JPS6314783A - ２−ハロゲン化エルゴリン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、エルゴットアルカロイド及びそれ等の誘導体
の２位をハ「１ゲン化する新規な方法に関する。

〔発明の構成及び効果〕

本発明は構造部分ＩＩ　ａ を含有するニルゴツトアルカ「１イド、及びそれ等の誘
導体（以下エルゴリン誘導体と称す）が、ジメチルスル
ホキシ１ハ　トリアル＋ルーもしくはトリアリールハロ
シラン及び所望によりハロゲン化水素からなる系を用い
て高収率でかつ選択的に２位においてハ１】ゲン化され
るごとの知見に基づいている。

以下余白 本発明は式Ｉ： （式中、Ｘはハロゲンを表わし； Ｒ１は水素、０１〜４アルキル基、アシル基又は置換ア
シル基を表わし； Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は水素を表わすが、又はＲ２はＲ
３と共に、又はＲ３はＲ４と共にそれぞれ別の化学結合
を形成し；さらに Ｒ１はヒドロキシメチル、メトキシカルボニル又はカル
ボキシル基又は−ＣＩ＋２−０１１基（基中、Ｒはアシ
ルもしくは置換アシル基である）、又は−０１１□Ｘ基
（基中、Ｘはハロゲンである）、又は−Ｃｏ−Ｎｌｌ−
（ａ）基 り−Ｆ余白 （式中、Ｒ′はメチルもしくはイソプロピル基であり、
Ｒ１１はヘンシル、イソブー１ピルもしくはイソブチル
基である）であるか、又は Ｒ１はメチル基を表わし Ｒ３およびＲ４は水素を表わし、更に Ｒ５はヒドロキシメチル−ル又は　ＣＩｌ□−〇Ｒ基（
基中、Ｒは５−プロモニニ７−ｆ−ノイル基である）を
表わすか、又は Ｒ，およびＲ２は水素を表わし； Ｒ３およびＲ４はノシン・緒になって別の化学結合を形
成し；さらに Ｒ５はメチル基を表わす） で表わされる一部公知（一部新規）の２−ハロゲン化エ
ルゴリン誘導体、並びにそれらの酸付加塩の製法に関す
る。この新規の方法によれば式■： （式中、Ｒ＋　　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義し
た意味である：但し、Ｒ５は−ＣＨ２Ｘ基とは異なる） で表わされる化合物、又はその酸付加塩、又は式ＩＩの
数種の化合物を含有するエルゴットアルカロイド塩基の
粗製混合物又はこの混合物の塩を、ａ）ジメチルスルホ
キシド、トリアルキルハロシラン、又はトリアリールハ
ロシランおよび所望によりハロゲン化水素から成る系を
室温で用いてハロゲン化し、更に所望により、得られた
式Ｉ（式中、Ｒ＋　　、Ｒｚ　　、Ｒ３およびＲ４は水
素であるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって又はＲ３と
Ｒ４は一緒になってそれぞれ化学結合を形成し更にＲ３
は−Ｃｌ（２−０１１）＆　ＯＩ；中、Ｒはアシルもし
くは置換アシル基である）の２−ハロエルゴリン誘導体
を １）Ｎ−アシル化もしくはＮ−ホルミル化し；又は ｉｉ）所望により、得られた式Ｉ　（式中、Ｒ１はメチ
ル基であり、Ｒ２はメトキシ基であり、Ｒ３およびＲ４
は共に水素であり、Ｒ１はヒドロキシメチルである）の
化合物をエステル化するが；又は、 ｉｉｉ　）所望により、得られた式１　（式中、Ｒ１お
よびＲ４は共に水素であり、Ｒ２とＲ３は一緒になって
化学結合を形成し、Ｒ５はメトキシカルボニル基である
）の化合物を加水分解するが、又はｂ）式Ｉ　（式中、
Ｘはハロゲンであり、Ｒ１はアシルもしくは置換アシル
基であり、Ｒ，、Ｒ。

