JPH01180889A - 光学活性ビシクロ[3.3.0]オクタンおよびその製造方法 - Google Patents
光学活性ビシクロ[3.3.0]オクタンおよびその製造方法Info
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- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、光学活性カルバサイクリンおよび光学活性ヘ
ンタレノラクトンEメチルエステルを合成するための中
間体として有用な新規化合物である(IR,5S、6S
、7R) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル−7−ヒドロキシビシクロ〔ろ、3.O]オクタン
−5−オンと、その製造方法に関する。
ンタレノラクトンEメチルエステルを合成するための中
間体として有用な新規化合物である(IR,5S、6S
、7R) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル−7−ヒドロキシビシクロ〔ろ、3.O]オクタン
−5−オンと、その製造方法に関する。
プロスタサイクリン(PG工)は、血小板凝集抑制作用
、血管拡張作用をはじめ種々の薬理作用を有し、医薬品
として開発するに有望なものと考えられる。しかし、反
面、非常に不安定であるという欠点を有している。プロ
スタサイクリン系誘導体の中で、安定型のものとして、
エノールエーテルの酸素部分をメチレン基で置き換えた
下記の構造式で表わされる カルバサイクリン(9(0)−メタノプロスタサイクリ
ン)が知られている。光学活性なカルバサイクリンの合
成法としては、[テトラヘドロン(Tetrahedr
on ) J第67巻第4391頁(1981年)、「
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ ス ト リ
− (Journal of Organic
Chemistry) j第44巻第2880頁(19
79年)、「ジャーナル・オン・オーガニック・ケミス
トリー」第46巻第1954頁(1981年)などに記
載の方法が知られているが、それらは工程が長いという
欠点を有している。捷だ、下記式(■) で表わされる、(ISR,5R8) −2−エトキシカ
ルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−オンを中間体として上記のカルバ
サイクリンを合成する方法が、テトラヘドロンレターズ
(Tetrahedron Letters )、67
43頁、(1978年)、ジャーナル・オン・ケミカル
・ソサイアテイ、ケミカル・コミュニケーション(Jo
urnal of Chemical 5ociety
、 Chemical Communi−cation
)、1067頁、(1978年)、テトラヘドロンレタ
ーズ(Tetrahedron Letters )、
433頁、(1979年)などに記載されているが、こ
れらの方法で得られるものはラセミ体[(1SR,5R
3)体〕であって光学活性体は得られない。すなわち、
これらの方法で用いる原料の中間体化合物は上述のよう
にラセミ体であるので、生成物も必然的にラセミ体とな
るのである。したがって原料中間体化合物として光学活
性化合物の(18,5R)体を使用することができれば
きわめて好都合に上記した光学活性カルバサイクリンが
得られることになる。
、血管拡張作用をはじめ種々の薬理作用を有し、医薬品
として開発するに有望なものと考えられる。しかし、反
面、非常に不安定であるという欠点を有している。プロ
スタサイクリン系誘導体の中で、安定型のものとして、
エノールエーテルの酸素部分をメチレン基で置き換えた
下記の構造式で表わされる カルバサイクリン(9(0)−メタノプロスタサイクリ
ン)が知られている。光学活性なカルバサイクリンの合
成法としては、[テトラヘドロン(Tetrahedr
on ) J第67巻第4391頁(1981年)、「
ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ ス ト リ
− (Journal of Organic
Chemistry) j第44巻第2880頁(19
79年)、「ジャーナル・オン・オーガニック・ケミス
トリー」第46巻第1954頁(1981年)などに記
載の方法が知られているが、それらは工程が長いという
欠点を有している。捷だ、下記式(■) で表わされる、(ISR,5R8) −2−エトキシカ
ルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3
,0]オクタン−3−オンを中間体として上記のカルバ
サイクリンを合成する方法が、テトラヘドロンレターズ
(Tetrahedron Letters )、67
43頁、(1978年)、ジャーナル・オン・ケミカル
・ソサイアテイ、ケミカル・コミュニケーション(Jo
urnal of Chemical 5ociety
、 Chemical Communi−cation
)、1067頁、(1978年)、テトラヘドロンレタ
ーズ(Tetrahedron Letters )、
433頁、(1979年)などに記載されているが、こ
れらの方法で得られるものはラセミ体[(1SR,5R
3)体〕であって光学活性体は得られない。すなわち、
これらの方法で用いる原料の中間体化合物は上述のよう
にラセミ体であるので、生成物も必然的にラセミ体とな
るのである。したがって原料中間体化合物として光学活
性化合物の(18,5R)体を使用することができれば
きわめて好都合に上記した光学活性カルバサイクリンが
得られることになる。
ところで上記した原料の中間体化合物である式(■)の
化合物は上記したジャーナル・オン・ケミカル・ソサイ
アテイ、ケミカル・コミュニケーション(Journa
l of Chemical 5ociety。
化合物は上記したジャーナル・オン・ケミカル・ソサイ
アテイ、ケミカル・コミュニケーション(Journa
l of Chemical 5ociety。
Chemical Communication)、1
067頁、(1978年)、およびテトラヘドロンレタ
ーズ(Tetra−= 6− hedron Letters)、433頁、(197
9年)の教示に従って次の式(V) で表わされる、シス−ビシクロ〔6,5,0〕オクタン
−6,7−ジオンから次の反応工程を経て合成される。
067頁、(1978年)、およびテトラヘドロンレタ
ーズ(Tetra−= 6− hedron Letters)、433頁、(197
9年)の教示に従って次の式(V) で表わされる、シス−ビシクロ〔6,5,0〕オクタン
−6,7−ジオンから次の反応工程を経て合成される。
(V) (■) (■) (■
)この反応式から見られるように、式(■)の化合物へ
のエトキシカルボニル基の導入によって生成する式(■
)の化合物は常にラセミ体となり、光学活性を有しない
。
)この反応式から見られるように、式(■)の化合物へ
のエトキシカルボニル基の導入によって生成する式(■
)の化合物は常にラセミ体となり、光学活性を有しない
。
そこで本発明者らはさきに上記の式(■)の化合物の中
から(Is、5R)体のみを取り出す方法として上記の
ラセミ体である(ISR,5R8) −2−エトキシカ
ルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3
,0]オクタン−6−オンをその(1R258)体のケ
ト基を特異的に還元する能力を有する微生物と処理して
非還元体として次の式(F/)で表わされる光学活性な
(Is、SR) −2−エトキシカルボニル−7,7−
ニチレンジオキゾビゾクロ[3,3,O,]オクタン−
6−オンを製造する方法を提案した(特願昭60−11
9807、特公昭61−280294号公報)。
から(Is、5R)体のみを取り出す方法として上記の
ラセミ体である(ISR,5R8) −2−エトキシカ
ルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3
,0]オクタン−6−オンをその(1R258)体のケ
ト基を特異的に還元する能力を有する微生物と処理して
非還元体として次の式(F/)で表わされる光学活性な
(Is、SR) −2−エトキシカルボニル−7,7−
ニチレンジオキゾビゾクロ[3,3,O,]オクタン−
6−オンを製造する方法を提案した(特願昭60−11
9807、特公昭61−280294号公報)。
このようにして得られる式(IV)で表わされる光学活
性な(Is、5R) −2−エトキシカルボニル−7,
7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3,Olオクタン
−6−オンは、次に示す操作工程によって光学活性なカ
