JP2550378B2 - 光学活性ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビシクロ〔3.3.0〕オクタン環を有する光
学活性なカルバサイクリン類を合成するための中間体と
して有用な（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−
６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンの光学純度を
向上させる方法に関する。

より具体的には、本発明は（1R,5S,6S,7R）−3,3−エ
チレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′−
テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オク
タンを出発物質としてその６位のヒドロキシメチル基を
第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル基に変換した
エチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を離
脱せしめて（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニ
ルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−オンを生成せしめ、この化合物が結晶性で
あることを利用して結晶化によつてその光学純度を向上
させ、光学純度が向上されたこの化合物の３位および７
位のそれぞれをエチレンジオキシ基およびテトラヒドロ
ピラニル基で保護し、第三ブチルジフエニルシリル基を
離脱させることにより光学純度が向上せしめれられた元
の（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒド
ロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを生成させる方法に関
する。

〔従来の技術〕

プロスタサイクリン（PGI）は、血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用をはじめ種々の薬理作用を有し、医薬
品として開発するに有望なものと考えられる。しかし、
反面、非常に不安定であるという欠点を有している。プ
ロスタサイクリン系誘導体の中で、安定型のものとし
て、エノールエーテルの酵素部分をメチレン基で置き換
えた下記の構造式で表わされる カルバサイクリン（９（０）−メタノプロスタサイクリ
ン）が知られている。光学活性なカルバサイクリンの合
成法としては、「テトラヘドロン（Tetrahedron）」第3
7巻第4391頁（1981年）、「ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー（Journal of Organic Chemistr
y）」第44巻第2880頁（1979年）、「ジヤーナル・オブ
・オーガニツク・ケミストリー」第46巻第1954頁（1981
年）などに記載の方法が知られているが、それらは工程
が長いという欠点を有している。また、下記式（VIII） で表わされる、（1SR,5RS）−２−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オンを中間体として上記のカルバサイクリンを合成
する方法が、テトラヘドロソレターズ（Tetrahedron Le
tters）、3743頁、（1978年）、ジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイアテイ、ケミカル・コミユニケーシヨン
（Journal of Chemical Society、Chemical Communicat
ion）、1067頁、（1978年）、テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters）、433頁、（1979年）などに記
載されているが、これらの方法で得られるものはラセミ
体〔（1SR,5RS）体〕であつて光学活性体は得られな
い。すなわち、これらの方法で用いる原料の中間体化合
物は上述のようにラセミ体であるので、生成物も必然的
にラセミ体となるのである。したがつて原料中間体化合
物として光学活性化合物の（1S,5R）体を使用すること
ができればきわめて好都合に上記した光学活性カルバサ
イクリンが得られることになる。

ところで上記した原料の中間体化合物である式（VII
I）の化合物は上記したジヤーナル・オブ・ケミカル・
ソサイアテイ、ケミカル・コミユニケーシヨン（Journa
l of Chemical Society、Chemical Communication）、1
067頁、（1978年）、およびテトラヘドロンレターズ（T
etrahedron Letters）、433頁、（1979年）の教示に従
つて次の式（Ｖ） で表わされる、シス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3,7
−ジオンから次の反応工程を経て合成される。

この反応式から見られるように、式（VII）の化合物
へのエトキシカルボニル基の導入によつて生成する式
（VIII）の化合物は常にラセミ体となり、光学活性を有
しない。

そこで本発明者らはさきに上記の式（VIII）の化合物
の中から（1S,5R）体のみを取り出す方法として上記の
ラセミ体である（1SR,5RS）−２−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オンをその（1R,5S）体のケト基を特異的に還元す
る能力を有する微生物と処理して非還元体として次の式
（IV） で表わされる光学活性な（1S,5R）−２−エトキシカル
ボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−オンを製造する方法を提案した（特願昭60-1
19807、特開昭61-280294号公報）。

