JPH023624A - アセチレン性エステル - Google Patents
アセチレン性エステルInfo
- Publication number
- JPH023624A JPH023624A JP1035168A JP3516889A JPH023624A JP H023624 A JPH023624 A JP H023624A JP 1035168 A JP1035168 A JP 1035168A JP 3516889 A JP3516889 A JP 3516889A JP H023624 A JPH023624 A JP H023624A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 10-hydroxy-14-(trimethylsilyl)-11 , 13-tetradecadiynoic acid methyl ester Chemical compound 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 19
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102100028704 Acetyl-CoA acetyltransferase, cytosolic Human genes 0.000 description 7
- 101000837584 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, cytosolic Proteins 0.000 description 7
- 101000598552 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055682 3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OJFDKHTZOUZBOS-CITAKDKDSA-N acetoacetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 OJFDKHTZOUZBOS-CITAKDKDSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100026105 3-ketoacyl-CoA thiolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010003902 Acetyl-CoA C-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252210 Cyprinidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical group ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 102000002932 Thiolase Human genes 0.000 description 1
- 108060008225 Thiolase Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SZUWZTHAMAMULN-UHFFFAOYSA-N methyl 8-oxodecanoate Chemical compound CCC(=O)CCCCCCC(=O)OC SZUWZTHAMAMULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は真菌性疾患と高コレステロール血性状態の治
療に有用なアセチレン性エステルに関する。
療に有用なアセチレン性エステルに関する。
ストレプトバーチシリウム・ヒロシメンス(Strep
toverticilliun+ hiroshime
nse)とノカルジア(Nocard ia)のある菌
株の発酵液はトリインカーボネートである5−(1−ヒ
ドロキシ−2゜4.6−へプクトリイニル)−2−オキ
ソ〜1゜3−ジオキソラン−4−へブタン酸、式A(式
中Rは水素である。)、又はその塩を生産するこ吉がわ
かっている(エム・デイ−・ルーイス(M、 D、 L
ewis)及びアール・メネス(R,Mcnes)、テ
トラヘドロン・レタース(Tetrahedron L
ett、)(1987年)、28巻、5129〜513
2ページ)。又、すべて1987年5月26日に出願し
た米国特許願第071053.920号、第07105
3.921号、第071053,926号、及び第07
1053.973号明細書も参照されたい。
toverticilliun+ hiroshime
nse)とノカルジア(Nocard ia)のある菌
株の発酵液はトリインカーボネートである5−(1−ヒ
ドロキシ−2゜4.6−へプクトリイニル)−2−オキ
ソ〜1゜3−ジオキソラン−4−へブタン酸、式A(式
中Rは水素である。)、又はその塩を生産するこ吉がわ
かっている(エム・デイ−・ルーイス(M、 D、 L
ewis)及びアール・メネス(R,Mcnes)、テ
トラヘドロン・レタース(Tetrahedron L
ett、)(1987年)、28巻、5129〜513
2ページ)。又、すべて1987年5月26日に出願し
た米国特許願第071053.920号、第07105
3.921号、第071053,926号、及び第07
1053.973号明細書も参照されたい。
トリインカーボネートAはコレステロール生合成の開始
酵素であるシトツルβ−ケトチオラーゼの強力な阻害剤
でありかつある種の真菌と細菌の菌株に対して活性であ
る。しかしながらこの化合物はインビボで比較的不安定
なため、高コレステロール血性及び感染性疾患に対する
有用性が制限される。本発明の化合物は式Aのトリイン
カーボネートに関連するインビボ安定性及び個有の生物
学的活性の両方を改良する計画の一部として製造された
。
酵素であるシトツルβ−ケトチオラーゼの強力な阻害剤
でありかつある種の真菌と細菌の菌株に対して活性であ
る。しかしながらこの化合物はインビボで比較的不安定
なため、高コレステロール血性及び感染性疾患に対する
有用性が制限される。本発明の化合物は式Aのトリイン
カーボネートに関連するインビボ安定性及び個有の生物
学的活性の両方を改良する計画の一部として製造された
。
出願人はカビ性疾患と高コレステロール血性状態の治療
に有用な式I R’−(CミC)11−C−Y−COOR’
1OR” (式中、 R1は水素、C,−C,7/L/キル基、C? Cl
aアラルキル基、トリス(c r c bアルキル)
シリル基、又は薬学的に受容可能なカチオンであり、R
2は水素、Ct −Ch 7/L/キルjJ、Ct
Cl 4アラルキル基、トリス(ct chアルキル
)シリル基、C,−C,アルカノイル基、Cz−Ctア
ルコキシカルボニル基、又は 1?′′ (式中、R5とR6は独立に水素、C+ Cbアルキ
ル基、又はフェニル基である。)であり、R3は水素、
又はC,−C,アルキル基であるが、もしくはR2とR
3は互いに結合しており、R4は水素、Cr −Cb
7/L/キル基、C7CIaアラルキル基、又はトリス
(ct C&アルキル)シリル基であり、 YはC,−C,。アルニ1−レン基又はC4C+。アJ
L4−レン基(水酸基、Cz−c、アルカノイルオキシ
基、゛及びC,−C,アルコキシカルボニルオキシ基を
含む群より選ばれる1つ又は複数の置換基により置換さ
れている。)、又は (式中、Zは0又はSであり、rとSは独立に合計値(
r+s)は約2〜8であるような約0〜8の整数であり
、及び nは約1〜4の整数であり、但しnが3の場合、Yは であることはできない。)の新規なアセチレン性エステ
ルを見出した。
に有用な式I R’−(CミC)11−C−Y−COOR’
1OR” (式中、 R1は水素、C,−C,7/L/キル基、C? Cl
aアラルキル基、トリス(c r c bアルキル)
シリル基、又は薬学的に受容可能なカチオンであり、R
2は水素、Ct −Ch 7/L/キルjJ、Ct
Cl 4アラルキル基、トリス(ct chアルキル
)シリル基、C,−C,アルカノイル基、Cz−Ctア
ルコキシカルボニル基、又は 1?′′ (式中、R5とR6は独立に水素、C+ Cbアルキ
ル基、又はフェニル基である。)であり、R3は水素、
又はC,−C,アルキル基であるが、もしくはR2とR
3は互いに結合しており、R4は水素、Cr −Cb
7/L/キル基、C7CIaアラルキル基、又はトリス
(ct C&アルキル)シリル基であり、 YはC,−C,。アルニ1−レン基又はC4C+。アJ
L4−レン基(水酸基、Cz−c、アルカノイルオキシ
基、゛及びC,−C,アルコキシカルボニルオキシ基を
含む群より選ばれる1つ又は複数の置換基により置換さ
れている。)、又は (式中、Zは0又はSであり、rとSは独立に合計値(
r+s)は約2〜8であるような約0〜8の整数であり
、及び nは約1〜4の整数であり、但しnが3の場合、Yは であることはできない。)の新規なアセチレン性エステ
ルを見出した。
用語r c r c hアルキル」は1〜6の炭素原
子を持つ直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を表しかつ低
級アルキル基をも表す−Cr C&アルキル基の例
はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、及びそれらの異性体形である。
子を持つ直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を表しかつ低
級アルキル基をも表す−Cr C&アルキル基の例
はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、及びそれらの異性体形である。
用語r c y −c l 4アラルキル」は全炭素原
子数が7〜14にわたるようなフェニル基又はナフチル
基を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。
子数が7〜14にわたるようなフェニル基又はナフチル
基を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。
C? Cl 4アラルキル基の例はベンジル基、フェ
ネチル基、フェニルプロピル基、(l−ナフチル)メチ
ル基、(2−ナフチル)メチル基、(1−ナフチル)エ
チル基、(2−ナフチル)エチル基など、及びそれらの
異性体形である。
ネチル基、フェニルプロピル基、(l−ナフチル)メチ
ル基、(2−ナフチル)メチル基、(1−ナフチル)エ
チル基、(2−ナフチル)エチル基など、及びそれらの
異性体形である。
用語「トリス(c r c hアルキル)シリル」は
トリ置換シリルWを表し、ここでCr Cbアルキ
ル基は同一でも異なってもよい。トリス(c。
トリ置換シリルWを表し、ここでCr Cbアルキ
ル基は同一でも異なってもよい。トリス(c。
−Cbアルキル)シリル基の例はトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル
基などである。
トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル
基などである。
用語rc、−c、アルカノイル」は2〜6の炭素原子を
持つ直鎖又は分子鎖のア・ルタノイル基を表す。Ct
C&アルキル基の例はアセチル基、プロパノイル基、
ブタノイル店、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、及び
それらの異性体形である。
持つ直鎖又は分子鎖のア・ルタノイル基を表す。Ct
C&アルキル基の例はアセチル基、プロパノイル基、
