CN113166143A - N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了具有通过支链基团附接在N‑1位置处的取代基的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、所述化合物的单个对映体、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。本发明还公开了所述化合物作为免疫应答调节剂用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。
Description
背景技术
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。
已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Krepski等人))。
发明内容
公开了可用于例如在人和动物中诱导细胞因子生物合成的新型化合物、其盐以及包含此类化合物和盐的组合物。此类化合物具有下式(I)：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为–X-O-Y，其中X为C1-3亚烷基并且Y为C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；并且
R5为-H、-CH3、-F或-OH。
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
这些化合物的各化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并另外调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，所述化合物及其盐可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。所述化合物及其盐在与疫苗组合施用时也可以用作疫苗佐剂。
在本文中，当描述式(I)、(II)和(III)的实施方案时，一般认为此类陈述涉及所述化合物以及其盐。
本发明公开了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物(或其盐，包括其药学上可接受的盐)，诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物。
还公开了通过向人或动物施用式(I)的化合物(诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物)和/或其药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团，并且包括直链、支链、环状和二环烷基基团、以及它们的组合物。除非另外指明，否则烷基基团通常包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，所述烷基基团含有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。“烷基”基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“烷亚基”是指为烷烃的自由基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、二环基团、或它们的组合。除非另外指明，否则亚烷基基团通常具有1至20个碳原子。在一些实施方案中，所述亚烷基基团具有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。“亚烷基”基团的示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,4-亚丁基、1,4-亚环己基和1,4-环己基二亚甲基。
术语“烷氧基”是指具有直接键合到烷基基团的氧基基团的一价基团。
术语“Cx-y烷基”和“Cx-y烷氧基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合物。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基和-CH2-环丙基。
化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在Berge Stephen M.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(Berge,Stephen M.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸、羟萘甲酸、草酸等)反应来制备。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗或预防有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。
“有效量”(包括“治疗有效量”和“预防有效量”)被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，该有效量可变化。例如，可使用少量极具活性的化合物或盐，或大量低活性的化合物或盐，以避免不良副作用。
“治疗(Treat和Treatment)”以及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或病征。
“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定疾病或病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。
“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。
在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其它要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其它要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。以开放式语言(例如，包括及其派生词)引用到本说明书中的任何要素或要素的组合被认为是以封闭式语言(例如，由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如，基本上由……组成及其派生词)另外地引用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它权利要求也可能为优选的。此外，对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其他权利要求为不可用的，并且并非旨在将其他权利要求排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非旨在仅指单一实体，而是包括可用于举例说明的具体示例的一般类别。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。
另外在本文中，所有数值假定通过术语“约”修饰，并且在某些实施方案中优选地通过术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。在本文中，“至多”某数字(例如，至多50)包括该数字(例如，50)。
另外在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用，术语“环境温度”或“室温”是指20℃至25℃、或22℃至25℃的温度。
术语“在范围中”或“在范围内”(以及类似的表述)包括所述范围的端点。
本文所公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。每个组成员可以单独引用和受权利要求书保护或者与组中的其它成员或其中发现的其它要素以任何组合方式引用和受权利要求书保护。预期组的一个或多个成员可能因便利性和/或专利性的原因而包含在组中或从组中删除。发生任何此类包含或删除时，说明书在本文中被视为含有修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立地”选择的。例如，当式中存在多于一个R基团时，每个R基团均是独立选择的。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的特征、构型、组成或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本发明中的相同实施方案。此外，特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
本公开的以上发明内容并不旨在描述本发明的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在本申请通篇的若干处，通过示例列表提供了指导，这些示例可以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所述的特定说明性结构，而应至少扩展至由权利要求书的语言所描述的结构以及这些结构的等同形式。本说明书中正面引用的作为替代方案的任何要素可根据需要以任何组合明确地包括于权利要求书中或从权利要求书排除。虽然本文可能已经讨论了各种理论和可能的机理，但在任何情况下都不应将此类讨论用于限制可受权利要求书保护的主题。
具体实施方式
本公开提供了下式(I)的化合物(及其盐)：
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
以及
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为–X-O-Y，其中X为C1-3亚烷基并且Y为C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；并且
R5为-H、-CH3、-F或-OH。
根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，式(I)的化合物或其盐可能比另一个式(I)的化合物或其盐更可取。一般而言，活性更高的式(I)的化合物或其盐将是用于治疗例如病毒性疾病所期望的，而活性更低的式(I)的化合物或其盐可用于某些情况，例如，以避免不良副作用和/或用于治疗敏感区域(例如，黏膜)。由于抑制细胞因子生物合成，对细胞因子产生无活性的化合物或其盐(例如实施例6的化合物)可适于治疗例如自身免疫性病症。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和-C(O)-O-C1-10烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自F和Cl。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-并且Y为C1-3烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，X为-CH2-或-CH(CH3)-。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，Y为-CH3或-CH2CH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为C1-4烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为C1-4烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4各自为甲基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4各自为乙基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环具有一个环中氧原子。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-H、-CH3或-OH。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2选自氢、甲基和乙基；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2选自氢、甲基和乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例5)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例6)；
(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇(实施例12)；以及
(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇(实施例13)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-CH3；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例9)；
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例10)；以及
1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例11)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)；以及
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为甲基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；并且R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为甲基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)；以及1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为甲基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例7)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例8)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2选自氢、甲基和乙基；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；
R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇(实施例14)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最常见的盐为盐酸盐。
在一些实施方案中，存在式(II)和(III)的对映体化合物或其盐的混合物。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(II)的化合物或其盐的对映体纯度是相对于式(III)的化合物或其盐而言的。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(III)的化合物或其盐的对映体纯度是相对于式(II)的化合物或其盐而言的。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
式(I)、(II)和(III)的示例性化合物呈现于表1-21中。在表1-21中，每一行代表具有所定义的n、R1、R2、R3、R4和R5的特定化合物。
表1
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表2
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表3
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表4
表5
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表6
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表7
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表8
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表9
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表10
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
表11
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
表12
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
表13
| N | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
表14
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
表15
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
