DE2347325A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungenInfo
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Description
awiit»
Dipl.-lng. P. WiriK
. Dr. V. Schrri.-c:-KcwarziJc
DiT',!.o.G.r7.:;;, b,rq
. Dr. V. Schrri.-c:-KcwarziJc
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Dr. Γ. VV.i:,'..-J.!, C-. D. G-JeI
SANDOZ AG if^i^^Cr.iscc-ni^orSir.aS
BASEL Case 100-3858
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt}, worin
R. Methyl oder Isopropyl und R3 Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl
oder Benzyl bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren sowie Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der
Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der
Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R, und R„
obige Bedeutung haben, in Form ihres Salzes, vorzugsweise dem Hydrochlorid, umsetzt und die so erhaltenen
Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren
überführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens wird das bei der Umsetzung der Säure der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, wie
beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid, und einem N-di(nieder)alkyl-
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substituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure
ruit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure äer
Formel II verwendet.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird
das durch Umsetzung der Säure der Formel II mit Tri~
fluoressigsäureenhydrid erhaltene gemischte Anhydrid
verwendet. Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel II eingesetzt
werden, wie z. B. das Säurechloridhydrochlorid, das
SMureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder
gemischte Anhydride der Säure der Formel II mit anderen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure.
Die Kondensation mit einem Salz einer Verbindung der
Formel III kann bei Temperaturen zwischen etwa - 30 bis 0 ° durchgeführt werden. Als inerte organische
Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Gemische
davon geeignet; als tertiäre organische Base verwendet man bevorzugt Pyridin oder dessen Homologe.
Die erfindungsgemässe Kondensation wird beispielsweise
so durchgeführt, dass man zu einer Suspension von Oxalylchlorid und Dimethylformamid in einem inerten
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei - 30 ° die Säure der Formel II gibt. Grundsätzlich
ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 1/2 Stunde bei
0 ° gerührt und anschliessend zu dieser Lösung bei - 30 ° das Hydrochloric! einer Verbindung der Formel III
unter Zusatz einer tertiären organischen Base, bei-
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spielsweise Pyridin, gegeben, auf O ° erwärmt und
ca. 2 Stunden gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den
organischen Phasen werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in
Form ihrer Salze.
Eine andere Möglichkeit der Kondensation besteht beispielsweise darin, dass man zu einer Suspension der
Säure der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei - 20 °
Trifluoressigsäureanhydrid gibt. Nach ca. 30 Minuten
Rühren bei gleicher Temperatur wird das gebildete c;emischte Anhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen
Base, z. B. Pyridin, mit einem Salz einer Verbindung der Formel III, gelöst in Trifluoressigsäure,
umgesetzt und das Reaktionsgemisch nach an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure,
die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann nach den folgenden Verfahren
a) und b) erhalten werden.
a) 9,10-Dihydrolysergsäure (Formel IV) wird in einem
organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder Propionsäure, in einem Temperaturbereich von 10 80
° mit einem Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, vorzugsweise Pyridinhydrobromidperbromid,
zu 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure
(Formel V) umgesetzt. Dieses 2,13-Dibrom-Derivat wird reduktiv, beispielsweise durch katalytische
A 0 9 8 1 3 / 1 1 6 5
Hydrierung oder durch Zinkstaub-Reduktion, in die
Verbindung der Formel II übergeführt.
Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur unter Zusatz
von Rsney-Nickel durchgeführt und muss nach Aufnähme
vcn 1 /!,equivalent Viasserstoff abgebrochen
v/erden, /ms dera Filtrat kann 13--Broni~ 9,10-dihydro--Iyserg
säure auf an sich bekannte V'eise isoliert
werden.
