CS211346B1 - Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů - Google Patents
Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS211346B1 CS211346B1 CS689980A CS689980A CS211346B1 CS 211346 B1 CS211346 B1 CS 211346B1 CS 689980 A CS689980 A CS 689980A CS 689980 A CS689980 A CS 689980A CS 211346 B1 CS211346 B1 CS 211346B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- epimerization
- esters
- derivatives
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HDUOBOAWDSZFTJ-AATRIKPKSA-N (e)-1,2-diethoxyethene Chemical compound CCO\C=C\OCC HDUOBOAWDSZFTJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ol Chemical compound CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového způsobu epimerizece
na asymetrickém centru C,g. esterů
stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergovýeh
a jejich derivátů. Podle vynálezu
se epimerizace provádí tak, že se
ester v prostředí polárního aprotického
rozpouštědla převede silnou bází na enolét,
který se bez lsolece rozloží vhodným
zdrojem protonů za vzniku směsi epimerů,
ze které se žádaný epimer isoluje známými
způsoby
Description
(54) Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů
Vynález se týká nového způsobu epimerizece na asymetrickém centru C,g. esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergovýeh a jejich derivátů. Podle vynálezu se epimerizace provádí tak, že se ester v prostředí polárního aprotického rozpouštědla převede silnou bází na enolét, který se bez lsolece rozloží vhodným zdrojem protonů za vzniku směsi epimerů, ze které se žádaný epimer isoluje známými způsoby.
Vynález se týká nového způsobu epimerizace na asymetrickém centru c(gy esterů stereoisomemích kyselin D-9,1O-dihydrolysergových a jejich derivátů obecného vzorce I,
(I) ve kterém značí R alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, R^ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, R atom vodíku nebo atom bromu, RJ atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ atom vodíku nebo methoxyskupinu.
V obecném vzorci I značí vlnitá valenční čára (^), že jí připojený substituent může být buď nad rovinou (poloha beta), nebo pod rovinou (poloha alfa) nákresny. Způsob epimerizace podle tohoto vynálezu se týká výlučně asymetrického uhlíku v poloze 8 a umožňuje převádět 8beta-alkoxykarbonylergoliny obecného vzorce la v 8alfa-alkoxykarbonylergoliny obecného vzorce lb a naopak.
ROOC H
H COOR
la lb
Je znémo, že nasycením dvojné vezby v poloze 9,10 kyseliny lysergové a jejich derivátů se silně potlačí možnost epimerizace na uhlíku nebol v důsledku přeruěení konjugace mezi karboxylovou skupinou a indolovým cyklem se sníží možnost vytvoření potřebné enolformy (A. Stolí, A. Hofmann, T. Troxler, Helv. Chim. Acta £2 506 /1949/). K epimerizaci dochází pouze v některých případech ve spojení s chemickou reakcí (například při zmýdelňování methylesteru kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I methanoliekýe roztokem hydroxidu draselného vzniká irreversibilně kyselina D-9,10-dihydrolysergové-I; viz A. Stolí,
A. Hofmann, T. Petržilka, Helv. Chim. Acta 29, 635 /1946/), anebo, Za použití některých bází v nepolárních rozpouštědlech, pouze v nízkém výtěžku (L. Bernardi, V. Barbieri, Gazz. Chim. Ital. 25, 375 /1965/); L. Bernardi, W. Barbieri. Gazz. Chim. Ital. 21, 9*7 /1964/);
L. Bernardi, O.Goffredo, Tetrahedron 2£, 2539 /1965/); W. Barbieri, 1·.Bernardi, G. Bosisio, A. Temperilli, Tetrahedron 25. 2401 /1961/).
Autoři vynálezu nyní překvapivě nalezli, že estery stereoisomemlch kyselin D-9,10dihydrolysergových a jejich derivátů lze působením silných bází ve vhodném prostředí převést na odpovídající enoléty, které se působením protonů rozkládají za vzniku obou příslušných epimerů. Uvedené epimerizace dovolují reversibilní převádění esterů kyseliny D-9,1O-dihydrolysergové-I na estery kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-I a esterů kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-II na estery kyseliny D-9,1O-dihydrolysergové-II.