ブタノイル店、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、及び
それらの異性体形である。
用語rc2−ctアルコキシカルボニル」は2〜7の炭
素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカルボニル基
を表す−CzCqアルコキシカルボニル基の例はメトキ
シカルボニル栽、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、及びそれら
の異性体形である。
素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカルボニル基
を表す−CzCqアルコキシカルボニル基の例はメトキ
シカルボニル栽、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、及びそれら
の異性体形である。
用語「薬学的に受容可能なカチオン」は一般に人間の消
費に適当と考えられる正に荷電した無機又は有機イオン
を表す、薬学的に受容可能なカチオンの例は水素、アル
カリ金属(リチウム、ナトリウム及びカリウム)、マグ
ネシウム(1lzMg”) 、カルシウム(1/ 2
Ca”) 、アルミニウム(1/3 A!”” ) 、
チタニウム(1/ 2 Ti”)、亜鉛(1/2Zn”
つ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキル
アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアル
キルアンモニウム、ジェタノールアミニウム、トリエタ
ノールアミニウム、及びグアニジニウム・イオン、及び
リジン、ベンザチン、プロカイン、クロロプロ力イン、
コリン及びメグルミンのプロトン化形である。
費に適当と考えられる正に荷電した無機又は有機イオン
を表す、薬学的に受容可能なカチオンの例は水素、アル
カリ金属(リチウム、ナトリウム及びカリウム)、マグ
ネシウム(1lzMg”) 、カルシウム(1/ 2
Ca”) 、アルミニウム(1/3 A!”” ) 、
チタニウム(1/ 2 Ti”)、亜鉛(1/2Zn”
つ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキル
アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアル
キルアンモニウム、ジェタノールアミニウム、トリエタ
ノールアミニウム、及びグアニジニウム・イオン、及び
リジン、ベンザチン、プロカイン、クロロプロ力イン、
コリン及びメグルミンのプロトン化形である。
カチオンはイオン交換のような当該技術分野で公知の方
法により交換することができる。式■の化合物がカルボ
キシル形で製造される場合、塩基形のカチオン(例えば
ヒドロキシド又は遊源アミン)の付加により適当なカチ
オン形が得られる。
法により交換することができる。式■の化合物がカルボ
キシル形で製造される場合、塩基形のカチオン(例えば
ヒドロキシド又は遊源アミン)の付加により適当なカチ
オン形が得られる。
用語r C4CI。アルキレン」は2つの異なる炭素原
子が置換された脂肪族炭化水素鎖を表ず。
子が置換された脂肪族炭化水素鎖を表ず。
C,−C,。アルキレン基の例は−(CI+2)4(C
1lz) s (C112) h −(Cllz
) ?−1(Cllz) n −−(C1lz) q
−−(C1lt) 1o−2及びそれらの異性体形態で
ある。
1lz) s (C112) h −(Cllz
) ?−1(Cllz) n −−(C1lz) q
−−(C1lt) 1o−2及びそれらの異性体形態で
ある。
用語rc、−C6アルカノイルオキシ」は2〜6の炭素
原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルカノイルオキシ基を表
すIIcZ Cbアルカノイルオキシ基の例はアセト
キシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、
ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、及びそ
れらの異性体形態である。
原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルカノイルオキシ基を表
すIIcZ Cbアルカノイルオキシ基の例はアセト
キシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、
ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、及びそ
れらの異性体形態である。
用語rC! C?アルコキシカルボニルオキシ」は2
〜7の炭素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカル
ボニルオキシ基を表す。Cz−C’rアルコキシカルボ
ニルオキシ基の例はメトキシカルボニルオキシ基、エト
キシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ
基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカル
ボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、
及びそれらの異性体形である。
〜7の炭素原子を持つ直鎖又は分子鎖のアルコキシカル
ボニルオキシ基を表す。Cz−C’rアルコキシカルボ
ニルオキシ基の例はメトキシカルボニルオキシ基、エト
キシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ
基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカル
ボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、
及びそれらの異性体形である。
R1とR3が互いに結合している式Iの化合物はケトン
である。すなわち、部分C(OR”) (R’)はカル
ボニル官能基、C=Oを表す。
である。すなわち、部分C(OR”) (R’)はカル
ボニル官能基、C=Oを表す。
式Iのある種の化合物は1つ又は複数の不整炭素原子を
持ち、この発明のある種の化合物は2以上の光学的異性
体として存在することができると認められるはずである
。これらの異性体は顕著に異なる化物学的性質を持つこ
とがあり得るので、エナンチオマーを分離してそれらを
純粋な形で使用することが有利である。光学的に純粋な
式Iの化合物は光学的に純粋な前駆物質から製造するこ
とができる。又は、式Iの化合物は当該技術分野で公知
の1つまたは複数の方法によりそれらの純粋なエナンチ
オマーに分割することができる。例えば、R′は水素で
ある式■の化合物又は対応する薬学的に受容可能なカチ
オンは、適当な溶媒中で(+)−又は(−)−アンフェ
タミン、ブルシン、(+)−シンコニン、(−)−シン
コニジン、ストリキン、(+)−又は(−)−アルファ
ーメチルベンジルアミン、(+)−又は(−)−アルフ
ァー(1−ナフチル)エチルアミンなどのような光学的
に活性の塩基でラセミ混合物の塩を形成することにより
分割することができる。適当な溶媒の例はエタノール、
イソプロピルアルコール、ベンゼン、アセトニトリル、
ニトロメタン、アセトンなどを含む、2つのジアステレ
オマー塩が溶液中に形成され、1つの塩は通常他よりも
溶解度が低い。一般に結晶性塩の反復再結晶により純粋
なジアステレオマー塩が得られ、これよりたとえば鉱酸
による塩の酸性化、濾過及び再結晶により所望の純粋な
エナンチオマーが得られる。
持ち、この発明のある種の化合物は2以上の光学的異性
体として存在することができると認められるはずである
。これらの異性体は顕著に異なる化物学的性質を持つこ
とがあり得るので、エナンチオマーを分離してそれらを
純粋な形で使用することが有利である。光学的に純粋な
式Iの化合物は光学的に純粋な前駆物質から製造するこ
とができる。又は、式Iの化合物は当該技術分野で公知
の1つまたは複数の方法によりそれらの純粋なエナンチ
オマーに分割することができる。例えば、R′は水素で
ある式■の化合物又は対応する薬学的に受容可能なカチ
オンは、適当な溶媒中で(+)−又は(−)−アンフェ
タミン、ブルシン、(+)−シンコニン、(−)−シン
コニジン、ストリキン、(+)−又は(−)−アルファ
ーメチルベンジルアミン、(+)−又は(−)−アルフ
ァー(1−ナフチル)エチルアミンなどのような光学的
に活性の塩基でラセミ混合物の塩を形成することにより
分割することができる。適当な溶媒の例はエタノール、
イソプロピルアルコール、ベンゼン、アセトニトリル、
ニトロメタン、アセトンなどを含む、2つのジアステレ
オマー塩が溶液中に形成され、1つの塩は通常他よりも
溶解度が低い。一般に結晶性塩の反復再結晶により純粋
なジアステレオマー塩が得られ、これよりたとえば鉱酸
による塩の酸性化、濾過及び再結晶により所望の純粋な
エナンチオマーが得られる。
他の光学的に純粋な対掌体は一般に異なる光学的に活性
の塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することに
より得ることができる。上述のように第一のジアステレ
オマー塩の精製の濾液から部分的に分割した酸を単離し
、更にこの物質を他の光学的に活性の塩基を使用して精
製することが有利な場合がある。第一のエナンチオマー
〇単離に使用した塩基の対掌体である光学的に活性な塩
基を使用することが第二のエナンチオマーを単離するた
めに特に有利である。たとえば(+)−アルファーメチ
ルベンジルアミンを第一に使用した場合は、次に(−)
−アルファーメチルベンジルアミンを使用して第二の(
残りの)エナンチオマーを単離する。
の塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することに
より得ることができる。上述のように第一のジアステレ
オマー塩の精製の濾液から部分的に分割した酸を単離し
、更にこの物質を他の光学的に活性の塩基を使用して精
製することが有利な場合がある。第一のエナンチオマー
〇単離に使用した塩基の対掌体である光学的に活性な塩
基を使用することが第二のエナンチオマーを単離するた
めに特に有利である。たとえば(+)−アルファーメチ
ルベンジルアミンを第一に使用した場合は、次に(−)
−アルファーメチルベンジルアミンを使用して第二の(
残りの)エナンチオマーを単離する。
この発明の化合物は次の工程図に示す方法により製造す
ることができる。工程図Aは式■のこの発明のアルコー
ル(すなわち、式IでR2は水素であり、AはR4であ
る。)及び弐Xのこの発明の誘導体化したアルコール(
すなわち、式IでR1は水素以外の基であり、AはR4
である。)の製造を示す。
ることができる。工程図Aは式■のこの発明のアルコー
ル(すなわち、式IでR2は水素であり、AはR4であ
る。)及び弐Xのこの発明の誘導体化したアルコール(
すなわち、式IでR1は水素以外の基であり、AはR4
である。)の製造を示す。
工程図A
八−(CE C)。−M + lit’−C−Y
−COOR’■ ■ ↓ OR” 弐■のアルデヒド又はケトンを、AはR4又は適当な保
護基であり、Mは適当な金属又は金属含有種である式■
のメタル化したアセチレンと反応させて式■のこの発明
のアルコールを形成する。
−COOR’■ ■ ↓ OR” 弐■のアルデヒド又はケトンを、AはR4又は適当な保
護基であり、Mは適当な金属又は金属含有種である式■
のメタル化したアセチレンと反応させて式■のこの発明
のアルコールを形成する。
保護してないアセチレン(Aは水素である。)は−Cに
反応に適しているが、反応させないアセチレン末端の保
