CS272370B1 - Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine - Google Patents
Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine Download PDFInfo
- Publication number
- CS272370B1 CS272370B1 CS881617A CS161788A CS272370B1 CS 272370 B1 CS272370 B1 CS 272370B1 CS 881617 A CS881617 A CS 881617A CS 161788 A CS161788 A CS 161788A CS 272370 B1 CS272370 B1 CS 272370B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bromine
- bromination
- group
- ergoline
- substituted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká.způsobu přípravy ergolinových derivátů substituovaných v poloze bromem. Tyto látky mají významné farmakologické účinky. Některé z nich se používají jako léčiva (2-brom-&-ergokryptin), jiné je možno považovat za potenciální léčiva nebo prekursory syntézy nových léčiv. Předmětem vynálezu je nový způsob bromace námelových alkaloidů obecného vzorce I, přičemž vznikají látky o sobě známé.The present invention relates to a process for the preparation of bromine-substituted ergoline derivatives. These substances have significant pharmacological effects. Some of them are used as drugs (2-bromo -? - ergocryptine), others can be considered as potential drugs or precursors for the synthesis of new drugs. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a novel process for brominating ergot alkaloids of formula I to form compounds known per se.
(I)(AND)
V obecném vzorci I R^, Hg» ^3 znamenají atomy vodíku nebo R^ znamená methoxy skupinu anebo R^ a Rg nebo Rg a R^ spolu vytvářejí chemickou vazbu a R^ znamená skuoinu methylovou, hydroxymethylovou, methoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce CHg-O-R^, kde R^ znamená alifatickou acylovou skupinu o maximálně 5 atomech uhlíku, nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CHg-NH-Rg, kde Rg znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, a nebo R^ znamená skupinu obecného vzorce CO-NH-Ry, kde R? znamená skupinuIn the formula IR ^, Hg »^ 3 is hydrogen or R ^ is methoxy or R ^ and Rg or Rg or Rg and R ^ together form a chemical bond and R ^ is methyl, hydroxymethyl, methoxycarbonyl or CHg-OR where R ^ is an aliphatic acyl group having a maximum of 5 carbon atoms, or R ^ is a group of the formula CHg-NH-Rg, where Rg is a benzyloxycarbonyl group, or R ^ is a group of the formula CO-NH-Ry, wherein R ? represents a group
Hi íHi í
// o// o
OHOH
N.N.
'W'W
R, v níž Rg znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo izopropylovou a R^ znamená skupinu benzylovou, izobutylovou, izopropylovou nebo skupinu sec, butylovou.R, wherein R 8 is methyl, ethyl or isopropyl, and R 6 is benzyl, isobutyl, isopropyl or sec, butyl.
Halogenaci námelových alkaloidů poprvé popsali P. Troxler a A, Hofmann (Helv. Chim. Acta 40, 2160 /1957/). Popsali bromaci námelových alkaloidů různými bromačními činidly. Při bromaci bromem docházelo ke vzniku výšebromovaných a rozkladných produktů. Dále odzkoušeli bromaci účinkem pyridinhydrobromid perbromidu, N-bromsuccinimidu, H-bromacetamidu, N-bromftalimidu a Ν,Ν-dibromhydantoinu. Nejlepších výsledků dosáhli při použití N-bromsuccinimidu v dioxanu.Halogenation of ergot alkaloids was first described by P. Troxler and A, Hofmann (Helv. Chim. Acta 40, 2160 (1957)). They described the bromination of ergot alkaloids with various brominating agents. Bromination with bromine gave rise to chromium-plated and decomposition products. They also tested bromination with pyridine hydrobromide perbromide, N-bromosuccinimide, H-bromoacetamide, N-bromophthalimide and Ν, Ν-dibromohydantoin. The best results were obtained using N-bromosuccinimide in dioxane.