Podle vynálezu se epimerizace provádí tím způsobem, že se ester obecného vzorce I uvede v prostředí polárního aprotického rozpouštědla do reakce se silnou bází a vzniklý enolét se bez izolace rozloží vhodným zdrojem protonů za vzniku směsi epimerů, ze které se žádaný epimer isoluje o sobě známými způsoby.
Jako polárního aprotického rozpouštědla lze při způsobu podle vynálezu použít etherů, jako npař. 1,2-dimethoxyethanu, 1,2-diethoxyethenu, tetrahydrofuranu nebo dioxenu, nebo dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, nebo směsí uvedených rozpouštědel.
jako béze lze k eplmerizeci používat alkoholátů alkalických kovů, výhodně terciárního butoxidu draselného, amidů alkalických kovů, výhodně diisopropylamidu lithnáho, nebo hydridů alkalických kovů, s výhodou hydridu sodného.
Reakci lze provádět při teplotách v rozmezí od -80 °C až do teploty varu reakění směsi,· s výhodou v rozmezí od -30 do +25 °C.
Jako zdroje protonů lze k rozložení enolátu používat například vody, nižších alifatických alkoholů nebo vodných roztoků anorganických nebo organických kyselin.
K dělení získaných směsí epimerů la a Ib lze používat obvyklých metod organická chemie, například frakční krystalizace z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, sloupcové chromatografie, preparativní tenkovrstevné chromatografie, vysokoúčinné kapalinové chromatografie, popřípadě je lze rozdělit frakění krystalizaci po převedeni na vhodné diastereomernl soli s kyselinami.. Fo oddělení žádaného epimeru lze zbývající směs, ve které převládá výchozí isomer, znovu epimerizovat způsobem podle vynálezu.
Epimerní estery la a Ib jsou důležitými meziprodukty při výrobě farmaceuticky významných ergolinových derivátů a některé z nich se daly dosud připravit pouze zdlouhavými několikastupňovými synthesami (P. L. Stutz, P. A. Stadler, J. Hed. Chem. 21, 754 /1978/).
Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,1O-dihydrolysěrgových a jejich derivátů podle vynálezu je podrobně objasněn v následujících příkladech provedení, které však žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Přikladl
Methylester kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I
Do roztoku 0,16-molu diisopropylamidu lithnáho (připraveného z 16,2 g /0,16 mol/ dir Isopropylaminu a 106,6 ml /0,16 mol/ 1,5 M hexanového roztoku butyllithia) v 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na -20 °C, se přikape roztok methylesteru kyseliny D-9,10-dihydrolysergové-I (11,4 g; 0,04 mol) v tetrahydrofurenu tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -10 °C.
Směs se míchá 20 minut při táto teplotě, načež se po ochlazení na -50 °C přidá 10% (v/v) vodný roztok kyseliny octová až do neutrální reakce (pH přibližně 7). Reakční směs se odpaří za vakua vodní pumpy při teplotě 40 °C, krystalický odparek se přelije nasyceným vodný* roztokem kyselého uhličitanu sodného a produkt ea vyjme do chloroformu. Organický výtřepek se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se opakovaně krystalizuje z vodného methanolu. Získá se v nadpisu uvedený produkt o t. t. ,85 až 187 °C (afla)£° = -82° (c 0,2; pyridin).
Příklad 2
Methylester kyseliny D-9,10-dihydrolysergové-II
Do roztoku 0,20 ml diisopropylamidu lithnáho (připraveného analogicky jako v příkladu 1) v 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C přidá roztok 14 g (0,049 mol) methylesteru kyseliny D-9,10-dihydroisolysergové-II v ,00 ml tetrahydrofurenu, reakční směs se míchá 30 minut při této teplotě, ochladí se na -70 °C a přidá se 10% (v/v) vodný roztok kyseliny octové až do neutrélnl reakce. Reakční směs se odpaří při 40 °C za vakua vodní vývěvy, odparek se přelije nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a produkt se vyjme do chloroformu.
