JPH04234379A - ５−置換δ−ラクトンの立体選択的製法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、５−置換δ−ラクトンの立体選
択的製法、新規な５−置換δ−ラクトンおよび新規な中
間体、および特にコレステロール合成−阻害作用を有す
る薬学的組成物、香料および香味料としてのその使用に
関するものである。

【０００２】式Ｉａ

【化１９】 （式中、Ｒ１はペンチルである）の５−置換３Ｒ，５Ｒ
δ−ラクトンは、すでに、エナンチオ選択的に製造され
ている〔Ｂｅｎｎｅｔおよびｋｎｉｇｈｔ，Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ　２９（１９８９），６３９〕。出発物
質は、メチル−３−オキソ−５−ヘキセナールであって
、これを酵母の助けにより不斉的に還元する。収率は、
７６％のエナンチオマー純度で２２％である。

【０００３】本発明の目的は、式Ｉａのδ−ラクトンの
すべての立体異性体を高度なエナンチオマー純度で製造
することのできる方法を開発せんとするものである。式

【化２０】 のストレプテノールが、出発物質として選択される。こ
の化合物は、すでに記載されており〔Ｋｅｌｌｅｒ−Ｓ
ｃｈｉｅｒｌｅｉｎ，　Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍ
ｉｃａ　Ａｃｔａ，　６６（１９８３），　１２５３〕
そして例えば、微生物学的方法によってストレプトミセ
スにより製造することができる〔ＥＰ−Ａ　９０　１０
３　４１１．６；Ｍｉｔｚｕｔａｎｉ，　Ｊ．　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ，　ＸＬＩＩ（１９８９），　９５２
〕。

【０００４】それ故に本発明は、 （ａ）（１）　　式ＩＩａ

【化２１】 の化合物をジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩａま
たはＩＩＩｂ

【化２２】 の化合物を得、 （２）　　立体選択的に酸化して式Ｉａ、またはＩｂ

【
化２３】 の化合物を得、そして必要に応じて （３）　　アルキレン鎖の二重結合を水素添加し、また
は、 （ｂ）（１）　　式ＩＩａの化合物をアセタール化して
式ＩＶａまたはＩＶｂ

【化２４】 の化合物を得、 （２）　　酸化して式Ｖ

【化２５】 の化合物を得、 （３）　　ジアステレオ選択的に還元して式ＩＶｃ

【化
２６】 の化合物を得、 （４）　　脱アセタール化して式ＩＩｂ

【化２７】 の化合物を得、 （５）　　ジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩｃま
たはＩＩＩｄ

【化２８】 の化合物を得、（６）　　立体選択的に酸化して式Ｉｃ
またはＩｄ

【化２９】 の化合物を得、そして必要に応じて （７）　　アルキレン鎖の二重結合を水素添加し、また
は（ｃ）（１）　　式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ〔Ｒ
１は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキルまたは（２）３〜１５個の炭素原子
および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルケニルである〕の化合物を式Ｒ３−Ｏ−
（式中、Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
たは第３ブチルである）の化合物と反応させて式

【化３
０】 の化合物を得、 （２）　　アセトンまたはジメトキシプロパンでケター
ル化して式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄ

【化３
１】 の化合物を得、 （３）　　オゾンで酸化して式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｖ
ＩＩｃまたはＶＩＩｄ

【化３２】 の化合物を得、そして （４）　　反応させて式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ（
式中Ｒ１はＣＨ２ＯＨである）の化合物を得ることから
なる式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ

【化３３】 （式中、Ｒ１は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル、（２）３〜１５個の炭
素原子および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルケニルまたは（３）ＣＨ２ＯＨで
ある）の５−置換３Ｒ，５Ｒ、３Ｒ，５Ｓ、３Ｓ，５Ｓ
および３Ｓ，５Ｒδ−ラクトンの製法に関するものであ
る。

【０００５】記号ＲおよびＳは、炭素原子における絶対
配置を意味する。ＲはレクタスでありそしてＳはシニス
ターである。３個より多くの炭素原子を有するすべての
アルキルおよびアルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状
である。

【０００６】本発明はまた、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃまたは
Ｉｄの化合物（但し、Ｒ１が５個の炭素原子を有する直
鎖状アルケニル鎖である化合物Ｉａは除く）に関するも
のである。

【０００７】さらに、本発明は、中間体として適当であ
る式ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合
物に関するものである。

【０００８】さらに、本発明は、化合物ＩＩｂ、ＩＩＩ
ａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの製法に関する
ものである。

【０００９】式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃまたはＶ
ＩＩｄの化合物は、コレステロール生合成阻害剤の製造
に対するプレカーサーとして適している（Ｕ．Ｓ．４，
９７０，３１３）。

【００１０】Ｒが３〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ルおよびアルケニルでありそしてアルキレン鎖が１〜５
個のＣ−Ｃ二重結合を有する式Ｉａ〜Ｉｄの化合物が好
ましい。

【００１１】これらの化合物の中で、Ｒが５個の炭素原
子を有するアルキルおよびアルケニルでありそしてアル
キレン鎖が１または２個のＣ−Ｃ二重結合を有する式Ｉ
ａ〜Ｉｄの化合物が、特に好ましい。

【００１２】式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を製造するのに必要
な式ＩＩａの化合物は、例えば欧州特許出願ＮＯ．９０
　１０３　４１１．６において提案されている方法によ
り製造することができる。この場合において、式ＩＩａ
の化合物は、炭素源および窒素源および慣用の無機塩を
含有する栄養溶液中でストレプトミセス菌種、好ましく
はＤＳＭ　４３５６により生産される。これらの化合物
を生産する場合は、ストレプトミセス菌種の代わりに、
その突然変異体および変種もまた使用することができる
。

【００１３】式ＩＩａの化合物の形成は、特に、全体の
栄養溶液の重量に対してそれぞれの場合において０．５
〜６％、好ましくは１〜４％の濃度の大豆粉およびマン
ニトールを含有する栄養溶液中でよく行われる。

【００１４】醗酵は、好気的に、すなわち、例えば、必
要に応じて空気または酸素を導入するようにして、振盪
フラスコまたは醗酵器中で、振盪または撹拌しながら深
部培養的に実施される。醗酵は、約１８〜３５℃の温度
範囲、好ましくは約２５〜３０℃、特に２８〜３０℃で
行うことができる。微生物は、上記条件下において、定
常状態に達するまで、例えば６０〜１２０時間、好まし
くは７０〜７５時間培養される。

【００１５】有利には、培養は、数工程において実施す
ることができる。すなわち、はじめに１または２以上の
予備培養物を液体培養培地中で製造しそれから例えば１
：１０の容量比で実際の生産培地である主培養培地に接
種する。予備培養物は、例えば芽胞形成菌糸体を栄養溶
液に接種しそしてそれを約４８〜７２時間生育させるこ
とによって得られる。芽胞形成菌糸体は、菌株を固体ま
たは液体の栄養培地、例えば酵母／麦芽寒天上で約７日
生育させることにより得ることができる。

【００１６】式ＩＩａの化合物（ストレプテノール）は
、生成物の化学的、物理的および生物学性質を考慮に入
れて、既知の方法により、培養培地から単離される。式
ＩＩａの化合物は、菌糸体中にまたは培養液中に存在す
る。 これらの化合物は、水−不混和性または僅かに混和性の
有機溶剤、例えばクロロホルムまたは酢酸エチルを使用
して濾過しない培養液から抽出することができる。しか
しながら、これらの化合物は小なる程度菌糸体中に見出
されるのにすぎないので、例えば遠心分離によってまた
は好ましくは濾過助剤を添加して濾過によって、培養液
を菌糸体から分離することが有利である。

