DE3522145A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen

Info

Publication number
DE3522145A1
DE3522145A1 DE19853522145 DE3522145A DE3522145A1 DE 3522145 A1 DE3522145 A1 DE 3522145A1 DE 19853522145 DE19853522145 DE 19853522145 DE 3522145 A DE3522145 A DE 3522145A DE 3522145 A1 DE3522145 A1 DE 3522145A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dibenzyl
optically active
salt
imidazole
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853522145
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Dr Reiff
Hans Rudolf Dr Mueller
Alfred Hedinger
Herold Dr Thomas
Michael Dr Casutt
Norbert Dr Schweickert
Josef-Stephan Stoehr
Walter Dr Kuhn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19853522145 priority Critical patent/DE3522145A1/de
Priority to EP85110273A priority patent/EP0173185B1/de
Priority to DE8585110273T priority patent/DE3575717D1/de
Priority to DK384285A priority patent/DK384285A/da
Priority to KR1019850006100A priority patent/KR920007272B1/ko
Priority to IE208685A priority patent/IE58625B1/en
Priority to JP60184356A priority patent/JPH0625137B2/ja
Priority to ES546386A priority patent/ES8701166A1/es
Publication of DE3522145A1 publication Critical patent/DE3522145A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)- und (3aR,6aS)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H- furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion (3S,6R- und 3R,6S-Lacton).
(3aS,6aR)- und (3aR,6aS)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo- [3,4-d]-imidazol-2,4-dion sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von D-(+)-Biotin.
Aus der DE-PS 20 58 248 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)-Lacton bekannt, wobei cis-1,3- Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure-cholesteryl- oder -cyclohexylhalbester in ihre Enantiomere getrennt werden und das entsprechende Enantiomere durch Reduktion in das gewünschte Lacton überführt wird. Die erzielten Ausbeuten bei diesem Verfahren liegen jedoch unter 50% an theoretisch erzielbaren reinen Isomeren. Das chirale Hilfsreagenz Cholesterin ist vergleichsweise teuer und nur unvollständig wiedergewinnbar. Weiterhin muß nach dem beanspruchten Verfahren der unerwünschte enantiomere Halbester wieder recyclisiert werden.
Eine Verbesserung dieses Verfahrens ist aus der EP-OS 00 81 047 bekannt. Hierbei wird die Carboxylgruppe des unerwünschten Halbesters in das Säurechlorid überführt. Nachfolgende Reduktion liefert das richtige (3S,6R)-Lacton. Die geringe Trennausbeute bei der Diastereomerentrennung und der hohe Preis der chiralen Hilfsstoffe verleiht diesem Verfahren keine wirtschaftliche Bedeutung.
In der DE-PS 23 31 244 wird ein Verfahren zur Herstellung der (3R,6S)- und (3S,6R)-Lactone beansprucht, bei dem aus cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure und einem optisch aktiven Amin erhaltenes cis-1,3-Dibenzyl- hexahydropyrrolo-[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion einer asymmetrischen Reduktion unterworfen und der erhaltene Amidalkohol zum gewünschten Lacton hydrolysiert wird.
Auch bei dieser Verfahrensweise sind der hohe Preis des optisch aktiven Amins und die ungenügende Trennausbeute von Nachteil.
Die nach der EP-OS 84 892 in höheren Ausbeuten verlaufende Diastereomerentrennung erfordert ebenfalls ein schwer zugängliches optisch aktives Amin.
In der Salzbildung der enantiomeren cis-1,3-Dibenzyl- 2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäuren mit (+)-Dehydro- abietylamin steht hingegen ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Halbester zur Verfügung, von denen jeder, wie z.B. in der EP-OS 84 892 beschrieben, in das gewünschte optisch aktive Lacton überführt werden kann.
In den voranstehenden Verfahren werden die Halbester vor der Reduktion aus ihren mit optisch aktiven Aminen gebildeten diastereomeren Salzpaaren durch Behandeln mit einer starken Säure freigesetzt und isoliert.
Im nachfolgenden, separat durchgeführten Reduktionsschritt wird zunächst ein Aquivalent Reduktionsmittel für die Umsetzung mit dem aciden Wasserstoff der Carboxylgruppe des freien Halbesters verbraucht und geht damit der Reduktion verloren.
Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]- imidazol-2,4-dionen durch Reduktion entsprechender cis- 1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäurehalbester zu finden, das eine bessere Ausnutzung der Reduktionsmittel bei vereinfachter Arbeitsweise und die Gewinnung von Produkten höherer chemischer und optischer Reinheit gestattet.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß sich diastereomere Salze aus einem optisch aktiven Amin und einer optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-5-alkoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin- 4-carbonsäure in hohen chemischen und optischen Ausbeuten ohne störenden Einfluß der Aminkomponente reduzieren lassen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)- und/oder (3aR, 6aS)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4- dion aus 1,3-Dibenzyl-5-alkoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4- carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein diastereomeres Salz aus einem optisch aktiven Amin und einer optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-5-alkoxycarbonyl-2- oxoimidazolidin-4-carbonsäure reduziert.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]- imidazol-2,4-dions zur Herstellung von D-(+)-Biotin.
Die erfindungsgemäße Reduktion der diastereomeren Salze der optisch aktiven Halbester erfolgt nach den an sich bekannten Verfahren zur Reduktion der freien Halbester.
Je nach Wahl des Reduktionsmittels können aus Salzen mit 4S,5R- und 4R,5S-Konfiguration des Halbesters jeweils sowohl das (3aR,6aS)- als auch das (3aS,6aR)-Lacton erhalten werden.
Wird beispielsweise ein Salz eines 4S,5R-Halbesters an der Carboxylgruppe reduziert, erhält man das 3aR,6aS- Lacton, reduziert man die Alkoxycarbonylgruppe, wird ein 3aS,6aR-Lacton erhalten. Für die 4R,5S-Halbester gelten die umgekehrten Zusammenhänge.
Zur Reduktion der Säuregruppe geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Borhydride, wie Diboran.
Als Lösungsmittel eignen sich gegenüber dem Reduktionsmittel inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, und Ether wie Diethylether, Ethylenglykol- und Diethylenglycoldialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan. Besonders bevorzugt sind cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Die Temperatur während der Reduktion beträgt zweckmäßig zwischen -20 und +40°, vorzugsweise von -10 bis +30°, insbesondere zwischen 0 und +20°. Die Menge an verwendetem Hydrid liegt zwischen 0,8 und 3 Aquivalenten der theoretisch erforderlichen Menge, vorzugsweise zwischen 1 und 2 Aquivalenten und insbesondere zwischen 1 und 1,5 Aquivalenten. So liegt die bevorzugte Menge bei Verwendung von Diboran bei 0,5 bis 0,75 Mol B2H6 je Mol Halbestersalz.
Diboran kann als solches zur Reduktion eingesetzt werden, es kann aber auch in situ, beispielsweise aus NaBH4 und einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid oder dessen Diethyletheraddukt nach bekannten Methoden hergestellt werden, wobei dies vorzugsweise in für die Reduktion der Halbestersalze geeigneten Lösungsmitteln erfolgt, so daß die erhaltene Lösung von Diboran auch als Reaktionsmedium für die nachfolgende Reduktion dienen kann.
Zur Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise komplexe Borhydride, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid oder Aluminiumhydride wie Diisobutylaluminiumhydrid und Diethylaluminiumnatriumhydrid.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßig in einem gegenüber den Reduktionsmitteln unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in welchem die Reaktionspartner zumindest teilweise löslich sind.
Geeignete Lösungsmittel für in wässrigem Medium einsetzbare Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder mit nichtwassermischbaren Lösungsmitteln verwendet werden.
Als Lösungsmittel für mit Wasser reagierende Reduktionsmittel eignen sich neben Ethern wie Diethylether, Ethylenglykol- und Diethylenglykoldialkylethern, Tetrahydrofuran, Dioxan insbesondere Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol. Auch Gemische dieser Lösungsmittel können angewendet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -70 und +100°. Aluminiumhaltige Reduktionsmittel werden vorzugsweise bei -70 bis +30°, insbesondere bei -40 bis +30° angewendet. Borhaltige Reduktionsmittel werden vorzugsweise zwischen -10 und 100°, insbesondere zwischen 0° und 80° angewandt.
Die Menge an angewandtem Reduktionsmittel liegt zwischen 0,8 und 3 Aquivalenten der theoretisch erforderlichen Menge, insbesondere zwischen 1 und 2 Aquivalenten und vorzugsweise zwischen 1 und 1,5 Aquivalenten. So liegt die bevorzugte Menge bei Verwendung von Natriumborhydrid bei 0,75 bis 1,125 Mol NaBH4 je Mol Halbestersalz.
