JPH0625137B2

JPH0625137B2 - ラセミ体形半エステルの分離方法

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Publication number: JPH0625137B2
Application number: JP60184356A
Authority: JP
Inventors: フリツツ・ライフ; ハンス＝ルドルフ・ミユーラー; アルフレツド・ヘデインガー; トーマス・ヘロルド; ミカエル・カスト; ノルベルト・シユバイケルト; ヨセフ＝ステエフアン・ステール; ワルター・クーン
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1984-08-25
Filing date: 1985-08-23
Publication date: 1994-04-06
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: DK384285D0; EP0173185A1; KR870002083A; IE852086L; DK384285A; KR920007272B1; ES8701166A1; EP0173185B1; IE58625B1; ES546386A0; JPS6157561A; DE3575717D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、（3aS,6aR）−および（または）（3aR,6aS）
−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ〔3,4-d〕
イミダゾール−2,4−ジオンを1,3−ジベンジル−５−ア
ルコキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸から製造する新規な方法に関するものであつ
て、この方法は光学的活性アミンと光学的活性1,3−ジ
ベンジル−５−アルコキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸とから生成されるジアステ
レオ異性体の塩を還元することを特徴とする。

（4S,5R）−1,3−ジベンジル−５−アルキルオキシカル
ボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸は
(+)−ビチオンを製造するための鍵となる生成物である
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロ−４Ｈ−フ
ロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオン製造用の有
用な中間体化合物である。

上記の方法は式Ia/Ib （式中Ｒは１〜６個のＣ原子を有するアルキル、３〜５
個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜６個のＣ原子
を有するアルケニル、ベンジルあるいは１−または２−
フエニルエチルであり、そしてBZLはベンジルである）
で示されるシス−1,3−ジベンジル−５−アルコキシカ
ルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
の２種のエナンチオマーの新規な製造方法に関する。

従来開示されている式Ia/Ibのラセミ体形半エステルの
光学的分割方法の中で、西ドイツ国特許第2,058,234号
明細書にはシクロヘキシル半エステルの製造および生成
するジアステレオ異性体の(+)−エフエドリニウム塩の
分別結晶化による分離、並びにジアステレオ異性体のコ
レステリン半エステルの製造およびこの化合物から得ら
れるトリエチルアンモニウム塩の分別結晶化による分離
が記載されている。しかしながら、これらの方法により
得られる収率は理論的に得ることができる純粋な異性体
の５０％以下である。さらにまた、カイラル助剤のコレ
ステロールは非常に高価であるという欠点を有し、しか
も完全に回収できない。

ヨーロツパ公開特許出願第0,092,194号公報には光学的
活性1,2−ジフエニルエチルアミンを用いる一対になつ
ているジアステレオ異性体の塩の形成およびそれらの結
晶化による分離によるラセミ体形メチルおよびエチル半
エステルの光学的分割が記載されている。この公報には
また所望のエナンチオマーを接種することによりラセミ
体の過飽和溶液からエナンチオマーを自発的に結晶化さ
せる方法が記載されている。これらの方法はまた同様に
低い分離収率という欠点を有し、分離収率は理論量の約
３０％にすぎない。従つて、本発明の目的は安価な分割
反応剤を使用して高収率でそれらの分離を可能にする式
Ia/Ibの半エステルの光学的分割方法を提供することに
ある。

本発明者により、驚くべきことに、式Ia/Ibのラセミ体
を(+)−デヒドロアビエチルアミンにより高収率および
格別の選択性でエナンチオマーに分割できることが見い
出された。

この知見により新規な（4S,5R）−および（4R,5S）−シ
ス−1,3−ジベンジル−５−ＣＯＯＲ−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸の(+)−デヒドロアビエチ
ルアミン塩（ここでＲは１〜６個のＣ原子を有するアル
キル、２〜８個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、
３〜５個のＣ原子を有するシクロアルキル、２〜６個の
Ｃ原子を有するアルケニル、ベンジルあるいは１−また
は２−フエニルエチルである）が提供される。

また、式Ia/Ib （式中Ｒは１〜６個のＣ原子を有するアルキル、２〜８
個のＣ原子を有するアルコキシアルキル、３〜５個のＣ
原子を有するシクロアルキル、２〜６個のＣ原子を有す
るアルケニル、ベンジルあるいは１−または２−フエニ
ルエチルであり、あるいは１−または２−フエニルエチ
ルであり、そしてBZLはベンジルである）で示されるラ
セミ体形半エステルを、光学的活性アミンとの塩形成お
よび後続の生成された塩の一対になつているジアステレ
オ異性体の分離により分離する方法であつて、使用する
光学的活性アミンが(+)−デヒドロアビエチルアミンで
あることを特徴とする方法が提供される。