およびＲ４は水素であるか、又は［？２とＲ３は一緒に
なって、又は１ン、と１ン、は・緒になって化学結合を
形成し、１ン、は−Ｃ１１２Ｘ７．Ｑ　（Ｊ（中、Ｘは
ハロゲンである）の化合物のより狭い基を得るため、弐
■（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３。

Ｒ４およびＲ１は先に定義した意味である）の化合物又
はその酸付加塩、又は式■の種類の化合物を含むエルゴ
ットアルカロイド塩基の粗製混合物又はこの混合物の塩
をＮ−アシル化し又はＮ−ホルミル化し、得られたＮ−
アシル誘導体をａ）のもとて上記の如くハロゲン化し、
所望により、先のプロセスａ）又はｂ）の任意の工程で
得られた式Ｉの化合物を他から分離し、更に所望により
それらの酸付加塩に変換することを特徴とする。

本発明方法によって得られる式Ｉの化合物は、一部公知
であり又一部新規生成物でありこれ等は一方では価値あ
る薬理効果を有し、他方では他の医薬的に有効な物質の
調製の為の中間体である。

部分的に新規なハロゲン化リセルゴール又はエリモクラ
ビン誘導体である、式Ｉ　（式中Ｒ１は水素、アルキル
もしくはアシル基であり、Ｒ６はヒドロキシメチル又は
−ＣＨ２−ＯＲ又はＣＨ２Ｘ基である）の化合物は、非
常に好ましい神経弛緩作用及び抵抗酸素作用を有する。

（命名法に関し、化学的にリセルゴールは８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレンであり、エリモ
クラビンは８−ヒドロキシメチル　６−メチル−８−エ
ルゴレンである）この群に属する公知化合物の薬理作用
は最初に、木出願人門先つ出願に初めて開示された（公
布されたヨーし１ソバ特約出願第０．２０８，４４７参
照）。式■　（式中、Ｒ１ば水素、０１〜４アルキル基
又はアシルもしくは置換゛ｒシル基であり、Ｒ２はＲ３
と共に又し１１ン、はＲ６と共に一緒になってそれぞれ
化合結合を形成し、更にＲ１はヒドロキシメチル又は−
Ｃ１１，−ＯＲ又は−６１１□Ｘ基（基中Ｒ及びＸは先
に定義した意味である）の化合物、並びにそれ等の薬理
作用は、最初に本出願人自身のハンガリイ特許出願１７
＋９／１１（ｉに開示された。

Ｒ１としてメチル基、Ｒ１及びＲ４として水素、Ｒ２と
してメトキシ基及びＲ３とじて−ＣＨ，−ＯＲ基（基中
Ｒは５−ブロモニコチオイル基である）の化合物能の認
識機能を改善し更に抵抗酸素作用を示す２−ハロゲン化
ニセルゴリン誘導体である。

ハロゲン化ニセルゴリン誘導体及び新規２−クロロ−及
び２−ヨードリセルボリンの薬理作用は最初に、本出願
人自身のハンガリイ特許９０４，９５７明細書に開示さ
れていた。

Ｒ，及びＲ４として水素及びＲ６として−Ｃｏ−ＮＨ−
（ａ）基を有し、Ｒ２と共にＲ３は化学結合を形成する
化合物のうち、最も価値ある物質は２−ブロモ−α−エ
ルゴクリプチンでありこれは過プロラクチン血症の治療
に対し有用である。

本発明の新規プロセスを用いて得ることのできる、式Ｉ
の他の２−ハロゲン化エルゴリン誘導体は、２−ハロゲ
ン化ニセルゴリン（２−へロニセルゴリン）、２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチン及び他の化合物の如き、医薬
的に活性な物質の調製に対する価値ある中間体である。