【００１７】次に、式ＩＩａの化合物を、有利には僅か
に酸性〜中性のｐＨ範囲、好ましくはｐＨ６〜７におい
て、上澄液または濾液から単離することができる。この
目的に対して、水と僅かに混和性または水−不混和性の
有機溶剤、特にクロロホルムまたは塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素または酢酸エチルのようなエステルを
使用することができる。

【００１８】ストレプテノールは、また、抽出の代わり
に商業的な吸着樹脂上の吸着により培養液から単離する
こともできる。また、例えば、スプレー乾燥または凍結
乾燥により、上記の醗酵器の内容物を乾燥することも有
利であることが判った。

【００１９】クロマトグラフィーまたはゲル濾過のよう
な慣用の方法の工程を使用して純粋なストレプテノール
を単離することができる。溶離剤として例えば１：２の
容量比の酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用した
シリカゲル上のクロマトグラフィーが、特に適当である
ことが判った。

【００２０】以下、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの５
−置換δ−ラクトンを立体選択的に製造することを可能
にする方法（ａ）、（ｂ）および（ｃ）について詳述す
る。

【００２１】方法工程（ａ）（１）においては、必要に
応じて不活性な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中において、化合物ＩＩａ
のβ−ヒドロキシケトン基をリュイス酸と複合させそし
てアルコキシジアルキルボランで還元しそしてそれから
ＮａＢＨ４でジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩａ
の化合物を得る操作がもっとも有利に使用される。

【００２２】式ＩＩＩｂの化合物の製造においては、ア
セトニトリル、エーテルまたはアセトニトリルと氷酢酸
またはエーテルと氷酢酸との混合物のような適当な溶剤
中において、化合物ＩＩａをＮａＨＢ（ＯＡｃ）３また
はＮＨ４ＨＢ（ＯＡｃ）３を使用して立体選択的に還元
して式ＩＩＩｂの化合物を得る操作がもっとも有利に使
用される。

【００２３】この場合における反応温度は、−７０℃〜
＋４０℃、特に−７０℃〜−２０℃である。反応時間は
、１〜１０時間、好ましくは２〜４時間である。反応の
完了は、例えば薄層クロマトグラフィーにより測定する
ことができる。

【００２４】もし商業的に入手できない場合は、この方
法工程に必要な還元剤は、文献から知られている方法に
より簡単な方法で製造することができる。すなわち、例
えば、ジエチルメトキシボランは、トリエチルボランお
よびメタノールから製造することができまたＮａＨＢ（
ＯＡｃ）３は、ＮａＢＨ４および氷酢酸から製造するこ
とができる。

【００２５】方法工程（ａ）（２）においては、方法工
程（ａ）（１）からの化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを
、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトンまたはベンゼン
のような有機溶剤中において、ルテニウム複合体〔Ｍｕ
ｒａｈａｓｈｉ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
．，　２２（１９８１），　１６０５〕、特に（ＰＰｈ
３）３ＲｕＣｌ２を使用して立体選択的に酸化して式Ｉ
ａまたはＩｂのδ−ラクトンを得るかまたは酸素の存在
下において、白金またはパラジウム触媒上で既知方法に
より酸化する操作がもっとも有利に使用される。反応は
、等モル量を使用して、または必要に応じて例えばＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような酸化剤の存在
下そしてまた触媒量のルテニウム複合体を使用して実施
することができる。

【００２６】この場合における反応温度は、−７０℃〜
＋７０℃、溶剤を使用する場合は好ましくは溶剤の凝固
点〜沸点、特に−２０℃〜＋３０℃である。反応時間は
、５〜６０時間、好ましくは２０〜４０時間である。 反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーを使用し
て測定することができる。

【００２７】方法工程ａ（３）においては、メタノール
、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル、こ
れらの溶剤の混合物またはこれらの溶剤の水性混合物の
ような不活性溶剤中において、商業的水素添加触媒の存
在下で、文献から知られている方法により、直鎖状また
は分枝鎖状のアルケニル基を有する化合物ＩａまたはＩ
ｂを水素と反応させて、直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基を有する式ＩａまたはＩｂの相当する化合物を得る
操作がもっとも有利に使用される。商業的な水素添加触
媒は、例えば通常反応性表面積を増大させる目的で活性
炭素、シリカまたはアルミナ支持体上に支持した白金、
パラジウムまたはニッケルのような８族の元素である。

【００２８】使用される触媒によって、反応は、例えば
１気圧までの過剰の水素圧を使用しまたは使用すること
なしに実施することができる。反応温度は、０℃〜４０
℃、好ましくは室温である。反応時間は、バッチサイズ
および還元される化合物の濃度に依存する。

【００２９】方法工程（ｂ）（１）においては、触媒量
のリュイス酸の存在下において、例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパノールのようなアルコールの
等モル量または５０倍まで過剰な量中で化合物ＩＩａを
反応させて式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物を得る操作が
もっとも有利に使用される。反応は、また、必要に応じ
て、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、酢酸エチル
またはジオキサンのような不活性溶剤中で実施すること
もできる。適当なリュイス酸は、例えば銅、鉄またはリ
チウムのハロゲン化物、特にＣｕＣｌ２、ＦｅＣｌ３ま
たはＬｉＢｒである。

【００３０】式ＩＩａの化合物に対するリュイス酸の濃
度は、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％
である。反応温度は、この場合においては、−４０℃〜
＋１００℃、特に０〜３０℃、溶剤を使用する場合は好
ましくは溶剤の凝固点〜沸点、特に０〜３０℃である。 反応時間は、１〜１８０分、好ましくは５〜６０分であ
る。 反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーにより測
定することができる。

【００３１】方法工程（ｂ）（２）においては、必要に
応じてクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレンまたは
ヘキサンのような不活性溶剤中において、酢酸無水物、
塩化オキザリルまたはトリフルオロ酢酸無水物の存在下
で式ＩＶａの化合物を等モル量または５０倍までの過剰
の量の酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、テトラプロピルアンモニウ
ムルテネートまたはＤＭＳＯと反応が完了するまで反応
させる操作がもっとも有利に使用される。

【００３２】この場合における反応温度は、−７０℃〜
＋１００℃、溶剤を使用する場合は好ましくは溶剤の凝
固点〜沸点、特に−７０℃〜＋４０℃である。反応時間
は、１〜１８０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好
ましくは１〜２８時間である。反応の完了は、例えば薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により測定することが
できる。

【００３３】方法工程（ｂ）（２）に対する酸化剤は、
商業的に入手することができる。方法工程（ｂ）（３）
においては、溶剤、好ましくはメタノール、エタノール
またはイソプロパノールのようなアルコールまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテル中において、方法工程
（ｂ）（２）から得られた式Ｖの化合物を、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の硼水素化物例えばＮａＢＨ
４を使用して立体選択的に還元する操作がもっとも有利
に使用される。特に好ましい還元剤は、アルキル硼水素
化物、例えばＲＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ，　Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ，　ＦＲＧ）である。

【００３４】この場合における反応温度は、−７０℃〜
＋１００℃、好ましくは溶剤の凝固点〜沸点、特に−７
０℃〜＋１０℃である。反応時間は、１〜６０時間、好
ましくは５〜２０時間である。反応の完了は、例えばＴ
ＬＣ検査により測定することができる。

【００３５】方法工程（ｂ）（４）においては、必要に
応じてクロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、酢酸エチ
ルまたはジオキサンのような不活性溶剤中において、接
触量のルイス酸の存在下において、式ＩＶｃの化合物を
等モル量または５０倍までの過剰の量のアルコール−水
混合物、特にイソプロパノール−水混合物中で反応が完
了するまで反応させる操作がもっとも有利に使用される
。適当なリュイス酸は、例えば銅、鉄またはリチウムの
ハロゲン化物、特にＣｕＣｌ２、ＦｅＣｌ３またはＬｉ
Ｂｒである。