表16
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
表17
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
表18
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
表19
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
表20
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
表21
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH(CH<sub>3</sub>)-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -OH |
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-α生物合成的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来诱导人或动物中的TNF-α生物合成的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来治疗人或动物的病毒性疾病的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法，该化合物或盐选自式(I)的以上实施方案中的任一个(其可为式(II)和/或式(III)的实施方案)。
本公开的化合物及其盐可通过合成途径合成，该合成途径包括与化学领域中熟知的那些类似的工艺，特别是按照本文包含的说明书。原料通常可得自商业来源，诸如美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO))，或者易于使用本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如通过通常描述于下列的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser，《有机合成试剂》，第1-26卷，纽约威利出版社(Louis F.Fieserand Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-26,Wiley,New York)；1995年的英格兰的培格曼出版社出版的第1-6卷的Alan R.Katritsky、Otto Meth-Cohn、CharlesW.Rees的综合有机官能团转化(Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v 1-6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995))；1991年的英格兰牛津的培格曼出版社出版的第1-8卷的BarryM.Trost和Ian Fleming的综合有机合成(Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991))；或Aufl.编著的第4版的拜耳斯坦有机化学手册(Beilsteins Handbuch der OrganischenChemie,4,Aufl.)(编辑)德国柏林斯普林格出版社(Springer-Verlag,Berlin,Germany)，包括增刊(也可经由拜耳斯坦在线数据库获得))。
本公开的化合物可以例如根据反应方案I、II和III(其中R、R2、R3、R4、R5、X、Y和n如上所述)来制备。在反应方案I的步骤(1)中，可使式IV的氨基取代的羧酸与碘和硼氢化钠在醚溶剂中反应，以得到式V的醇取代的化合物。指定符‘m’可为0、1或2。当m＝0时，式IV的化合物为α-氨基羧酸(例如缬氨酸或叔亮氨酸)。当m＝1时，所得的烷基连接基团可为未取代的或被甲基基团取代的。在一些情况下，式V的化合物可商购获得(例如缬氨醇)，从而消除了对步骤(1)的需要。在步骤(2)中，可使式V的伯胺与二碳酸二叔丁酯[Boc2O]和三乙胺反应，以得到式VI的Boc保护的胺化合物。
式VI的化合物的醇基团可在步骤(3)中与氢氧化钠和硫酸二烷基酯(诸如例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)反应，以得到式VII的烷基醚。另选地，式VI的化合物的醇基团可在步骤(3)中与碱(例如氢化钠)和卤代烷反应，以得到式VII的烷基醚(Liu,Y.等人，OrganicProcess Research&Development，2014，18，第1142-1144页)。式VII的化合物中的Boc氨基保护基团可在步骤(4)中通过使式VII的化合物与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以得到式VIII的伯胺化合物。通常方便的是，将式VIII的化合物作为盐酸盐分离。
反应方案I
在反应方案II中，使式IX的4-氯-3-硝基喹啉在步骤(5)中与式VIII的化合物反应，以得到式X的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过在叔胺诸如三乙胺的存在下将式VIII的胺添加到式IX在合适溶剂诸如二氯甲烷中的溶液来进行。式IX的4-氯-3-硝基喹啉化合物和取代的类似物是已知的化合物(参见例如美国专利号3,700,674(Diehl等人)、5,389,640(Gerster等人)、6,110,929(Gerster等人)、7,923,560(Wightman等人)、以及其中所引用的参考文献)。在许多情况下，式IX的取代的类似物(例如n＝1，并且R为卤素、烷氧基或苄氧基基团)可以从可商购获得的取代的苯胺开始制备。
在反应方案II的步骤(6)中，可以将式X的硝基基团还原成氨基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂、以及溶剂(诸如甲醇、乙腈、甲苯、或它们的组合物)进行。该反应可以用Parr装置进行。另选地，可在两相二氯甲烷-水溶剂体系中使用连二亚硫酸钠和催化性二辛基紫精来实现所需的还原。在反应方案II的步骤(7)中，可以使所得的3,4-二胺化合物与羧酸(R2CO2H)反应，以得到式XI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。可使用羧酸的合适等同物，诸如酰氯、硫酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等同物，使得其将在式XI的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供其中R2为氢的化合物，并且原戊酸三甲酯将提供其中R2为正丁基的化合物。该反应可在无溶剂或惰性溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸正丙酯)的情况下进行。任选地，可以包括催化剂，诸如盐酸吡啶。
在反应方案II的步骤(8)中，可以使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式XI的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化，以得到1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。优选地，使式XI的化合物在合适溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中的溶液在环境温度下与3-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
在反应方案II的步骤(9)中，可以将N-氧化物化合物胺化，以得到式XII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步骤(9)涉及使N-氧化物化合物与酰化剂和胺化剂在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。氢氧化铵是合适的胺化剂。式XII的化合物可任选作为有机或无机盐(例如作为HCl盐)分离。式XII为式I的实施方案。
反应方案II
在反应方案III的步骤(10)中，格氏反应可用于将式XIII的噁唑啉环的甲基酯取代基转化为式XIV的叔醇。合适的格氏试剂的示例包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基氯化镁等。式XIII和XIV的化合物可根据Williams,L.等人，Tetrahedron,1996，52(36)，第11673-11694页所述的程序来制备。取代基R6可为氢、甲基基团或乙基基团。在其中R3和R4组合以形成环的实施方案中，然后式XIII的化合物的甲基酯基团可在步骤(10)中与烷基(双溴化镁)反应，以得到式XIV的环烷醇(格氏反应)。另选地，式XIII的化合物可在步骤(10)中与至少2当量的含有乙烯基取代的烷基基团的格氏试剂(诸如烯丙基溴化镁和3-丁烯基溴化镁)反应，以将羧酸酯基团转化为叔醇。随后的Grubb闭环烯烃复分解反应步骤可用于提供作为环烯醇的式XIV的化合物。环中的双键可使用氢化条件(氢与碳载钯和溶剂如甲醇)还原，以得到饱和的环烷醇环。
在步骤(11)中用稀盐酸(约1N)在醚溶剂(例如四氢呋喃)中处理式XIV的化合物，可提供式XV的化合物。式XV的化合物可在步骤(12)中与氢氧化钠和硫酸二烷基酯(诸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)反应，以得到式XVI的烷基醚。另选地，式XV的化合物可在步骤(12)中与碱(例如氢化钠)和卤代烷反应，以得到式XVI的烷基醚。式XVI的化合物中的Boc氨基保护基团可在步骤(13)中通过使式XVI的化合物与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以得到式XVII的伯胺化合物。通常方便的是，将式XVII的化合物作为盐酸盐分离。式XVII的化合物可根据反应方案II中所述的步骤(5-9)而进一步反应，以得到式XII的化合物，其中R5为-OH。
反应方案III
对于反应方案I-III，化合物被绘制为外消旋的。应当理解，这些反应方案也可以按照从高对映体纯度的化合物(例如D或L氨基酸)开始，以制备高对映体纯度的本公开的最终化合物。
另选地，可以使用反应物的外消旋混合物或低对映体纯度(例如，10-70％对映体过量)的反应物，其中使用用于拆分对映体混合物的任何合适的程序将最终产物分离为所需的式(II)对映体。用于拆分对映体混合物的熟知方法是使用具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC。用于拆分对映体混合物的另一种标准方法涉及使混合物与光学纯的羧酸反应形成非对映体盐，可以通过例如重结晶或色谱方法容易地分离所述非对映体盐。游离碱的再生完成了拆分过程。可用于高对映体纯度的拆分剂的示例包括但不限于(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸、((+)-樟脑-10-磺酸和(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸。如果需要，可以组合不同类型的拆分步骤，并且可以利用多个拆分步骤来获得所需的对映体纯度。将对映体纯度表示为对映体过量百分比(％ee)。用于拆分异构体的方法在以下参考文献中描述：Y.Okamoto，《化学学会评论》，2008年，第37卷，第2593-2608页(Y.Okamoto,ChemicalSociety Reviews,2008,37,pages 2593-2608)；G.Gubitz，《生物药剂学和药物处置》，2001年，第22卷，第291-336页(G.Gubitz,Biopharmaceutics and Drug Disposition,2001,22,pages 291-336)；以及S.Mane，《分析方法》，2016年，第8卷，第7567-7586页(S.Mane,Analytical Methods,2016,8,pages 7567-7586)。
在本公开的化合物或其盐的制备中，本领域普通技术人员应当理解，在中间体化合物的其它官能团反应的同时保护特定官能团可能是必要的。这种保护的需要将取决于特定官能团的性质和特定反应步骤的条件而变化。关于保护和脱保护官能团的反应的综述可以在以下文献中找到：P.G.M.Wuts，《有机合成中的格林保护基团》，约翰威立国际出版公司，美国纽约，2014年(P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,USA,2014)。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术来分离在本公开的组合物中使用的IRM化合物。此类技术可包括，例如，所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用诸如硅胶的常见吸收剂的柱色谱法，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
可以使用标准分析测定法(诸如气相色谱法或具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC)来确定本公开的化合物或其盐的对映体过量。合适的具有CSP的柱可从宾夕法尼亚州韦斯特切斯特的手性技术公司(Chiral Technologies,Inc.,Westchester,PA)获得。
根据公式1计算对映体过量(％ee)。
公式1.
可以由手性HPLC色谱图计算对映体过量(％ee)，具体方式是通过根据公式2比较主要对映体信号和次要对映体信号的峰面积。
公式2.
所公开的化合物的前药还可通过将可在生理条件下裂解的官能团连接至化合物来制备。通常，可裂解的官能团将通过多种机制(诸如通过化学(例如水解)或酶转化)在体内裂解以生成本公开的化合物。在T.Higuchi和W.Stella，“作为新型药物输送系统的前药”(T.Higuchi and W.Stella.“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,vol.14of the ACSSymposium Series)和1987年美国制药协会和佩加蒙出版社的Edward B.Roche编著的药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)中提供了关于前药使用的讨论。
药物组合物和生物活性
还设想了本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含治疗有效量的(本文所述的)本公开的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合物。
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐可以适合施用于受试者(人或动物)的任何药物组合物提供，并且可以任何合适的形式(例如，溶液、悬浮液、乳液或任何形式的混合物)存在于药物组合物中。药物组合物可与任何药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水(例如，磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲盐水)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括油(例如，玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油或红花油)。药物组合物还可包含一种或多种添加剂，包括悬浮剂、表面活性剂、分散剂和防腐剂(诸如抗氧化剂)。
在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入乳化制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入水包油制剂中。水包油制剂可以包含油组分、水性组分和一种或多种表面活性剂(例如，包含大豆油、TWEEN 80、SPAN 85和磷酸盐缓冲盐水的制剂)。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入脂质体制剂中。
在一些实施方案中，药物组合物还可以包含有效产生针对抗原的免疫应答的量的抗原。在一些实施方案中，抗原为疫苗。
药物组合物可以以任何合适的方式(肠胃外或非肠胃外)施用。在一些实施方案中，药物组合物可以通过皮内、皮下、肌内或静脉内注射施用。
在包含式(II)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，式(II)的化合物以相对于式(III)的化合物至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量、至少98％对映体过量、至少99％对映体过量、至少99.5％对映体、或至少99.8％对映体存在于组合物中。
在包含式(III)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，与式(II)的化合物相反的对映体以小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、或小于0.1％存在于组合物中。