Die Z 5 nkc ceub-Redukt ion wird vorteilhaft in Eisessig
vorgenommen. Nach Zugabe des Zinkstaubs in
Gegenwart von Salzsäure wird. 4 Stunden auf 80 ° erhitzt
und filtriert. Das eingeengte Filtrat wird alkalisch eingestellt, der Niederschlag ahfiltriert
und die Säure durch Zugabe von Eisessig ausgefällt, die anschliessend durch Umkristallisation geireinicjt
werden kann.
b) Ein 9,10-Dihydrolysergsäure-alkylester (Formel VI,
R = niederes Alkyl) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder Propionsäure, in
einem Temperaturbereich von IO - 8O ° mit einem
Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, ■ vorzugsweise Pyridinhydrobrornid-perbromid, in das
2,13-Dibrom-Derivat (Formel VII, R = niederes Alkyl) übergeführt. Der erhaltene 2 ,13-Dibrom--9 ,10-dihydrolysergsäure-alkylester,
gelöst in Eisessig, wird mit Zinkstaub / Salzsäure bei erhöhter Temperatur selektiv zum 13-Brom-Derivat (Formel VIII,
R = niederes Alkyl) reduziert, das auf an sich bekannte Weise mit methanolischer Natronlauge zur
Säure der Formel II verseift wird.
U 0 S 8 1 3 / 1 λ 6 5
~Λ0 ORIGINAL
~Λ0 ORIGINAL
Die Verbindungen de ι. Forme 1 I Find bei nauraten.peratur
meist kristalline Subs tanzen; die mit auorgari-i sehen
oder organischen iVJ-m en be st Γ no ige , bei Raumtemperatur
kristallisierte Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel 1 und insbesondere 13--Brom-9
,10--c.ihydro--cv gotamir. ze ichnen sich durch interessante phanr.ako] ogisehe Eigc:;:;:chaf ten aus und körnen
daher als Heilmittel Verwendung finden.
An nicht-narkotiEicrien Ratten mit chronisch irap 1·τ·rotierten
BEG-Elektroden bewirken die Verbindungen eine
Verlängerung der V'rckphasen, eine Verkürzung der
Phasen mit klassischen, Schlaf, eine: Verkürzung der
Phasen nut parsdoxiilcif: Schlaf und eine Ver3 anger νησ
der !,citenz'/.t'At bis zuia ersten huf treten von paradoxaler.
iSchlof, wie beispielsweise für 13-Bror.v-9 , lO-dihydroergotaniin
rait einer Dosis von 3 mg/kg i.p. beobachtet
v/erden konnte . 13~Brom-9 ,10-dihydro-ergotarain wurde
auf die Beeinflussung des Frequenzspektrums der V.'ach-
und Tief schlaf aktivität geprüft. Die Dosis von C, 5 iv,q/kg
i.p. führte sov;ohl im akuten als auch im chronischen Versuch zu deutlichen in Richtung Aktivierung gehenden
EEG-Veränderungen (Zunahme, der Beta-aktivität und Abnahme
der Gesamtaktivität). Die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am
"Corpus geniculatum laterale" (PGO spikes) wird nach Verabreichung von 13~Brom-9,10-dihydro-ergotamin reduziert
(ED = 0,33 mg/kg i.V.). Am Modell des isoliert per
fundierten Katzenkopfes wirken die Substanzen den durch Ischämie erzeugten EEG~Veränderungen entgegen, indem
sie die Aktivität im Bereich der α-, β- und Δ-Wellen
erhöhen, wie z. B. für 13-Brom-9,10-dihydro-ergotaiain
in einer Dosis von 100 pg festgestellt wurde.
l> 0 3 8 1 3 / 1 1 6 5
Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung,
die Verbindungen sind deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz. Die zu
verwendenden Dosen variieren naturger.iäss je nach eingesetzter
Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustanc.es. Im allgemeinen v/erden jedoch
im Tierexpcriment befriedigende Resultate erreicht mit
einer Dosis von ca. 1 - IO mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 CO
mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen
von 2,5 - 20 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln
oder als Retard-Form verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch
verträglichen Salze idt Säuren kennen als Arzneimittel
allein oder in entsprechender' Arzneiformen für orale,
enteröle oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung
näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V7eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt.
13/1165
100-385 8
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M-CH,
VIII
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- 9 - 100-3358
Beispiel 1: 13-Broin-9 ,10-dihydro-crgotamin
Zu 70 ml abs. Dimethylformamid und 140 ml abs. Acetonitril tropft man unter Rührer, bei - 30 ° innerhalb
5 Minuten eine Lösung von 3,01 ml (35 m Mol) Oxalylchlorid in 50 ml abs. Acetonitril und rührt den
Kristallbroi v/eitere 5 Minuten bei - 30 °. Anschliessend
fügt man 12,25 g (35 m Mol) wasserfreie 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure
zu, rührt die Suspension 30 Minuten bei 0 °, kühlt wieder auf - 30 ° ab und fügt
nacheinander 24,5 ml Pyridin und 5,85 g (17,5 m Mol) (2R,5S,1OaS,lObS)-2~Methyl-2-amino-5-benzyl-3,6-dioxol0b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolof2,1-c]
pyrazin-hydrochiorid hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei
0 ° wird das Reaktionsgeraisch auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Phasen
nacheinander mit 10 %-iger Sodalösung und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle
vom Smp. 248 - 250 ° (Zers.); [cc] = - 53 ° (c = 0,5; Pyridin).
