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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer (2-Imidazolin-2-ylamino)-2 1 ,3-benzoxadiazole der Formel I,
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worin Rl und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Nitro, Cyano oder Hydroxy stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils 14 Kohlenstoffatome besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und entweder A für Wasserstoff und B, Z und X zusammen mit dem Kohlen stoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe -C=-N stehen, oder A und B zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und X und Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare
Gruppe stehen,
oder deren tautomere Form mit Äthylendia min umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzoxadiazole der Formel I,
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worin Rl und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Nitro, Cyano oder Hydroxy stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, und ihrer Säureadditionssalze.
Aus der CH-Patentschrift Nr. 599 207 sind 4-(2-Imidazolin- 2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazole, die eine Antitremor- und Antirigorwirkung sowie muskelrelaxierende Wirkung besitzen, bekannt.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom oder Chlor.
Die Alkylgruppen stehen für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl.
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel Ia,
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wiedergegeben wird. Einfachheitshalber werden die Verbindungen der Formeln I und Ia unter der Formel I zusammengefasst. Dasselbe gilt für die im Folgenden genannten Ausgangsverbindungen der Formeln II und III.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, und entweder A für Wasserstoff und B, Z und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe -CN stehen, oder A und B zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und X und Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare Gruppe stehen, oder deren tautomere Form mit Äthylendia- min umsetzt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise, beispielsweise die der DOS 2 322 880, durchgeführt werden.
X und Z sind entweder gleich oder verschieden und bedeuten zweckmässigerweise eine R3S-, eine R3NH-, eine R30oder die O2NNH-Gruppe, worin R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder sie bedeuten jeweils Chlor. Vorzugsweise steht X für SCHI und Z für NH2.
Vorzugsweise verwendet man ein Säureadditionssalz der
Verbindung der Formel II, z.B. das Hydrojodid, und Äthylendiamin in Form von freier Base, oder die Verbindung der Formel II in Form der freien Base und ein Monosäureadditionssalz des Äthylendiamins, z.B. das Tosylat.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise zwischen 60 und 1600C, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder n-Pentanol, Dioxan, Nitrobenzol oder Xylol.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Es wird angenommen, dass bei der erfindungsgemässen Umsetzung Zwischenverbindungen der Formel III,
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worin R1, R2 und Z obige Bedeutung besitzen, oder deren Tautomere entstehen, die durch Ringschluss Verbindungen der Formel 1 bilden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IIa,
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, können z.B.
erhalten werden, indem man 4- bzw. 5-Amino-2,1,3-benzoxadiazole der Formel IV,
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Cyanamid oder einem Alkylcyanamid, dessen Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer Säure in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die übrigen Verbindungen der Formel II können analog zu einem an sich bekannten Verfahren, z.B. der DOS 2 322 880, unter Verwendung von 4- bzw. 5-Amino-2,1,3-benzoxadiazol Derivaten hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Zur Salzbildung geeignet sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken die Verbindungen der Formel I myotonolytisch, wie dies beispielsweise unter Verwendung des von Teschendorf et al. (Arch. Exp. Pharmacol.
266 [1970], 467-468) beschriebenen Tests festgestellt wurde.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Myotonolytika verwendet werden. Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis zwischen 0,0002 und 1 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4mal täglich oder in Retardform. Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I zwischen 0,01 und 10 mg, z.B.
zwischen 0,1 und 6 mg, vorzugsweise zwischen 0,15 und 3 mg betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 0,025 und 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken überdies auf den Blutdruck. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl.
Biol. and Med. 57, 104, 1944) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/ kg zeigt. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 30 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 8 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von ihren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4- (2-Imidazolin-2-yl-amino)-5 -methyl-
2,1,3-benzoxadiazol
16,4 g S-Methyl-N-(5-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- isothiuronium-jodid werden in 100 ml Methanol suspendiert und die Suspension mit 3,5 ml Äthylendiamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2 Stunden lang auf 140 C erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird zwischen 200 ml Chloroform und 50 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisie ren aus Methanol 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl2,1,3-benzoxadiazol vom Schmelzpunkt 219-2210.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Die Lösung von 12 g Ammoniumrhodanid in 300 ml Aceton wird im Eisbad mit 14 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wird zusammen mit 15,5 g 4-Amino-5-methyl-2,1-3-benzoxadiazol I Stunde lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 200 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxid Lösung rasch zum Kochen gebracht. Nach 5 Minuten wird die Lösung abgekühlt und mit Eisessig schwach angesäuert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, mit wenig Methanol ausgekocht und mit Äther gewaschen.
