JP2561942B2 - 光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オンに関する。

［従来の技術］ 近年、とくに農学分野において貢献度が大きい生理活
性物質の合成がさかんに研究されている。このことは、
種なしブドウなどの植物の生長調節剤として実用化され
ているジベレリンや果実の増収剤として実用化が検討さ
れているブラシノライドなどの植物ホルモンの研究成果
からみても言うに及ばない。

前記生理活性物質のなかでは、Ｌ−アミノ酸、有機
酸、ある種のビタミンや抗生物質などの微生物によって
比較的効率よく生産しうるものは別として、天然に存在
する光学活性な生理活性物質にはごく微量しか含有され
ず、しかも合成するのが困難であるため、一般に入手し
がたいものが多い。

［発明が解決しようとする課題］ そこで本発明者は、前記した従来技術に鑑みて、天然
生理活性物質の合成には、その合成に有利な中間体を開
発することが鍵となることに着目し、かかる中間体をう
るべく鋭意研究を重ねた結果、種々の天然生理活性物質
の合成原料としてきわめて有効に使用しうるまったく新
規な化合物である５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘ
プタン−２−オンを初めて見出し、本発明を完成するに
いたった。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は式（Ｉ）： （式中、＊は不斉炭素原子を示す）で表わされる光学活
性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−２−
オンに関する。

［作用および実施例］ 本発明の光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オンは、種々の生理活性物質の出発
原料として有用なものであり、かかる５−ヒドロキシビ
シクロ［4.1.0］ヘプタン−２−オンから合成される生
理活性物質の具体例としては、たとえば （スポロゲンA0−1;以下、化合物Ａという）、 （ギガンテノン（gigantenone）；以下、化合物Ｂとい
う）、 （フォメノン（phomenone）；以下、化合物Ｃとい
う）、 （ファセオリノン（phaseolinone）；以下、化合物Ｄと
いう）などがあげられ、これらの化合物はすべて強力な
選択的植物毒素である。前記化合物ＡおよびＣはトマト
葉かび病菌から単離され、抗かび作用を有する（アール
・キャプッソら（R.Capsso,et al.），ファイトケミス
トリー（Phytochemistry），232781（1984）参照）。ま
たは、前記化合物Ａはアスペルギルス・オリゼ（Asperg
illus oryzae）から単離され、胞子形成促進物質でもあ
る（丸茂晋吾ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,5907（1984）および片山正人、日本
農芸化学会誌61、1632（1987）参照）。

アスペルギルス・オリゼは、わが国の伝統ある発酵工
業において、清酒、醤油、味噌などの醸造に用いられる
重要な菌であり、さらにアミラーゼやプラテアーゼなど
の有用酵素の生産にも用いられている。この菌の胞子自
体はまた商品として市販されていることおよび実際の発
酵過程においては、胞子形成の度合が発酵生産物の品質
や収量に大きく影響を与えることもあり、本菌の胞子形
成の制御は、わが国の発酵産業上きわめて重要である。
したがって前記化合物Ａの大量合成法の確立が望まれて
おり、本発明の目的物質である光学活性な５−ヒドロキ
シビシクロ［4.1.0］ヘプタン−２−オンを出発原料と
して鋭意研究を重ねた結果、前記化合物Ａの合成に成功
した（K.Mori,et al.,Tetrahedron,1988印刷中）。ま
た、その他前記化合物Ｂ、ＣおよびＤも本発明の光学活
性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−２−
オンを原料として合成することが可能である。このよう
な多くの光学活性を有する天然生理活性化合物の重要な
出発原料となる本発明の光学活性な中間体は従来より知
られていない。

本発明の５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン
−２−オンは、数多くの重要な天然生理活性物質の合成
原料として使用されることのほか、それ自体でその化学
的活性に起因して液晶原料として有効に使用しうるもの
である。

本発明の光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オンは、たとえば反応式（II）に示
すような経路によって合成されうる。

（式中、ａはジヒドロピラン，ピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネートおよびCH₂Cl₂;bはLiAlH₄およびエーテル
（収率98％）;cはｐ−TsCl,ピリジンおよび４−N,N−ジ
メチルアミノピリジン;dはピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネートおよびメタノール;eは35％HClO₄水溶液およ
びエーテル（収率85％）;fはカリウムｔ−ブトキサイド
および第三級ブチルアルコール（78％）;gは アゾジカルボン酸エチルおよびｈはLiOHおよびメタノー
ル（収率80％）を示す）。

