HU180286B - Eljárás ergotalkaloidok előállítására epimerizálás útján - Google Patents

Description

Az /1/ általános képletü ergotalkaloidok epimerizálására több eljárás ismeretes, igy például A Gtoll és munkatársai az orgobazinint /jobbra-íorgató forma/ abszolút alkoholban oldják, majd 50 %-os vizes káliumhidroxid oldatot adnak a rendszerhez, _ sötétben állni hagyjuk és az egyensúly beállása után széndioxidgázt buborékoltatnak át az oldaton. A kivált káliumkarbonátot kiszűrik, ezt követően a jobban oldódó ergobazint /balraíorgató-forma/ éterrel extrahálják. Ily módon egyszeri éteres extrakcióval 1 g ergobazininből 0,35 G ergobazint kapnak. Amennyiben

-1180.286 az éteres extrakciót több Ízben megismétlik 90 %-os kitermeléssel nyerik az ergobazint ’Helv. Ghim.Aota 26. 954 /1943//. Az eljárás hosszadalmas és bonyolult, továbbmenoleg az éter alkalmazása veszélyessé teszi a műveletet. Fenti szerzők az ismertetett hátrányok kiküszöbölésére lúgos közeg helyett foszforsavval is epimerizálnak, ebben az esetben azonban a vegyületek érzékenysége miatt csak híg foszforsavat alkalmazhatnak, mert különben a termék bomlik. További veszélyt jelent, hogy a környezet hőmérsékletén hosszabb idő alatt vagy ε forrás hőmérsékletén már Igen gyorsan újabb izomerizáció lep fel, amely a peptid rész 2’-ssénatom aszimmetria-centrumon játszódik le és un. acl-ízomerek keletkeznek, ezen aci-izomerek farmakológia! hatása gyenge ’JÍ.H.F. IJanske: The alkaloids, Vol.VIII. p. 758 /1965/; A. Hofmann és társai: Fxperientia 17, 108 /1961/; Ii.Ctt, A. Ilofmann,

J. Frey: JACS 88, 1251 /1%6Λ .

A 142 09T*számu magyar szabadalmi leírás eljárást ismertet a fiziológiailag hatástalan jobbraf orgató anyarozsalkaloidoknak hatásos balraforgató Izomerekké való átalakítására. Az eljárás lényege abban foglalható össze, hogy acetonos oldatban jód katalizátor alkalmazása esetében 2 hét alatt a jobbraf orgató alkaloidok 77 %-a válik ki. ezzel szemben jód katalízis nélkül a kitermelés csak 47,2 %. A szabadalmi leírás igen részletesen ismerteti a technika állását is. Ezek közül F. Kraft módszere méltó említésre 'Arch. Pharm.' 244 336 /1906// , miszerint az ergotinin hig ecetsavas közegben natriumszulfáttal csapadékot nem ad, egy napi állás után viszont további nátriumszulfát hozzáadására azonnali zavarosodás észlelhető, 10 napi állás után pedig bőséges” ergotoxinszulfát válik ki.

A 2 017 560 2 021 706 számú NSZK-beli nyilvános ságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint az ergotaminint még mindig a már klasszikussá vált és Iparilag egyedül alkalmazott A. Stoll módszerével alakítják át ergotaminná/IIelv. Chim.Acta 167« 1307 /1945//· Az eljárás lényege abban foglalható össze,

Hogy az ergotaminint enyhe melegítés közben jégecetben oldják, majd kénsavat tartalmazó metanolt adnak hozza. Az oldatot ergotaminszulfát kristállyal oltják be, egy napig sötétben állni hagyják. Ily módon mintegy 5 g ergotamln szulfátot kapnak. Az eljárás tehát lassú és az ergotalkaloíd bázisra számított kitermelése kevés,

