DE2926433C2 - - Google Patents

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DE2926433C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Indolderivate mit Heteroyohimban- Skelett in Form der freien Base oder gegebenenfalls in Form von Additionssalzen mit Säure oder Base oder in zwitterionischer Form, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf solche Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in 11-Stellung des Ajmalicins hydroxylierte Derivate, die der allgemeinen Formel I entsprechen:
worin R eine Carbomethoxygruppe (Verbindung Ia) oder eine Carboxylgruppe (Verbindung Ib) bedeutet, oder es sind die Additionsverbindungen mit Säuren oder Basen, die organisch oder mineralisch sein können. Die Verbindungen der Formel I können auch in zwitterionischer Form vorliegen.
Zahlreiche Derivate mit Oxayohimban-Skelett, wovon das Tetraphyllin und das Ajmalicin Derivate sind, haben sich als Verbindungen mit interessanten hypotensiven und vasodilatorischen Eigenschaften entpuppt.
Insbesondere die FR 21 35 143 beschreibt die Synthese und die pharmakologischen Eigenschaften von Aminoäthyl-Derivaten des Tetraphyllins.
Das 10-Hydroxyajmalicin wurde durch enzymatische Hydroxylierung des Ajmalicins erhalten und zeigt ebenfalls brauchbare pharmakologische Eigenschaften, siehe FR 20 68 400. Die gleiche Umwandlung wurde durch Oxydation des 2,7-Dihydro-ajmalicins mit anschließender Reduktion bewirkt, siehe FR 23 53 559.
Das 11-Hydroxy-ajmalicin gemäß der Erfindung wird in vorteilhafter Weise aus dem 11-Methoxy-ajmalicin oder Tetraphyllin der Formel II
erhalten.
Das Tetraphyllin ist ein Alkaloid, das man leicht in großen Mengen aus verschiedenen Rauwolfia-Arten extrahieren kann.
Der Übergang der 11-Methoxy-Verbindung (II) zur 11-Hydroxy- ajmalicin-Verbindung (Ia) impliziert die Spaltung eines Aryläthers. In der Literatur gibt es zahlreiche Methoden, die eine Demethylierung eines Aryl-Methyl-Äthers durchzuführen erlauben. Zahlreiche klassische Spaltungsreagentien für aromatischen Äther wurden von der Anmelderin ohne Erfolg eingesetzt.
So wurden das Dibenzylselenid (R. Ahmad, J. Saa, M. P. Cava J. Org. Chem. 42, 1228, 1977), an B₂H₆ assoziiertes Jod (L. Long, G. Freeguard Natur, 207, 403, 1965), das Ph₂P Anion (F. Mann, M. Pragnell J. Chem. Soc. 4120, 1965) und die mit Methionin assoziierte Methansulfonsäure (N. Fuji, H. Irie, H. Yajima J. C. S. Perkin I, 2288, 1977) versucht.
Das Bortribromid ist jedoch in dieser Hinsicht ein bevorzugtes Reagens, das mit Erfolg für die Umwandlung von Codein in Morphin verwendet worden ist (RICE-J. Medicinal Chemistry 1977, 20, 164).
Die Anmelderin hat nun unerwarteterweise trotz der Gegenwart anderer, gegenüber dem Reagens empfindlicher funktioneller Gruppen im Molekül (Ester und Vinyläther) festgestellt, daß ein Verfahren, bei dem das Bortribromid verwendet wird, das Tetraphyllin nutzbar zu machen erlaubt und so 11-Hydroxy-ajmalicin liefert, die erfindungsgemäße neue Verbindung, die man mit guter Ausbeute erhält.