Der auf diese Weise erhaltene N-5-Methyl-(2, 1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-thioharn- stoff wird zusammen mit 14 g Methyljodid in 160 ml Methanol 1 Stunde lang gekocht und das Gemisch danach zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes S-Methyl-N-(5-methyl-2,1,3benzoxadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid, das ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, wobei x die Stellung von 2-Imidazolin-2-yl-amino angibt: Beispiel R R2 x Smp.
2 H H 4 164166
3 5-OCH3 H 4 212-215
4 5-Cl H 4 239-241
5 4Cl H 5
6 4-Br H 5 256260 (Zers.)
7 6-Cl H 5
8 5-F H 4
9 5-Cl 7-Cl 4 10 5-CH3 7-Cl 4 11 5-Cl 7-CH3 4 12 5-CHI 7-CH 3 4 13 7-Cl H 4 258-260 14 7-CH3 H 4
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new (2-imidazolin-2-ylamino) -2 1, 3-benzoxadiazoles of the formula I,
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wherein Rl and R2 each independently represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylmercapto, nitro, cyano or hydroxy, the alkyl groups each having 14 carbon atoms, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
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wherein Rl and R2 have the above meaning, and either A is hydrogen and B, Z and X together with the carbon atom to which they are attached represent the group -C = -N, or A and B together form a second bond between mean the nitrogen and the carbon atom, and X and Z each independently of one another for a cleavable
Stand group,
or the tautomeric form thereof is reacted with ethylenediamine, and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new (2-imidazolin-2-yl-amino) -2,1,3-benzoxadiazoles of the formula I,
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wherein Rl and R2 each independently represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkylmercapto, nitro, cyano or hydroxy, the alkyl groups each having 1-4 carbon atoms, and their acid addition salts.
From Swiss Patent No. 599 207 4- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2,1,3-benzothiadiazoles are known, which have an anti-tremor and antirigor effect and muscle relaxant effect.
In the compounds of the formula I, halogen in each case means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or chlorine.
The alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert. Butyl.
The compounds of the formula I can occur in their tautomeric form, which are represented by the formula Ia,
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is played. For the sake of simplicity, the compounds of the formulas I and Ia are summarized under the formula I. The same applies to the starting compounds of the formulas II and III mentioned below.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II
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where Rl and R2 are as defined above, and either A is hydrogen and B, Z and X together with the carbon atom to which they are attached represent the group -CN, or A and B together represent a second bond between the nitrogen and represent the carbon atom, and X and Z each independently represent a cleavable group, or their tautomeric form is reacted with ethylenediamine.
The process can be carried out in a manner known for the production of analog connections, for example that of DOS 2 322 880.
X and Z are either the same or different and expediently mean an R3S, an R3NH, an R30 or the O2NNH group, in which R3 represents hydrogen or an alkyl group having 1-3 carbon atoms, or they each represent chlorine. X is preferably SCHI and Z is NH2.
An acid addition salt is preferably used
Compound of formula II, e.g. the hydroiodide, and ethylenediamine in the form of free base, or the compound of formula II in the form of free base and a mono acid addition salt of ethylenediamine, e.g. the tosylate.
The process is expediently carried out at temperatures between 0 and 2000C, preferably between 60 and 1600C. Suitable solvents are alcohols with 1-8 carbon atoms, such as methanol, ethanol or n-pentanol, dioxane, nitrobenzene or xylene.
The compounds of formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
It is assumed that in the reaction according to the invention, intermediate compounds of the formula III,
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wherein R1, R2 and Z have the above meaning, or their tautomers are formed which form compounds of formula 1 by ring closure.