Eine Suspension von 3,5 g (10 m Mol) wasserfreier 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure
in 100 ml abs. Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und Ueberleiten von Stickstoff bei - 20 ° innerhalb 10
Minuten mit 1,58 ml (10,5 m Mol) Trifluoressigsäure- anhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei - 20 °
wird die nunmehr gelbe Lösung nacheinander und rasch mit 2,23 g (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Methyl-2-amino-5-
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- 10 - 100-385 8
benzyl-3 , 6-dioxo-10b·-hy J.coxy-octahydro-811---OXa zo Io
[3 ,2-a]pyιrolo[2,1-c]pyrazin-h>drcchlorid, gelöst in
7 ml Trifluorcsr.igi.-ciure, und 13,5 ml Pyridln versetzt.
Das RoaktAonsgsmisch wird 3. Stunde bei - 20 ° gerührt,
anpchliesEend mit 13,5 ml Wasser versetzt, bei 30 °
eingeengt, der Rückstand in Methylen chlor j d aufgenommen,
mit IO ΐ-iger Sodalösung und basier gevaseb^n,
getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus
Aceton-Aethcr ergibt die Titelverbindung aln farblose
Kristalle vom Smp. 248 - 250 c (Zers.)j fo] '
- 53 - 2 ° (c - 0,5; Pyridin).
Hydroqcntartre.t:
Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge VJeinsäure versetzt und kristallisiert. Man er
hält das Hydrogentartrat mit Smp. 208 - 2.10 ° (Zers.) ;
[a]^1 =+19 ° (c = 0,5; Aethanol-Wasser 1:1).
Aus Aceton-Aether, Smp. 217 - 218 °, [a]^1 = + 19,5
(c - 0,40 in 50-proz. Aethanol)
Aus Aceton-Aether, Smp. 198 - 200 °, Γα]^1 = + 16 °
(c = 0,51 in 50-proz. Aethanol)
Analog Beispiel 2 werden 10,5 g (30 m Mol) wasserfreie 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure in 300 ml abs.
Acetonitril mit 4,74 ml (31,5 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid, 7,92g (2OmMoI) (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Isopropyl-2-air,ino-5-benzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octa-
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BAD ORIGINAL
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hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid,
gelöst in 21 ml Trifluoressigsäure, und 40,5 ml Pyridin umgesetzt. Kristallisation des Rückstandes
nach der Aufarbeitung aus Aceton / Aether ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle vom
Smp. 209 - 211 °; [a]^1 = - 43 ° (c = 0,5; Pyridin).
Hy_drogenmaleinat2
Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und kristallisiert. Man er-
21 hält farblose Kristalle vom Smp. 196 - 198 °; [a]ß =
+18 ° (c = 0,5; Aethanol / Wasser 1:1). Beispiel 4 : 13-Brom-9 , IQ-dihydro-ercfocornin
Analog Beispiel 2 wird mit (2R,5S,1OaS,lObS)-2,5-Diisopropyl-2-amino-3,ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
umgesetzt. Die dünnschichtchromatographisch und spektrographisch einheitliche Base ist nicht kristailisierbar.
Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge 3 N ätherischer Salzsäure versetzt und kristallisiert.
Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Smp. 218 220
° (Zers.) ; t«]^1 = + 36 c (c = 0,5; Aethanol /
Wasser 1:1). , .
Analog Beispiel 1 wird mit (2R,5S,10aS,10bS)-2-Isopropyl-2-amino-5-(tiutyl-2)-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydro-
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chlorid umgesetzt. Die erhaltene Titelverbindung
kristallisiert aus Methylenchlorid / Aether, Smp. 190 - 192 °i [a]*1 = - 12 ° (c = 0,5; Pyridin).