フルフラールから誘導される4,4−エチレンジオキシ
−２−エトキシカルボニルシクロヘキサノンをパン酵母
を用いて不斉還元を行なうことにより光学純度98％以上
で（1R、2S）−5,5−エチレンジオキシ−２−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボキシレートをうることができる
（北原武ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters.）26451（1985）参照）。えられた（1R、2S）
−5,5−エチレンジオキシ−２−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボキシレートの水酸基をジヒドロピランで保護
したのち、リチウムアルミニウムハイドライドで還元
し、側鎖のエステルをアルコールに変換後、トルエンス
ルホン酸エステルとし、アセタールを除去する。そのの
ち、第三級ブトキサイドで処理することにより、（1S,5
S,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
２−オンがえられる。さらに、ミツノブ（MITSUNOBU）
反応で反転させることにより、（1S,5S,6R）−５−ヒド
ロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−２−オンがえられ
る。

以下に本発明を実施例をあげてさらに詳細に説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。

実施例１ 本発明の５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン
−２−オンをエチル（1R,2S）−5,5−エチレンジオキシ
−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートを出
発物質とし、以下の製造例１〜７にしたがって調整し
た。

製造例１（エチル（1R,2S）−5,5−エチレンジオキシ−
２−テトラヒドロピラニルオキシシクロヘキサンカルボ
キシレートの合成） エチル（1R,2S）−５−エチレンジオキシ−２−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボキシレート30g（0.13ミリ
モル）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸1.5g（６
ミリモル）1,2,3−ジヒドロピラン18.0g（214ミリモ
ル）を塩化メチレン300mlに加え、14時間室温で攪拌し
た。反応終了後、エーテル1000mlで希釈し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（容量比）19/1〜7/3）で精製し、（1R,2S）−5,5
−エチレンジオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロヘキサンカルボキシレート40.95g（収率99％）を
えた。

えられた化合物の同定データを以下に示す。

（屈折率） 屈折率計（エルマ（Erma）（株）製）を用いて測定し
た。

屈折率（▲ｎ²³ _D▼）＝1.4704 （比旋光度） JASCO DIP140（日本分光（株）製、商品名）を用いて
測定した。

比旋光度（▲［α］²³ _D▼）＝＋56.9゜（Ｃ＝1.6,CHC
l₃） （赤外吸収（IR）スペクトル） JASCO ZRA−102（日本分光（株）製、商品名）を用い
て測定した。

2950、2880、1735、1460、1440、1365、1350、1300、12
80、1255、1185、1130、1115、1080、1035、1020、100
0、983、947、920、904、867、815、762、725cm^-1 （¹H−NMRスペクトル） JEOL FX−100（日本電子工業（株）製、商品名）を用
いて測定した。

NMR（100MHz、CDCl₃）：δ1.28および1.29（3H,t,J＝7H
z）、1.3〜2.35（12H,m）、2.6〜2.9（1H,m）、3.3〜4.
5（9H,m）、4.67および4.77（1H,m） （元素分析） 実測値:C 60.73％、H 8.26％ 計算値:C 61.13％、H 8.34％（C₁₆H₂₆O₆） 製造例２（（1R,2S）−5,5−エチレンジオキシ−２−テ
トラヒドロピラニルオキシシクロヘキサンメタノールの
合成） 水素化リチウムアルミニウム5.0g（130ミリモル）を5
00mlのエーテルに分散し、よく攪拌しながらエチル（1
R,2S）−5,5−エチレンジオキシ−２−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロヘキサンカルボキシレート40.95g
（130ミリモル）を200mlのエーテルに溶解したものを０
℃で滴下した。滴下終了後、０℃で１時間攪拌したの
ち、水5mlを添加し、15％水酸化ナトリウム水溶液5mlお
よび水15mlで洗浄した。生じた沈殿物はセライト上で
過し、ついでテトラヒドロフランで洗浄過を行なっ
た。液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（容量比）＝4/1〜3/7）で精製し、（1R,2S）−5,5
−エチレンジオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ
シクロヘキサンメタノール34.65g（収率:98％）をえ
た。