Nach dem zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führenden Verfahren wird das Tetraphyllin in einem inerten organischen Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen mit Bortribromid zusammengebracht. Das verwendete Lösungsmittel kann insbesondere Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol sein. Man verwendet 1 bis 9 Äquivalente BBr₃. Gegebenenfalls kann man ein Gemisch aus BBr₃ und einem anderen Borhalogenid verwenden. Nach 8 bis 48 h Rühren zwischen -25 und 40°C gibt man einen Alkohol, wie Methanol, zu. Dieses Gemisch wird dann durch Zusatz einer wäßrigen Lösung von Ammoniak, Na₂CO₃ oder NaHCO₃ bei etwa 0°C neutralisiert. Nach dem Extrahieren der wäßrigen Phase durch ein organisches Lösungsmittel, das in Wasser nicht löslich ist, werden die organischen Phasen bis zur Trockne eingeengt. Als Extraktionslösungsmittel wird bevorzugt Chloroform oder Methylenchlorid verwendet. Der so erhaltene Rückstand kann aus Methanol kristallisiert werden, um das reine 11-Hydroxy-ajmalicin mit einer Ausbeute zwischen 35 und 75% zu liefern. Die spektroskopischen Eigenschaften und die Elementaranalyse entsprechen der vorgeschlagenen Struktur.
Außerdem wurde festgestellt, daß das soeben beschriebene Verfahren ein Nebenprodukt liefert, das aus wäßrigen Exptraktionsphasen durch Fällung nach Säurezusatz isoliert werden kann. Diese Verbindung wurde als 11-Hydroxy- ajmalicincarbonsäure (Verbindung Ib) identifiziert und zeigt selbst interessante Eigenschaften. Dieses neue Ajmalicinderivat stammt aus einer Entmethylierung am aromatischen Äther und an der Carbomethoxy-Funktion. Man isoliert es also vorzugsweise in zwitterionischer Form durch Fällung bei isoelektrischem pH. Es kann z. B. aus einem Alkohol umkristallisiert werden. Vorzugsweise wird Methanol verwendet. Unter normalen Reaktionsbedingungen wird dieses Nebenprodukt mit einer Ausbeute erhalten, die zwischen 5 und 25% schwanken kann. Doch können auch höhere Ausbeuten erhalten werden. In der Tat werden unter den Reaktionsbedingungen die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen in einem zwischen sehr weiten Grenzwerten schwankenden Verhältnis erhalten. Allgemein gilt, daß längere Reaktionszeit und höhere Temperatur die Bildung des Carbonsäurederivats (Ib) begünstigen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die gewerbliche und insbesondere pharmazeutische Verwendung der neuen Verbindungen.
Die erfindungsemäßen neuen Verbindungen zeigen insbesondere interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie in der Therapie brauchbar machen.
So wurde eine erhebliche Steigerung des arteriellen Blutdurchsatzes beim zuvor durch Natriumpentobarbital anästhesierten Hund (30 mg/kg, i. v.) beobachtet. Insbesondere ruft eine Dosis von 1,8 mg/kg (i. v.) der erfindungsgemäßen 11-Hydroxy- ajmalicin-Verbindung (Ia), in Form des Acetats injiziert, eine 60%ige Steigerung des Femurdurchsatzes während 40 min hervor. Ebenso beobachtet man eine wesentliche Verringerung des peripheren Widerstands.
Vergleichsversuche
Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt, wobei einerseits Tetraphyllin als Verbindung des Standes der Technik und andererseits 11-Hydroxyajmalicin eingesetzt wurden.
Es wurde der Femurdurchsatz beim Hund gemessen, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
Tabelle
Die akute Toxizität wurde an Mäusen unter Anwendung der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1946, 96, 99) untersucht. Der so erhaltene DL₅₀-Wert ist 37 mg/kg bei intravenösem Wege.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in vorteilhafter Weise in der Therapie zur Behandlung von Herzkreislauf- und Gehirngefäß-Affekten verwendet werden.