【００３６】式ＩＶｃの化合物に対するリュイス酸の濃
度は、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％
である。この場合における反応温度は、−４０℃〜＋１
００℃、特に０℃〜３０℃、溶剤を使用する場合は好ま
しくは溶剤の凝固点〜沸点、特に０℃〜３０℃である。 反応時間は、１〜１８０分、好ましくは５〜６０分であ
る。 反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーにより測
定することができる。

【００３７】方法工程（ｂ）（５）においては、方法工
程（ａ）（１）における操作と同様な操作がもっとも有
利に使用される。式ＩＩｂの化合物を、アルコキシジア
ルキルボランおよびＮａＢＨ４を使用してジアステレオ
選択的に還元して式ＩＩＩｃの化合物を得るかまたはＮ
ａＨＢ（ＯＡｃ）３またはＮＨ４ＨＢ（ＯＡｃ）３を使
用してジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩｄの化合
物を得る。

【００３８】方法工程（ｂ）（６）においては、方法工
程（ａ）（２）における操作と同様な操作がもっとも有
利に使用される。ルテニウム複合体の存在下において、
式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物を立体選択的に酸化
して式ＩｃまたはＩｄのδ−ラクトンを得る。

【００３９】方法工程（ｂ）（７）においては、方法工
程（ａ）（３）における操作と同様な操作がもっとも有
利に使用される。直鎖状または分枝鎖状アルケニル基を
有する化合物ＩｃまたはＩｄを方法工程（ａ）（３）に
記載したように水素と反応させて直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を有する式ＩｃまたはＩｄの相当する化合
物を得る。

【００４０】方法工程（ｃ）（１）においては、化合物
Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ（式中、Ｒ１は、３〜１５
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルである）から出発して、これらの化合
物を水素化ナトリウムの存在下においてアルコールでエ
ステル交換して相当する化合物Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃまたは
Ｖｄを得る操作がもっとも有利に使用される。この場合
における反応温度は、溶剤の凝固点〜沸点、特に−２０
℃〜＋３０℃である。反応時間は、３〜１０時間である
。 反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）を使用して測定することができる。

【００４１】方法工程（ｃ）（２）においては、塩化亜
鉛の存在下において、方法工程（１）からの化合物Ｖａ
、Ｖｂ、ＶｃまたはＶｄをアセトンまたはジメトキシプ
ロパンでケタール化して化合物ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ
またはＶＩｄを得る操作がもっとも有利に使用される。

【００４２】この場合における反応温度は、２０℃〜７
０℃である。反応時間は、５〜６０時間、好ましくは８
〜２０時間である。

【００４３】方法工程（ｃ）（３）においては、化合物
ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃおよびＶＩｄのアルキル側鎖Ｒ
１を、オゾン分解および硼水素化ナトリウムの添加によ
ってメチルヒドロキシ基に短縮する。

【００４４】オゾン分解は、既知方法〔Ｏｒｇａｎｉｋ
ｕｍ，　１４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　１９７５，　２
９５頁，　ＶＥＢ−Ｖｅｒｌａｇ〕により行われる。

【００４５】Ｒ１がメチルヒドロキシ基である式Ｉａ、
Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物は、保護基の酸開裂によ
って相当する化合物ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃおよ
びＶＩＩｄから得られる。これは、例えば不活性溶剤中
でトリフルオロ酢酸を使用して実施される。

【００４６】アルキル側鎖Ｒ１の鎖−伸長は、文献から
知られている方法によって、式ＩＩａの化合物から出発
して実施される。鎖−伸長は、例えばＷｉｔｔｉｇ（Ｏ
ｒｇａｎｉｋｕｍ，　ＶＥＢ−Ｖｅｒｌａｇ，　１９７
５，　２９５および４３４頁）によって、例えばアルデ
ヒドへのオゾン分解および次のカルボニルオレフィン化
により実施される。

【００４７】物質の精製、単離および処理は、慣用の方
法により行われる。例えば、溶剤、例えばメタノールの
ような低級アルカノール、クロロホルム、ジクロロメタ
ンまたは酢酸エチル、またはメタノール／クロロホルム
混合物または酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用してシ
リカゲルまたはＲＳｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０のような
極性支持物質上のクロマトグラフィーによって、そして
また液体／液体抽出または固体／液体抽出のような抽出
方法によって精製することができる。

【００４８】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、化合物の有用な薬理学的性質のために、医薬
として使用するのに非常に適している。

【００４９】それ故に、本発明は、また式Ｉａ、Ｉｂ、
ＩｃまたはＩｄの少なくとも１種の化合物を含有する薬
学的組成物に関するものである。この薬学的組成物は、
好ましくは、コレステロールおよびコレステロール−様
物質による代謝の疾患の予防および（または）治療に適
している。

【００５０】本発明による薬学的組成物は、一般に経口
的または非経口的に投与されるが、原則的に直腸投与も
また可能である。固体または液状の薬学的製剤の形態は
、例えば顆粒、粉末、錠剤、被覆錠剤、（ミクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、エアーゾル、
点滴剤またはアンプル中の注射用溶液そしてまた活性化
合物を長時間にわたり放出する製剤である。これの製剤
には、賦形剤および添加剤および（または）補助剤、例
えば崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走剤または滑
沢剤、香味料、甘味料または可溶化剤が慣用的に使用さ
れる。しばしば使用される賦形剤または補助剤は、例え
ば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マン
ニトールおよび他の糖、タルク、ラクトプロティン、ゼ
ラチン、澱粉、ビタミン、セルローズおよびその誘導体
、動物および植物油、ポリエチレングリコールおよび例
えば滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アル
コールのような溶剤である。

【００５１】薬学的製剤は、好ましくは、それぞれの単
位が活性成分として式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの少
なくとも１種の化合物の特定の量を含有する投与単位で
製造されそして投与される。錠剤、カプセルおよび坐剤
のような固体の投与単位の場合においては、この投与量
は約５００ｍｇまで、好ましくは約５０〜３００ｍｇに
することができそしてアンプル中の注射用溶液の場合に
おいては、この投与量は約１５０ｍｇまで、好ましくは
約１０〜１００ｍｇにすることができる。

【００５２】成人患者の治療に当たっては、式Ｉａ、Ｉ
ｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物の活性度によって、経口投
与に対しては活性化合物約２０〜５００ｍｇ、好ましく
は約５０〜３００ｍｇの１日当たりの投与量そして静脈
内投与に対しては約５〜３００ｍｇ、好ましくは約１０
〜１００ｍｇの１日当たりの投与量が使用される。しか
しながら、ある状況下においては、より高いまたはより
低い１日当たりの投与量も使用することができる。１日
当たりの投与量の投与は、個々の投与単位またはさもな
ければいくつかのより小なる投与単位の形態で１回の投
与によってまたは特定の間隔で分割された投与量を多数
回投与することによって、行うことができる。

【００５３】本発明による薬学的組成物は、慣用の賦形
剤および必要に応じて添加剤および（または）補助剤を
使用して、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの少なくとも
１種の化合物を適当な投与形態にすることによって製造
される。

【００５４】式Ｉａの化合物は、コレステロール生合成
の阻害剤としての顕著な活性を有している。それ故に、
それは、低脂血剤として使用することができる。その薬
学的性質のために、式Ｉａの化合物は、コレステロール
およびコレステロール−様物質による代謝の疾患の治療
および予防に適している。

【００５５】式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物は
、さらに、香味料および香料として適している。