このようにして得られる式（IV）で表わされる光学活
性な（1S,5R）−２−エトキシカルボニル−7,7−エチレ
ンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オンは、
次に示す操作工程によつて光学活性なカルバサイクリン
に導くことができる。

この本発明者らがさきに提案した方法による式（VII
I）の（1SR,5RS）−２−エトキシカルボニル−7,7−エ
チレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン
を微生物で処理して得られる式（IV）の光学活性な（1
S,5R）−２−エトキシカルボニル−7,7−エチレンジオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オンの光学純度
は、使用する微生物によつて異なるものの、最も良好な
結果の得られたS.bailiiを使用するもので92〜94％e.e.
（enantiomeric excess）であり、これを使用する最終
生成物のカルバサイクリン（式（XVI）の化合物）の光
学純度は96％e.e.程度であつた。そして微生物として最
も入手が容易なパン酵母を用いる場合は得られる式（I
V）の化合物の光学純度は60％e.e.程度であつて、これ
を使用した場合の得られるカルバサイクリンの光学純度
は満足しうるものではない。従ってこの従来方法では使
用する微生物には特別な性能を有するものを使用する必
要があり、安価で入手が容易なパン酵母は原理的には使
用可能ではあるけれども生成物の光学純度が低いという
理由で使用することが必ずしも好まれるものではなかつ
た。

〔発明が解決しようとする問題点〕 上記したように、特殊な微生物を使用する場合には得
られる式（IV）の（1S,5R）−２−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オンの光学純度は可なりの程度に高めうるものの、
この微生物の培養、管理には特別の困難性を伴うことか
ら、入手が容易な例えばパン酵母の使用が経済的な観点
から望ましいけれども、この後者のパン酵母の使用によ
つては光学純度の高い式（IV）の化合物が得られないと
いう問題点があつたのである。

ところで、上記した式（IV）の化合物から式（XVII）
のカルバサイクリンに至る反応経路において得られる中
間生成物の夫々は結晶性にとぼしく、再結晶の手段によ
つて光学純度を向上させることができないことがこのカ
ルバサイクリンの合成反応において高い光学純度の原料
物質を要求する原因でもある。従つて結晶性の中間生成
物を見出し、この中間生成物を再結晶させることによつ
て光学純度を向上させることが出来れば出発原料の式
（IV）の化合物に光学純度の高いものを使用しなくても
高光学純度のカルバサイクリンを得ることができると考
えられる。従つて光学純度を再結晶の手段で向上させう
る結晶性の中間生成物を見出すことが上記した問題点の
解決のため一つの課題であつたのである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは結晶性の良好なビシクロ〔3.3.0〕オク
タン環を有するカルバサイクリン合成の中間体となりう
る化合物を探索した結果次の式（III） で示される（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−オンが極めて良好な結晶性を有する
ことと、この化合物を再結晶処理に付すことにより光学
純度を著しく向上せしめうることを見出したのである。

そしてこの式（III）の（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブ
チルジフエニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オンは次の式（Ｉ） で示される（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−
６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを塩基の存在
下に第三ブチルジフエニルクロロシランと反応させて、
次の式（II） で示される（1R,5S,6S,7S）−６−第三ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−3,3−エチレンジオキシ−７−
（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.
0〕オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチ
レンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条
件下に離脱せしめることによつて容易に得られるもので
あるから、この式（III）の化合物を再結晶処理に付し
て光学純度を向上させ、次いでこの式（III）の化合物
を元の式（Ｉ）の（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオ
キシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンに戻す
ことにより、結果的にこの元の式（Ｉ）の化合物の光学
純度を向上せしめうることが今や明らかになつたのであ
る。