Für ihre therapeutische Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder über den Verdauungsweg in Form von Kapseln, Gelatinekapseln, Dragees, Oblaten, Lösungen oder Suspensionen oder auf parenteralem Wege in Form von gepuffertem, sterilem, gelöstem Stoff, zuvor oder gleichzeitig hergestellt, worin sich die aktive Substanz als Base oder in Salzform zu 0,5 bis 150 mg pro Einzeldosis befindet, verabreicht werden. Die Tagesdosierung kann zwischen 1 und 300 mg, je nach Schwere, variieren.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das Verfahren zur Erlangung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die physikalisch-chemischen Daten sind ebenfalls angegeben.
Beispiel Herstellung von 11-Hydroxy-ajmalicin aus Tetraphyllin
Eine Lösung von 3,82 g (0,01 Mol) wasserfreiem Tetraphyllin (II) in 60 ml Chloroform wird zu einem Gemisch aus 15 g (0,06 Mol) BBr₃ in 160 ml Chloroform gegeben. Bei -5°C wird 24 h gerührt. Dann gibt man 20 ml Methanol zu, und das Reaktionsmedium wird auf eine eiskalte Ammoniaklösung gegossen. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über CaCl₂ getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert 2,27 g reines 11-Hydroxy-ajmalicin. Ausbeute 61%.
Physikalische Eigenschaften des 11-Hydroxy-ajmalicins (Ia)
Schmp. 212-213°C, Hydrochlorid 270-275°C (Zers.)
α D = -70° (CH₃OH, c = 0,25)
-45° (Pyridin, c = 0,5)
-30° (CH₃OH, c = 1, Hydrochlorid)
UV-Spektrum (c = 10,15 mg/l, neutrales Methanol) nm (logε ) 299 (3,74), 280 (3,46), 226 (4,61) Methanol + NaOH
Max. 310 und 230, Min. 287
Methanol + HCl
Max. 296 und 222, Min. 280.
NMR-Spektrum (CDCl₃ + CD₃OD), ppm, δ 3,76 (s, CO₂CH₃), 6,5 (d, H₁₂), 6,68 (dxd, H₁₀), 7,27 (d, H₉).
Massenspektrum M⁺ (m/e) 368, berechnet für C₂₁H₂₄N₂O₄
Spektroskopische Eigenschaften der 11-Hydroxy-ajmalicin-carbonsäure (Ib).
NMR (DMSO, ppm, δ ): 10,95 (NH, s), 9,00 (COOH, s, breit), 7,60 (s, H₁₇), 7,28 (d, H₉), 6,85 (s, H₁₂), 6,60 (d, H₁₀)
UV (Methanol, nm) Max. 227, 296
Min. 279
IR (KBr, cm-1) 3190, 1630
Massenspektrum (m/e) 354 M⁺ berechnet für C₂₀H₂₂N₂O₄.

Claims (10)

1. Ajmalicin-Derivate der allgemeinen Formel I worin R entweder eine Carbomethoxygruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säure oder Base und deren zwitterionische Form.
2. Ajmalicin-Derivat nach Anspruch 1 in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologisch zulässigen Säure oder Base.
3. 11-Hydroxy-ajmalicin
4. 11-Hydroxy-ajmalicin-carbonsäure
5. Verfahren zur Herstellung von 11-Hydroxy-ajmalicin gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetraphyllin mit Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen 1 und 9 Äquivalente Bortribromid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen -25 und +40°C arbeitet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Chloroform stattfindet.
9. Verfahren zur Herstellung der 11-Hydroxy-ajmalicin- carbonsäure nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man sie ausgehend von dem nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 8 erhaltenen Reaktionsgemisch nach dessen Neutralisation mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniak, Na₂CO₃ oder NaHCO₃ und anschließender Extraktion des 11-Hydroxy-ajmalicins aus der so erhaltenen wäßrigen Phase durch Säurezusatz ausfällt.
10. Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauf- und Hirngefäß-Affekten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksames Prinzip eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.
DE19792926433 1978-07-10 1979-06-29 Hydroxyl-derivate des ajmalicins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel Granted DE2926433A1 (de)

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