, 1H), 8.82 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.64 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.44 (br d, J=9.9 ㎐, 1H), 1.87 (s, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464.0
실시예 192
1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 192
Figure pct00585
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.63 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.46 (1 H, s), 8.16 (2 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.82 ㎐), 7.31 (2 H, br s), 6.74 (1 H, d, J=8.38 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 517.9
실시예 193
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 193
Figure pct00586
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 6.68 (s, 2 H), 6.77 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.1
실시예 194
1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 194
Figure pct00587
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 6.90 (m, 1 H), 7.83 (br d, J=9.26 ㎐, 1 H), 8.25 (br s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.34 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 441.0
실시예 195
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 195
Figure pct00588
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 6.68 (br s, 2 H), 6.78 (dd, J=8.05, 2.54 ㎐, 1 H), 7.59 (dd, J=10.58, 8.16 ㎐, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 471.9
실시예 196
1-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 196
Figure pct00589
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.04 (br s, 1 H), 8.87 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H), 7.55 (br d, J=9.04 ㎐, 1 H), 6.65 (br d, J=8.60 ㎐, 1 H), 2.09 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 197
1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 197
Figure pct00590
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 6.12 (br s, 2 H), 6.72 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.47 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 3 H), 8.65 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469.0
실시예 198
2-아미노-6-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드, cpd 198
Figure pct00591
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.52 (m, 3 H), 6.92 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.49 (br s, 3 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.19 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506.9
실시예 199
1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 199
Figure pct00592
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (s, 3 H), 6.31 (s, 2 H), 6.61 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.65 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.20 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9
실시예 200
1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 200
Figure pct00593
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 7.87 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 6.88 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 2.64 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 488.9
실시예 201
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-시아노-2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 201
Figure pct00594
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (3 H, s), 8.16 (2 H, s), 8.19 (1 H, d, J=8.07 ㎐), 8.36 (1 H, d, J=8.07 ㎐), 8.56 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.96 ㎐), 8.80 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 11.21 (1 H, br s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.1
실시예 202
1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 202
Figure pct00595
A. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 202a
Figure pct00596
에탄올 (150 mL) 중의 2-브로모-6-하이드라지노피리딘 (10 g, 53 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부티레이트 (16.6 g, 69 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 비율 80/20 내지 50/50)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 (21.6 g, 100%)을 얻었다.
B. 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 202b
Figure pct00597
에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10 g, 27.5 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 실온에서 교반하였다. 물 (10 mL) 중의 NaOH (3.3 g, 82.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다h. 반응 혼합물을 농축시키고, HCl 1N을 사용하여 pH 3을로 조절하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 수세하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (9.1g, 98.5%)을 얻었다.
C. 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 202
Figure pct00598
DCM (4 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.92 g, 2.75 mmol), 5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (0.65 g, 3.3 mmol) 및 피리딘 (1.2 g, 13.75 mmol)을 실온에서 교반하였다. POCl3 (1 g, 8.25 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액에 서서히 부어, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 수세하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 증발시키고, 잔류물을 다이아이소프로필에테르에서 교반하여, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 (443 mg, 31.5%)을 얻었다. LCMS (ESI): C17H9BrClF3N8O에 대한 질량 계산치 512, m/z 실측치 515 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.48 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H).
실시예 203
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 203
Figure pct00599
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 204
Figure pct00600
THF (1422 mg, 20 mmol), CH3CN (10 mL), 물 (5 mL), 4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (448 mg, 1 mmol), TFA (0.076 mL, 1 mmol) 및 과황산암모늄 (1140 mg, 5 mmol)의 혼합물을 20 mL 바이알에 칭량하였다. (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (56 mg, 0.05 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 탈가스하여, 밀봉시켰다. 반응물을 청색 LED 조사 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. Prep SFC (고정상: 키랄셀 다이셀 OJ 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여, cpd 203 (53 mg, 10.2%): LCMS (ESI): C22H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 518.1, m/z 실측치 519 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.90 - 2.12 (m, 6 H), 2.47 (td, J=6.8, 4.3 ㎐, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=7.3, 6.1 ㎐, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.53 (d, J=1.0 ㎐, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.73 (d, J=2.4 ㎐, 1 H) 및 cpd 204 (54 mg, 10.4%): LCMS (ESI): C22H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 518.1, m/z 실측치 519 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.91 - 2.06 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.08 (dd, J=7.3, 5.7 ㎐, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.73 (d, J=2.4 ㎐, 1 H)을 얻었다.