この方法により得られる光学的活性シス−1,3−ジベン
ジル−５−アルキルオキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸はＤ−(+)−ビオチンの製
造に使用される。

ラセミ体形半エステルは、ラセミ体の光学的分割につい
てそれ自体既知である標準的方法〔たとえば、ボイルに
よるクアルト・レビー（Quart.Rev.）２５、（1971年）
第323〜341頁に記載されている方法〕により分離され
る。ラセミ体はカイラル相上でのクロマトグラフイーに
より、過飽和溶液の接種により、または機械的分別によ
り分離できる。さらに別の分離方法はジアステレオ異性
体の生成、分離または分離よりなる。好適な方法には一
対になつているジアステレオ異性体の塩の分離がある。
式Ia/Ibのラセミ体を分割するための特に好ましい方法
はラセミ体を適当な有機溶剤中に或る量の(+)−デヒド
ロアビエチルアミンとともに溶解し、次いでエナンチオ
マー形の(+)−デヒドロアビエチルアミン塩を再結晶さ
せることよりなる。この生成物を過または遠心分離に
より分離採取した後に、残りの溶液から溶剤を分離し、
所望により残留物を結晶化させてもう一方のエナンチオ
マーを生成する。

使用する(+)−デヒドロアビエチルアミンの量は分割し
ようとするラセミ体１モル当り0.5〜１モル、好ましく
は0.5〜0.7モルである。この分離用の溶剤は水または不
活性有機溶剤、好ましくは水混和性溶剤、特にメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎーブタノールま
たは第３ブタノールのようなアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチル−
またはモノエチル−エーテル（メチルグリコールまたは
エチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエー
テル（ジグライム）のようなエーテル、アセトン、ブタ
ノンまたはイソブチルメチルケトンのようなケトン、ア
セトニトリルのようなニトリルあるいはニトロメタンの
ようなニトロ化合物である。

好適な溶剤はアルコール、ケトンおよびエーテルであ
り、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトンまたはテトラヒドロフランが好ましい。

これらの溶剤間の混合物も適している。これらの溶剤と
水0.5〜５０％、特に0.5〜１０％、特に好ましくは１〜
５％との混合物が好ましい。

この方法の実施に使用される温度は−20℃ないし使用溶
剤の沸点が好ましいいが、結晶化させる一対のエナンチ
オマー形の塩の結晶化温度以下の温度が有利である。

本発明による方法を使用する光学的分割はＲがメチルま
たはエチルである式Ia/Ibの化合物に対し特に好適であ
る。

この方法のさらに別の好適態様では、一対になつている
ジアステレオ異性体混合物の形の塩を分別結晶させる。
この目的には、式Ia/Ibの半エステルのラセミ体を先ず
等量の(+)−デヒドロアビエチルアミンにより一対にな
つているジアステレオ異性体混合物の形の塩に変換す
る。このラセミ体形半エステルと光学的活性アミンとの
反応は溶剤の不在下に、または有機溶剤、好ましくは非
極性溶剤中、特に塩化メチレン、クロロホルム、トリク
ロルエチレン、1,2−ジクロルエタンまたは四塩化炭素
のような塩素化炭化水素あるいはヘキサン、石油エーテ
ル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水
素中の溶液中で行なう。これらの溶剤の混合物も適当で
ある。

溶剤の除去後に単離される塩はラセミ体形半エステルの
分離について前記した溶剤中で結晶化させて光学的分割
させる。本発明による方法の好適態様はシス−1,3−ジ
ベンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸およびシス−1,3−ジベンジ
ル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸の(+)−デヒドロアビエチルアミン
塩の光学的分割よりなる。

この方法により得られる光学的活性の半エステル化合物
IaまたはIbの(+)−デヒドロアビエチルアミン塩は酸ま
たは塩基で処理することにより遊離の半エステル酸に戻
すことができる。適当な塩基の例にはアルカリ金属およ
びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または水素炭酸
塩、アンモニアおよび有機強塩基がある。好適な塩基は
アルカリ金属水酸化物およびアンモニア、特に水酸化カ
リウムおよび水酸化ナトリウムである。

適当な酸には強有機酸、たとえばギ酸または酢酸、およ
び無機酸、たとえばリン酸または硝酸、好ましくは塩酸
または臭化水素酸のような鉱酸である。特に好ましい結
果は硫酸により得られ、(+)−デヒドロアビエチルアミ
ンは硫酸と難溶性の水素硫酸塩を生成する。この塩は容
易に結晶化し、容易に過でき、分割剤を高収率で回収
することを可能にする。