L. ÍVichlinskl az ergotaminln épimerizálására a fenti két NSZK-bell nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módszert ir le JActa Pólón. Pharm. 22, /3/ 237-41 /1965/ /ref. G.A. 63: 16 399 f// , azzal a különbséggel, hogy az epimerizálást 10 percig 50 ^öC-on végzi és irodalmi tisztaságú ergotamininből indul ki. Sztöchiometríkus kénsav alkalmazása esetén 92 %-os kitermeléssel 6 % átalakulatlan ergotaminin szenynyezést tartalmazó ergotamint kap, amelyet további művelettel /átkristályos}tással/ tisztit. Vegleges hozama ergotaminra 85%. Módszerét reprodukálva némi szórással megegyező eredményhez jutottunk. Az eljárás hátránya, hogy csak nagy tisztaságú ergotaminin grammos nagyságrendű epimerizálására alkalmas abban az esetben. ha az előirt paramétereket szigorúan betartjuk. Keverékek /például ergokorninin-ergokriptlnín/ epimerizálására a módszer nem alkalmazható. Uzemileg szintén nem valósítható meg. A találmány célkitűzése, hogy az eddig ismert összes epimerizálá8i eljárás hátrányait kiküszöböljük, azaz

- az epimer izálást gyorsan,

-2180.286

- bomlás mentesen,

-jó kitermeléssel végezzük.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha a /11/ általános képletü vegytilet/ek/ szuszpenzióját valamely szerves közegben valamely gyenge szerves sav jelenlétében valamely alkáíifémhidrogénszulfát vagy ammónium-hidrogénszulfát szuszpenziójával kezeljük, uqy a /YLf általános képletü vegyületek rendkívül gyorsan, bomlás mentesen, alkaloid-bázisra számított 94-98 %-os kitermeléssel az /1/ általános képletü vegyületeket szulfát addiciós sóivá alakíthatók át.

A találmányi eljárás az /1/ általános képletü ergotalkaloidok éa szulfátaddicios sóik előállitására gyenge szerves sav és valamely 1-3 szénatomszámu alkanol., mely adott esetben valamely klórozott szénhidrogént is tartalmazhat, jelenlétében epimerizáció utján - mely képletben

R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot ^2 i-propil-, 1-metll-propil-, 2-retil-propil-, vagy benzilcsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü ergotalkaloid/ok/ szuszpenzióját, mely adott esetben valamely /1/ általános képletü ergotalkaíoid/ok/at is tartalmazhat, - e képletben R·^ es R₂ jelentése a fenti - 40 °C hőmérséklet felett, előnyösen a rendszer forráspontján 10-180, előnyösen 30-90 percig valamely alkáíifém-hidrogénszulfát vagy ammónium-hidrogenssulfát szuszpenz lójával kezelünk, majd a kapott terméket ismert módon elkülönítjük es kívánt esetben az alkaloidokat szulfát-addiciós sóikból felszabadítjuk.

Az eljárásban szerves közegként 1-3 szénatomszámu alkanolt vagy 1-3 szénatomszámu alkanol és klórozott szénhidrogén/ek/ elegyét alkalmazzuk. Az 1-3 szénatomszámu telített alkanolok közül előnyösen metanolt vagy etanolt, kívánt esetben esek tetszőleges arányú elegyét használjuk. Klórozott szénhidrogének közül előnyösen alkalmazhatjuk a metilsnkloridőt, de használhatunk egyéb klórozott szénhidrogént mint például klofoformot is. A szerves közeget az ergotalkaloid bázisra számított 2,525-szörös, előnyösen 5-10 szeres mennyiségben alkalmazzuk.

Gyenge szerves savként 2-4- szénatom számú al kán-kar bonsavat, előnyösen edetsavat, vagy borkősavat alkalmazunk, annak mennyisége az ergotalkaloid bázisra számítva 0,3-1,0-szeres, előnyösen 0,4-0,6-szeres.

