DE2926433A1

DE2926433A1 - Hydroxyl-derivate des ajmalicins, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2926433A1
Application number: DE19792926433
Authority: DE
Inventors: Jean Dr Hannart
Original assignee: Omnium Chimique SA
Current assignee: Omnium Chimique SA
Priority date: 1978-07-10
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1980-01-24
Also published as: BE877573A; IT7968427A0; FR2430948B1; IT1121461B; DE2926433C2; FR2430948A1

Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU

DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÖNCHEN 80 LUCiLE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (0 89) 47 29 47 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

28. Juni 1979 P.OMC/05/DE

OMNIUM CHIMIQUE S.A.

rue du Fonds Jean Paques, 8, Mont Saint Guibert, Louvain-La-Neuve, Belgien

Hydroxyl-Derivate des Ajmalicins, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf Indolderivate mit Heteroyohimban-Skelett in Form der freien Base oder gegebenenfalls in Form von Additionssalzen mit Säure oder Base oder in zwitterionischer Form, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf solche Derivate enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in 11-Stellung des Ajmalicins hydroxylierte Derivate, die der allgemeinen

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-Jt.

Formel I entsprechen:

HO

(D,

worin R eine Carbomethoxygruppe (Verbindung Ia) oder eine Carboxylgruppe (Verbindung Ib) bedeutet, oder es sind die Additionsverbindungen mit Säuren oder Basen, die organisch oder mineralisch sein können. Die Verbindungen der Formel I können auch in zwitterionischer Form vorliegen.

Zahlreiche Derivate mit Oxayohimban-Skelett, wovon das Tetraphyllin und das Ajmalicin Derivate sind, haben sich als Verbindungen mit interessanten hypotensiven und vasodilatorischen Eigenschaften entpuppt.

Insbesondere die FR-PS 72 16822 der Anmelderin beschreibt die Synthese und die pharmakologischen Eigenschaften von Aminoäthyl-Derivaten des Tetraphyllins.

Das 10-Hydroxy-ajmalicin wurde durch enzymatische Hydroxylierung des Ajmalicins erhalten und zeigt ebenfalls brauchbare pharmakologische Eigenschaften (FR-PS 69 34588 der Roussel Uclaf). Die gleiche Umwandlung wurde durch Oxydation des 2,7-Dihydro-ajmalicins mit anschließender Reduktion (FR-PS 76 16345 der Anmelderin) bewirkt.

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- ζ¹ -

Das 11-Hydroxy-ajmalicin gemäß der Erfindung wird in vorteilhafter Weise aus dem 11-Methoxy-ajmalicin oder Tetraphyllin der Formel II

OCH

CH.

erhalten.

Das Tetraphyllin ist ein Alkaloid, das man leicht in grossen Mengen aus verschiedenen Rauwolfia-Arten extrahieren kann.

Der Übergang der 11-Methoxy-Verbindung (II) zur 11-Hydroxyajmalicin-Verbindung (Ia) impliziert die Spaltung eines Aryläthers. In der Literatur gibt es zahlreiche Methoden, die eine Demethylierung eines Aryl-Methyl-Äthers durchzuführen erlauben. Zahlreiche klassische Spaltungsreagentien für aromatischen Äther wurden von der Anmelderin ohne Erfolg eingesetzt.

So wurden das Dibenzylselenid (R. Ahmad, J. Saa, M. P. Cava J. Org. Chem. 42, 1228, 1977), an B₃H₆ assoziiertes Jod (L. Long, G. Freeguard Nature, 207, 403, 1965), das Ph₃P^--Anion (F. Mann, M. Pragneil J. Chem. Soc. 4120, 1965) und die mit Methionin assoziierte Methansulfonsäure (N. Fuji, H. Irie, H. Yajima J.C.S.Perkin I, 2288, 1977) versucht.

Das Bortribromid ist jedoch in dieser Hinsicht ein bevor-

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zugtes Reagens, das mit Erfolg für die Umwandlung von Codein in Morphin verwendet worden ist (RICE-J. Medicinal Chemistry 1977, 2Q_, 164).