【００５６】本発明を、実施例によって以下により詳細
に説明する。

【００５７】以下の実施例により得られた化合物は、す
べて、１Ｈ−ＮＭＲおよび（または）１３Ｃ−ＮＭＲお
よび（または）ＩＲおよび（または）Ｃ、Ｈ分析および
（または）質量スペクトルによって特徴づけられる。

【００５８】式ＩＩａの化合物の製造 （ａ）　　菌株ＤＳＭ４３５６の胞子懸濁液の製造：５
００ｍｌの三角フラスコ中の栄養溶液（酵母エキス４ｇ
、麦芽エキス１０ｇ、グルコース４ｇ、水道水１ｌ、滅
菌前のｐＨ７．３）１００ｍｌに上記菌株を接種しそし
て２７℃および１２０ｒｐｍで回転振盪器上で７２時間
培養する。次に、培養液２０ｍｌを、固化のために１ｌ
当たり寒天２０ｇを加えた上記組成の栄養培地を含有す
る５００ｍｌの三角フラスコ中に一様に分布する。これ
を２７℃で１０〜１４日培養する。この時間後に形成さ
れた１つのフラスコからの胞子を、商業的な非イオン性
表面活性剤１滴を含有する脱イオン化水５００ｍｌを使
用して懸濁させそしてすぐに再使用するかまたは−２２
℃で保存する。

【００５９】（ｂ）　　三角フラスコ中の菌株の培養物
または予備培養物の製造：肉粉２％、麦芽エキス１０％
、炭酸カルシウム１％および全体を１００％にする水の
組成の栄養溶液（オートクレーブ処理前のｐＨ７．２）
１００ｍｌを含有する５００ｍｌの三角フラスコに、斜
面培養管中ですすいだ培養物または胞子懸濁液０．２ｍ
ｌを接種しそして１２０ｒｐｍおよび２７℃で振盪器上
で培養する。所望の物質の最高の生産は、７２時間後に
達成される。１０および１００ｌの醗酵器に、同じ栄養
溶液の４８時間深部培養物を使用して、５％の濃度に接
種する。

【００６０】（ｃ）　　式ＩＩａの化合物の製造：１０
ｌの醗酵器は、次の条件下で操作する。 栄養培地：マンニトール２％、大豆粉２％、ｐＨ７．２
培養時間：７２時間 培養温度：３０℃ 撹拌速度：２５０ｒｐｍ 通　　　　気：空気４ｌ／分 泡の発生は、エタノール性ポリオール溶液数滴の反復添
加により抑制する。最高の生産は約７０時間（ｐＨ＝５
．３）後に達成される。収量は、約２０ｍｇ／ｌである
。

【００６１】（ｄ）　　式ＩＩａの化合物の単離：菌株
の醗酵後、濾過助剤としてセライト２％を添加して培養
液を濾過する。菌糸体を酢酸エチルで抽出しそして有機
相を蒸発する。培養濾液を乾燥しそして残留物を酢酸エ
チルで抽出する。粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：２、ｖ：ｖ）を使用して、シリカゲルカラム（シ
リカゲル６０、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）上でク
ロマトグラフィー処理する。

【００６２】実施例１ （＋）−（３Ｓ，５Ｒ，８Ｅ）−１，３，５−トリヒド
ロキシ−８−デセン（化合物３ａ） Ｒ１が２−ペンテンである式ＩＩａの化合物１ｇ（５．
４ミリモル）を、テトラヒドロフラン中の１モル、トリ
エチルボラン溶液８．６ｍｌ（８．６ミリモル）と一緒
に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中で１５分撹拌する。 −７０℃に冷却した後、メタノール４．３ｍｌおよび硼
水素化ナトリウム０．４ｇ（１０．７ミリモル）を加え
そして反応混合物を、この温度でさらに３時間撹拌する
。処理のために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌ
をこの混合物に加えそしてそれを、それぞれの場合にお
いて酢酸エチル１００ｍｌを使用して、３回抽出する。 このエステル相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後
、溶剤を真空蒸留により除去しそして油状生成物を得る
。これを、さらにメタノールで５回処理しそして真空蒸
留して過剰のボランを除去する。残った残留物を、アセ
トン：ヘキサン（２：３）を使用してシリカゲル上で精
製しそして無色の油として０．８２ｇ（８１％）の収量
で化合物３ａを得る。 Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ／９：１）
。 〔α〕Ｄ２０＝＋４．４°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８８．２７）に対す
る）計算値：Ｃ　　６３．８　　　　Ｈ　　１０．７実
測値：Ｃ　　６３．９　　　　Ｈ　　１０．７１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００　ＭＨｚ）δ＝１．５〜１．７（ｍ，　Ｈ
−２，　Ｈ−４，　Ｈ−６，　Ｈ−１０）；２．１（ｍ
，　２Ｈ，　Ｈ−７）；３．７５（ｍ，　３Ｈ，　Ｈ−
１，　Ｈ−５）；４．１（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−３）；５
．４５（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ−８，　Ｈ−９）；１３Ｃ−
ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ）δ＝１７．８（Ｃ−１０）；
２８．４（Ｃ−７）；３７．７（Ｃ−６）；３９．０（
Ｃ−２）；４３．０（Ｃ−４）；６０．４（Ｃ−１）；
７１．５（Ｃ−５）；７２．０（Ｃ−３）；１２５．３
５（Ｃ−９）；１３０．７（Ｃ−８）；ＩＲ（ＣＨＣｌ
３）　ｍ＝３２００〜３６００（ＯＨ）。

【００６３】実施例２ （＋）−（３Ｓ，５Ｓ，８Ｅ）−１，３，５−トリヒド
ロキシ−８−デセン（化合物３ｂ） 氷酢酸４．３ｍｌを、−７０℃で、テトラヒドロフラン
２５ｍｌ中の硼水素化ナトリウム９００ｍｇ（２３．８
ミリモル）の懸濁液に、１０分の間に滴加しそして混合
物をこの温度で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン５
ｍｌ中のＲ１が２−ペンテンである式ＩＩａの化合物１
ｇ（５．４ミリモル）を添加した後、さらに３０分の間
に氷酢酸２０ｍｌを滴加しそして反応混合物をこの温度
でさらに２時間撹拌する。

【００６４】ＴＬＣにより検査した完全な変換後に、混
合物を水１０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液３
０ｍｌで処理しそして毎回酢酸エチル１００ｍｌを使用
して３回抽出する。有機相をさらに毎回水５０ｍｌを使
用して３回洗浄し次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。真
空蒸留により溶剤を除去した後、残留物を、アセトン：
ヘキサン（２：３）を使用して、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製しそして化合物３
ｂ（０．８ｇ）（７８％）を得る。 Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ／９：１）
。 〔α〕Ｄ２０＝＋９．５°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８８．２７）に対す
る）計算値：Ｃ　　６３．８　　　　Ｈ　　１０．７実
測値：Ｃ　　６３．７　　　　Ｈ　　１０．５１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００　ＭＨｚ）δ＝１．６５〜１．８５（ｍ，
　９Ｈ，　Ｈ−２，　Ｈ−４，　Ｈ−６，　Ｈ−１０）
；２．１（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ−７）；３．９（ｍ，　３
Ｈ，　Ｈ−１）；４．０（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−５）；４
．２（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−３）；５．４５（ｍ，　２Ｈ
，　Ｈ−８，　Ｈ−９）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００　Ｍ
Ｈｚ）δ＝１７．９（Ｃ−１０）；２９．０（Ｃ−７）
；３７．０（Ｃ−６）；３８．３（Ｃ−２）；４２．６
（Ｃ−４）；６１．９（Ｃ−１）；６９．１５（Ｃ−５
）；６９．８（Ｃ−３）；１２５．６（Ｃ−９）；１３
０．７（Ｃ−８）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　ｍ＝３２００
〜３６００（ＯＨ）。