Hydrogenoxalat_:
Die Base wird in Methanol gelöst, mit der berechneten Menge Oxalsäure versetzt und kristallisiert; Emp.
192 - 194 ° (Zers.); Γα]*1 = + 41 ° (c = 0,5;
Aethanol / Wasser 1 : 1) .
Beispiel 6: 13-Brom-9>10-dihydro-c/:-erf;okryptin
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung mit (2R, 5S, 1OaS,
10bS)-2-Isopropyl-2-amino-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoc-ta-hydro-8H-oxazolo/5",
2-a7pyrrolo/2", 1-£7pyrazin-hydrochlorid
13-Brom-9,10-dihydro- vxr-ergokryptin erhalten.
Die als Ausganysrnaterial verwendete 13~Brom-9,10-dihydrolysergöäure
kann nach den folgenden Methoden A und B hergestellt werden:
Methode A
a) 2L 13-Dibrom-9 ,10-dihydrolyserg_säure
40,5 g 9,10-Dihydrolysergsäure werden unter leichtem
Erwärmen in 1,15 1 Eisessig gelöst, die rotbraune Lösung auf 10 ° abgekühlt, mit 104,9 g Pyridinhydrobromid-perbromid
versetzt und anschliessend bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden engt man
das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf die Hälfte ein, stellt den Rückstand unter Eiskühlung
mit konz. Ammoniak alkalisch und filtriert den ausgefallenen hellbraunen Niederschlag ab.
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Zur v/eiteren Reinigung wird der feuchte Filterrückstand mit je 300 ml konz. Ammoniak und Methanol in
der Wärme gelöst, mit Aktivkohle versetzt, klar filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation
am Rotationsverdampfer eingeengt. Mach Stehen über Nacht bei 0 ° wird abfiltriert, mit wenig Methanol
nachgewQsehen und im Vakuum bei 80 ° getrocknet.
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Man erhält blassyelbe Kristalle, Smp. ab 290 °
(Zers.), Γ«]^° = - 91 ° z 3 ° (c ^- 0,5 In Pyridin)
Eine Lösung von 2,2 g (5 m Mol) 2,13-Dibrorn-9,10-dihydrolysergsäure
in 10 ml Triethylamin und 50 ml
Wasser wird unter Zusatz von 2,2 g feuchtem Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme
von 1 ^equivalent H wird die Hydrierung abgebrochen,
vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure angesäuert
(pH 4,5 - 5,0). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuumexsikkator über
Phosphorpentoxid getrocknet und aus Methanol / Methylenchlorid / konz. Ammoniak umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung als farblose Nadeln, Zers. ab 290 °, («]* = - 57 ° (c = 0,5 in
Pyridin).
c) 13-Brom-9,lO^dihydrolvsergsäure
5 g 2,13-Dibron-9,10-dihydrolysergsäure v/erden in
75 ml Eisessig suspendiert und mit 30 ml 2 N Salzsäure und 30 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 ° erhitzt, nach 4 Stunden heiss
abfiltriert und der Filterrückstand mit 25 ml 50-proz. Essigsäure gewaschen. Das Filtrat engt man
im Vakuum ein und zieht den Rückstand dreimal mit Methanol im Vakuum hoch. Anschliessend löst man erneut
in 30 ml Methanol und versetzt in der Wärme mit 2 N Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion
(pH 12). Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert
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und die Säure durch Zugabe von Kisessig bis pH 4,6
ausgefüllt. Das abfiltritrte Kristallisat v/ird mit.
Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Zur Umkristallisation
löst man in mit Ammoniak gesättigtem
Methanol und engt im Vakuum sorgfältig bis zur Kristal J i sati on ein , wobei 13~BrcjTi-9 ,10-~di hydro-lysergsäare
mit den unter b) angegebenen Charakteristika erhalten v/ird.
Metlvode JB
a) 2_, 13-pibr om-9 ,10· d i hydro] y sergsäur omethy j es' er
56 g (200 m Hol) 9 , lO-D;i hydrolyscrgs/'u-roTnethyieGter
werden in 1000 ml Eisessig ge J öst und bei Π turnte reparatur
mit 1';G g (4 40 m Mo".) Pyriui r;hydiobrcmj.d-perbrornid
versetzt. IJs bildet sich ein hellgrüner Niederschlag, der nach 2 Stunden Reaktionszeit abfiltriert
v/ird. Ndich dem Waschen mit Methanol v;ird
der Filterrücketand zwischen. Methylenchlcrid unc.