護によりメタル化したアセチレンの形成と以後の反応に
よりよい制御をもたらす。適当な保護基はアセチレン末
端基を封鎖し、著しく反応して副生成物を形成せず、も
はや保護を必要としない場合容易に除去できる保護基で
ある。好ましい保護基はトリアルキルシリル基、好まし
くはトリメチルシリル基又はt−ブチルジメチルシリル
基を含み、これらは当該技術分野で公知の方法により結
合させることができる。たとえば、トリアルキルシリル
基はメタル化されたアセチレン(末端が置換されていな
いアセチレンから得られる。)をハロゲン化トリアルキ
ルシリルにさらすことにより容易に付着させることがで
きる。メタル化されたアセチレンは、当該技術分野で公
知の方法を用いて保護した又は保護していない対応する
アセチレンから製造されるが、このときメタル化したア
セチレンが式■の化合物中の他の官能基と著しく反応す
ることなくR’に結合したカルボニル基と反応させるよ
うに金属又は金属含有種Mが選択される。適当な金属に
はアルカリ金属(好ましくはリチウム)とアルカリ土類
金属(好ましくはマグネシウム)がある、好ましいメタ
ル化したアセチレン種は適当な有機溶媒中でメチルリチ
ウムと式 %式%) のシリル化したアセチレン前駆物質との反応によりそこ
に形成されるリチウムアセチライドである。
反応に適しているが、反応させないアセチレン末端の保
護によりメタル化したアセチレンの形成と以後の反応に
よりよい制御をもたらす。適当な保護基はアセチレン末
端基を封鎖し、著しく反応して副生成物を形成せず、も
はや保護を必要としない場合容易に除去できる保護基で
ある。好ましい保護基はトリアルキルシリル基、好まし
くはトリメチルシリル基又はt−ブチルジメチルシリル
基を含み、これらは当該技術分野で公知の方法により結
合させることができる。たとえば、トリアルキルシリル
基はメタル化されたアセチレン(末端が置換されていな
いアセチレンから得られる。)をハロゲン化トリアルキ
ルシリルにさらすことにより容易に付着させることがで
きる。メタル化されたアセチレンは、当該技術分野で公
知の方法を用いて保護した又は保護していない対応する
アセチレンから製造されるが、このときメタル化したア
セチレンが式■の化合物中の他の官能基と著しく反応す
ることなくR’に結合したカルボニル基と反応させるよ
うに金属又は金属含有種Mが選択される。適当な金属に
はアルカリ金属(好ましくはリチウム)とアルカリ土類
金属(好ましくはマグネシウム)がある、好ましいメタ
ル化したアセチレン種は適当な有機溶媒中でメチルリチ
ウムと式 %式%) のシリル化したアセチレン前駆物質との反応によりそこ
に形成されるリチウムアセチライドである。
この方法は特にR4がトリアルキルシリル基である式■
の化合物の製造に使用される。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に、弐■のアルコールを形成す
るために式1■のアルデヒド又はケトンを反応させる。
の化合物の製造に使用される。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に、弐■のアルコールを形成す
るために式1■のアルデヒド又はケトンを反応させる。
適当な有機溶媒とは種々な反応物を熔解又は懸濁するこ
とができるが、その他の点で化学的に不活性である有機
液体である。
とができるが、その他の点で化学的に不活性である有機
液体である。
適当な有a溶媒の例にはアルカンとシクロアルカン;ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル
;ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化
水素;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒が含まれ
る。好ましい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル又は環状エーテルである。
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル
;ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化
水素;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒が含まれ
る。好ましい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル又は環状エーテルである。
Aがアセチレン性保315である化合物において、保2
6を除くと八が水素である弐■のアルコール(ずなわち
、RzとR4は共に水素であるこの発明の式■の化合物
)が得られる。アセチレン性保護基は希酸又は塩基を含
む水性又はアルコール性溶媒中でのソルボリシス又はプ
ロトン源を含む溶媒中でフッ化物イオンにさらすような
当該技術分野で公知の方法を用いて除去することができ
る。
6を除くと八が水素である弐■のアルコール(ずなわち
、RzとR4は共に水素であるこの発明の式■の化合物
)が得られる。アセチレン性保護基は希酸又は塩基を含
む水性又はアルコール性溶媒中でのソルボリシス又はプ
ロトン源を含む溶媒中でフッ化物イオンにさらすような
当該技術分野で公知の方法を用いて除去することができ
る。
好ましいアセチレン性保31!基の除去の条件には、テ
トラヒドロフラン中でシリル化したアセチレンをフッ化
テトラブチルアンモニウムと酢酸で処理することが含ま
れる。
トラヒドロフラン中でシリル化したアセチレンをフッ化
テトラブチルアンモニウムと酢酸で処理することが含ま
れる。
弐■のアルコールの式■の誘導体化したアルコールへの
変換は当該技術分野で公知の方法により行う。例えば、
アルキル及びアラルキルエーテルは任意の幾つかの当該
技術分野で公知のアルキル化法により形成させることが
できる。シリル化した誘導体は当該技術分野げ公知の方
法を用いて、アルコール基をハロゲン化トリアルキルシ
リル又はヘキサアルキルシラジンのような種々のシリル
化試薬と反応させることにより形成させることができる
。アシル化した誘導体は当該技術分野で公知の方法を用
いて、ハロゲン化アシル、アシル無水物又はイソシアネ
ートのような0−アシル化試薬と反応させることにより
形成させることができる。八がアセチレン性保護基であ
る化合物の保a[i基を上述の方法を用いて除去すると
、Aが水素である式VのHFa 4体化したアルコール
(すなわち、この発明の式IにおいてR2は水素以外の
基でありR4は水素である。)が得られる。置換基R2
あるものは保護基の除去に用いる条件下で除去されやす
いので、アセチレン性保g[は化合物■のアルコール基
をEFs 4体化する前に除くことができる。
変換は当該技術分野で公知の方法により行う。例えば、
アルキル及びアラルキルエーテルは任意の幾つかの当該
技術分野で公知のアルキル化法により形成させることが
できる。シリル化した誘導体は当該技術分野げ公知の方
法を用いて、アルコール基をハロゲン化トリアルキルシ
リル又はヘキサアルキルシラジンのような種々のシリル
化試薬と反応させることにより形成させることができる
。アシル化した誘導体は当該技術分野で公知の方法を用
いて、ハロゲン化アシル、アシル無水物又はイソシアネ
ートのような0−アシル化試薬と反応させることにより
形成させることができる。八がアセチレン性保護基であ
る化合物の保a[i基を上述の方法を用いて除去すると
、Aが水素である式VのHFa 4体化したアルコール
(すなわち、この発明の式IにおいてR2は水素以外の
基でありR4は水素である。)が得られる。置換基R2
あるものは保護基の除去に用いる条件下で除去されやす
いので、アセチレン性保g[は化合物■のアルコール基
をEFs 4体化する前に除くことができる。
工程図Bは式■のこの発明のケトン(すなわち、式1に
おいてAはR4又は適当な保護基であり、R2とR2は
互いに結合している。)の製造を示す。又、工程図Bは
式■のアルコール(すなわち、式Iにおいて八はR4又
は適当な保1iff基であり、R2とR3は共に水素で
ある。)を製造する別の方法を示す。
おいてAはR4又は適当な保護基であり、R2とR2は
互いに結合している。)の製造を示す。又、工程図Bは
式■のアルコール(すなわち、式Iにおいて八はR4又
は適当な保1iff基であり、R2とR3は共に水素で
ある。)を製造する別の方法を示す。
工程図B
A−(C=C)、、−?l + L−C−Y−C
OOR’n VTA−(
C−C)、1−C−Y−COOR’■ 式■の活性化したアシル化合物は、ΔはR4又は適当な
保護基であり、Mは適当な金属又は金属含有基である式
■のメタル化したアセチレンと反応して式■のこの発明
のケトンを形成する。メタル化したアセチレンは当該技
術分野で公知の方法を用いて、相当する保護した又は保
護していないアセチレンより製造されるが、このときメ
タル化したアセチレンを式Vlの化合物中の他の官能基
と著しく反応することなく活性化したアシル基と反応さ
せるよう金属又は金属含有基Mが選択される。
OOR’n VTA−(
C−C)、1−C−Y−COOR’■ 式■の活性化したアシル化合物は、ΔはR4又は適当な
保護基であり、Mは適当な金属又は金属含有基である式
■のメタル化したアセチレンと反応して式■のこの発明
のケトンを形成する。メタル化したアセチレンは当該技
術分野で公知の方法を用いて、相当する保護した又は保
護していないアセチレンより製造されるが、このときメ
タル化したアセチレンを式Vlの化合物中の他の官能基
と著しく反応することなく活性化したアシル基と反応さ
せるよう金属又は金属含有基Mが選択される。
式■■のハロゲン化アシル(すなわち、Lはハロゲン好
ましくは塩素又は臭素である。)については、好ましい
金属は銅のような遷移金属及び遷移金属錯体好ましくは
銅−リチウム組合せを含み、それらはあらかじめ形成さ
れるか又はその場で製造することができる。式■の混合
した無水物(すなわち、Lは0−アシル基である。)に
ついては、好ましいメタル化したアセチレン種は適当な
有機溶媒中でルイス(Lewis)酸(好ましくは三フ
ッ化ホウ素)で複合体化した式 八−(CミC)、−Li の有機リチウム化合物である。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に式■の活性化アシル化合物と
反応させて式■のケトンを形成させる。適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテル及び環状エーテル;ベン
ゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素
;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。好ま
しい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル又は環状エーテルである。Aがアセ
チレン性保護基である化合物の保護基を上述(工程図A
を参照)のように除去すると、Aが水素である式■の化
合物(すなわち式IにおいてR1とR3は互いに結合し
ており、R4が水素である。)が形成される。
ましくは塩素又は臭素である。)については、好ましい
金属は銅のような遷移金属及び遷移金属錯体好ましくは
銅−リチウム組合せを含み、それらはあらかじめ形成さ
れるか又はその場で製造することができる。式■の混合
した無水物(すなわち、Lは0−アシル基である。)に
ついては、好ましいメタル化したアセチレン種は適当な
有機溶媒中でルイス(Lewis)酸(好ましくは三フ
ッ化ホウ素)で複合体化した式 八−(CミC)、−Li の有機リチウム化合物である。このように形成したメタ
ル化したアセチレンを次に式■の活性化アシル化合物と