Die Anmelderin hat nun unerwarteterweise trotz der Gegenwart anderer, gegenüber dem Reagens empfindlicher funktioneller Gruppen im Molekül (Ester und Vinyläther) festgestellt, daß ein Verfahren, bei dem das Bortribromid verwendet wird, das Tetraphyllin nutzbar zu machen erlaubt und so 11-Hydroxy-ajmalicin liefert, die erfindungsgemäße neue Verbindung, die man mit guter Ausbeute erhält.

Nach dem zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führenden Verfahren wird das Tetraphyllin in einem inerten organischen Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen mit Bortribromid zusammengebracht. Das verwendete Lösungsmittel kann insbesondere Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol sein. Man verwendet 1 bis 9 Äquivalente BBr₃. Gegebenenfalls kann man ein Gemisch aus BBr₃ und einem anderen Borhalogenid verwenden. Nach 8 bis 48 h Rühren zwischen -25 und 40⁰C gibt man einen Alkohol, wie Methanol, zu. Dieses Gemisch wird dann durch Zusatz einer wässrigen Lösung von Ammoniak, ^2CO₃ oder NaHCO₃ bei etwa 0⁰C neutralisiert. Nach dem Extrahieren der wässrigen Phase durch ein organisches Lösungsmittel, das in Wasser nicht löslich ist, werden die organischen Phasen bis zur Trockne eingeengt. Als Extraktionslösungsmittel wird bevorzugt Chloroform oder Methylenchlorid verwendet. Der so erhaltene Rückstand kann aus Methanol kristallisiert werden, um das reine 11-Hydroxy-ajmalicin mit einer Ausbeute zwischen 35 und 75 % zu liefern. Die spektroskopischen Eigenschaften und die Elementaranalyse entsprechen der vorgeschlagenen Struktur.

Außerdem wurde festgestellt, daß das soeben beschriebene

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Verfahren ein Nebenprodukt liefert/ das aus wässrigen Extraktionsphasen durch Fällung nach Säurezusatz isoliert werden kann. Diese Verbindung wurde als 11-Hydroxyajmalicincarbonsäure (Verbindung Ib) identifiziert und zeigt selbst interessante Eigenschaften. Dieses neue Ajmalicinderivat stammt aus einer Entmethylierung am aromatischen Äther und an der Carbomethoxy-Funktion. Man isoliert es also vorzugsweise in zwitterionischer Form durch Fällung bei isoelektrischem pH. Es kann z.B. aus einem Alkohol umkristallisiert werden. Vorzugsweise wird Methanol verwendet. Unter normalen Reaktionsbedingungen wird dieses Nebenprodukt mit einer Ausbeute erhalten, die zwischen 5 und 25 % schwanken kann. Doch können auch höhere Ausbeuten erhalten werden. In der Tat werden unter den Reaktionsbedingungen die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen in einem zwischen sehr weiten Grenzwerten schwankenden Verhältnis erhalten. Allgemein gilt, daß längere Reaktionszeit und höhere Temperatur die Bildung des Carbonsäurederivats (Ib) begünstigen.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die gewerbliche und insbesondere pharmazeutische Verwendung der neuen Verbindungen .

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen insbesondere interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie in der Therapie brauchbar machen.

So wurde eine erhebliche Steigerung des arteriellen Blutdurchsatzes beim zuvor durch Natriumpentobarbital anästhesierten Hund (30 mg/kg, i.v.) beobachtet. Insbesondere ruft eine Dosis von 1,8 mg/kg (i.v.) der erfindungsgemäßen 11-Hydroxyajmalicin-Verbindung (Ia), in Form des Acetats injiziert, eine 60%ige Steigerung des Femurdurchsatzes während 40 min

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hervor. Ebenso beobachtet man eine wesentliche Verringerung des peripheren Widerstands.

Die akute Toxizität wurde an Mäusen unter Anwendung der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.Therap. 1946, 96, 99) untersucht. Der so erhaltene DL_go-Wert ist 37 mg/kg bei intravenösem Wege.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in vorteilhafter Weise in der Therapie zur Behandlung von Herzkreislauf- und Gehirngefäß-Affekten verwendet werden.