【００６５】実施例３ （＋）−（３Ｒ，５Ｒ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−
デク−８−エノリド（化合物１ａ） 実施例１による化合物３ａ　３００ｍｇ（１．５９ミリ
モル）を、ベンゼン１５ｍｌに溶解しそしてトリス（ト
リフェニルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）クロライ
ド１．３９ｇ（１．５９ミリモル）で処理する。混合物
を、室温で３日撹拌する。真空蒸留によりベンゼンを除
去した後、タール状の黒色残留物をアセトン２ｍｌに溶
解しそして酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して
シリカゲル上で精製する。標記化合物が、６８％（２０
０ｍｇ）の収率で、無色の油として得られる。 Ｒｆ＝０．５１（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝＋５４．９°（ｃ＝０．８３、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３（１８４．２４）に対す
る）計算値：Ｃ　　６５．２　　　　Ｈ　　８．７５実
測値：Ｃ　　６５．４　　　　Ｈ　　８．５１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００　ＭＨｚ）δ＝１．６４（ｍ，　４Ｈ，　Ｊ
＝５．５Ｈｚ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ，　Ｈ−１０，　Ｈ−
４）；１．７８（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ−４，　Ｈ−６）；
１．９５（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−６）；２．１５（ｍ，　
２Ｈ，　Ｈ−７）；２．６１（ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝
１７Ｈｚ，　Ｊ＝２．７Ｈｚ，　Ｈ−２ａｘ）；２．７
２（ｄ，ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　Ｊ＝４．７Ｈｚ，　Ｈ
−２ｅｑ）；４．３６（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−３ｅｑ）；
４．７（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−５ａｘ）；５．４（ｍ，　
１Ｈ，　Ｈ−８）；５．４５（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−９）
；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ＝１７．８（Ｃ−
１０），　２７．８（Ｃ−７）；３５．４（Ｃ−４）；
３６．１（Ｃ−６）；３８．７（Ｃ−２）；６２．７（
Ｃ−３）；７５．２（Ｃ−５）；１２６．１（Ｃ−９）
；１２９．７５（Ｃ−８）；１７０．４（Ｃ−１）；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ３）　ｍ＝３２００〜３６００（ＯＨ），
　１７４０（ラクトン）

【００６６】実施例４ （−）−（３Ｒ，５Ｓ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−
デク−８−エノリド（化合物１ｂ） 実施例２による化合物３ｂ　３００ｍｇ（１．５９ミリ
モル）を、実施例３におけると同じ条件下で反応させる
。

【００６７】ラクトン（化合物１ｂ）２２０ｍｇ（７５
％）が、無水の油として得られる。Ｒｆ＝０．４９（酢
酸エチル：ヘキサン／３：１）。〔α〕Ｄ２０＝−２５
．１７° （ｃ＝０．１４６、ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８４．２４）に対す
る）計算値：Ｃ　　６５．２　　　　Ｈ　　８．７５実
測値：Ｃ　　６５．６　　　　Ｈ　　８．８

【００６８
】実施例５ （＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−デカノ
リド（化合物６ａ） 実施例３による化合物１ａ　２００ｍｇ（１．１ミリモ
ル）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／活性炭素３
０ｍｇで処理しそして大気圧および室温で８時間水素添
加する。 濾過後、触媒を酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し、溶液を真
空蒸留しそして残った残留物を、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）を使用して、シリカゲル上で精製する。無色
の油状生成物（化合物６ａ）が１９０ｍｇ（９４％）が
得られる。 Ｒｆ＝０．５４（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝＋３５．０７°（ｃ＝１．５、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　９．７実測
値：Ｃ　　６４．９　　　　Ｈ　　８．１１Ｈ−ＮＭＲ
（３６０　ＭＨｚ　ＣＤＣｌ３）δ＝０．９（ｔ，　３
Ｈ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ，　Ｈ−１０）；１．２〜１．
７４（ｍ，　４Ｈ，　８Ｈ，Ｈ−６，　Ｈ−８，　Ｈ−
９）；１．９８（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１４
．４　Ｈｚ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ，　Ｊ＝２．９Ｈｚ，
　Ｊ＝１．７　Ｈｚ，　Ｈ−４ｅｑ）；２．６５（ｄ，
ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１７．６　Ｈｚ，　Ｊ＝３．７
　Ｈｚ，　Ｊ＝１．７　Ｈｚ，　Ｈ−２ｅｑ）；２．７
２（ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１７．６　Ｈｚ，　Ｊ＝５
．１　Ｈｚ，　Ｈ−２ａｘ）；４．３８（ｍ，　１Ｈ，
　Ｈ−３ｅｑ）；４．７２（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−５）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（９０．５５　ＭＨｚ）δ＝１３．９（
Ｃ−１０）；２２．５（Ｃ−９）；２４．５（Ｃ−７）
；３１．５（Ｃ−８）；３５．５（Ｃ−６）；３６．０
（Ｃ−４）；３８．６（Ｃ−２）；６２．８（Ｃ−３）
；７５．９（Ｃ−５）；１７０．６（Ｃ−１）；ＩＲ（
ＣＨＣｌ３）　ｍ＝３２００〜３６００（ＯＨ），　１
７４０（ラクトン）

【００６９】実施例６ （−）−（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−デカノ
リド（化合物６ｂ）実施例４による化合物１ｂ　２００
ｍｇ（１．１ミリモル）を、実施例５に記載したように
水素添加しそして精製する。

【００７０】ラクトン（化合物６ｂ）が、１８５ｍｇ（
９２％）の収量で、無色の油として得られる。 Ｒｆ＝０．５３（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝−３９．２５°（ｃ＝０．９１、ＣＨ２
Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　９．７実測
値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　８．５１Ｈ−ＮＭＲ
（４００　ＭＨｚ）δ＝０．９（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝６
．９　Ｈｚ，　Ｈ−１０）；１．３２（ｍ，　４Ｈ，　
Ｈ−８，　Ｈ−９）；１．３９（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−７
）；１．４９（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−７）；１．５７（ｍ
，　１Ｈ，　Ｈ−４ｅｑ）；１．６３（ｍ，１Ｈ，　Ｈ
−６）；１．７３（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−６）；２．２５
（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ，　
Ｊ＝５．５　Ｈｚ，　Ｊ＝３．０　Ｈｚ，　Ｊ＝１．４
　Ｈｚ，　Ｈ−４ｅｑ）；２．４５（ｄ，ｄ，　１Ｈ，
　Ｊ＝１７．１　Ｈｚ，　Ｊ＝７．９　Ｈｚ，　Ｈ−２
ａｘ）；２．８９（ｄ，ｄ，ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１７．
１　Ｈｚ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ，
　Ｈ−２ｅｑ）；４．２（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ−３，　Ｈ
−５）；１３Ｃ−ＮＭＲ（９９．５５　ＭＨｚ，　ＣＤ
Ｃｌ３）δ＝１３．９（Ｃ−１０），　２２．５（Ｃ−
９）；２４．５（Ｃ−７）；３１．５（Ｃ−８）；３５
．６（Ｃ−６）；３７．９（Ｃ−４）；３９．５（Ｃ−
２）；６３．９（Ｃ−３）；７７．３（Ｃ−５）；１７
０．７（Ｃ−１）