すなわち、本発明は、次の式（Ｉ） で示される（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−
６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを塩基の存在
下に第三ブチルジフエニルクロロシランと反応させて、
次の式（II） で示される（1R,5S,6S,7S）−６−第三ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−3,3−エチレンジオキシ−７−
（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.
0〕オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチ
レンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条
件下に離脱せしめて次の式（III） で示される（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−オンを生成せしめ、得られたこの化
合物を再結晶処理に付すことにより光学純度を向上せし
め、光学純度が向上されたこの化合物の３位および７位
をそれぞれエチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラ
ニル基で保護して上記した式（II）で示される（1R,5S,
6S,7S）−６−第三ブチルジフエニルシリルオキシメチ
ル−3,3−エチレンジオキシ−７−（２′−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを生成
せしめ、得られたこの化合物の第三ブチルジフエニルシ
リル基をフツ素アニオンの存在下に離脱させることによ
り、光学純度が向上された上記した式（Ｉ）で示される
（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒドロ
キシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを製造する方法に関す
る。

上記した式（Ｉ）で示される（1R,5S,6S,7R）−3,3−
エチレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′
−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタンと第三ブチルジフエニルクロロシランンとの反応
は、好ましくは不活性溶媒の存在下に０°〜100℃の範
囲の温度、好ましくは10°〜40℃の範囲の温度で式
（Ｉ）で示される化合物１モル当り第３ブチルフエニル
クロロシランを1.0モル〜４モル程度の量、好ましくは
1.1モル〜1.5モル程度の量で用いて行なわれる。

この反応は塩基の存在で行なわれ、使用しうる塩基と
しては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン
などが挙げられる。これらの塩基は使用する式（Ｉ）の
化合物と等モル量でかまたは過剰量で用いられる。

この反応において好ましく用いられる不活性溶媒とし
ては、N,N′−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、塩化メチレンなどが挙げられる。

そしてこの反応は通常はイミダゾールの存在下にN,
N′−ジメチルホルムアミド中で室温にて行なう反応条
件下で典型的には進めうる。

引き続くエチレンジオキシ基とテトラヒドロピラニル
基の離脱反応は、両保護基を離脱せしめる条件下に行な
われる。すなわち、水、テトラヒドロフラン又は水−テ
トラヒドロフラン混液中、酸として酢酸、塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などを用い、０°〜100℃、好
ましくは50°〜80℃の温度範囲で行なわれる。

生成した式（III）の（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチ
ルジフエニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−オンは良好な結晶性を有
し、反応混合物を濃縮することによつて容易に結晶性固
体として反応混合物から分離させることができる。しか
しながら反応混合物からのその他の分離方法も可能であ
つて、例えばカラムクロマトグラフイーによつて分離す
ることができる。

このようにして分離された式（III）の（1R,5S,6S,7
R）−６−第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン
は光学純度を向上せしめるために再結晶処理に付されう
る。この再結晶処理には化合物の再結晶に使用される一
般的な方法が適用される。すなわち、適当な溶媒に熟時
に溶解し得られた過飽和溶液を冷却して放置するか、適
当な溶媒に溶解し、溶媒の一部を留去して過飽和溶液を
調製し、これから所望の結晶を析出させる方法などが適
用しうるが、好ましくは酢酸エチル、エーテル、アセト
ン、エタノール、ベンゼンなどの可溶性溶媒に溶解し、
これにヘキサン、石油エーテルなどの非可溶性溶媒を加
えて結晶化することによつて行なわれる。

上記した式（III）の化合物の再結晶によつて例えば
光学純度が40％e.e.のもので２回の再結晶で98％e.e.以
上となり、70〜80％e.e.のもので１回の再結晶で98％e.
e.以上となつた。そして＞98％e.e.のものを再結晶処理
に付すことによつてほぼ100％e.e.の光学純度のものを
得ることが可能になつた。このことは、市販のパン酵母
を用いて得られる上記の式（IV）の（1S,5R）−２−エ
トキシカルボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オンのような比較的光学純度
の低い出発原料を用いて得られる同様に比較的光学純度
の低い式（Ｉ）の化合物であつても式（III）の化合物
に転換させることによつてきわめて容易にその光学純度
をほぼ100％e.e.にまで高めることができることを示し
ている。すなわち、この発明によつてきわめて安価に光
学純度の高められたカルバサイクリン合成中間体を得る
ことができるのである。