用于本公开的药物组合物中的化合物或盐的精确量将根据本领域技术人员已知的因素(诸如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质以及预期的给药方案)而变化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至少0.0005mg/mL、至少0.001mg/mL、或至少0.05mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至多2.4mg/mL、至多0.06mg/mL、至多0.01mg/mL、或至多0.005mg/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至少100纳克/千克(ng/kg)或至少10微克/千克(μg/kg)的化合物或盐的剂量。在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至多50毫克/千克(mg/kg)或至多5mg/kg的化合物或盐的剂量。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以提供例如0.01mg/m2至5.0mg/m2的剂量(根据Dubois方法计算，其中受试者的体表面积(m2)使用受试者的体重来计算：m2＝(wt kg0.425×高度cm0.725)×0.007184，虽然在一些实施方案中该方法可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐或前药来执行)。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或前药以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
可使用多种剂型将本公开的化合物或盐施用于人或动物。可以使用的剂型包括例如片剂、锭剂、胶囊剂、肠胃外制剂、乳膏剂、软膏剂、局部凝胶剂、气雾剂制剂、液体制剂(例如，水性制剂)、透皮贴剂等。这些剂型可使用常规方法用常规药学上可接受的载体和添加剂制备，常规方法通常包括使活性成分与载体结合的步骤。优选的剂型具有溶解在水性制剂中的一种或多种本公开的化合物或盐。
本文公开的化合物或盐在根据实施例的描述进行的实验中诱导某些细胞因子的产生。这些结果表明，该化合物或盐可用于以多种不同的方式増强免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。
本文所述的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂施用，或者本文所述的化合物或盐可与其它活性剂(包括抗病毒剂、抗生素、蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体等)组合施用。
本文所述的化合物或盐在根据下述测试进行的实验中诱导细胞因子(例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α)的产生。这些结果表明，本公开的化合物或其盐可用于以多种不同的方式激活免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。因此，本公开的化合物或其盐是细胞因子生物合成和产生的激动剂，尤其是IFN-α、IFN-γ和TNF-α细胞因子生物合成和产生的激动剂。
据信，本公开的化合物或盐诱导细胞因子产生的一种方式是通过激活免疫系统中的Toll样受体(TLR)，尤其是TLR-7和/或TLR-8；然而，可能涉及其它机制。据信在用于细胞因子诱导的免疫系统途径(即机制)中，本公开的化合物或盐主要用作TLR-7和/或TLR-8的激动剂，然而可能涉及其他途径或活动。
本文所述的化合物或盐的施用可诱导细胞中干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。其生物合成可由本公开的化合物或盐诱导的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、TNF-α和多种其它细胞因子。除了其它效应，这些细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得所述化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的本公开的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。施用化合物或盐以诱导细胞因子产生的人或动物可患有下述一种或多种疾病、障碍或病症：例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，并且化合物或盐的施用可提供治疗性治疗。另选地，可在人或动物获得疾病之前向人或动物施用化合物或盐，使得化合物或盐的施用可提供预防性治疗。
除了诱导细胞因子产生的能力外，本文所述的化合物或盐还可影响固有免疫应答的其它方面。例如，可刺激自然杀伤细胞的活性，可能是由于细胞因子的诱导而产生的效应。化合物或盐还可激发巨噬细胞，这继而刺激了一氧化氮的分泌和另外的细胞因子的生成。此外，所述化合物或盐可能引起B淋巴细胞的增殖和分化。
本文确定的化合物或盐或组合物可用作治疗剂的病症包括但不限于：
病毒性疾病，诸如由于腺病毒、疱疹病毒(例如，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如，正痘病毒，诸如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒、禽流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如，SARS)、乳多泡病毒(例如，乳头瘤病毒，诸如引起生殖器疣、寻常疣或脚底疣的那些病毒)、肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如，慢病毒属，诸如HIV)和埃博拉病毒感染而引起的疾病；
肿瘤性疾病，诸如膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黒素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌和其它癌症；
TH2-介导的特应性疾病，诸如特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎和Ommen综合征；
与创伤修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的瘢痕化(例如，增强创伤愈合，包括长期创伤)；以及
寄生虫疾病，包括但不限于疟疾、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥体虫感染。
此外，本文所述的化合物、盐或药物组合物可用作疫苗佐剂，用于与增加体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料结合使用，这些材料为诸如肿瘤抗原(例如，MAGE-3、NY-ESO-1)；活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、原生动物、真菌或细菌免疫原；类毒素；毒素；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体疫苗；重组蛋白；等等。
可以从使用本文确定的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂中受益的疫苗的示例包括BCG疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、疟疾疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗、结核病疫苗、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、巨细胞病毒疫苗、登革热疫苗、猫白血病疫苗、禽瘟疫苗、HSV-1疫苗和HSV-2疫苗、猪霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、轮状病毒疫苗、乳头状瘤病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗。
当与结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和黑素瘤相关的肿瘤抗原结合使用时，本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用作疫苗佐剂。
本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用于免疫功能受损的个体。例如，化合物、盐或组合物可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制之后出现的机会性感染和肿瘤。
可通过向有需要(患有疾病)的人或动物施用治疗有效量的化合物、盐或组合物来治疗人或动物的上述疾病或疾病类型(例如，病毒性疾病或肿瘤性疾病)中的一种或多种。
还可通过施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂来给人或动物接种疫苗。在一个实施方案中，给人或动物接种疫苗的方法包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂。可以通过分别将疫苗佐剂和增加一种或多种体液和细胞介导的免疫应答的物质包含在同一组合物中来将疫苗佐剂与所述物质共同施用。另选地，疫苗佐剂和增加体液和/或细胞介导的免疫应答的物质可在单独的组合物中。
本文确定的化合物、盐或组合物可在兽医应用中用作预防性或治疗性疫苗佐剂。可向例如猪、马、牛、绵羊、狗、猫、家禽(诸如鸡或火鸡)等施用本文确定的化合物、盐或组合物。
当向人或动物施用有效量以治疗膀胱癌、宫颈异常、光化性角化病、基底细胞癌、生殖器疣、疱疹病毒感染或皮肤T细胞淋巴瘤时，本文确定的化合物或盐或组合物可能特别有用。对于这些病症，本公开的化合物、盐或组合物的施用优选地是局部的(即，直接施加到肿瘤、病变、疣或感染组织等的表面)。
在一个实施方案中，通过膀胱内灌注(例如，使用导管进行施用)将有效量的本文所述的化合物、盐或组合物(诸如水性组合物)施用到患有至少一种膀胱肿瘤的人或动物的膀胱中。
能够有效的诱导细胞因子生物合成的化合物或盐的量通常引起一种或多种细胞类型(诸如单核细胞、巨噬细胞、树枝状细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(诸如例如，IFN-α、IFN-γ和TNF-α)，该量增加(诱导)超过此类细胞因子的背景水平。该精确剂量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。在其它实施方案中，该量可以为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在其它实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
治疗人或动物的病毒性感染的方法以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法可以包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物或盐。
治疗或抑制病毒性感染的有效量可以为与未经治疗的人或动物相比将引起一种或多种病毒性感染的临床表现(诸如病毒病变、病毒载量、病毒产生速率和死亡率)减少的量。对于这种治疗有效的精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但其通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。
能够有效治疗肿瘤性疾病的化合物或盐的量可以为引起肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。该精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg。在其它实施方案中，该量通常为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在一些实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
实施方案
实施方案1为一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为–X-O-Y，其中X为C1-3亚烷基并且Y为C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、
-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；并且
R5为-H、-CH3、-F或-OH。
实施方案2为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
实施方案3为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
实施方案4为根据实施方案1至3中任一个所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和
-C(O)-O-C1-10烷基(在一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基)。
实施方案5为根据实施方案4所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案6为根据实施方案5所述的化合物或盐，其中R选自F和Cl。
实施方案7为根据实施方案1至3中任一个所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案8为根据实施方案1至7中任一个所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-并且Y为C1-3烷基。
实施方案9为根据实施方案1至8中任一个所述的化合物或盐，其中-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3。
实施方案10为根据实施方案1至9中任一个所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案11为根据实施方案10所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案12为根据实施方案10所述的化合物或盐，其中R2为甲基。
实施方案13为根据实施方案10所述的化合物或盐，其中R2为乙基。
实施方案14为根据实施方案1至13中任一个所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基。
实施方案15为根据实施方案14所述的化合物或盐，其中R3为甲基。
实施方案16为根据实施方案14所述的化合物或盐，其中R3为乙基。
实施方案17为根据实施方案1至16中任一个所述的化合物或盐，其中R4为C1-4烷基。
实施方案18为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R4为甲基。
实施方案19为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R4为乙基。
实施方案20为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R3和R4各自为甲基。
实施方案21为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R3和R4各自为乙基。
实施方案22为根据实施方案1至13中任一个所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。
实施方案23为根据实施方案22所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环。
实施方案24为根据实施方案22所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环具有一个环中氧原子。
实施方案25为根据实施方案1至24中任一个所述的化合物或盐，其中R5为-H。
实施方案26为根据实施方案1至24中任一个所述的化合物或盐，其中R5为-CH3。
实施方案27为根据实施方案1至24中任一个所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案28为根据实施方案1至3中任一个所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
实施方案29为根据实施方案28所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
实施方案30为根据实施方案29所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案31为根据实施方案30所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案32为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例5)。
实施方案33为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例6)。
实施方案34为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中所述化合物为(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇(实施例12)。