상기 실시예 203에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물 (실시예 205 내지 206)을 제조하였다.
실시예 204
(*S)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 205
Figure pct00601
LCMS (ESI): C22H18ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=11.6, 10.0 ㎐, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.78 - 3.86 (m, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.22 (dd, J=11.4, 2.8 ㎐, 1 H), 4.80 (dd, J=10.0, 2.6 ㎐, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.48 - 8.56 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 ㎐, 1 H).
실시예 205
(*R)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 206
Figure pct00602
LCMS (ESI): C22H18ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=11.4, 10.2 ㎐, 1 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 - 3.86 (m, 1 H), 3.91 - 3.99 (m, 2 H), 4.22 (dd, J=11.4, 2.8 ㎐, 1 H), 4.80 (dd, J=9.8, 2.8 ㎐, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.46 - 8.53 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 ㎐, 1 H).
실시예 206
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(푸란-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 207
Figure pct00603
1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (103 mg, 0.2 mmol), 2-푸란보론산 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.3 mmol) 및 K3PO4 (85 mg, 0.4 mmol)를 다이옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL)에 현탁시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (16.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물 20 mL에 부었다. 혼합물을 아세트산에틸 (3x)로 추출하고, 유기층을 물 (10 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,50 ×150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하였다. Prep SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 두 번째 정제를 행하여, 표제 화합물 (52 mg, 52%)을 얻었다.
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500, m/z 실측치 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.56 (dd, J=1.6, 0.8 ㎐, 1 H), 7.61 (dd, J=8.1, 0.8 ㎐, 1 H), 7.79 (dd, J=7.7, 0.8 ㎐, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.48 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.72 (d, J=2.0 ㎐, 1 H).
실시예 207
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 208
Figure pct00604
1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (103 mg, 0.2 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신 (63.5 mg, 0.3 mmol) 및 K3PO4 (85 mg, 0.4 mmol)를 다이옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL)에 현탁시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (16.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물 20 mL에 부었다. 혼합물을 아세트산에틸 (3x)로 추출하고, 유기층을 물 (10 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,50 x150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물 (52 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H14ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 518.1, m/z 실측치 519.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 4.25 - 4.32 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=10.8, 7.9 ㎐, 2 H), 7.85 (t, J=7.9 ㎐, 1 H), 7.92 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.49 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 ㎐, 1 H).
생물학적 실시예
시험관내 분석은 세포 형태, 단백질 발현 및/또는 세포 독성, 효소 억제 활성, 및/또는 본 발명의 화합물을 사용한 세포 처리에 대한 후속 기능적 결과를 측정하는 분석을 포함한다. 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하기 위해 대체 또는 추가의 시험관내 분석을 사용할 수 있다.
억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 정제 단백질 또는 핵산을 사용하여 배양된 경쟁 실험을 행하여 측정될 수 있다. MALT1 억제제로서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 분석하기 위한 예시적인 시스템의 상세한 조건은 하기 생물학적 실시예에 기재되어 있다.
이러한 분석은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업계의 숙련가는 통상적인 분석법에 변형을 가해, 등가 또는 다른 분석법을 개발하여, 활성을 동등하게 평가하거나, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물을 특성화하기 위해 사용할 수 있음을 이해할 수 있다.