このようにして再結晶処理によつて光学純度の高めら
れた式（III）の化合物はその３位のケト基をエチレン
ジオキシ基で、また７位のヒドロキシル基をテトラヒド
ロピラニル基で保護し、次いで第三ブチルジフエニルシ
リル基をフツ素アニオン存在下に離脱させることによつ
て式（Ｉ）で示される（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレン
ジオキシ−６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンに
戻される。

この３位のケト基のエチレンジオキシ基による保護は
慣用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒、
例えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒中で式
（III）の化合物を酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、蓚酸、アジピン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム、塩酸、硫酸などの存在下にエチレング
リコールと反応させることで行ないうる。この反応は好
ましくは溶液の沸騰温度で生成する水を例えば共沸で除
きながら行なわれる。またこの反応はアセタール交換に
よつても行なわれる。すなわち無溶媒もしくはベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒を用い、２−メトキシ−1,3−
ジオキソラン、２−エチル−２−メチル−1,3−ジオキ
ソランなどの1,3−ジオキソラン類と上述の酸触媒の存
在下に20°〜120℃の温度範囲で行なわれる。

こうして３位がエチレンジオキシ基で保護された化合
物は次いでその７位のヒドロキシル基がテトラヒドロピ
ラニル基で保護される。この７位のヒドロキシル基の保
護も慣用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶
媒、例えば塩化メチレン、エーテルなどの中で上記の３
位がエチレンジオキシ基で保護された化合物を触媒、例
えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの存在下にジヒドロピランと反応させ
ることで行ないうる。この反応は例えば10°〜40℃の範
囲の温度で行なわれる。

こうして３位および７位が保護された化合物につい
て、第三ブチルジフエニルシリル基を離脱してヒドロキ
シメチル基に変換せしめられる。この反応も慣用の方法
で行なわれる。すなわち適当な有機溶媒例えばテトラヒ
ドロフランの中で、フツ化テトラブチルアンモニウムま
たはフツ化ピリジニウムなどで10°〜40℃の温度で処理
することによつて行なわれる。

このようにして、式（Ｉ）の化合物を式（III）の化
合物に変換させ、再結晶によつて光学純度を高め、そし
てこの光学純度の向上された式（III）の化合物を再び
式（Ｉ）の化合物に戻すことによつて光学純度が高めら
れた式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

次に本発明を製造例および実施例によつて更に詳細に
説明することにする。

製造例１ （1S,5R）−２−エトキシカルボニル−7,7−エチレンジ
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン（IV） スクロース15gを0.1Mリン酸緩衝液（pH7）100mlに溶
かした溶液を30℃に加温し、パン酵母7.0gを加え30℃に
て15分振盪した。そこに、（1SR,5SR）−２−エトキシ
カルボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン（VIII）505mgの0.2％トリトンＸ−
100（15ml）懸濁液を加え、30℃にて振盪し、８時間後
にスクロース10gを加え、計24時間振盪した。その後、
反応液をセライト過し、液は、食塩にて飽和し、酢
酸エチルにて３回抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣は
シリカゲルクロマトグラフイー（溶出液:20％（v/v）ジ
エチルエーテル−ｎ−ヘキサン）にて精製し、油状の
（1S,5R）−２−エトキシカルボニル−7,7−エチレンジ
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン（IV）183
mgを得た。