In den als Ausgangsstoffen verwendeten diastereomeren Salzen von 1,3-Dibenzyl-5-alkoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin- 4-carbonsäuren bedeutet -alkoxycarbonyl- -alkyloxycarbonyl- mit 1 bis 6 C-Atomen, -alkoxyalkoxycarbonyl- mit 2 bis 8 C-Atomen, -alkenyloxycarbonyl- mit 2 bis 6 C-Atomen, -benzyloxycarbonyl-, oder 1- oder 2-phenylethoxycarbonyl-.
Für die Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besonders bevorzugt sind die Salze der 1,3-Dibenzyl- 5-methoxy-, -5-ethoxy- und -5-benzyloxycarbonyl-2-oxo- imidazolidin-4-carbonsäuren mit optisch aktiven Aminen.
Geeignete optisch aktive Aminsalzkomponenten sind alle zur Trennung der racemischen Halbester geeigneten optisch aktiven Amine wie beispielsweise das in der DE-PS 20 58 248 beanspruchte Ephedrin, die in der EP-OS 92 194 genannten 1,2-Diphenylethanamine und insbesondere (+)-Dehydroabietylamin. Die Verwendung diastereomerer (+)-Dehydroabietylaminsalze stellt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.
Die Durchführung des Verfahrens gestaltet sich einfach. Die als Ausgangsmaterial einzusetzenden diastereomeren Salze sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden wie sie z.B. in der EP-OS 92 194 angegeben sind, hergestellt werden. Die Ausführung der Reaktion erfolgt durch Vermischen der Komponenten sowie Erwärmen oder Kühlen des gerührten Reaktionsgemisches auf die zur Umsetzung erforderliche Temperatur, wobei es jedoch von Vorteil sein kann, das diastereomere Salz, gegebenenfalls gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, langsam zu dem bereits vorgelegten Reduktionsmittel zuzugeben. Die Reaktionszeiten betragen 0,5 bis 40 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden.
Nach Durchführung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sauer gestellt und das Reduktionsprodukt in Form des optisch aktiven Lactons mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform oder Toluol extrahiert.
Nach Entfernen des zur Extraktion verwendeten Lösungsmittels hinterbleibt das gewünschte Lacton meist kristallin in hoher Reinheit. Erforderlichenfalls kann es durch Chromatographie oder Kristallisation weiter gereinigt werden.
Zur Wiedergewinnung des optisch aktiven Amins kann dieses nach Alkalisieren der extrahierten Lösung durch Zusatz einer starken Base wie z.B. Ammoniak, Natron- oder Kalilauge in Freiheit gesetzt werden und anschließend analog zu der für die Isolierung des optisch aktiven Lactons beschriebenen Weise extrahiert werden.
In der vorliegenden Erfindung steht damit ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur einfachen, ökonomischen und in hoher chemischer und optischer Reinheit verlaufenden Reduktion diastereomerer Salze aus einem optisch aktiven Amin und einer optisch aktiven 1,3- Dibenzyl-5-alkoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4- carbonsäure zu optisch aktiven 1,3-Dibenzyl- hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dionen und damit zur Herstellung von D-(+)-Biotin zur Verfügung.
Beispiel 1:
a) Die Suspension von 250 g (0,743 Mol) cis-1,3-Dibenzyl- hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-6-trion in 59,7 g (1,283 Mol) Ethanol und 2 Liter Benzol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man ein und läßt Kristallisieren.
Ausbeute: 256 g (90% d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo- imidazolidin-5-ethoxycarbonyl-4-carbonsäure; F 93°.
b) 57,4 g (0,15 Mol) racemische cis-1,3-Dibenzyl-5-ethoxy- carbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure und 42,8 g (0,15 Mol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 375 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 7,5 ml Wasser versetzt. Bei -7° kristallisieren 47,7 g (95% d. Th.) (4R, 5S)-cis-1,3-Dibenzyl-5- ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure- dehydroabietylaminsalz; [α] = +47,1°. Nach Zusatz von 400 ml Wasser oder 500 ml Hexan zur Mutterlauge kristallisieren 49,8 g (98% d. Th.) (4S, 5R)- cis-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure-dehydroabietylaminsalz; [α] = +61,24°.
Beispiel 2:
Äquivalente Mengen racemischer cis-1,3-Dibenzyl-5- ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure und (+)-Dehydroabietylamin werden in Ethanol gelöst (4 bis 5 Ltr. je Mol), mit 10% Wasser versetzt und bei -10° kristallisieren gelassen. Die Ausbeute an (4R, 5S)-cis-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure-dehydroabietylaminsalz beträgt 89% d. Th.; [α] = +48,1°.