实施方案35为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇(实施例13)。
实施方案36为根据实施方案30所述的化合物或盐，其中R5为-CH3。
实施方案37为根据实施方案36所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例9)。
实施方案38为根据实施方案36所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例10)。
实施方案39为根据实施方案36所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例11)。
实施方案40为根据实施方案30所述的化合物或盐，其中R5为-H。
实施方案41为根据实施方案40所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)。
实施方案42为根据实施方案40所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)。
实施方案43为根据实施方案29所述的化合物或盐，其中R2为甲基。
实施方案44为根据实施方案43所述的化合物或盐，其中R5为-H。
实施方案45为根据实施方案44所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)。
实施方案46为根据实施方案44所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)。
实施方案47为根据实施方案43所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案48为根据实施方案47所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例7)。
实施方案49为根据实施方案29所述的化合物或盐，其中R2为乙基。
实施方案50为根据实施方案49所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案51为根据实施方案50所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例8)。
实施方案52为根据实施方案1至3中任一个所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
实施方案53为根据实施方案52所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案54为根据实施方案53所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案55为根据实施方案54所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇(实施例14)。
实施方案56为根据实施方案1至55中任一个所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案57为一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据实施方案1至56中任一个所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
实施方案58为根据实施方案57所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少98％对映体过量存在。
实施方案59为根据实施方案58所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案60为根据实施方案59所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案61为根据实施方案60所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案62为根据实施方案57所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少98％对映体过量存在。
实施方案63为根据实施方案62所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案64为根据实施方案63所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案65为根据实施方案64所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案66为根据实施方案57至65中任一个所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案67为根据实施方案57至66中任一个所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案68为根据实施方案67所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案69为根据实施方案57至66中任一个所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的肿瘤性疾病。
实施方案70为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至56中任一个所述的化合物或盐。
实施方案71为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)。
实施方案72为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)。
实施方案73为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)。
实施方案74为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)。
实施方案75为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例5)。
实施方案76为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例7)。
实施方案77为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例8)。
实施方案78为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例9)。
实施方案79为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例10)。
实施方案80为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例11)。
实施方案81为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇(实施例12)。
实施方案82为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇(实施例13)。
实施方案83为根据实施方案70所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇(实施例14)。
实施方案84为根据实施方案70至83中任一个所述的方法，其中所述细胞因子为IFN-α。
实施方案85为根据实施方案70至83中任一个所述的方法，其中所述细胞因子为IFN-γ。
实施方案86为根据实施方案70至83中任一个所述的方法，其中所述细胞因子为TNF-α。
实施方案87为一种抑制人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例6)。
实施方案88为根据实施方案1至56中任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案89为根据实施方案1至56中任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案90为根据实施方案88或89所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
实施方案91为一种通过向人或动物施用有效量的根据实施方案1至56中任一个所述的化合物或盐来治疗所述人或动物中的肿瘤性疾病的方法。
实施方案92为根据实施方案91所述的方法，其中所述肿瘤性疾病选自膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌以及它们的组合。
实施例
本公开的目标和优点通过本文提供的实施例进一步说明。这些实施例中所述的具体材料及其量以及其它条件和细节仅是示例性的并且不旨在受到限制。本领域的普通技术人员在仔细阅读本公开的全部内容后，将能够使用除了实施例中具体描述的材料和条件之外的材料和条件。
使用ISOLARA HPFC系统(可从弗吉尼亚州夏洛茨维尔的拜泰齐公司(Biotage,Inc,Charlottesville,VA)获得的自动化高效快速色谱纯化产品)进行自动化快速色谱(AFC)。每次纯化所用的洗脱液在实施例中给出。在一些色谱分离中，将溶剂混合物80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(CMA)用作洗脱液的极性组分。在这些分离中，将CMA与氯仿按所示比例混合。
使用BRUKER A500 NMR光谱仪(马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(BrukerCorporation,Billerica,MA))进行质子核磁共振(1H NMR)分析。
二甲基亚砜(DMSO)得自宾夕法尼亚州拉德诺的VWR国际公司(VWRInternational,Radnor,PA)。
10％碳载钯、3-氯过苯甲酸(57-86％，MCPBA)、烯丙基溴化镁在二乙醚中的溶液(1.0M)、硼氢化钠、3-溴吡啶、原乙酸三乙酯、亚硫酰氯和碘乙烷得自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company,St.Louis,MO)。
原甲酸三乙酯、D-苏氨酸、2,2-二甲氧基丙烷、二甲基氨基吡啶、3％碳载铂、乙酸正丙酯、对甲苯磺酰氯、硫酸二乙酯、叔丁醇钾、甲基溴化镁在二乙醚中的溶液(3.0M)、乙基溴化镁在二乙醚中的溶液(3.0M)、四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1.0N溶液和盐酸吡啶得自马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar Company,Haverhill,MA)。
L-叔亮氨酸、D-叔亮氨酸、樟脑磺酸、二碳酸二叔丁酯、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(在甲苯中的50％溶液)、3-氯过苯甲酸(80％，MCPBA)和四丁基氯化铵得自南卡罗来纳州埃斯蒂尔的奥克伍德产品公司(Oakwood Products Incorporated,Estill,SC)。
L-缬氨醇和D-缬氨醇得自俄勒冈州波特兰的TCI美国公司(TCI America,Portland,OR)。
亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌[CAS号246047-72-3]得自伊利诺伊州伍德代尔的奥克公司(Oxchem Corporation,Wood Dale,IL)。
三乙胺得自德国达姆施塔特的默克密理博公司(EMD Millipore Corporation,Darmstadt Germany)。
原丙酸三乙酯得自英国兰开夏郡的鳄梨研究化学品公司(Avocado ResearchChemicals,Heysham,Lancashire,UK)。
实施例1
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向溶于30mL二氯甲烷中的L-缬氨醇(2.06g,20.0mmol)的搅拌溶液添加二碳酸二叔丁酯(4.36g,20.0mmol)和三乙胺(3.00mL,21.6mmol)，并将该反应混合物搅拌3小时。然后用10％柠檬酸溶液处理该反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到4.10g的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色浆状物。
部分B
向溶于25mL庚烷中的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.10g,20.2mmol)的搅拌溶液添加2.1g的50％NaOH溶液和硫酸二乙酯(3.96mL,30.3mmol)。快速搅拌该反应混合物，之后添加100mg四丁基氯化铵水合物。搅拌过夜后，用饱和NH4OH溶液淬灭该反应混合物。搅拌2小时后，用50mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到3.86g的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色浆状物。
部分C
向溶于15mL乙醇中的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g,13.0mmol)的搅拌溶液添加2mL浓盐酸，并将该混合物加热回流3小时。然后将该反应混合物浓缩至干，再然后由甲苯(2x)浓缩，以得到1.51g的(2S)-1-乙氧基-3-甲基-丁-2-胺盐酸盐，其为白色固体。
部分D
向处于20mL二氯甲烷中的(2S)-1-乙氧基-3-甲基-丁-2-胺盐酸盐(1.51g,9.04mmol)的搅拌悬浮液添加4-氯-3-硝基喹啉(1.69g,8.14mmoL)和三乙胺(2.27mL,16.3mmol)，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到橙色浆状物。通过柱色谱(SiO2，12％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到了2.15g的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺，其为黄色浆状物。
部分E
将溶于50mL甲苯中的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(2.15g,7.10mmol)的溶液置于压力瓶中，之后添加150mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3小时。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，并将滤液减压浓缩，以得到1.93g的N4-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺，其为橙色浆状物。
部分F
向溶于25mL乙酸正丙酯中的N4-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺(1.38g,5.05mmol)的搅拌溶液添加原甲酸三乙酯(1.26mL,7.58mmol)和100mg盐酸吡啶，并将该混合物在氮气气氛下加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了1.35g的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为琥珀色浆状物。
部分G
向溶于40mL二氯甲烷中的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(1.35g,4.77mmol)的搅拌溶液添加1.44g的MCPBA(57-86％)。搅拌90分钟后，向该反应混合物添加对甲苯磺酰氯(1.09g,5.72mmol)和10mL的浓NH4OH溶液。搅拌45分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，用NH4OH饱和的10％甲醇/氯仿)纯化，得到了浅棕色浆状物。将该浆状物溶于5mL乙醇中，与0.5mL浓盐酸合并，并浓缩至干。从乙酸丙酯/2-丙醇结晶，得到了185mg的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，其为琥珀色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.49(d,J＝8.31Hz,1H),7.82-7.86(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.60-7.67(m,1H),5.11(br t,J＝6.30Hz,1H),4.15(dd,J＝6.85,10.76Hz,1H),3.98(dd,J＝2.93,10.64Hz,1H),3.53(q,J＝7.05Hz,2H),2.51-2.62(m,1H),1.21(d,J＝6.72Hz,3H),1.10(t,J＝6.97Hz,3H),0.92(d,J＝6.72Hz,3H)。
实施例2