시험관내 분석
생물학적 실시예 1
MALT1 생화학적 프로테아제 시험
MALT1 프로테아제 활성을 바큘로바이러스 감염 곤충 세포로부터 정제된 전장 MALT1 단백질(Strep-MALT1(1-824)-His)과 기질로서 테트라펩티드를 사용하여 시험관내 분석에서 평가하였다. 테트라펩티드 LRSR은 AMC (7-아미노-4-메틸쿠마린)와 결합하여, MALT1 프로테아제(SM 바이오케미칼즈(SM Biochemicals))의 켄칭된 형광 기질을 제공한다. 아르기닌 잔기로부터의 AMC 절단은 460 nm(여기 355 nm)에서 측정된 쿠마린 형광의 증가를 가져온다. 최종 분석 완충액은 10 nM FL MALT1 단백질, 200 μM Ac-LRSR-AMC, 50 mM Tris pH 7.5, 0.6 M 시트레이트, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% BSA 및 1.5% DMSO로 구성되었다. 시험 화합물을 흑색 384-프록시플레이트(Proxiplate; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 웰당 100% DMSO에서 50 nL로 스폿팅하였다. 시험 화합물 농도는 11회 희석 단계(1:3)를 사용하여 30 μM 내지 0.5 nM의 범위로 되었다. 백그라운드 신호를 저 대조군(low control; LC)으로 기능하는, 무효소 분석 완충액을 포함하는 대조군 웰로부터 측정하였다. 고 대조군(high control; HC) 값을 효소와의 반응을 사용하지만 화합물 처리를 사용하지 않고 생성하였다. 화합물을 실온에서 50분간 MALT1 효소를 사용하여 전배양하였다. 그 후에 기질을 첨가하여, 형광을 랩시스템즈 플루오로스칸(Labsystems fluoroskan)에서 여기 355 nm 및 방출 460 nm에서 측정하여, 시간 0을 결정하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 4시간 동안 배양하여, 형광을 측정하였다. IC50 계산을 위해, 시점 0을 4시간 시점으로부터 차감하여, 화합물의 잠재적인 자가형광을 보정하였다. 효소 반응은 4시간 배양 기간 동안 선형을 나타내었다. 기질 Ac-LRSR-AMC의 특성화에 의해, 200 μM에서 미카엘리스(Michaelis) 상수 KM을 측정하였다.
IC50 값을 하기식을 사용하여 계산하였다(Z 프라임은 >0.5이어야 함):
LC = 저 대조군 값의 평균
= 저 대조군: 무효소 반응
HC = 고 대조군 값의 평균
= 고 대조군: 효소와의 반응
%Effect = 100-[(샘플-LC) / (HC-LC) × 100]
%Control = (샘플 /HC) × 100
%Controlmin = (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
적합도 곡선(best-fit curve)을 %Controlmin 대 화합물 농도의 플롯에 최소자승합(minimum sum of squares) 방법에 의해 피팅하였다. 이로부터 IC50 값(50% 억제를 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다. 힐(Hill) 계수에 관하여 플롯의 기울기의 추정값도 얻었다.