Die Mutterlauge wird auf ca. 2/3 ihres Volumens eingeengt und mit der gleichen Menge Wasser verdünnt, worauf sich in 92% d. Th. (4S, 5R)-cis-1,3-Dibenzyl- 5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure- dehydroabietylaminsalz isolieren läßt; [α] = +63,6°. Aus der zweiten Mutterlauge wird durch Eindampfen und Behandeln des Rückstandes mit 100 ml Diisopropylether in 9% d. Th. ein Konglomerat der diasteromeren (+)-Dehydroabietylaminsalze der (4R, 5S)- und (4S, 5R)-cis-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäuren erhalten, das erneut zur Trennung eingesetzt werden kann.
Beispiel 3:
Die Lösung von 26,8 g (0,07 Mol) racemischer cis-1,3- Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-4-carbonsäure und 20 g (0,07 Mol) (+)-Dehydroabietylamin in 80 ml Methylenchlorid wird zum Rückstand eingedampft. Kristallisation aus Diisopropylether liefert 45,6 g (97,5% d. Th.) des diastereomeren Ethylhalbestersäure- Dehydroabietylamin- Salzpaares; [α] = +54,9°.
Beispiel 4:
Die Trennung des in Beispiel 3 erhaltenen diastereomeren (+)-Dehydroabietylamin-cis-1,3-dibenzyl-5-ethoxy- carbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure-Salzgemisches gelingt durch Kristallisation aus 10% Wasser enthaltendem Ethanol.
Zunächst kristallisiert das Salz mit der (4R, 5S)-Konfiguration; [α] = +46,2°.
Aus der Mutterlauge der 1. Kristallisation wird durch Zusatz von Wasser (ca. 50% bezogen auf das Volumen des organischen Lösungsmittels), Diisopropylether oder Petrolether das Salz mit der (4S, 5R)-Konfiguration zur Kristallisation gebracht; [α] = +63,6°.
Beispiel 5:
Es wird analog zu Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch statt Ethanol 5% Wasser enthaltendes Isopropanol verwendet wird. Die Menge an (4R, 5S)-Diastereomerensalzpaar entspricht der in Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 6:
Es wird analog zu Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch statt Ethanol 2% Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran verwendet wird. Die Ausbeute entspricht der in Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 7:
Die Trennung der racemischen cis-1,3-Dibenzyl-5- methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäuren erfolgt analog zu Beispiel 4, wobei jedoch der Wasserzusatz auf 5% verringert wird. Die Ausbeuten entsprechen der bei der Trennung der entsprechenden Ethylhalbester in den Beispielen 4 bis 7 erhaltenen Ausbeuten.
(4S, 5R)-cis-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure: [α] = +39°.
(4R, 5S)-cis-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure: [α] = +67°.
Beispiel 8:
Es wird analog zu Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch statt Ethanol 3% Wasser enthaltendes Isopropanol verwendet wird. Die Ausbeute ist mit der in Beispiel 7 erreichten vergleichbar.
Beispiel 9:
Es wird analog zu Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch statt Ethanol 1% Wasser enthaltendes Tetrahydrofuran verwendet wird. Die Ausbeute liegt mit der in Beispiel 7 erzielten auf gleicher Höhe.
Beispiel 10:
Es wird analog zu Beispiel 7 verfahren, wobei jedoch statt Ethanol 2% Wasser enthaltendes Aceton verwendet wird. Die Ausbeute ist mit der in Beispiel 7 erreichten vergleichbar.
Beispiel 11:
a) Die Suspension von 23,3 g (4S, 5R)-cis-1,3-Dibenzyl- 5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure-(+)- dehydroabietylaminsalz in 200 ml Wasser und 200 ml Essigester wird unter Rühren mit 35 ml 2N Schwefelsäure versetzt. Durch Filtration erhält man 12.18 g (90,6% d. Th.) (+)-Dehydroabietylaminhydrogensulfat. Im Filtrat wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels sowie Kristallisation aus Diisopropylether verbleiben 12,7 g (94,8% d. Th.) (4S, 5R)-cis-1,3- Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure; [α] = -23,8°.
b) Die in Beispiel 11a erhaltenen 12.18 g (+)-Dehydro- abietylaminhydrogensulfat werden in 200 ml Wasser angerührt und durch Zugabe von konz. Natronlauge auf pH 12 gebracht. Es wird zweimal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Nach Waschen und Trocknen der vereinigten Extrakte dampft man ein und erhält so 8.9 g (88,9% d. Th.) zur erneuten Racematspaltung geeignetes (+)-Dehydroabietylamin.