Ve švýcarském patentu č. 507 249 fy Sandoz se k přípravě 2-brom-a.-ergokryptinu používá N-bromsuccinimid, N-bromftalimid, N-bromkaprolaktan a dioxan-dibromid. Bromace se provádí v dioxanu nebo ve směsi dioxanu s jinými rozpouštědly.In Swiss Patent No. 507,249 to Sandoz, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide, N-bromocaprolactan and dioxane dibromide are used to prepare 2-bromo-α-ergocryptine. The bromination is carried out in dioxane or in a mixture of dioxane with other solvents.
Postup fy LEK (DE 27 52 532) používá k bromaci <*-ergokryptinu pyrolidonhydrotribromid nebo N-bromsacharin v cyklickém etheru v přítomnosti iniciátorů radikálových reakcí, např. 2,2-azo-bis(2-methylpropionitrilu), Přítomnost iniciátoru radikálových reakcí urychluje bromaci, což nasvědčuje tomu, že za podmínek popsaných ve vynálezu probíhá reakce radikálovým mechanismem.The procedure of LEK (DE 27 52 532) uses pyrrolidone hydrotribromide or N-bromosaccharin in cyclic ether to brominate the erg-ergocryptine in the presence of radical initiators, e.g. 2,2-azobis (2-methylpropionitrile). bromination, suggesting that under the conditions described in the invention the reaction takes place by a radical mechanism.
Oba postupy mají některé společné nevýhody. První jsou poměrně drastické reakčni podmínky (vysoká teplota a dlouhá reakčni doba), což má za následek v případě bromaceBoth methods have some common disadvantages. The first are relatively drastic reaction conditions (high temperature and long reaction time), resulting in bromination
CS 272370 Bl tt-ergokryptinu vznik nikoliv zanedbatelného množství 2-brom- a, -ergokryptininu. Druhou nevýhodou jsou oxidační vlastnosti použitých bromačních činidel. To má za následek vznik dehtovitých, blíže nedefinovaných oxidačních produktů - reakčni směs je vždy velmi tmavá. Třetí nevýhodou je přítomnost nosiče bromu, který je nutno z reakčni směsi odstraňovat - obvykle chromatografií.CS 272370 B1 tt-ergocryptine formation of a non-negligible amount of 2-bromo- α, -ergocryptinine. A second disadvantage is the oxidizing properties of the brominating agents used. This results in the formation of tarry, undefined oxidation products - the reaction mixture is always very dark. A third disadvantage is the presence of a bromine carrier, which must be removed from the reaction mixture - usually by chromatography.
Tyto nevýhody se snaží odstranit některé další postupy. Patent fy Gedeon Richter (DE 36 19 617) používá k bromaci s ergolinovou strukturou bromovodík v přítomnosti dimethylsulfoxidu. Jedná se vlastně o bromaci bromem, který vzniká oxidací bromovodíku dimethylsulfoxidem.These disadvantages try to eliminate some other procedures. The patent of Gedeon Richter (DE 36 19 617) uses hydrogen bromide in the presence of dimethyl sulfoxide for bromination with an ergoline structure. It is actually bromination with bromine, which is formed by oxidation of hydrogen bromide with dimethylsulfoxide.
Postup fy Schering (EP 141 387) chrání bromaci ergolinových sloučenin elementárním bromem v přítomnosti bromovodíku v prostředí halogenovaných uhlovodíků. Společnou nevýhodou obou postupů je nutnost pracovat v poměrně velkém zředění - adiční sloučeniny ergolinových látek s bromovodíkem přítomným v reakčni směsi jsou málo rozpustné v organických rozpouštědlech. Bromaee postupy podle obou posledních vynálezů probíhá při nízké teplotě a za přítomnosti protických kyselin. To prakticky vylučuje radikálový průběh reakce.The Schering procedure (EP 141 387) protects the bromination of ergoline compounds with elemental bromine in the presence of hydrogen bromide in the environment of halogenated hydrocarbons. A common disadvantage of both processes is the necessity to work in a relatively large dilution - the addition compounds of ergoline substances with hydrogen bromide present in the reaction mixture are poorly soluble in organic solvents. The Bromaee processes of the last two inventions are carried out at low temperature and in the presence of protic acids. This practically eliminates the radical course of the reaction.