【００７１】実施例７ （＋）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−２−（３Ｅ−ペンテニル）−テトラヒドロピラン（
化合物４ａ） （−）−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−２−（３Ｅ−ペンテニル）−テトラヒドロピラン（
化合物４ｂ） Ｒ１が２−ペンテンである式ＩＩａの化合物２０ｇ（５
４ミリモル）を、ＦｅＣｌ３　６００ｍｇと一緒に、メ
タノール５００ｍｌ中で室温で１５分撹拌する。次に、
反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調節
しそして濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン／トリエチル
アミン（１：４：０．５）を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー分離を行うことによって、化合物４ａ
（７ｇ、６５％）および化合物４ｂ（０．５３８ｇ、５
％）を得る。 化合物４ａ：Ｒｆ＝０．３６（酢酸エチル／ヘキサン　
１：２）。〔α〕Ｄ２０＝＋８２．６°（ｃ＝２．８、
ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ２０Ｏ３（２００．２８）に対す
る）計算値：Ｃ　　６６．０　　　　Ｈ　　１０．１実
測値：Ｃ　　６５．８　　　　Ｈ　　１０．４化合物４
ｂ：Ｒｆ＝０．６０（酢酸エチル／ヘキサン　１：２）
。〔α〕Ｄ２０＝−６６．０°（ｃ＝３．０、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ２０Ｏ３（２００．２８）に対す
る）計算値：Ｃ　　６６．０　　　　Ｈ　　１０．１実
測値：Ｃ　　６６．０　　　　Ｈ　　１０．７

【００７
２】実施例８ （＋）−（２Ｓ）−２−メトキシ−２−（３Ｅ−ペンテ
ニル）−４−テトラヒドロピラン（化合物５）実施例７
からの化合物４　７ｇ（３２．７ミリモル）をＣＨ２Ｃ
ｌ２　２００ｍｌ中で、テトラプロピルアンモニウムル
テネート（ＴＰＡＰ）８００ｍｇ（２．３ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド８ｇ（６８．
３ミリモル）とともに、８時間撹拌する。反応混合物を
、ＣＨ２Ｃｌ２　３００ｍｌでうすめそして１０％濃度
の亜硫酸水素ナトリウム溶液４００ｍｌで２回および水
で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
セライトを通して濾過し次に濃縮する。化合物５が５．
８ｇ（８９．６％）の収量で得られる。 Ｒｆ＝０．７３（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝＋７５．９°（ｃ＝１．３、ＣＨ２Ｃｌ
２）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１８Ｏ３（１９８．２６）に対す
る）計算値：Ｃ　　６６．６５　　　　Ｈ　　９．１５
実測値：Ｃ　　６６．８　　　　　　Ｈ　　９．４

【０
０７３】実施例９ （＋）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−２−（３Ｅ−ペンテニル）−テトラヒドロピラン（
化合物４ｃ） 実施例８からの化合物５　５．８ｇ（２９．３ミリモル
）を、イソプロパノール３５０ｍｌに−７０℃で溶解し
、硼水素化ナトリウム２．２ｇ（５．２ミリモル）を加
えそして混合物をこの温度で５時間撹拌する。過剰のＮ
ａＢＨ４を除去するために、アルミナ上で乾燥したアセ
トン１０ｍｌを加えそして混合物を室温で１５分撹拌す
る。混合物から溶剤を真空蒸留により除去し、残った残
留物を、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（１
：４：０．５）を使用して、シリカゲル上で精製しそし
て化合物４ｃ４．８ｇ（８２％）および化合物４ａ　０
．５４ｇ（９．２％）を得る（実施例７参照）。ＮａＢ
Ｈ４の代わりにＬＳ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを使用する
場合は、４ｃのみが形成される。 化合物４ｃ：Ｒｆ＝０．６０（酢酸エチル／ヘキサン　
１：２）。〔α〕Ｄ２０＝＋６４．５°（ｃ＝１．５、
ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ２０Ｏ３（２００．２８）に対す
る）計算値：Ｃ　　６６．０　　　　Ｈ　　１０．１実
測値：Ｃ　　６６．０　　　　Ｈ　　１０．２

【００７
４】実施例１０ （−）−（３Ｒ，８Ｅ）−１，３−ジヒドロキシ−８−
デセン−５−オン（化合物２ｂ） 実施例９からの化合物４ｃ　４．６ｇ（２３．０ミリモ
ル）を、ＦｅＣｌ３　４５ｍｇと一緒にイソプロパノー
ル４５ｍｌおよび水４５ｍｌに溶解しそして混合物を室
温で３０分撹拌する。反応混合物のｐＨを炭酸水素ナト
リウム溶液を使用してｐＨ７〜８に調節しそして混合物
を回転蒸発器上で濃縮してシロップを得る。残った残留
物をＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌに溶解しそして濾過する。 化合物２ｂ　３．９ｇ（９２％）が得られる。 Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール　
２：１：０．１）。〔α〕Ｄ２０＝−２３°（ｃ＝１、
ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　　　９．７
５実測値：Ｃ　　６４．２　　　　Ｈ　　１０．０１Ｈ
−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ）δ＝１．６（ｍ，　４Ｈ，
　Ｈ−２，　Ｈ−１０）；２．２５（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ
−７）；２．５（ｔ，１Ｈ，　Ｊ＝７　Ｈｚ，　Ｈ−６
）；２．６（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６．５　Ｈｚ，　Ｈ−
４）；３．８（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝５　Ｈｚ）；４．３
（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−３）；５．４５（ｍ，　２Ｈ，　
Ｈ−８，　Ｈ−９）；１３Ｃ−ＮＭＲ（９０．５５　Ｍ
Ｈｚ）δ＝１７．７（Ｃ−１０）；３７．９（Ｃ−２）
；４３．３（Ｃ−６）；４９．３（Ｃ−４）；６０．７
（Ｃ−１）；６７．４（Ｃ−３）；１２６．１（Ｃ−９
）；１２９．２（Ｃ−８）；２１１．２（Ｃ−５）；

【
００７５】実施例１１ （−）−（３Ｒ，５Ｓ，８Ｅ）−１，３，５−トリヒド
ロキシ−８−デセン（化合物３ｃ） 実施例１０からの化合物２ｂ　１ｇ（５．４ミリモル）
を、テトラヒドロフラン中の１モル、トリエチルボラン
溶液８．６ｍｌ（８．６ミリモル）とともに、テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌ中で室温で１５分撹拌する。−７０
℃に冷却した後、メタノール４．３ｍｌおよび硼水素化
ナトリウム０．４ｇ（１０．７ミリモル）を加えそして
反応混合物をこの温度でさらに３時間撹拌する。処理の
ために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌを混合物
に加えそしてそれを、それぞれの場合において酢酸エチ
ル１００ｍｌを使用して３回抽出する。このエステル相
を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶剤を真空蒸留
により除去しそして油状の生成物を得る。これを、メタ
ノールでさらに５回処理しそして真空蒸留して過剰のボ
ランを除去する。残った残留物を、アセトン：ヘキサン
（２：３）を使用してシリカゲル上で精製しそして無色
の油として０．８４ｇ（８３％）の収量で化合物３ｃを
得る。 Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ／９：１）
。 〔α〕Ｄ２０＝−４．２°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８８．２７）に対す
る）計算値：Ｃ　　６３．８　　　　Ｈ　　１０．７実
測値：Ｃ　　６３．５　　　　Ｈ　　１０．９分光分析
データは、実施例１からの化合物３ａのデータと同一で
ある。

【００７６】実施例１２ （−）−（３Ｒ，５Ｒ，８Ｅ）−１，３，５−トリヒド
ロキシ−８−デセン（化合物３ｄ） 氷酢酸４．３ｍｌを、−７０℃で、テトラヒドロフラン
２５ｍｌ中の硼水素化ナトリウム９００ｍｇ（２３．８
ミリモル）の懸濁液に、１０分の間に滴加しそして混合
物をこの温度で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン５
ｍｌ中の実施例１０からの化合物２ｂ　１ｇ（５．４ミ
リモル）の添加後、さらに氷酢酸２０ｍｌを３０分の間
に滴加しそして反応混合物を、この温度で、さらに２時
間撹拌する。