ルバサイクリンに導くことができる。
性な(Is、5R) −2−エトキシカルボニル−7,
7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3,Olオクタン
−6−オンは、次に示す操作工程によって光学活性なカ
ルバサイクリンに導くことができる。
(IV) (IX) (X)
(It)(XI) (Xll)
(Xlll) (XN)(XV)
(局) (XVi)この本発明者らがさきに
提案した方法にょる式(■)の(ISR,5R8) −
2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオキシビ
シクロ[3,3,0] オクタン−6−オンを微生物で
処理して得られる式(IV)の光学活性な(18,5R
) −2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオ
キ7ビンクロ[3,10〕オクタン−3−オンの光学純
度は、使用する微生物によって異なるものの、最も良好
な結果の得られたS、 bailiiを使用するもので
92〜94%e、e (enantiomoric e
xcess)であり、これを使用する最終生成物のカル
バサイクリン(式(X■’)の化合物)の光学純度は9
6%e、e、程度であった。そして微生物として最も入
手が容易なパン酵母を用い仝場合は得られる式(IV)
の化合物の光学純度は60%e、e、程度であって、こ
れを使用した場合の得られるカルバサイクリンの光学純
度は満足しうるものではない。従ってこ− 1 〇− の従来方法では使用する微生物には特別な性能を有する
ものを使用する必要があり、安価で入手が容易なパン酵
母は原理的には使用可能ではあるけれども生成物の光学
純度が低いという理由で使用することが必ずしも好まれ
るものではなかった。
(It)(XI) (Xll)
(Xlll) (XN)(XV)
(局) (XVi)この本発明者らがさきに
提案した方法にょる式(■)の(ISR,5R8) −
2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオキシビ
シクロ[3,3,0] オクタン−6−オンを微生物で
処理して得られる式(IV)の光学活性な(18,5R
) −2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオ
キ7ビンクロ[3,10〕オクタン−3−オンの光学純
度は、使用する微生物によって異なるものの、最も良好
な結果の得られたS、 bailiiを使用するもので
92〜94%e、e (enantiomoric e
xcess)であり、これを使用する最終生成物のカル
バサイクリン(式(X■’)の化合物)の光学純度は9
6%e、e、程度であった。そして微生物として最も入
手が容易なパン酵母を用い仝場合は得られる式(IV)
の化合物の光学純度は60%e、e、程度であって、こ
れを使用した場合の得られるカルバサイクリンの光学純
度は満足しうるものではない。従ってこ− 1 〇− の従来方法では使用する微生物には特別な性能を有する
ものを使用する必要があり、安価で入手が容易なパン酵
母は原理的には使用可能ではあるけれども生成物の光学
純度が低いという理由で使用することが必ずしも好まれ
るものではなかった。
上記したように、特殊な微生物を使用する場合には得ら
れる式(IV)の(18,5R) −2−エトキシカル
ボニル−7,7−ニチレンジオキシビ7クロ[3,3,
0]オクタン−3−オンの光学純度は可なりの程度に高
めうるものの、この微生物の培養、管理には特別の困難
性を伴うことから、入手が容易な例えばパン酵母の使用
が経済的な観点から望ましいけれども、この後者のノ々
ン酵母の使用によっては光学純度の高い式(IV)の化
合物が得られないという問題点があったのである。
れる式(IV)の(18,5R) −2−エトキシカル
ボニル−7,7−ニチレンジオキシビ7クロ[3,3,
0]オクタン−3−オンの光学純度は可なりの程度に高
めうるものの、この微生物の培養、管理には特別の困難
性を伴うことから、入手が容易な例えばパン酵母の使用
が経済的な観点から望ましいけれども、この後者のノ々
ン酵母の使用によっては光学純度の高い式(IV)の化
合物が得られないという問題点があったのである。
ところで、上記した式(■)の化合物から式(溜)のカ
ルバサイクリンに至る反応経路において得られる中間生
成物の夫々は結晶性にとぼしく、再結晶の手段によって
光学純度を向上させることができないことがこのカルバ
サイクリンの合成反応において高い光学純度の原料物質
を要求する原因でもある。従って結晶性の中間生成物を
見出し、この中間生成物を再結晶させることによって光
学純度を向上させることが出来れば出発原料の式(IV
)の化合物に光学純度の高いものを使用しなくても高光
学純度のカルバサイクリンを得ることができると考えら
れる。従って光学純度を再結晶の手段で向上させうる結
晶性の中間生成物を見出すことが上記した問題点の解決
のため一つの昧題であったのである。
ルバサイクリンに至る反応経路において得られる中間生
成物の夫々は結晶性にとぼしく、再結晶の手段によって
光学純度を向上させることができないことがこのカルバ
サイクリンの合成反応において高い光学純度の原料物質
を要求する原因でもある。従って結晶性の中間生成物を
見出し、この中間生成物を再結晶させることによって光
学純度を向上させることが出来れば出発原料の式(IV
)の化合物に光学純度の高いものを使用しなくても高光
学純度のカルバサイクリンを得ることができると考えら
れる。従って光学純度を再結晶の手段で向上させうる結
晶性の中間生成物を見出すことが上記した問題点の解決
のため一つの昧題であったのである。
本発明者らは結晶性の良好なビシクロ(3,3,0)オ
クタン環を有するカルバサイクリン合成の中間体となり
うる化合物を探索した結果次の式(1)で示される新規
化合物の(IR,58,68,7R) −6−第三ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシ
クロ[3,3,0,:lオクタン−6−オンが極めて良
好な結晶性を有することと、この化合物を再結晶処理に
付することによって光学純度を著しく向上せしめうろこ
とを見出したのである。
クタン環を有するカルバサイクリン合成の中間体となり
うる化合物を探索した結果次の式(1)で示される新規
化合物の(IR,58,68,7R) −6−第三ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシ
クロ[3,3,0,:lオクタン−6−オンが極めて良
好な結晶性を有することと、この化合物を再結晶処理に
付することによって光学純度を著しく向上せしめうろこ
とを見出したのである。
そしてこの式(1)の(IR,5S、6S、7R) −
6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキシビシクロ(3,3,[))オクタン−3−オン
は次の式(It) で示される(1R,58,68,7R) −5,5−エ
チレンジオキシ−6−ヒトロキシメチルー7− (2’
−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,10]
オクタンを塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ
シランと反応させて、次の式(lit)で示される(I
R,58,68,73) −6−第三ブチルジフェニル
シリルオキシメチル−6,3−エチレンジオキシ−7−
(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,
3,0]オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物の
エチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸
性条件下に離脱せしめることによって容易に得られる。
6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキシビシクロ(3,3,[))オクタン−3−オン
は次の式(It) で示される(1R,58,68,7R) −5,5−エ
チレンジオキシ−6−ヒトロキシメチルー7− (2’
−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,10]
オクタンを塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ
シランと反応させて、次の式(lit)で示される(I
R,58,68,73) −6−第三ブチルジフェニル
シリルオキシメチル−6,3−エチレンジオキシ−7−