比旋光度：▲〔α〕²¹ _D▼＋15.3°（ｃ＝1.87、CHCl₃） 赤外線吸収（液膜法）（cm^-1）1765.1735、1665、1625 製造例２ （1R,5S,6R,7R）−６−エトキシカルボニル−3,3−エチ
レンジオキシ−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（IX） （1S,5R）−２−エトキシカルボニル−7,7−エチレンジ
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン（IV）
（▲〔α〕²¹ _D▼＋15.3°（ｃ＝1.87、CHCl₃）のもの）
2.09g、エタノール21mlの溶液に、−40℃にて撹拌下に
水素化ホウ素ナトリウム0.17gを30分で加え、その後１
時間撹拌した。反応液は減圧下にエタノールを留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出液:20
〜50％（v/v）ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）にて
精製し、油状の表題化合物1.60gを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）（cm¹）:3500、1730 製造例３ （1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒドロ
キシメチル−７−（２′−テトラヒドロプラニルオキ
シ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ） （1R,5S,6R,7R）−６−エトキシカルボニル−3,3−エ
チレンジオキシ−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン（IX）2.65g、ジヒドロピラン1.34g、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ビリジニウム0.26g、無水塩化メチレン30m
lの混合液を室温で３時間撹拌した。その後反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣とし
て3.70gの油状のテトラヒドロピラニルエーテルを得
た。得られる粗のテトラヒドロピラニルエーテルを無水
ジエチルエーテル15mlに溶解し、その溶液を、無水ジエ
チルエーテル50ml中水素化リチウムアルミニウム0.59g
の懸濁液に氷冷下撹拌しつつ１時間で滴下した。さらに
室温にて30分撹拌後、氷冷下に水0.6ml、10％水酸化ナ
トリウム水溶液1.8ml、水0.6mlを順次加え、さらに１時
間撹拌した。反応液をセライト過後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液:25％（v/v）酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）にて精製し、油状の表題化合物3.04gを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）（cm^-1）:3470 実施例１ （1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニルシリルオ
キシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン（III） 上記した製造例１〜３の工程で得られた（1R,5S,6S,7
R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒドロキシメチル−
７−（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）1.15g、第三ブチルジフエニル
クロロシラン1.17g、N,N−ジメチルホルムアミド6.0ml
の混合液にイミダゾール0.66gを加え、室温で30分間撹
拌した。その後反応液を水に注ぎエーテルで抽出した。
エーテル層を水洗したのち、エーテルを減圧下に留去し
た。残留物に酢酸、水、テトラヒドロフラン（3:1:1）
の混合液20mlを加え、70℃で２時間撹拌した。冷却した
のち反後液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄したのち、酢酸マグネシウムで乾燥した。
過の後得られた酢酸エチル溶液から酢酸エチルを減圧下
に留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶出液:20％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、1.35g
の結晶性化合物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサン
（1:5）溶液から２回再結晶させ、高光学純度を有する
表標化合物0.65gを得た。

融点 100〜101℃ 比旋光度 ▲〔α〕²¹ _D▼＋9.9°（ｃ＝1.95、CHCl₃） 赤外線吸収スペクトル（KBr法）（cm^-1）:3450、1730、
1590 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,200MHz）：δ7.69〜7.64
（m,4H）、7.46〜7.37（m,6H）、4.21〜4.10（m,1H）、
3.82（dd,J＝10.1,5.1Hz,1H）、3.67（dd,J＝10.1,7.6H
z,1H）、2.63〜1.49（m,10H）、1.06（s,9H） 光学純度の決定 （Ｒ）−MTPA（α−メトキシ−α−トリフルオロメチル
フエニル酢酸）エステルとし、液体クロマトグラフイー
で分析した。