反応させて式■のケトンを形成させる。適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテル及び環状エーテル;ベン
ゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素
;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。好ま
しい有機溶媒はジエチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル又は環状エーテルである。Aがアセ
チレン性保護基である化合物の保護基を上述(工程図A
を参照)のように除去すると、Aが水素である式■の化
合物(すなわち式IにおいてR1とR3は互いに結合し
ており、R4が水素である。)が形成される。
式■のゲトンの式■のアルコールへの変換は当該技術分
野で公知の還元法を用いて行うことができる。例えば、
還元は接触還元又は変換したアルカリ金属アルミニウム
・ヒドリド又はポロシトリドのような水素化物還元試薬
を用いる反応により行うことができる。このように製造
したアルコール■は上の工程図Aに記述した方法を用い
て誘導体化することができる。式■の化合物におけるよ
うに、アセチレン性保護基を除いてAが水素である式■
の化合物(すなわち、式IにおいてR2R3及びR4は
各々水素である。)を形成させることができる。
野で公知の還元法を用いて行うことができる。例えば、
還元は接触還元又は変換したアルカリ金属アルミニウム
・ヒドリド又はポロシトリドのような水素化物還元試薬
を用いる反応により行うことができる。このように製造
したアルコール■は上の工程図Aに記述した方法を用い
て誘導体化することができる。式■の化合物におけるよ
うに、アセチレン性保護基を除いてAが水素である式■
の化合物(すなわち、式IにおいてR2R3及びR4は
各々水素である。)を形成させることができる。
弐■(工程図A参照)と式■(工程図B参照)の化合物
は容易に入手することができるか、又は当該技術分野で
公知の方法を用いて製造することができる。アルキレン
基Yが水酸基で置換されている場合、反応は当該技術分
野で公知の適当な〇−保314を用いて最良に実行され
る。アルキレン、J、5− Yがアルカノイルオキシ基
又はアルコキシカルボニルオキシ基で置換されている場
合、置換基はそれ以上保護する必要はない。他に入手す
る方法がない場合、弐m及び■のアルカノイルオキシ又
はアルコキシカルボニルオキシ置換前駆物質を相当する
ヒドロキシ置換化合物を当該技術分野で公知の方法を用
いてアシル化することにより製造することができる。同
様に、環状カーボネート及び環状チオカーボネート置換
を相当する近隣のジオールから当該技術分野で公知の環
化法により得ることができる。工程図Cは、WがR’
(すなわち弐■)又はL(すなわち式■)である式X
■のある種のそのような環状カーボネートの製造法を示
す。
は容易に入手することができるか、又は当該技術分野で
公知の方法を用いて製造することができる。アルキレン
基Yが水酸基で置換されている場合、反応は当該技術分
野で公知の適当な〇−保314を用いて最良に実行され
る。アルキレン、J、5− Yがアルカノイルオキシ基
又はアルコキシカルボニルオキシ基で置換されている場
合、置換基はそれ以上保護する必要はない。他に入手す
る方法がない場合、弐m及び■のアルカノイルオキシ又
はアルコキシカルボニルオキシ置換前駆物質を相当する
ヒドロキシ置換化合物を当該技術分野で公知の方法を用
いてアシル化することにより製造することができる。同
様に、環状カーボネート及び環状チオカーボネート置換
を相当する近隣のジオールから当該技術分野で公知の環
化法により得ることができる。工程図Cは、WがR’
(すなわち弐■)又はL(すなわち式■)である式X
■のある種のそのような環状カーボネートの製造法を示
す。
4工程1
■
式■のアルデヒドエステルは任意の幾つかの当該技術分
野で公知の方法により式■のアリルアルコールに変換す
ることができる。好ましい方法はグリニヤール反応を使
用する。例えば、アルデヒド■を低温下(好ましくは約
−78℃)、適当な有機溶媒(好ましくはテトラヒドロ
フラン)中で式R−s −C1l = Cll −Mg
Brのビニル・マグネシウム・プロミドと反応させてア
リルアルコールXを良好な収率で得る。他の適当な有機
溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが
、その他の点では化学的に不活性の有機液体である。適
当な有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル;ベ
ンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水
素;及び他の当該技術分野で公知の有a溶媒を含む。
野で公知の方法により式■のアリルアルコールに変換す
ることができる。好ましい方法はグリニヤール反応を使
用する。例えば、アルデヒド■を低温下(好ましくは約
−78℃)、適当な有機溶媒(好ましくはテトラヒドロ
フラン)中で式R−s −C1l = Cll −Mg
Brのビニル・マグネシウム・プロミドと反応させてア
リルアルコールXを良好な収率で得る。他の適当な有機
溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが
、その他の点では化学的に不活性の有機液体である。適
当な有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、及びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル;ベ
ンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水
素;及び他の当該技術分野で公知の有a溶媒を含む。
式Xのアリルアルコールを当該技術分野で公知の、方法
によりエポキシド化すると式XIの相当するエポキシア
ルコールが形成される。好ましいエポキシド化法は適当
な溶媒中でチタニウム(■)塩(好ましくはチタニウム
テトライソプロポキシド)及びアルキルヒドロペルオキ
シド(好ましくはt−ブチルヒドロペルオキシド)を使
用し、又3A分子ふるいの存在下で最良に実行される。
によりエポキシド化すると式XIの相当するエポキシア
ルコールが形成される。好ましいエポキシド化法は適当
な溶媒中でチタニウム(■)塩(好ましくはチタニウム
テトライソプロポキシド)及びアルキルヒドロペルオキ
シド(好ましくはt−ブチルヒドロペルオキシド)を使
用し、又3A分子ふるいの存在下で最良に実行される。
エポキシド化に適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又
はQ、’(Qすることができるが、その他の点では化学
的に不活性の有機液体である。適当な有機溶媒の例はア
ルカンとシクロアルカン;ベンゼン、トルエン、及びキ
シレンのような芳香族炭化水素;クロロボルム、ジクロ
ロメタン、及び二u化エチレンのようなハロゲン化炭化
水素;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。
はQ、’(Qすることができるが、その他の点では化学
的に不活性の有機液体である。適当な有機溶媒の例はア
ルカンとシクロアルカン;ベンゼン、トルエン、及びキ
シレンのような芳香族炭化水素;クロロボルム、ジクロ
ロメタン、及び二u化エチレンのようなハロゲン化炭化
水素;及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。
好ましい有機溶媒はジクロロメタンである。弐■の光学
的に活性なエポキシアルコールはL−(+)−酒石酸ジ
イソプロピル(L−(+)−D I PT)又は他のそ
のような酒石酸エステルのような光学的に活性の誘導剤
を含有させることにより製造することができる。例えば
、アール・エム・ハンソン(r?、M。
的に活性なエポキシアルコールはL−(+)−酒石酸ジ
イソプロピル(L−(+)−D I PT)又は他のそ
のような酒石酸エステルのような光学的に活性の誘導剤
を含有させることにより製造することができる。例えば
、アール・エム・ハンソン(r?、M。
II a n s o n )及びケー・ビー・シャー
プレス(K、B。
プレス(K、B。
5harp 1ess)、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー(J、Org、 CheII+、)
(1986年)、51巻、1922〜1925ページ
を参照されたい。
ック・ケミストリー(J、Org、 CheII+、)
(1986年)、51巻、1922〜1925ページ
を参照されたい。
式Xの化合物のアルコール官能基を最初に当該技術分野
で公知の方法を用いてカルベン−1・形成試薬でアシル
化し、次いで生成するアシル化された中間物質を閉環し
て式X■の環状カーボネートを形成させる。アシル化は
適当な有機溶媒中で芳香族イソシアネート好ましくはフ
ェニルイソシアネートを使用して実行するのが好ましい
。他のアシル化法においては適当なアミン塩基を含む適
当な有機溶媒中でハロゲン化カルバモイルを使用する。
で公知の方法を用いてカルベン−1・形成試薬でアシル
化し、次いで生成するアシル化された中間物質を閉環し
て式X■の環状カーボネートを形成させる。アシル化は
適当な有機溶媒中で芳香族イソシアネート好ましくはフ
ェニルイソシアネートを使用して実行するのが好ましい
。他のアシル化法においては適当なアミン塩基を含む適
当な有機溶媒中でハロゲン化カルバモイルを使用する。
アシル化に適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又は懸
濁することができるが、その他の点では化学的に不活性
の有機液体である。適当な有機溶媒の例はアルカンとシ
クロアルカン;酢酸エチルのようなアルカン酸エステル
;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロビラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エー
テル;芳香族炭化水素;ジメチルホルムアミド及びN。
濁することができるが、その他の点では化学的に不活性
の有機液体である。適当な有機溶媒の例はアルカンとシ
クロアルカン;酢酸エチルのようなアルカン酸エステル
;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロビラン、及びジオキサンのようなエーテルと環状エー
テル;芳香族炭化水素;ジメチルホルムアミド及びN。
N−ジメチルアセタミド;N−メチルビペリジノン及び
N−メチルビペリジノンのようなNftAラクタム;ク
ロロホルム、ジクロロメタン、及ヒ二塩化エチレンのよ
うなハロゲン化炭化水素;アセトニトリル及びプロパン
ニトリルのようなシアノアルカン;及び他の当該技術分
野で公知の有機溶媒を含む。好ましい有a溶媒はアセト
ニトリルである。好ましいアミン塩基はアシル化を容易
にし、反応媒質が酸性になるのを防ぐため十分に塩基性
であるが、それ自身他の化学的試薬、中間物質、又は反
応生成物と反応して著しい量の副生成物を形成しない有
機化合物である。適当なアミン塩基は第三アミン及び窒
素含有へテロ芳香族化合物を含む。適当な第三アミンは
トリエチルアミン及びトIJフ゛チルアミンのようなト
リアルニトルアミン;N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピペリジン、及びN、 N−ジメチルピペラジンのよ
うなN置換飽和複素環式化合物、N、N、N、N−テト
ラメチルエチレンジアミン及びN、N、N、N−テトラ