半エステルが塩基に対して安定性が低いので、式Ia/Ib
の光学的活性半エステルをそれらのデヒドロアビエチル
アミン塩から遊離させる一般的に好適な遊離剤は酸であ
る。使用する酸の量は広い限度内で変えることができる
が、分割しようとする１対のジアステレオ異性体の塩１
モル当り少なくとも１モル、好ましくは１〜1.5モルで
ある。

半エステルは１対のジアステレオ異性体の適当な溶剤、
好ましくは水の溶液に酸を添加することにより遊離させ
る。遊離された半エステルは次いで、たとえばジエチル
エーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロルメタンまた
はその混合物のような有機溶剤で抽出できる。所望によ
り抽出液を洗浄した後で溶剤を除去すると所望の光学的
活性半エステルが残る。

分割剤として使用された(+)−デヒドロアビエチルアミ
ンを回収するためには、抽出溶液を、たとえばアンモニ
ア、水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液の
ような強塩基の添加によりアルカリ性にした後に遊離さ
せ、次いで光学的活性半エステルの単離について前記し
た方法と同様の方法で抽出できる。特に好適なものとし
て前記した硫酸を１対のジアステレオ異性体の塩の分解
に使用する場合に、(+)−デヒドロアビエチルアミンが
難溶性の水素硫酸塩の形で得られる。生成物を過また
は遠心分離により分離した後で前記の方法で強水酸化物
溶液を添加し、引続いて抽出することにより遊離塩基を
得ることができる。

原料物質として必要な式Ia/Ibのラセミ体形半エステル
をたとえばシス−1,3−ジベンジル−２−オキソイミダ
ゾリジン−4,5−ジカルボン酸無水物から製造するに
は、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号またはヨー
ロツパ公開特許出願第0,092,194号公報から既知であ
り、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な不活性有機溶剤中で、好ましくは上昇温度において相
当するアルコールと反応させることにより行なう。

本発明により得られる光学的に活性なシス−1,3−ジベ
ンジル−５−アルキルオキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸は、たとえばゲレツクら
によるヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）
５３、（1970年）、第９９１〜９９９頁に記載されてい
る方法を使用して、光学的に活性な1,3−ジベンジル−
テトラヒドロ−４Ｈ−フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4
(1H)−ジオンに還元できる。この還元は遊離の光学的活
性半エステルから出発できる。しかしながら、この還元
の出発原料としてそのジアステレオ異性体の(+)−デヒ
ドロアビエチルアミン塩も同様に使用できる。この方式
の方法が特に有利である。

西ドイツ国特許第2,058,248号には（3aS,6aR）−ラクト
ンの製造方法がすでに記載されており、この方法ではシ
ス−1,3−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−4,5
−ジカルボン酸のコレステリルおよびシクロヘキシル半
エステルがそれらのエナンチオマーに分離されており、
また相当するエナンチオマーが還元により所望のラクト
ンに変換されている。しかしながら、この方法で得られ
る収率は理論的に得ることができる純粋な異性体の５０
％以下である。カイラル助剤コレステロールは比較的高
価であり、また完全に回収することができない。さらに
また、この特許の方法では望まれない方のエナンチオマ
ー形半エステルを再度再循環させる必要がある。

この方法の改善方法がヨーロツパ公開特許出願第0,081,
047号公報から知られている。この改善では望まれない
方の半エステルのカルボキシル基を酸クロリドに変換す
る。次いで還元して、正しい（3S,6R）−ラクトンが得
られる。このジアステレオ異性体の分離における分離効
率が低いことおよびカイラル助剤の価格が高いことは、
この方法が経済的に重要でないことを意味している。

西ドイツ国特許第2,331,244号には（3R,6S）−および
（3S,6R）−ラクトン化合物の製造方法が特許請求され
ており、この方法はシス−1,3−ジベンジル−２−オキ
ソイミダゾリジン−4,5−ジカルボン酸および光学的活
性アミンから得られるシス−1,3−ジベンジル−ヘキサ
ヒドロピロロ−〔3,4-d〕イミダゾール−2,4,6−トリオ
ンを非対称的還元処理し、生成するアミドアルコールを
加水分解して所望のラクトンを得る方法である。

この方法の欠点は同様に、光学的活性アミンの価格が高
いことおよび不当な分離収率にある。

高収率で進行するヨーロツパ公開特許出願第84,892号公
報のジアステレオ異性体分離は同様に、容易に入手でき
ない光学的活性アミンを必要とする。

他方、エナンチオマー形のシス−1,3−ジベンジル−２
−オキソイミダゾリジン−4,5−ジカルボン酸の(+)−デ
ヒドロアビエチルアミンによる塩形成は、それぞれを、
たとえばヨーロツパ公開特許出願第84,892号公報に記載
されているようにして所望の光学的活性ラクトンに変換
できる光学的活性半エステルの有利な製造方法を表わ
す。

