SE410857B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW NAFTYRIDINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW NAFTYRIDINE DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE410857B SE410857B SE7406452A SE7406452A SE410857B SE 410857 B SE410857 B SE 410857B SE 7406452 A SE7406452 A SE 7406452A SE 7406452 A SE7406452 A SE 7406452A SE 410857 B SE410857 B SE 410857B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- naphthyridin
- chloro
- carbon atoms
- prepared
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
a74»06lr52*8 2 _ tecknar en alkylgrupp innehållande 1-Älkolatomer. a74 »06lr52 * 8 2 _ represents an alkyl group containing 1-Al carbon atoms.
De nya föreningar med formeln I, där n är likamed noll, kan en- ligt uppfinningen framställas genom att en klorkarbonylpiperazin med den allmänna formeln /"_'\ï i cl-co-N N-R (II) . \. / där R betecknar en alky1gruPP, en alkenylgrupp, en alkynylgrupp eller en hydroxialkylgrupp, omsättes med ett derivat av naftyridin med den allmänna formeln (Z OH där Y och Z har ovan angivna betydelser.The novel compounds of formula I, where n is equal to zero, can be prepared according to the invention by a chlorocarbonylpiperazine of the general formula / "_ '\ ï in cl-co-N NR (II). \. / Where R represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a hydroxyalkyl group, is reacted with a derivative of naphthyridine of the general formula (Z OH where Y and Z have the meanings given above.
Vanligen omsätter man en förening med formeln II med ett alkali- metallsalt, eventuellt framställt in situ, av en förening med for- ameln III. varvid man arbetar i ett vattenfritt organiskt lösningsme- del, såsom dimetylformamid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur under 60°C. ' Reaktionen kan också genomföras genom att ett salt av en förening med formeln II, företrädesvis hydrokloriden, omsättes med en förenings med formeln III, varvid man arbetar i pyridin och eventuellt i närvaro av en tertiär amin, såsom trietylamin, vilken frigör föreningen med formeln II från dess salt. , Naftyridinderivatet med den allmänna formeln III kan framställas genom partiell reduktion av en imid med den allmänna formeln där Y och Z har ovan angivna betydelser. 3 7406452-8 Reduktionen genomföres vanligen med hjälp av en alkalimetallbor- hydrid, varvid man arbetar 1 organisk lösning eller i vattenhaltig organisk lösning, såsom i en blandning av dioxan och metanol, en bland- ning av dioxan och vatten, en blandning av metanol och vatten eller en blandning av etanol och vatten.Usually a compound of formula II is reacted with an alkali metal salt, optionally prepared in situ, of a compound of formula III. operating in an anhydrous organic solvent, such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, at a temperature below 60 ° C. The reaction can also be carried out by reacting a salt of a compound of formula II, preferably the hydrochloride, with a compound of formula III, working in pyridine and optionally in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, which liberates the compound of formula II from its salt. The naphthyridine derivative of the general formula III can be prepared by partial reduction of an imide of the general formula wherein Y and Z have the meanings given above. The reduction is usually carried out with the aid of an alkali metal borohydride, working in an organic solution or in aqueous organic solution, such as in a mixture of dioxane and methanol, a mixture of dioxane and water, a mixture of methanol and water or a mixture of ethanol and water.
Den partiella reduktionen av en förening med formeln IV kan leda till isomera produkter, vilka kan separeras med hjälp av fysikalisk- kemiska metoder, såsom fraktionerad kristallisation eller kromatografi.The partial reduction of a compound of formula IV can lead to isomeric products, which can be separated by physicochemical methods, such as fractional crystallization or chromatography.
Imiden med den allmänna formeln IV kan framställas genom att en 2-aminonaftyridin med den allmänna formeln / \ H Y 2” \\N N/ (V) där Y har ovan angivna betydelse, omsättes med en anhydrid med den allmänna formeln 0 (Z) 0 (VI) O där Z har ovan angivna betydelse, varvid reaktionen eventuellt förlö- per via en mellanprodukt med den allmänna formeln /” \\ | (VII) (Z) NH \N / Y N COOH där Y och Z har ovan angivna betydelser.The imide of the general formula IV can be prepared by reacting a 2-aminonaphthyridine of the general formula / \ HY 2 "\\ NN / (V) where Y is as defined above with an anhydride of the general formula 0 (Z) 0 (VI) O where Z has the meaning given above, the reaction possibly taking place via an intermediate of the general formula / '\\ | (VII) (Z) NH \ N / Y N COOH where Y and Z have the meanings given above.
Reaktionen mellan 2-aminonaftyridinen med formeln V och anhydri- den med formeln VI utföres vanligen genom värmning 1 ett organiskt lösningsmedel, såsom ättiksyra, dimetylformamid, acetonitril eller fe- nyleter.The reaction between the 2-aminonaphthyridine of the formula V and the anhydride of the formula VI is usually carried out by heating an organic solvent such as acetic acid, dimethylformamide, acetonitrile or phenyl ether.
Ringslutningen av en förening med formeln VII till en förening med formeln IV kan utföras antingen genom värmning med acetylklorid 1 ättiksyra eller ättiksyraanhydrid, eller genom omsättning med ett kondensationsmedel, såsom N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, i dimetylfor- lvuoeusz-s g4 mamid vid en temperatur nära 20°C.The cyclization of a compound of formula VII to a compound of formula IV can be carried out either by heating with acetyl chloride in acetic acid or acetic anhydride, or by reaction with a condensing agent, such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, in dimethylformamide. temperature close to 20 ° C.
De nya föreningar med formeln I, där n är likamed noll eller 1, och R har ovan angivna motsvarande betydelser, kan enligt uppfinningen framställas genom att en piperazin med den allmänna formeln nn' 'N - n (VIII) där n är likamed noll eller 1, och R har ovan angivna betydelse, om- sättes med ett blandat karbonat med den allmänna formeln (Z) (IX) o-co-o-Ar där Y och Z har ovan angivna betydelser, och Ar betecknar en fenyl- grupp, vilken eventuellt är substituerad med en alkylgrupp innehål- lande 1-Ä kolatomer eller med en nitrogrupp.The novel compounds of formula I, wherein n is equal to zero or 1, and R has the corresponding meanings given above, can be prepared according to the invention by a piperazine of the general formula nn '' N - n (VIII) where n is equal to zero or 1, and R has the meaning given above, is reacted with a mixed carbonate of the general formula (Z) (IX) o-co-o-Ar where Y and Z have the meanings given above, and Ar represents a phenyl group, which is optionally substituted with an alkyl group containing 1-Ä carbon atoms or with a nitro group.
I Reaktionen g¿nomföres vanligen i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel, såsom acetonitril eller dimetylformamid, vid en tempera- tur nära 20°C. g Den förening med formeln VIII, där n är likamed 1, och R beteck- nar en metylgrupp, samt dess dihydroklorid kan framställas genom oxi- dation av tert.butyl-(4-metyl-l-piperazinyl)karboxylat med hjälp av' 4-nitroperbensoesyra i vattenfri kloroform vid en temperatur som icke överstiger 40°C. Man ersätter sedan tert.butyloxikarbonylgruppen med en väteatom genom att under återflöde värma hydrokloriden av l-metyl- -4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-l-oxid i etanoliskt medium i närvaro av vattenfri väteklorid. De andra föreningarna med formeln VIII kan framställas på analogt sätt.The reaction is usually carried out in an anhydrous organic solvent, such as acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature close to 20 ° C. The compound of formula VIII, where n is the same as 1, and R represents a methyl group, and its dihydrochloride can be prepared by oxidation of tert-butyl (4-methyl-1-piperazinyl) carboxylate using '4 -nitroperbenzoic acid in anhydrous chloroform at a temperature not exceeding 40 ° C. The tert-butyloxycarbonyl group is then replaced with a hydrogen atom by refluxing the hydrochloride of 1-methyl--4-tert-butyloxycarbonylpiperazine-1-oxide in ethanolic medium in the presence of anhydrous hydrogen chloride. The other compounds of formula VIII can be prepared in an analogous manner.
Det blandade karbonatet med formeln IX kan framställas genom att ett klorformiat med den allmänna formeln Cl - CO - O - Ar (X) där Ar har ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med den allmänna formeln III. ' Denna reaktion genomföres vanligen i ett basiskt organiskt lös- ningsmedel, sàsom pyridin, vid en temperatur mellan O och 20°C. 7406452-8 De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan eventuellt renas genom tillämpning av fysikaliska metoder (såsom destillation, kristallisation, kromatografi) eller kemiska metoder (såsom bildning av salter, kristallisation av dessa och efterföljande sönderdelning i alkaliskt medium; vid dessa operationer är naturen av saltets an- Jon likgiltig, och det enda villkoret är, att saltet är väl definie- rat och lätt att kristallisera).The mixed carbonate of formula IX can be prepared by reacting a chloroformate of the general formula C1 - CO - O - Ar (X) where Ar is as defined above with a compound of the general formula III. This reaction is usually carried out in a basic organic solvent, such as pyridine, at a temperature between 0 and 20 ° C. The new compounds of the general formula I may optionally be purified by the application of physical methods (such as distillation, crystallization, chromatography) or chemical methods (such as the formation of salts, their crystallization and subsequent decomposition in alkaline medium; the nature of the salt is indifferent, and the only condition is that the salt is well defined and easy to crystallize).
De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan omvandlas till additionssalter med syror.The new compounds of general formula I can be converted into addition salts with acids.