メチルプロピレンジアミンのような多塩基性第三アミン
;及び当該技術分野で公知の第三アミンを含む。適当な
窒素含有へテロ芳香族化合物は1−メチルピロール、ピ
リジン、ルチジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン
、キノリン、イソキノリン、■−メチルイミダゾール、
1−メチルピラゾール、ジメチルアミノピリジン、及び
他のそのような当該技術分野で公知の窒素含有へテロ芳
香族化合物を含む。好ましいアミン塩基はピリジンであ
る。
N−メチルビペリジノンのようなNftAラクタム;ク
ロロホルム、ジクロロメタン、及ヒ二塩化エチレンのよ
うなハロゲン化炭化水素;アセトニトリル及びプロパン
ニトリルのようなシアノアルカン;及び他の当該技術分
野で公知の有機溶媒を含む。好ましい有a溶媒はアセト
ニトリルである。好ましいアミン塩基はアシル化を容易
にし、反応媒質が酸性になるのを防ぐため十分に塩基性
であるが、それ自身他の化学的試薬、中間物質、又は反
応生成物と反応して著しい量の副生成物を形成しない有
機化合物である。適当なアミン塩基は第三アミン及び窒
素含有へテロ芳香族化合物を含む。適当な第三アミンは
トリエチルアミン及びトIJフ゛チルアミンのようなト
リアルニトルアミン;N−メチルモルホリン、N−メチ
ルピペリジン、及びN、 N−ジメチルピペラジンのよ
うなN置換飽和複素環式化合物、N、N、N、N−テト
ラメチルエチレンジアミン及びN、N、N、N−テトラ
メチルプロピレンジアミンのような多塩基性第三アミン
;及び当該技術分野で公知の第三アミンを含む。適当な
窒素含有へテロ芳香族化合物は1−メチルピロール、ピ
リジン、ルチジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン
、キノリン、イソキノリン、■−メチルイミダゾール、
1−メチルピラゾール、ジメチルアミノピリジン、及び
他のそのような当該技術分野で公知の窒素含有へテロ芳
香族化合物を含む。好ましいアミン塩基はピリジンであ
る。
アシル化した中間物質の式xnの化合物への閉環は任意
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により行うことが
できる。好ましい閉環法は低温好ましくは少なくとも約
−20″C以下で、適当な有機溶媒中で行うルイスの酸
で接触する反応を含む。
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により行うことが
できる。好ましい閉環法は低温好ましくは少なくとも約
−20″C以下で、適当な有機溶媒中で行うルイスの酸
で接触する反応を含む。
好ましいルイスの酸はボロントリフルオライドエーテレ
ートである。ルイス酸で触媒した閉環に適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル;ベンゼ
ン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素;
及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。
ートである。ルイス酸で触媒した閉環に適当な有機溶媒
は種々な反応物を溶解又は懸濁することができるが、そ
の他の点では化学的に不活性の有機液体である。適当な
有機溶媒の例はアルカンとシクロアルカン;ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、及
びジオキサンのようなエーテルと環状エーテル;ベンゼ
ン、トルエン、及びキシレンのような芳香族炭化水素;
及び他の当該技術分野で公知の有機溶媒を含む。
好ましい有機溶媒はジエチルエーテルである。カルバメ
ート形成試薬の代わりにフェニルイソチオシアネートの
ようなチオカルバメート形成試薬を使用する類似の反応
により式xnのカーボネートに類似するチオカーボネ−
1・化合物が得られ、それによってZがSである式Iの
化合物へ到達する道が開ける。
ート形成試薬の代わりにフェニルイソチオシアネートの
ようなチオカルバメート形成試薬を使用する類似の反応
により式xnのカーボネートに類似するチオカーボネ−
1・化合物が得られ、それによってZがSである式Iの
化合物へ到達する道が開ける。
次いで、弐X IIの環状カーボネートのアルコール基
は、WがR’ (すなわらアルデヒド又はケi・ン;
工程図A、式l■参照)又は以後の反応のための脱離、
IL (すなわち活性化されたアシル化合物;工程図B
式Vl参照)である式X Illの化合物を形成するた
めに変換される。WがR3である式x n+のアルデヒ
ド又はケトンへの式XHの変換は任意の幾つかの当該技
術分野で公知の酸化方法により行うことができる。例え
ば、好ましい酸化方法は適当な有機溶媒すなわち酸化条
件下で不活性である、好ましくはテトラヒドロフラン中
で、低温(好ましくはすくなくとも一35℃以下)で塩
化オキザリルとジメチルスルホキシドの混合物を使用す
る。
は、WがR’ (すなわらアルデヒド又はケi・ン;
工程図A、式l■参照)又は以後の反応のための脱離、
IL (すなわち活性化されたアシル化合物;工程図B
式Vl参照)である式X Illの化合物を形成するた
めに変換される。WがR3である式x n+のアルデヒ
ド又はケトンへの式XHの変換は任意の幾つかの当該技
術分野で公知の酸化方法により行うことができる。例え
ば、好ましい酸化方法は適当な有機溶媒すなわち酸化条
件下で不活性である、好ましくはテトラヒドロフラン中
で、低温(好ましくはすくなくとも一35℃以下)で塩
化オキザリルとジメチルスルホキシドの混合物を使用す
る。
Wが脱離基しである式xmの活性化アシル化合物への化
合物X■の変換は当該技術分野で公知の方法を用いて実
行することができる。最初に式XHのアルコールを任意
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により相当するカ
ルボン酸(すなわちWはOHである。)に酸化し、次い
で生成するカルボン酸を所望の活性化アシル化合物に変
換する。好ましい酸化の方法は種々な反応条件下でCr
(Vl)又は過マンガン酸塩を使用する。例えば、式x
nの化合物を硫酸とアセトンの混合物中三酸化クロムに
よるジョンズ(Jones)酸化法を用いて高収率で酸
化することができる。所望の脱AH基りがハロゲン、好
ましくは塩素又は臭素の場合、弐XHの活性化したアシ
ル化合物は酸ハロゲン化物である。酸ハロゲン化物を塩
化オキザリル、ホスゲン、オキシハロゲン化リン、ハロ
ゲン化チオニルなどのような試薬を使用す広範囲の種類
の方法により形成させることができる。塩化アシルを製
造するための好ましい方法は適当な有機溶媒中で塩化オ
キザリルを使用する。ハロゲン化アシルを製造するため
の適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁するこ
とができるが、その他の点では化学的に不活性の有機液
体である。塩化オキザリルを使用してハロゲン化アシル
を製造するためのA当な有機溶媒の例はアルカンとシク
ロアルカン;酢酸エチルのようなフルカン酸エステル;
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、及びジオキナンのようなエーテルと環状エーテ
ル;ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族
炭化水素;クロロボルム、ジクロロメタン、及び二塩化
エチレンのようなハロゲン化炭化水素;アセ1−二トリ
ル及びプロパンニトリルのようなシアノアルカン;及び
他の当該技術分野で公知の有i溶媒を含む。好ましい有
機溶媒はジクロロメタンである。
合物X■の変換は当該技術分野で公知の方法を用いて実
行することができる。最初に式XHのアルコールを任意
の幾つかの当該技術分野で公知の方法により相当するカ
ルボン酸(すなわちWはOHである。)に酸化し、次い
で生成するカルボン酸を所望の活性化アシル化合物に変
換する。好ましい酸化の方法は種々な反応条件下でCr
(Vl)又は過マンガン酸塩を使用する。例えば、式x
nの化合物を硫酸とアセトンの混合物中三酸化クロムに
よるジョンズ(Jones)酸化法を用いて高収率で酸
化することができる。所望の脱AH基りがハロゲン、好
ましくは塩素又は臭素の場合、弐XHの活性化したアシ
ル化合物は酸ハロゲン化物である。酸ハロゲン化物を塩
化オキザリル、ホスゲン、オキシハロゲン化リン、ハロ
ゲン化チオニルなどのような試薬を使用す広範囲の種類
の方法により形成させることができる。塩化アシルを製
造するための好ましい方法は適当な有機溶媒中で塩化オ
キザリルを使用する。ハロゲン化アシルを製造するため
の適当な有機溶媒は種々な反応物を溶解又は懸濁するこ
とができるが、その他の点では化学的に不活性の有機液
体である。塩化オキザリルを使用してハロゲン化アシル
を製造するためのA当な有機溶媒の例はアルカンとシク
ロアルカン;酢酸エチルのようなフルカン酸エステル;
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、及びジオキナンのようなエーテルと環状エーテ
ル;ベンゼン、トルエン、及びキシレンのような芳香族
炭化水素;クロロボルム、ジクロロメタン、及び二塩化
エチレンのようなハロゲン化炭化水素;アセ1−二トリ
ル及びプロパンニトリルのようなシアノアルカン;及び
他の当該技術分野で公知の有i溶媒を含む。好ましい有
機溶媒はジクロロメタンである。
所望の脱離基りが0−アシル基の場合、式xtnの活性
化アシル化合物は混合無水物である。混合無水物は適当
な有機溶媒中でアルキルクロロカーボネート好ましくは
メチルクロロカーボネ−1・又はイソブチルクロロカー
ボネートのような試薬を使用する広範囲の種々な方法に
よりカルボン酸中間物質から形成させることができる。
化アシル化合物は混合無水物である。混合無水物は適当
な有機溶媒中でアルキルクロロカーボネート好ましくは
メチルクロロカーボネ−1・又はイソブチルクロロカー
ボネートのような試薬を使用する広範囲の種々な方法に
よりカルボン酸中間物質から形成させることができる。
反応を適当な塩基の存在下で行うか、又はカルボン酸を
最初に塩に変換することができる。適当な塩基は反応媒
質が酸性になることを防ぐため十分塩基性であるが、そ
れ自身他の化学試薬、中間物質又は反応生成物と反応し
て著しい■の副生成物を形成しない化学化合物である。
最初に塩に変換することができる。適当な塩基は反応媒
質が酸性になることを防ぐため十分塩基性であるが、そ
れ自身他の化学試薬、中間物質又は反応生成物と反応し
て著しい■の副生成物を形成しない化学化合物である。
適当な塩基の例はトリエチルアミン、トリブチルアミン
、及びN−メヂルモルホリンのような第三アミン;2.
2,6,6テトラメチルピペリジンのようなヒンダード
第三アミン:ピリジン、キノリン、及びジメチルアミノ
ピリジンのような窒素含有へテロ芳香旅程を含む、好ま
しい塩基はトリブチルアミンのような第三アミンである
。代わりに塩形成を用いる場合、カルボン酸を、副生成
物として水又はアルコールを放出しない塩基と反応させ
ることができる。塩形成のための適当な塩基は炭酸リチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩;水素化す!・リウム及びカリウムのようなアル
カリ金属水素化物;n−ブチルリチウム及びt−ブチル
リチウムのようなアルカリ金属アルニ1−ル;リチウム
ジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラ
ジドのようなアミンのアルカリ金属塩;及び他の当該技
術分野で公知の強塩基を含む。
、及びN−メヂルモルホリンのような第三アミン;2.