前記諸方法において、半エステル化合物は光学的活性ア
ミンにより生成されるそれらの一対のジアステレオ異性
体の塩から還元前に強酸で処理することにより遊離さ
れ、単離される。

別工程として行なわれる後続の還元工程では、先ず当量
の還元剤が遊離半エステルのカルボキシル基の酸性水素
との反応に消費され、従つて還元には使用されない。

従つて、単純化された方法と組合せて還元剤の一層良好
な利用を可能にし、そしてさらに高い化学的および光学
的純度を有する生成物を単離させることが可能な相当す
るシス−1,3−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン
−4,5−ジカルボン酸半エステルの還元による光学的に
活性な1,3−ジベンジルテトラヒドロ−４Ｈ−フロ〔3,4
-d〕イミダゾール−2,4−ジオンの製造方法を見い出す
という目的があつた。

本発明により、驚くべきことに、光学的活性アミンと光
学的に活性な1,3−ジベンジル−５−アルコキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸との
間のジアステレオ異性体の塩がアミン成分から干渉され
ることなく、高い化学的および光学的収率で還元できる
ことが見い出された。

従つて、本発明はまた、1,3−ジベンジル−５−アルコ
キシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カル
ボン酸からの（3aS,6aR）−および（または）（3aR,6a
S）−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ〔3,4-
d〕イミダゾール−2,4−ジオンの製造方法を提供し、こ
の方法は光学的活性アミンと光学的に活性な1,3−ジベ
ンジル−５−アルコキシカルボニル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸との間で生成されるジアステ
レオ異性体の塩を還元することを特徴とする方法であ
る。

本発明はまた、本発明による方法により得られる光学的
に活性な1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ
〔3,4-d〕イミダゾール−2,4−ジオンをＤ−(+)−ビチ
オンの製造に使用することに関する。

光学的に活性な半エステルのジアステレオ異性体の塩の
還元に本発明で用いられる方法は遊離の半エステルの還
元についてそれ自体既知の方法に従う方法である。

還元剤を選択することにより、4S,5R−または4R,5S−配
置を有する半エステルの塩から、（3aR,6aS）−ラクト
ンばかりでなく、また（3aS,6aR）−ラクトンも得るこ
とができる。

たとえば、4S,5R−半エステルの塩をそのカルボキシル
基において還元すると、生成物は3aR,6aS−ラクトンで
あり、他方そのアルコキシカルボニル基を還元すると、
3aS,6aR−ラクトンが得られる。4R,5S−半エステルはこ
れとは逆の関係を有する。

酸基の還元に適する還元剤の例にはジボランのようなホ
ウ素水素化物がある。

適当な溶剤は、たとえばベンゼンまたはトルエンのよう
な炭化水素およびジエチルエーテル、エチレングリコー
ルジアルキルエーテル、ジエチレングリコールジアルキ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよ
うなエーテルのように還元剤に対して不活性である溶剤
である。テトラヒドロフランおよびジオキサンのような
環状エーテルが特に好適である。これらの溶剤の混合物
もまた使用できる。

還元中の温度は-20〜+40°が有利であり、好ましくは-1
0〜+30°、特に０〜+20°である。使用する水素化物の
量は理論的必要量の0.8〜３当量、好ましくは１〜２当
量、特に１〜1.5当量である。たとえばジボランを使用
する場合の好適量は半エステル塩１モル当りB₂H₆0.5〜
0.75モルである。

ジボランはそのままで還元に使用できるが、ジボランは
既知の方法により、たとえばNaBH₄およびルイス酸、た
とえば三フツ化ホウ素またはそのジエチルエーテル付加
物からその場で生成させることもでき、このその場での
生成は半エステル塩の還元に適する溶剤中で行なうと好
ましく、このようにしてジボランの生成する溶液を後続
の還元用の反応媒質として使用することもできる。

アルコキシカルボニル基の還元に適する還元剤の例には
ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ
水素化カルシウムのようなホウ素錯水素化物およびジイ
ソブチルアルミニウム水素化物およびジエチルアルミニ
ウムナトリウム水素化物のようなアルミニウム水素化物
がある。