Při studiu bromaee námelových alkaloidů elementárním bromem jsme zjistili, že reakce je ovlivňována typickými elektrofilními katalyzátory - Lewisovými kyselinami.In studying bromaee ergot alkaloids with elemental bromine, we found that the reaction is influenced by typical electrophilic catalysts - Lewis acids.
To nasvědčuje tomu, že při nízké teplotě probíhá bromaee námelových alkaloidů elektrofilním mechanismem.This suggests that at low temperature bromine and ergot alkaloids run through an electrophilic mechanism.
Postup podle našeho vynálezu řeší přípravu ergolinových sloučenin substituovaných v poloze 2 bromem bromaci námelových alkaloidů elementárním bromem v organických rozpouštědlech v přítomnosti Lewisových kyselin. Jako Lewisovy kyseliny je mošno použít chlorid hlinitý, bromid hlinitý a nebo bromid boritý. Jako organické rozpouštědlo je možno použít dichlormethan, chloroform, dichlorethan nebo tetrahydrofuran, s výhodou však směs dichlormethanu a tetrahydrofuranu, v níž je většina ergolinových sloučenin dobře rozpustná i při nízké teplotě. Bromaci je možno provádět v rozmezí teplot -40 až 0 °C.The process of our invention solves the preparation of bromine-substituted ergoline compounds by bromination of ergot alkaloids with elemental bromine in organic solvents in the presence of Lewis acids. Lewis acids may be aluminum chloride, aluminum bromide or boron tribromide. As the organic solvent, dichloromethane, chloroform, dichloroethane or tetrahydrofuran can be used, but preferably a mixture of dichloromethane and tetrahydrofuran, in which most ergoline compounds are well soluble at low temperature. Bromination can be carried out in the temperature range of -40 to 0 ° C.
Reakce ergolinových sloučenin 8 elementárním bromem ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu probíhá při teplotách -20 až 0 °C i bez přítomnosti elektrofilních katalyzátorů. Při reakci však převažují oxidační účinky bromu, proto je produktem reakce aměs 20 až 50 % 2-bromderivátu a 30 až 60 % 2-oxoderivátu. Přidá-li se do reakčni směsi elektrofilní katalyzátor typu Lewisovy kyseliny, klesne obsah 2-oxosloučeniny v reakčni směsi pod 5 % a zvýší se výtěžek 2-bromderivátu. Výtěžek 2-bromderivátu lze ještě ovlivnit teplotou - se snižováním teploty roste výtěžek 2-bromderivátu a klesá obsah nežádoucích minoritních produktů v reakčni aměsi. Pak lze postupem podle vynálezu dosáhnout výtěžku 2-bromsloučeniny vyššího než 90 % v případě látek s ergolinovou strukturou a vyššího než 80 % v případě látek obsahujících dvojnou vazbu v poloháchThe reaction of the ergoline compounds 8 with elemental bromine in a mixture of dichloromethane and tetrahydrofuran proceeds at temperatures of -20 to 0 ° C even in the absence of electrophilic catalysts. However, the oxidative effects of bromine predominate in the reaction, so the reaction product is a mixture of 20 to 50% 2-bromo derivative and 30 to 60% 2-oxo derivative. When an Lewis acid-type electrophilic catalyst is added to the reaction mixture, the 2-oxo compound content of the reaction mixture drops below 5% and the yield of the 2-bromo derivative is increased. The yield of the 2-bromo derivative can still be influenced by temperature - as the temperature decreases, the yield of the 2-bromo derivative increases and the content of undesirable minor products in the reaction mixture decreases. Then, according to the invention, a yield of the 2-bromo compound of greater than 90% for substances with an ergoline structure and greater than 80% for substances containing a double bond at positions can be achieved
8,9 nebo 9,10.8.9 or 9.10.