液体クロマトグラフイー条件は次の通りである。

充填剤 Nucleosil 50−５ カラム φ4.6×250mm 溶出液 ヘキサン−テトラヒドロフラン（10:1） 流 速 1.2ml/min 検 出 254nm 再結晶前 保持時間 20.9分（80.9％） 24.9分（19.1％） よつて光学純度は61.8％e.e. 再結晶後 保持時間 20.9分（99.7％） 24.9分（0.3％） よつて光学純度は99.4％e.e. 実施例２ スクロース15gを、0.1Mリン酸緩衝液（pH7）100mlに
溶かした溶液を30℃に加温し、パン酵母7.0gを加え、30
℃にて15分振盪した。そこに（1SR,5RS）−２−エトキ
シカルボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−オン（VIII）498mgの0.2％トリトンX
-100（15ml）懸濁液を加え30℃にて振盪した。８時間後
にスクロース10g、24時間後、48時間後にスクロース10
g、パン酵母3.5gを加え72時間振盪した。その後、製造
例１と同様に処理して（1S,5R）−２−エトキシカルボ
ニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン（IV）109mgを得た。

比旋光度：▲〔α〕²² _D▼＋19.9°（ｃ＝1.99、CHCl₃） この化合物を上記した製造例２および３と同様に処理
して（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）を得た。

この（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−
ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニル
オキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）0.81gを用い
上記した実施例１と同様に処理し、再結晶を１回行ない
（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニルシリルオ
キシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン（III）を0.78g得た。

比旋光度 ▲〔α〕²¹ _D▼＋9.7°（ｃ＝1.83、CHCl₃） 光学純度 実施例１と同様にして決定 再結晶前 79.0％e.e. 再結晶後98.8％e.e. 実施例３ 坂口フラスコ中100mlの培地（２％麦芽エキス、0.1％
ペプトン、２％グルコース／精製水）４本にSaccharomy
ces cerevisiae NCYC 240を１白金耳ずつ植菌し、30℃
にて64時間振盪し前培養した。それらをヘソ付三角フラ
スコ中1.8lの培地（同上の組成）２個に２本ずつ投入
し、30℃にて68時間旋回培養し本培養した。遠心分離で
集菌後、菌体はグルコース10gを含む100mlの0.1Mリン酸
緩衝液を30℃に加温したものに加え、15分振盪した。そ
の後、（1SR,5RS）−２−エトキシカルボニル−7,7−エ
チレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン
（VIII）500mgの0.2％トリトンX-100（15ml）懸濁液を
加え、30℃にて振盪し、６時間後に10g,22時間後に5gの
グルコースを加え50時間振盪した。その後、反応液より
遠心分離にて菌体を除き、上澄液は食塩で飽和し、ジエ
チルエーテルにて３回抽出した。有機層は、飽和食塩水
で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣はカラムクロマトグラフイー（溶出液:20％（v/v）
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）にて精製した。

このようにして（1S,5R）−２−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オン（IV）185mgを得た。

比旋光度 ▲〔α〕²¹ _D▼＋13.2°（ｃ＝2.12、CHCl₃） この化合物を上記した製造例２および３と同様に処理
して（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）を得た。

この化合物0.62gを用い上記した実施例１と同様に処
理し、再結晶を２回行ない（1R,5S,6S,7R）−６−第三
ブチルジフエニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン（III）を0.25g
得た。

比旋光度 ▲〔α〕²¹ _D▼＋9.7°（ｃ＝1.73、CHCl₃） 光学純度 実施例１と同様にして決定 再結晶前 51.6％e.e. 再結晶後98.6％e.e. 実施例４ 実施例３と同様にして培養したSaccharomyces uvarum
IFO 1225と、（1SR,5RS）−２−エトキシカルボニル−
7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−オン（VIII）504mgを用い、実施例３と同様にして反
応を開始した。グルコースを４時間後に10g、19時間後
に5g、153時間後に10g加え、167時間振盪した。その後
実施例３と同様の後処理を行ない（1S,5R）−２−エト
キシカルボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−オン（IV）101mgを得た。

比旋光度：▲〔α〕²¹ _D▼＋18.3°（ｃ＝1.87、CHCl₃） この化合物を上記した製造例２および３と同様に処理
して（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）を得た。

この化合物0.78gを用い実施例１と同様に処理し、再
結晶を１回行ない（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジ
フエニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オン（III）を0.51g得た。