(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,
3,0]オクタンを生成せしめ、得られたこの化合物の
エチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸
性条件下に離脱せしめることによって容易に得られる。
この式(1)の化合物を再結晶処理に付して光学純度を
向上させ、次いでこの式(+)の化合物を元の式(n)
の(IR,58,68,7R) −3,3−エチレンジ
オキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ)ビシクロ[13,0]オクタンに
戻すことにより、結果的にこの元の式(II)の化合物
の光学純度を向上せしめうろことが可能になった。
向上させ、次いでこの式(+)の化合物を元の式(n)
の(IR,58,68,7R) −3,3−エチレンジ
オキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ)ビシクロ[13,0]オクタンに
戻すことにより、結果的にこの元の式(II)の化合物
の光学純度を向上せしめうろことが可能になった。
すなわち、本発明によれば、次の式(II)で示される
(1R,58,6S、7R) −3,3−エチレンジオ
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビンクロ[3,3,0]オクタンを
塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ7ランと反
応させて、次の式(Ill)で示される(IR,58,
68,78) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−6,3−エチレンジオキシ−7−(2’−テ
トラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ(5,3,0)オ
クタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチレンジ
オキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条件下に
離脱せしめて次の式(1) で示される(IR,58,6S、7R) −6−第三ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビ
シクロ[3,3,0)オクタン−6−オンを生成せしめ
、得られたこの化合物を再結晶処理に付することにより
光学純度を向上せしめ、光学純度が向上されたこの化合
物の6位および7位をそれぞれエチレンジオキシ基およ
びテトラヒドロピラニル基で保護して上記した式(I1
)で示される(1R,58,6S、78) −6−第三
ブチルジフェニルシリルオキシメチル−6,3−エチレ
ンジオキシ−7−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ
)ビシクロ〔ろ、3.0.:lオクタンを生成せしめ、
得られたこの化合物の第三ブチルジフェニルシリル基を
フッ素アニオンの存在下に離脱させることにより、光学
純度が向上された上記した式(II)で示される(IR
,5S、68,7R) −3,3−エチレンジオキシ−
6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒドロピラ
ニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]オクタンが得られ
たのである。
(1R,58,6S、7R) −3,3−エチレンジオ
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビンクロ[3,3,0]オクタンを
塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロ7ランと反
応させて、次の式(Ill)で示される(IR,58,
68,78) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル−6,3−エチレンジオキシ−7−(2’−テ
トラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ(5,3,0)オ
クタンを生成せしめ、得られたこの化合物のエチレンジ
オキシ基およびテトラヒドロピラニル基を酸性条件下に
離脱せしめて次の式(1) で示される(IR,58,6S、7R) −6−第三ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビ
シクロ[3,3,0)オクタン−6−オンを生成せしめ
、得られたこの化合物を再結晶処理に付することにより
光学純度を向上せしめ、光学純度が向上されたこの化合
物の6位および7位をそれぞれエチレンジオキシ基およ
びテトラヒドロピラニル基で保護して上記した式(I1
)で示される(1R,58,6S、78) −6−第三
ブチルジフェニルシリルオキシメチル−6,3−エチレ
ンジオキシ−7−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ
)ビシクロ〔ろ、3.0.:lオクタンを生成せしめ、
得られたこの化合物の第三ブチルジフェニルシリル基を
フッ素アニオンの存在下に離脱させることにより、光学
純度が向上された上記した式(II)で示される(IR
,5S、68,7R) −3,3−エチレンジオキシ−
6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒドロピラ
ニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]オクタンが得られ
たのである。
本発明の(IR,58,68,7R) −6−第三ブチ
ルフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシク
ロ[3,3,0]オクタン−3−オンは上記したように
(IR,5S、6S、7R) −3,5−エチレンジオ
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビシクロlj、3.0)オクタンの
光学純度向上の目的のために中間的に経由させる化合物
である他に、この化合物自体は、次の反応工程図式で示
されるように、光学活性ペンタレノラクトンEメチルエ
ステルを合成するための中間体としても有用である。
ルフェニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシク
ロ[3,3,0]オクタン−3−オンは上記したように
(IR,5S、6S、7R) −3,5−エチレンジオ
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビシクロlj、3.0)オクタンの
光学純度向上の目的のために中間的に経由させる化合物
である他に、この化合物自体は、次の反応工程図式で示
されるように、光学活性ペンタレノラクトンEメチルエ
ステルを合成するための中間体としても有用である。
(a) (b) (c
)*I D、E、Cane and P、J、Tho
mas、J、Am、Chem。
)*I D、E、Cane and P、J、Tho
mas、J、Am、Chem。
Soc、106.5295 (1984)。
*2 L、A、 Paquette、 ()、D、
Annis and H,5chostarez。
Annis and H,5chostarez。
J、Am、Chem、Soc、104.6646 (
1982)。
1982)。
上記した式(n)で示される(IR,58,(SS、7
R) −6,3−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメ
チル−7−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシ
クロ[3,3,0]オクタンと第三ブチルジフェニルク
ロロシランとの反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下
に00〜100’Cの範囲の温度、好ましくは10’〜
40’Cの範囲の温度で式(11)で示される化合物1
モル当り第ろブチルジフェニルりロロシランを10モル
〜4モル程度の量、好ましくは1.1モル−1,5モル
程度の量で用いて行なわれる。
R) −6,3−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメ
チル−7−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシ
クロ[3,3,0]オクタンと第三ブチルジフェニルク