（屈折率▲ｎ^23.5 _D▼） 1.4833 （比旋光度▲［α］^23.5 _D▼） ＋31.7゜（Ｃ＝0.82,CHCl₃） （IRスペクトル） 3470、2960、2900、1440、1355、1315、1280、1250、12
05、1185、1150、1135、1115、1075、1030、990、962、
913、866、840、813、767、716cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）δ1.2〜2.3
（13H,m）、2.52（1H,br.s）、3.3〜4.3（9H,m）、4.48
および4.71（1H,m） （元素分析） 実測値:C 61.34％、H 8.77％ 計算値:C 61.74％、H 8.88％（C₁₄H₂₄O₅） 製造例３（パラ−トルエンスルホン酸エステルの合成） （1S,2S）−5,5−エチレンジオキシ−２−テトラヒド
ロピラニルオキシシクロヘキサンメタノール5.44g（20
ミリモル）と４−N,N−ジメチルアミノピリジン244mg
（２ミリモル）をピリジン7.9g（100ミリモル）と塩化
メチレン20mlの混合溶媒中に溶解し、氷冷下でパラ−ト
ルエンスルホン酸クロリド5.7g（30ミリモル）を加えて
４℃で２日間攪拌した。反応終了後、反応液を水中に添
加し、エーテルで抽出した。つぎにエーテル層を氷冷
し、2NHClで洗浄したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水の順で洗浄した。エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル（容量比）＝9/1〜1/1）で
精製し、不安定な（1S,2S）−5,5−エチレンジオキシ−
２−テトラヒドロピラニルオキシシクロヘキサンメタノ
ールのトシルエステル8.09g（収率:95％）をえた。この
ものはそのままの状態でつぎの反応に用いた。

（IRスペクトル） 3080、1595、1440、1360、1175、1072、1035、960cm^-1 製造例４（テトラヒドロピラニル基の除去） 製造例３でえられたエチル（1R,2S）−5,5−エチレン
ジオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシシクロヘキ
サンシリルメチルトシラート7.60g（17.8ミリモル）と
ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート0.4gを100ml
のメタノールに溶解し、50℃で１時間攪拌した。反応終
了後、濃縮して残渣を300mlのエーテルに溶解し、水、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順で洗浄し、エ
ーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留
去したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル（容量比）＝8/2〜1/1）で精製し、
（1R,2S）−5,5−エチレンジオキシ−２−ヒドロキシシ
クロヘキシルメチル−パラ−トルエンスルホネート6.0g
をえた。

製造例５（（1S,2S）−２−ヒドロキシ−５−オキソシ
クロヘキシルメチル−パラ−トルエンスルホネートの合
成） 製造例４でえられたパラ−トルエンスルホン酸エステ
ル6.0gをエーテル30ml中に溶解し、これに35％過塩素酸
水溶液40mlを０℃で添加した。０℃で１時間攪拌したの
ち、注意深く飽和炭酸水素ナトリウムとエーテルの1:1
混合溶液中に加えた。エーテル層を分離したのち、水層
をさらにエーテルで抽出した。エーテル層をあわせて水
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エ
ーテルを留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル（容量比）＝9/1〜3/7）で精
製し、（1S,2S）−２−ヒドロキシ−５−オキソシクロ
ヘキシルメチル−ｐ−トルエンスルホネート4.52g（収
率:85％）をえた。えられた化合物の融点は74〜75℃で
あり、比旋光度▲［α］²³ _D▼は＋13.3゜（Ｃ＝1.25,CH
Cl₃）であった。

（IRスペクトル） 3400、3080、2960、2940、2910、1695、1595、1493、14
60、1441、1410、1347、1292、1235、1210、1187、117
6、1140、1120、1110、1095、1076、1052、1018、973、
952、902、872、853、825、806、790、706、697、662cm
^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）δ1.5〜3.0
（8H,m）、2.48（3H,s）、3.7〜4.4（3H,m）7.37（2H,
d,J＝8Hz）、7.71（2H,d,J＝8Hz） （元素分析） 実測値:C 56.27％、H 6.08％ 計算値:C 56.35％、H 6.08％ （C₁₄H₁₈O₅S） 製造例５（（1S,5S,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.
1.0］ヘプタン−２−オンの合成） （1S,2S）−２−ヒドロキシ−５−オキソシクロヘキ
シルメチル−ｐ−トルエンスルホネート4.70g（15.8ミ
リモル）をｔ−ブタノール100mlに溶解し、カリウムｔ
−ブトキサイド5.6g（50ミリモル）を加えて室温（約20
℃）で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸で中和し、析
出した沈澱をフロリジルで過して除去した。フロリジ
ルをテトラヒドロフランで充分に洗浄し、液とあわせ
て濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール（容量比）＝98/2〜92/8）で精
製し、（1s,5s,.6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オン1.56g（収率:78％）をえた。