【００７７】ＴＬＣにより測定した完全な変換後に、混
合物を水１０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液３
０ｍｌで処理しそして毎回酢酸エチル１００ｍｌを使用
して３回抽出する。有機相を、毎回水５０ｍｌを使用し
て３回洗浄しそして次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。 真空蒸留により溶剤を除去した後、残留物を、アセトン
：ヘキサン（２：３）を使用して、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製しそして７６％（０．７８ｇ
）の収率で、化合物３ｄを得る。 Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ／９：１）
。 〔α〕Ｄ２０＝−９．２°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８８．２７）に対す
る）計算値：Ｃ　　６３．８　　　　Ｈ　　１０．７実
測値：Ｃ　　６３．４　　　　Ｈ　　１０．３分光分析
データは、実施例２からの化合物３ｂのデータと同一で
ある。

【００７８】実施例１３ （＋）−（３Ｓ，５Ｓ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−
デク−８−エノリド（化合物１ｃ） 実施例１１からの化合物３ｃ　３００ｍｇ（１．５９ミ
リモル）を、ベンゼン１５ｍｌに溶解しそしてトリス（
トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロライ
ド１．３９ｇ（１．５９ミリモル）で処理する。混合物
を室温で３日撹拌する。真空蒸留によりベンゼンを除去
した後、タール状の黒色の残留物を、アセトン２ｍｌに
溶解しそして酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用し
てシリカゲル上で精製する。

【００７９】ラクトン（化合物１ｃ）が、７２％（２１
０ｍｇ）の収率で、無色の油として得られる。 Ｒｆ＝０．５１（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝−５２．０°（ｃ＝０．９２、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３（１８４．２４）に対す
る）計算値：Ｃ　　６５．２　　　　Ｈ　　８．７５実
測値：Ｃ　　６５．６　　　　Ｈ　　８．３分光分析デ
ータは、実施例３からの化合物のデータと同一である。

【００８０】実施例１４ （−）−（３Ｓ，５Ｒ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−
デク−８−エノリド（化合物１ｄ） 実施例１２からの化合物３ｄ　３００ｍｇ（１．５９ミ
リモル）を、実施例３に示したと同じ条件下で反応させ
る。

【００８１】ラクトン（化合物１ｄ）が無色の油として
２１０ｍｇ（７３％）の収量で得られる。 Ｒｆ＝０．４９（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝＋２５．５°（ｃ＝０．１４、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ２０Ｏ３（１８４．２４）に対す
る）計算値：Ｃ　　６５．２　　　　Ｈ　　８．７５実
測値：Ｃ　　６５．６　　　　Ｈ　　８．３分光分析デ
ータは、実施例４からの化合物１ｂのデータと同一であ
る。

【００８２】実施例１５　 （＋）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−デカノ
リド（化合物６ｃ） 実施例１３からの化合物１ｃ　２００ｍｇ（１．１ミリ
モル）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／活性炭素
３０ｍｇで処理しそして大気圧および室温で８時間水素
添加する。濾過後、触媒を酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し
、溶液を真空蒸留しそして残った残留物を、酢酸エチル
：ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲル上で精製
する。無色の油状生成物（化合物６ｃ）が、１８０ｍｇ
（９２％）の収量で得られる。 Ｒｆ＝０．５４（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝−３４．１°（ｃ１．５、ＣＨ２Ｃｌ２
）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　９．７実測
値：Ｃ　　６４．８　　　　Ｈ　　８．９分光分析デー
タは、実施例５からの化合物６ａのデータと同一である
。

【００８３】実施例１６　 （−）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−デカノ
リド（化合物６ｄ）実施例１４からの化合物１ｄ　２０
０ｍｇ（１．１ミリモル）を、実施例１５に記載したよ
うに水素添加しそして精製する。

【００８４】ラクトン（化合物６ｄ）が、１８５ｍｇ（
９２％）の収量で、無色の油として得られる。 Ｒｆ＝０．５３（酢酸エチル：ヘキサン／３：１）。 〔α〕Ｄ２０＝＋４０．１°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ
２）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　９．７実測
値：Ｃ　　６４．５　　　　Ｈ　　８．９分光分析デー
タは、実施例６からの化合物６ｂのデータと同一である
。

【００８５】実施例１７　 （３Ｓ，５Ｓ，６Ｅ，８Ｅ）−１，３，５−トリヒドロ
キシ−６，８−デカジエン（化合物３ｅ） Ｒ１が２，４−ジペンテンである式ＩＩａの化合物１ｇ
（５．４モル）を、実施例１に示したように反応させる
。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３（１８６．２７）に対す
る）計算値：Ｃ　　６４．４９　　　　Ｈ　　９．７９
実測値：Ｃ　　６４．１　　　　　　Ｈ　　９．７１Ｈ
−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ）δ＝１．５〜２．０ｍ；３
．９（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ−１）；４．２５（ｍ，　１Ｈ
，　Ｈ−３）；４．５５（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ−５）；５
．６〜５．７（ｍ，　３Ｈ）；６．１（ｍ，　１Ｈ）；
６．２５（ｍ，　１Ｈ）。

【００８６】実施例１８　 （３Ｓ，５Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−デ
カ−６，８−ジエノリド（化合物１ｅ） 実施例１７による化合物３ｅ　３００ｍｇを、実施例３
に示したように反応させる。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１４Ｏ３（１８２．２２）に対す
る）計算値：Ｃ　　６５．９２　　　　Ｈ　　７．７４
実測値：Ｃ　　６５．８　　　　　　Ｈ　　７．６１３
Ｃ−ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ）δ＝１８．０（Ｃ−１）
；３６．４（Ｃ−９）；３８．７（Ｃ−２）；６２．５
５（Ｃ−３）；７６．０（Ｃ−５）；１２７．０；１３
０．１；１３１．８；１３３．０（Ｃ−Ｈ）；１７０．
１５（Ｃ−１）。

【００８７】実施例１９ （３Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジヒドロキシ−５−ヘキサノ
リド（化合物１ｆ） 実施例１８による化合物１ｅ　１ｇを、メタノール３０
ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム８０ｍｇで処理しそし
て２５℃で５時間撹拌する。混合物を２Ｎ　ＨＣｌで中
和し、回転蒸発器中で濃縮しそしてアセトン３０ｍｌに
溶解する。この溶液を若干のＺｎＣｌ２で処理しそして
１２時間加熱還流する。次に、それを、水および酢酸エ
チルの混合物（１：１、毎回１００ｍｌ）で抽出する。 酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸
発器中で濃縮した後、残留物をメタノール１５０ｍｌに
とる。オゾン分解を−７０℃で実施する（Ｏｒｇａｎｉ
ｋｕｍ，１４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５，　２９
５頁；ＶＥＢ−Ｖｅｒｌａｇ）。次に、ＮａＢＨ４　１
ｇを加えそして混合物を２時間撹拌する。次に、それを
、回転蒸発器中で濃縮しそして水および塩化メチレンの
混合物（１：１、毎回１５０ｍｌ）で抽出する。次に、
それを回転蒸発器中で濃縮しそして濃縮物をシリカゲル
カラム（酢酸エチル／ヘキサン　１：１０〜１０：１）
上で精製する。メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イ
ソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサノ
エート　１５０ｍｇが得られる。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ５（２１８．２５）に対す
る）計算値：Ｃ　　５５．０３　　　　Ｈ　　８．３１
実測値：Ｃ　　５５．１　　　　　　Ｈ　　８．２