IC50 계산:
Figure pct00605
이때, y = 추정 반응
UB = 상계
LB = 하계
h = 힐
"렉시스 용량 반응 곡선 피팅(Lexis Dose Response Curve Fitting)" 버전 1.0으로 사용하였다. 얻어진 데이터는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
생물학적 실시예 2
Jurkat 세포에서의 PMA 유도 IL2 생성
Jurkat 세포를 10% 소태아 혈청, 10 mM HEPES, 100개의 단위/mL의 페니실린 및 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신을 함유하는 완전 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. 분석 전에, 화합물을 DMSO에서 2 내지 4배 연속 희석하여 제조하였다. 각각의 웰에서 DMSO로 희석된 화합물 10 μL의 체적을 240 μL RPMI1640 완전 배지로 추가로 희석하였다. Jurkat 세포를 1200 RPM으로 5분간 원심분리하여 채취하여, RPMI 1640 배지로 1회 세척하고, 1.25 × 106개 세포/mL의 농도로 신선한 RPMI 1640 완전 배지에 현탁시켰다. 160 μL의 Jurkat 세포의 체적(2 × 105개의 세포)을 96웰 플레이트-바닥 플레이트의 각 웰에 시딩하였다. RPMI 1640 완전 배지 중의 희석 화합물 20 μL의 체적을 각 웰에 첨가하여, 5% CO2 배양기에서 37℃에서 30분간 Jurkat 세포와 함께 배양하였다. RMPI 1640 완전 배지 중의 희석된 PMA/아이오노마이신 (각각, 81 nM/1.3 μM, e바이오사이언스(eBioscience), 카탈로그 번호 00-4970-93) 20 μL의 체적을 각 웰에 첨가하였다. 5% CO2 배양기에서 37℃에서 20시간 동안 배양한 후에, 상청액을 채취하였다. IL-2 농도를 ELISA(IL2 듀오셋(Duoset), 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 카탈로그 번호 DY202)로 평가하였다. 450 nm 에서의 비색 강도를 스펙트라맥스(Spectramax) 플레이트 리더로 리딩하여, 소프트맥스 프로(Softmax Pro) 소프트웨어로 분석하였다. 세포 생존력을 빅터 루미네센스 리더(Victor Luminescence reader) (퍼킨 엘머의 빅터 3V 4202938)를 사용하여 셀 타이터 글로 키트(Cell Titer Glo kit; 프로메가(Promega), 카탈로그 번호 G7571)로 평가하였다. 얻어진 데이터는 표 3에 나타낸다.
생물학적 실시예 3
인간 IL6/IL10 메소스케일 분석
NFKB 신호전달은 IL6 및 IL10을 포함하는 다수의 사이토카인의 분비를 조절한다. TMD8 또는 OCI-LY3 ABC-DLBCL 세포에 의한 사이토카인 IL6 및 IL10의 분비는 메소스케일 분석을 사용하여 측정하였다. MALT1 또는 BTK 억제제에 의한 NFKB 신호전달의 억제는 IL6/10 분비를 감소시킨다.
TMD8 또는 OCI-LY3 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론(HyClone)), 1 mM 피루브산나트륨(인비트로겐(Invitrogen)), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 및 1% 펜스트렙(PenStrep; 시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. 세포 계대수는 30을 초과해서는 안된다. 세포를 배양 중에 mL 당 0.5 내지 2.5 ×106개의 세포로 유지해야 하고, 세포에 신선한 50 μM 베타-머캅토에탄올을 2 내지 3일마다 보충해야 한다. 메소스케일 분석 중에 베타-머캅토에탄올을 사용하지 않았다.
메소스케일 분석에 있어서, 웰당 100,000개의 TMD8 또는 OCI-LY3 세포를 투명한 바닥(코닝(Corning) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물은 9회 희석 단계(1:2)로 첨가하여, 15 μM 내지 58.6 nM(최종 DMSO 농도 0.3%)의 범위로 되었다. DMSO 대조군 웰을 사용하여, 최대 신호(고 대조군(HC))를 측정하였다. 30 nM 내지 131 pM(1:2의 9회 희석)의 용량 범위의 BTK 억제제 RN486을 사용한 처리는 NFKB 경로 억제에 대한 양성 대조군으로서 작용하며, 최대 억제(낮은 대조군(LC))를 측정하는데 사용하였다. 화합물 및 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다(분석 체적은 150 μL임). 24시간의 배양 후에, 50 μL의 상청액을 MSD 플레이트(V-플렉스 프로인플러메이션(V-Plex Proinflammation) 패널 1(인간) 키트, 메소스케일(MSD))로 옮기고, 실온에서 격렬하게 진탕하면서(600 rpm) 2시간 동안 배양하였다. 배양 후에, 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20으로 3회 세척하고, 웰당 25 μL의 검출 항체 용액(희석액 3(MSD) 중의 IL6 및 IL10 항체)을 첨가한 후, 실온에서 격렬하게 진탕하면서(600 rpm) 2 시간 배양하였다. PBS + 0.05% 트윈-20으로 3회 세척한 후에, 플레이트를 150 μL의 2x 리드 완충액 T와 함께 배양하여, 섹터(SECTOR) 이미저 상에서 리딩하였다. 얻어진 데이터는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
생물학적 실시예 4
증식 분석
항증식 효과를 평가하기 위해, MALT1 억제제 시험 화합물을 3개의 상이한 DLBCL 세포주를 사용하여 4일간의 증식 분석에서 시험하였다. 전형적인 NFKB 경로에 활성화 돌연변이를 갖는 2개의 ABC-DLBCL 세포주(OCI-Ly3 (CARD11, MYD88 및 A20 돌연변이), TMD8 (CD79B 및 MYD88 돌연변이))를 평가하였으며, 이는 일반적으로 NFKB 경로 억제에 민감하다. 활성 NFKB 신호전달을 나타내지 않는 것으로 밝혀진 GCB-DLBCL 세포주(OCI-Ly7)는 일반적인 세포독성 효과를 갖는 화합물을 배제하기 위한 음성 대조군으로서 기능하였다.