（屈折率） ▲ｎ²¹ _D▼＝1.5089 （比旋光度） ▲［α］²¹ _D▼−80.7゜（Ｃ＝1.37、CHCl₃） （IRスペクトル） 3400、3030、2955、2890、1670、1473、1405、1340、12
50、1200、1062、1040、985、965、940、876、840、785
cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）δ1.3〜3.0
（9H、ｍ）、4.43（1H、ddd、Ｊ＝10、６および4Hz） （質量分析）m/z、 実測値:126.0658 計算値:126.0681（C₇H₁₀O₂） 製造例６（安息香酸エステルの合成） （1s,5s,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘ
プタン−２−オン3.70g（29.3ミリモル）、トリフェニ
ルホスフィン12g（45.8ミリモル）および安息香酸5.8g
（47.5ミリモル）をベンゼン60mlに溶解し、ジエチルア
ゾジカルボキシレート8.3g（47.7ミリモル）を滴下して
加えた。室温（約20℃）で２時間撹拌機、反応混合物を
水に加えてエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル（容量比）＝9/1〜1/1で精製して安息香酸エステル
をえた。

（IRスペクトル（KBr）） 3030、2940、1700、1670、1595、1450、1265、1172、11
05、938、705cm^-1 製造例７（1s,5R,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オンへの反転） 製造例６でえられた安息香酸エステル7.2g（29.3ミリ
モル）、水酸化リチウム水和物2.4g（2.4ミリモル）お
よびメタノール100mlの混合物を室温（約20℃）で１時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル300m
lに溶解したのち、析出した沈澱物をフロリジルで過
した。フロリジルをテトラヒドロフランで洗浄し、液
をあわせて濃縮したのち、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール（容量比）＝98/2
〜92/8）で精製し、式（Ｉ）： （式中、＊は不斉炭素原子を示す）で表わされる（1s,5
R,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−
２−オン2.95g（収率80％）をえた。

（屈折率▲ｎ²³ _D▼） 1.5096 （比旋光度▲［α］²³ _D▼） ＋5.96゜（ｃ＝1.14 CHCl₃） （IRスペクトル（neat）） 3410、3030、2960、2905、1670、1465、1400、1357、12
52、1207、1168、1113、1068、1010、983、946、937、8
90、865、830、760cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）δ1.0〜1.4
（3H、ｍ）、1.5〜2.8（6H、ｍ）、4.45（1H、ddd J＝
5,3および2Hz） （質量分析） 計算値:126.0681（C₇H₁₀O₂） 実測値:m/z 126.0697 上記製造例でえられた本発明の目的化合物である（1
S,5R,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4,1,0］ヘプタン
−２−オンを出発原料とし、胞子形成促進物質である前
記化合物Ａの合成例を以下に説明する。

合成例１（（1S,5R,6R）−５−ターシャルジメチルシリ
ルオキシビシクロ［4,1,0］ヘプタン−２−オンの合
成） （1S,5R,6R）−５−ヒドロキシビシクロ［4,1,0］ヘ
プタン−２−オン0.91g（7.2ミリモル）、イミダゾール
1.36g（20ミリモル）およびターシャルブチルジメチル
シリルクロライド1.5g（10ミリモル）をジメチルホルム
アミド30mlに溶解して15時間室温で撹拌した。反応混合
物を水に添加し、エーテルで抽出後、エーテル層を水、
飽和食塩水の順で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝19/1〜4/1容量比）で精
製し、（1S,5R,6R）−５−ターシャルジメチルシリルオ
キシビシクロ［4,1,0］ヘプタン−２−オン1.73g（7.19
ミリモル）をえた（収率99％）。えられた化合物の融点
は51℃であり、比旋光度▲［α］²³ _D▼は＋24.0（ｃ＝
1.06、CHCl₃）であった。