ロロシランとの反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下
に00〜100’Cの範囲の温度、好ましくは10’〜
40’Cの範囲の温度で式(11)で示される化合物1
モル当り第ろブチルジフェニルりロロシランを10モル
〜4モル程度の量、好ましくは1.1モル−1,5モル
程度の量で用いて行なわれる。
この反応は塩基の存在で行なわれ、使用しうる塩基とし
ては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジンな
どが挙げられる。これらの塩基は使用する式(It)の
化合物と等モル量でかまたは過剰量で用いられる。
ては、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジンな
どが挙げられる。これらの塩基は使用する式(It)の
化合物と等モル量でかまたは過剰量で用いられる。
この反応において好ましく用いられる不活性溶媒として
は、N、N’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、塩化メチレンなどが挙げられる。
は、N、N’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、塩化メチレンなどが挙げられる。
そしてこの反応は通常はイミダゾールの存在下にN、N
’−ジメチルホルムアミド中で室温にて行なう反応条件
下で典型的には進めつる。
’−ジメチルホルムアミド中で室温にて行なう反応条件
下で典型的には進めつる。
引き続くエチレンジオキシ基とテトラヒドロ=21−
ピラニル基の離脱反応は、両保護基を離脱せしめる条件
下に行なわれる。すなわち、水、テトラヒドロフラン又
は水−テトラヒドロフラン混液中、酸として酢酸、塩酸
、硫酸、p−トルエンスルホン酸などを用い、00〜1
00℃、好1しくけ50°〜80℃の温度範囲で行なわ
れろ。
下に行なわれる。すなわち、水、テトラヒドロフラン又
は水−テトラヒドロフラン混液中、酸として酢酸、塩酸
、硫酸、p−トルエンスルホン酸などを用い、00〜1
00℃、好1しくけ50°〜80℃の温度範囲で行なわ
れろ。
生成した式(I)の(IR,5S、6S、7R) −6
−第三ブf ルシフェニルンリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキジビシクロ[3,3,0)オクタン−3−オンは
良好な結晶性を有し、反応混合物を濃縮することによっ
て容易に結晶性固体として反応混合物から分離させるこ
とができる。しかしながら反応混合物からのその他の分
離方法も可能であって、例えばカラムクロマトグラフィ
ーによって分離することができる。
−第三ブf ルシフェニルンリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキジビシクロ[3,3,0)オクタン−3−オンは
良好な結晶性を有し、反応混合物を濃縮することによっ
て容易に結晶性固体として反応混合物から分離させるこ
とができる。しかしながら反応混合物からのその他の分
離方法も可能であって、例えばカラムクロマトグラフィ
ーによって分離することができる。
このようにして分離された式(1)の(1R,58゜6
8.7R) −6−i三ブチルジフェニルシリルオキジ
メチル−7−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタ
ン−6−オンは光学純度を向上せしめるために再結晶処
理に付されうる。この再結晶処理には化合物の再結晶に
使用される一般的な方法が適用される。すなわち、適当
な溶媒に熱時に溶解し得られた過飽和溶液を冷却して放
置するか、適当な溶媒に溶解し、溶媒の一部を留去して
過飽和溶液を調製し、これから所望の結晶を析出させる
方法などが適用しうるが、好ましくは酢酸エチル、エー
テル、アセトン、エタノール、ベンゼンなどの可溶性溶
媒に溶解し、これにヘキサン、石油エーテルなどの非可
溶性溶媒を加えて結晶化することによって行なわれる。
8.7R) −6−i三ブチルジフェニルシリルオキジ
メチル−7−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタ
ン−6−オンは光学純度を向上せしめるために再結晶処
理に付されうる。この再結晶処理には化合物の再結晶に
使用される一般的な方法が適用される。すなわち、適当
な溶媒に熱時に溶解し得られた過飽和溶液を冷却して放
置するか、適当な溶媒に溶解し、溶媒の一部を留去して
過飽和溶液を調製し、これから所望の結晶を析出させる
方法などが適用しうるが、好ましくは酢酸エチル、エー
テル、アセトン、エタノール、ベンゼンなどの可溶性溶
媒に溶解し、これにヘキサン、石油エーテルなどの非可
溶性溶媒を加えて結晶化することによって行なわれる。
上記した式(1)の化合物の再結晶によって例えば光学
純度が40%e、e、のもので2回の再結晶で98%e
、e、以上となり、70〜80%e、e、のもので1回
の再結晶で98%e、e、以上となった。
純度が40%e、e、のもので2回の再結晶で98%e
、e、以上となり、70〜80%e、e、のもので1回
の再結晶で98%e、e、以上となった。
そして〉98%e、e、のものを再結晶処理に付すこと
によってほぼ10U3%e、e、の光学純度のものを得
ることが可能になった。このことは、市販のパン酵母を
用いて得られる上記の式(M)の(1S。
によってほぼ10U3%e、e、の光学純度のものを得
ることが可能になった。このことは、市販のパン酵母を
用いて得られる上記の式(M)の(1S。
5R) −2−−[−) キシカルボニル−7,7−ニ
チレンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−6−
オンのような比較的光学純度の低い出発原料を用いて得
られる同様に比較的光学純度の低い式(1)の化合物で
あって式(1)の化合物に転換させることによってきわ
めて容易にその光学純度をほぼ100%e、e、にまで
高めることができることを示している。すなわち、きわ
めて安価に光学純度の高められたカルバサイクリン合成
中間体を得ることができるのである。
チレンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−6−
オンのような比較的光学純度の低い出発原料を用いて得
られる同様に比較的光学純度の低い式(1)の化合物で
あって式(1)の化合物に転換させることによってきわ
めて容易にその光学純度をほぼ100%e、e、にまで
高めることができることを示している。すなわち、きわ
めて安価に光学純度の高められたカルバサイクリン合成
中間体を得ることができるのである。
このようにして再結晶処理によって光学純度の高められ
た式(1)の化合物はその6位のケト基をエチレンジオ
キシ基で、また7位のヒドロキシル基をテトラヒドロピ
ラニル基で保護シ、次いで第三ブチルジフェニルシリル
基をフッ素アニオン存在下に離脱させることによって式
(n)で示される(IR,53,68,7R) −3,
ろ−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(
2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビンクロ[3,3
,0]オクタンに戻される。
た式(1)の化合物はその6位のケト基をエチレンジオ
キシ基で、また7位のヒドロキシル基をテトラヒドロピ
ラニル基で保護シ、次いで第三ブチルジフェニルシリル
基をフッ素アニオン存在下に離脱させることによって式
(n)で示される(IR,53,68,7R) −3,
ろ−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(
2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビンクロ[3,3
,0]オクタンに戻される。
この3位のケト基のエチレンジオキシ基による保護は慣
用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒中で式(1
)の化合物を酸触媒、例えばp−)ルエンスルホン酸、
蓚酸、アジピン酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸ヒリ
ジニウム、塩酸、硫酸などの存在下にエチレングリコー
ルと反応させることで行ないうる。この反応は好ましく
は溶液の沸騰温度で生成する水を例えば共沸で除きなが
ら行なわれる。またこの反応はアセタール交換によって
も行なわれる。
用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒、例
えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒中で式(1