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺是按照实施例1的部分A-G中所述的程序由D-缬氨醇而制备，并作为盐酸盐而分离的。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.49(d,J＝8.31Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.77(dt,J＝0.98,7.76Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),5.11(br t,J＝6.24Hz,1H),4.14(dd,J＝6.85,10.64Hz,1H),3.98(dd,J＝2.93,10.64Hz,1H),3.53(q,J＝6.97Hz,2H),2.52-2.62(m,1H),1.21(d,J＝6.60Hz,3H),1.10(t,J＝7.03Hz,3H),0.92(d,J＝6.72Hz,3H)。
实施例3
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向溶于25mL乙酸正丙酯中的N4-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺(510mg,1.87mmol)的搅拌溶液添加原乙酸三乙酯(0.51mL,2.80mmol)和100mg盐酸吡啶，并将该混合物在氮气气氛下加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了442mg的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉，其为浅棕色浆状物。
部分B
向溶于40mL二氯甲烷中的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉(442mg,1.49mmol)的搅拌溶液添加500mg的MCPBA(57-86％)。搅拌55分钟后，向该反应混合物添加对甲苯磺酰氯(341mg,1.79mmol)和10mL的浓NH4OH溶液。搅拌50分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，用NH4OH饱和的10％甲醇/氯仿)纯化，得到了浅棕色浆状物。从乙酸乙酯/庚烷结晶，得到了175mg的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为白色粉末。将该白色粉末的一部分溶于5mL乙醇中，与0.5mL浓盐酸合并，并将该混合物浓缩至干。从乙酸乙酯/己烷结晶，得到了1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，其为白色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝8.31Hz,0.5H),8.21(d,J＝8.31Hz,0.5H),7.81-7.86(m,1H),7.76(m,1H),7.61-7.68(m,1H),5.23(ddd,J＝4.40,8.56,11.00Hz,0.5H),4.51-4.60(m,0.5H),4.24-4.30(m,0.5H),4.15-4.22(m,1H),4.08-4.14(m,0.5H),3.44-3.58(m,2H),2.85(s,1.5H),2.80(m,0.5H),2.77(s,1.5H),2.65(m,0.5H),1.35(d,J＝6.48Hz,1.5H),1.29(d,J＝6.48Hz,1.5H),1.03(s,3H),0.77(d,J＝6.72Hz,1.5H),0.75(d,J＝6.48Hz,1.5H)。
实施例4
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺是按照实施例3的部分A-B中所述的程序由N4-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺而制备，并作为盐酸盐而分离的。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝8.31Hz,0.5H),8.21(d,J＝8.31Hz,0.5H),7.80-7.87(m,1H),7.76(t,J＝7.76Hz,1H),7.59-7.69(m,1H),5.23(ddd,J＝4.40,8.56,11.00Hz,0.5H),4.51-4.60(m,0.5H),4.23-4.30(m,0.5H),4.15-4.22(m,1H),4.08-4.14(m,0.5H),3.43-3.59(m,2H),2.85(s,1.5H),2.80(m,0.5H),2.77(s,1.5H),2.65(qd,J＝6.56,17.62Hz,0.5H),1.35(d,J＝6.48Hz,1.5H),1.29(d,J＝6.48Hz,1.5H),1.03(t,J＝6.97Hz,3H),0.77(d,J＝6.72Hz,1.5H),0.75(d,J＝6.48Hz,1.5H)。
实施例5
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇
部分A
将(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二羧酸3-叔丁基4-甲酯(2.59g,10.0mmol，其根据Williams,L等人，Tetrahedron,1996，52(36)，第11673-11694页的程序而制备)的搅拌溶液溶于100mL无水二乙醚中，并在氮气气氛下冷却至-78℃。向该反应混合物缓慢添加甲基溴化镁在二乙醚中的3.0M溶液(13.3mL,40mmol)。搅拌几分钟后，将该反应混合物转移到0℃浴中并继续搅拌1小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭该反应。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到2.19g的(4R)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分B
将溶于20mL四氢呋喃中的(4R)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.18g,8.42mmol)的搅拌溶液与10mL的1N盐酸溶液合并，并将该混合物加热至40℃保持3小时。将该反应冷却至环境温度，用50mL二乙醚稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到1.64g的N-[(1R)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色浆状物。
部分C
将溶于15mL庚烷中的N-[(1R)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.55g,7.08mmol)的搅拌溶液与2g的50％氢氧化钠溶液和硫酸二乙酯(1.16mL,8.84mmol)以及100mg的四丁基氯化铵水合物合并。搅拌过夜后，用饱和NH4OH溶液淬灭该反应混合物。搅拌2小时后，用30mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到了1.01g的N-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-羟基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分D
将溶于10mL乙醇中的N-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-羟基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.01g,4.09mmol)的溶液与2mL浓盐酸合并，并将该混合物加热回流过夜。然后将该反应混合物浓缩至干，以得到0.75g的(3R)-3-氨基-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，其为静置时固化的无色浆状物。
部分E
将处于20mL二氯甲烷中的(3R)-3-氨基-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(750mg,4.08mmol)的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(806mg,3.87mmoL)和三乙胺(1.62mL,11.6mmol)合并，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到了1.16g的(3R)-4-乙氧基-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丁-2-醇，其为黄色固体。
部分F
将悬浮于30mL乙腈中的(3R)-4-乙氧基-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丁-2-醇(1.16g,3.63mmol)的溶液置于压力瓶中，并与120mg的3％碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动75分钟。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，用甲醇冲洗，并将滤液减压浓缩，以得到1.04g的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇，其为浅黄色固体。
部分G
将溶于30mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-丁-2-醇(1.04g,3.60mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(0.90mL,5.40mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，2％甲醇/氯仿至20％甲醇/氯仿)纯化，得到了0.89g的(3R)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇，其为浅琥珀色泡沫。
部分H
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇(890mg,2.98mmol)的溶液与898mg的MCPBA(57-86％)合并，并搅拌40分钟。将该反应混合物与2％Na2CO3溶液合并，并分离各层。用几份二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到0.77g的橙色泡沫。将该橙色泡沫溶于25mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(625mg,3.28mmol)。搅拌45分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，10％CMA/氯仿至100％CMA)纯化，得到了浅棕色浆状物。将该浆状物的一部分溶于2mL乙醇中，用0.5mL浓盐酸处理，并浓缩至干。从乙腈结晶，得到了(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，其为无色针状物。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.53(s,1H),8.34(d,J＝8.44Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.45(ddd,J＝2.51,6.02,8.47Hz,1H),5.34(dd,J＝5.26,9.17Hz,1H),4.11-4.22(m,2H),3.46(m,2H),1.34(s,3H),1.07(s,3H),0.88(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例6
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇是按照实施例5的部分A-H中所述的程序由(4S)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二羧酸叔丁基4-甲酯而制备，并作为盐酸盐而分离的。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.52(s,1H),8.33(d,J＝8.44Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.44(ddd,J＝2.14,6.20,8.28Hz,1H),5.33(dd,J＝5.20,9.11Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),3.45(m,2H),1.33(s,3H),1.07(s,3H),0.87(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例7
(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇
部分A
将溶于20mL乙酸正丙酯中的(3R)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇(900mg,3.11mmol)的溶液与原乙酸三乙酯(1.14mL,6.22mmol)和200mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至103℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了900mg的(3R)-4-乙氧基-2-甲基-3-(2-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁-2-醇，其为无色浆状物。
部分B
向溶于20mL二氯甲烷中的(3R)-4-乙氧基-2-甲基-3-(2-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁-2-醇(900mg,2.86mmol)的溶液添加700mg的MCPBA(80％)，并将该混合物搅拌1小时。用10％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到琥珀色泡沫。将该琥珀色泡沫溶于20mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(8mL)和对甲苯磺酰氯(631mg,3.31mmol)。搅拌50分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，4％甲醇/氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化，得到了琥珀色泡沫。将该泡沫溶于5mL乙醇和0.3mL浓盐酸中。将该混合物减压浓缩，以得到固体。从乙酸乙酯结晶，得到了263mg的(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，其为黄色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.26-8.30(m,1H),7.74(dd,J＝1.16,8.38Hz,1H),7.50(ddd,J＝1.10,7.12,8.28Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.34,7.06,8.34Hz,1H),5.60(dd,J＝5.56,9.23Hz,1H),4.43(dd,J＝9.23,10.82Hz,1H),4.25(dd,J＝5.50,10.88Hz,1H),3.49-3.60(m,2H),2.94(s,3H),1.57(s,3H),1.06(t,J＝7.03Hz,3H),1.01(s,3H)。
实施例8
(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇
部分A
将溶于20mL乙酸正丙酯中的(3R)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇(842mg,2.91mmol)的溶液与原丙酸三乙酯(1.17mL,5.82mmol)和200mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至103℃过夜。另外添加2.0mL原丙酸三乙酯，再继续加热一天。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了无色浆状物。从乙腈结晶，得到了519mg的(3R)-4-乙氧基-3-(2-乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇，其为无色晶体。
部分B
向溶于20mL二氯甲烷中的(3R)-4-乙氧基-2-甲基-3-(2-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁-2-醇(519mg,1.59mmol)的溶液添加359mg的MCPBA(80％)，并将该混合物搅拌1小时。用10％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并浓缩，以得到浅橙色泡沫。将该泡沫溶于20mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(5mL)和对甲苯磺酰氯(333mg,1.75mmol)。搅拌1小时后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，4％甲醇/氯仿至20％甲醇/氯仿)纯化，得到了橙色泡沫。将该泡沫溶于5mL乙醇和0.3mL浓盐酸中。将该混合物减压浓缩，以得到固体。从热乙腈研磨，得到了398mg的(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐，其为琥珀色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝8.56Hz,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.64(dt,J＝1.22,7.83Hz,1H),5.62(dd,J＝5.44,9.35Hz,1H),4.39(dd,J＝9.48,10.58Hz,1H),4.26(dd,J＝5.38,10.76Hz,1H),3.63-3.73(m,1H),3.47-3.61(m,2H),3.11-3.22(m,1H),1.58(s,3H),1.52(t,J＝7.40Hz,3H),1.06(t,J＝7.03Hz,3H),1.04(s,3H)。