この還元は反応条件下に還元剤に対して不活性であり、
および反応剤が少なくとも部分的に可溶である溶剤中で
行なうと好ましい。

ホウ水素化ナトリウムのような水性媒質中で使用できる
還元剤に適する溶剤の例には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールまたはジエ
チレングリコールのようなアルコールおよびテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテルがある。こ
れらの溶剤の相互のまたは水不混和性溶剤との混合物も
使用できる。

水と反応する還元剤に適する溶剤にはジエチルエーテ
ル、エチレングリコールジアルキルエーテル、ジエチレ
ングリコールジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのようなエーテルばかりでなく、また
特にベンゼンおよびトルエンのような炭化水素がある。
これらの溶剤の混合物も使用できる。

反応温度は−70〜＋100°である。アルミニウム含有還
元剤は−70〜＋30°、特に−40〜＋30°で使用すると好
ましい。ホウ素含有還元剤は-10〜100°、特に０〜80°
で使用すると好ましい。

使用する還元剤の量は理論的４要量の0.8〜３当量、特
に１〜２当量、好ましくは１〜1.5当量である。たとえ
ば、ホウ水素化ナトリウムを使用する場合の好適量は半
エステル塩１モル当りNaBH₄0.75〜1.125モルである。

原料化合物として使用するジアステレオ異性体の1,3−
ジベンジル−５−アルコキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸塩において、−アルコキ
シカルボニル−は１〜６個のＣ原子を有する−アルキル
オキシカルボニル−、２〜８個のＣ原子を有する−アル
コキシアルコキシカルボニル−、２〜６個のＣ原子を有
する−アルケニルオキシ−カルボニル−、−ベンジル−
オキシカルボニルあるいは１−または２−フエニルエト
キシカルボニル−を意味するものと理解されるべきであ
る。

本発明の方法による還元は1,3−ジベンジル−５−メト
キシ−、−５−エトキシ−および−５−ベンジルオキシ
−カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸の光学的活性アミンによる塩を使用して行なうと特
に好ましい。

適当な光学的活性のアミン塩成分はラセミ体形半エステ
ル化合物の分離に適する光学的活性アミンの全部であ
り、たとえば西ドイツ国特許第2,058,248号で特許請求
されているエフエドリン、ヨーロツパ公開特許出願第9
2,194号公報にあげられている1,2−ジフエニルエタナミ
ンおよび特に(+)−デヒドロアビエチルアミンである。
ジアステレオ異性体の(+)−デヒドロアビエチルアミン
塩の使用は本発明による方法の好適態様を構成する。

この方法の実施は簡単である。原料化合物として使用す
るジアステレオ異性体の塩は既知であるか、または、た
とえばヨーロツパ公開特許出願第92,194号公報に記載さ
れているようなそれ自体既知の方法により製造できる。
この反応は反応成分を混合し、次いで撹拌した反応混合
物を反応に要求される温度に加熱または冷却するが、所
望により適当な溶剤中の溶液にしたジアステレオ異性体
の塩に前記還元剤を徐々に加えると有利である。反応時
間は0.5〜40時間、好ましくは１〜８時間である。

反応を実施した後に、反応混合物を酸、たとえば塩酸ま
たは硫酸のような鉱酸の添加により酸性にし、次いで還
元生成物を適当な溶剤、たとえばジエチルエーテル、酢
酸エチル、ジクロルメタン、クロロホルムまたはトルエ
ンのような溶剤により光学的活性ラクトンの形で抽出す
る。

抽出に使用した溶剤を除去した後に、所望のラクトンが
通常、非常に純粋な結晶の形で後に残る。必要に応じ
て、この生成物はクロマトグラフイーまたは結晶化によ
りさらに精製できる。

光学的活性アミンを回収するには、抽出溶液を強塩基、
たとえばアンモニア、水酸化ナトリウム溶液または水酸
化カリウム溶液の添加によりアルカリ性pHにすることに
よりアミンを遊離させることができ、次いで光学的に活
性なラクトンの単離について前記した方法と同様にして
抽出できる。

光学的に活性な（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4-(1H)
−ジオンは、たとえば西ドイツ国特許第2,058,234号お
よび西ドイツ国特許第2,331,244号の明細書に記載され
ているような既知の方法でＤ−(+)−ビオチンに変換で
きる。

従つて、本発明は式Ia/Ibの半エステル化合物の簡単
で、完全なそして高収率の光学的分割に対して、従つて
またＤ−(+)−ビオチンの製造に対して極めて有利な方
法を提供する。

本発明はさらにまた、光学的活性アミンと光学的に活性
な1,3−ジベンジル−５−アルコキシカルボニル−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸との間のジアス
テレオ異性体の塩を光学的活性1,3−ジベンジルヘキサ
ヒドロ−1H−フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4−ジオン
に高い化学的および光学的純度で還元して生成する簡単
で経済的な方法に対して、従つてまたＤ−(+)−ビオチ
ンの製造に対して極めて有利な方法を提供する。