2,6,6テトラメチルピペリジンのようなヒンダード
第三アミン:ピリジン、キノリン、及びジメチルアミノ
ピリジンのような窒素含有へテロ芳香旅程を含む、好ま
しい塩基はトリブチルアミンのような第三アミンである
。代わりに塩形成を用いる場合、カルボン酸を、副生成
物として水又はアルコールを放出しない塩基と反応させ
ることができる。塩形成のための適当な塩基は炭酸リチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩;水素化す!・リウム及びカリウムのようなアル
カリ金属水素化物;n−ブチルリチウム及びt−ブチル
リチウムのようなアルカリ金属アルニ1−ル;リチウム
ジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラ
ジドのようなアミンのアルカリ金属塩;及び他の当該技
術分野で公知の強塩基を含む。
好ましい塩基はn−ブチルリチウムである。いずれの方
法で混合無水物を形成させる場合も、有機溶媒は使用す
る塩基性条件と適合しなければならない。適当な有機溶
媒はアルカン及びシクロアルカン;ジエチルエーテル、
テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラン、及びジオキ
サンのようなエーテル及び環状エーテル;芳香族炭化水
素二ジメチルボルムアミド及びN、N−ジメチルアセタ
ミド;N−メチルピロリジノン及びN−メチルビペリジ
ノンのようなN置換ラクタム;アセI・ニトリル及びプ
ロパンニトリルのようなシアノアルカン;及び他の当該
技術分野で公知の有機溶媒を含む。
法で混合無水物を形成させる場合も、有機溶媒は使用す
る塩基性条件と適合しなければならない。適当な有機溶
媒はアルカン及びシクロアルカン;ジエチルエーテル、
テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラン、及びジオキ
サンのようなエーテル及び環状エーテル;芳香族炭化水
素二ジメチルボルムアミド及びN、N−ジメチルアセタ
ミド;N−メチルピロリジノン及びN−メチルビペリジ
ノンのようなN置換ラクタム;アセI・ニトリル及びプ
ロパンニトリルのようなシアノアルカン;及び他の当該
技術分野で公知の有機溶媒を含む。
好ましい有機溶媒はテトラヒドロフランである。
工程図Cに記述した一般的方法は保護していないビシナ
ルジオール中間物質(すなわち、Yは2つの隣接水酸基
で置換されたアルキレン暴である。)を製造するために
使用することができる。例えば、当該技術分野で公知の
方法を用いてエポキシドを開環するか、又は環状カーボ
ネートを対応するトリオールに加水分解することができ
る。当該技術分野で公知の方法を用いる適当なビシナル
水酸基の選択的保護及び引き続く工程図AとBに記述の
ような保3Mシていない水酸基の酸化により、所望の弐
■(工程図A参照)又は式■(工程図B参照)の前駆物
質が得られる。
ルジオール中間物質(すなわち、Yは2つの隣接水酸基
で置換されたアルキレン暴である。)を製造するために
使用することができる。例えば、当該技術分野で公知の
方法を用いてエポキシドを開環するか、又は環状カーボ
ネートを対応するトリオールに加水分解することができ
る。当該技術分野で公知の方法を用いる適当なビシナル
水酸基の選択的保護及び引き続く工程図AとBに記述の
ような保3Mシていない水酸基の酸化により、所望の弐
■(工程図A参照)又は式■(工程図B参照)の前駆物
質が得られる。
この発明の好ましい実施態様は次の式
(式中、R1は水素又はメチル基であり、R4は水素又
はトリメチルシリル基であり、Bは水素又は水酸基であ
り、nは2又は3である。)の化合物を含む。
はトリメチルシリル基であり、Bは水素又は水酸基であ
り、nは2又は3である。)の化合物を含む。
この発明のより好ましい実施態様は次の一般式(式中、
R1は水素又はメチル基であり、R4は水素又はトリメ
チルシリル基であり、Bは水素又は水酸基である。)の
化合物を含む。
R1は水素又はメチル基であり、R4は水素又はトリメ
チルシリル基であり、Bは水素又は水酸基である。)の
化合物を含む。
この発明の化合物は真菌性疾患及び高コレステロール血
性状態の治療に有用である。抗高コレスチロール血活性
はコレステロール生合成の初期段階に含まれる酵素、ア
セトアセチル補酵素AチオラーゼのI!II害により示
される。
性状態の治療に有用である。抗高コレスチロール血活性
はコレステロール生合成の初期段階に含まれる酵素、ア
セトアセチル補酵素AチオラーゼのI!II害により示
される。
アセトアセチル補酵素Aチオラーゼの阻害=7セト7セ
チル補酵素八チオラーゼ酵素を誘発するため0.075
%ロバスタチンを添加した飼料で一週間処理したスプレ
ーグ・ドーリ−(SρragueDawley) ラッ
トの肝臓から調製した。アセトアセチル補酵素Aチオラ
ーゼは実質的にミーラビアン(Mchrabian)ら
(ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー(
J、 Biol、 Chem、) (1986年)、
261巻、16249〜16255ページ)に記述され
ているようなりEAE−セルロース工程によって精製し
たが、DEAE−セルロース工程の前に酵素の30〜5
0%硫酸アンモニウム沈澱及び透析を行う僅かな変更を
加えた。ミーラビアンらの記述の0.06 M溶離液は
アセトアセチル補酵素Aチオラーゼを含んでいた。単離
物を硫酸アンモニウム沈澱により濃縮し、溶離に使用し
た衝撃液に溶解し、−70’Cで保存した。
チル補酵素八チオラーゼ酵素を誘発するため0.075
%ロバスタチンを添加した飼料で一週間処理したスプレ
ーグ・ドーリ−(SρragueDawley) ラッ
トの肝臓から調製した。アセトアセチル補酵素Aチオラ
ーゼは実質的にミーラビアン(Mchrabian)ら
(ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー(
J、 Biol、 Chem、) (1986年)、
261巻、16249〜16255ページ)に記述され
ているようなりEAE−セルロース工程によって精製し
たが、DEAE−セルロース工程の前に酵素の30〜5
0%硫酸アンモニウム沈澱及び透析を行う僅かな変更を
加えた。ミーラビアンらの記述の0.06 M溶離液は
アセトアセチル補酵素Aチオラーゼを含んでいた。単離
物を硫酸アンモニウム沈澱により濃縮し、溶離に使用し
た衝撃液に溶解し、−70’Cで保存した。
アセトアセチル補酵素Aチオラーゼの阻害を、アセトア
セチル補酵素Aの形成をそれに続くβ−ヒドロキシブチ
リル補酵素A脱水素酵素のβ−ヒドロ4−シブチリル補
酵素Aへの還元に連結し、結果として生ずるNへ〇 H
の酸化を340r++nに設定した分光光度計で監視す
ることにより測定した。
セチル補酵素Aの形成をそれに続くβ−ヒドロキシブチ
リル補酵素A脱水素酵素のβ−ヒドロ4−シブチリル補
酵素Aへの還元に連結し、結果として生ずるNへ〇 H
の酸化を340r++nに設定した分光光度計で監視す
ることにより測定した。
o、 o s 6 jrt位のβ−ヒドロキシブチリル
補酵素A脱水素酵素、16.2μgのアセトアセチル補
酵素Aチオラーゼ、及び試験化合物の試験量をジメチル
スルホキシド し、これを7 1.4mM Tris−11cl(p
H7、5)、0、71mM MEDTA、10.7m
M塩化マグネシウム、0.53mMジチオトレイトール
、0.21mMN A D H(全液量0.140ml
と共に安定なベースラインが得られるまでインキュベー
トした。
補酵素A脱水素酵素、16.2μgのアセトアセチル補
酵素Aチオラーゼ、及び試験化合物の試験量をジメチル
スルホキシド し、これを7 1.4mM Tris−11cl(p
H7、5)、0、71mM MEDTA、10.7m
M塩化マグネシウム、0.53mMジチオトレイトール
、0.21mMN A D H(全液量0.140ml
と共に安定なベースラインが得られるまでインキュベー
トした。
10μlのアセトアセチル補酵素Aを添加して2、85
mMの濃度をすることにより反応を開始した。
mMの濃度をすることにより反応を開始した。
反応を室温で、測定可能な反応速度を生ずるに必要な時
間測定した。アセトアセチル補酵素Aチオラーゼ活性の
50%を阻害する濃度であるtCS。
間測定した。アセトアセチル補酵素Aチオラーゼ活性の
50%を阻害する濃度であるtCS。
を各試験化合物につぎ測定した.、この発明の代表的化
合物のICS。を第1表に示す。5−(1−ヒドロキシ
−2.4.6−へブタトリイニル)−2−オキソ−1,
3−ジオキソラン−4−ヘプタン酸のIC,。は1×1
0−l1Mと報告されている。1987年5月26日に
出願した米国特許願第071053. 973号を参照
されたい。
合物のICS。を第1表に示す。5−(1−ヒドロキシ
−2.4.6−へブタトリイニル)−2−オキソ−1,
3−ジオキソラン−4−ヘプタン酸のIC,。は1×1
0−l1Mと報告されている。1987年5月26日に
出願した米国特許願第071053. 973号を参照
されたい。
化合物
e′)
ICs。
(μM)
0、15
0、017
0、 0 2 4
〉62
それらの抗真菌及び抗高コレステロール血活性により、
式Iの化合物は哺乳動物における真菌性疾患と高コレス
テロール血症の治療に有用である。
式Iの化合物は哺乳動物における真菌性疾患と高コレス
テロール血症の治療に有用である。
医師又は動物医又は当業者は患者が症状を表しているか
否かを容易に決定することができる。選択した投与経路
の如何に拘らず、本発明の化合物は当該技術分野で公知
の通常の方法により薬学的に受容可能な投与形態の中に
配合することができる。
否かを容易に決定することができる。選択した投与経路
の如何に拘らず、本発明の化合物は当該技術分野で公知
の通常の方法により薬学的に受容可能な投与形態の中に
配合することができる。
又、この発明の非エステル化合物も薬学的に受容可能な
塩基付加塩として配合することができる。
塩基付加塩として配合することができる。
その上、化合物又はそれらの塩は適当な水和物形で使用
することができる。
することができる。
この発明の化合物は種々な薬学的調製物のいずれかとし
て使用することができる。この化合物は錠剤、カプセル
、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、又はシロップのよう
な経口投与形態で投与することができる。この化合物は
薬学的技術分野で公知の形態を用いて静脈内、腹腔内、
皮下、又は筋肉内に注射により投与することができる。
て使用することができる。この化合物は錠剤、カプセル
、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、又はシロップのよう
な経口投与形態で投与することができる。この化合物は
薬学的技術分野で公知の形態を用いて静脈内、腹腔内、
皮下、又は筋肉内に注射により投与することができる。
又、この化合物は薬学的技術分野で公知の形態を用いて
局所的に投与することができる。一般に、好ましい投与
形態は注射による。
局所的に投与することができる。一般に、好ましい投与
形態は注射による。
本発明の経口的に投与する薬学的組成物と方法について
、前述の活性成分の治療的有効量は、典型的には意図し
た投与の形態(すなわち、経口用錠剤、カプセル、ピル
、粉末、顆粒、エリキシル、シロップなど)との関連で
、及び通常の薬学的実施と適合させて選択した適当な薬
学的希釈剤、賦形剤、又は担体(正確にはここでは「担
体」物質と表す。)と混合して投与する0例えば、錠剤
又はカプセルの形態での経口投与のため、活性薬剤成分
を乳糖、澱粉、砂糖、セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニ
ト−ルなどのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可
能な不活性担体、又は種々なそれらの組合せと配合する
ことができ、又液体形態での経口投与のため、活性薬剤
成分を水、食塩水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、ビーナ
ツツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、種々な緩衝液な
どのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可能な不活
性担体、又は種々なそれらの組合せと配合することがで
きる。その上、所望により又は必要により、適当な結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、及び若色剤も混合物に配合するこ
とができる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖、
コーン甘味剤、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールのよ
うな天然及び合成ガム、及びワックス、及びそれらの組
合せを含む。これらの投与形態に使用する滑沢剤はホウ
酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなど、又はそれらの組合せを含む。崩壊剤は制限な
しに澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト 又はそれらの組合せを含む。又、適当な場合、甘味剤と