实施例9
1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将NaBH4(1.82g,37.9mmol)装入配有加料漏斗的250mL 2颈圆底烧瓶，该加料漏斗含有溶于80mL四氢呋喃中的碘(5.08g,20.0mmol)。向该烧瓶添加四氢呋喃(50mL)，之后添加L-叔亮氨酸(2.62g,20.0mmol)，并在氮气下搅拌该混合物。然后在30分钟时段内逐滴添加碘溶液。然后将该反应混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并小心地用甲醇淬灭。将该反应混合物减压浓缩，以得到白色糊状物，其被溶于30mL的20％KOH溶液中。用二氯甲烷(3×20mL)萃取该混合物，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到2.22g的(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁-1-醇，其为无色固体。
部分B
将溶于30mL二氯甲烷中的(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁-1-醇(2.22g,19.0mmol)的溶液与二碳酸二叔丁酯(4.14g,19.0mmol)和三乙胺(2.91mL,20.9mmol)合并，并将该反应混合物搅拌过夜。然后用10％柠檬酸溶液处理该反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到3.96g的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
部分C
将溶于15mL庚烷中的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.06g,9.49mmol)的搅拌溶液与2g的50％NaOH溶液和硫酸二乙酯(1.55mL,11.9mmol)合并。然后向该反应混合物添加四丁基氯化铵水合物(100mg)。搅拌过夜后，用饱和NH4OH溶液淬灭该反应混合物。搅拌90分钟后，用30mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了1.43g的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分D
将溶于15mL乙醇中的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.43g,5.84mmol)的溶液与2.5mL浓盐酸合并，并将该混合物加热回流3小时。然后将该反应混合物浓缩至干，以得到943mg的(2S)-1-乙氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺盐酸盐，其为白色固体。
部分E
将处于20mL二氯甲烷中的(2S)-1-乙氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺盐酸盐(992mg,4.77mmol)的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(867mg,4.77mmoL)和三乙胺(1.99mL,14.3mmol)合并，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到了1.26g的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺，其为黄色固体。
部分F
将悬浮于25mL乙腈中的N-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(1.26g,3.97mmol)的溶液置于压力瓶中，并与100mg的3％碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，并将滤液减压浓缩，以得到1.11g的N4-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺，其为橙色浆状物。
部分G
将溶于20mL乙酸正丙酯中的N4-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺(1.11g,3.87mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(0.96mL,5.81mmol)和150mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了1.04g的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为浅琥珀色固体。
部分H
将溶于25mL二氯甲烷中的1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(1.01mg,3.40mmol)的溶液与1.03g的MCPBA(57-86％)合并，并搅拌50分钟。用2％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。用几份二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到0.77g的橙色泡沫。
将该橙色泡沫溶于25mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(712mg,3.74mmol)。搅拌60分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，10％CMA/氯仿至33％CMA/氯仿)纯化，得到了浅棕色浆状物。将该浆状物的一部分溶于2mL乙醇中，用0.5mL浓盐酸处理，并浓缩至干。从乙腈结晶，得到了1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，其为无色针状物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.36(d,J＝7.95Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.33-7.38(m,1H),5.31(dd,J＝3.67,9.29Hz,1H),4.18-4.25(m,1H),4.09(dd,J＝3.42,10.88Hz,1H),3.43-3.56(m,2H),1.07(s,9H),1.04(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例10
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
1-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺是按照实施例9的部分A-H中所述的程序由D-叔亮氨酸而制备，并作为盐酸盐而分离的。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),8.35-8.39(m,1H),7.74(dd,J＝1.04,8.38Hz,1H),7.53(dt,J＝1.10,7.70Hz,1H),7.37(dt,J＝1.16,7.67Hz,1H),5.32(dd,J＝3.67,9.29Hz,1H),4.19-4.27(m,1H),4.10(dd,J＝3.67,10.88Hz,1H),3.45-3.59(m,2H),1.09(s,9H),1.05(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例11
1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向溶于15mL庚烷中的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.80g,8.29mmol)的搅拌溶液添加1.00g的50％NaOH溶液和硫酸二甲酯(1.17mL,12.4mmol)。然后向该反应混合物添加四丁基氯化铵水合物(100mg)。然后在搅拌过夜后将该反应混合物加热至40℃保持4小时。然后将该反应冷却至环境温度，并通过添加饱和NH4OH溶液来淬灭。搅拌90分钟后，用25mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了0.99g的N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分B
向溶于10mL乙醇中的N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.99g,4.29mmol)的溶液添加3mL浓盐酸，并将该混合物加热回流3小时。然后将该反应混合物浓缩至干，以得到白色固体。从乙腈结晶，得到了570mg的(2S)-1-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺盐酸盐，其为白色针状物。
部分C
向处于20mL二氯甲烷中的(2S)-1-甲氧基-3,3-二甲基-丁-2-胺盐酸盐(570mg,3.40mmol)的悬浮液添加4-氯-3-硝基喹啉(700mg,3.37mmoL)和三乙胺(1.40mL,10.1mmol)，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体。通过柱色谱(SiO2，17％乙酸乙酯/二氯甲烷至33％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到了906mg的N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺，其为黄色固体。
部分D
将溶于15mL乙腈中的N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(906mg,2.99mmol)的溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，并将滤液减压浓缩，以得到816mg的N4-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺，其为橙色固体。
部分E
向溶于20mL乙酸正丙酯中的N4-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺(816mg,2.99mmol)的溶液添加原甲酸三乙酯(0.75mL,4.48mmol)和150mg盐酸吡啶，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用40mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到703mg的1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉，其为黄色固体。
部分F
向溶于25mL二氯甲烷中的1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(703mg,2.37mmol)的溶液添加714mg的MCPBA(57-86％)，并将该混合物搅拌50分钟。用2％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。用几份二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到橙色泡沫。将该橙色泡沫溶于25mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(9mL)和对甲苯磺酰氯(497mg,2.61mmol)。快速搅拌60分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，10％CMA/氯仿至33％CMA/氯仿)纯化，得到了琥珀色泡沫。从乙酸乙酯/己烷结晶，得到了47mg的1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，其为灰白色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.37(dd,J＝0.86,8.44Hz,1H),7.74(dd,J＝1.04,8.38Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.22,7.09,8.31Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.28,7.03,8.31Hz,1H),5.34(dd,J＝3.73,9.60Hz,1H),4.20(dd,J＝9.72,10.70Hz,1H),4.06(dd,J＝3.67,10.88Hz,1H),3.33(s,3H),1.10(s,9H)。
实施例12
(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇
部分A
将溶于180mL无水二乙醚中的(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二羧酸3-叔丁基4-甲酯(3.68g,14.2mmol)的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至-45℃。向该反应混合物缓慢添加乙基溴化镁在二乙醚中的3.0M溶液(18.9mL,56.8mmol)。搅拌几分钟后，使该反应混合物温热至环境温度，并继续搅拌6小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，并通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到3.93g的(4R)-4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分B
向溶于40mL四氢呋喃中的(4R)-4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.93g,13.7mmol)的搅拌溶液添加10mL的1N盐酸溶液，并将该混合物加热至40℃保持3小时。将该反应冷却至环境温度，用40mL二乙醚稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到2.53g的N-[(1R)-2-乙基-2-羟基-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
部分C
向溶于20mL庚烷中的N-[(1R)-2-乙基-2-羟基-1-(羟甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.53g,10.2mmol)的搅拌溶液添加2.0g的50％NaOH溶液和硫酸二乙酯(1.67mL,12.8mmol)。然后添加四丁基氯化铵水合物(250mg)。搅拌过夜后，用饱和NH4OH溶液淬灭该反应混合物。搅拌2小时后，用30mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了1.79g的N-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-乙基-2-羟基-丁基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分D
将溶于10mL乙醇中的N-[(1R)-1-(乙氧基甲基)-2-乙基-2-羟基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.79g,6.51mmol)的溶液之后添加1.5mL浓盐酸，并将该混合物加热回流2小时。然后由乙醇将该反应混合物浓缩几次，以得到1.01g的(2R)-2-氨基-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇盐酸盐，其为粉色浆状物。
部分E
向处于20mL二氯甲烷中的(2R)-2-氨基-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇盐酸盐(1.01g,4.77mmol)的悬浮液添加4-氯-3-硝基喹啉(992mg,4.77mmoL)和三乙胺(1.99mL,14.3mmol)，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至33％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了1.33g的(2R)-1-乙氧基-3-乙基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-3-醇，其为黄色固体。