OCI-Ly3 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 1% 펜스트렙(시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. TMD8 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 1 mM 피루브산나트륨(인비트로겐), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 1% 펜스트렙(시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. 세포를 배양 중에 mL 당 0.5 내지 2.5 ×106개의 세포로 유지해야 하고, 세포에 신선한 50 μM 베타-머캅토에탄올을 2 내지 3일마다 보충해야 한다. 증식 분석 중에 베타-머캅토에탄올을 사용하지 않았다. OCI-Ly7 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 50 ㎍/mL 젠타마이신이 보충된 IMDM (써모 피셔(ThermoFisher))에서 증식시켰다. 세포 계대수는 30을 초과해서는 안된다.
항증식 효과를 평가하기 위해, 96-웰 플레이트(코스타(Costar), 카탈로그 번호 3904)의 웰당 400 nL의 시험 화합물을 스폿팅하였다. 10,000개의 TMD8, 10,000개의 OCI-Ly3 또는 2,000개의 OCI-Ly7 세포를 웰당 100 μL 배지에 시딩하여, 37℃ 및 5% CO2에서 4일간 배양하였다. 세포 플레이팅 수를 선형 세포 성장을 보장하기 위해 성장 곡선에 기초하여 선택하였다. 4일간의 배양 후에, 50 μL 셀타이터글로(CellTiterGLO) 시약(프로메가(Promega))을 각각의 웰에 첨가하여, 실온에서 10분간 배양한 후에 엔비젼(Envision)에서 루미네센스를 측정하였다.
IC50 값을 하기식을 사용하여 계산하였다(Z 프라임은 >0.5이어야 함):
LC = 저 대조군 값의 평균
= 저 대조군: 무세포 반응
HC = 고 대조군 값의 평균
= 고 대조군: 화합물 비함유 세포와의 반응
%Effect = 100 - (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
%Control = (샘플/HC) × 100
%Controlmin = (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
적합도 곡선을 %Control 대 화합물 농도의 플롯에 최소자승합 방법에 의해 피팅하였다. 이로부터 IC50 값(50% 세포독성을 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다. 힐 계수에 관하여 플롯의 기울기의 추정값도 얻었다.
얻어진 데이터는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00612
Figure pct00613
생물학적 실시예 5
종양 효능 연구
OCI-Ly3(DSMZ, 카탈로그 번호 ACC 761) 인간 미만성 대세포형 B 세포 림프종 종양 세포를 공기 중 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 가열 불활성화된 소태아 혈청(10% v/v) 및 2 mM L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI 배지 중에 시험관내에서 유지할 수 있다. 세포를 주 1회 정기적으로 계대배양할 수 있다. 지수증식기에서 성장하는 세포를 채취하여 계수할 수 있으며, 세포 현탁액을 종양 세포 접종을 위해 마트리겔(Matrigel)™(코닝 마트리겔™ 매트릭스 베이스먼트 멤브레인 그로스 팩터 리듀스트(Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced))에서 1:1로 희석할 수 있다.