（IRスペクトル） 3060、2960、2940、2905、2860、1680、1470、1450、14
00、1380、1365、1353、1342、1328、1313、1250、121
5、1190、1173、1116、1104、1076、1060、1046、102
9、1008、990、979、941、897、880、852、839、828、8
15、774、723、686cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）；δ0.11（3
H,s）、１〜1.2（3H,m）、0.91（9H,s）、0.95〜1.3（2
H,m）、1.5〜2.7（6H,m）、3.37（1H,q,J＝3Hz） （元素分析） 実測値:C64.71％;H 10.06％ 計算値:C64.94％;H 10.06％ （C₁₃H₂₄O₂Si） 合成例２（（2RS,3R,4R）−４−ターシャルブチルジメ
チルシリルオキシ−2,3−ジメチルシクロヘキサノンの
合成） −78℃で液体アンモニア約50mlに金属リチウム160mg
（23ミリモル）を加え、さらにこれに（1S,5R,6R）−５
−ターシャルブチルジメチルシリルオキシビシクロ［4,
1,0］ヘプタン−２−オン1.15g（4.8ミリモル）とター
シャルブチルアルコール355mg（4.8ミリモル）を加えた
ジメトキシエタン10ml溶液を注意深く添加した。−78℃
で30分間撹拌後、青色溶液中にヨウ化メチル2.5ml（40
ミリモル）を注意深く加え、室温で放置した。液体アン
モニアがほとんど蒸発したのち、残渣にヘキサメチルホ
スホリックトリアミド2.5mlとジメトキシエタン10mlを
加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝19/1〜7/3）で精製し、（2R
S,3R,4R）−４−ターシャルブチルジメチルシリルオキ
シ−2,3−ジメチルシクロヘキサノン1.02g（3.98ミリモ
ル）をえた（収率83％）。

えられた化合物の屈折率▲ｎ^22.8 _D▼は1.4505であ
り、比旋光度 ▲［α］^22.8 _D▼は−11.4゜（ｃ＝1.15,CHCl₃）であっ
た。

（IRスペクトル）νmax 2970、2950、2900、2870、1715、1460、1382、1365、13
10、1280、1255、1220、1205、1165、1140、1105、106
7、1045、1030、1007、980、960、943、893、858、83
8、815、777、746、680cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）、δ0.11（6
H,s）、0.7〜1.2（6H,m）、0.91および0.95（9H,s）、
1.5〜2.3（6H,m）、2.4〜3.0（1H,m） （元素分析） 計算値:C65.62％、H 10.94％（C₁₄H₂₈O₂Si） 実測値:C65.48％、H 10.96％ 合成例３（（2R,3R,4R）−４−ターシャルブチルジメチ
ルシリルオキシ−2,3−ジメチル−２−（３′−オキソ
ブチル）シクロヘキサノンの合成） （2RS,3R,4R）−４−ターシャルブチルジメチルシリ
ルオキシ−2,3−ジメチルシクロヘキサノン1.55g（6.2
ミリモル）とヘキサメチルジシラザン2ml（9.5ミリモ
ル）の15ml塩化メチレン溶液にトリメチルシリルイミダ
ゾール1.2ml（8.4ミリモル）を０℃で加えた。０℃で10
分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌後、反応液をヘキ
サンで希釈してフロリジルで過して濃縮した。

残渣にニトロメタン30mlとメチルビニルケトン2ml（2
5ミリモル）加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル0.7
5ml（6.1ミリモル）の２−プロパノール1.9ml（25ミリ
モル）溶液を−20℃で滴下した。−20℃で２時間攪拌
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理
し、エーテルで抽出した。エーテル層を水および飽和食
塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して
えられた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝49/1〜4/1）で精製し、（2R,3R,4R）
−４−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−2,3−
ジメチル−２−（３′−オキソブチル）シクロヘキサノ
ン1.11gをえた（収率58％） えられた化合物の屈折率▲ｎ^24.4 _D▼は1.4655であ
り、比旋光度▲［α］^24.4 _D▼は−3.17゜（Ｃ＝1.04,CH
Cl₃）であった。

（IRスペクトル（neat））νmax 2970、2940、2900、2870、1720、1710、1460、1420、13
85、1360、1320、1285、1253、1160、1100、1070、100
5、986、953、918、884、835、813、773、678cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz,CDCl₃）δ0.11（6H,
s）、0.92（9H,s）、0.96（3H,d,J＝5Hz）、1.04（3H,
s）、1.1〜2.8（9H,m）、3.14（3H,s）、3.77（1H,ddd,
J＝13.9および4Hz） （元素分析） 計算値:C 66.25％、H 10.43％ （C₁₈H₃₄O₃Si） 実測値:C 66.24％、H 10.52％ 合成例４（（4aR,5R,6R）−６−ターシャルブチルジメ
チルシリルオキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5
−ジメチル−２（3H）ナフタレノンの合成） （2R,3R,4R）−４−ターシャルブチルメチルシリルオ
キシ−2,3−ジメチル−２−（３′−オキソブチル）シ
クロヘキサノン5.10g（15.6ミリモル）とピロリジン3ml
をベンゼン30mlに加え、２時間加熱還流して水を共沸除
去した。反応混合物をフロリジルで過後、液を濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝19/1〜4/1）で精製し、（4aR,5R,6R）−６
−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−4,4a,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−4a,5−ジメチル−２（3H）ナフタ
レノン3.78gをえた（収率79％）。えられた化合物の融
点は37℃であり、比旋光度▲［α］^24.5 _D▼は＋88.7゜
（Ｃ＝1.1,CHCl₃）であった。