Postup podle vynálezu má oproti dosud známým způsobům bromaee ergolinových sloučenin některé výhodysThe process according to the invention has some advantages over the prior art methods of bromine and ergoline compounds
1. Mírné reakčni podmínky a tím i světlá barva reakčni směsi1. Mild reaction conditions and hence light color of the reaction mixture
2. Vysoký výtěžek 2-bromderivátu2. High yield of 2-bromo derivative
3. Možnost pracovat v relativně koncentrovaných roztocích3. Possibility to work in relatively concentrated solutions
4. Snadná izolace produktu z reakčni směsi4. Easy isolation of the product from the reaction mixture
Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.The process according to the invention is explained in more detail by the following non-limiting examples.
CS 272370 BlCS 272370 Bl
Příklad 1 g methylesteru kyseliny lOít-methoxydihydrolysergové se rozpustí v 60 ml směsi dichlormethan-tetrahydrofuran 3 t 1. Přidají se 2 g chloridu hlinitého a roztok se ochladí na -10 °C. Potom se za míchání najednou připustí 3,5 g bromu rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu. Po 1 minutě míchání se k reakčni směsi přidá 50 ml 5%ního roztoku uhličitanu draselného a 20 ml 5%ního roztoku pyrosiřičitanu sodného. Po 5 minutách míchání se organická fáze oddělí a zahustí se na odparek. Světle hnědý odparek se zkrystaluje z acetonu. Získá se 7,5 g produktu, který byl titrací stanoven jako 95,25?ní. To odpovídá výtěžku 92,8 % teorie.EXAMPLE 1 g of 10-methoxy-dihydrolysergic acid methyl ester is dissolved in 60 ml of dichloromethane-tetrahydrofuran (3 L). 2 g of aluminum chloride are added and the solution is cooled to -10 ° C. Then, while stirring, 3.5 g of bromine dissolved in 30 ml of dichloromethane are added in one go. After stirring for 1 minute, 50 ml of 5% potassium carbonate solution and 20 ml of 5% sodium pyrosulfite solution were added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes, the organic phase is separated and concentrated to a residue. The light brown residue was crystallized from acetone. 7.5 g of product were obtained, which was determined to be 95.25 by titration. This corresponds to a yield of 92.8% of theory.
Příklad 2Example 2
100 g α-ergokryptinu o obsahu 92,5 % bylo rozpuštěno v 1200 ml směsi dichlormethan-tetrahydrofuran 2 : 1. K roztoku bylo přidáno 20 g bromidu hlinitého a roztok byl vychlazen na -30 °C. Za míchání bylo přidáno 420 ml 8%ního roztoku bromu v dichlormethanu. Po 1 minutě míchání bylo k reakčni směsi přidáno 700 ml 5%ního vodného roztoku uhličitanu draselného a 300 ml 5%uího vodného roztoku pyrosiřičitanu sodného. Po oddělení fází se vodná fáze vyextrahuje ještě 200 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se zahustí na odparek. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a zchromatografuje se přes 1 kg silikagelu, eluuje se směsí dichlormethan-aceton 4 : 1. Frakce obsahující 2-brom-ω-ergokryptin se zahustí na odparek, který se zkrystaluje se směsí chloroformu a etheru. Získá se celkem 92,2 g krystalického 2-brom-«-ergokryptinu .o obsahu 91,5 %. což odpovídá výtěžku 80,3 % teorie.100 g of α-ergocryptine containing 92.5% was dissolved in 1200 ml of dichloromethane-tetrahydrofuran 2: 1. To the solution was added 20 g of aluminum bromide and the solution was cooled to -30 ° C. 420 ml of a 8% solution of bromine in dichloromethane were added with stirring. After stirring for 1 minute, 700 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution and 300 ml of 5% aqueous sodium pyrosulfite solution were added to the reaction mixture. After separation of the phases, the aqueous phase is extracted with an additional 200 ml of dichloromethane and the combined organic phases are concentrated to a residue. The residue was dissolved in dichloromethane and chromatographed over 1 kg of silica gel, eluting with 4: 1 dichloromethane-acetone. A total of 92.2 g of crystalline 2-bromo-4-ergocryptine having a content of 91.5% is obtained. corresponding to a yield of 80.3% of theory.