防腐剤を含むことができる。
、前述の活性成分の治療的有効量は、典型的には意図し
た投与の形態(すなわち、経口用錠剤、カプセル、ピル
、粉末、顆粒、エリキシル、シロップなど)との関連で
、及び通常の薬学的実施と適合させて選択した適当な薬
学的希釈剤、賦形剤、又は担体(正確にはここでは「担
体」物質と表す。)と混合して投与する0例えば、錠剤
又はカプセルの形態での経口投与のため、活性薬剤成分
を乳糖、澱粉、砂糖、セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニ
ト−ルなどのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可
能な不活性担体、又は種々なそれらの組合せと配合する
ことができ、又液体形態での経口投与のため、活性薬剤
成分を水、食塩水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、ビーナ
ツツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、種々な緩衝液な
どのような任意の経口用無毒の薬学的に受容可能な不活
性担体、又は種々なそれらの組合せと配合することがで
きる。その上、所望により又は必要により、適当な結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、及び若色剤も混合物に配合するこ
とができる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖、
コーン甘味剤、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールのよ
うな天然及び合成ガム、及びワックス、及びそれらの組
合せを含む。これらの投与形態に使用する滑沢剤はホウ
酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなど、又はそれらの組合せを含む。崩壊剤は制限な
しに澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト 又はそれらの組合せを含む。又、適当な場合、甘味剤と
防腐剤を含むことができる。
本発明の注射用薬学的組成物と方法について、前述の活
性成分の治療的有効量は典型的には溶液、懸濁液もしく
は油性又は水性担体中のエマルジョンのような形態で投
与される。適当な担体は水、食塩水、ブドウ糖水溶液、
ポリエチレングリコール、種々な緩衝液を含む。注射用
薬学的組成物は種々な当該技術分野で公知の配合剤を含
むことができる。注射用医薬組成物は単位投与形態で又
は多投専用容器で製造することができ又は使用時無菌水
のような適当な担体で再構成するための粉末形態として
製造することができる。
性成分の治療的有効量は典型的には溶液、懸濁液もしく
は油性又は水性担体中のエマルジョンのような形態で投
与される。適当な担体は水、食塩水、ブドウ糖水溶液、
ポリエチレングリコール、種々な緩衝液を含む。注射用
薬学的組成物は種々な当該技術分野で公知の配合剤を含
むことができる。注射用医薬組成物は単位投与形態で又
は多投専用容器で製造することができ又は使用時無菌水
のような適当な担体で再構成するための粉末形態として
製造することができる。
本発明の局所適用薬学的組成物については、前述の活性
成分の治療的有効量は典型的には軟膏、クリーム、ロー
ション、傅布剤、又は粉剤として疎水性又は親水性ベー
ス中に配合される。
成分の治療的有効量は典型的には軟膏、クリーム、ロー
ション、傅布剤、又は粉剤として疎水性又は親水性ベー
ス中に配合される。
選択された投与経路の如何に拘らず、化合物の無毒の治
療的有効量を治療に使用する。この発明の化合物で真菌
性疾患又は高コレステロール血症を予防又は治療するた
めの投与計画は患者の種類、年齢、体重、性別、及び医
薬的条件;症状の重篤度;投与経路;及び使用する個別
の化合物に従って選択される。通常の熟練した医師又は
獣医は症状の進行を妨げ又は抑制するのに要する医薬の
有効量を容易に決定し、指示することができる。このよ
うに進行中に医師又は獣医は最初は比較的低い投与量を
使用し、以後適正な反応が得られるまで投与量を増やす
ことができる。注射用投与量は通常約1mg/kg〜約
50rre/kg、好ましくは約IQtrg1kgの範
囲にある。
療的有効量を治療に使用する。この発明の化合物で真菌
性疾患又は高コレステロール血症を予防又は治療するた
めの投与計画は患者の種類、年齢、体重、性別、及び医
薬的条件;症状の重篤度;投与経路;及び使用する個別
の化合物に従って選択される。通常の熟練した医師又は
獣医は症状の進行を妨げ又は抑制するのに要する医薬の
有効量を容易に決定し、指示することができる。このよ
うに進行中に医師又は獣医は最初は比較的低い投与量を
使用し、以後適正な反応が得られるまで投与量を増やす
ことができる。注射用投与量は通常約1mg/kg〜約
50rre/kg、好ましくは約IQtrg1kgの範
囲にある。
次の実施例は更にこの発明の化合物の製造の詳細を例証
するものである。前述の説明で述べた発明は、これらの
実施例の思想又は範囲内にi?釈され又は限定されるべ
きではない。当業者は以下の製造法の条件及び手順の公
知の変更をこれらの化合物の製造に使用できることを容
易に理解するであろう。すべての温度は特に断りのない
かぎりIH氏で表す。
するものである。前述の説明で述べた発明は、これらの
実施例の思想又は範囲内にi?釈され又は限定されるべ
きではない。当業者は以下の製造法の条件及び手順の公
知の変更をこれらの化合物の製造に使用できることを容
易に理解するであろう。すべての温度は特に断りのない
かぎりIH氏で表す。
実施例1
8 (S)、9 (S)、10 (R)−トリヒ
ドロキシ−11.13.15−へキナデカトリイン酸5
−(1(R)−ヒドロキシ−2,4,6−オクタトリイ
ニル)−2−オキソ−4(S) 、 5(S)−1,
3−ジオキソラン−4−ヘプタン酸(例えば、ルイス及
びメネス、テトラヘドロン・レクース(1987年)・
、28巻、5129〜5132ページ参照)をジエチル
エーテルに溶解し、pHloの緩衝液で数回洗浄した0
合併した緩衝液層を1時間静置し、次いで水浴で冷却し
、pH2の酸性にした。数倍量の酢酸エチルで抽出し、
真空下で部分濃縮して酢酸エチル中標記化合物の溶液(
約1■/mj?)を得た。引き続き製造したメチルエス
テル(実施例2参照)の製造指定はnmr分光法により
支持された。
ドロキシ−11.13.15−へキナデカトリイン酸5
−(1(R)−ヒドロキシ−2,4,6−オクタトリイ
ニル)−2−オキソ−4(S) 、 5(S)−1,
3−ジオキソラン−4−ヘプタン酸(例えば、ルイス及
びメネス、テトラヘドロン・レクース(1987年)・
、28巻、5129〜5132ページ参照)をジエチル
エーテルに溶解し、pHloの緩衝液で数回洗浄した0
合併した緩衝液層を1時間静置し、次いで水浴で冷却し
、pH2の酸性にした。数倍量の酢酸エチルで抽出し、
真空下で部分濃縮して酢酸エチル中標記化合物の溶液(
約1■/mj?)を得た。引き続き製造したメチルエス
テル(実施例2参照)の製造指定はnmr分光法により
支持された。
実施例2
8 (S)、 9 (S)、 10 (R)
−1−リヒドロキシ−11,13,15−へキサデカ
トリイン酸メチルエステル 8 (S)、 9 (S)、 10 (1?
) −1−リヒドロキシ−11,13,15−へキサデ
カトリイン酸の酢酸エチル中1ffg/1ml溶液の所
定量(101111,34,2μso j! )を真空
アダプターを装備したフラスコ中で室温で攪拌した。ジ
エチルエーテル中CIl□N2の溶液(1mlりを添加
し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで追跡した。
−1−リヒドロキシ−11,13,15−へキサデカ
トリイン酸メチルエステル 8 (S)、 9 (S)、 10 (1?
) −1−リヒドロキシ−11,13,15−へキサデ
カトリイン酸の酢酸エチル中1ffg/1ml溶液の所
定量(101111,34,2μso j! )を真空
アダプターを装備したフラスコ中で室温で攪拌した。ジ
エチルエーテル中CIl□N2の溶液(1mlりを添加
し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーで追跡した。
10分後頁空にし、過剰のC1bNzを除いた。混合物
を0.2n+1まで部分的に濃縮し、短いシリカゲルカ
ラムにかけた。所望の物質をジエチルエーテルで溶離し
た0部分濃縮後、溶媒を減圧下でCDCl3の反復除去
により置換し、標記化合物の回収(6,8■、65%)
を立証するため反応をnmr分光法(内部標準使用)に
より量子化した。構造指定はnmrスペクトルにより支
持された。
を0.2n+1まで部分的に濃縮し、短いシリカゲルカ
ラムにかけた。所望の物質をジエチルエーテルで溶離し
た0部分濃縮後、溶媒を減圧下でCDCl3の反復除去
により置換し、標記化合物の回収(6,8■、65%)
を立証するため反応をnmr分光法(内部標準使用)に
より量子化した。構造指定はnmrスペクトルにより支
持された。
’HNMR(300MIIZ 、 CDC1z)
: δ(ppm)2.14(IIl、 s);
2.330(211,d、’ J=7.4Hz);
3.685(311゜s); 4.7(311,m)
。
: δ(ppm)2.14(IIl、 s);
2.330(211,d、’ J=7.4Hz);
3.685(311゜s); 4.7(311,m)
。
実施例3
10−ヒドロキシ−16−()リメチルシリル)−11
,13,15−へキサデカ!・ワイン酸メチルエステル (C1h) :+Si (C= C) ! CIl
(Cll□)s C00CIIz冒 アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(lo
ne)中、−78℃で攪拌しているビス−1,6−)リ
メチルシリルヘキサ−1,3,5−トリイン(21,3
5mg、97.8.umof)にジエチルエーテル中メ
チルリチウム(69,8μj2 、97.8μno l
)を添加し、混合物を15分間攪拌した。
,13,15−へキサデカ!・ワイン酸メチルエステル (C1h) :+Si (C= C) ! CIl
(Cll□)s C00CIIz冒 アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(lo
ne)中、−78℃で攪拌しているビス−1,6−)リ
メチルシリルヘキサ−1,3,5−トリイン(21,3
5mg、97.8.umof)にジエチルエーテル中メ
チルリチウム(69,8μj2 、97.8μno l
)を添加し、混合物を15分間攪拌した。
0℃に加温した後、混合物を更に1時間攪拌した。
次いで溶液を一78℃に再冷却し、8−オキソデカン酸
メチル(20,1μn、97.8μso1)を滴下添加
した。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで飽和N
HaCIl (1,0ml>で反応を止め、室温まで
昇温させた。ジエチルエーテルで希釈後、混合物を水で
2回及びプラインで1回洗浄し、次いでMgSO4で乾
燥し、濾過した。減圧下で濃縮して淡褐色油状物(27
,3mg)を得た。
メチル(20,1μn、97.8μso1)を滴下添加
した。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで飽和N
HaCIl (1,0ml>で反応を止め、室温まで
昇温させた。ジエチルエーテルで希釈後、混合物を水で
2回及びプラインで1回洗浄し、次いでMgSO4で乾
燥し、濾過した。減圧下で濃縮して淡褐色油状物(27
,3mg)を得た。
シリカゲル分取用クロマトグラフィー(20%ジエチル
エーテル:ヘキサンで溶離)で精製して標記化合物を(
7,2rrg、21%)を透明な油状物として得た。構
造指定はnmr分光法により支持された。
エーテル:ヘキサンで溶離)で精製して標記化合物を(
7,2rrg、21%)を透明な油状物として得た。構
造指定はnmr分光法により支持された。
’HNMR(300M1lz 、 CDC1z) :δ
(ppm)0.207(911,s); 2.307(
211,d、 J=7,511z); 3.671(:
llI、s) : 4.430(IIl、 q、 J
=6.311z)。
(ppm)0.207(911,s); 2.307(
211,d、 J=7,511z); 3.671(:
llI、s) : 4.430(IIl、 q、 J
=6.311z)。
実施例4
10−ヒドロキシ−11,13,15−へキサデカトリ
イン酸メチルエステル 11− (C=C)、−C11−(CIl□)s C
00CIIz01! 実施例3に記述したクロマトグラフィーからの他の溶離
フラクションから標記化合物< 5.4 +ng、20
%)を透明な油状物として得た。構造指定はnmr分光
法により支持された。
イン酸メチルエステル 11− (C=C)、−C11−(CIl□)s C
00CIIz01! 実施例3に記述したクロマトグラフィーからの他の溶離
フラクションから標記化合物< 5.4 +ng、20
%)を透明な油状物として得た。構造指定はnmr分光
法により支持された。
HNM R(300Ml1z 、 CDC/ z) :
δ(ppm)2.150(III、 s); 2.30