Additionssalterna kan erhållas genom att de nya föreningarna omsättes med syror i lämpliga lösningsmedel. Såsom organiska lös- ningsmedel kan man exempelvis använda alkoholer, etrar, ketoner eller klorerade lösningsmedel. Det bildade saltet utfaller efter eventuellt koncentrering av lösningen, och det avskiljes genom fil- trering eller dekantering.The addition salts can be obtained by reacting the new compounds with acids in suitable solvents. Examples of organic solvents are alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents. The salt formed precipitates after any concentration of the solution, and it is separated by filtration or decantation.
De nya föreningarna med formeln I samt deras syraadditionssal- ter uppvisar intressanta farmakologiska egenskaper. De har visat sig särskilt verksamma såsom lugnande medel och såsom medel mot konvul- sioner.The new compounds of formula I and their acid addition salts show interesting pharmacological properties. They have been shown to be particularly effective as sedatives and as anticonvulsants.
Vid oral administrering till möss har föreningarna visat sig verksamma i doser om mellan 0,1 och 100 mg/kg, särskilt vid följande försök: - D slagsmål framkallade genom elektriska stötar, enligt en teknik liknande den som beskrives av Tedeschi et al ÅF. Pharmacol. 125, 28 (1959l7} konvulsioner framkallade medelst pentetrazol, enligt en teknik liknande den som beskrives av Everett och Richards ÅF. Pharmacol. 81, 402 (1944_)_7; supramaximal elektrochock, enligt den teknik som beskrives av Swinyard et al 13. Pharmacol. 106, 319 (l952l7; lokomotorisk aktivitet, enligt den teknik som beskrives av Courvoisier Åöongrês des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (8-13 Juni l95Qj7och Julou (Bulletin de la Société de Pharma- cie de Lille, nr 2, Januari 1967, p. 7). '7406452-8 . 5' De nya föreningarna med formeln I uppvisar dessutom endast en obetydlig giftighet. Vid oral administrering till möss är DL5O, dvs. den dos som framkallar döden hos 50 % av försöksdjuren, vanligen större än 300 mg/kg.When administered orally to mice, the compounds have been shown to be effective in doses of between 0.1 and 100 mg / kg, especially in the following experiments: - D fights induced by electric shocks, according to a technique similar to that described by Tedeschi et al ÅF. Pharmacol. 125, 28 (195917) convulsions induced by pentetrazole, according to a technique similar to that described by Everett and Richards ÅF. Pharmacol. 81, 402 (1944)) 7; supramaximal electroshock, according to the technique described by Swinyard et al. 13. Pharmacol. 106, 319 (l952l7; locomotor activity, according to the technique described by Courvoisier Åöongrês des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours (8-13 June l95Qj7och Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, No. 2, January 1967, p In addition, the new compounds of formula I show only an insignificant toxicity. When administered orally to mice, DL5O, i.e. the dose which causes death in 50% of the experimental animals, is usually greater than 300 mg. / kg.
Av ett alldeles särskilt intresse är de föreningar med den all- männa formeln.I, där Y har ovan angivna betydelse, Z betecknar en väteatom, och R har ovan angivna betydelse, när n är likamed noll, eller R betecknar en metylgrupp, när n är likamed 1; samt additions- salter därav med syror.Of particular interest are those compounds of the general formula.I, where Y is as defined above, Z is a hydrogen atom, and R is as defined above, when n is equal to zero, or R is a methyl group, when n is equal to 1; and addition salts thereof with acids.
För medicinska ändamål kan de nya föreningarna med formeln I an- vändas antingen i form av baser eller i form av farmaceutiskt godtag- bara additionssalter, dvs. ogiftiga i de använda doserna.For medicinal purposes, the new compounds of formula I can be used either in the form of bases or in the form of pharmaceutically acceptable addition salts, ie. non-toxic in the doses used.
Såsom exempel på farmaceutiskt godtagbara additionssalter kan man nämna salter med oorganiska syror (såsom hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller salter med organiska syror (såsom acetater, propionater, succinater, bensoater, fumarater, maleater, teofyllin- acetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-g-oxinaftoater) eller salter med substitutionsderivat av dessa syror.Examples of pharmaceutically acceptable addition salts which may be mentioned are salts with inorganic acids (such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates) or salts with organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates). methylene bis-g-oxynaphthoates) or salts with substitution derivatives of these acids.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Exempel 1. Till en suspension av 12,4 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin- -2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on i 125 cm; vattenfri dimetylformamid sätter man på en enda gång 2,1 g natriumhydrid (50 % i mineralolja), under det att man kyler utvändigt med hjälp av ett isbad. När gasut- vecklingen har upphört, tillsätter man en lösning av 11,3 g l-klorkar- bonyl-4-metylpiperazin i 110 cm3 vattenfri dimetylformamid under fort- satt utvändig kylning. Efter avslutad tillsats omrör man reaktions- blandningen under 14 timmar vid O°C och sedan under 6 timmar vid 22°C.Example 1. To a suspension of 12.4 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one in 125 cm; Anhydrous dimethylformamide is added 2.1 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in one go, while cooling externally using an ice bath. When gas evolution has ceased, a solution of 11.3 g of 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine in 110 cm 3 of anhydrous dimethylformamide is added with continued external cooling. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 14 hours at 0 ° C and then for 6 hours at 22 ° C.
Man häller reaktionsblandningen på 800 g is. Den utkristalliserade produkten avskiljes genom filtrering och tvättas med 240 cmš vatten.The reaction mixture is poured onto 800 g of ice. The crystallized product is separated by filtration and washed with 240 cm 3 of water.
Man torkar produkten 1 luft och erhåller härvid 13 g av en oren pro- dukt med en smältpunkt av 2l0°C. Genom omkristallisering i 900 cm5 acetonitril erhåller man 8,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 2o4°c . ' Utgångsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas genom att man sätter 1,72 g kaliumborhydrid till en suspension av 17,7 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)fta1im1d 1 ' 87 cm3 dioxan och 26,4 cm; av en mättad vattenlösning av dinatriumfos- fat, under det att man kyler utvändigt med hjälp av ett isbad. Efter 14 timmars omrörning låter man temperaturen stiga till nära 20°C, var- 7h06Å52-8 7 2 efter man omrör under ytterligare 2 timmar och sedan tillsätter 400 cm; mättad vattenlösning av dinatriumfosfat. Den bildade fällningen av- skiljes genom filtrering och tvättas med 225 cm; kallt vatten. Efter torkning i luft erhåller man l7,5.g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3- -hydroxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 24800. 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimiden kan framställas genom att man under återflöde värmer en blandning av 26,3 g 2-(7-hydroxi- -lxi-naftyriain-a-ylnfcalimid, 79 en? fosforoxikiorid och 3,5 en? ai- metylformamid ända till dess att gasutvecklingen upphör. Efter av- kylning hälles reaktionsblandningen i 650 cmš isvatten utan att tem- peraturen får överstiga 2500. Den erhållna produkten avskiljes genom filtrering, tvättas med 150 om; vatten och torkas till konstant vikt.The product is dried in air and 13 g of a crude product with a melting point of 20 ° C are obtained. Recrystallization from 900 ml of acetonitrile gives 8.5 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one, m.p. of 2o4 ° c. The starting compound 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one can be prepared by adding 1.72 g of potassium borohydride to a suspension of 17.7 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide, 87 cm 3 of dioxane and 26.4 cm 3; of a saturated aqueous solution of disodium phosphate, while cooling externally using an ice bath. After stirring for 14 hours, the temperature is allowed to rise to close to 20 ° C, after which it is stirred for a further 2 hours and then 400 cm 3 are added; saturated aqueous solution of disodium phosphate. The precipitate formed is separated by filtration and washed with 225 cm; cold water. After drying in air, 17.5 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one with a melting point of 24800 are obtained. 2- (7-chloro- The 1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide can be prepared by heating under reflux a mixture of 26.3 g of 2- (7-hydroxy-1-naphthyryrin-α-yl] phalimide, 79 g of phosphorus oxychloride and 3.5 After cooling, the reaction mixture is poured into 650 cm 3 of ice water without the temperature exceeding 2500 DEG C. The product obtained is separated by filtration, washed with 150 ml of water and dried to constant weight.
Man erhåller härvid 24,1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med en smältpunkt av 268°C. 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimiden kan framställas genom att man under àterflöde i 5 timmar värmer en blandning av 25 g 2-ami- no-7-hydroxi-1,8-naftyridin och 70 g ftalsyraanhydrid i 1400 cm; ät- tiksyra. Efter avkylning avskiljes ett olösligt ämne genom filtrering.24.1 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide with a melting point of 268 ° C are obtained. The 2- (7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide can be prepared by heating under reflux for 5 hours a mixture of 25 g of 2-amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine and 70 g of phthalic anhydride in 1400 cm; acetic acid. After cooling, an insoluble matter is separated by filtration.