（IRスペクトル（νmax）） 2970、2950、2900、2875、1677、1620、1463、1446、14
34、1388、1371、1360、1350、1335、1257、1237、122
0、1200、1186、1125、1100、1074、1020、1007、961、
952、940、918、890、868、860、834、814、775、706、
685、666cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz,CDCl₃）δ0.10（6H,
s）、0.92（9H,s）、0.99（3H,d,J＝6Hz）、1.12（3H,
s）、1.15〜2.5（9H,m）、3.57（1H,dt,J＝10および4H
z）、5.74（1H,s） （元素分析） 実測値:C 69.79％、H 10.39％ 計算値:C 70.31.％、H 10.39％ （C₁₈H₃₂O₂Si） えられた（4aR,5R,6R）−６−ターシャルブチルジメ
チルシリルオキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5
−ジメチル−２（3H）ナフタレノンの光学純度は（Ｒ）
−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）
フェニル酢酸および（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α
−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸のエステル化合
物とし、光学活性カラム（Nucleosil50−５、4.6mm×25
cm）を使用した高速液体クロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン／イソプロパノール＝100/1（容量比））で分析し
て決定した。

分析条件は、流速1.0ml/min、圧力30kg/cm²、検出器U
Vスペクトル（254nm） であり、えられた化合物の光学純度は100％であった。

合成例５（（3RS,4aR,5R,6R,1′RS）−６−ターシャル
ブチルジメチルシリルオキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサジ
ヒドロ−３−（１′−ヒドロキシエチル）−4a,5−ジメ
チル−２（3H）ナフタレノンの合成） −78℃のテトラヒドロフラン（40ml）中にジイソプロ
ピルアミン2,4ml（17.1ミリモル）および1.5Nのｎ−ブ
チルリチウム10ml（15ミリモル）から調整したリチウム
ジイソプロピルアミド溶液を、合成例４でえられた化合
物3.70g（12.0ミリモル）の10mlテトラヒドロフラン溶
液中へ−78℃に保ちながら加え、90分間攪拌したのち、
アセトアルデヒド約5mlを加え、さらに15分間攪拌し
た。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し
てエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水の
順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝19/1〜3/1）により精製して（3RS,4aR,5R,6R,1′
RS）−６−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−4,
4a,5,6,7,8−ヘキサジヒドロ−３−（１′−ヒドロキシ
エチル）−4a,5−ジメチル−２（3H）ナフタレノンをえ
た3.91g（収率92％）。

えられた化合物の屈折率▲ｎ²³ _D▼は1.4924であり、
比旋光度▲［α］²³ _D▼は、＋105゜（Ｃ＝1.02,CHCl₃）
であった。

（IRスペクトル（νmax）） 3380、2970、2950、2900、2870、1665、1630、1462、14
50、1435、1408、1385、1370、1360、1325、1280、125
5、1218、1205、1186、1133、1100、1070、1017、100
5、966、954、938、891、869、835、814、774、718、69
2 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz,CDCl₃）δ0.09（6H,
s）、0.92（9H,s）、0.9〜2.7（12H,m）、3.57（1H,dt,
J＝10および4Hz）、3.8〜5.0（1H,m）、5.72（1H,br,
s） （質量分析） 計算値:352.2433（C₂₀H₃₆O₃Si） 実測値（m/Z）:352.2 427 合成例６（（3RS、4aR、5R、6R）−３−アセチル−６−
ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−4,4a,5,6,7,8
−ヘキサヒドロ−4a,5−ジメチル−２（3H）ナフタレノ
ンの合成） オキサリルクロライド2.8ml（31ミリモル）の塩化メ
チレン60ml溶液をジメチルスルホキシド4.4g（56ミリモ
ル）に−70℃で加え、−70℃に保ちながらさらに15分間
攪拌し、合成例５でえられた化合物3.90g（11ミリモ
ル）の塩化メチレン（30ml）溶液を加えて１時間攪拌し
た。ついでトリエチルアミン7.7ml（55ミリモル）を−7
0℃で滴下した。温度を徐々に０℃まで上昇させ、反応
混合物を水に加えてエーテルで抽出した。エーテル層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝19/1〜17/3）により精製し、（3RS,4aR,
5R,6R）−３−アセチル−６−ターシャルブチルジメチ
ルシリルオキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5−
ジメチル−２（3H）ナフタレノン3.04gをえた（収率79
％）。