)の化合物を酸触媒、例えばp−)ルエンスルホン酸、
蓚酸、アジピン酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸ヒリ
ジニウム、塩酸、硫酸などの存在下にエチレングリコー
ルと反応させることで行ないうる。この反応は好ましく
は溶液の沸騰温度で生成する水を例えば共沸で除きなが
ら行なわれる。またこの反応はアセタール交換によって
も行なわれる。
すなわち無溶媒もしくはベンゼン、トルエンなどの溶媒
を用い、2−メトキシ−1,3−ジオキソラン、2−エ
チル−2−メチル−1,6−ジオキサンなどの1,6−
ジオキサン類と上述の酸触媒の存在下に20’〜120
℃の温度範囲で行なわれる。
を用い、2−メトキシ−1,3−ジオキソラン、2−エ
チル−2−メチル−1,6−ジオキサンなどの1,6−
ジオキサン類と上述の酸触媒の存在下に20’〜120
℃の温度範囲で行なわれる。
こうして3位がエチレンジオキシ基で保護された化合物
は次いでその7位のヒドロキシル基がテトラヒドロピラ
ニル基で保護される。この7位のヒドロキシル基の保護
も慣用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒
、例えば塩化メチレン、エーテルなどの中で上記の5位
がエチレンジオキシ基で保睦された化合物を触媒、例え
ばp−1ルエンスルホン酸ピリジニウム、p−トルエン
スルホン酸などの存在下にジヒドロビランと反応させる
ことで行ないうる。
は次いでその7位のヒドロキシル基がテトラヒドロピラ
ニル基で保護される。この7位のヒドロキシル基の保護
も慣用の方法で行なわれる。すなわち、適当な有機溶媒
、例えば塩化メチレン、エーテルなどの中で上記の5位
がエチレンジオキシ基で保睦された化合物を触媒、例え
ばp−1ルエンスルホン酸ピリジニウム、p−トルエン
スルホン酸などの存在下にジヒドロビランと反応させる
ことで行ないうる。
この反応は例えば10°〜40℃の範囲の温度で行なわ
れる。
れる。
こうして3位および7位が保護された化合物について、
第三ブチルジフェニル7リル基を離脱してヒドロキシメ
チル基に変換せしめる。この反応も慣用の方法で行なわ
れる。すなわち適当な有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンの中で、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ
化ピリジニウムなどで10’〜40℃の温度で処理する
ことによって行なわれる。
第三ブチルジフェニル7リル基を離脱してヒドロキシメ
チル基に変換せしめる。この反応も慣用の方法で行なわ
れる。すなわち適当な有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンの中で、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ
化ピリジニウムなどで10’〜40℃の温度で処理する
ことによって行なわれる。
このようにして、式(n)の化合物を式(1)の化合物
に変換させ、再結晶によって光学純度を高め、そしてこ
の光学純度の向上された式(1)の化合物を再び式(n
)の化合物に戻すことによって光学純度が高められた式
(n)の化合物を得ることができる。
に変換させ、再結晶によって光学純度を高め、そしてこ
の光学純度の向上された式(1)の化合物を再び式(n
)の化合物に戻すことによって光学純度が高められた式
(n)の化合物を得ることができる。
次に本発明を製造例および実施例によって更に詳細に説
明することにする。
明することにする。
製造例 1
(18,5R) −2−エトキシカルボニル〜7,7−
ニチレンジオキ7ビシクロ[3,3,0:]]オクタン
ー3−オン■) スクロース152を0.1 Mリン酸緩衝液(pH7’
)100−に溶かした溶液を60℃に加温し、ノ々ン酵
母702を加え30℃にて15分振とうした。
ニチレンジオキ7ビシクロ[3,3,0:]]オクタン
ー3−オン■) スクロース152を0.1 Mリン酸緩衝液(pH7’
)100−に溶かした溶液を60℃に加温し、ノ々ン酵
母702を加え30℃にて15分振とうした。
そこに、(ISR,5R8) −2−エトキシカルボニ
ル−7,7−エチレンジオキシビシクロ[3,3,0:
]オクタン−6−オン(■)505凰gの0.2%トリ
トンX−100(15m)懸濁液を加え、30℃にて振
とうし、8時間後にスクロース10fを加え、計24時
間振とうした。その後、反応液をセライト濾過し、P液
は食塩にて飽和し、酢酸エチルにて3回抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。
ル−7,7−エチレンジオキシビシクロ[3,3,0:
]オクタン−6−オン(■)505凰gの0.2%トリ
トンX−100(15m)懸濁液を加え、30℃にて振
とうし、8時間後にスクロース10fを加え、計24時
間振とうした。その後、反応液をセライト濾過し、P液
は食塩にて飽和し、酢酸エチルにて3回抽出した。有機
層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。
残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液゛20%
(v/v)ジエチルエーテル−n−へキサン)にて精製
し、油状の(18,5R) −2−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ[3,3,0]オ
クタン−6−オン(V) 183g9を得た。
(v/v)ジエチルエーテル−n−へキサン)にて精製
し、油状の(18,5R) −2−エトキシカルボニル
−7,7−エチレンジオキシビシクロ[3,3,0]オ
クタン−6−オン(V) 183g9を得た。
比旋光度:〔α〕L1+15.3°(C=1.87、C
HCtx )赤外線吸収(液膜法)(cMI−1) :
1765.1765.1665.1625 製造例 2 (IR,58,6R,7R) −6−ニトキシカルボニ
ルー3,6−ニチレンジオキシー7−ヒドロキシビシク
ロ[3,3,0]オクタン(■) (18,5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−
エチレンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−オン(P+’) (Iα’l、j1+15.3°(C
−1,87、cHcL3)のもの)2.091.エタノ
ール21−の溶液に、=29− −40 ’Cにて攪拌下に水素化ホウ素ナトリウムQ、
17fを60分で加え、その後1時間攪拌した。
HCtx )赤外線吸収(液膜法)(cMI−1) :
1765.1765.1665.1625 製造例 2 (IR,58,6R,7R) −6−ニトキシカルボニ
ルー3,6−ニチレンジオキシー7−ヒドロキシビシク
ロ[3,3,0]オクタン(■) (18,5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−
エチレンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−オン(P+’) (Iα’l、j1+15.3°(C
−1,87、cHcL3)のもの)2.091.エタノ
ール21−の溶液に、=29− −40 ’Cにて攪拌下に水素化ホウ素ナトリウムQ、
17fを60分で加え、その後1時間攪拌した。
反応液は減圧下にエタノールを留去した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液゛20〜50%(v/
v)ジエチルエーテル−n−ヘキサン)にて精製し、油
状の表題化合物1.6 Orを得た。
酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液゛20〜50%(v/
v)ジエチルエーテル−n−ヘキサン)にて精製し、油
状の表題化合物1.6 Orを得た。
赤外線吸収スペクトル(液膜法)(訓−4C3500,
1760製造例 3 (IR,58,+SS、7R) −3,3−エチレンジ
オキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ)ビシクロ(3,3,0)オクタン
(It)(IR,58,6R,7R) −6−ニドキシ
カルボニルー6.3−エチレンジオキシ−7−ヒドロキ
シビシクロ[3,3,0]オクタン(K)2.64M、
ジヒドロビラン1.31’、p −)ルエンスルホン酸
ヒリジニウム0267、無水塩化メチレン50tdの混
合液を室温で6時間攪拌した。その後反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣として3.
7Orの油状のテトラヒドロピラニルエーテルを得た。
1760製造例 3 (IR,58,+SS、7R) −3,3−エチレンジ
オキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ)ビシクロ(3,3,0)オクタン
(It)(IR,58,6R,7R) −6−ニドキシ
カルボニルー6.3−エチレンジオキシ−7−ヒドロキ
シビシクロ[3,3,0]オクタン(K)2.64M、
ジヒドロビラン1.31’、p −)ルエンスルホン酸
ヒリジニウム0267、無水塩化メチレン50tdの混
合液を室温で6時間攪拌した。その後反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣として3.
7Orの油状のテトラヒドロピラニルエーテルを得た。
得られる粗のテトラヒドロピラニルエーテルを無水ジエ
チルエーテル15−に溶解し、その溶液を、無水ジエチ
ルエーテル50−中水素化リチウムアルミニウム059
?の懸濁液に水冷下攪拌しつつ1時間で滴下した。さら
に室温にて30分攪拌後、水冷下に水0.6 ml、1
0%水酸化ナトリウム水溶液18ゴ、水0.6 mを順
次加え、さらに1時間攪拌した。反応液をセライトp過
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:25%(V/
v)酢酸エチル−n−ヘキサン)にて精製し、油状の表
題化合物5.04?を得た。
チルエーテル15−に溶解し、その溶液を、無水ジエチ
ルエーテル50−中水素化リチウムアルミニウム059
?の懸濁液に水冷下攪拌しつつ1時間で滴下した。さら
に室温にて30分攪拌後、水冷下に水0.6 ml、1
0%水酸化ナトリウム水溶液18ゴ、水0.6 mを順
次加え、さらに1時間攪拌した。反応液をセライトp過
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:25%(V/
v)酢酸エチル−n−ヘキサン)にて精製し、油状の表
題化合物5.04?を得た。
赤外線吸収スペクトル(液膜法)(ffi−1) :
3470実施例 1 (IR,5S、68,7R) −6−第三ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシクロ[3
,3,0]オクタン−3−オン(1)上記した製造例1
〜3の工程で得られた(1R15S、6S、7R) −
3,3−エチレンジオキ7−6−ヒドロキ7メチルー7
− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[
3,3,0]オクタン(II)1.1!M’、第E−)
’チルジフェニルクロロシラン1.17r、 N、N−
ジメチルホルムアミド6.0−の混合液にイミダゾール
0.66rを加え、室温で30分間攪拌した。その後反
応液を水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を水洗
したのち、エーテルを減圧下に留去した。残留物に酢酸
、水、テトラヒドロフラン(5:5:1)の混合液20
−を加え、70℃で2時間攪拌した。冷却したのち反応
液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後得
られた酢酸エチル溶液から酢酸エチルを減圧下に留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:
20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、1.352の
結晶性化合物を得た。これを酢酸エテル−ヘキサン(1
:5)溶液から2回再結晶させ、高光学純度を有する表
題化合物0.655’を得た。
3470実施例 1 (IR,5S、68,7R) −6−第三ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル−7−ヒドロキシビシクロ[3
,3,0]オクタン−3−オン(1)上記した製造例1
〜3の工程で得られた(1R15S、6S、7R) −
3,3−エチレンジオキ7−6−ヒドロキ7メチルー7
− (2’−テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[
3,3,0]オクタン(II)1.1!M’、第E−)
’チルジフェニルクロロシラン1.17r、 N、N−
ジメチルホルムアミド6.0−の混合液にイミダゾール
0.66rを加え、室温で30分間攪拌した。その後反
応液を水に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層を水洗
したのち、エーテルを減圧下に留去した。残留物に酢酸
、水、テトラヒドロフラン(5:5:1)の混合液20
−を加え、70℃で2時間攪拌した。冷却したのち反応
液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後得
られた酢酸エチル溶液から酢酸エチルを減圧下に留去し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:
20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、1.352の
結晶性化合物を得た。これを酢酸エテル−ヘキサン(1
:5)溶液から2回再結晶させ、高光学純度を有する表
題化合物0.655’を得た。
融 点 100〜101℃
比旋光度〔α)j’+9.9°(C−1,95、CHC
L3 )赤外線吸収スペクトル(KB乙法)(3−”)
: 3450.1760、核磁気共鳴スペクトル(CD
C43,200MHz): δ7.69−7.64(
m、4H)、7.46−7.37(m、6I()、4.
21−4.10(m、11H)。
L3 )赤外線吸収スペクトル(KB乙法)(3−”)
: 3450.1760、核磁気共鳴スペクトル(CD
C43,200MHz): δ7.69−7.64(
m、4H)、7.46−7.37(m、6I()、4.
21−4.10(m、11H)。
3.82(dd、J=10.1,5.1Hz、1H)、
3.67(dd、J=10.1゜7.6Hz、IH)、
2.6り−1,49(III、10H)、1.06(S
、9H)光学純度の決定 (R) −MTPA (α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニル酢酸)エステルとし、液体クロマトグ
ラフィーで分析した。
3.67(dd、J=10.1゜7.6Hz、IH)、
2.6り−1,49(III、10H)、1.06(S
、9H)光学純度の決定 (R) −MTPA (α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニル酢酸)エステルとし、液体クロマトグ
ラフィーで分析した。
液体クロマトグラフィー条件は次の通りである。
充填剤 Nucleosil■50−5カラム tl+
4.6X250mm 溶出液 ヘキサン−テトラヒドロフラン(10:1)流
速 12ゴ/min 検 出 254 nm 再結晶前 保持時間 20.9分(809%)24.9
分(191チ) よって光学純度は61.8%e、e。
4.6X250mm 溶出液 ヘキサン−テトラヒドロフラン(10:1)流
速 12ゴ/min 検 出 254 nm 再結晶前 保持時間 20.9分(809%)24.9
分(191チ) よって光学純度は61.8%e、e。
再結晶後 保持時間 20.9分(997%)24.9
分(0,3%) よって光学純度は99.4%e、e。
分(0,3%) よって光学純度は99.4%e、e。
実施例 2
スクロース15?を、0.1Mリン酸緩衝液(pH7)
100−に溶かした溶液を30℃に加温し、/々ン酵母
7.01を加え、30℃にて15分振とうした。そこに
(1SR,5R8) −2−エトキシカルボニル−7,
7−ニチレンジオキシビシクロ(3,3,0)オクタン
−6−オン(■)49811gの02%トリトンX−1
00(15m/)懸濁液を加え30℃にて振とうした。
100−に溶かした溶液を30℃に加温し、/々ン酵母
7.01を加え、30℃にて15分振とうした。そこに
(1SR,5R8) −2−エトキシカルボニル−7,
7−ニチレンジオキシビシクロ(3,3,0)オクタン
−6−オン(■)49811gの02%トリトンX−1
00(15m/)懸濁液を加え30℃にて振とうした。
8時間後にスクロース10L、24時間後、48時間後
にスクロース10?、パン酵母6.57を加え72時間
振とうした。その後、製造例1と同様に処理して(1s
、5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレ
ンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−ろ−オン
(IV)109扉gを得た。
にスクロース10?、パン酵母6.57を加え72時間
振とうした。その後、製造例1と同様に処理して(1s
、5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレ
ンジオキシビシクロ[3,3,0]オクタン−ろ−オン
(IV)109扉gを得た。
比旋光度、〔α〕っ+199°(C=1.99、CHc
z3 )この化合物を上記した製造例2および3と同様
に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−エ
チレンジオキ7−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−
テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]
オクタン(n)を得た。
z3 )この化合物を上記した製造例2および3と同様
に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−エ
チレンジオキ7−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−
テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]
オクタン(n)を得た。
この(IR,5S、6S、7R) −3,3−エチレン
ジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラ
ヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,O,]オク
タン(n)0.81rを用い上記した実施例1と同様に
処理し、再結晶を1回行ない(1R,58,68,7R
)−6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7
−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オ
ン(1)を0.78r得た。
ジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラ
ヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,O,]オク
タン(n)0.81rを用い上記した実施例1と同様に
処理し、再結晶を1回行ない(1R,58,68,7R
)−6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7
−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オ
ン(1)を0.78r得た。
比旋−yt、度二〔α)fi’+9.7°(C=1.8
3 、 CHCl3)光学純度 実施例1と同様にして
決定 再結晶前 79.0%e、e、 再結晶後 988%
e、e。
3 、 CHCl3)光学純度 実施例1と同様にして
決定 再結晶前 79.0%e、e、 再結晶後 988%
e、e。
実施例 3
坂ロフラスコ中100−の培地(2%麦芽エキス、01
%はブトン、2%グルコース/精製水)4本にSacc
haromyces cerevisiae NCYC
240を1白金耳ずつ植菌し、30℃にて64時間振と
うし前培養した。それらをヘン付三角フラスコ中18t
の培地(同上の組成)2個に2本ずつ投入し、30℃に
て68時間旋回培養し本培養した。遠心分離で集菌後、
菌体はグルコース102を含む100m1の0.1Mリ
ン酸緩衝液を30℃に加温したものに加え、15分振と
うした。その後、(18R,5R8) −2−エトキシ
カルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,
3,0]オクタン−5−オン(Vfi) 500mgの
02%トリトンX−100(15ゴ)懸濁液を加え、3
0’Cにて振とうし、6時間後に107.22時間後に
51のグルコースを加え50時間振とうした。その後、
反応液より遠心分離に℃菌体な除き、上澄液は食塩で飽
和し、ジエチルエーテルにて6回抽出した。有機層は、
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣はカラムクロマトグラフィー(溶出液=
20%(V/V)ジエチルエーテル−n−ヘキサン)に
て精製した。
%はブトン、2%グルコース/精製水)4本にSacc
haromyces cerevisiae NCYC
240を1白金耳ずつ植菌し、30℃にて64時間振と
うし前培養した。それらをヘン付三角フラスコ中18t
の培地(同上の組成)2個に2本ずつ投入し、30℃に
て68時間旋回培養し本培養した。遠心分離で集菌後、
菌体はグルコース102を含む100m1の0.1Mリ
ン酸緩衝液を30℃に加温したものに加え、15分振と
うした。その後、(18R,5R8) −2−エトキシ
カルボニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,
3,0]オクタン−5−オン(Vfi) 500mgの
02%トリトンX−100(15ゴ)懸濁液を加え、3
0’Cにて振とうし、6時間後に107.22時間後に
51のグルコースを加え50時間振とうした。その後、
反応液より遠心分離に℃菌体な除き、上澄液は食塩で飽
和し、ジエチルエーテルにて6回抽出した。有機層は、
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣はカラムクロマトグラフィー(溶出液=
20%(V/V)ジエチルエーテル−n−ヘキサン)に
て精製した。
このようにして(18,5R) −2−エトキシカルボ
ニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ〔3゜6.0
〕オクタン−6−オン(IV)185IIgを得た。
ニル−7,7−ニチレンジオキシビシクロ〔3゜6.0
〕オクタン−6−オン(IV)185IIgを得た。
比旋光度:〔α几’+13.2°(C=2.12、CH
Cl3)この化合物を上記した製造例2および3と同様
に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−エ
チレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−
テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]
オクタン(Il)を得た。
Cl3)この化合物を上記した製造例2および3と同様
に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−エ
チレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−
テトラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,0]
オクタン(Il)を得た。
この化合物062?を用い上記した実施例1と同様に処
理し、再結晶を2回行ない(IR,58,68゜7R)
−6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7
−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−5−オ
ン(1)を0251得た。
理し、再結晶を2回行ない(IR,58,68゜7R)
−6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7
−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−5−オ
ン(1)を0251得た。
比旋光度 〔α冗1+97°(C=1.73、CHC4
x )光学純度 実施例1と同様にして決定 再結晶前 51.6%e、e、 再結晶後 98.6
%e、e。
x )光学純度 実施例1と同様にして決定 再結晶前 51.6%e、e、 再結晶後 98.6
%e、e。
実施例 4
実施例6と同様にして培養したSaccharomyc
esuvarum 工FO1225と、(ISR,5R
8) −2−二トキ7カルボニル−7,7−ニチレンジ
オキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(■
)504菖9を用い、製造例6と同様にして反応を開始
した。グルコースを4時間後に102.19時間後に5
1.153時間後i:n 10 f加え、167時間振
とうした。その後実施例3と同様の後処理を行ない、(
13,5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−エ
チレンジオキ/ビシクロ[3,3,0]オクタン−3−
オン(IV)101■を得た。
esuvarum 工FO1225と、(ISR,5R
8) −2−二トキ7カルボニル−7,7−ニチレンジ
オキシビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(■
)504菖9を用い、製造例6と同様にして反応を開始
した。グルコースを4時間後に102.19時間後に5
1.153時間後i:n 10 f加え、167時間振
とうした。その後実施例3と同様の後処理を行ない、(
13,5R) −2−エトキシカルボニル−7,7−エ
チレンジオキ/ビシクロ[3,3,0]オクタン−3−
オン(IV)101■を得た。
比旋光度:〔α3名”+18.3°(C=1.87、C
HCL3 )この化合物を上記した製造例2および3と
同様に処理して(IR,58,63,7R) −3,3
−エチレンジオキシ−6−ヒドロキンメチル−7−(2
′−テトラヒドロピラニルオキ7ビシクロ[3’、3.