Alkáíifém-hidrogénszulfátként egyaránt alkalmazhatunk lítium-, nátrium-, kálium-, vagy tulajdonságában az alkálifémekhez sorolható ammónium-hidrogénszulfátot. Célszerűen nátrium-, kálium-, vagy ammónium-hidrogénszulfátot használunk, előnyösen nátrium- vagy káliumhidrogénszulfátot. A fentiekben definiált alkáíifém-hidrogénszulfátokat alkalmazhatjuk szilárd alakban, vagy oldatban. Ez utóbbi esetben célszerűen töményebb 40-60 súly/-oa vizes oldatot adagolunk a rendszerhez, bár az epimerizáció szempontjából közömbös, hogy ennél higabb vagy töményebb oldatot alkalmazunk* mert a vizes oldat beadagolásakor az alkálifém-hidrogénszulfat vagy az ammónium-hidrogenszulfát a szerves közegben kiválik. Az eplmerizáció szempontjából az is közömbös, hogy az alkáíifém-hidrogénszulfátokat kristályvizes, vagy kristályvízmentes alakban adagoljuk,tovabbmenőleg alkalmazhatjuk

-3180.286 az alkálitém-hidrogénszulfátok tetszőleges arányú fizikai keverékét vagy oldatát la. Az alkálifém-hidrogénszulfátok mennyiségét is tag határok között változtathatjuk, a mennyiség alsó határa 1 mól/mól ergotalkaloid, a felső hatart a célszerűség szabja meg, általánosságban nem gazdaságos 0,5-1,0 mól feleslegnél többet alkalmazni.

A találmány szerint az alkálifém-hidrogénszulfátok és az ammónium-hidrogénszulfát bármely olyan természetes vagy szinte^ tikus ergotalkaloid jobbraforgató-formájának balraforgató formává való alakítására alkalmasak, amelyek az alkálifém-hidrogénssulfáttal szulfát addiciós sót képeznek. Ezen túlmenően nemcsak a fentiekben definiált egyedi természetes vagy szintetikus ergot-alkaloidok epimerlzálására használhatók, hanem tetszőleges arányú keverékeire is, illetőleg egy ergot-alkaloid tetszőleges arányú diasztereoizomer keverékének balraforgató formává való átalakítására.

Kívánt esetben a kapott balraforgató ergot-alkaloid-szulfát addiciós sóját tisztíthatjuk. A tisztítást bármely ismert módon végezhetjük, célszerűen azonbah kristályositás helyett clklohexannal, petroléterrel vagy valamely klórozott szénhidrogénnel, előnyösen meti lén klór iddal a környezet hőmérsékletén kezeljük. A nyers ergot-alkaloid súlyára számított 3-8, előnyösen 4-6 térfogat klórozott szénhidrogént használunk.

A találmány szerinti eljárás lényégé a következőkben foglalható össze:

az epimerizálást alkálifém-hidrogénszulfáttal, vagy ammóniumhidrogénszulfáttal, emelt hőmérsékleten, előnyösen a rendszer _: forráspontján-, szuszpenzióban végezzük.

A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy egy /TL/ általános képletü ergotalkaloidot vagy azok keverékét vagy egy /y és egy /11/ általános képletü ergotalkaloid tetszőleges arányu keverékét a környezet hőmérsékletén valamely szerves közeg és gyenge szerves sav elegyében vagy oldatában keverés közben szuszpendálunk, majd a szuazpenzióhoz valamely alkálifémhidrogénszulfátot vagy aminónium-hidrogénszulfátot adunk. Az alkálifem-hidrogénszulfáto/ka/-t szilárd alakban, vagy oldat alakjában adagolhatjuk. Ezután felmelegitjük a rendszert, a magasabb hőmérséklet az epimerizálás sebességét gyorsítja, ezert 10-180 percig forraljuk a rendszert, majd lassan 30-120 perc alatt keverés közben a környezet hőmérséklete alá, célszerűen 0°-5°C-ra lehűtjük és néhány óráig ©zen az alacsony hőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót elválasztjuk, majd a szilárd terméket 0°-5⁶ C-on mossuk. A mosáshoz célszerűen azt a szerves közeget használjuk, amelyben az epimerizálandó ergotalkaloidot szuszpendáltuk, kívánt esetben a kapott /1/ általános képletü vegyület szulfát addiciós sóját tisztítjuk. A tisztítást célszerűen oly módon végezzük, hogy a terméket súlyára számított 4-6-szoros térfogatú ciklohexanban', petroléterben vagy klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilénkloridban szuszpendáljuk és a környezet hőmérsékletén 15-60 peróig keverjük. Ezt követően a terméket elválasztjuk, klórozott szénhidrogénnel, előnyösen metilénkloriddal mossuk, szárítjuk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy igényeinket a példákban leírtakra korlátoznánk.