De erhållna kristallerna avfiltreras och tvättas därefter med i tur och ordning 60 cm3 eter, 90 omj vatten, 120 cmj av en mättad natrium- bikarbonatlösning och 60 cm; vatten. Man torkar därefter till konstant vikt och erhåller 17 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med en smämpunxt av 570%. 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin kan framställas enligt den me- tod som beskrives av S. Carboni et al, Gazz. Chim. Ital. 25, 1498 (1965)- Exemgel 2. Till en suspension av 5,12 g 2-(7-klor-1,8-naftyri- din-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on och 5,97 g hydroklorid av l~klor- karbonyl-4-metylpiperazin i 50 cm; metylenklorid sätter man 5,6 cm; trietylamin och därefter 25 cmö vattenfri pyridin under det att tem- peraturen hàlles nära 2500. Reaktionsblandningen värmes sedan vid en temperatur nära 50°C under 1 timme, varefter den omröres under 18 tim- 2 mar vid en temperatur nära 20°C. Man tillsätter därefter 50 cm; mety- lenklorid och 100 cm; vatten. Vattenskiktet dekanteras och tvättas därefter tre gånger med 50 cm; metylenklorid. De organiska skikten förenas och tvättas med 50 cmj vatten, torkas över vattenfritt natri- umsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck. Genom omkristallisation av den sålunda erhållna återstoden i 100 cm; aceto- nitril erhåller man 2,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(H-metyl- -1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 203°C. 7406452-8 8 Exempel 5. Till en suspension av 4,65 g 2-(7-metoxi-1,8-nafty- ridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 45 emj vattenfri dimetylforma- mid sätter man vid en temperatur mellan 18 och 20°C 0,8 g natriumhyd- rid (50 % i mineralolja)., Reaktionsblandningen omröres under 4 tim- mar och 50 minuter. -Man tillsätter därefter under en tid av 15 minu- ter och vid en temperatur av 20°C en lösning av 2,7 g 1-klorkarbonyl- -4-metylpiperazin i 25 cm; vattenfri dimetylformamid. Man omrör sus- pensionen under 17 timmar vid en temperatur nära 2000, varefter man till sätter 7 cm; vattenfri hexametylfosfotriamid. Efter 15 minuter häller man reaktionsblandningen i 500 g isvatten. Den bildade fäll- ningen avskiljes genom filtrering och tvättas därefter med 45 cm; vat- ten. Man erhåller 6,1 g av en produkt, vilken omkristalliseras i 1500 cm; isopropyleter. Man erhåller härvid 5.g 2-(7-metoxi-1,8-nafüHï- din-2-yl)-5-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smaitpunkc av 191%.The crystals obtained are filtered off and then washed with 60 cm 3 of ether, 90 cm 3 of water, 120 cm 3 of a saturated sodium bicarbonate solution and 60 cm 3; water. It is then dried to constant weight to give 17 g of 2- (7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide with a melting point of 570%. 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine can be prepared according to the method described by S. Carboni et al, Gazz. Chim. Ital. 25, 1498 (1965) - Example gel 2. To a suspension of 5.12 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one and 5.97 g hydrochloride of 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine in 50 cm; methylene chloride is set at 5.6 cm; triethylamine and then 25 cm 3 of anhydrous pyridine while maintaining the temperature close to 2500. The reaction mixture is then heated at a temperature close to 50 ° C for 1 hour, after which it is stirred for 18 hours at a temperature close to 20 ° C. Then add 50 cm; methylene chloride and 100 cm; water. The aqueous layer is decanted and then washed three times with 50 cm; methylene chloride. The organic layers are combined and washed with 50 cm 3 of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. By recrystallization of the residue thus obtained in 100 cm; acetonitrile 2.5 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (H-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one with a melting point of 203 ° are obtained C. Example 5. To a suspension of 4.65 g of 2- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one in 45 μm of anhydrous dimethylformamide is added at a temperature between 18 and 20 ° C 0.8 g of sodium hydride (50% in mineral oil). The reaction mixture is stirred for 4 hours and 50 minutes. A solution of 2.7 g of 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine in 25 cm 3 is then added over a period of 15 minutes and at a temperature of 20 ° C; anhydrous dimethylformamide. The suspension is stirred for 17 hours at a temperature close to 2000, after which 7 cm are added; anhydrous hexamethylphosphotriamide. After 15 minutes, the reaction mixture is poured into 500 g of ice water. The precipitate formed is separated by filtration and then washed with 45 cm; water. 6.1 g of a product are obtained, which is recrystallized from 1500 cm @ 3; isopropyl ether. 5.g 2- (7-methoxy-1,8-naphthidin-2-yl) -5- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one with a melting point of 191% are obtained.
Utgångsföreningen 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiiso- indoiin-l-on kan framställas på följande sätt. 2-acetylamino-7-klor-1,8-naftyridin (smältpunkt 251-25500) fram- ställes enligt S. Carboni et al ¿Gazz. Chim. It. 25, 1492 (196527. 1,0 g 2-amino-7-metoxi-1,8-naftyridin (smältpunkt 156°C) fram- ställes genom att 1,8 g natriummetylat omsättes med 2,2 g 2-acetyl- amino-7-klor-1,8-naftyridin i 40 cmš vattenfri metanol under återflö- deskokning i 45 minuter. _ 1 >g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 295°C) framställes genom att 10 g ftalsyraanhydrid omsättes med 12 g 2-amino- -7-metoxi-1,8-naftyridin i 240 cmj fenyleter under 10 minuter vid 16o°c. _ 18,6 g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-Qfiyl)5-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 218°C) framställes genom att 5,55 g kaliumborhydrid om- sättes med 20 g 2-(7-metoxi-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 200 cmš dioxan och 40 cmj av en mättad vattenlösning av dinatriumfosfat under 4 timmar vid en temperatur nära 2000.The starting compound 2- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one can be prepared as follows. 2-Acetylamino-7-chloro-1,8-naphthyridine (m.p. 251-25500) is prepared according to S. Carboni et al ¿Gazz. Chim. It. 25, 1492 (196527. 1.0 g of 2-amino-7-methoxy-1,8-naphthyridine (m.p. 156 ° C) is prepared by reacting 1.8 g of sodium methylate with 2.2 g of 2-acetylamino -7-chloro-1,8-naphthyridine in 40 cm 3 of anhydrous methanol under reflux for 45 minutes. 1> g 2- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide (melting point 295 ° C ) is prepared by reacting 10 g of phthalic anhydride with 12 g of 2-amino-7-methoxy-1,8-naphthyridine in 240 cm 3 of phenyl ether for 10 minutes at 160 DEG C. 18.6 g of 2- (7-methoxy-1). (8-naphthyridin-5-yl) 5-hydroxyisoindolin-1-one (m.p. 218 ° C) is prepared by reacting 5.55 g of potassium borohydride with 20 g of 2- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl ) phthalimide in 200 cm 3 of dioxane and 40 cm 2 of a saturated aqueous solution of disodium phosphate for 4 hours at a temperature close to 2000.
Exemgel 4. Man arbetar på samma sätt som i exempel 5 men utgår från 8 g 2-(T-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 240 cmj vattenfri dimetylformamid, 1,2 g natriumhydrid (50 % i mineral- olja) och 4,1 g 1-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 40 cmñ vattenfri di- metylformamid och genomför reaktionen vid 26°C under 18 timmar. Man erhåller härvid en reaktionsblandning, vilken man häller i 1500 omj isvatten. Det olösliga materialet (7,5 g) avskiljes genom filtrering och löses sedan i 75 cm; av en bla.dning av metylenklorid och etylaoe- 7406452-8 tat i volymförhållandet 80:20. Den erhållna lösningen ledes genom en kolonn av 73 g silikagel. Man eluerar först med 5750 cm5 av en bland- ning av metylenklorid och etylacetat i volymförhållandet 80:20. Det härvid erhållna eluatet bortkastas. Man eluerar därefter med 1250 om rent etylacetat och sedan med 1250 cm3 av en blandning av lika volym- delar etylacetat och metanol. De härvid erhållna eluaten förenas och koncentreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 3 g, vil- ken man löser i 90 cm; etanol. Till den erhållna lösningen sätter man en lösning av 0,53 g exalsyra i 10,5 cm; etanol. Man omrör bland- ningen under 1 timme, varefter den bildade fällningen avskiljes genom filtrering och tvättas med 6 cm3 etanol. Man erhåller härvid 1,8 g av en produkt, som smälter vid 26000. Denna produkt behandlas med 50 cm; av en mättad natriumbikarbonatlösning och 40 cmj metylenklorid.Example gel 4. The procedure is the same as in Example 5, starting from 8 g of 2- (T-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one in 240 cm 3 of anhydrous dimethylformamide, 1 2 g of sodium hydride (50% in mineral oil) and 4.1 g of 1-chlorocarbonyl-4-methylpiperazine in 40 cm 3 of anhydrous dimethylformamide and carry out the reaction at 26 ° C for 18 hours. A reaction mixture is obtained, which is poured into 1500 ml of ice water. The insoluble matter (7.5 g) is separated by filtration and then dissolved in 75 cm; of a mixture of methylene chloride and ethyl acetate in a volume ratio of 80:20. The resulting solution is passed through a column of 73 g of silica gel. The mixture is first eluted with 5750 cm5 of a mixture of methylene chloride and ethyl acetate in a volume ratio of 80:20. The eluate thus obtained is discarded. The mixture is then eluted with 1250 ml of pure ethyl acetate and then with 1250 cm3 of a mixture of equal parts by volume of ethyl acetate and methanol. The eluates thus obtained are combined and concentrated to dryness. A residue weighing 3 g is obtained, which is dissolved in 90 cm; ethanol. To the resulting solution is added a solution of 0.53 g of exal acid in 10.5 cm; ethanol. The mixture is stirred for 1 hour, after which the precipitate formed is separated by filtration and washed with 6 cm 3 of ethanol. 1.8 g of a product are obtained, which melts at 26,000. This product is treated with 50 cm; of a saturated sodium bicarbonate solution and 40 cm 3 of methylene chloride.