Beispiel 12:
Analog zu Beispiel 11 werden erhalten:(4S, 5R)-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure: [α] = -12,75°.
(4R, 5S)-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäure: [α] = +18,2°.
Beispiel 13:
Die Reduktion der nach Beispiel 11 erhaltenen optisch aktiven cis-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin- 4-carbonsäuren zu den entsprechenden optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol- 2,4(1H)-dionen mit Lithiumborhydrid wird analog zu dem von Gerecke et al., Helv.Chim.Acta 53 (1970) 991-999, beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Ausbeute an (3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo [3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion 88,5% d. Th.; F: 119,4°; [α] = +204,6°. Aus diesem Lacton wird gemäß DBP 20 58 234 oder DBP 23 31 244 D-(+)-Biotin erhalten.
Beispiel 14
Analog zu Beispiel 13 werden die enantiomeren cis-1,3- Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2-oxo-imidazolidin-5-carbonsäuren mit Lithiumborhydrid reduziert. Dadurch erhält man:
(3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol- 2,4(1H)-dion; 97,4% d. Th.; [α] = +208° und (3aR, 6aS)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol- 2,4(1H)-dion; Ausbeute quantitativ; [α] = -206°.
Beispiel 15
Man legt 4 g Natriumborhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran vor und erhitzt die Suspension zum Rückfluß. Innerhalb von 4 Stunden tropft man die Lösung von 60.8 g (4S,5R)- 1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxo-imidazolin-4-carbonsäure- (+)-dehydroabietylaminsalz (erhalten nach den Beispielen 1b, 2, 3 oder 4) in 150 ml Tetrahydrofuran zu der NaBH4-Suspension und rührt anschließend 1 Std. unter weiterem Rückflußkochen nach.
Es wird auf 20° abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 300 ml 3N Schwefelsäure zersetzt. Man zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend ab, saugt den anfallenden Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach.
Der Filterrückstand wird in Ethanol aufgenommen und durch Erwärmen gelöst. Beim Erkalten tritt Kristallisation ein. Nach Filtration und Nachwaschen mit Ethanol erhält man 27,3 g (93% d. Th.) (3aS, 6aR)-1,3-Dibenzyl- tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion; F 119°, [α] = +208,7° (c = 1, Benzol).
Aus der Mutterlauge erhält man nach Eindampfen und Behandlung mit Dichlormethan 33,1 g Dehydroabietylaminhydrogensulfat zurück.
Beispiel 16
Zu 170 ml einer 0,15 molaren Diboran-Lösung in Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei 0° langsam die Lösung von 33,4 g (4R,5S)-1,3-Dibenzyl-5-ethoxycarbonyl- 2-oxo-imidazolidin-4-carbonsäure-(+)-dehydroabietylaminsalz (hergestellt nach Beispiel 1b, 2, 4, 5 oder 6). Nach beendeter Zugabe wird noch 5 Std. bei dieser Temperatur weitergerührt und anschließend analog Beispiel 15 mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 14,6 g (91% d.Th.) (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl- tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion; F: 118,8°, [α] = +206,4° (c = 1, Benzol).
Beispiel 17
Analog Beispiel 15 wird das d-1-Phenyl-2-p-tolylethan- aminsalz der (4S,5R)-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2- oxo-imidazolin-4-carbonsäure (hergestellt nach EP-OS 92 194) in Tetrahydrofuran mit Natriumborhydrid reduziert. Dadurch erhält man (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl- tetrahydro-4H-furo[3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion in 89% d.Th.
Aus diesem Lacton wird gemäß DBP 20 58 234 oder 23 31 244 D-(+)-Biotin erhalten.
Beispiel 18
Analog Beispiel 16 wird das d-1-Phenyl-2-p-tolylethan- aminsalz der (4R,5S)-1,3-Dibenzyl-5-methoxycarbonyl-2- oxo-imidazolidin-4-carbonsäure (hergestellt nach EP-OS 92 194) in Tetrahydrofuran mit Diboran reduziert. Dadurch erhält man (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl-tetrahydro-4H- furo-[3,4-d]imidazol-2,4(1H)-dion in 92% d.Th.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)- und/oder (3aR, 6aS)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol- 2,4-dion aus 1,3-Dibenzyl-5-oxycarbonyl-2- oxoimidazolidin-4-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein diastereomeres Salz aus einem optisch aktiven Amin und einer optisch aktiven 1,3-Dibenzyl- 5-alkoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4-carbonsäure reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das diastereomere Halbestersalz an der Carboxylgruppe reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das diastereomere Halbestersalz an der Alkoxycarbonylgruppe reduziert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Amin (+)-Dehydroabietylamin ist.
5. Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl- hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Dehydroabietylaminsalz von (4S,5R)-1,3-Dibenzyl- 5-methoxy- und/oder -5-ethoxy- und/oder -5- benzyloxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4-carbonsäure mit Natriumborhydrid reduziert.
6. Verfahren zur Herstellung von (3aS,6aR)-1,3-Dibenzyl- hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion nach einem der Anprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Dehydroabietylaminsalz von (4R,5S)-1,3-Dibenzyl- 5-methoxy- und/oder -5-ethoxy- und/oder -5-benzyl- oxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-4-carbonsäure mit Diboran reduziert.
7. Verwendung eines nach den Ansprüchen 1 bis 6 erhaltenen optisch aktiven 1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H- furo[3,4-d]imidazol-2,4-dions zur Herstellung von D-(+)-Biotin.
DE19853522145 1984-06-21 1985-06-21 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen Withdrawn DE3522145A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522145 DE3522145A1 (de) 1985-06-21 1985-06-21 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen
EP85110273A EP0173185B1 (de) 1984-08-25 1985-08-16 Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion
DE8585110273T DE3575717D1 (de) 1984-08-25 1985-08-16 Verfahren zur herstellung von (3a5,6ar)-und/oder(3ar,6a5)-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion.
DK384285A DK384285A (da) 1984-08-25 1985-08-23 Fremgangsmaade til opspaltning af racemiske halvestere
KR1019850006100A KR920007272B1 (ko) 1984-06-21 1985-08-23 라세미 반-에스테르의 분리방법
IE208685A IE58625B1 (en) 1984-08-25 1985-08-23 Process for preparing (3aS, 6aR) - and/or (3aR, 6aS)-1,3-dibenzylhexadydro-1h-furo[3,4-d]-imidazole-2,4-dione
JP60184356A JPH0625137B2 (ja) 1984-08-25 1985-08-23 ラセミ体形半エステルの分離方法
ES546386A ES8701166A1 (es) 1984-08-25 1985-08-23 Procedimiento para la separacion de semiesteres racemicos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522145 DE3522145A1 (de) 1985-06-21 1985-06-21 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3522145A1 true DE3522145A1 (de) 1987-01-02

Family

ID=6273775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19853522145 Withdrawn DE3522145A1 (de) 1984-06-21 1985-06-21 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3522145A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0273270B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin
DE60308695T2 (de) Herstellung von Stereoisomeren von (3Alpha,3alpha/beta,6alpha/beta) hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
EP0173185B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion
EP0161580B1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Lactons
EP1067129B1 (de) Racemisierung von R,S-Dioxo-benzylpyrrolopiperidin
DE10216967A1 (de) Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
DE3522145A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven lactonen
CH668424A5 (de) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung.
DE2446256B2 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4- d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionen
EP0083335A1 (de) Chirale, optisch aktive Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen für den Schutz funktioneller -OH, -SH, -NH-Gruppen, zur Racemattrennung, zur Herstellung optisch aktiver Imidoesterhydrochloride sowie optisch aktiver Ester, zur Herstellung optisch angereicherter Alkohole und zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen durch asymmetrische Induktion
EP0816343B1 (de) Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren
DE2558508B2 (de) Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton
EP0073052B1 (de) Verfahren zur Trennung des Racemats S-(Carboxymethyl)-(RS)-cystein (A)
DE19947953A1 (de) Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride
EP0502392B1 (de) Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin und Zwischenprodukte in diesem Verfahren
DE3431294A1 (de) Verfahren zur trennung racemischer halbester
EP0023663B1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer sauerstoffhaltiger Heterocyclen
AT336602B (de) Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven thiolactons
EP0226043B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren
DE2833967A1 (de) Verfahren zur herstellung von apovincamin
CH588481A5 (en) Oxabicyclononanes prepn. as prostaglandin intermediates - from endo-epoxide derivs. and ammonia
DE1670569B2 (de) Verfahren zur herstellung von pyridoxal-5-phosphat
DE2305085A1 (de) Ein neues dioxatricyclodecanol, dessen ester und verfahren zur herstellung
DE2754763A1 (de) Verfahren zur herestellung von clavulansaeureaethern
DE2305079A1 (de) Neue oxabicyclononane und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee