JPS6393742A - ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−７−オンの鏡像異性体、その誘導体類およびビシクロ〔４．２．０〕オクタン誘導体類の新規合成方法ならびにその中間体 - Google Patents

ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−７−オンの鏡像異性体、その誘導体類およびビシクロ〔４．２．０〕オクタン誘導体類の新規合成方法ならびにその中間体

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JPS6393742A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ （産業上の利用分野） この発明はビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
７−オンの両鏡像異性体およびその中間体の合成方法、
およびその心血管系疾患の処置に有用なある種のビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクタン誘導体合成への利用に関する
ものである。
（背景技術） 心血管系疾患の処１に有用なある種のビシクロ［４，２
，０］オクタン誘導体の合成方法は、特開昭６１−２２
７５４４号０−ロッパ持許出願第８６１０４１５８．０
号、ヨーロッパ特許第１９６６１７号）に開示されてい
る。この方法では、（１）コバルト錯体を作成し、く２
）この錯体をクロマＩ・グラフィーによって分割し、（
３）分割したコバルトジアステレオマーをもとの遊離異
性体へ再変換することから成るジアステレオマー混合体
から各異性体を分割する３段階を含んでいる。
心血管系疾患の処１に有用なビシクロ［４，２゜０］オ
クタン誘導体の製造に上記の３段階を含まない方法があ
れば価値がある０分割したビシクロ［４，２，Ｏ］オク
タ−２−エン−７−オンから出発することによってこの
目的を達成する新規方法が発見された。
米国特許第４１３０７２１号［パンディー　（Ｂｕｎｄ
ｙ）ら］にはビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−７−オンのラセミ混合体の化学的分割が記載されてい
る。上記のケトンを１−エフェドリンと縮合することに
よってオキサゾリジンのジアステレオマー混合体が得ら
れる。このオキサゾリジンを優先晶出法によって分割し
、オキサゾリジン部分を酸加水分解することによりケト
ンの光学活性異性体が得られる。
パン酵母を使用してビシクロ［３，２，０］へブタ−２
−エン−６−オンのラセミ混合体を分割する微生物学的
な分割法がニュートン（Ｒ，Ｆ、　Ｎｅｗｔｏｎ）らに
よって開示された［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｉ−ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　、ケミカル・コミ
ュニケーション（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎ）、１９７９年、９０８頁］、この方法には
、（１）酵母還元がレジオ選択的ではなく、クロマトグ
ラフィーによって分割しなければならないエフソーおよ
びエンド−ヒドロキシル基の混合体が生成し、また（２
）還元がエナンチオ選択的ではなく、所望の異性体とそ
うでない異性体の１０：１の混合体を生成するという２
つの問題がある。ついでこのアルコールをジョーンズ試
薬で酸化し、鏡像異性体が濃縮されなケトンを生成する
。
デイヴイーズ（Ｈ，Ｑ、　Ｄａｖｉｅｓ）らは、３ａ、
２０β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼを使
用する７−ニンドークロロビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプ
タ−２−エン−６−オンの鏡像異性混合体の分割方法を
開示した［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７巻、１０９３頁（
１９８６年）］、クロロケトンの酵素的還元ではもっば
ら６−ニンドーアルコールが提供される。然し還元はエ
ナンチオ選択的でなく、所望の鏡像異性体とそうでない
異性体との１０：１の混合体を生成する。
未反応のケトンからアルコールが分離され、これを酸化
剤で処理することによってｊ！儂異性体が濃縮された形
のケトンを得る。
［発明の要約］ この発明は、下式（３） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
素の場合はＸは塩素である） で示される化合物から、下式（１）または（２）で示さ
れる鏡像異性体を製造する新規製造方法である。
式（３）は２つの鏡像異性体、即ち下式く４）および（
７） の異性体を含む。
より詳細には、この発明は下記の変換、即ち（ａ）式（
３）の化合物を微生物学的に還元して下式（４）および
（５） で示される混合体を得、 （ｂ）式（４）および（５）の化合物を分割し、（ｃ）
式（５）のアルコールを酸化して下式（７）で示される
ケトンを得、 （ｄ）式（４）または（７）の化合物を脱ハロゲン化し
てそれぞれ式（１）または（２）で示される化合物を得
る（下記に記載のように、最終結果にさしたる影響を与
えることなくこれらの段階の順序を前後することができ
る）、特に、式（３）の化合物を微生物学的に還元する
鍵段階では、式（３）の一方の異性体く即ち式（７）の
化合物）だけが速やかに還元されご著しく光学的純度の
高イアルコール（式（５）の化合物）を生じるという驚
くべき結果が得られ、一方、もう一つの鏡像異性体く式
（４）の化合物）は同様に著しく光学的純度の高い未反
応体のまま残る。これは、例えばまず式（３）の化合物
を光学活性試薬と反応させて、ジアステレオマー・ケタ
ールまたはオキサゾリジンを作成し、ついで繁雑な多段
階再結晶法によってジアステレオマーをそれぞれ結晶化
させる通常の鏡像異性体分割方法と比較するとこれは予
想外に優れた結果である。またこの発明の微生物学的還
元は格別に速やかであり、一方の鏡像異性体だけが還元
されるので生成物が容易に分割され、このことも他のケ
トン類の微生物学的還元と比較すると予想外に優れた結
果である。もう一つの予期し得なかった結果として、ア
ルコール類（下記の式（５）および（６）の化合物）が
固体でありしたがって再結晶によって最高の光学的純度
が得られるので、所望の式（１）または（２）の生成物
を１００％純度のｊａ僅異性体形態で誘導することがで
きる。
この発明のもう一つの態様は、光学純度１００％の異性
体として式（１）および（２）で示される２つの鏡像異
性体を製造する第２の製造方法を提供する。即ち（ａ）
式（３）の化合物を微生物学的に還元して下式（４）お
よび（５）（式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭
素、Ｙが塩素の場合はＸは塩素である） で示される混合体を得、 （Ｌ））式（４）および（５）の化合物を分割し、（Ｃ
）式（４）の化合物を還元して、下式（６）Ｈ を得、 （ｄ）所望により式（６）また（５）の化合物を再結晶
により精製し、 （ｅ）式（６）または（５）の化合物をそれぞれ酸化し
て下式（４）または（７） を得、 （ｆ）式（４）またはく７）の化合物を脱ハロゲン化す
ることによって、それぞれ式（１）または（２）の化合
物を得る。
この発明のもう一つの態様は、式（４）、（５）、（６
）または（７）　（ここで、Ｙが臭素の場合はＸは水素
または臭素であり、Ｙが塩素の場合はＸは塩素である）
で示される化合物を提供することである。
さらにこの発明のもう一つの態様は ＜ａ）式（１）または（２）の鏡像異性体化合物のカル
ボニル基を保護して、下式（１１）または（式中、”印
はカルボニル基が保護されていることを表す）で示され
る化合物を得、 （ｂ）式（１１）または（１２）の化合物をエポキシ化
して下式（１３）、（１４）、（１５）ま％式％１６） で示される化合物類を、それぞれ（１３）および（１４
）の混合物または（１５）および（１６）の混合物とし
て得、 （ｃ）それらのエポキシ化物の混合物をアセチレン化リ
チウム試薬で処理して下式（１８）または（１８）　　
　　　　　　　＜１９＞ （式中、Ｐｔは保護基である） で示される化合物を得、 （ｄ）式（１８）または（１９）の保護基を離脱して、
下式（２０）または（２１） ＜２０）　　　　　　　　　　　　　　　　　（２ｔ）
で示される化合物を得、 （ｅ）式（２０）または（２１）の化合物をりんイリド
（ウィツテイヒ試薬）と反応させて、下式と下式（９）
または（１０） との混合体および（１０）に対応する（Ｅ）異性体を得
。
（ｆ）式（８）または（９）または（１（１）の個々の
異性体、または（１０）の（Ｅ）異性体をそれぞれ分離
し、所望により式（８）または（９）またはく１０）の
化合物または（１０）の（Ｅ）異性体（ここで、Ｒ１は
Ｃ０ＯＨ基）の製薬上許容し得る無毒性塩に変攪するこ
とからなる、式（８）、（９）または（１０） １式中、ｎは２または３、 Ｒ１はＣＨ，ＯＨ，ＣＨＯｌＣＯ，ＲまたはＣＯ，）（
、（式中、Ｘは一〇−Ｃ）（３、−Ｎ　ＨＣＣＨｓ、（
ここでＲ４はそれぞれ独立して水素または１〜６個の炭
素原子を有する低級アルキル基）））、Ｒ１は水素また
はメチル基、 Ｒ３は５〜１０個の炭素原子を有する直鎖式または分鎖
式アルキル基、または または−（ＣＨｉ）ｍ−フェニル基 （ここで、ａはＯｌｌまたは２、 ｂは３〜７、 盲ｎは１または２である） であって、所望により低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基またはハロゲンで置換される
こともある］ ゛で示されるビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体ま
たは（１０）の異性体および医薬上許容される非毒性塩
の製造方法を提供することである。
好ましいビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体は１式
（８）または（１０）の化合物であって、特に好ましい
のは式（８）または（１０）（式中Ｒ１はＣ０ＯＨであ
る）の化合物および製薬上許容し得るそれらの無毒性塩
である。
式（８）または（９）または（１０）、またはく１０）
の（Ｅ）異性体は心血管系疾患の処置に有用である。よ
り詳細にはそれらの化合物は血管拡張剤であって、血管
壁および血漿中のコレステロール蓄積を抑制する。また
これらは強力な血小板凝固阻止剤であって、血小板から
プロ凝固促進因子おょびプロ動脈硬化促進因子の放出を
阻止する。したがってこれらの化合物は、動脈硬化、血
栓および血管痙れん等の症状を有する疾患の処置および
予防に有用である。またこれらは有用な降圧剤およびコ
レステロール低下剤である。
この発明の化合物は、プロスタサイクリンが関与する活
性スペクトルを示す、しかしその極端な化学的不安定性
によって治療効果に制約をうけるプロスタサイクリンと
は対照的に、この発明の化合物は、はるかに高い化学的
安定性を示すため高い生物学的活性を保持するので、そ
の幾つかの有用性の組合わせによって特に心血管系の機
能不全および疾患の予防および／または処置に期待し得
る薬剤であることが確かめられた。これらの化合物の多
数は抗血栓症効果が優れており、しかも血圧に実質上何
ら影響することなく治療効果を発揮する。
さらにこの発明はビシクロ［４，２，０］オクタン誘導
体の製造における式（３）、（４）、（７）、（５）、
（６）、（１）および（２）の中間体の利用に関する。
［発明の態様］ （定義） 「アルキル」の語は表示された炭素数の分枝鎖または直
鎖式飽和炭化水素残基を表す。代表的なアルキル基はメ
チル、エチル、プロピル、イソ１０ビル、ブチル、第３
級ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、正ヘキシル、
正オクチル、正ノニル、イソデシル、６−メチルデシル
等である。
ｒシクロアルキル」の語は３〜８個の炭素原子を含む単
環式飽和炭化水素残基を表し、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチル等である。
ｒ低級アルキル」の工５は、１〜４＠の炭素原子を有す
る分技錯または直鎖式飽和炭化水素鎖を表し、例えばメ
チル、エチル、正プロピル、イソブチル等である。
「アルコキシ」の語は一〇−アルキル残基（ここで「ア
ルキル」は前記と同恩義）を表す、これらはメトキシ、
エトキシ、２−プロポキシ、正ブトキシ、３−ペントキ
シ等の残基を含む。
「低級アルコキシ」の語は、Ｒが前記の低級アルキルで
ある一ＯＲ基を表す。
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドである。
「フェニル」とは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る
群から選ばれた置換基で所望により単置換された任意の
異性体フェニル残基を包含する。
「所望の」または「所望により」の語は、それに続いて
記載した事項ないし状況が起こり、もしくは起こらない
ことを表し、その記載は、その事項ないし状況が起こる
事例および起こらない事例を包含する０例えば「所望に
より置換したフェニル」とは、該フェニルが置換され、
もしくは置換されなくてもよいことを意味し、その記載
は未置換のフェニルおよび置換基を有するフェニルの双
方を表している。
「ラセミ」または「非ラセミ」とはキラル分子の鏡像異
性体の混合体を表し、それぞれ一方の鏡像異性体の量の
その光学異性体の址に対する比が１：１であるか、もし
くは１：ｌでないことを意味する。
「は生物学的還元」とは、微生物または微生物に由来す
る調製品、例えば酵母、酵母抽出物、酵素、デヒドロゲ
ナーゼ等により行う還元を包含するものである。
［パン酵母」とはサツカロミセス・セレビシアエ（Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の一
般的な用語である。
式（８）または（９）または（１０）の化合物または（
１０）の（Ｅ）異性体のｒ製薬上許容し得る！！！毒性
塩」とは、式（８）または（９）または（１０）の化合
物または（１０）の（Ｅ）異性体のＣＯＯ８部分と好適
なアミンまたは無機塩基との反応によって得られたカル
ボン酸塩である０代表的な製薬上許容し得る塩基は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水
酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化鋼、水酸化第
一マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、水酸
化第二マンガン、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、トリエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロ力イン
、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン
、メチルグルコサミン、グルカミン、テオブロミン、プ
リン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂等である。
「保護基」とは、有機化学反応において、多官能性分子
内の他の反応性部位に化学反応を選択的に遂行する目的
をもって、該分子内の１またはそれ以上の主官能基（水
酸基、アミノ基、カルボキシル基およびカルボニル基）
を修飾するため通常に使用される任忠の好適な化学基を
いう、原則的に保護基は選択的な方法で導入され、後続
して分子に作動する反応に対し安定であり、再生した官
能基を攻撃しない試薬によって選択的に除去される。水
酸基に好適な保護基は、メチルエーテル、１７ｆｌＡメ
チルエーテル、置換エチルエーテル、およびトリメチル
シリル、トリエチルシリル、イソプロとルジメチルシリ
ル、第３級ブチルジメチルシリル、（トリフェニルメチ
ル）ジメチルシリル、第３級ブチルジフェニルシリル等
を含むシリルエーテル類から成るエーテル類：ギ酸エス
テル、酢酸エステルおよびクロロ酢酸エステル、トリク
ロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル等のよう
なそれらの誘導体、アダマンタン酸エステル、クロトン
酸エステル、安息香酸エステルおよび置換安、ａ、香酸
エステル誘導体等から成るエステル類；メチル、エチル
、２．２．２−）リクロロエチル、イソブチル、ビニル
、アリル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジル、・
０−ニトロベンジル等のような誘導体を含むカルボナー
ト類：Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリル力
ルバメ−１・笠を含むカルバミン酸エステル類；ホウ酸
エステル、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルホスホロ
ジアミデート、２．４−ジニトロフェニルスルフェナー
ト等、および環式アセタールおよびケタール類、環式オ
ル１〜エステル等から成る１、２−および１．３−ジオ
ールの保護である。アミン基の好適な保護基は、メチル
カルバメートおよびシクロプロピルメチル、ジイソプロ
ピルメチルおよび９−フルオレニルメチル等のようなメ
チルカルバメート誘導体、２゜２．２−トリクロロエチ
ル、２−ハロゲン化エチルカルバメート等のような置換
エチルカルバメート類、１．１−ジメチル１０ビニル、
１−メチル−１−フェニルエチルのような置換プロピル
およびイソプロピルカルバメート類および誘導体、イソ
ブチルカルバメート、第３級ブチルカルバメート、第３
級アミルカルバメート、ビニルおよびアリルカルバメー
ト、フェニルおよび置換フェニルカルバメート、および
ｐ−メトキシベンジル、３．５−ジメトキシベンジル、
０−およびｐ−ニトロベンジル、ハロゲン化ベンジルカ
ルバメート等のようなベンジルカルバメート類およびそ
の誘導体のようなカルバミン酸エステル類、Ｎ−アセチ
ルアミド、およびＮ−ジクロロアセチル、Ｎ−）リフル
オロアセチル等のようなＮ−アセチルアミド誘導体、Ｎ
−３−フェニルプロピオニルのような置換Ｎ−プロピオ
ニル誘導体、Ｎ−ｏ−二トロシンナモイル等の誘導体、
Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル等
のような環式イミド誘導体、Ｎ−アリル等のようなＮ−
アルキル誘導体、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル等のよ
うなアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロ
ベンジル−Ｎ−トリフェニルメチル等のようなＮ−ベン
ジル誘導体、Ｎ、Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ベンジ
リデン等のようなイミン誘導体、Ｎ−（５，５−ジメチ
ル−３−オキソ−１−シクロへキセニル）等のようなエ
ナミン誘導体、およびＮ−ボラン、Ｎ−銅またはＮ−亜
鉛キレート等のようなＮ−金Ｉ７Ｘ誘導体、Ｎ−二ｌ・
口、Ｎ−二トロン、Ｎ−オキシド等のようなＮ　−Ｎ　
！Ｊｌ導体、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジフェ
ニルホスホリル等のようなＮ−Ｐ誘導体、Ｎ−）−リメ
チルシリル等のヨウなＮ−３ｉ誘導体、Ｎ−ベンゼンス
ルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル等の
ようなＮ−スルフェニル、およびＮ−ベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２，４，６−ドリメチルベンゼンスルポニル等
のようなＮ−スルホニル誘導体のようなＮ−８誘導体等
から成るＮ−へテロ原子誘導体等である。カルボキシル
基の好適な保護基は、メチルエステルおよびメトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシメチル
、フェナシルおよびその他の誘導体等のようなｇ１換メ
チルエステル、エチルエステルおよび２．２．２−トリ
クロロエチル、２−　（＋−リメチルシリル）エチル、
２−メチルチオメチル、第３級ブチル、アリル、ベンジ
ル等のような置換エチルエステル類、トリフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、０−ニトロベンジル、鳥）−メ
トキシベンジル等のような置喚ベンジルニスデル類、ト
リメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル等のようなシリルエステル類、お
よびＳ−第３級ブチル、５−２−ピリジル、Ｎ−ヒドロ
キシフタールイミドイル等のような活性化エステル、２
−アルキル−１，３−オキサゾリン類、４−アルキル−
５−オキソ−１，３−オキサゾリジン類、５−アルキル
−４−オキソ−１゜３−ジオキサラン類等、トリエチル
スタニル、トリ正ブチルスタニル等のようなすず酸エス
テル類から成るエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド、
ピロリジニルアミドのようなアミド類およびＮ−フェニ
ルヒドラジド等のようなヒドラジド類である。
カルボニル基の好適な保護基は、ジメチル、ジエチル、
ジベンジル等のような非環式アセタールおよびケタール
類、５−メチレン−１，３−ジオキサンのような１．３
−ジオキサン類および４−ブロモメチル−１，３−ジオ
キソラン等のような１．３−ジオキソランのようなアセ
タールおよびケタール類、ｓ、ｓ’−ジメチル、ｓ、ｓ
’−ジエチル、ｓ、ｓ’−ジフェニル等のような非環式
ジチオアセタールおよびジチオケタール類および１．３
−ジチアン、１゜３−ジチオラン等のような環式ジチオ
アセタールおよびジチオケタール類から成るジチオアセ
タールおよびケタール類、０−■・ジメチルシリル−Ｓ
−アルキルのような非環式へミチオアセタールおよびヘ
ミチオケタール類および１．３−オキザチオラン等のよ
うな環式へミチオアセタールおよびヘミチオケタール類
から成るヘミチオアセタールおよびケタール類、０−ト
リメチルシリル等のような〇−置換シアンヒドリン類、
Ｎ、Ｎ−ジメチル等のような置換ヒドラゾン類およびＯ
−ベンジル等のようなオキシム誘導体、置換メチレン誘
導体のようなイミン類、オキサゾリジン類、イミダゾリ
ジン類、チアプリジン類等のような環式誘導体である。
「保護」または「脱保護」とは、上記の基準にしたがっ
てそれぞれ保護基を導入および除去することをいう。
下記に図示したビシクロ［４，２，０］オクタン環系の
位置の表示番号は、この発明の中間体および生成化合物
の命名の際に使用される。
１位および６位の炭素における絶対的立体化学はチャン
−インボルドープレローブのＲ−３方式にしたがって示
す、化合物が純粋な鏡像異性体であるときは、各キラル
炭素における立体化学をＲまたはＳの何れかで表示する
。化合物がう七ミ混合体の場合は、ラセミ体の単一鏡像
異性体を考慮してこれをＲ３またはＳＲの何れかで表示
する。
このようにして、相対的立体化学は正確に伝えられる。
ここに記載した反応生成物は、任意の好適な分離または
精製方法、例えば−過、抽出、結晶化、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグ
ラフィー、調製用低速または高速液体クロマトグラフィ
ー、燕留まなはこれらの手法の組合わせによって単離ま
たは精製することができる０個々の説明は実施例の項で
記載する。しかしその場合でも、他の同等な分離方法ま
たは精製方法を使用することが可能である。
（有用性） 前記したこの発明の方法によって作成された式（１）お
よび（２）およびそれらの前駆体は、ある種のビシクロ
［４，２，０］オクタン誘導体、特に式（８）、（９）
、（１０）の化合物、および（１０）の（Ｅ）異性体お
よび製薬上許容し得るそれらの化合物の無毒性塩の作成
に利用される０式（８）、（９）、（１０）の化合物お
よび（１０）の（Ｅ）異性体の製造に関しては、下記に
示す反応条件、反応試薬および保護剤が好ましい。
（ａ）段階：式（１）または（２）の化合物を、グリコ
ールまたはジチオール、特にエチレングリコールで一２
０℃〜１１０℃でゲタール化する。
（ｂ）段階二式（１１）または（１２）の化合物をＮ−
ブロモアミド誘導体、特にＮ−ブロモアセトアミドで一
４０℃〜５０℃の温度でエポキシ化する。
（ｃ）段階二式（１３）と（１４）ないしく１５）と（
１６）とのエポキシ化混合体を、下式（１７）（式中、
Ｒ２およびＲ３は前記と同恩義であり、ｐｔは保！！！
基を表す） で示される好ましいアセチレン化リチウム試薬で処理す
る。特に第３級ブチルジメチルシリル基が保護基として
好ましく、反応はルイス酸の存在下、特に三フッ化ボロ
ンの存在により一り００℃〜約０℃で行われる。
（ｄ）段階：式（１８）または（１９）の化合物の保護
基を酸性条件下、特に硫酸で離脱する（脱保護）。
（ｅ）段階：好ましいりんイリド（ウィツテイヒ試薬）
は下式 ％式％） （式中、Ｐｏはオレフィン化反応に通常用いられる残基
、ｎは２または３、ＲＩは前記と同忠義である） で示される。
（ｆ）段階：（８）または（９）または（１ｏ）の個々
の異性体またはく１０）の（Ｅ）異性体を分割する好ま
しい方法はフラッシュクロマトグラフイーであり、これ
らの化合物（Ｒ，がＣ００Ｉ＋の場合）の所望の製薬上
許容し得る無毒性塩への変換は、好ましくはＯ℃〜７５
℃の温度で有機または！！機塩基と反応させることによ
って実施する。
式（１）および（２）の中間体の好ましい製造方法を下
記の反応式（１）により、さらに詳細に説明する。
反応式（１） ％式％（２） 第１段階では、゛ラセミ８−モノグロモまたは８．８−
ジハロゲンビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
７−オン（３）、好ましくは８，８−ジクロロビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−７−オンを、所望に
より酵母栄養源およびグルコース、デキストロースまた
は好ましくはスクロースのような糖の存在下に、微生物
、好ましくはパン酵母で処理する。ケ！・ン１ｇ当りに
パン酵母的２〜２５ｇ、好ましくは約８〜１５ｇを使用
し、これに酵母栄養源約０〜１．０ｇ、好ましくは約０
．７ｇおよびスクロース約０〜２．０ｇ、好ましくは約
０．５ｇを添加する。エタノール水溶液（約２％〜１０
％。
好ましくは約５％）のような低級アルコールおよび水の
ような酵母適合性溶媒中、約２０℃〜４０℃、好ましく
は約３３℃の温度で約１５分〜２時間、好ましくは約１
時間反応を行う０通常の方法、好ましくはカラムクロマ
トグラフィーによってケトン（４）およびアルコール（
５）を単層し、分割し、精製する。
所望により式（４）のケトンを自体公知の方法で式（６
）のアルコールに還元するが、その場合１位および２位
の間の二重結合をそのまま残してオキソ官能基だけを、
例えば緩和な還元剤で還元し、ついで好適な溶媒で再結
晶した後、再度酸化してもとの式（４）の化合物とする
。この方法は式（４）の化合物の精製法としても有効で
あり、鏡像異性体として１００％純度の化合物が生成す
る０例えば式（４）の化合物を水素化ホウ素ナトリウム
約１〜１０モル当量、好ましくは約２〜４モル当量と、
水、エタノールまたは好ましくはメタノールのようなプ
ロトン性溶媒中で約Ｏ〜２５℃、好ましくは約５℃の温
度で約１５分〜４時間、好ましくは約１時間反応させる
ことによって、式（６）の化合物が得られ、これを単離
し、通常の方法、好ましくは再結晶によって精製する。
ついで過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、モフ
ァット酸化、ジメチルスルホキシド／酢１ｌＦ２無水物
およびそれらの変法、Ｎ−ブロモアセトアミドおよびＮ
−ブロモスクシンイミド、クロム酸および硫酸水溶液（
ジョーンズ試薬）、ニクロム酸ナトリウムまたは有機ク
ロム試薬、好ましくは塩化クロム酸ピリジニウムのよう
な、第２級アルコールをケトンに酸化するのに好適な酸
化剤を使用して式（５）または（６）のアルコールをそ
れぞれ式（７）または（４）のケトンへと変換する。具
体的には、例えばケトンを、硫酸マグネシウム約４〜１
０モル当量、好ましくは６モル当量の存在下に塩化クロ
ム酸ピリジニウム約１．５〜４モル当量、好ましくは約
２モル当量と、クロロホルムまたは好ましくは塩化メチ
レンのような不活性溶媒中で反応させる０反応は約３０
〜７０℃、好ましくは約４５℃で、約２〜１０時間、好
ましくは約４時間行う０反応が実質的に完了したら生成
物を単離し、通常の方法で精製する。
式（４）または（７）のハロゲン化ケトンは、例えば水
素化トリブチルすず、亜鉛−調合剤または好ましくは亜
鉛／酢酸溶液のような緩和な脱ハロゲン化剤を使用する
自体公知の方法で脱ハロゲン化し、それぞれ式（１）ま
たは（２）で示される置換基を有しない鏡像異性体ケト
ンとなる。この脱ハロゲン化は室温から１５０℃までの
温度で行われる。具体的には、例えばジクロロケトンを
有機カルボン酸（好ましくは酢酸）に溶解し、亜鉛末約
２〜１０モル当量（好ましくは約５モル当量）と室温か
ら約５０℃〜１０Ｏ℃（好ましくは約７０℃）の温度で
約２０分〜２時間（好ましくは約１時間）反応させる。
ついでさらに亜鉛末（約２モル当量）を追加し、混合物
を約７０〜１００℃（好ましくは約７５℃）で、約２０
分〜２時間（好ましくは約１時間）加温する０反応が実
質上完了したら、式（１）または（２）の生成物を単離
し、通常の方法でＮｌ２する。
上記の反応式（１）は、式（４）および式（５）の化合
物からそれぞれ式（１）および（２）の化合物へ変換す
る好ましい順序を示したものである。
その経路を多少変更しても、同様に式（１）および（２
）の化合物へ到達することは明白である。
１１３ｉ１として、式（５）の化合物（式中、Ｘおよび
Ｙは塩素である）を使用した２、３の別法を下記の反応
式（２）に示す。
反応式（２） 例えば式（５）の化合物を、脱ハロゲン化剤（例えば水
素化トリ正ブチルすず）で短時間処理すると式（５Ａ）
で示されるモノクロロ化合物が１：）られる０式（５）
または式（５Ａ）の化合物を脱ハロゲン化剤（例えば水
素化トリ正ブチルすず）で長時間高温で処理すると、式
（５Ｂ）の化合物がが得られ、ついでこれを、先に反応
式（１）において説明した第２級アルコールを酸化して
ケトンとするのに好適な酸化剤で酸化すると、所望の式
（２）の化合物が得られる。
また式（５Ｂ）およびその保護形態からも反応式（２）
に示した反応順序にしたがって同様に処理することがで
きる。
同様に、反応式（１）に示した式（５）の化合物の酸化
によって得られる式（７）の化合物は、まず脱ハロゲン
化剤（例えば亜鉛／酢酸溶液）で短時間室温で処理する
ことによって式（７Ａ）で示されるモノクロロ化合物に
変換することができる。一方、式（７）または（７Ａ）
の化合物は、反応式（１）に示した亜鉛／酢酸溶液で高
温で行う強い脱ハロゲン化の条件下で処理すると、所望
の式（２）の化合物が得られる。また式（５Ａ）および
（７Ａ）の化合物が上記の標準的な酸化および還元反応
によって相互変換し得ることは注目すべきことである。
また例えば式（４）の化合物（式中、ＸおよびＹは塩素
である）から出発し、これを還元して式（６）の化合物
が得られたように［反応式（１）］、反応式（２）にお
いても同様の反応経路によって式（１）の化合物に到達
することができる。同様に、式（４）および（５）の化
合物（ここで、ＸおよびＹは臭素、またはＸは水素でＹ
は臭素）に対してもこれと同じ反応経路を適用すること
ができる。
（出発物質の製造） 式（３）の化合物（ここで、ＸおよびＹはともに塩素ま
たは臭素）は１．３−シクロへキサジエンとジハロゲン
化アセチルクロリドとの反応によって製造される。この
反応に関しては、その１部を引用して説明したテトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２７巻、６１５頁（
１９７１年）にさらに詳細に開示されている。
りんイリド（ウィツテイヒ試薬）は化学技術で周知の方
法により調製する０例えば好適なω−ハロゲン化カルボ
ン酸とトリフェニルホスフィンとの反応により、対応す
る１〜リフエニルポスホニウム塩が得られ、これを塩基
と反応させる。この反応に関しては、その一部を引用し
て説明したザ・ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　２７巻、３
４０４頁（１９６２年）にさらに詳細に開示されている
。
式（１７）の塩を作成するのに使用したキシル・アセチ
レン化アルコールは、好適なアセチレン化ケトンをキシ
ル還元剤［例えば（Ｓ）−８−イソピノカンフェニル−
９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン］で還元するこ
とによって調製する。別法として、ラセミ体アセチレン
化アルコールをヘミフタール酸エステルに変換し、光学
活性アミンとのジアステレオマー塩を作成して、再結晶
によりこれを分割する。これらの反応は、特許事例２４
８８０号（ヨーロッパ特許出願第８６１０４１５８．０
号、ヨーロッパ特許第１９６６１７号）にさらに詳細に
開示されている。
（好ましい実施態様） この発明の好ましい実施態様には、微生物がパン酵母で
ある方法が含まれる。一層好ましい態様は、ＸおよびＹ
がともに塩素である方法である。
もう一つの好ましい態様は、酸化剤が塩化クロム酸ピリ
ジニウムである方法である。さらにもう一つの好ましい
態様は、脱ハロゲン化剤が亜鉛／酢酸溶液である方法で
ある。
最も好ましい態様は、式（５）および（６）の化合物を
再結晶することによって１００％純度の鏡像異性体を得
る方法である。
また、この発明の好ましい中間体は式（２）の化合物で
ある。
［実施例］ 以下に実施例を挙げてこの発明をさらに詳細に説明する
。実施例はこの発明を説明するためのものであって、こ
れによってこの発明の範囲を狭めたり限定したりする目
的をもつものではない。
＋Ａ造例１ ３−シクロヘキシルプロパー１−イン−３−オールのｔ
Ａ造 アセチレンを臭化メチルマグネシウムの２Ｍ７１１Ｆ溶
ｉ１（１００ｍｌｌ中に、メタンガスの発生がもはや見
られなくなるまで急速に流通させた。
シクロヘキサナル１０ｇを０℃で添加し、に時間撹拌し
た後、ＮＨ，ＣＩの飽和溶液をこれに加えた。エーテル
抽出によって有８１層を分取した。エーテル溶液を水、
食塩水で洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で屹燥し、溶媒を蒸発して
液体残留物を得た。蒸留によって精製し、３−シクロヘ
キシルプロパー１−イン−３−オールを得た。
製造例２ １−シクロへキシル−２−プロピン−１−オンの製造 二酸化クロム１０６．８８ｇを水４００ｍ１に溶解し、
これに濃硫酸９２ｍ１を加えててクロム酸溶液を調製し
た。３−シクロへキシル−１−プ１７ビンー３−オール
（１２０ｇ）のアセトン（１７５ｍｌ）溶液を水冷撹拌
しながら、前記のクロム酸溶液を３時間かかって滴下し
た。得られた混合液を水５００ｍ　ｌで希釈し、生成物
をジエチルエーテル１リツトルで抽出した。エーテル抽
出物を重亜硫酸ナトリウム飽和溶液２５０ｍ１で洗浄し
、硫酸ナトリウムで屹燥した。Ｄ素大気下にジエチルエ
ーテルを留去し、得られた残留物を球管（クーゲルロー
ル）蒸留によって精製しく６５℃、０．１０＋ｍＨｇ）
、ｌ−シクロへキシル−２−プロピン−１−オンを油と
して得な（８４，９ｇ）。
ＭＳ　＋ｎ／ｚ＝１３６　（Ｍ”） Ｃ，Ｈ，□０として 理論値（り：　Ｃ７９，３７：１１８．８８実測値（Ｘ
）：　Ｃ７９，２４：　Ｉ＋　８．６製造例３ （Ｓ）−３−シクロへキシル−１−プロピン−３−オー
ルのｙＩＪ造 ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンの０．５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液（１，６リツトル）および（−）−
α−ピネン１２２．６ｇの混合物を窒素大気中で４時間
加熱還流し、ついで減圧下に過剰のく−）−α−ピネン
およびテトラヒドロフランを留去すると濃厚な油が残留
した。フラスコ内容物を０℃に冷却し、撹拌しなから１
−シクロへキシル−２−プロピン−１−オン８０ｇをこ
れに添加した。得られな混合物を２３℃の温度に戻し、
その温度で１６時間撹拌した。プロピオンアルデヒド４
４ｍ１を加え、２３℃で１時間撹拌して過剰のＳ−アル
パインボランを破壊した。遊離した（−＞−ａ−ピネン
を減圧蒸留によって除去した。得られた混合物をテトラ
ヒドロフラン４００ｍ１で希釈し、さらに３Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液３００ｍ１を加えた。この混合液を撹拌し
ながら、これに３０％過酸化水素３００ｍ１を１時間か
かって滴下した。
混合物を４０℃で３時間加温した。冷却後、混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、この抽出液を硫酸マグネシウ
ムで屹燥した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製しく溶出液＝５％酢酸
エチルーヘキサン）、（Ｓ）−３−シクロへキシル−１
−プロピン−３−オール５６ｇを得た。ＮＭＲ分析がら
このものは９０％の純度を示した。ヘキサンから再結晶
して、純粋な（Ｓ）−異性体４５ｇを得た０ｍｐ５６〜
５８℃。
［α］シエー１１．１°（Ｃ７＝０．５３、Ｅｔ１０）
。
製造例４ （ｓ）−３−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３−
シクロヘキシルプロパー１−インの製造（Ｓ）−３−シ
クロへキシル−１−プロピン−３−オール（２，７６ｇ
、０．０２モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）溶液（１０ｍｌ）をＯ’Ｃに冷却し、これにイミ
ダゾール（２，１ｇ）ついで第３級ブチルジメチルクロ
ロシラン＜３．１ｇ、０．０２モル）を添加した。混合
物を３時間撹拌した。水（８０ｍ　ｌ　）およびヘキサ
ン（８０ｍｌ）を加え有８！層を分離した。さらに水層
をヘキサン８０ｍ１で２回抽出し、先の有機層と合わせ
た。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して１ｕ
！！８！の残留物を得な（４，３ｇ）、シリカゲル（８
０ｇ）クロマトグラフィーに掛け、酢酸エチル−ヘキサ
ン（２：１．ｖ／ｖ）で溶出することによって（Ｓ）−
３−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘ
キシルプロパー１−インを得た。
実施例１ （Ｉ　Ｓ、６Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，２
゜０］オクタ−２−エン−７−オンおよび＜１ｒｊ、６
Ｓ。
７Ｓ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−７−オール［式（４）および（５）の化
合物］の製造 Ａ、水３リットル、活性パン酵母１５０ｇ、食用酵！１
５ｇおよびスクロース１０ｇを３２℃で撹拌した。これ
に８．８−ジクロロビシクロ［４゜２．０］オクタ−２
−エン−７−オン（２４ｇ）のエタノール（１７０ｍｌ
）溶液を１５分間がかって滴下し、さらにスクロース５
ｇを追加した。４５分間撹拌後１反応混合物を遠心して
酵母を除去し、これをアセトンで洗浄し、遠心によって
得られた生成物水溶液と合わせた０合わせた生成１−を
酢酸エチルで数回洗浄し、有機洗浄液を合わせて濾過し
、Ｐ液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに掛け、５％アセトン−ヘキサンを
当初溶出液としてアセトン濃度が１００％までの濃度勾
配で徐々に増量し、（ＩＳ、６Ｒ）〜８．８−ジクロロ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７−オン（
式（４））（液体＞４．０ｇ［α］”ｏ’＝　　７８．
７°　（Ｃ＝０．８、Ｃｌ−１ｃＩ、）およびｍ製の（
ＩＲ，６Ｓ、７Ｓ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，
２，Ｏ］オクタ−２−エン−７−オール（５）８．８ｇ
が得られ、これをヘキサンから再結晶して純粋な（５）
６．４ｇを得た。
ｍｐ＝８６〜８７℃、［αｌ？Ｖ’＝　　２１７．１゜
（Ｃ＝　０．６、ＣＨＣｌ、）。
上記の別法として、発酵ブロスに同量のアセトンを加え
、セライトを通して固体をｒ取し、セライトをアセトン
で洗浄し、炉液溶媒を減圧下に留去した。ついで残留物
をクロマトグラフィーに掛け、以下前記と同様に処理し
た。
Ｂ、上記ＩＡと同様の方法で、式（３）の化合物（ここ
で、Ｘは水素または臭素、Ｙは臭素）から下記に示す化
合物（４）および（５）を製造した。
（Ｉｓ、６Ｒ）−８−ブロモビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クタ−２−エン−７−オンおよび（ＩＲ，６Ｓ、７Ｓ）
−８−ブロモビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−７−オール、 （ｌ　Ｓ、６Ｒ）−８，８−ジブロモビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−７−オンおよび（ＩＲ，６Ｓ
、７Ｓ）−８，８−ジブロモビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−７−オール。
実施例２ （Ｉ　Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［
４゜２．０］オクタ−２−エン−７−オール［式（６）
の化合物］の製造 Ａ、（Ｉ　Ｓ、６Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４
゜２．０］オクタ−２−エン−７−オン［式（４）の化
合物１３．０ｇをメタノール１２０ｍ　ｌに溶解し、０
℃で水素化ホウ素ナトリウム１．２ｇで処理し、この混
合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し
、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。抽出物を無
水硫酸ナトリウムで莞燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留
去した。残留物をヘキサンから再結晶し、（ＩＳ、６Ｒ
，７Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クタ−２−エン−７−オールを得た。
［α］す＝＋２１４．４°　（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ、
）。
Ｂ、上記２Ａと同様の方法で、実施例（１）の（Ｉ　Ｓ
、６Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−７−オン以外のケ１−ン類から下記に
示ず式（６）の化合物を製造した。
（Ｉ　Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−８，８−ジブロモビシクロ［
４゜２．０］オクタ−２−エン−７−オールおよび（Ｉ
Ｓ。
６Ｒ，７Ｒ）−８−プロモビシクＯ［４，２，０］オク
タ−２−エン−７−オール。
実施例３ （Ｉ　Ｒ，６Ｓ　）−８，８−ジクロロビシクロ［４，
２゜０］オクタ−２−エン−７−オン「式（７）の化合
物」Ａ、′Ｅ！素大気下に、（Ｉ　Ｒ，６Ｓ、７Ｓ）−
８，８−ジクロロビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−７−オール　３．９ｇ、塩化クロム酸ピリジニウ
ム９．０ｇおよび硫酸マグネシウム１４ｇの塩化メチレ
ン２００ｍ１溶液を４時間還流した。混合物を冷却し、
まずセライトで濾過し、ついでフロリシル（四種、Ｆｌ
ｏｒｉｓｉ　ｌ　＞で濾過した。炉液溶媒を減圧下に留
去し、残留物を真空蒸留に掛け、（ＩＲ。
６Ｓ）−８，８〜ジクロロビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−７−オン３．１ｇを得た。
［α］　”、’　＝　＋７１．４”　　（Ｃ＝０．７、
ＣＩ−Ｉ　ＣＩ：ｌ）　。
Ｂ、同様にして、上記３Ａに示した方法にしたがい（Ｉ
　Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，
２，Ｏ］オクタ−２−エン−７−オールから出発して、
（Ｉ　Ｓ、６Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４゜２
．０］オクタ−２−エン−７−オンを製造した。
Ｃ１同様にして、上記３Ａに示した方法にしたがい、式
（５）または（６）の化合物から出発して下記の式（４
）および（７）の化合物を作成した。
（Ｉ　Ｓ、６Ｒ）−８，８−ジブロモビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−７−オン、 （Ｉｓ、６Ｒ）−８−ブロモビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−７−オン、 （１ｒ（，６Ｓ）−８，８−ジブロモビシクロ［４，２
，０］オクタ−２−エン−７−オン、 （ＩＲ，６Ｓ）−８−ブロモビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−７−オン。
実施例４ （ＩＲ，６Ｓ）−ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−７−オンの′ｇＪ遺 Ａ、（Ｉ　Ｒ，６Ｓ）−８，８−ジクロロビシクロ［４
゜２．０］オクタ−２−エン−７−オン（１，１ｇ＞の
氷酸１１ｔｌ（１０ｍｌ＞溶液に亜鉛末２．０ｇを１５
分間かかって少量づつ添加した。混合物を６５℃で１時
間撹拌し、さらに亜鉛末０．５ｇを追加して混合物を７
５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し５濾過し、ｒ過
残渣をヘキサンで洗浄し、Ｆ液と洗浄液とを合わせ、こ
れを水で希釈してヘキサンで抽出した。ヘキサン層を無
水硫酸ナトリウムで覧燥し、溶媒を減圧下に留去し、残
留物を真空蒸留して（ＩＲ，６Ｓ）−ビシクロ［４，２
，Ｏ］オクタ−２−エン−７−オン（式（２）の化合物
）５００ｍｇを得た。
［α］２♂、＋１７１．４°　（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｈ
）　。
Ｂ、同様にして、上記の４Ａの方法にしたがい＜Ｉ　Ｒ
，６Ｓ）−８−ブロモビシクロ［４，２，０１オクタ−
２−エン−７−オンまたは（Ｉ　Ｒ，６Ｓ）−８，８−
ジブロモビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７
−オンから出発して式（２）の化合物を製造した。
Ｃ１同様にして、上記の４Ａの方法にしたがい（Ｉ　Ｓ
、６Ｒ）−８，８−ジクロロビシクロ［４，２，０１オ
クタ−２−エン−７−オンまたは（］　Ｓ、６Ｒ）−８
゜８−ジブロモビシクロ［４，２，Ｏ］オクタ−２−エ
ン−７−オンまたは（Ｉｓ、６Ｒ）−８−ブロモビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクタ−２−エン−７−オンから出発
して、対応する式（１）の化合物、（ＩＳ、６Ｒ）−ビ
シクロ［４，２，Ｏ］オクタ−２−エン−７−オンを製
造した。
実施例５ （Ｚ　）−（３°Ｓ、Ｉ　Ｓ、２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−４
−［２−（３°−ヒドロキシ−３°−シクロヘキシルプ
ロパーｌ。
−イニル）−３−ヒドロキシビシクロ［４，２，０］オ
クタ−７−イリデン］酪酸カルシウム塩の製造Ａ、（Ｉ
Ｒ，６Ｓ）−スピロ［ビシクロ［４，２，０］オクタ−
２−エン−７，２°−［１，３１−ジオキソラン、［式
（１２）］の製造 ディーン・スターク・ｌ・ラップをｆ・走用して絶えず
水を除去しながら（ｉＲ，６Ｓ）−ビシクロ［４゜２．
０］オクタ−２−エン−７−オン（式２）６．４ｇ、エ
チレングリコール１８．６２ｇ、ベンゼン１００ｍ１お
よびｐ−トルエンスルホン酸２５　ｍ　ｇの混合物を４
時間加熱還流した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液１００ｍ１へ注入して、得られた混合物
を７５ｍ１づつのジエチルエーテルで３回抽出した０合
わせた有機抽出物を飽和食塩水１００ｍ１で洗浄し、つ
いで［酸ナトリウムで乾燥しな、減圧下に溶媒を留去し
、残留物を真空蒸留することによって（Ｉ　Ｒ，６Ｓ）
−スピロ〔ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−
７，２°−［１，３］ジオキソランコ　（１２）７．１
２ｇを得た。
Ｂ、（ＩＳ、２Ｓ、４Ｒ，７Ｓ）−スピロ［３−オキサ
トリジクロー［５，２，Ｏ，Ｏ”・４］ノナン−８，２
゜−［１，３］ジオキソラン］の製造 （ＩＲ，６Ｓ）−スピロ−［ビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クタ−２−エン−７，２°−［１，３］ジオキソラン］
５ｇのア七トン４０ｍ１および水２０ｍ１溶液を撹はん
し、これに０℃でＮ−ブロモアセトかかって添加した。
この混合物を室温で２０時間撹拌した。この溶液に炭酸
カリウム１２．４ｇをを追加し、得られた混合物を室温
で３日間撹拌した。混合物を食塩で飽和し、得られた混
合物をジエチルエーテル１５０ｍ１づつで４回抽出した
。
合わせた有機抽出物を飽和食塩水１００ｍ　ｌで洗浄し
た後、これを［酸ナトリウムで９２燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
掛けて精製しく溶出液：１５％酢酸エチル−ヘキサン）
　、（Ｉ　Ｓ、２　Ｓ、４　Ｒ，７Ｓ）−スピロ［３−
オキサトリシクロ［５，２，Ｏ，Ｏ”・４１ノナン−８
，２°−［１，３］ジオキソラン］　　（１５＞および
（Ｉｓ、２Ｒ，４Ｓ、７Ｓ）−スピロ［３−オキサトリ
シクロ［５，２，Ｏ，Ｏ”・４］ノナン−８，２°−［
１，３］ジオキソラン］　　（１６）の約４＝１の混合
体３．４５ｇをを得た。
Ｃ，（３’Ｓ、ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−スピロ［２
−（３°−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３゛−
シクロヘキシルプロパー１′−イニル）−３−ヒドロキ
シビシクロ［４，２，Ｏ］オクタン−７，２−［１゜３
］ジオキソラン］　　（１９＞の製造（Ｓ）−３−第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロへキシル−
１−１０ピン２１ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ
）溶液にアルゴン大気中０℃で、正ブチルリチウム１．
２６モルのヘキサン（６０ｍ　ｌ　）溶液を２０分ｔ５
１かかつて添加した。得られた溶液を一７８℃に冷却し
、これに（ＩＳ、２Ｓ、４Ｒ，７Ｓ）−スピロ［３−オ
キサトリシクロ［５，２，０，０”・４］ノナン−８，
２’−［１゜３］ジオキソラン１５．５ｇのテトラヒド
ロフラン２５ｍ１溶液を添加した。混合物を一７８℃で
撹拌しながら、さらにエーテル化した三フッ化ホウ素２
．５ｍｌを２５分間かかつて滴下した。この混合液に飽
和硫酸ナトリウム溶液２５ｍ１を追加した。得られた混
合物を室温に温め、酢酸エチルで完全に抽出した。この
溶液を硫酸ナトリウムで屹燥し、減圧濃縮して油状の残
留物を得た０球管蒸留器により９５℃（０，１ｍｇＨｇ
）で揮発性留分を除去し、残留物９．２８ｇが得られ、
さらにこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
に掛けて精製した（溶出液：１．８％アセトン−ジクロ
ロメタン）、この方法により表記の化合物の混合体を油
として１′）な、５．８７ｇ。
ＣＩ　Ｍ　Ｓ　ｍ　／　ｚ　＝４５２　（Ｍ　＋　Ｎ　
Ｈａ　）ＣｚｓＨ＊ｘＳ　ｉ　Ｏ４として 理論値（Ｘ）：　Ｃ６９，０８；　ｌ（９，７４実測値
（χ）：　’Ｃ６９，２２、１＋　９．９７゜Ｄ、（３
”Ｓ、Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３’Ｒ，６Ｓ）−２−（３’−ヒ
ドロキシ′−３゛−シクロヘキシルプロパー１°−イニ
ル）−３−ヒドロキシビシクロ［４，２，０１オクタン
−７−オリ（２１）の製造 （３’Ｓ、Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，６３）−シクロへキシ
ルプロピニルアセタール（１９）１８２ｍｇのアセトニ
トリル１　ｍ　（、水０．２ｍｌおよび２ＮｆｌＬ１ｔ
＄２０．２ｍ１ｆｆｉｉを環境温度で１６時間ｆｆｌ拌
した。
重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和して反応を終結し
、混合物をジエチルエーテルで抽出した。
抽出物を硫酸マグネシウムで吃燥し、溶媒を蒸発乾固し
、残留物をカラムの短いシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチル−アセトン＜３　：　７）
で溶出し、（３°Ｓ、ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ。
６Ｓ）−２−（３°−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル
プロパー１“−イニル）−３−ヒドロキシビシクロ［４
゜２．０］オクタン−７−オン９４ｍｇを得た。
ｍ９９３〜９８℃。
Ｅ、（Ｚ）−＜３’Ｓ、ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−４
−［２−（３°−ヒドロキシ−３”−シクロヘキシルプ
ロパーｌ°−イニル）−３−ヒドロキシビシクロ［４，
２，０］オクタ−７−イリデン］醋酸（８）の製造窒素
大気中で、水酸化ナトリウム１．５６ｇをジメチルスル
ホキシド６５ｍ１に６５℃で溶解しジムシルナトリウム
の干天溶液をｍｇ！した。窒素大気中で臭化３−カルボ
キシプロピルトリフェニルホスホニウム２．０６　ｇの
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）スラリー溶液に上記
のジムシルナトリウムの干天溶液９．４ｍｌを添加した
。２０分後、２３℃での温度で（３°Ｓ、Ｉ　Ｓ、２Ｓ
、３Ｒ１６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルプロパー１゛−イニル）−３−ヒドロキシビシク
ロ［１１゜２．０］オクタン−７−オン２６０ｍｇのジ
メチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を一度に添加した。
２３℃の温度で４時間後、混合物を５％炭酸ナトリウム
水溶液１５ｍ１に注入した。この混合物を３０ｍ１づつ
の酢酸エチルで２回洗浄し、水層に濃塩酸を加えて酸性
にした。水層を５０ｍ１づつのジエチルエーテルで３回
抽出した０合わせたエーテル抽出液を２０ｍ１に濃縮し
、濃縮物を一２０℃で２時間放置した。析出しな結晶は
ｒ取して棄てた。炉液を蒸発して油４３０ｍｇを得た。
この物質を、酢酸−酢酸エチル−ヘキサンを混合溶媒（
０，２５：　７５　：　２５）として使用するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーに掛けてＴ＞ＩＨし、
油３３７ｍｇを得た。さらに酢酸−メタノールレージク
ロロメタン（０，２：　５．３二９４．５）を混合溶媒
として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製しくＺ　）−（３’Ｓ　。
Ｉ　Ｓ、２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３°−ヒド
ロキシ−３°−シクロヘキシルプロパーｌ゛−イニル）
−３−ヒドロキシビシクロ［４，２，０］オクター７−
イリデン］醋酸１３８ｍｇを得た。
［αｌａ’＝＋１０５°　（Ｃ＝０．４、ＣＨＣｈ）元
素分析 理論値（χ）：　Ｃ７２，８０：　）Ｉ　８．７３実利
値＜’ｔ＞：　Ｃ７３，００、Ｈ８，５１Ｆ、（Ｚ）−
（３°Ｓ、ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３
°−ヒドロキシ−３°−シクロヘキシルプロパーｌ°−
イニル）−３−ヒドロキシビシクロ［４，２，０］オク
タ−７−イリデン］醋酸カルシウム塩の製造（Ｚ　）−
（３°Ｓ、ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，６Ｓ）−４−［２−（３
′−ヒドロキシ−３°−シクロヘキシルプロパー１°−
イニル）−３−ヒドロキシビシクロ［４，２，Ｏ］オク
タ−７−イリデン］酪１１９９６ｍｇおよび酸化カルシ
ウム７．０１ｍｇを水１．５ｍｌおよびテトラヒドロフ
ラン１．２ｍｌの混合液中で混合した。混合物を５０℃
で３０分間加温した後、−過した。
ｒ過残渣をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、エ
ーテル１５ｍ１を加えた。沈殿を室温で撹拌し、ついで
濾過した。固体を無水エーテルで洗浄し、室温で１夜高
真空で屹燥し、表記の化合物６６ｍｇを得た。［α］ａ
’＝１１４．Ｏ。
ｍｐ１３８５１４３℃。
実施例６ （ＩＲ，６Ｓ、７Ｒ）−ビシクロ［４，２，０１オクタ
−２−エン−７−オール（５Ｂ）の！２逍式（５）の化
合物３２０ｍｇ　（１，６５ミリモル）および水素化三
正ブチルすず２ｍ１（７，５ミリモル）のヘキサン１０
ｍ１溶液に、窒素大気中でアゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩ［ｌＮ）５０ｍｇを加えた。光線の存在下でこの
混合物を１６時間加温還流した。溶媒を留去し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィー〈３％Ｅ　ｔ　ｚ　Ｏ
／　ＣＨｚＣｈ）によって精製した。さらに真空蒸留に
よって（１ｍ　ｍ　Ｈｇ、６０〜７０℃）精製し、表記
の化合物１００ｍｇを得たく収率、４９％）。
［α］す＝−１２１，４°（Ｃ＝０．５２、ＣＨＣＩｉ
）。
式（５Ｂ）の化合物は実施例３に記載の反応条件にした
がって式（２）の化合物の製造に使用できる。　　　式
（２）の化合物は、実施例５の反応条件にしたがって式
（８）の化合物のカルシウム塩の製造に使用することが
できる。
特許出願人　ンンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
    素の場合はＸは塩素である） で示されるビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体のラ
    セミまたは非ラセミ混合体を微生物または微生物から誘
    導された調製品と下式（４）および（５）▲数式、化学
    式、表等があります▼（４）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（５） （式中、ＸおよびＹは前記と同意義である）で示される
    化合物の混合体を得るに充分な条件下に接触させること
    から成るビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体の製造
    方法。
  2. （２）前記ビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体が、
    下式（１）または（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学
    式、表等があります▼（２） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  3. （３）前記微生物がパン酵母である特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  4. （４）さらに（ａ）式（４）で示される化合物を式（５
    ）で示される化合物から分離し、 （ｂ）所望により式（５）の化合物を再結晶することか
    ら成る特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
    の方法。
  5. （５）さらに（ａ）式（５）で示される化合物を脱ハロ
    ゲン化して、下式（５Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５Ｂ） で示される化合物を作成し、 （ｂ）所望により式（５Ｂ）で示される化合物を酸化し
    て式（２）で示される化合物とすることから成る特許請
    求の範囲第４項記載の方法。
  6. （６）ＸおよびＹがともに塩素である特許請求の範囲第
    ４項記載の方法。
  7. （７）さらに（ａ）式（４）で示される化合物を緩和な
    還元剤と接触させることによって、下式（６）▲数式、
    化学式、表等があります▼（６） ［式中、ＸおよびＹは前記と同意義（好ましくは塩素）
    である］ で示される化合物を得て、 （ｂ）所望により式（６）で示される化合物を好適な溶
    媒から再結晶する ことを含んで成る特許請求の範囲第１または６項記載の
    方法。
  8. （８）還元剤として水素化ほう素ナトリウムを使用する
    特許請求の範囲第７項記載の方法。
  9. （９）さらに式（６）で示される化合物を酸化して、式
    （４）で示される化合物を得ることから成る特許請求の
    範囲第７項記載の方法。
  10. （１０）酸化剤としてクロム酸の硫酸溶液、二クロム酸
    ナトリウムまたは塩化クロム酸ピリジニウムのような有
    機クロム試薬を使用する特許請求の範囲第９項記載の方
    法。
  11. （１１）式（４）で示される化合物を脱ハロゲン化（脱
    塩素化）して下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示される化合物を得ることから成る特許請求の範囲第
    １項または第２項または第６項または第９項記載の方法
    。
  12. （１２）酢酸溶媒中、亜鉛で脱ハロゲン化（脱塩素化）
    を行うことから成る特許請求の範囲第１１項記載の方法
    。
  13. （１３）さらに式（５）で示される化合物を酸化して、
    下式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） ［式中、ＸおよびＹは前記と同意義（好ましくは塩素）
    である］ で示される化合物を作成することから成る特許請求の範
    囲第１または６項記載の方法。
  14. （１４）酸化剤としてクロム酸の硫酸溶液、二クロム酸
    ナトリウムまたは塩化クロム酸ピリジニウムのような有
    機クロム試薬を使用する特許請求の範囲第１３項記載の
    方法。
  15. （１５）式（７）で示される化合物を脱ハロゲン化（脱
    塩素化）して下式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で示され化合物を得ることから成る特許請求の範囲第１
    ３または１４項記載の方法。
  16. （１６）酢酸溶媒中、亜鉛で脱ハロゲン化（脱塩素化）
    を行うことから成る特許請求の範囲第１５項記載の方法
    。
  17. （１７）下式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
    素の場合はＸは塩素である） で示され、好ましくは（１Ｓ，６Ｒ）−８，８−ジクロ
    ロビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７−オン
    である化合物。
  18. （１８）下式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
    素の場合はＸは塩素である） で示され、好ましくは（１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−８，８−
    ジクロロビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７
    −オールである化合物。
  19. （１９）下式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
    素の場合はＸは塩素である） で示され、好ましくは（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−８，８−
    ジクロロビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７
    −オールである化合物。
  20. （２０）下式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中、Ｙが臭素の場合はＸは水素または臭素、Ｙが塩
    素の場合はＸは塩素である） で示され、好ましくは（１Ｒ，６Ｓ）−８，８−ジクロ
    ロビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７−オン
    である化合物。
  21. （２１）下式（５Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（５Ｂ） で示される化合物、即ち（１Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−ビシク
    ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−７−オール。
  22. （２２）（ａ）式（１）または（２）で示される鏡像異
    性体化合物のカルボニル基を保護して下式（１１）また
    は（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１１）▲数式、化
    学式、表等があります▼（１２） （式中、＊印はカルボニル基が保護されていることを表
    すで示される化合物を得、 （ｂ）式（１１）または（１２）の化合物をエポキシ化
    して下式（１３）、（１４）、（１５）または（１６） ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）▲数式、化
    学式、表等があります▼（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼（１５）▲数式、化
    学式、表等があります▼（１６） で示される化合物類を、それぞれ（１３）および（１４
    ）の混合物または（１５）および（１６）の混合物とし
    て得、 （ｃ）それらのエポキシ化物の混合物をアセチレン化リ
    チウム試薬で処理して下式（１８）または（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼（１８）▲数式、化
    学式、表等があります▼（１９） （式中、Ｐｔは保護基である） で示される化合物を得、 （ｄ）式（１８）または（１９）の保護基を離脱して、
    下式（２０）または（２１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２０）▲数式、化
    学式、表等があります▼（２１） で示される化合物を得、 （ｅ）式（２０）または（２１）の化合物をりんイリド
    （ウィッティヒ試薬）と反応させて、下式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） と下式（９）または（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼（９）▲数式、化学
    式、表等があります▼（１０） との混合体および（１０）に対応する（Ｅ）異性体を得
    、 （ｆ）式（８）または（９）または（１０）の個々の異
    性体、または（１０）の（Ｅ）異性体をそれぞれ分離し
    、所望により式（８）または（９）または（１０）の化
    合物または（１０）の（Ｅ）異性体（ここで、Ｒ＿１は
    ＣＯＯＨ基）の製薬上許容し得る無毒性塩に変換する工
    程を付加的に含む、ビシクロ［４，２，０］オクタン誘
    導体が 式（８）、（９）または（１０） ［式中、ｎは２または３、 Ｒ＿１はＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ＿２ＲまたはＣＯ
    ＿２Ｈ、（ここで、Ｒは▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （ここでＲ＿４はそれぞれ独立して水素または１〜６個
    の炭素原子を有する低級アルキル基）））、Ｒ＿２は水
    素またはメチル基、 Ｒ＿３は、５〜１０個の炭素原子を有する直鎖式または
    分鎖式アルキル基、または ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−フェニル基 （ここで、ａは０、１または２、 ｂは３〜７、 ｍは１または２である） であって、所望により低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、トリフルオロメチル基またはハロゲンで置換されて
    いてもよい］ で示される化合物または式（１０）の化合物の（Ｅ）異
    性体、または製薬上許容し得るそれらの無毒性塩である
    特許請求の範囲第１〜１６項の何れか１項または第２５
    項記載の製造方法。
  23. （２３）特許請求の範囲第１７〜２１項記載の化合物の
    ビシクロ［４，２，０］オクタン誘導体、特に式（１）
    、（２）、（８）、（９）、（１０）の化合物およびそ
    の（Ｅ）異性体の製造への利用。
  24. （２４）式（１）、（２）および（５Ｂ）の化合物のビ
    シクロ〔４，２，０］オクタン誘導体、特に式（８）、
    （９）、（１０）の化合物またはその（Ｅ）性体の製造
    への利用。
  25. （２５）下式（４）または（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（４）▲数式、化学
    式、表等があります▼（７） （式中、ＸおよびＹは前記と同意義である）で示される
    化合物をそれぞれ脱ハロゲン化することを含む下式（１
    ）または（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）▲数式、化学
    式、表等があります▼（２） で示される化合物、または式（１）または（２）の化合
    物から誘導されるビシクロ［４，２，０］オクタン誘導
    体の製造方法。
JP62210006A 1986-08-25 1987-08-24 ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−７−オンの鏡像異性体、その誘導体類およびビシクロ〔４．２．０〕オクタン誘導体類の新規合成方法ならびにその中間体 Pending JPS6393742A (ja)

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