Det organiska skiktet avskiljes genom dekantering, torkas över vat- tenfritt kaliumkarbonat och koncentreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 1,2 g, vilken man omkristalliserar i 80 cmj eta- nol. Härvid erhåller man O,9 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 225-23o°c.The organic layer is separated by decantation, dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated to dryness. A residue weighing 1.2 g is obtained, which is recrystallized from 80 cm @ 3 of ethanol. This gives 0.9 g of 2- (7-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one, m.p. 225 DEG-230 DEG. c.
Utgångsföreningen 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas på följande sätt. 23,6 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 26500) framställes genom att man under 1 timme och vid en temperatur nära 100°C värmer en blandning av 20,5 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)- ftalimid och 50,3 g fosforpentabromid i 205 cm; bromoform och 7 cm; dimetylformamid. 8,2 g 2-(7-brom~l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 26400) framställes genom att 10,6 g 2-(7-brom-l,8-nafty- ridin-2-y1)fta1imid omsättes med 1,2 g kaliumborhydrid i 200 cm; av en blandning av lika volymdelar metanol och doxan vid en temperatur nära 20°C.The starting compound 2- (7-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one can be prepared as follows. 23.6 g of 2- (7-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide (melting point 26500) are prepared by heating a mixture of 20.5 g of 2.5 g for 1 hour and at a temperature close to 100 ° C. - (7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -phthalimide and 50.3 g of phosphorus pentabromide in 205 cm; bromoform and 7 cm; dimethylformamide. 8.2 g of 2- (7-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one (m.p. 26400) are prepared by 10.6 g of 2- (7-bromo-1,8 -naphthyridin-2-yl] phthalimide is reacted with 1.2 g of potassium borohydride in 200 cm; of a mixture of equal volumes of methanol and doxane at a temperature close to 20 ° C.
Exempel 5. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 3 men utgå från 4,7 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1- -on, 1,5 g natriumhydrid (50 % i mineralolja), 5,04 g 1-klorkarbonyl- -4-metylpiperazin, 97 cmš vattenfri tetrahydrofuran och 25 cm; vatten- fri hexametylfosfotriamid erhåller man 5,7 g av en oren produkt, vil- ken man löser 1 100 cm3 metylenklorid. Den erhållna lösningen ledes genom en kolonn av 57 g silikagel. Man eluerar med i tur och ordning 2400 cmj metylenklorid, 1400 cm; etylacetat och 200 cmj av en bland- ning av lika volymdelar etylacetat och metanol, och man uppsamlar elu- 7406452-8 atfraktioner om 200 cmš. De åtta sista fraktionerna förenas och kon- centreras till torrhet. Man erhåller en återstod vägande 3,4 g, vil- ken man omkristalliserar i 250 cm; acetonitril. Härvid erhåller man 2,6 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- oxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 266-2680 .Example 5. By working in the same manner as in Example 3 but starting from 4.7 g of 2- (7-cyano-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one, 1.5 g sodium hydride (50% in mineral oil), 5.04 g 1-chlorocarbonyl--4-methylpiperazine, 97 cm 3 anhydrous tetrahydrofuran and 25 cm 3; anhydrous hexamethylphosphotriamide gives 5.7 g of a crude product, which is dissolved in 1,100 cm3 of methylene chloride. The resulting solution is passed through a column of 57 g of silica gel. One elutes with in turn 2400 cm 3 of methylene chloride, 1400 cm 2; ethyl acetate and 200 cm 3 of a mixture of equal parts by volume of ethyl acetate and methanol, collecting eluent fractions of 200 cm 3. The last eight fractions are combined and concentrated to dryness. A residue weighing 3.4 g is obtained, which is recrystallized in 250 cm; acetonitrile. 2.6 g of 2- (7-cyano-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one with a melting point of 266-2680 are obtained. .
Utgångsföreningen 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoin- dolin-1-on kan framställas på följande satt. ' 7,3 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid (smältpunkt 320°C) framställes genom att man vid 160-l65°C under 1 timme värmer en bland- ning av 17,7 g 2-(7-brom-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid och 9 g koppar- (I)cyanid i 177 cm; nitrobensen. Ett olösligt ämne avskiljes genom filtrering i värme, varefter filtratet kyles. Den härvid utkristalli- serade produkten avskiljes genom filtrering och omkristalliseras i 70 cm3 dlmetylformamla. 4,7 g 2-(7-cyan-1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 26000) framställes genom att 5,8 g 2-(7-cyan-l,8-naftyri- din-2-yl)ftalimid omsättes med 1,04 g natriumborhydrid i 290 cm; meta- nol vid en temperatur mellan 25 och 2700.The starting compound 2- (7-cyano-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one can be prepared in the following manner. 7.3 g of 2- (7-cyano-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide (melting point 320 ° C) are prepared by heating at 160 DEG-165 DEG C. for 1 hour a mixture of 17 DEG. 7 g of 2- (7-bromo-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide and 9 g of copper (I) cyanide in 177 cm; nitrobenzene. An insoluble matter is separated by filtration in heat, after which the filtrate is cooled. The product thus crystallized is separated by filtration and recrystallized from 70 cm3 of dimethyl formal. 4.7 g of 2- (7-cyano-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one (m.p. 26,000) are prepared by 5.8 g of 2- (7-cyano-1,8 -naphthyridin-2-yl) phthalimide is reacted with 1.04 g of sodium borohydride in 290 cm; methanol at a temperature between 25 and 2700.
Exempel 6. Till en suspension av 5,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)- -3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1-on i 100 cm; acetonitril sätter man på en enda gång 8 g 4-metylpiperazin. Man omrör den erhållna lös- ningen under 6 timmar vid en temperatur nära 20°C. Man häller däref- ter reaktionsblandningen i en suspension av 100 g is i 300 cm; metylen- oklorid. Till den erhållna suspensionen sätter man 200 cmj av en 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat. Man dekanterar den organiska fa- sen och extraherar vattenfasen med 400 cm3 metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över 10 g vattenfritt kaliumkarbonat och kon- centreras till torrhet. Den oljiga återstoden (8 g) upptages i 100 cm isopropyleter under återflödeskokning. Vid avkylning utfaller kris- taller¿ vilka avskiljes genom filtrering. Man erhåller härvid 2,9 g 3-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindo- lin-l-on med en smältpunkt av 18300.Example 6. To a suspension of 5.6 g of 2- (1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one in 100 cm; acetonitrile is added once with 8 g of 4-methylpiperazine. The resulting solution is stirred for 6 hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture is then poured into a suspension of 100 g of ice for 300 cm; methylene chloride. To the resulting suspension is added 200 cm 3 of an 8% aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 400 cm3 of methylene chloride. The combined organic phases are dried over 10 g of anhydrous potassium carbonate and concentrated to dryness. The oily residue (8 g) is taken up in 100 cm 3 of isopropyl ether under reflux. On cooling, crystals precipitate which are separated by filtration. 2.9 g of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy-2- (1,8-naphthyridin-2-yl) isoindolin-1-one with a melting point of 18300 are obtained.
Utgångsföreningen 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxiixo- indolin-1-on kan framställas på följande sätt. 2-amino-1,8-naftyridin (smältpunkt l4l°C) framställes enligt w.w. Paualer och T.J. Kress, J. org. Chem. 23, 1384 (1968). 8,6 g 2-(1,8-nafuyrlain-2-yl)ftal1mla (smältpunkt 25o°c) fram- ställes genom att 9,9 g 2-amino-1,8-naftyridin omsättes med 10,2 g ftalsyraanhydrid i 75 cmj dimetylformamid vid 150°C under 1 timme och minuter. 3 7406452-8 11 6,7 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smält- punkt 22800) framställes genom att 1,27 g kaliumborhydrid omsättes med 8,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid 1 78 cm3 dioxan och ,6 cmñ av en mättad vattenlösning av dinatriumfosfat vid 20°C. ,6 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1- -on (smältpunkt 110-11200) framställes genom att 5,6 g fenylklorfor- miat omsättes med 3,9 g 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin- -1-on i 70 cm3 vattenfri pyridin vid en temperatur nära 2000.The starting compound 2- (1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxyixoindolin-1-one can be prepared as follows. 2-Amino-1,8-naphthyridine (m.p. 141 ° C) is prepared according to w.w. Paualer and T.J. Kress, J. org. Chem. 23, 1384 (1968). 8.6 g of 2- (1,8-naphthuyrolin-2-yl) phthalyl (melting point 25 ° C) are prepared by reacting 9.9 g of 2-amino-1,8-naphthyridine with 10.2 g of phthalic anhydride in 75 cm 3 of dimethylformamide at 150 ° C for 1 hour and minutes. 3.7 g of 2- (1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one (m.p. 22800) are prepared by reacting 1.27 g of potassium borohydride with 8.6 g of 2- (1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide 178 cm 3 of dioxane and 6 cm 3 of a saturated aqueous solution of disodium phosphate at 20 ° C. 6.6 g of 2- (1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one (m.p. 110-11200) are prepared by reacting 5.6 g of phenyl chloroformate with 3.9 g of 2- ( 1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one in 70 cm 3 of anhydrous pyridine at a temperature close to 2000.