Claims (2)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS881617A CS272370B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine |
CA000576777A CA1294956C (en) | 1988-03-11 | 1988-09-08 | Production of 2-bromo-alpha-ergocryptine and its acid addition salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS881617A CS272370B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS161788A1 CS161788A1 (en) | 1990-05-14 |
CS272370B1 true CS272370B1 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=5350976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS881617A CS272370B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1294956C (en) |
CS (1) | CS272370B1 (en) |
-
1988
- 1988-03-11 CS CS881617A patent/CS272370B1/en unknown
- 1988-09-08 CA CA000576777A patent/CA1294956C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS161788A1 (en) | 1990-05-14 |
CA1294956C (en) | 1992-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Arabshahi et al. | Brominated tyrosine metabolites from an unidentified sponge | |
KR920004488B1 (en) | Method for preparing 1-hydro-xyvitamin d compounds | |
FI89048B (en) | FREQUENCY FRAMING FOR AV 2-BROMO-ERGROYPTIN | |
IE58163B1 (en) | ounds Method for preparing 1 alpha hydroxyvitamin d comp | |
EP0185392A2 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
Grierson et al. | 2-Cyano-. DELTA. 3-piperidines. V. Towards the synthesis of corynanthe-type indole alkaloids. Computer-assisted study of the conformations of an" inside" indoloquinolizidine series | |
Meijer et al. | Rearrangements in the halogenation of tetraalkylethylenes with N-halosuccinimides and tert-butyl hypochlorite | |
Autrey et al. | Total synthesis of (3S, 15S, 20R)-corynantheine | |
CS272370B1 (en) | Method of ergoline compounds preparation that are position-substituted by 2-bromine | |
EP0190534B1 (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
US4609731A (en) | Process for brominating ergot alkaloids | |
Sih et al. | Synthesis of (5E)-and (5Z)-11-deoxy-6, 11. alpha.-epoxy-. DELTA. 5-prostaglandin F1. alpha. sodium salts: 6, 11. alpha.-enol ether isomers of prostacyclin | |
King et al. | Allylic trifluoroacetylation proceeding via an additive Pummerer rearranged intermediate | |
Russell et al. | 8-Endo versus 5-exo cyclization of unsaturated acrylate esters upon reaction with t-BuHgI/KI | |
KR950008970B1 (en) | Process for preparing t'butyl ergoline derivatives | |
FI66185B (en) | NYTT FOERFARANDE FOER BROMERING AV FOERENINGAR | |
SU493965A3 (en) | The method of obtaining d-2-substituted-6-alkyl-8-substituted ergolin | |
Kalaus et al. | Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 37. Some new reactions of (.+-.)-C-norquebrachamine and its derivatives | |
US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
US4859682A (en) | 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes | |
Gažák et al. | Studies on oxidation of ergot alkaloids: oxidation and desaturation of dihydrolysergol—stereochemical requirements | |
KR830001840B1 (en) | Advanced bromination method | |
US6022980A (en) | Preparation of 4-halo and 6-halomelatonins | |
Chmielewski et al. | Acid-catalyzed rearrangement of butyl 2-0-acetyl-4, 5-anhydro-3, 6-dideoxy-hexaldonate. Synthesis of racemic epiallomuscarine and epimuscarine |