?(211,d、 J=7.511z); 3.670
(311,s); 4.429(III、 q、 J=
6.311z)。
δ(ppm)2.150(III、 s); 2.30
?(211,d、 J=7.511z); 3.670
(311,s); 4.429(III、 q、 J=
6.311z)。
実施例5
10−ヒドロキシ−14−(1−リメチルシリル)−1
1,13−テトラデカジイン酸メチルエステル (Cl13) :+Si (C= C) z Cl
l (C1lz) a C00CII:1標記化合
物(31,5nv、51%)を適当なリチウム化ジイン
を使用して実施例3の方法により製造した。シリカゲル
分取用クロマトグラフィー(5%ジエチルエーテル:ヘ
キサンで溶離)により精製して標記化合物を透明な油状
物として得た。
1,13−テトラデカジイン酸メチルエステル (Cl13) :+Si (C= C) z Cl
l (C1lz) a C00CII:1標記化合
物(31,5nv、51%)を適当なリチウム化ジイン
を使用して実施例3の方法により製造した。シリカゲル
分取用クロマトグラフィー(5%ジエチルエーテル:ヘ
キサンで溶離)により精製して標記化合物を透明な油状
物として得た。
構造指定はnmr分光法により支持された。
’TINMR(300Ml1z 、 CD(J、) :
δ(ppm)0.193(911,s): 1.830
(III、 d、 J=5.611z); 2.30
0(211,d、 J=7.511z); 3.66
4(311,s); 4.408(Ill、 q。
δ(ppm)0.193(911,s): 1.830
(III、 d、 J=5.611z); 2.30
0(211,d、 J=7.511z); 3.66
4(311,s); 4.408(Ill、 q。
J=6.311z) 。
実施例6
IO−ヒドロキシ−11,13−テトラデカジイン酸メ
チルエステル If −(C= C) z Cll (C1l□)
、 −C00CII 3実施例5に記述したクロマト
グラフィーからの他の溶離フラクションから標記化合物
(6,2■、13%)を透明な油状物として得た。構造
指定はnmr分光法により支持された。
チルエステル If −(C= C) z Cll (C1l□)
、 −C00CII 3実施例5に記述したクロマト
グラフィーからの他の溶離フラクションから標記化合物
(6,2■、13%)を透明な油状物として得た。構造
指定はnmr分光法により支持された。
’HNMR(300Ml1z 、 CDCj’i) :
δ(ppm)1.842(ill、 d、 J=5.7
11z); 2.199(ill、 d、 J=1.l
11z);2.30?(211,d、 J=7.511
z) ; :1.670(311,s) ; 4.41
2(III。
δ(ppm)1.842(ill、 d、 J=5.7
11z); 2.199(ill、 d、 J=1.l
11z);2.30?(211,d、 J=7.511
z) ; :1.670(311,s) ; 4.41
2(III。
q、 J・6.211z)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R^1は水素、C_1−C_6アルキル基、C_7−C
_1_4アラルキル基、トリス(C_1−C_6アルキ
ル)シリル基、又は薬学的に受容可能なカチオンであり
、 R^2は水素、C_1−C_6アルキル基、C_7−C
_1_4アラルキル基、トリス(C_1−C_6アルキ
ル)シリル基、C_2−C_6アルカノイル基、C_2
−C_7アルコキシカルボニル基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5とR^6は独立に水素、C_1−C_6
アルキル基、又はフェニル基である。)であり、 R^3は水素、又はC_1−C_6アルキル基であるか
、もしくはR^2とR^3は互いに結合しており、 R^4は水素、C_1−C_6アルキル基、C_7−C
_1_4アラルキル基、又はトリス(C_1−C_6ア
ルキル)シリル基であり、 YはC_4−C_1_0アルキレン基又はC_4−C_
1_0アルキレン基(水酸基、C_2−C_6アルカノ
イルオキシ基、及びC_2−C_7アルコキシカルボニ
ルオキシ基を含む群より選ばれる1つ又は複数の置換基
により置換されている。)、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、ZはO又はSであり、rとsは独立に合計値(
r+s)は約2〜8であるような約0〜8の整数であり
、及び nは約1〜4の整数であり、但しnが3の場合、Yは ▲数式、化学式、表等があります▼ であることはできない。)の化合物。 2、10−ヒドロキシ−16−(トリメチルシリル)−
11,13,15−ヘキサデカトリイン酸メチルエステ
ル、 キサデカトリイン酸メチルエステル、 10−ヒドロキシ−14−(トリメチルシリル)−11
,13−テトラデカジイン酸メチルエステル、 10−ヒドロキシ−11,13−テトラデカジイン酸メ
チルエステル、 8(S),9(S),10(R)−トリヒドロキシ−1
1,13,15−ヘキサデカトリイン酸、及び 8(S),9(S),10(R)−トリヒドロキシ−1
1,13,15−ヘキサデカトリイン酸メチルエステル
から成る群より選ばれる請求項1記載の化合物。 3、少なくとも1つの請求項1記載の化合物の治療的有
効量を、1つ又は複数の無毒の薬学的に受容可能な担体
と共に含む真菌性疾患の治療に有用な薬学的組成物。 4、少なくとも1つの請求項1記載の化合物の治療的有
効量を、1つ又は複数の無毒の薬学的に受容可能な担体
と共に含む高コレステロール血性状態の治療に有用な薬
学的組成物。 5、少なくとも1つの請求項1記載の化合物の治療的有
効量をそのような治療を必要とする患者に投与すること
を含む患者の真菌性疾患の治療法。 6、少なくとも1つの請求項1記載の化合物の治療的有
効量をそのような治療を必要とする患者に投与すること
を含む患者の高コレステロール血性状態の治療法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15610688A | 1988-02-16 | 1988-02-16 | |
US156,106 | 1988-02-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH023624A true JPH023624A (ja) | 1990-01-09 |
Family
ID=22558119
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1035168A Pending JPH023624A (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-16 | アセチレン性エステル |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0329225A3 (ja) |
JP (1) | JPH023624A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7708745B2 (en) | 1999-06-11 | 2010-05-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Variable composite sheath with interrupted sections |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19535948A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Beiersdorf Ag | Gegen Bakterien, Mycota und Viren wirksame kosmetische Zubereitungen enthaltend Alkin-, Alkadiin-, und/oder Alkatriincarbonsäuren |
DE10159264A1 (de) * | 2001-12-03 | 2003-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Acetoacetyl-CoA Thiolase zum Identifizieren von neuen fungizid wirksamen Substanzen |
-
1989
- 1989-02-08 EP EP19890200289 patent/EP0329225A3/en not_active Withdrawn
- 1989-02-16 JP JP1035168A patent/JPH023624A/ja active Pending
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
BULL.CHEM.SOC.JPN=1987 * |
J.CHEM.SOC.,PERKIN TRANS.1=1984 * |
J.ORG.CHEM=1979 * |
PHYTOCHEMISTRY=1977 * |
SYNTHESIS=1986 * |
TETRAHEDRON LETTERS=1986 * |
TETRAHEDRON=1981 * |
TETRAHEDRON=1987 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7708745B2 (en) | 1999-06-11 | 2010-05-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Variable composite sheath with interrupted sections |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0329225A3 (en) | 1991-06-12 |
EP0329225A2 (en) | 1989-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Nicolaou et al. | Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1 | |
JPH03167187A (ja) | ヘテロ環化合物 | |
EP0391652A1 (en) | Interphenylène 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasopastic disease | |
JP2544902B2 (ja) | チオラン誘導体 | |
Alcón et al. | Enantioselective synthesis of (S)-vigabatrin® | |
EP0367895A1 (en) | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them | |
Bartels et al. | A selectivity study of activated ketal reduction with borane dimethyl sulfide | |
US4721725A (en) | Aryl-cycloalkyl[b]pyrrole derivatives | |
IE65090B1 (en) | 6-alkenyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives | |
JPH023624A (ja) | アセチレン性エステル | |
HU193429B (en) | Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/ | |
JPS6137754A (ja) | メバロノラクトン及びその誘導体のナフチル類似体、その製造方法及びその使用 | |
JPH0342277B2 (ja) | ||
US5072002A (en) | Synthesis of cholesterol-lowering agents | |
HU206875B (en) | Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US4920106A (en) | Acetylenic cyclic carbonates | |
US4898853A (en) | Acetylenic esters | |
FI78289C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. | |
JPS6296438A (ja) | 4―ヒドロキシ―2―シクロペンテノン類及び薬剤組成物 | |
US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
JPS6345232A (ja) | 治療特性を有する新規8−(低級アルキル) ビシクロ〔4.2.0〕オクタン誘導体 | |
US4996231A (en) | Triyne cyclic carbonates | |
JP2789365B2 (ja) | ジカルボン酸モノエステルおよびその製造法 | |
JPH01268684A (ja) | アセチレン性、トリイン環状カーボネート | |
US4983723A (en) | Cycloalkane derivatives |