【０
０８８】１５当量のジクロロメタン中のトリフルオロ酢
酸を使用して（ＵＳ　４，９７０，３１３）、２４時間
にわたって２３℃で、メチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘ
キサノエートを（３Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジヒドロキシ
−５−ヘキサノリドに変換する。

【００８９】実施例２０ リポ蛋白質を含有していない栄養培地中のＨＥＰ−Ｇ２
細胞の単一層を、適当な濃度の試験される実施例３およ
び５からの物質とともに１時間予備培養する。１４Ｃ−
標識生合成プレカーサー〔１４Ｃ〕酢酸ナトリウムの添
加後、培養を３時間つづける。次に、３Ｈ−コレステロ
ールの内部標準を前もって添加して、細胞の一部をアル
カリ性加水分解にうけしめる。加水分解された細胞の脂
質を、クロロホルム／メタノールの混合物を使用して抽
出する。キャリアーコレステロールの添加後、脂質混合
物を、分取用薄層クロマトグラフィーにより分離し、コ
レステロール帯を染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）後単離しそ
して１４Ｃプレカーサーから形成された１４Ｃ−コレス
テロールを、シンチフォトグラフィー的に測定する。細
胞蛋白質を細胞の一部において測定し、細胞蛋白質１ｍ
ｇ当たりの細胞単位中の１４Ｃプレカーサーから形成さ
れた１４Ｃ−コレステロールの量を計算する。コレステ
ロール生合成の阻害を、直接、培地中の試験化合物の特
定のモル濃度において示すことができるように、添加し
た試験化合物の阻害作用を比較するために比較対照を使
用する。細胞培養物の細胞培養の一部において、細胞培
養の完全性および細胞損傷の欠乏を、化合物の作用によ
って形態学的に（光学顕微鏡検査）評価しそして培養培
地中のラクテートデヒドロゲナーゼ分泌の測定により生
化学的に測定する。ロボスタチンを、標準化合物として
使用した。結果は、表１に示す通りである。

【００９０】

【表１】

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）（１）　　式ＩＩａ【化１】 の化合物をジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩａま
   たはＩＩＩｂ 【化２】 の化合物を得、 （２）　　立体選択的に酸化して式Ｉａ、またはＩｂ【
   化３】 の化合物を得、そして必要に応じて （３）　　アルキレン鎖の二重結合を水素添加し、また
   は、 （ｂ）（１）　　式ＩＩａの化合物をアセタール化して
   式ＩＶａまたはＩＶｂ 【化４】 の化合物を得、 （２）　　酸化して式Ｖ 【化５】 の化合物を得、 （３）　　ジアステレオ選択的に還元して式ＩＶｃ【化
   ６】 の化合物を得、 （４）　　脱アセタール化して式ＩＩｂ【化７】 の化合物を得、 （５）　　ジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩｃま
   たはＩＩＩｄ 【化８】 の化合物を得、 （６）　　立体選択的に酸化して式ＩｃまたはＩｄ【化
   ９】 の化合物を得、そして必要に応じて （７）　　アルキレン鎖の二重結合を水素添加し、また
   は（ｃ）（１）　　式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ〔Ｒ
   １は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルキルまたは（２）３〜１５個の炭素原子
   および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルケニルである〕の化合物を式Ｒ３−Ｏ−
   （式中、Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
   たは第３ブチルである）の化合物と反応させて式【化１
   ０】 の化合物を得、 （２）　　アセトンまたはジメトキシプロパンでケター
   ル化して式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄ【化１
   １】 の化合物を得、 （３）　　オゾンで酸化して式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｖ
   ＩＩｃまたはＶＩＩｄ 【化１２】 の化合物を得、そして （４）　　反応させて式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ（
   式中Ｒ１はＣＨ２ＯＨである）の化合物を得ることから
   なる式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ 【化１３】 （式中、Ｒ１は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状のアルキル、（２）３〜１５個の炭
   素原子および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状
   または分枝鎖状のアルケニルまたは（３）ＣＨ２ＯＨで
   ある）の５−置換３Ｒ，５Ｒ、３Ｒ，５Ｓ、３Ｓ，５Ｓ
   および３Ｓ，５Ｒδ−ラクトンの製法。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が、（１）３〜１０個の炭素原子
   を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは（２）
   ３〜１０個の炭素原子および１〜５個のＣ−Ｃ二重結合
   を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニルである請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が（１）５個の炭素原子を有する
   直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは（２）５個の炭
   素原子および１または２個の二重結合を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルケニルである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】　　式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ【化１
   ４】 〔式中、Ｒ１は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状のアルキル、（２）３〜１５個の炭
   素原子および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状
   または分枝鎖状のアルケニルまたは（３）ＣＨ２ＯＨで
   ある〕の化合物（但し、Ｒ１が５個の炭素原子を有する
   直鎖状アルキル鎖である式Ｉａの化合物を除く）。
5. 【請求項５】　　Ｒ１が（１）３〜１０個の炭素原子を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは（２）３
   〜１０個の炭素原子および１〜５個のＣ−Ｃ二重結合を
   有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニルである請求項
   ４記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１が（１）５個の炭素原子を有する
   直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは５個の炭素原子
   および１または２個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルケニルである請求項１記載の式Ｉａ
   、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物。
7. 【請求項７】　　生理学的に許容し得る賦形剤および必
   要に応じて他の添加剤および（または）補助剤のほかに
   、請求項４〜６の何れかの項記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ
   またはＩｄの少なくとも１種の化合物または請求項１〜
   ３の何れかの項記載の方法により製造された少なくとも
   １種の化合物〔但し、請求項４記載の式Ｉ（式中、Ｒ１
   は５個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル鎖である）
   の化合物を除く〕の有効量からなる薬学的組成物。
8. 【請求項８】　　請求項４〜６の何れかの項記載のまた
   は請求項１〜３の何れかの項に記載したようにして得ら
   れた式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの少なくとも１種の
   化合物〔但し、請求項１記載の式Ｉ（式中、Ｒ１は５個
   の炭素原子を有する直鎖状のアルキル鎖である）の化合
   物を除く〕を、生理学的に許容し得る賦形剤および必要
   に応じて他の添加剤および（または）賦形剤とともに、
   適当な投与形態にすることからなる請求項７記載の薬学
   的組成物の製法。
9. 【請求項９】　　コレステロール合成−阻害作用を有す
   る薬学的組成物を製造するための、生理学的に許容し得
   る賦形剤および必要に応じて他の添加剤および（または
   ）補助剤のほかに、式Ｉａ 【化１５】 〔式中、Ｒ１は（１）３〜１５個の炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状のアルキル、（２）３〜１５個の炭
   素原子および１〜７個のＣ−Ｃ二重結合を有する直鎖状
   または分枝鎖状のアルケニルまたは（３）ＣＨ２ＯＨで
   ある〕の少なくとも１種の化合物の使用。
10. 【請求項１０】　　式ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｃまた
    はＩＩＩｄ【化１６】 （式中、Ｒ１は請求項４に記載した意義を有す）の化合
    物。
11. 【請求項１１】　　（ａ）　　式ＩＩｂ【化１７】 の化合物をジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩｃま
    たはＩＩＩｄの化合物を得るかまたは （ｂ）　　式ＩＩａ 【化１８】 の化合物をジアステレオ選択的に還元して式ＩＩＩａま
    たはＩＩＩｂの化合物を得ることからなる請求項１記載
    の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化
    合物の製法。
12. 【請求項１２】　　請求項１記載の式ＩＶｃの化合物を
    脱アセタール化することからなる請求項１０記載の化合
    物ＩＩｂの製法。