例１ａ）エタノール59.7ｇ（1.283モル）およびベンゼン２
中のシス−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フ
ロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4,6−トリオン250ｇ（0.7
43モル）の懸濁液を２時間還流させ、次いで濃縮し、結
晶化させる。収量：シス−1,3−ジベンジル−２−オキ
ソイミダゾリジン−５−エトキシカルボニル−４−カル
ボン酸256ｇ（理論量の９０％）；融点：９３°。

ｂ）ラセミ体形シス−1,3−ジベンジル−５−エトキシ
カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸57.4ｇ（0.15モル）および(+)−デヒドロアビエチル
アミン42.8ｇ（0.15モル）をテトラヒドロフラン3.5ｍ
に溶解し、水7.5ｍを室温で加える。温度を−７°
に低下させると、（4R,5S）−シス−1,3−ジベンジル−
５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸のデヒドロアビエチルアミン塩47.7ｇ
（理論量の９５％）が晶出する。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋4
7.1°。母液に水４００ｍまたはヘキサン５００ｍ
を添加すると、（4S,5R）−シス−1,3−ジベンジル−５
−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸のデヒドロアビエチルアミン塩49.8ｇ（理
論量の９８％）が晶出する。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋61.24
°。

例２等量のラセミ体形シス−1,3−ジベンジル−５−エトキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸および(+)−デヒドロアビエチルアミンをエタノー
ル（１モル当り４〜５）に溶解し、次いで水１０％を
添加した後に、−１０°で結晶化させる。（4R,5S）−
シス−1,3−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸のデヒドロア
ビエチルアミン塩の収率は理論量の８９％である；▲
〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋48.1° 母液をその量の約2/3に減じ、次いで同量の水で稀釈す
ると、理論量の９２％で（4S,5R）−シス−1,3−ジベン
ジル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸のデヒドロアビエチルアミン塩が
単離できる。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋63.6°。

第２次の母液を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエー
テル100ｍで処理すると、（4R,5S）−および（4S,5
R）−シス−1,3−ジベンジル−５−エトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸のジアス
テレオ異性体の(+)−デヒドロアビエチルアミン塩の複
合生成物が理論量の９％の収率で得られ、これは分離工
程で再使用できる。

例３塩化メチレン８０ｍ中のラセミ体形シス−1,3−ジベ
ンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸26.8ｇ（0.07モル）および(+)
−デヒドロアビエチルアミン２０ｇ（0.07モル）の溶液
を蒸発乾燥させる。ジイソプロピルエーテルから結晶化
させ、１対のジアステレオ異性体のエチル半エステル酸
デヒドロアビエチルアミン塩45.6ｇ（理論量の97.5％）
が得られる。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋54.9°。

例４例３に記載のシス−1,3−ジベンジル−５−エトキシカ
ルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
のジアステレオ異性体の(+)−デヒドロアビエチルアミ
ン塩の混合物の分離は水を１０％含有するエタノールか
らの結晶化により達成できる。

晶出する第１次の塩は（4R,5S）−配置を有する。▲
〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋46.2°。

第１次結晶化の母液に水（有機溶剤の容積に対して約５
０％）、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを
添加すると、（4S,5R）−配置を有する結晶化した塩が
得られる。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋63.6°。

例５エタノールの代りに水５％を含有するイソプロパノール
を使用する以外は例４に記載の方法を繰返すと、例４で
得られたものに相応する、一対の（4R,5S）−ジアステ
レオ異性体の塩が得られる。

例６エタノールの代りに水２％を含有するテトラヒドロフラ
ンを使用する以外は例４に記載の方法を繰返し、例４で
得られたものに相応する収量が得られる。

例７水の添加量を５％に減じる以外は例４と同様にして、ラ
セミ体のシス−1,3−ジベンジル−５−メトキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を分
離させる。この生成物の収量は例４〜６で相応するエチ
ル半エステルの分離について得られた収量に相当する。

（4S,5R）−シス−1,3−ジベンジル−５−メトキシカル
ボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸：
▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋３９°。

（4R,5S）−シス−1,3−ジベンジル−５−メトキシカル
ボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸：
▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋６７°。