수컷 NSG(NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tm1Wjl /SzJ) 마우스를 각 동물의 서혜부에서 OCI-Ly3 세포(200 μL의 체적의 1:1 배지:마트리겔™ 중의 10×106개의 세포)를 피하 접종시킬 수 있다. 종양 세포 접종일은 0일째로 나타낼 수 있다. 종양 측정을 평균 종양 체적이 169±42 ㎣가 될 때까지, 이식 후 7일부터 주 2회 모니터링할 수 있으며, 이 시점에서 마우스를 종양 체적에 따라 치료군으로 무작위 추출할 수 있다. 화합물 또는 비히클은 연구가 종료될 때까지 1일 1회 또는 2회 체중(5 mL/㎏)에 따라 경구 투여될 수 있다. 종양 측정결과 및 체중을 주 2회 기록할 수 있다.
본 연구의 평가 항목(endpoint)은 종양 성장 억제, 최대 전신 종양 조직량(maximal tumor burden; 체중의 10%와 동등한 개체 종양 크기) 및 치료 개시 체중의 20%를 넘는 체중 감소이다. 체중 변화율을 하기식을 사용하여 계산할 수 있다: 체중 변화 = [(C-I)/I]*100 (여기서, C는 현재의 체중이고, I는 치료 개시 시의 체중임). 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 주 2회 측정하여, 체적을 하기식: V=0.5a×b2 (여기서, a 및 b는 각각, 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임)을 사용하여 ㎣로 나타낼 수 있다. 완전 종양 퇴축(CR)은 촉진(palpation) 한계(20 ㎣) 미만으로 감소된 종양으로 정의된다. 부분 종양 퇴축(PR)은 초기 종양 체적의 절반 이상으로 감소된 종양으로 정의된다. 3회 이상의 연속 종양 측정에서의 CR 또는 PR의 최소 지속시간이, CR 또는 PR을 지속적이라고 간주하는데 요구된다.
평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 비롯한 요약 통계량은 각 시점에서 각 그룹 간의 종양 체적에서 종양 체적 차이에 대해 제공되며, 이는 상응하는 연구 표에 나타나 있다. 그룹 간의 종양 체적 차이의 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6을 사용하여, 이원분산분석(two-way ANOVA) 반복 측정 시험, 이어서 터키 사후 검정(Tukey post-test)을 사용하여 평가할 수 있다.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (37)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00614

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 1-메톡시에틸, C1-4알킬, 아이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, N-옥시도, 메탄설포닐 또는 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸티오, 메틸설포닐 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소 또는 메틸이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, C1-4알킬 및 Ra-(C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서 Ra는 하이드록시, 메톡시, 다이메틸아미노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메탄설포닐, 시아노, 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은,
    i) C1-4알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸티오 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노 또는 테트라하이드로푸란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은,
    i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노 또는 메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은,
    i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일, 3,4-다이클로로피리딘-2-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 3,5-다이클로로피리딘-4-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 5-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4,6-다이플루오로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 2-클로로페닐, 4-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 1-메틸인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 2-(메틸티오)페닐, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 6-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-4-메틸피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일 및 5-메틸-2(*R)-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐 및 4-시아노페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐 및 4-클로로-2-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3는 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, G는 N인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, G는 CH인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5는 클로로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  19. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00615

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) C1-4알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸티오 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노 또는 테트라하이드로푸란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소 또는 메틸이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  20. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00616

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노 및 메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 O 및 N으로부터 선택되는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 2개의 N을 포함하는 6원 헤테로아릴이고; 상기 R4는 아미노, 플루오로, 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되며;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  21. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00617

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 페닐;
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 5원 내지 6원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 시아노 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨 -; 및
    iii) [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00618

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은 2-아미노-5-메틸피리딘-4-일, 6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 6-아미노-5-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-5-시아노피리딘-2-일, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일, 4-시아노-2-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로피리딘-4-일, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-아미노-3-클로로피리딘-4-일, 2-클로로-3,4-다이플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 6-아미노-3-메틸피리딘-2-일, 5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3,4-다이플루오로-2-메틸페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일, 3,4-다이클로로피리딘-2-일, 2,3-다이메틸피리딘-4-일, 3-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 3,5-다이클로로피리딘-4-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 5-클로로-2-메틸피리딘-4-일, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4,6-다이플루오로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐, 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일, 4-플루오로페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일, 2-클로로페닐, 4-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 1-메틸인돌린-4-일, 인돌린-4-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 2-(메틸티오)페닐, 2-아미노-3-메틸피리딘-4-일, 3-메틸피리딘-4-일, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 6-아미노-3-클로로피리딘-2-일, 6-아미노-4-메틸피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일 및 5-메틸-2(*R)-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 2-아미노-피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R5는 클로로, 시아노, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00619