-418Ő.286

A példákban szereplő kiindulási anyagok és végtermékek bázis tartalmát az alábbi módszerrel határoztuk meg:

mg ergotalkaloidot vagy szulfát sóját 5 ml kloroformmetanol 1:1 arányú elegyében, melybe egy csepp díetilamint is adunk, oldunk. Az oldatból 0,1 ml-t vékonyréteg lapra cseppentünk fel /saját készítésű; Kiesel-G adszorbenst viszünk fel üveglapra, és 103 °C-on aktiváljuk 1 órán keresztül./ A kromatogram kifejlesztésére kloroform-etanol 92:8 arányú elegyét használunk. Λ kromatogramról a balraforgató ergotalkaloidot és az adott esetben jelenlévő, különvált jobbraforgató epimerjét is az adszorbenssel együtt lekaparjuk, éa az alkaloido/ka/ü 10 ml 1 %-os vizes borkősav oldattal leoldjuk az adszorbensről. A borkősavas oldotok ergotalkaloid tartalmát 320 nm-en UV spektrofotométerrel határozzuk meg.

1. példa g ergotaminint /tisztaság 98 %, 0,0169 mól/ szobahőmérsékleten 50 ml metanol és 5 ml jégecet elegyében szuazpendálunk. Keverés közben beleszórunk 2,5 g nátrlumhidrogénszulfátot /0,0208 mól/, és a szuszpenziót forráspontig melegítjük. Keverés közben 1 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 1 óra alatt 0-+5 °C-ra hütjük a szuszpenziót, és ezen a hőmérsékleten további 2-3 órán át keverjük. Ezt követően a terméket szűrjük, 10 ml 0 °C-os metanollal mossuk, megszárítjuk.

Kitermelés: 11,8 g ergotaminszulfát, melynek er^otamin-bázis tartalma a példák előtt leirt módszerrel meghatározva 81 %. Ergotaminin tartalom: 0,5 %· alkaloid-hasznosítás 97»5 %·

A bázis fajlagos forgatóképessége: 20 ₌ „X53⁰ /0 = 0,6, kloroform/

2. példa g ergotaminint /tisztasága megegyezik az 1. példa szerintivel/ szobahőmérsékleten 50 ml metanol és 5 ml jégecet elegyében szuszpendálunk. Keverés közben beleszórunk 2,5 g egy kristályvizet tartalmazó nátrium-hidrogénszulfátot /0,0182 mól/, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. Kitermelés: 11,6 g ergotaminszulfát, melynek ergotamin-básis tartalma 83 %. Ergotaminin tartalom: 0,7 %. Az alkaloid-hasznosítás 98 %-os.

A bázis fajlagos forgatóképessége: ’ · 20 _ „152,1° /c = 0,6, kloroform/.

3. példa g ergotaminint /tisztasága megegyezik az 1. jsélda szerintivel/ szobahőmérsékleten 50 ml metanol és 5 ml jegecet elegyében szuszpendálunk. Keverés közben becsepegtetjük 2,5 g nátrlumhidrogénszulfát 2,5 ml vízzel készült oldatát,·majd a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. Kitermelés: 11,2 g ergotaminszulfát, melynek ergotamlnbázis tartalma 85 %. Ergotaminin tartalom: 0,3 %· Az alkaloid-hasznosítás 97 %-os.

A bázis fajlagos forgatóképessége:' = -154,3° /0 =0,6, kloroform/

-5180.286

4. példa g ergotaminint /tisztasága megegyezik az 1. példa szerintivel/ szobahőmérsékleten 50 ml metanol és 5 ml jégecet elegyében szuazpendálunk. Keverés közben beleszórunk 2,5 g káliumhidrogénszulí'átot /0,0184 mól/, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el.