例８エタノールの代りに水３％を含有するイソプロパノール
を使用する以外は例７に記載の方法を繰返し、例７で得
られたものに匹敵する収量が得られる。

例９エタノールの代りに水１％を含有するテトラヒドロフラ
ンを使用する以外は例７に記載の方法を繰返して、例７
で得られたものと同じ水準の収量が得られる。

例１０エタノールの代りに水２％を含有するアセトンを使用す
る以外は例７に記載の方法を繰返して、例７で得られた
ものに匹敵する収量が得られる。

例１１ラセミ体のシス−1,3−ジベンジル−５−ベンジルオキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸〔この化合物はシス−1,3−ジベンジルヘキサヒド
ロ−１Ｈ−フロ（3,4-d〕イミダゾール−2,4,6−トリオ
ンおよびベンジルアルコールから例１ａに記載の方法を
繰返すことにより得られる〕177.8ｇおよび(+)−デヒド
ロアビエチルアミン117.8ｇをトルエン800ｍに溶解
し、水４０ｍの添加後に、０°で結晶化させる。（4
R,5S）−シス−1,3−ジベンジル−５−ベンジルオキシ
カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸の収量は138.6ｇ（理論量の９５％）である。▲
〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋45.2°；光学的純度：９９％。

母液を蒸発乾固させる。メチル第３ブチルエーテル６０
０ｍで残留物を処理し、室温で結晶化すると、（4S,5
R）−シス−1,3−ジベンジル−５−ベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸13
5.8ｇ（理論量の９３％）が得られる。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼
＝＋54.2°；光学的純度：９９％。

例１２ａ）２Ｎ硫酸３５ｍを水２００ｍおよび酢酸エチル
２００ｍ中の（4S,5R）−シス−1,3−ジベンジル−５
−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸のデヒドロアビエチルアミン塩23.3ｇの懸
濁液に撹拌しながら加える。過して、(+)−デヒドロ
アビエチルアミン水素硫酸塩12.18ｇ（理論量の90.6
％）が得られる。液の有機相を分離採取し、水で洗浄
する。乾燥させ、溶剤を除去し、次いでジイソプロピル
エーテルから結晶化させると、（4S,5R）−シス−1,3−
ジベンジル−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸12.7ｇ（理論量の94.8％）
が得られる。▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝−23.8°。

ｂ）例12aで得られた(+)−デヒドロアビエチルアミン水
素硫酸塩12.18ｇを水２００ｍに懸濁させ、懸濁液のp
Hを濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH１２にす
る。懸濁液を各回１００ｍのトルエンで抽出する。集
めた抽出液を洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる
と(+)−デヒドロアビエチルアミン8.9ｇ（理論量の88.9
％）が得られる。この生成物はラセミ体を再度分割する
のに適している。

例１３例１２の方法を使用して下記の化合物が得られる：（4S,5R）−1,3−ジベンジル−５−メトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸：▲
〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝−12.75°；（4R,5S）−1,3−ジベンジル−５−メトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸：▲
〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋18.2°。

例１４例１２で得られた光学的活性シス−1,3−ジベンジル−
５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸のホウ水素化リチウムによる相当する光
学的に活性な1,3−ジベンジル−テトラヒドロ−４Ｈ−
フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオンへの還元
をゲレツクらによりヘルベチカ・シミカ・アクタ（Hel
v.Chim.Acta）５３（1970年）、第９９１〜９９９頁に
記載されている方法と同様にして行なう。

（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロ−４Ｈ−
フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオンの収率は
理論量の88.5％である。融点：119.4°；▲〔α〕²⁵ ₃₆₅
▼＝＋240.6°。このラクトン生成物は西ドイツ国特許
第2,058,234号または西ドイツ国特許第2,331,244号に従
いＤ−(+)−ビオチンに変換できる。

例１５例１４に記載の方法を使用して、ホウ水素化リチウムに
よりエナンチオマー形のシス−1,3−ジベンジル−５−
メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸を還元して、次の生成物が得られる：（3aS,6aR）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロ−４Ｈ−
フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオン；理論量
の97.4％；▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋２０８°および（3aR,6aS）−1,3−ジベンジル−テトラヒドロ−４Ｈ−
フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオン；定量的
収率；▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝−２０６°。

例１６ホウ水素化ナトリウム４ｇをテトラヒドロフラン２５０
ｍに入れ、懸濁液を還流温度まで加熱する。テトラヒ
ドロフラン１５０ｍ中の（4S,5R）−1,3−ジベンジル
−５−エトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸の(+)−デヒドロアビエチルアミン塩
（この化合物は例1b、２、３または４に記載のとおりに
して得られる）60.8ｇの溶液をNaBH₄懸濁液中に４時間
にわたり滴下して加え、混合物を次いでさらに還流しな
がら１時間撹拌する。