The compounds of the formula IIa used as starting compounds,
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where R1, R2 and R3 have the above meaning, e.g.
can be obtained by using 4- or 5-amino-2,1,3-benzoxadiazoles of the formula IV,
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wherein Rl and R2 have the above meaning, with cyanamide or an alkylcyanamide, the alkyl radical of which has 1-3 carbon atoms, in the presence of an acid in a manner known per se.
The other compounds of formula II can be analogous to a process known per se, e.g. the DOS 2 322 880, using 4- or 5-amino-2,1,3-benzoxadiazole derivatives.
The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa. Suitable for salt formation are e.g. Hydrochloric acid, acetic acid, maleic acid etc.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are notable for pharmacodynamic properties. In particular, the compounds of formula I have a myotonolytic effect, as is the case, for example, using the method described by Teschendorf et al. (Arch. Exp. Pharmacol.
266 [1970], 467-468).
The compounds of formula I can therefore be used as myotonolytics. The dose to be administered for this application depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of between 0.0002 and 1 mg / kg of animal body weight, expediently administered in several portions 2-4 times a day or in sustained release form. In larger mammals, the daily dose of compounds of formula I should be between 0.01 and 10 mg, e.g.
be between 0.1 and 6 mg, preferably between 0.15 and 3 mg. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 0.025 and 5 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I also act on blood pressure. In particular, they have antihypertensive properties, as can be seen in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat (method according to A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl.
Biol. And Med. 57, 104, 1944) at doses of 0.1 to 10 mg / kg. The compounds of formula I can therefore be used to treat hypertension. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of 0.5 to 50 mg / kg of animal body weight. For larger mammals, a daily dose of between 30 and 1000 mg is indicated. This dose can also be administered in smaller doses 2-4 times a day or in sustained release form.
A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 8 and 500 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same level of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
their salts can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 4- (2-Imidazolin-2-yl-amino) -5-methyl-
2,1,3-benzoxadiazole
16.4 g of S-methyl-N- (5-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) isothiuronium iodide are suspended in 100 ml of methanol and the suspension is mixed with 3.5 ml of ethylenediamine. The mixture is refluxed for 1 hour. The solvent is then evaporated off and the residue is heated to 140 ° C. for 2 hours. The cooled product is partitioned between 200 ml of chloroform and 50 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, the organic phase is dried and evaporated. After recrystallization from methanol, the residue gives 4- (2-imidazolin-2-yl-amino) -5-methyl2,1,3-benzoxadiazole of melting point 219-2210.
The starting material used in this example is obtained as follows:
The solution of 12 g of ammonium rhodanide in 300 ml of acetone is mixed with 14 ml of benzoyl chloride in an ice bath and stirred for 10 minutes. This solution, together with 15.5 g of 4-amino-5-methyl-2,1-3-benzoxadiazole, is refluxed for 1 hour, cooled and diluted with 4 times the amount of water. The precipitate is filtered off and quickly boiled with 200 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. After 5 minutes the solution is cooled and weakly acidified with glacial acetic acid. The precipitate is washed with water, boiled with a little methanol and washed with ether.
The N-5-methyl- (2, 1, 3-benzoxadiazol-4-yl) thiourea obtained in this way is boiled together with 14 g of methyl iodide in 160 ml of methanol for 1 hour and the mixture is then evaporated to dryness. Crude S-methyl-N- (5-methyl-2,1,3benzoxadiazol-4-yl) -isothiuronium iodide is obtained, which is used in the above reaction without further purification.
Using the method described in Example 1 and corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained, where x indicates the position of 2-imidazolin-2-yl-amino: Example R R2 x mp.
2 H H 4 164166
3 5-OCH3 H 4 212-215
4 5-Cl H 4 239-241
5 4Cl H 5
6 4-Br H 5 256260 (dec.)
7 6-Cl H 5
8 5-F H 4
9 5-Cl 7-Cl 4 10 5-CH3 7-Cl 4 11 5-Cl 7-CH3 4 12 5-CHI 7-CH 3 4 13 7-Cl H 4 258-260 14 7-CH3 H 4