Exempel Z. Man arbetar på samma sätt som i exempel 6 men utgår från 4,9 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoin- dolin-1-on och 6 g 4-metylpiperazin i 40 cmj acetonitril. Reaktionen genomföres vid 2500 under 24 timmar, varvid man erhåller 4,2 g av en oren produkt. Denna produkt rives i 42 cmj eter och omkristalliseras sedan i 300 cm; isopropyleter. Man erhåller härvid 1,1 g 2-(7-metyl- -1,8~naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin- -1-on med en smältpunkt av l90°C.Example Z. The procedure is the same as in Example 6, starting from 4.9 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one and 6 g of 4 g. -methylpiperazine in 40 cm 3 of acetonitrile. The reaction is carried out at 2500 for 24 hours to give 4.2 g of a crude product. This product is triturated in 42 cm 3 of ether and then recrystallized from 300 cm 3; isopropyl ether. 1.1 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one with a melting point of 190 DEG C. are obtained. .
Utgångsföreningen 2-(7-mety1-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbo- nyloxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. 2-amino-7-metyl-1,8-naftyridin (smältpunkt 186-18700) framstäl- les enligt E.V. Brown, J. Org. Chem. 30, 1607 (1965). ,4 g 2-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid framställes genom att 3,18 g 7-metyl-2-amino-1,8-naftyridin omsättes med 2,96 g ftal- syr-aanhyar-ia 1 60 en? renyieter under 1 timme vid 17o°c. ,8 g 2-(7-metyl-1,8~naftyridin-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on (smältpunkt 20800) framställes genom att 0,9 g kaliumborhydrid omsät- tes med 6,2 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 60 om; av en blandning av lika volymdelar metanol och dioxan. 4,9 g 2-(7-metyl-1,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxikarbonyloxiisoin- dolin-1-on (smältpunkt 220°C under sönderdelning) framställes genom att 9,2 g fenylklorformiat omsättes med 5,8 g 2-(7-metyl-1,8-naftyri- din-2-yl)-3-hydroxiisoindolin-1-on i 160 cmj vattenfri pyridin vid °C under 15 minuter och därefter vid 25°C under 1,5 timmar.The starting compound 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonylloxyisoindolin-1-one can be prepared in the following manner. 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridine (m.p. 186-18700) is prepared according to E.V. Brown, J. Org. Chem. 30, 1607 (1965). , 4 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide are prepared by reacting 3.18 g of 7-methyl-2-amino-1,8-naphthyridine with 2.96 g of phthalic acid -aanhyar-ia 1 60 en? renyieter for 1 hour at 17 ° C. .8 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one (m.p. 20800) are prepared by reacting 0.9 g of potassium borohydride with 6.2 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) phthalimide for 60 hours; of a mixture of equal volumes of methanol and dioxane. 4.9 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxyisolidin-1-one (m.p. 220 ° C with decomposition) are prepared by reacting 9.2 g of phenyl chloroformate with 5 8 g of 2- (7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one in 160 cm 3 of anhydrous pyridine at ° C for 15 minutes and then at 25 ° C for 1 minute. 5 hours.
Exempel 8. Man arbetar på samma sätt som i exempel 6 men utgår från 1,25 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxikarbonyl- oxiisoindolin-l-on och 1,07 g 4-metylpiperazin 1 33 cm3 acetonitril.Example 8. The procedure is the same as in Example 6 but starting from 1.25 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one and 1.07 g of 4-methylpiperazine in 33 cm 3 of acetonitrile.
Reaktionen genomföras vid en temperatur nära 2000 under 24 timmar, varvid man erhåller en reaktionsblandning, från vilken en fällning avskiljes genom filtrering. Denna fällning tvättas med i tur och ord- ning 6 cm; acetonitril och 6 cm; eter. Man erhåller härvid 0,93 g av en produkt, vilken man löser i 35 cm5 metylenklorid. Den erhållna 7li06lfS2-8 12 lösningen ledes genom en kolonn av 10 g silikagel. Man eluerar med 16 gånger 20 cm; metylenklorid. lDe härvid erhållna eluaten bortkas- tas. Man eluerar därefter med 5 gånger 20 cm; etylacetat. De härvid erhållna eluaten förenas och koncentreras under förminskat tryck. Man erhåller en kristalliserad återstod med en vikt av 0,9 g. Denna åter- stod suspenderas i 20 cmñ etylacetat. De bildade kristallerna avskil- jes genom filtrering och torkas. Man erhåller härvid 0,75 g 3-(4- -metyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-5-klor-2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)- isoindolin-l-on med en smältpunkt av 25500.The reaction is carried out at a temperature close to 2000 for 24 hours, whereby a reaction mixture is obtained, from which a precipitate is separated by filtration. This precipitate is washed in turn 6 cm; acetonitrile and 6 cm; ether. This gives 0.93 g of a product which is dissolved in 35 ml of methylene chloride. The resulting solution is passed through a column of 10 g of silica gel. Elute with 16 times 20 cm; methylene chloride. The eluates thus obtained are discarded. It is then eluted with 5 times 20 cm; ethyl acetate. The eluates thus obtained are combined and concentrated under reduced pressure. A crystallized residue weighing 0.9 g is obtained. This residue is suspended in 20 cm 3 of ethyl acetate. The crystals formed are separated by filtration and dried. This gives 0.75 g of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy-5-chloro-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -isoindolin-1-one with a melting point of 25500.
Utgángsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxi- karbonyloxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. 4-klorftalsyraanhydrid (smältpunkt 96°C) framställes enligt E.E. Ayling, J. Chem. Soc. 12_2, 253. 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin (smältpunkt 300-30500) framstäl- les enligt S. Carboni et al, Ann. Chim. (Roma) âï, 883 (1964). 7 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid (smältpunkt 320°C) framställes genom att 9,5 g 2-amino-7-hydroxi-1,8-naftyridin omsättes med 21,5 E 4-klorftalsyraanhydrid i 450 cmj ättiksyra under 1 timme vid 116° . ' 6,4 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid (smältpunkt 28000) framställes genom att 70 cm; fosforoxiklorid omsättes med 7 g 2-(7-hydroxi-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i närvaro av 0,7 cm3 dimetylformamid.The starting material 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one can be prepared as follows. 4-Chlorophthalic anhydride (m.p. 96 ° C) is prepared according to E.E. Ayling, J. Chem. Soc. 12_2, 253. 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine (m.p. 300-30500) is prepared according to S. Carboni et al, Ann. Chim. (Roma) âï, 883 (1964). 7 g of 2- (7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chlorophthalimide (m.p. 320 ° C) are prepared by reacting 9.5 g of 2-amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine with 21.5 U of 4-chlorophthalic anhydride in 450 cm 3 of acetic acid for 1 hour at 116 °. 6.4 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chlorophthalimide (m.p. 28,000) are prepared by 70 cm; phosphorus oxychloride is reacted with 7 g of 2- (7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chlorophthalimide in the presence of 0.7 cm 3 of dimethylformamide.
Genom omsättning av 0,75 g kaliumborhydrid med 6,4 g 2-(7-klor- -1,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i 300 cmj av en blandning av li- ka volymdelar dioxan och metanol erhåller man 5,2 g av en blandning av 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on och '2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-6-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on. Man omkristalliserar denna blandning en första gång 1 700 cm; dikloretan och sedan en andra gång i 315 cmj av samma lösningsmedel. Man erhål- ler härvid 1,51 g av en produkt, vilken man omkristalliserar först i 38 cmj bromoform och sedan i 104,5 cm; av en blandning av dikloretan och etanol 1 volymförhállandet 91:9. Man erhåller härvid 0,65 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-1-on. 1,6-g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on (smältpunkt 220-230°C) framställes genom att 1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroxiisoindolin-l-on omsätt- tes med 1,36 g furylklorformiat i 15 cmj cattenfri pyridin.By reacting 0.75 g of potassium borohydride with 6.4 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chlorophthalimide in 300 cm 3 of a mixture of equal parts by volume of dioxane and methanol, 5.2 g of a mixture of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-hydroxyisoindolin-1-one and 2- (7-chloro-1,8 -naphthyridin-2-yl) -6-chloro-3-hydroxyisoindolin-1-one. This mixture is recrystallized for the first time 1,700 cm; dichloroethane and then a second time in 315 cm 3 of the same solvent. 1.51 g of a product are obtained, which is recrystallized first in 38 cm 3 of bromoform and then in 104.5 cm; of a mixture of dichloroethane and ethanol in the volume ratio 91: 9. 0.65 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-hydroxyisoindolin-1-one are obtained. 1,6-g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-one (m.p. 220-230 ° C) are prepared by - (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-chloro-3-hydroxyisoindolin-1-one was reacted with 1.36 g of furyl chloroformate in 15 cm 3 of cat-free pyridine.
Exempel 2. En suspension av 3,45 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)- -3-fenoxikarbonyloxiisoindolin-1-on och 5,20 g 1-(2-hydroxietyl)pipe- 7406452-8 razin i 21 cmj acetonitril omröres under 5 timmar vid en temperatur nära 2000. Suspensionen filtreras, och den fasta produkten tvättas med 2 x 2 cm; acetonitril, varefter den torkas. Man erhåller härvid 1,70 g av en produkt, som smälter vid 17500. Man sätter 250 cmš des- tillerat vatten till moderlutarna. Efter en natts vila avskiljes de bildade kristallerna genom filtrering, varefter de tvättas med x 20 cmj destillerat vatten och torkas. Man erhåller härvid 1,25 g av en produkt, som smälter vid l60°C. De erhållna fasta produkterna förenas och omkristalliseras i 20 cmñ acetonitril. Man erhåller här- vid 2 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-14-(2-hydroxietyl)~1-pipera- zinylfkarbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 179-18000.Example 2. A suspension of 3.45 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one and 5.20 g of 1- (2-hydroxyethyl) pipette 7406452-8 razin in 21 cm 3 of acetonitrile is stirred for 5 hours at a temperature close to 2000. The suspension is filtered, and the solid product is washed with 2 x 2 cm 3; acetonitrile, after which it is dried. 1.70 g of a product are obtained, which melts at 17500. 250 cm 3 of distilled water are added to the mother liquors. After a night's rest, the crystals formed are separated by filtration, after which they are washed with x 20 cm 3 of distilled water and dried. This gives 1.25 g of a product which melts at 160 DEG C. The resulting solid products are combined and recrystallized from 20 cm @ 3 of acetonitrile. This gives 2 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-14- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinylpharbonyloxyisoindolin-1-one, m.p. 18000.