Kitermelés: 11,5 6 ergotaminszulfát, melynek ergotaminbázis tartalma 82 %. Ergotaminin tartalom: 0,5 %· Az alkaloid-hasznosítás 96 %-os.

Λ bázis fajlagos forgatóképessége: ' D = -153,1° /c = 0,5, kloroform/.

5· példa g ergotaminint /tisztasága megegyezik az 1. példa szerintivel/ szobahőmérsékleten 5θ ml metanolban szuszpendálunk, melyben előzőleg 5 6 borkŐ3avst oldottunk fel. Keverés közben beleszórunk 2,5 g e^y kristályvizet tartalmazó nátriunhidrogénszulfátot, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el.

Kitermelés: 11,3 g ergotaminszulfát, melynek ergotaminbázis tartalma 82 %. Ergotaminin tartalom: 0,8 %. Az alkaloid-hasznosítás 94,5 %-os. ₂₀

A bázis fajlagos forgatóképessége:' = -151,8° /o = 0,6, kloroform/.

6. példa g ergotaminint /tisztasága megegyezik az 1. példa szerintivel/ szobahőmérsékleten 50 ml etanol és 5 ml jégecet elegyében szuszpendálunk. Keverés közben becsepegtetjük 2,5 g nátriumhidrogénszulfát 2*5 ml vízzel készült oldatát, majd a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el.

Kitermelés: 11,4 g ergotaminszulfát, melynek ergotaminbázis tartalma 82 %. Ergotaminin tartalom: 0,6 %. Az alkaloid-hasznositás 95,5 %-os.

A bázis fajlagos forgatóképessége:,! 20 _s 8 ⁰ /0 = 0,6, kloroform/ ^D

7. példa g ergotamin és ergotaminin tartalmú nyers alkaloidot /38,7 % ergotamin és 37,1 % ergotaminin 0,013 mól/ szobahőmérsékleten 50 ml metanol, 10 ml metilénklorid és 5 ml jégecet elegyében szuszpendálunk. Keverés közben beleszórunk 2 g nátriumhidrogénszulfátot /0,0166 mól/, és a szuszpenziót forráspontig melegítjük. Keverés közben 1/2 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 1 óra alatt 0-+5 °C-ra hütjük a szuszpenziót, és ezen a hőmérsékleten további 2-3 órán keresztül keverjük. Ezt követően a terméket szűrjük, ml metilénkloriddal mossuk, megszárltjuk.

Kitermelés: 10,5 g ergotaminszulfát, melynek ergotaminbázis tartalma a példák előtt leirt módszerrel meghatározva 70 %, igy az alkaloid-hasznoaitáa 97 %-os·

Ergotaminin tartalom: 0.6 %

A bázis fajlagos forgatoképessége:% ! = -152,7° /0 « 0,6, kloroform/.

-6180.286

8. példa kg ergotamin éa ergotaminIn tartalmú nyers alkaloidot /37,5 % ergotamin és 33 % ergotaminin: 48.5 mól/ szobahőmérsékleten 200 1 metanol és 20 1 jégecet elegyeben szuazpendálunk. Keverés közben 8 kg nátriumhidro-génszulfát /66,6 mól/ 8 1 vízzel készült oldatát adagoljuk be, és a szuszpenziót forráspontig melegítjük. Keverés közben 1/2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk a rendszert, majd kb. 1 óra alatt 0-+5 °C-ra hütjük a szuszpenziót, és ezen a hőmérsékleten további 2-3 órán keresztül keverjük. Ezt követően a terméket centrifugáljuk, kétszer 20 1 0 °C-os metanollal mossuk, megszáritjuk. A száraz, nyers ergotaminszulfátot szobahőmérsékleten 180 1 metilénkloridban szuszpendáljuk és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a terméket centrifugaijuk, 20 1 szobahőmérsékletű metilénkloriddal mossuk, megszántjuk. Kitermelés: 34 kg ergotaminszulfát, melynek ergotamin-bázis tartalma a példák előtt le irt módszerrel meghatározva 78 %· alkaloid-hasznosítás 94 %-os. Ergotaminin tartalom: 0,3 %·

A bázis fajlagos forgatóképess éget A 7 20 = -154,5° /o = 0,6, kloroform/.