比旋光度：▲〔α〕²¹ _D▼＋9.7°（ｃ＝1.73、CHCl₃） 光学純度 実施例１と同様にして決定 再結晶前 73.6％e.e. 再結晶後98.6％e.e. 実施例５ 実施例３と同様にして培養したSaccharomyces carlsb
ergensis IFO 0565と、（1SR,5RS）−２−エトキシカル
ボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−オン（VIII）500mgを用い、実施例３と同様
にして反応を開始した。グルコースを４時間後に10g、2
3時間後に10g加え、68時間振盪した。その後、実施例３
と同様の後処理を行ない（1S,5R）−２−エトキシカル
ボニル−7,7−エチレンジオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−オン（IV）219mgを得た。

比旋光度：▲〔α〕²¹ _D▼＋12.6°（ｃ＝2.08、CHCl₃） この化合物を上記した製造例２および３と同様に処理
して（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒ
ドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ）を得た。

この化合物0.52gを用い実施例１と同様に処理し、再
結晶を２回行ない（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジ
フエニルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オン（III）を0.18g得た。

比旋光度：▲〔α〕²¹ _D▼＋9.7°（ｃ＝1.68、CHCl₃） 光学純度 実施例１と同様にして決定 再結晶前 50.6％e.e. 再結晶後99.0％e.e. 実施例６ （1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒドロ
キシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（Ｉ） 2.00gの（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニル
シリルオキシメチル−７−ヒドロキシ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン（III）、6.08gのエチレングリコール、触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸、60mlのベンゼンの混合
物を水分離器をつけ１時間還流撹拌した。冷後反応液は
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去後、残留物
に0.62gのジヒドロピラン、0.12gのｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム、20mlの無水塩化メチレンを加え室温
下に２時間撹拌した。その後反応溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸
マグネシムで乾燥した。塩化メチレンを減圧下に留去
後、残留物を30mlのテトラヒドロフランに溶解し、次い
で5.40mlのフツ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒ
ドロフラン1.0M溶液を加え、室温下に６時間撹拌した。
その後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残留物
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフイー（溶出液:33〜60％（v/v）酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン）にて精製し、油状の表題化合物1.33
gを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）（cm^-1）:3470 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,200MHz）：δ4.55〜4.71
（1H,m）、3.8〜4.0（4H,m）、3.4〜3.8（5H,m）、2.72
（1H,s）、1.3〜2.5（15H,m）

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（Ｉ） で示される（1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−
   ６−ヒドロキシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラ
   ニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを塩基の存在
   下に第三ブチルジフエニルクロロシランと反応させて、
   次の式（II） で示される（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニ
   ルシリルオキシメチル−3,3−エチレンジオキシ−７−
   （２′−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.
   0〕オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチ
   レンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条
   件下に離脱せしめて次の式（III） で示される（1R,5S,6S,7R）−６−第三ブチルジフエニ
   ルシリルオキシメチル−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.
   0〕オクタン−３−オンを生成せしめ、得られたこの化
   合物を再結晶処理に付すことにより光学純度を向上せし
   め、光学純度が向上されたこの化合物の３位および７位
   をそれぞれエチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラ
   ニル基で保護して上記した式（II）で示される（1R,5S,
   6S,7R）−６−第三ブチルジフエニルシリルオキシメチ
   ル−3,3−エチレンジオキシ−７−（２′−テトラヒド
   ロピラニルオキシ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを生成
   せしめ、得られたこの化合物の第三ブチルジフエニルシ
   リル基をフツ素アニオンの存在下に離脱させることによ
   り、光学純度が向上された上記した式（Ｉ）で示される
   （1R,5S,6S,7R）−3,3−エチレンジオキシ−６−ヒドロ
   キシメチル−７−（２′−テトラヒドロピラニルオキ
   シ）ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを製造する方法。