Organický výtřepek se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se ehromatografuje aa sloupci silikagelu v soustavě aeeton/benzen/ konc. hydroxid amonný (1 000/1 500/1), homogenní frakce se spojí a jejich odparek se krystalizuje z vodného methanolu. Získá se v nadpisu uvedená látka o t. t. 169 až 170 °C, (alfa)£° = +75,3° (c 0,2; pyridin).
Příklad 3
Methylester kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I
Do roztoku 2,84 g (0,01 mol) methylesteru kyseliny D-9,10-dihydrolysergové-X v 50 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforeěné se při teplotě místnosti přidá 1,2 g (0,05 mol) hydridu sodného a směs se míchá 30 minut, načež se vlije do velkého přebytku vody. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a krystalizuje z vodného methanolu po naočkování methylesterem kyseliny D-9,1O-dihydrolysergové-I. Výchozí vykrystalizovaný ester se odfiltruje a odparek matečného louhu se ehromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě aeeton/benzen/ /konc. hydroxid amonný (1 000/1 500/1), homogenní frakce se spojí a krystalizuji z vodného methanolu. Získá se v nadpisu uvedený produkt o t. t. 185 až 187 °Ca(alfa)^® = -82° (c 0,2; pyridin)
Přikládá
Methylester kyseliny D-6-nor-9,1O-dihydroisolysergové-I
Roztok 135 mg (0,5 mmol) methylesteru kyseliny D-6-nor-9,10-dihydrolyšergové-I v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape k roztoku 4 mmol diisopropylamidu lithného (připraveného analogicky jako v příkladu 1) v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C, Po třicetiminutovém míchání při této teplotě se reakční směs ochladí na -60 °C, přidá se vodná kyselina octová až do neutrální reakce a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 40 °C za vakua vodní vývěvy.
Odparek se přelije nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a produkt se vyjme do dichlormethanu. Organický výtřepek se vysuěí síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na vakuové rotační odparce při teplotě 40 °C. Odparek se rozpustí v minimálním množství CHjClg a zavede se na kolonu vysokoúčinného kapalinového chromatografu, plněnou adsorbentem MicroPak Si 5 se 79 % dichlormethanu + 20 % hexanu + 0,5 % isopropenolu + + 0,5 % triethylaminu jako kapalnou fází. UV detekcí zjištěné homogenní frakce s odpovídajícím retenčním časem se zachytí, odpaří a odparek se krystalizuje z ethylacetátu.
Získé se v nadpisu uvedený produkt o t. t. 88 až 90 °C a (alfa )^° = -47° (0,2; pyridin).
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 4 se epimerizaci příslušných esterů kyselin D-9,1O-dihydrolysergových připraví následující sloučeniny:
ethylester kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 159 až 161 °C (o) = -55,7° (c 0,2 pyridin);
isopropylester kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 164 až 165 °C («)j°= (e 0,2; pyridin);
butylester kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 87 až 88 °C, (“)p® = -75,5° (c 0,2; pyridin);
methylester kyseliny D-6-nor-6-ethyl-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 184 až 186 °C, (<x)£° = -84° ( c 0,2-, pyridin);
methylester kyseliny D-6-nor-6-allyl-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 160 až 162 °C, (a)*0 = -83,5° (c 0,2; pryridin);
methylester kyseliny D-6-nor-6-propyl-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 165 až 167 °C, (a)p® = -60° (c 0,2; pyridin);
methylester kyseliny D-2-brom-9,1O-dihydroisolysergové-I, t. t. 185 až 186 °C, (a)^° = = -69,1° (c 0,2; pyridin);
methylester kyseliny D-1-methyl-9,10-dihydroisolysergové-I, t. t. 160 až 162 °C, (o)*0 = -74,2° (c 0,2; pyridin);
methylester kyseliny D-10alfa-9,10-dihydroisolysergové-I, t. t. 255 až 256 °C, (<χ)βθ = -16,8° (o 0,2; pyridin).
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob epimerizace esterů stereoisomemích kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů obecného vzorce I,COOR (I) ve kterém značí R alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, R1 atom vodíku nebo alkylovou slupinu s přímým nebo rozvětveným o ·>uhlíkatým řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, R atom vodíku nebo atom bromu, RJ atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ atom vodíku nebo methoxyskupinu, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce I uvede v prostředí polárního aprotlckého rozpouštědla do reakce se silnou bází a vzniklý enolét se rozloží zdrojem protonů za vzniku směsi epimerů, ze které se žádaný epimer isoluje o sobě známými způsoby.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako polárního aprotického rozpouštědla se použije etherů, jako například 1,2-dimethoxyethanu, 1,2-diethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo dimethoylformamidu, dimethylsulfoxidu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, nebo směsí uvedených rozpouštědel. 3
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije alkoholátů alkalických kovů, výhodně terciárního butoxidu draselného, amidů alkalických kovů, výhodně diisopropylamidu lithného, nebo hydridů alkalických kovů, s výhodou hydridu sodného.mezí
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, od -80 °C až do teploty varu reakční směsí, že sa reakce provádí při teplotách v rozs výhodou v rozmezí od -30 do + 25 °C.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje protonů k rozložení enolátu použije vody, nižěíoh alifatických alkoholů nebo vodných roztoků anorganických kyselin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS689980A CS211346B1 (cs) | 1980-10-11 | 1980-10-11 | Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS689980A CS211346B1 (cs) | 1980-10-11 | 1980-10-11 | Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211346B1 true CS211346B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5417067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS689980A CS211346B1 (cs) | 1980-10-11 | 1980-10-11 | Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211346B1 (cs) |
-
1980
- 1980-10-11 CS CS689980A patent/CS211346B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU432714A3 (cs) | ||
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| Toya et al. | Improved Synthetic Methods of Firefly Luciferin Derivatives for Use in Bioluminescent Analysis of Hydrolytic Enzymes; Carboxylic Esterase and Alkaline Phosphatase. | |
| NO128533B (cs) | ||
| NL8104985A (nl) | 17-oxazolinosteroieden, werkwijze voor de bereiding daarvan, en toepassing daarvan voor de bereiding van corticosteroieden. | |
| CS211346B1 (cs) | Způsob epimerizace esterů stereoisomerních kyselin D-9,10-dihydrolysergových a jejich derivátů | |
| US3228945A (en) | Methyl and i,g-dimethyl-b-(a-hydroxy- alkyl)-ergoline i derivatives | |
| US4870179A (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| Abad et al. | Spongian pentacyclic diterpenes. Stereoselective synthesis of aplyroseol-1, aplyroseol-2 and deacetylaplyroseol-2 | |
| CA1177480A (en) | 24,25-dihydroxycholestans and process for preparing the same | |
| US3551454A (en) | Preparation of optically active (-)-zearalenone and intermediates therefor | |
| JPH0121146B2 (cs) | ||
| Robison et al. | Rauwolfia Alkaloids. XXXVI. 1 Non-hypotensive Sedatives Derived from Methyl Reserpate | |
| US4245112A (en) | Novel penten-2-yl-derivatives | |
| SU474978A3 (ru) | Способ получени производных 11 -метилстероидов | |
| Van der Linde et al. | Synthesis of 2‐substituted cis‐8, cis‐11, cis‐14‐eicosatrienoic acids, precursors for 2‐substituted prostaglandins | |
| FI66185B (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar | |
| US3574688A (en) | Unsaturated 2-oxa steroid derivatives and process for their preparation | |
| Lin et al. | Synthesis of Some Isocoumarin Derivatives | |
| JPH0625137B2 (ja) | ラセミ体形半エステルの分離方法 | |
| US4906765A (en) | Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones | |
| US2606197A (en) | Halosteroid acid derivatives and preparation of same | |
| US3272803A (en) | 2, 2-ethylenetestosterones | |
| KR100249554B1 (ko) | 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| SU433675A3 (cs) |