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 1-메톡시에틸, C(1-4)알킬, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
    ii) 4-메틸-피리다진-3-일, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리디닐 - 여기서, 상기 피리디닐은 C(1-4)알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, N-옥시도 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 -; 및
    iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸티오, 메틸설포닐 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 수소 또는 C(1-4)알킬이고;
    G는 N 또는 CH이며;
    R4는 1,2,3-트라이아졸-2-일이고;
    R5는 클로로, 브로모, 시아노, C(1-4)알킬 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  24. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00620

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 1-메톡시에틸, 메틸, 아이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 브로모, 메탄설포닐, 사이클로프로필, 메틸티오, 트라이플루오로메틸, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
    ii) 4-메틸-피리다진-3-일, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리디닐 - 여기서, 상기 피리디닐은 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 테트라하이드로푸란-2-일, 푸란-2-일, 5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일, 1,4-다이옥산-2-일, 트라이플루오로메틸, 3-하이드록시아제티딘-1-일, N-옥시도 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 -; 및
    iii) 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일, 1-옥소아이소인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일, 인돌린-4-일, 1-메틸인돌린-4-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이사이클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소 또는 메틸이며;
    R5는 클로로, 브로모, 시아노 또는 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  25. 제23항에 있어서,
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(m-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-시아노-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-([1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(o-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로-3-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-3,4-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-아이소프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-브로모-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4,6-다이플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-사이클로프로필페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,6-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-4-시아노페닐)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-메톡시에틸)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(플루오로)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소아이소인돌린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸티오)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(메틸설포닐)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피리딘 1-옥사이드;
    1-(2-클로로-5-메틸-4-피리딜)-N-[5-클로로-6-(트라이아졸-2-일)-3-피리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸피리다진-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,6-다이클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-시아노페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-시아노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-아미노-6-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드;
    1-(2-아미노-3-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-아미노-5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-시아노-2-메틸피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-2-(테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-1-(2-(1,4-다이옥산-2-일)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(푸란-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-(5,6-다이하이드로-1,4-다이옥신-2-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 고형 경구 제형인 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인 약제학적 조성물.
  29. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제23항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병(Crohn's disease), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법.
  32. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상의 상기 질환, 증후군, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제23항의 화합물의 용도.
  33. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 상기 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 제23항의 화합물의 용도.
  34. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 (a) MALT1 억제제, 및 (b) BTK 억제제, SYK 억제제, PKC 억제제, PI3K 경로 억제제, BCL 패밀리 억제제, JAK 억제제, PIM 키나제 억제제, B 세포 항원 결합 항체, 면역세포 리다이렉션제(immune cell redirection agent), 면역조절제, 항 PD1 항체 및 항 PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 제제를 투여하는 단계를 포함하며;
    상기 MALT1 억제제는 제23항의 화합물인, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 B 세포 항원 결합 항체는 리툭시맙인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 상기 면역조절제는 다라투무맙인 방법.
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