Utgångsföreningen 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyl- oxiisoindolin-1-on kan framställas på följande sätt. Till en suspen- sion av 86,5 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on i 980 cm) pyridin sätter man 126 g fenylkloroformiat under det att temperaturen hålles nära 2500. Man omrör därefter reaktionsbland- ningen under 5 timmar vid en temperatur nära 20°C, varefter man häller reaktionsblandningen i 9000 cmj isvatten. Den härvid utkristallise- rade produkten avskiljes genom filtrering, tvättas med 6 gånger 500 cm vatten och därefter med 5 x 200 cmš acetonitril. Efter torkning er- håller man 96,7 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi~ isoindolin-1-on, som smälter vid 255°C under sönderdelning. 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxiisoindolin-1-on kan fram- ställas på samma sätt som beskrives i exempel 1.The starting compound 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one can be prepared as follows. To a suspension of 86.5 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one in 980 cm 3) pyridine is added 126 g of phenyl chloroformate while maintaining the temperature. close to 2500. The reaction mixture is then stirred for 5 hours at a temperature close to 20 ° C, after which the reaction mixture is poured into 9000 cm 3 of ice water. The product thus crystallized is separated by filtration, washed with 6 times 500 cm 3 of water and then with 5 x 200 cm 3 of acetonitrile. After drying, 96.7 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-one are obtained, melting at 255 ° C with decomposition. 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-hydroxyisoindolin-1-one can be prepared in the same manner as described in Example 1.
Exempel 10. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 5,45 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbony1oxi- isoindolin~1-on och 5,05 g 1-allylpiperazin i 21 cm; acetonitril er- håller man 1,65 g 5-(4-allyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-2-(7-klor-1,8- -naftyridin-2-yl)isoindolin-1-on med en smältpunkt av 186-187°C.Example 10. By working in the same manner as in Example 9 but starting from 5.45 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-one and 5, 05 g of 1-allylpiperazine in 21 cm; acetonitrile to give 1.65 g of 5- (4-allyl-1-piperazinyl) carbonyloxy-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) isoindolin-1-one, m.p. -187 ° C.
Exempel 11. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 2,58 g 2~(7-klor-1,8-naftyridin-2~yl)-5-fenox1karbonyloxi- isoindolin-1-on och 5,42 g 1-etylpiperazin i 16 cmñ acetonitril erhål- ler man 1,4-g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-etyl-1-piperazinyl)- karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 19500.Example 11. By working in the same manner as in Example 9 but starting from 2.58 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxylcarbonyloxy-isoindolin-1-one and 5, 42 g of 1-ethylpiperazine in 16 cm @ 3 of acetonitrile give 1,4-g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- (4-ethyl-1-piperazinyl) -carbonyloxyisoindoline. 1-on with a melting point of 19500.
Exempel 12. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 4,52 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on och 6,2 g 1-propargylpiperazin i 27 cm; acetonitril erhåller man 2,05 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)~5-(4-propargyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 210°C.Example 12. By working in the same manner as in Example 9 but starting from 4.52 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-one and 6, 2 g of 1-propargylpiperazine in 27 cm; acetonitrile gives 2.05 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- (4-propargyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one, m.p. 210 ° C.
Exempel 15. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men 3 vuosnssz-.aå 14 utgå från 2,47 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi- isoindolin-1-on och 5,66 g 1-isopropylpiperazin i 15 cm; acetonitril erhåller man 2,25 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-isopropyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 205-204°C. _Exempel 14. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 men utgå från 5,1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbcnyloxi- isoindolin-1-on och 5 g 1-tert.butylpiperazin i 51 cmš acetonitril erhåller man 5,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-tert.butyl-1- -piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 24000. 1-tert.butylpiperazin kan framställas på följande sätt. Till en suspension av 140,7 g N,N-bis(2-kloretyl)butylamin-hydroklorid i 750 cmñ etanol sätter man 447 cmñ av en etanollösning av natriumetylat ! innehållande 1,54 mol per liter och därefter 1505 cm5 av en etanol- lösning av ammoniak innehållande 4,6 mol per liter. Reaktionsbland- ningen värmes sedan vid en temperatur nära 60°C under 1 timme, varvid ammoniaken återflödas med hjälp av en kylare innehållande fast kol- dioxid. Ammoniaken får därefter avdunsta, och man kyler reaktions- blandningen till en temperatur nära 20°C under en ström av kvävgas.Example 15. By working in the same manner as in Example 9, but starting from 14.47 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxy-isoindoline, 1-one and 5.66 g of 1-isopropylpiperazine in 15 cm; acetonitrile gives 2.25 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- (4-isopropyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one, m.p. 205-204 ° C. Example 14. By working in the same manner as in Example 9 but starting from 5.1 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbinyloxy-isoindolin-1-one and 5 g 1-tert-butylpiperazine in 51 cm 3 of acetonitrile gives 5.5 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- (4-tert-butyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindoline-1 -on with a melting point of 24,000. 1-tert.butylpiperazine can be prepared as follows. To a suspension of 140.7 g of N, N-bis (2-chloroethyl) butylamine hydrochloride in 750 cm 3 of ethanol is added 447 cm 3 of an ethanol solution of sodium ethylate! containing 1.54 mol per liter and then 1505 cm5 of an ethanol solution of ammonia containing 4.6 mol per liter. The reaction mixture is then heated at a temperature close to 60 ° C for 1 hour, the ammonia being refluxed by means of a condenser containing solid carbon dioxide. The ammonia is then allowed to evaporate, and the reaction mixture is cooled to a temperature close to 20 ° C under a stream of nitrogen gas.
Man tillsätter därefter 894 cmš av en etanollösning av natriumetylat innehållande 1,54 mol per liter. Den utfällda natriumkloriden avskil- Jes genom filtrering och tvättas med 150 cmj etanol. Filtratet kon- centreras till torrhet under förminskat tryck, och den erhållna åter- stoden upptages i 500 cmj eter. Den olösliga produkten avskiljes ge- nom filtrering och tvättas med 60 cm; eter. Filtratet koncentreras till torrhet och destilleras därefter under förminskat tryck. Man erhåller härvid 8,8 g 1-tert.butylpiperazin med en kokpunkt av 85- 8600 under ett tryck av 28 mm Hg. _ Hydrokloriden av N,N-bis(2-kloretyl)butylamin kan framställas enligt den metod som beskrives av A. Katritsky, J. Chem. Soc. B, 556 (1966). - Exempel 15. Till en suspension av 2,0 g dihydroklorid av 1-me- tylpiperazin-1-oxid i 10 cmñ vattenfri metanol sätter man 6,7 cmñ av en 5,16N metanollösning av natriummetylat. Efter 10 minuters omrörning vid 25°C sätter man 0,1 g avfärgningskol till suspensionen, varefter kolet avlägsnas genom filtrering. Det metanoliska filtratet indunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid högst 40°C. Den oljiga åter- stoden (2,0 g) löses i 50 cm; vattenfri acetonitril, varefter man tillsätter 2,15 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fenoxikarbonyloxi isoindolin-l-on. Reaktionsblandningen värmes under 4 timmar vid 50°C, omröres därefter under 48 timmar vid en temperatur nära 25°C, filtre- 74061152-8 ras och koncentreras under förminskat tryck. Återstoden (5,8 g) lö- ses i 50 cm; metylenklorid. Lösningen ledes genom en kolonn av 60 g silikagel Merck (0,02-0,05). Man eluerar med i tur och ordning 50 cmj metylenklorid, 50 cmñ etylacetat, 50 cmñ av en blandning av etylacetat och metanol 1 volymförhållandet 80:20, 50 cmš av en blandning av lika volymdelar etylacetat och metanol och slutligen 100 cmj av samma lös- ningsmedelsblandning. Denna sista eluatfraktion indunstas under för- minskat tryck. Den erhållna återstoden (0,9 g; smältpunkten nära 200°C) löses 1 10 cm5 acetonitril och 1 cmñ destillerat vatten vid en temperatur nära koktemperaturen. Efter avkylning till 2°C avskiljes de bildade kristallerna genom filtrering, tvättas med 0,5 cmñ iskyld acetonitril och torkas under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhål- ler härvid 0,62 g 4-(12-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-oxo-1-isoindo- linylfoxikarbonyl)-1-metylpiperazin-1-oxid-dihydrat, som smälter vid en temperatur inemot 20000 under sönderdelning.894 cm 3 of an ethanolic solution of sodium ethylate containing 1.54 mol per liter are then added. The precipitated sodium chloride is separated by filtration and washed with 150 cm 3 of ethanol. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure, and the resulting residue is taken up in 500 cm 3 of ether. The insoluble product is separated by filtration and washed with 60 cm; ether. The filtrate is concentrated to dryness and then distilled under reduced pressure. 8.8 g of 1-tert-butylpiperazine with a boiling point of 85 DEG-8600 are obtained under a pressure of 28 mm Hg. The hydrochloride of N, N-bis (2-chloroethyl) butylamine can be prepared according to the method described by A. Katritsky, J. Chem. Soc. B, 556 (1966). Example 15. To a suspension of 2.0 g of dihydrochloride of 1-methylpiperazine-1-oxide in 10 cm 3 of anhydrous methanol is added 6.7 cm 3 of a 5.16 N methanol solution of sodium methylate. After stirring for 10 minutes at 25 ° C, 0.1 g of decolorizing carbon is added to the suspension, after which the carbon is removed by filtration. The methanolic filtrate is evaporated off under reduced pressure (20 mm Hg) at a maximum of 40 ° C. The oily residue (2.0 g) is dissolved in 50 cm; anhydrous acetonitrile, then 2.15 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-phenoxycarbonyloxy isoindolin-1-one are added. The reaction mixture is heated for 4 hours at 50 ° C, then stirred for 48 hours at a temperature close to 25 ° C, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue (5.8 g) is dissolved in 50 cm; methylene chloride. The solution is passed through a column of 60 g of Merck silica gel (0.02-0.05). Eliminate with 50 cm 3 of methylene chloride, 50 cm 3 of ethyl acetate, 50 cm 3 of a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 80:20, 50 cm 3 of a mixture of equal volumes of ethyl acetate and methanol and finally 100 cm 3 of the same solvent mixture. . This last eluate fraction is evaporated off under reduced pressure. The residue obtained (0.9 g; melting point near 200 ° C) is dissolved in 10 cm 3 of acetonitrile and 1 cm 2 of distilled water at a temperature close to boiling point. After cooling to 2 ° C, the crystals formed are separated by filtration, washed with 0.5 cm 3 of ice-cold acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm Hg). 0.62 g of 4- (12- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-oxo-1-isoindolinylxoxycarbonyl) -1-methylpiperazine-1-oxide dihydrate are obtained. , which melts at a temperature close to 20,000 during decomposition.