えられた化合物の屈折率▲ｎ^25.5 _D▼は1.5109であっ
た。

（IRスペクトル（νmax）） 2970、2950、2900、2870、1720、1635、1460、1383、13
62、1280、1253、1226、1191、1130、1100、1074、100
7、955、892、880、866、847、818、778、745、680 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃）δ0.09（6H、
ｓ）、0.90（9H、ｓ）、0.90〜1.1（6H、ｍ）、1.1〜3.
0（11H、ｍ）、3.54（1H、dt、Ｊ＝10および4Hz）、5.9
5（1H、br,s）かかる化合物はこれ以上精製せずにつぎ
の反応に使用した。

合成例７ エーテル30ml中に（3RS、4aR、5R、6R）−３−アセチ
ル−６−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−4,4
a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5−ジメチル−２（3H）
ナフタレノン1.67g（4.77mmol）と2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン1.36g（6.0mmol）を添加
し、ついで室温で２時間攪拌した。反応液にエーテル30
0mlを加えて希釈し、水で３回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、そして飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。エーテル留去後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（シリカゲル30g、ヘキサン／酢酸エ
チル＝19/1〜17/3）で精製したところ、（4aR、5R、6
R）−３−アセチル−６−ターシャルブチルジメチルシ
リルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4a,5−ジメチル
−２（4aH）ナフタレノン1.40gをえた（収率83％）。え
られた化合物の屈折率、比旋光度、IRスペクトルおよび
¹H−NMRスペクトルは以下のとおりであった。

（屈折率▲ｎ^23.5 _D▼）1.5017 （比旋光度▲［α］^23.5 _D▼−28.8゜（Ｃ＝1.0、CHC
l₃） （IRスペクトル（νmax）） 2970、2950、2900、2870、1695、1664、1633、1597、14
62、1440、1410、1387、1360、1283、1258、1213、120
0、1140、1120、1104、1078、1020、1007、975、957、9
40、925、886、838、815、778、682cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz、CDCl₃中、δ値） 0.10（6H、ｓ）、0.89（9H、ｓ）、1.17（3H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、1.22（3H、ｓ）、1.2〜2.6（5H、ｍ）、2.57（3
H、ｓ）、3.67（1H、dt、Ｊ＝10.4Hz）、6.11（1H、b
r、ｓ）、7.64（1H、ｓ） （元素分析） 実測値:C 68.54％、H 9.21％ 計算値:C 68.91％、H 9.2 ％ （C₂₁H₃₂O₃Si） 合成例８ テトラヒドロフラン50ml中に（4a,5R,6R）−３−アセ
チル−６−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−4a,5−ジメチル−２（4aH）ナフ
タレノン1.20g（3.45mmol）と、ターシャルブチルハイ
ドロパーオキシドの4.71Mトルエン溶液3ml（12.5mmol）
とトリトンB40％メタノール溶液0.3mlを室温で一晩中攪
拌した。ついで反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液中
に注ぎ、エーテルで抽出を行なった。抽出液を水と飽和
食塩水で洗ったのみ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル30g、ヘキサン／酢酸エチル＝19/1〜17/
3）で精製したところ、（3S,4R,4aR,5R,6R）−３−アセ
チル−６−ターシャルブチルジメチルシリルオキシ−3,
4−エポキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5−ジ
メチル−２（3H）ナフタレノン880mgをえた（収率70
％）。えられた化合物の融点、比旋光度、IRスペクト
ル、¹H−NMRスペクトルの測定結果は以下のとおりであ
る。