部分F
将溶于30mL乙腈中的(2R)-1-乙氧基-3-乙基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-3-醇(1.33g,3.83mmol)的溶液置于压力瓶中之后添加120mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，并将滤液减压浓缩，以得到1.21g的(2R)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇，其为橙色油状物。
部分G
向溶于30mL乙酸正丙酯中的(2R)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇(1.21g,3.82mmol)的溶液添加原甲酸三乙酯(1.26mL,7.63mmol)和200mg盐酸吡啶，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了1.01g的(2R)-1-乙氧基-3-乙基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊-3-醇，其为紫红色泡沫。
部分H
向溶于20mL二氯甲烷的(2R)-1-乙氧基-3-乙基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊-3-醇(993mg,3.04mmol)的溶液添加686mg的MCPBA(57-86％)，并将该混合物搅拌1小时。用10％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到橙色泡沫。将该橙色泡沫溶于20mL二氯甲烷中，之后添加浓NH4OH溶液(6mL)和对甲苯磺酰氯(637mg,3.34mmol)。搅拌1小时后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱(SiO2，2％甲醇/氯仿至20％甲醇/氯仿)纯化，得到了橙色泡沫。将该橙色泡沫溶于2mL乙醇和0.5mL浓盐酸中。将该混合物减压浓缩，以得到固体。从乙腈结晶，得到了367mg的(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇盐酸盐，其为无色针状物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.51(d,J＝8.07Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.76(dt,J＝0.98,7.76Hz,1H),7.63(dt,J＝1.22,7.76Hz,1H),5.40(dd,J＝3.85,9.35Hz,1H),4.19-4.25(m,1H),4.10-4.18(m,1H),3.54(qd,J＝7.03,9.49Hz,1H),3.43(qd,J＝7.04,9.45Hz,1H),1.88(q,J＝7.34Hz,2H),1.19-1.37(m,2H),1.07(t,J＝7.46Hz,3H),0.97(t,J＝7.03Hz,3H),0.76(t,J＝7.46Hz,3H)。
实施例13
(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇
部分A
将250mL无水甲醇装入1L圆底烧瓶，并于冰水浴中冷却。在几分钟内向搅拌的甲醇添加亚硫酰氯(8.03ml,110mmol)，之后添加D-苏氨酸(11.9g,100mmol)。将该反应混合物从冰浴中取出，然后加热回流3小时。将该反应混合物减压浓缩，以得到16.9g的(2R,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐，其为白色固体。
部分B
将悬浮于250mL二氯甲烷中的(2R,3S)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐混合物(16.9g,100mmol)与二碳酸二叔丁酯(19.6g,90mmol)和三乙胺(39mL,280mmol)合并，并将该反应混合物搅拌过夜。然后用5％NaH2PO4水溶液处理该反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠溶液、10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到18.1g的(2R,3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯，其为无色油状物。
部分C
将溶于80mL甲苯中的(2R,3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯(18.0g,77.3mmol)的溶液与2,2-二甲氧基丙烷(13.2mL,108mmol)和樟脑磺酸(500mg)合并。反应烧瓶被配有Dean-Stark分水器，并将该混合物在氮气气氛下加热回流。收集几毫升馏出液后，再添加5mL的2,2-二甲氧基丙烷，并继续加热过夜。将该反应混合物冷却，并与饱和碳酸氢钠溶液和100mL的二乙醚合并。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到18.0g的(4R,5S)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3,4-二羧酸O3-叔丁基O4-甲酯，其为琥珀色液体。
部分D
将溶于400mL无水二乙醚中的(4R,5S)-2,2,5-三甲基噁唑烷-3,4-二羧酸O3-叔丁基O4-甲酯(13.8g,50.5mmol)的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至-10℃。向该反应混合物缓慢添加甲基溴化镁在二乙醚中的3.0M溶液(67mL,202mmol)。搅拌几分钟后，使该反应混合物温热至环境温度，并继续搅拌3.5小时。然后将该反应于冰浴中冷却，并通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到13.0g的(4R,5S)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,2,5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，其为金色油状物。
部分E
将溶于100mL乙醇中的(4R,5S)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2,2,5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(13.0g,47.6mmol)的搅拌溶液与15mL浓盐酸合并，并将该混合物加热回流2小时。然后由甲苯和乙腈将该反应混合物浓缩，以得到8.04g的(3R,4S)-3-氨基-2-甲基-戊烷-2,4-二醇盐酸盐，其为浅紫色浆状物。
部分F
将处于250mL二氯甲烷中的(3R,4S)-3-氨基-2-甲基-戊烷-2,4-二醇盐酸盐(8.04g,47.6mmol)的溶液与4-氯-3-硝基喹啉(9.04g,45.2mmoL)和三乙胺(19.9mL,143mmol)合并，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体于250mL热水中研磨并过滤，以得到蓬松的黄色固体。从乙腈结晶，得到了9.80g的(3R,4S)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊烷-2,4-二醇，其为黄色晶体。
部分G
将溶于20mL无水吡啶中的(3R,4S)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊烷-2,4-二醇(7.75g,25.4mmol)的溶液与叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(在甲苯中的50％溶液，8.4mL,30.5mmol)和二甲基氨基吡啶(310mg,2.54mmol)合并，并将该混合物加热至80℃保持3天。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并分离各层。将有机部分依次用1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到11.1g的(3R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-2-醇，其为黄色固体。
部分H
将溶于200mL乙腈中的(3R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-2-醇(11.1g,26.5mmol)的溶液置于压力瓶中，并与500mg的3％碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动24小时。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，用乙腈冲洗，并将滤液减压浓缩，以得到10.3g的(3R,4S)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-2-醇，其为深红色浆状物。
部分I
将溶于250mL乙酸正丙酯中的(3R,4S)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-2-醇(10.3g,26.5mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(13.2mL,79.4mmol)和250mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。然后用另外3mL原甲酸三乙酯处理该反应混合物，并继续加热4小时。将冷却的反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到棕色浆状物。将该棕色浆状物溶于200mL甲苯中，与100mg樟脑磺酸合并，然后加热回流4小时。将冷却的反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到10g粗制(3R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇，其为棕色浆状物。
部分J
将溶于100mL四氢呋喃中的粗制(3R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇(10g)的溶液与34mL的四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1.0N溶液合并，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用200mL氯仿稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水(3x)洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了3.90g的(3R,4S)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊烷-2,4-二醇，其为黄色泡沫。
部分K
将溶于5mL无水四氢呋喃中的(3R,4S)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊烷-2,4-二醇(285mg,1.0mmol)的溶液与叔丁醇钾(168mg,1.5mmol)和碘乙烷(96微升,1.2mmol)合并，并将该混合物在氮气气氛下搅拌过夜。通过添加饱和碳酸氢钠溶液来淬灭该反应，然后用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将有机部分依次用水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了238mg的(3R,4S)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇，其为琥珀色泡沫。
部分L
用163mg的MCPBA(80％)处理溶于5mL二氯甲烷中的(3R,4S)-4-乙氧基-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇(238mg,0.76mmol)的溶液，并搅拌50分钟。用10％Na2CO3溶液处理该反应混合物，并分离各层。用两份二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到橙色泡沫。将该橙色泡沫溶于3mL二氯甲烷中，并与1mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(159mg,0.84mmol)合并。搅拌50分钟后，将该反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，用NH4OH饱和的10％甲醇/氯仿)纯化，得到了琥珀色泡沫。将该泡沫溶于2mL乙醇中，用0.2mL浓盐酸处理，然后浓缩至干。从乙酸丙酯结晶，得到了76mg的(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇盐酸盐，其为黄色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.61(d,J＝7.95Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.76(dt,J＝0.98,7.76Hz,1H),7.62(ddd,J＝1.22,7.21,8.44Hz,1H),5.21(d,J＝2.93Hz,1H),4.49(dq,J＝2.87,6.22Hz,1H),3.82(qd,J＝6.99,9.09Hz,1H),3.57(qd,J＝7.05,9.05Hz,1H),1.52(s,3H),1.34(t,J＝7.03Hz,3H),1.28(s,3H),1.00(d,J＝6.24Hz,3H)。
实施例14
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇
部分A
将(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二羧酸3-叔丁基4-甲酯(7.10g,27.4mmol，其根据Williams,L等人，Tetrahedron,1996，52(36)，第11673-11694页的程序而制备)的搅拌溶液溶于300mL无水二乙醚中，并在氮气气氛下冷却至-20℃。在15分钟内向该反应混合物缓慢添加烯丙溴化镁在二乙醚中的1.0M溶液(100mL,100mmol)。然后使该反应混合物温热至环境温度，并继续搅拌2.5小时。然后将该反应混合物转移到0℃浴，并通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭。分离各层，并将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了6.11g的(4R)-4-(1-烯丙基-1-羟基-丁-3-烯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分B
向溶于50mL四氢呋喃中的(4R)-4-(1-烯丙基-1-羟基-丁-3-烯基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(5.10g,16.4mmol)的搅拌溶液添加20mL的1N盐酸溶液，并将该混合物加热至40℃保持90分钟。将该反应冷却至环境温度，用100mL二乙醚稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到3.95g的N-[(1R)-2-烯丙基-2-羟基-1-(羟甲基)戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
部分C
向溶于30mL庚烷中的N-[(1R)-2-烯丙基-2-羟基-1-(羟甲基)戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(3.90g,14.4mmol)的搅拌溶液添加3.2g的50％NaOH溶液和硫酸二乙酯(2.35mL,18.0mmol)，并将该反应混合物在氮气气氛下加热至50℃。然后添加四丁基氯化铵水合物(193mg)并继续搅拌90分钟。然后将该反应混合物冷却至环境温度，并且用饱和NH4OH溶液淬灭。搅拌2小时后，用30mL庚烷稀释该反应，并分离各层。将有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到无色油状物。通过柱色谱(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了2.72g的N-[(1R)-2-烯丙基-1-(乙氧基甲基)-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分D
将3-溴吡啶(0.5mL)和亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(84mg)装入圆底烧瓶，并将该反应物搅拌5分钟。向该烧瓶添加己烷(15mL)，并将该混合物过滤，以得到浅绿色固体。向处于50mL干二氯甲烷中的N-[(1R)-2-烯丙基-1-(乙氧基甲基)-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(1.21g,4.05mmol)的搅拌溶液添加该固体，所述溶液已用氮气流脱气。将该反应在45℃下加热并在氮气气氛下搅拌15分钟。将空气鼓泡通过反应混合物，然后将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，29％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了0.93g的N-[(1R)-2-乙氧基-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为浅棕色浆状物。