Dihydrokloriden av 1-metylpiperazin-1-oxid kan framställas på följande sätt. ,0 g oljig tert.butyl-(4-metyl-1-piperazinyl)karboxylat fram- ställes genom att 12,9 g tert.buty1azidoformiat omsättes med 9,5 g 1-metylpiperazin 1 50 cm; vatten och 15 cmñ tetrahydrofuran, varvid man progressivt tillsätter 19 cm; 5N natriumhydroxilösning vid en temperatur av nära 2000. 8,7-g hydroklorid av 1-metyl-4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-1- -oxid (smältpunkt 255°C) framställes genom att 54,0 g 4-nitroper- bensoesyra omsättes med 24,2 g tert.butyl-(4-metyl-l-piperazinyl)karb- oxylat i 240 cmñ vattenfri kloroform vid en temperatur som icke över- stiger 40°C. ,5 g dihydroklorid av 1-metylpiperazin-1-oxid (smältpunkt 205°C) framställes genom att 2,55 g vattenfri gasformig väteklorid omsättes med 8,1 g hydroklorid av 1-metyl-4-tert.butyloxikarbonylpiperazin-1- -oxid i 60 cm; vattenfri etanol under återflödeskokning i 50 minuter.The dihydrochloride of 1-methylpiperazine-1-oxide can be prepared as follows. .0 g of oily tert-butyl (4-methyl-1-piperazinyl) carboxylate are prepared by reacting 12.9 g of tert-butyl azidoformate with 9.5 g of 1-methylpiperazine 50 cm; water and 15 cmñ of tetrahydrofuran, progressively adding 19 cm; 5N sodium hydroxide solution at a temperature of close to 2000. 8.7 g of hydrochloride of 1-methyl-4-tert-butyloxycarbonylpiperazine-1-oxide (m.p. 255 ° C) are prepared by reacting 54.0 g of 4-nitroperbenzoic acid with 24.2 g of tert-butyl (4-methyl-1-piperazinyl) carboxylate in 240 cm 3 of anhydrous chloroform at a temperature not exceeding 40 ° C. 5 g of dihydrochloride of 1-methylpiperazine-1-oxide (m.p. 205 ° C) are prepared by reacting 2.55 g of anhydrous gaseous hydrogen chloride with 8.1 g of hydrochloride of 1-methyl-4-tert-butyloxycarbonylpiperazine-1-oxide and 60 cm; anhydrous ethanol under reflux for 50 minutes.
Exemgel 16-19. Genom att arbeta på samma sätt som 1 exempel 2 och utgå från lämpliga utgångsmaterial framställes även följande före- ningar.Example 16-19. By working in the same way as in Example 2 and starting from suitable starting materials, the following compounds are also prepared.
Exempel 16: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-fluor-5-(4-metyl- -1-piperezinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 247- 248%. 6 Exempel 11: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-(4-metyl-l-pipera- zinyl)karbonyloxi-5-nitroisoindolin-1-on med en smältpunkt av 25000. -7406l|52~8 16 Exempel 18: 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-metoxi-5-(4-metyl- -1-piperazinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 206°C.Example 16: 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-fluoro-5- (4-methyl-1-piperezinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one having a melting point of 247-248% . Example 11: 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy-5-nitroisoindolin-1-one having a melting point of 25,000. Example 18: 2- (7-Chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -5-methoxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one with a melting point of 206 ° C.
Exempel 12: 2-(7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-metyl-l-pipe- razinyl)karbonyloxiisoindolin-1-on med en smältpunkt av 198-200°C.Example 12: 2- (7-fluoro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxyisoindolin-1-one having a melting point of 198-200 ° C.
Exempel 20: Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 9 och utgå från lämpliga utgángsmaterial framställes även 3-¿Ã-(3-buten-l- -yl)-1-piperazinylfkarbonyloxi-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindo- lin-1-on med en smältpunkt av 142°C.Example 20: By working in the same manner as in Example 9 and starting from suitable starting materials, 3-β- (3-buten-1--yl) -1-piperazinylphcarbonyloxy-2- (7-chloro-1,8) is also prepared. -naphthyridin-2-yl) isoindolin-1-one with a melting point of 142 ° C.
Närbesläktade föreningar med samma terapeutiska egenskaper är kända genom de svenska patentansökningarna 13619/72, 7500159-6 och 7300262-8. De nya föreningarna med formeln I uppvisar emellertid bättre terapeutiska egenskaper än dessa kända föreningar, vilket fram- går av nedanstående jämförande försök. De använda försöksmetoderna är de som anges på sidorna 5 och 6 ovan. De använda jämförelseföre- ningarna är följande: Förening X är föreningen enligt exempel 1 i svenska patentansökan 13619/72, förening Y är föreningen enligt exempel 1 i svenska patentansökan 730015-6, och förening Z är före- ningen enligt exempel 2 i svenska patentansökan 7300262-8. De er- hållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell. 7406115210 17 ål Förening Slagsmål Konvulsio- Supramaxi- Lokomoto- em" Giftighet (möss) framkall. ner framk. mal elek- risk akti- genom med pen- trochock vitet exempel el-stötar 'cetrazol _ (möss) (möss) (möss) (möss) “so :äs :äs Deo :ëálfg Deo 214%* ”eo :ä/:fß 1,2 >900 0,85 0,1 6 170 mellan 100 och 500 5 1,7 nära 90 11 2900 0,75 0,12 nära 1100 ogiftig vid 900 2 0,27 nära 400 6 2300 10 3,15 46 7 ' mellan 300 och 900 5 1,8 160 8 ogiftig vid 900 1,8 0,3 9 mellan 300 Och 900 2,65 0,7 210 _>_900 1 0,8 28 11 mellan 500 och 900 3 0,5 87,5 12 Ogiftig vid 900 1,8 0,5 10 200 13 ogiftig vid 900 7,5 3,6 260 14 2300 8,5 0,85 60 >900 1 0,15 16 ogiftig vid 900 1,5 0,1 2400 17 Ogiftig vid 900 3,7 2 _2500 18 Ogifbig vid 900 },15 1,6 19 mellan 500 och 900 2,64 0,8 mellan 500 Och 900 0,80 0,1 Förening x 2900 42 29 50 nät-a 160 Förening Y >900 15 8 80 Förening Z >900 9 2,5 80 460Closely related compounds with the same therapeutic properties are known from Swedish patent applications 13619/72, 7500159-6 and 7300262-8. However, the novel compounds of formula I show better therapeutic properties than these known compounds, as shown by the comparative experiments below. The experimental methods used are those given on pages 5 and 6 above. The comparative compounds used are the following: Compound X is the compound according to Example 1 in Swedish patent application 13619/72, compound Y is the compound according to Example 1 in Swedish patent application 730015-6, and compound Z is the compound according to Example 2 in Swedish patent application 7300262 -8. The results obtained are summarized in the table below. 7406115210 17 ål Förening Fights Convulsio- Supramaxi- Lokomoto- em "Toxicity (mice) develop. Down develop mal electric acti- genome with pentoarock vitet example electric shocks' cetrazol _ (mice) (mice) (mice) (mice) “so: äs: äs Deo: ëálfg Deo 214% *” eo: ä /: fß 1,2> 900 0,85 0,1 6 170 between 100 and 500 5 1,7 near 90 11 2900 0, 75 0.12 near 1100 unmarried at 900 2 0.27 near 400 6 2300 10 3.15 46 7 'between 300 and 900 5 1.8 160 8 unmarried at 900 1.8 0.3 9 between 300 and 900 2, 65 0.7 210 _> _ 900 1 0.8 28 11 between 500 and 900 3 0.5 87.5 12 Non-toxic at 900 1.8 0.5 10 200 13 non-toxic at 900 7.5 3.6 260 14 2300 8.5 0.85 60> 900 1 0.15 16 unmarried at 900 1.5 0.1 2400 17 Unmarried at 900 3.7 2 _2500 18 Unmarried at 900}, 15 1.6 19 between 500 and 900 2, 64 0.8 between 500 And 900 0.80 0.1 Compound x 2900 42 29 50 nett-a 160 Compound Y> 900 15 8 80 Compound Z> 900 9 2.5 80 460
Claims (1)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7317516A FR2229400A1 (en) | 1973-05-15 | 1973-05-15 | 2-(Naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-one derivs - contg. 3-(piperazin-1-yl-carbonyloxy) gp., used as tranquillisers and antidepressants |
| FR7408728A FR2286642A2 (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | 2-(Naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-one derivs - contg. 3-(piperazin-1-yl-carbonyloxy) gp., used as tranquillisers and antidepressants |
| FR7408730A FR2263752A1 (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | 1,8-Naphthyridine derivs - tranquillizers and anti-convulsants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE410857B true SE410857B (en) | 1979-11-12 |