（融点）61〜62℃ （比旋光度▲［α］^24.2 _D▼）＋196゜（Ｃ＝1.1、CHC
l₃） （IRスペクトル（νmax）） 2960、2945、2895、2870、1725、1713、1675、1630、14
60、1435、1408、1385、1357、1337、1312、1290、128
0、1255、1215、1196、1100、1078、1026、1004、985、
976、955、940、920、888、836、815、771、740、714、
687cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（100MHz,CDCl₃中、δ値） 0.10（6H,s）、0.92（9H,s）、1.20（3H,d,J＝7Hz）、
1.24（3H,s）、1.3〜2.7（5H,m）、2.34（3H,s）、3.50
（1H,s）、3.60（1H,dt,J＝10.4Hzおよび4Hz）、5.78
（1H,br,s） （元素分析） 実測値:C65.93％、H8.88％ 計算値:C65.88％、H8.85％（C₂₁H₃₂O₄Si） 合成例９ （3S,4R,4aR,5R,6R）−３−アセチル−６−ターシャ
ルブチルジメチルシリロキシ−3,4−エポキシ−4,4a,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−4a,5−ジメチル−２（3H）ナフ
タレノン100mg（0.27mmol）をテトラヒドロフラン2mlに
溶解し、ついで０℃に冷却下、トリメチルシリルメチル
マグネシウムクロリドの1Mエーテル溶液0.5ml（0.5mmo
l）を滴下した。０℃で５分間攪拌したのち、反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出を
行なった。エーテル層を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで充分に乾燥した。濃縮してえられた残渣を
テトラヒドロフラン10mlに溶解し、濃縮酸２滴を加えて
室温で３日間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗い、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。エーテ
ル留去後、残渣にアセトニトリル2mlと48％フッ化水素
酸溶液0.08mlを加え、室温で30分間攪拌したのち、反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で抽出を行なった。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒留去後、残渣を
分取TLC（メルクキーゼルゲル60F−254Art5717,ヘキサ
ン／酢酸エチル＝1/1）で精製したところ、（3S,4R,4a
R,5R,6R）−3,4−エポキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−６−ヒドロキシ−３−イソプロペニル−4a,5−ジメ
チル−２（3H）ナフタレノン（スポロゲン−AO1）60mg
がえられた（収率88％）。

（融点）105℃ （比旋光度▲［α］²⁵ _D▼）＋262゜（Ｃ＝0.56メタノー
ル） （紫外線吸収スペクトル（ｃ＝9.3×10^-4メタノール）l
ogε＝4.169（λmax243mm） （CDスペクトル）［25℃,C＝0.023メタノール，Δε
（λ［mm］）］−14.07（219）、＋13.02（247），＋4.
50（334） （IRスペクトル（νmax）） 3530、3090、3005、2990、2970、2940、2925、2900、28
80、1655、1630、1615、1465、1455、1410、1390、137
7、1365、1335、1260、1245、1235、1210、1181、115
8、1120、1100、1035、1015、990、960、932、918、88
8、860、850、826、753、735、718、700、659cm^-1 （¹H−NMRスペクトル）（400MHz CDCl₃）δ1.228（3H,
S）、1.268（3H,d,J＝6.8Hz）、1.440（1H,dddd,J＝14.
5、12.5、11.0および4.5Hz）、1.570（1H,br,s）、1.81
5（1H,dq,J＝11.0および6.8Hz）、1.873（3H,t,J＝1.2H
z）、2.157（1H,ddt,J＝12.5,5.0および2.8Hz）2.343
（1H,ddt,J＝14.5、4.5および1.2Hz）、2.520（1H,ddt,
J＝14.5、5.0および2.0Hz）、3.330（1H,s）、3.627（1
H,dt,J＝11.0および5.0Hz）、5.106（1H,q,J＝1.2H
z）、5.116（1H,br）、5.765（1H,d,j＝2.0Hz）（¹³C−
NMRスペクトル）（25MHz,CDCl₃）δ11.3、18.8、19.8、
30.9、35.2、41.0、44.3、63.5、68.3、70.9、114.4、1
21.2、139.1、163.1、192.8 （元素分析） 実測値:C 72.59％、H 7.87％ 計算値:C 72.55％、H 8.12％（C₁₅H₂₀O₃） 上記の合成例１〜９を式で示すと以下のようになる。

［発明の効果］ 本発明の光学活性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.
0］ヘプタン−２−オンは容易に製造しうるものであ
り、しかも天然生理活性物質の合成の際の中間体として
有用なものである。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、＊は不斉炭素原子を示す）で表わされる光学活
   性な５−ヒドロキシビシクロ［4.1.0］ヘプタン−２−
   オン。