0]オクタン(11)を得た。
HCL3 )この化合物を上記した製造例2および3と
同様に処理して(IR,58,63,7R) −3,3
−エチレンジオキシ−6−ヒドロキンメチル−7−(2
′−テトラヒドロピラニルオキ7ビシクロ[3’、3.
0]オクタン(11)を得た。
この化合物0.71H’を用い実施例1と同様に処理し
、再結晶を1回行ない(IR,5S、6S、7R) −
6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキシビシクロ[3,3,0’lオクタン−6−オン
(1)を0511得た。
、再結晶を1回行ない(IR,5S、6S、7R) −
6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル−7−ヒ
ドロキシビシクロ[3,3,0’lオクタン−6−オン
(1)を0511得た。
比旋光度、〔α)j’+9.7°(C=t7ろ、CHC
L3 )光学純度 実施例1と同様にして決定 再結晶前 76.6%e、e、 再結晶後 98.6
%e、e。
L3 )光学純度 実施例1と同様にして決定 再結晶前 76.6%e、e、 再結晶後 98.6
%e、e。
実施例 5
実施例6と同様にして培養したsaccharomyc
escarlsbergensis 工FO0565と
、(ISR,5R8) −2−エトキシカルボニル−7
,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3,0,:lオ
クタン−3−オン(■)500■を用い、製造例5と同
様にして反応を開始した。グルコースな4時間後に10
7.23時間後に105’加え、68時間振とうした。
escarlsbergensis 工FO0565と
、(ISR,5R8) −2−エトキシカルボニル−7
,7−ニチレンジオキシビシクロ[3,3,0,:lオ
クタン−3−オン(■)500■を用い、製造例5と同
様にして反応を開始した。グルコースな4時間後に10
7.23時間後に105’加え、68時間振とうした。
その後、実施例6と同様の後処理を行ない(Is、5R
)−2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオキ
シビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(財)2
19Qを得た。
)−2−エトキシカルボニル−7,7−ニチレンジオキ
シビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(財)2
19Qを得た。
比旋光度 〔α〕L1+12゜6°(C=2.08、C
HCL3)この化合物を上記した製造例2および6と同
様に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−
エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2′
−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ(5,3,O]
オクタン(■)を得た。
HCL3)この化合物を上記した製造例2および6と同
様に処理して(IR,58,68,7R) −3,3−
エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2′
−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ(5,3,O]
オクタン(■)を得た。
この化合物0521を用い実施例1と同様に処理し、再
結晶を2回行ない(IR,5S、68,7R) −6−
第三ブチルジフェニルシリルオキンメチルー7−ヒドロ
キシビシクロ[3,3,0,:lオクタン−6−オン(
1)を0181得た。
結晶を2回行ない(IR,5S、68,7R) −6−
第三ブチルジフェニルシリルオキンメチルー7−ヒドロ
キシビシクロ[3,3,0,:lオクタン−6−オン(
1)を0181得た。
比旋光度 〔α〕L1+97°(C’=1.68、CH
C4口光学線光学純度例1と同様にして決定 再結晶前 506%e、e、 再結晶後 99.0%
e、e。
C4口光学線光学純度例1と同様にして決定 再結晶前 506%e、e、 再結晶後 99.0%
e、e。
製造例 4
(IR,58,68,7R) −3,3−エチレンジオ
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,[]’:lオク
タン(It)2、[10rの(1’R,58,68,7
R) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−7−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−6
−オン(1)、6.087のエチレングリコール、触媒
量のp−1ルエンスルホン酸、60−のベンゼンの混合
物を水分離器をつけ1時間還流攪拌した。冷後反応液は
飽和炭酸水素ナト9ウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去後残留物に
0.62?のジヒドロビラン、0.12 fのp−トル
エンスルホン酸ビyジニウム、20mの無水塩化メチレ
ンを加え室温下に2時間攪拌した。その後反応溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。
キシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2’−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ビシクロ[3,3,[]’:lオク
タン(It)2、[10rの(1’R,58,68,7
R) −6−第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−7−ヒドロキシビシクロ[3,3,0]オクタン−6
−オン(1)、6.087のエチレングリコール、触媒
量のp−1ルエンスルホン酸、60−のベンゼンの混合
物を水分離器をつけ1時間還流攪拌した。冷後反応液は
飽和炭酸水素ナト9ウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去後残留物に
0.62?のジヒドロビラン、0.12 fのp−トル
エンスルホン酸ビyジニウム、20mの無水塩化メチレ
ンを加え室温下に2時間攪拌した。その後反応溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。
塩化メチレンを減圧下に留去後残留物を30mのテトラ
ヒドロフランに溶解し、次いで5.4−0mのフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン1.0M
溶液を加え、室温下に6時間攪拌した。その後、テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去し、残留物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
下に留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(
溶出液:63〜60%(v/v )酢酸エチル−n−ヘ
キサン)にて精製し、油状の表題化合物1.339を得
た。
ヒドロフランに溶解し、次いで5.4−0mのフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン1.0M
溶液を加え、室温下に6時間攪拌した。その後、テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去し、残留物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
下に留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(
溶出液:63〜60%(v/v )酢酸エチル−n−ヘ
キサン)にて精製し、油状の表題化合物1.339を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示される光学活性な(1R、5S、6S、7R)−6
−第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル−7−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−オン。 2)次の式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示される(1R、5S、6S、7R)−3,3−エチ
レンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−7−(2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ)ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタンを塩基の存在下に第三ブチルジフェニルクロロシ
ランと反応させて、次の式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で示される化合物を生成せしめ、次いで得られた化合物
のエチレンジオキシ基およびテトラヒドロピラニル基を
酸性条件下に離脱させることを特徴とする次の式( I
) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示される光学活性な(1R、5S、6S、7R)−6
−第三ブチルジフエニルシリルオキシメチル−7−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−オンの製
造方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63000340A JPH01180889A (ja) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | 光学活性ビシクロ[3.3.0]オクタンおよびその製造方法 |
US07/293,414 US4871869A (en) | 1988-01-06 | 1989-01-04 | Optically active bicyclo[3.3.0]octane and processes for the preparation thereof |
DE68914469T DE68914469T2 (de) | 1988-01-06 | 1989-01-06 | Verfahren zur Herstellung von Optisch aktives Bicyclo[3.3.0]octan. |
EP89300111A EP0323913B1 (en) | 1988-01-06 | 1989-01-06 | Processes for the preparation of optically active bicyclo [3.3.0]octane |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63000340A JPH01180889A (ja) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | 光学活性ビシクロ[3.3.0]オクタンおよびその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01180889A true JPH01180889A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11471146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63000340A Pending JPH01180889A (ja) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | 光学活性ビシクロ[3.3.0]オクタンおよびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01180889A (ja) |
-
1988
- 1988-01-06 JP JP63000340A patent/JPH01180889A/ja active Pending
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