Für ihre therapeutische Anwendung können die erfindungsgemaßen Verbindungen entweder über den Verdauungsweg in Form von Kapseln, Gelatinekapseln, Dragees, Oblaten, Lösungen oder Suspensionen oder auf parenteralem Wege in Form von gepuffertem, sterilem, gelöstem Stoff, zuvor oder gleichzeitig hergestellt, worin sich die aktive Substanz als Base oder in Salzform zu 0,5 bis 150 mg pro Einzeldosis befindet, verabreicht werden. Die Tagesdosierung kann zwischen 1 und 300 mg, je nach Schwere, variieren.

Das folgende Beispiel veranschaulicht ohne Begrenzung das Verfahren zur Erlangung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die physikalisch-chemischen Daten sind ebenfalls angegeben.

Beispiel

Herstellung von 11-Hydroxy-ajmalicin aus Tetraphyllin

Eine Lösung von 3,82 g (0,01 Mol) wasserfreiem Tetraphyllin (II) in 60 ml Chloroform wird zu einem Gemisch aus 15g (0,06 Mol) BBr₃ in 160 ml Chloroform gegeben. Bei -5⁰C wird 24 h gerührt. Dann gibt man 20 ml Methanol zu, und das Reaktionsmedium wird auf eine eiskalte Ammoniaklösung gegossen. Nach dem Dekantieren wird die wässrige Phase mit

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Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über CaCl₂ getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert 2,27 g reines 11-Hydroxy-ajmalicin. Ausbeute 61 %.

Physikalische Eigenschaften des 11-Hydroxy-ajmalicins (Ia)

Schmp. 212 - 213⁰C, Hydrochlorid 270 - 275⁰C (Zers.) CX₀ = -70° (CH₃OH, c = 0,25)
-45° (Pyridin, c = 0,5)
-30° (CH₃OH, c = 1, Hydrochlorid) UV-Spektrum (c = 10,15 mg/1, neutrales Methanol) nm (löge)

299 (3,74), 280 (3,46), 226 (4,61)

Methanol + NaOH

Max. 310 und 230, Min. 287

Methanol + HCl

Max. 296 und 222, Min. 280.

NMR-Spektrum (CDCl₃ + CD₃OD), ppm, δ 3,76 (s,CO₂CH₃), 6,5 (d, H₁₂), 6,68 (dxd, H₁₀), 7,27 (d,H_g).

Massenspektrum M (m/e) 368,

berechnet für ^C2i^Ho4^N2⁰4

Spektroskopische Eigenschaften der 11-Hydroxy-ajmalicinsäure (Ib).

NMR (DMSO, ppm, 6): 10,95 (NH,s), 9,00 (COOH, s, breit), 7,60 (s, H₁₇), 7,28 (d, H₉), 6,85 (s, H₁₂), 6,60 (d,H₁₀) UV (Methanol, nm) Max. 227, 296

Min. 279

IR (KBr, cm"¹) 3190, 1630
Massenspektrum (m/e) 354 M

berechnet für C₂₀H₂₂N₃O₄.

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Claims

2326433 P.OMC/O5/DE Patentansprüche

1. Ajmalicin-Derivate der allgemeinen Formel I

.CH,

(D

worin R entweder eine Carbomethoxygruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säure oder Base und deren zwitterionische Form.

2. Ajmalicin-Derivat nach Anspruch 1 in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologisch zulässigen Säure oder Base.

3. Ajinalicin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 11-Hydroxy-ajmalicin ist.

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4. Ajmalicin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die 11-Hydroxy-ajmalicin-carbonsäure ist.

5. Verfahren zur Herstellung von 11-Hydroxy-ajmalicin gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetraphyllin mit Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Reaktionsbedingungen behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen 1 und 9 Äquivalente Bortribromid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen -25 und +40⁰C arbeitet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Chloroform stattfindet.

9. Verfahren zur Herstellung der 11-Hydroxy-ajmalicincarbonsäure nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 durch Isolieren des Produkts aus den wässrigen Phasen der Extraktion des 11-Hydroxy-ajmalicins durch Ausfällen nach Säurezusatz erhalten wird.

10. Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauf- und Hirngefäß-Affekten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksames Prinzip wenigstens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9 erhaltenen Verbindungen enthalten.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10 in Form von Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen zu

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Einheitsdosen von 0,5 bis 150 mg des wirksamen Produkts, gegebenenfalls in Kombination mit in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln, Trägern oder Excipientien.

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