9. példa g ergokrisztinint /tisztaság: 95 %; 0,0156 gmól/szobahőmérsékleten 50 ml metanol és 5 ml jégecet elegyében szuszpendálunk. Keverés közben 2,5 fí nátriumhidrogénszulfát /0,0208 mól/

2,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetünk be, és a azuszpenziót forráspontig melegítjük. Keveres közben másfél órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb.

óra alatt 0-+5 °C-ra hütjük a szuszpenziót, és ezen a hőmérsékleten további 2-3 órán keresztül keverjük. Ezt követően a terméket szűrjük, 10 ml 0 °C-os metanollal mossuk, megszánt juk. Kitermelés: 11,0 g ergokrisztinszulfát, melynek ergokrisztin tartalma a példák előtt leirt módszerrel meghatározva 83 %. Az alkaloid-hasznosítás 96 %-os. Ergokrisztinin tartalom: 0,6 %.

A bázis fajlagos forgatóképessége:' 20 /o=l, kloroform/·

10. példa g ergokorninin és ergokriptinin 1:1 arányú elegyét /alkaloid tartalma: 94,5 %; 0,0166 mól/ szobahőmérsékleten 100 ml metanol és 5 ml jégecet elegyében szuazpendálunk. Keverés közben beleszórunk 2,5 g egy kristályvizet tartalmazó nátriumhidrogénszulfátot /0,0182 mól/, és a szuszpenziót forráspontig melegítjük. Keverés közben 1 órán keresztül visszafolyato hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 1 óra alatt 0-+5 ^oc7^Ia hütjük a szuszpenziót, és ezen a hőmérsékleten keverjük további 2-3 órán keresztül. Ezt követően a terméket szűrjük, 10 ml 0 °C-os metanollal mossuk, megszántjuk.

Kitermelés: 10,7 g ergokorninszulfát és ergokriptinazulfát 1:1 arányú keveréke, melynek alkaloid tartalma a példák előtt leirt módszerrel meghatározva 84 %. Az alkaloid-hasznosítás 95 %-os. Ergokorninin tartalom: 0,4 %; ergokriptinin tartalom: 0,2 %.

-7180.288

11. példa

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, bogy nátriun-hidrogénszulfat helyett 2,5 g ammóniumhidrog én szulfátot alkalmasunk.

Kitermelés: 11.4 S ergotaminszulfát * melynek ergotaminházis tartalma 82,5 %· Az alkaloid-hasznositas 95,8 %· Ergotaminin tartalom: 0,3 %·

A bázis fajlagos forgatóképessége:/ = -154,2° /c ~ 0,6, kloroform/.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az /1/ általános képletü ergotalkaloidok és szulfát-addioiós sóik előállítására gyenge szerves sav és valamely 1-3 szénatomszému alkanol, mely adott esetben valamely klórozott szénhidrogént la tartalmazhat, jelenlétében epimerizálás utján,

   - mely képletben

   R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot ^r2 Ι-propil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy benzilcsoportot jelent- , azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü ergotalkaloid/ok/ szuszpenzióját, mely adott esetben valamely /1/ általános képletü er^otalkaloid/ok/at is tartalmazhat, mely képletekben R^ és R₂ jelentése a fenti - 40 °C hőmérséklet felett, előnyösen a rendszer forráspontján 10-180, előnyösen 30-90 percig valamely alkálifém-hidrogénszulfát vagy ammónium-hidrogénszulfát szuszpenziójával kezeljük, majd a képződött terméket a reakcióelegyből ismert módon elkülönítjük és kívánt esetben az alkaloidokat szulfát-addiciós sóikból felszabadítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidrogénszulfátként nátrium-, vagy kaiium-hidrogén-szulfátot alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve* hogy nátrium-hidro^énszulfátként kristályvizet tartalmazó natrium-hidrogénszulfatot alkalmazunk.

   1 db rajz