これを次いで20°に冷却させ、３Ｎ硫酸300ｍの滴加
により分解させる。

溶剤の大部分を減圧下に除去し、生成する沈殿を吸引
取し、水で洗浄する。

フイルター残留物をエタノール中に取り入れ、加熱によ
り溶解する。冷却すると結晶化する。取し、エタノー
ルで洗浄して、（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒ
ドロ−４Ｈ−フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジ
オン27.3ｇ（理論量の９３％）が得られる。融点：119
°；▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋208.7°（ｃ＝１、ベンゼ
ン）。

この母液から蒸発乾固およびジクロルメタンによる処理
によりデヒドロアビエチルアミン水素硫酸塩33.1ｇが回
収される。

例１７（4R,5S）−1,3−ジベンジル−５−エトキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸の(+)−
デヒドロアビエチルアミン塩33.4ｇの溶液（これは例1
b、２、４、５または６に記載のとおりにして製造され
る）をテトラヒドロフラン中の0.15Ｍジボラン溶液１７
０mlに撹拌しながら０°で滴下して徐々に加える。添加
完了後に、この温度で撹拌をさらに５時間続け、稀硫酸
で分解させ、次いで仕上げる。この両操作は例１６と同
様にして行なう。これにより、（3aS,6aR）−1,3−ジベ
ンジルテトラヒドロ−４Ｈ−フロ〔3,4-d〕イミダゾー
ル−2,4(1H)−ジオン14.6ｇ（理論量の９１％）が得ら
れる。融点：118.8°；▲〔α〕²⁵ ₃₆₅▼＝＋206.4°
（ｃ＝１、ベンゼン）。

例１８例１６の方法を使用して、テトラヒドロフラン中でホウ
水素化ナトリウムにより（4S,5R）−1,3−ジベンジル−
５−メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸のｄ−１−フエニル−２−ｐ−トリルエ
タナミン塩（この化合物は西ドイツ国公開特許出願第9
2,194号に従い製造される）を還元する。これにより、
（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロ−４Ｈ−フ
ロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオンが理論量の
８９％の収率で得られる。

このラクトン生成物は西ドイツ国特許第2,058,234号ま
たは同第2,331,244号に従いＤ−(+)−ビチオンに変換で
きる。

例１９例１７と同様の方法を使用して、（4R,5S）−1,3−ジベ
ンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸のｄ−１−フエニル−２−ｐ−
トリルエタナミン塩（この化合物はヨーロツパ公開特許
出願第92,194号公報に従い製造される）をテトラヒドロ
フラン中でジボランにより還元する。これにより、（3a
S,6aR）−1,3−ジベンジルテトラヒドロ−４Ｈ−フロ
〔3,4-d〕イミダゾール−2,4(1H)−ジオンが理論量の９
２％の収率で得られる。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（3aS,6aR）−および（または）（3aR,6a
S）−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ〔3,4-
d〕イミダゾール−2,4−ジオンを1,3−ジベンジル−５
−アルコキシカルボニル−２−オキソ−イミダゾリジン
−４−カルボン酸から製造する方法であつて、光学的活
性アミンと光学的活性1,3−ジベンジル−５−アルコキ
シカルボニル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン酸との間で生成されるジアステレオマー塩を還元す
ることを特徴とする方法。
【請求項２】ジアステレオマーの半エステル塩をそのカ
ルボキシル基の位置で還元する特許請求の範囲第１項記
載の方法。
【請求項３】ジアステレオマーの半エステル塩をそのア
ルコキシカルボニル基の位置で還元する特許請求の範囲
第１項記載の方法。
【請求項４】光学的活性アミンが（＋）−デヒドロアビ
エチルアミンである特許請求の範囲第１〜３各項に記載
の方法。
【請求項５】（4S,5R）−1,3−ジベンジル−５−メトキ
シ−および（または）−５−エトキシ−および（また
は）−５−ベンジルオキシ−カルボニル−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸の（＋）−デヒドロア
ビエチルアミン塩をホウ水素化ナトリウムにより還元し
て、（3aS,6aR）−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ
−フロ〔3,4-d〕イミダゾール−2,4−ジオンを製造す
る、特許請求の範囲第１〜３各項に記載の方法。
【請求項６】（4S,5R）−1,3−ジベンジル−５−メトキ
シ−および（または）−５−エトキシ−および（また
は）−５−ベンジルオキシ−カルボニル−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸の（＋）−デヒドロア
ビエチルアミン塩をジボランを用いて還元して、（3aS,
6aR）−1,3−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ〔3,
4-d〕イミダゾール−2,4−ジオンを製造する、特許請求
の範囲第１〜４各項に記載の方法。