20 %--ige.r Kaliumbicarbonatlösung verteilt. Die
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotav^φor zur Trockne eingedampft. Die
Titelverbindung kristallisiert aus Methanol, Smp.
264 - 265 ° (Zers.); [«3^° = - 56,8 ° (c = 0,578 in
Methylenchlorid).
b) IS-Brorn-Q^lO-dihydrolYsergsäurernethylester
22 g (49,8 m Mol) 2 ,13-Dibrom--9 , lO-dihydrolysergsäuremethylester
v/erden in 300 ml Eisessig gelöst, mit 120 ml 2 N Salzsäure und 120 g Zinkstaub versetzt.
Unter Rühren v/ird während 15 Stunden auf
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- **■ - ιοο-3ί2847325
80 ° erwärmt. Zur Aufarbeitung wird vom überschüssigen
Zink filtriert und dieses mit Wasser und konz. Ammoniak gewaschen. Unter Eiskühlung wird das
Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, wobei die Zinksalze in Lösung gehen. Dreimalige
Extraktion mit Methylenchlorid / Isopropanol (7 : 3) ergibt nach dem Einengen zur Trockene ein
Rohprodukt, das nach Dünnschichtchromatocramm 85 bis 90 I 13-Brom-9,lO-dihydrolysergsäuremethy1-ester
enthält. Chromatographische Reinigung an Kie.selgel ergibt reines Produkt vom Smp. 190 °
(Zers., Hochvakuum), [α] -- - 15,3 ° (c ~ 0,457 in
Methanoi) und Γ«]' = - 16,4 ° (c ~- 0,432 in
Methylenchlorid).
c) 13"Brom---9110-dlhvarolyserqsäure
5,5 g (15 m Mol) 13--Erom--9,10-dihydroly.oergsäuremethylester
v/erden in 100 ml Methanol und 10 mi Methylenchlorid gelöst, mit 40 ml 1 N Natronlauge
versetzt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Am Rotationsverdampfer werden Methylenchlorid
und Methanol abgedampft, der Rückstand wird mit wenig V/asser verdünnt und mit Eisessig auf
pH 4,6 eingestellt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird filtriert, mit Methanol gewaschen
und anschliessend aus mit Ammoniak gesättigtem Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung
in Form farbloser Kristalle vom Smp. 316 (Zers. im Hochvakuum), fcx]n = - 57 ° (c = 0,5 in
Pyridin) .
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bAÜ QRiüiNAL
Claims (9)
1. Heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Methyl oder Isopropyl und
R Isoprop^C,7 Iscrbu\:yl oder Benzyl bedeuten, und
ihre Säureadditionssalze.
2. 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel II)
3. 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel V)
4. Heterocyclische Verbindungen der Formel VII, worin
R für eine niedere Alkylgruppe steht.
5. Heterocyclische Verbindungen der Formel VIII, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.
6. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt),
worin R1 Methyl oder Isopropyl und R^ Isopropyl, sec.-Butyl,
Isobutyl oder Benzyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer tertiären organischen
Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R und R2 obige Bedeutung haben, in Form ihres Salzes
umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre
pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
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7. Verfahren zur Herstellung von 13-Brom~9,10-dihydrolysergsäure
(Formel II), dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Dihydrolysergsäure bromiert und die
entstandene 2,13-Dibrom~9,10-dihydrolysergsäure
(Formel V) anschliessend reduziert.
8. Verfahren zur Herstellung von 13~Brom-9,10-dihydrolysergsäure
(Formel II), dadurch gekennzeichnet, dass man einen 9,10-Dihydrolysergsäureester der Formel
VI, worin R für einen niederen Alkylrest steht, bromiert, den entstandenen 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure
ester (Formel VII), worin R für einen niederen Alkylrest steht, selektiv reduziert
und den erhaltenen 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäureester
(Formel VIII), worin R für einen niederen Alkylrest steht, anschliessend verseift.
9. Arzneimittel, enthaltend neue heterocyclische Verbindungen der Formel I, worin R1 Methyl oder Iso-
/ sec-Buty1, L
propyl und R Isoprc3p"yl,/Isobutyl oder Benzyl bedeuten.
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