Family
ID=27250114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7406452A SE410857B (en) | 1973-05-15 | 1974-05-14 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW NAFTYRIDINE DERIVATIVES |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5758345B2 (en) |
| AR (2) | AR209421A1 (en) |
| AT (1) | AT336030B (en) |
| CH (2) | CH592662A5 (en) |
| CS (1) | CS191881B2 (en) |
| DD (1) | DD111078A5 (en) |
| DE (1) | DE2423650A1 (en) |
| DK (1) | DK136819B (en) |
| ES (2) | ES426335A1 (en) |
| FI (1) | FI55659C (en) |
| GB (1) | GB1417935A (en) |
| HU (1) | HU169609B (en) |
| IE (1) | IE39263B1 (en) |
| IL (1) | IL44815A (en) |
| LU (1) | LU70071A1 (en) |
| NL (1) | NL7406194A (en) |
| NO (1) | NO140012C (en) |
| OA (1) | OA04700A (en) |
| PH (1) | PH11400A (en) |
| PL (1) | PL90061B1 (en) |
| SE (1) | SE410857B (en) |
| SU (2) | SU583757A3 (en) |
| YU (2) | YU133674A (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS537455B1 (en) * | 1971-02-01 | 1978-03-17 | ||
| FR2324305A2 (en) * | 1975-09-22 | 1977-04-15 | Rhone Poulenc Ind | NEW DERIVATIVES OF ISOINDOLINE, THEIR PREPARATION AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| AR208414A1 (en) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | PROCEDURE TO OBTAIN NEW DERIVATIVES OF ((ACIL-4PIPERAZINIL-1) CARBONYLOXI-5 PYRROLINONE-2) |
| FR2322600A1 (en) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Pyrrolidinone deriirrivs as tranquillizers - 1-Heterocyclyl-5(1-piperazinyl-carbonyloxy)-2(5H)-pyrrolidinone derivs prepd. from 5-aryloxycarbonyloxy cpds. and piperazine (OE060576) |
| OA05287A (en) * | 1975-04-07 | 1981-02-28 | Rhone Poulenc Ind | New heterocyclic compounds and their preparation. |
| JPS5546257A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Hitachi Cable | Flame retardant cable |
| JPS5546256A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Hitachi Cable | Flame retardant insulated wire |
| JPS63191981U (en) * | 1987-05-30 | 1988-12-09 | ||
| EP0749425A1 (en) * | 1995-01-11 | 1996-12-27 | Samjin Pharm. Co., Ltd. | New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| ATE241600T1 (en) * | 1996-06-29 | 2003-06-15 | Samjin Pharm Co Ltd | PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1974
- 1974-04-29 OA OA55189A patent/OA04700A/en unknown
- 1974-04-30 PH PH15794A patent/PH11400A/en unknown
- 1974-05-08 NL NL7406194A patent/NL7406194A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-13 GB GB2108174A patent/GB1417935A/en not_active Expired
- 1974-05-13 JP JP49052378A patent/JPS5758345B2/ja not_active Expired
- 1974-05-13 IL IL44815A patent/IL44815A/en unknown
- 1974-05-13 HU HURO780A patent/HU169609B/hu unknown
- 1974-05-13 IE IE1012/74A patent/IE39263B1/en unknown
- 1974-05-14 LU LU70071A patent/LU70071A1/xx unknown
- 1974-05-14 SE SE7406452A patent/SE410857B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 ES ES426335A patent/ES426335A1/en not_active Expired
- 1974-05-14 DK DK263374AA patent/DK136819B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 SU SU7402026597A patent/SU583757A3/en active
- 1974-05-14 NO NO741744A patent/NO140012C/en unknown
- 1974-05-14 CH CH659574A patent/CH592662A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-14 ES ES426336A patent/ES426336A1/en not_active Expired
- 1974-05-14 DD DD178499A patent/DD111078A5/xx unknown
- 1974-05-14 CH CH53477A patent/CH592663A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 PL PL1974171103A patent/PL90061B1/en unknown
- 1974-05-15 AT AT400874A patent/AT336030B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 AR AR253755A patent/AR209421A1/en active
- 1974-05-15 FI FI1498/74A patent/FI55659C/en active
- 1974-05-15 DE DE2423650A patent/DE2423650A1/en not_active Withdrawn
- 1974-05-15 YU YU01336/74A patent/YU133674A/en unknown
- 1974-05-15 CS CS743472A patent/CS191881B2/en unknown
-
1975
- 1975-01-29 AR AR257458A patent/AR210851A1/en active
- 1975-03-18 SU SU752112823A patent/SU589916A3/en active
-
1981
- 1981-12-08 YU YU02877/81A patent/YU287781A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU133674A (en) | 1983-01-21 |
| NO140012C (en) | 1979-06-20 |
| AU6888074A (en) | 1975-11-13 |
| PL90061B1 (en) | 1976-12-31 |
| DE2423650A1 (en) | 1974-12-05 |
| DK136819B (en) | 1977-11-28 |
| SU589916A3 (en) | 1978-01-25 |
| IE39263B1 (en) | 1978-08-30 |
| FI55659C (en) | 1979-09-10 |
| ES426336A1 (en) | 1976-07-01 |
| NO741744L (en) | 1974-11-18 |
| ES426335A1 (en) | 1976-09-01 |
| AR209421A1 (en) | 1977-04-29 |
| NL7406194A (en) | 1974-11-19 |
| JPS5758345B2 (en) | 1982-12-09 |
| GB1417935A (en) | 1975-12-17 |
| CH592663A5 (en) | 1977-10-31 |
| IL44815A0 (en) | 1975-02-10 |
| YU287781A (en) | 1983-01-21 |
| JPS5040593A (en) | 1975-04-14 |
| IL44815A (en) | 1977-12-30 |
| AT336030B (en) | 1977-04-12 |
| PH11400A (en) | 1977-12-14 |
| FI55659B (en) | 1979-05-31 |
| IE39263L (en) | 1974-11-15 |
| LU70071A1 (en) | 1975-02-24 |
| CH592662A5 (en) | 1977-10-31 |
| SU583757A3 (en) | 1977-12-05 |
| NO140012B (en) | 1979-03-12 |
| AR210851A1 (en) | 1977-09-30 |
| ATA400874A (en) | 1976-08-15 |
| HU169609B (en) | 1976-12-28 |
| DK136819C (en) | 1978-05-16 |
| OA04700A (en) | 1980-07-31 |
| CS191881B2 (en) | 1979-07-31 |
| DD111078A5 (en) | 1975-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220646A (en) | Heterocyclic compounds | |
| LU86264A1 (en) | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF A DERIVATIVE OF ARYL-1,4-DIHYDRO 4-OXONAPHTYRIDINE 1-SUBSTITUTED INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THIS DERIVATIVE AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATE PRODUCTS | |
| NO841106L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING CONDENSED IMIDAZOLD DERIVATIVES | |
| JPS62114987A (en) | Novel 4-benzyl-1-(2h)-phthaladinone derivative, its production and antiallergic agent containing said derivative | |
| CA2104883A1 (en) | Thienyl or pyrrolyl carboxylic derivatives; process for preparing the same and drugs containing them | |
| HU183125B (en) | Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives | |
| PT93526B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIALERGIC AGENTS OF DIAZEPIN | |
| US4284768A (en) | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| SE410857B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW NAFTYRIDINE DERIVATIVES | |
| HU198047B (en) | Process for production of new condensated derivatives of pirrol and medical preparatives containing these compounds as active substances | |
| EP0282502B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| WO1985004172A1 (en) | Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition | |
| PT2847183T (en) | Process for the preparation of triazole compounds | |
| HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1117525A (en) | 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| FI82456C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful 1-phenyl-1,2,4-thiadiazine-1-oxide derivatives | |
| JP2651912B2 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| EP0129891A2 (en) | New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS61137885A (en) | 1,8-naphthylidine derivative, its ester and salt | |
| US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| JPH10226685A (en) | Pyridine derivative, its production and intermediate for synthesizing the same | |
| US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
| SU1685264A3 (en) | Method for preparation of pyrrol derivatives | |
| US4038391A (en) | 6-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-5-piperazino carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazines and related pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7406452-8 Effective date: 19880318 Format of ref document f/p: F |