部分E
将悬浮于20mL甲醇中的N-[(1R)-2-乙氧基-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.67g,6.16mmol)的溶液置于压力瓶中，并与50mg的10％碳载钯合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动90分钟。将该反应混合物过滤穿过CELITE垫，用甲醇冲洗，并将滤液减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到了1.21g的N-[(1R)-2-乙氧基-1-(1-羟基环戊基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
部分F
将溶于15mL乙醇中的N-[(1R)-2-乙氧基-1-(1-羟基环戊基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.21g,4.43mmol)的溶液与2mL浓盐酸合并，并将该混合物加热回流90分钟。然后将该反应混合物浓缩至干，以得到0.92g的1-[(1R)-1-氨基-2-乙氧基-乙基]环戊醇盐酸盐，其为紫红色浆状物。
部分G
将处于20mL二氯甲烷中的1-[(1R)-1-氨基-2-乙氧基-乙基]环戊醇盐酸盐(0.91g,5.06mmol)的溶液与4-氯-3-硝基喹啉(1.05g,5.06mmoL)和三乙胺(2.11mL,15.2mmol)合并，并将该反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于60mL乙酸乙酯中，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化，得到了1.20g的1-[(1R)-2-乙氧基-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇，其为黄色固体。
部分H
将悬浮于30mL乙腈中的1-[(1R)-2-乙氧基-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇(1.20g,3.47mmol)的溶液置于压力瓶中，并与100mg的3％碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动90分钟。使该反应混合物过滤穿过CELITE垫，用甲醇冲洗，并将滤液减压浓缩，以得到1.10g的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-乙氧基-乙基]环戊醇，其为浅黄色固体。
部分I
将溶于30mL乙酸正丙酯中的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-乙氧基-乙基]环戊醇(1.10g,3.49mmol)的溶液与原甲酸三乙酯(1.90mL,11.4mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至96℃过夜。将冷却的反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化，得到了993mg的1-[(1R)-2-乙氧基-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-乙基]环戊醇，其为浅棕色泡沫。
部分J
将溶于25mL二氯甲烷中的1-[(1R)-2-乙氧基-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-乙基]环戊醇(993mg,3.06mmol)的溶液与657mg的MCPBA(80％)合并，并搅拌50分钟。然后将该反应混合物与10mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(642mg,3.37mmol)合并。搅拌45分钟后，将该反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，用NH4OH饱和的5％甲醇/氯仿)纯化，得到了浅棕色泡沫。从乙酸乙酯/己烷结晶，得到了287mg的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇，其为灰色晶体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.34(d,J＝7.70Hz,1H),7.74(dd,J＝1.04,8.38Hz,1H),7.53(t,J＝7.40Hz,1H),7.35(t,J＝7.40Hz,1H),5.38(dd,J＝4.28,8.80Hz,1H),4.15-4.26(m,2H),3.50-3.59(m,1H),3.42-3.50(m,1H),1.86-2.05(m,3H),1.69-1.84(m,2H),1.53-1.63(m,2H),1.24-1.31(m,1H),1.05-1.06(m,1H),1.03(t,J＝7.03Hz,3H)。
人细胞中的细胞因子诱导
从健康的人类捐赠者获得全血，并通过静脉穿刺到容纳EDTA的Vacutainer试管或注射器中来收集。通过密度梯度离心法从全血纯化人外周血单核细胞(PBMC)。将Histopaque 1077(15mL，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))转移到6个50mL无菌聚丙烯锥形管中。用15-25mL在Hank平衡盐溶液(HBSS)(纽约州格兰德艾兰的Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies,Grand Island,NY))中以1:2稀释的血液覆盖Histopaque。然后将试管在20℃、1370rpm下离心30分钟，无制动器(400Xg，GH 3.8A转子)。
收集包含PBMC的界面(血沉棕黄层)并置于新的无菌50mL锥形聚丙烯离心管中。将PBMC与等体积的HBSS(距离界面约20mL和约20mL HBSS)混合，然后在1090rpm、20℃下离心10分钟，带制动器(270Xg，GH3.8A转子)。离心完成之后，将细胞重悬浮于2-3mL的ACK Red血液细胞裂解缓冲液(氯化钾铵溶液，Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies))中并在20℃下温育2-5分钟。接下来，向细胞添加HBSS(40mL)，并将样品在20℃下以270Xg离心10分钟。滗出上清液，并将细胞沉淀物重悬浮于5mL AIM V培养基(Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies))中。通过BD Falcon 70微米尼龙细胞过滤器(加利福尼亚州圣何塞生物科学事业(BD Biosciences，San Jose，CA))过滤细胞溶液除去细胞聚集体和碎片。
通过用Miltenyi FACS仪器(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec Inc.,San Diego,CA))计数或通过使用血球计来确定活细胞的数量。为了用血球计测定细胞活力，将细胞在0.4％台盼蓝和HBSS中稀释1/10(具体地，将50微升台盼蓝+40微升HBSS+10微升细胞溶液加入微量离心管并混合)。然后将十微升稀释的细胞施加至血球计，并且通过显微镜法确定活PBMC的数量。
然后将PBMC样品以每孔8×105个细胞的浓度重悬浮于96孔板中的0.1mL AIM-V培养基中。将每种化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以产生3mM原液。然后用AIM-V培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。然后将稀释的化合物(100微升)转移到PBMC中以产生具有如下最终化合物浓度的测试组：30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔(测试组A)；30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04微摩尔(测试组B)；100、33.3、11.1、3.7、1.2、0.4微摩尔(测试组C)；或3.0、1.0、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014微摩尔(测试组D)。板也有阳性对照和阴性对照两者。阴性对照孔只包含AIM-V培养基，其中没有实施例化合物。阳性对照孔包含连续稀释至以下浓度咪喹莫特的对照组：30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔(对照组A)；30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04微摩尔(对照组B)；100、33.3、11.1、3.7、1.2、0.4微摩尔(对照组C)；或3.0、1.0、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014微摩尔(对照组D)。选择对照集中使用的浓度以匹配测试集中使用的浓度。然后将板在37℃/5％CO2下培养21-24小时。通过在96孔板上在2100rpm、23℃下离心10分钟来收集无细胞上清液。然后将约160微升的上清液保存在NUNC 96孔板中，盖上压盖，并且储存于-80℃直至进行细胞因子分析。
通过ELISA(人IFN-α，泛特异性，俄亥俄州辛辛那提的Mabtech公司(Mabtech,Cincinnati,OH))测量IFN-α细胞因子水平(皮克/mL)。通过多重磁珠测定法(磁珠，明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems公司(R&D Systems Minneapolis,MN))根据制造商的说明测量IFN-γ和TNF-α水平(皮克/mL)。
分析数据以确定在测定中观察到特定细胞因子的诱导的每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在阴性对照孔中观察到水平高至少2倍的水平(象形图/mL)诱导所测量细胞因子应答的最低浓度。结果呈现于表22中。表示法“≤0.01”、“≤0.04”、“≤0.4”、“≤0.014”表示在测定中评价的化合物最低浓度(即，测试组A、B、C或D中化合物最低浓度)下观察到细胞因子诱导。
表22.细胞因子诱导
TLR激活和特异性
HEK-BLUE-hTLR7或hTLR8报告基因细胞得自加利福尼亚州圣地亚哥的InvivoGen公司(InvivoGen,San Diego,CA)。根据制造商的描述，这些报告基因细胞通过HEK293细胞与诱导型分泌性胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因以及人TLR7或TLR8基因的共转染来制备。将SEAP报告基因置于融合至五个NF-κB和AP-1-结合位点的IFN-β最小启动子控制下。在TLR配体的存在下，发生NF-κB和AP-1的激活，从而导致SEAP水平的相应增加。
表达诱导型SEAP报告基因但不表达TLR7或TLR8的亲本HEK293细胞(无效)获自InvivoGen公司并在测定中用作阴性对照。
在该测定中，使用标准细胞培养技术使HEK细胞在包含达尔伯克氏改良伊格尔培养基(马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher ScientificIncorporated,Waltham,MA))的生长培养基中生长和维持，所述生长培养基补充有1％青霉素/链霉素和10％热灭活的Gibco胎牛血清(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific))。将每种化合物溶解在DMSO中以产生3mM原液。然后用该生长培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。使用96孔格式，按每孔5×104个细胞和200微升生长培养基，以30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04和0.01微摩尔的浓度测试每种受试化合物。
对于每种化合物，筛选hTLR7、hTLR8和它们相应无效对照HEK细胞。将连续稀释到生长培养基中的DMSO用作溶媒对照。在细胞培养箱(37℃和5％CO2)中温育16-20小时后，收集含有SEAP报告基因的细胞培养上清液，并立即进行分析或保存于-80℃。根据制造商的说明书，使用比色酶测定法QUANTI-BLUE(InvivoGen)测量SEAP水平。
分析数据以确定在测定中观察到激活处每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在溶媒对照孔中观察到水平高至少2倍的产生SEAP表达响应的最低浓度。结果呈现于表23中。表示法“≤0.01”表示在测定中评价的化合物最低浓度下观察到TLR激活。
表23.TLR激活
本文引用的专利、专利文献和公布的全部公开内容均全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下，对本发明的各种变型和更改对本领域的普通技术人员将显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施方案和实施例，并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出，而且本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。
Claims (25)
1.一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为–X-O-Y，其中X为C1-3亚烷基并且Y为C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；并且
R5为-H、-CH3、-F或-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和-C(O)-O-C1-10烷基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-并且Y为C1-3烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中Y为-CH3或-CH2CH3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R4为C1-4烷基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例5)。
14.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例7)。
15.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R)-3-(4-氨基-2-乙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(实施例8)。
16.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例9)。
17.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例11)。
18.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1-乙氧基-3-乙基-戊-3-醇(实施例12)。
19.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物为(3R,4S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-4-乙氧基-2-甲基-戊-2-醇(实施例13)。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为–X-O-Y，其中X为-CH2-或-CH(CH3)-并且Y为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-H、-CH3或-OH；并且n为0。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-乙氧基-乙基]环戊醇(实施例14)。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
23.根据权利要求22中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
24.一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或盐。
25.一种通过向人或动物施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或盐来治疗所述人或动物中的肿瘤性疾病的方法。
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