先に定義した式において、ハロゲンとしてのＸは塩素、
臭素又はヨウ素であってよく、０１〜．アルキル基とし
てのＲ＋　は、直鎖又は分枝鎖の基であり例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
第ニブチル又は第三ブチル基であってよく、 アシル基としてのＲ１は脂肪族アシル基例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はヘキサノイル
基に対しても、あるいは又アルアルキルアシル基例えば
フェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル基に対
しても、あるいは又複素環式アシル基例えばピコリル、
フロイル、ニコチノイル又はイソニコチノイル基に対し
ても意味を表わし； 置換アシル基としてのＲ５は、環置換芳香族もしくは複
素環式アシル基、例えばトリメトキシベンゾイル、４−
クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、５−フ゛じ
ｌモニニ１チノイＪし又はピログルタミル基を表わし； −ｃｔ＋ｚ−ＯＲ基としてのＩ？、はＲ１に対しアシル
基として先に定義された如きＲとしてアシルもしくは置
換アシル基を含有する。

本発明のプロセスにおいて出発物質として用いた式■の
化合物は−・部公知の天然のアルカロイドであるか又は
文献により公知のノＪ法で調製できる。

（Ｒ８） 即ち式■（式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＲ，ｌと共に
化学結合を形成し、Ｒ４は水素であり更にＲ５はヒドロ
キシメチル基である）のりセルゴールは、英国特許１，
３９８，９９７に従い植物を抽出することによって得る
ことができる。リセルゴールは又、エリモクラビンの異
性化により調製することもできる（Ｂｕｌｌ、Ａｒｇ、
Ｃｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｊａｐａｎ　２０．９５（１９５６
）；１１ｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　４Ｌ１９８４　
（’１９５８））　、式■（式中Ｒ３は水素であり、Ｒ
３はＲ４と一緒になって化学結合を形成し、Ｒ２は水素
であり更にＲ５はヒドロキシメチル基である）のエリモ
クラビン並びに発酵によるその調製は最初に、Ｊ、Ａｇ
ｒｉｃ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、２５，４５８（１９５２）に記載
された。Ｒ２。

Ｒ３及びＲ４として水素を含有する誘導体は、それぞれ
リセルゴール又はエリモクラビンを水素化することによ
り調製できる（（Ｙ、Ｙａｍａｔｏｄａｎｉ　Ｓ、　：
Ｂｕｌｌ、＾ｇｒｉｃ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ
、１９．９４０（１９５５））　Ｒ＋とＲ２は水素であ
り、Ｒ１はＲ４と共に化学結合を形成し更にＲ７はメチ
ル基である、アグロクラビンは、公知の天然アルカロイ
ドであり、これはリセルゴール及びエリモクラビンに近
似しており、発酵によるそのｊＡ］製は最初Ｍ、テアへ
により開示された（Ｊ、Ａｇｒｉｃ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、Ｉａｐａｎ、　２５，４５８（１９５２））　。

いわゆる「ペプチドアルカｌ」イト」（こ＼でＲ２及び
Ｒ４は共に水素であり、Ｒ２はＲ９と一緒になって化学
結合を形成し、Ｒ１は−ＣＯ−Ｎｉ＋　−（ａ）、１で
ある）も又公知のエルゴットアルカロイドである（アル
バー１・　ポソーンン：ｒＤｉｅ　Ｍｕｔｔｅｒｋｏｒ
ｎ＋＋１ｋａｌｏｉｄｏ　　ｌ　、ｌ９６４）。Ｒ７゜
Ｒ２，Ｒ：Ｉ及びＲ４として水素並びにＲ１として−Ｃ
ｏ−Ｎｌｌ　−（ａ　）ノ、（を有する「ペプチド７　
／Ｌ／　、／Ｊ　。

イド」のジヒドｌ：ｌ　ＡＡ　ｊＩ体は、例えば米国特
許２．０８６，５５９に記載された方法に（〕Ｌい、天
然ペプチドアルカロイドの水素化に、Ｌり得ることがで
きる。

式■（式中１？＋及びＲ４４：ｌ’、　ｊ！、に水素で
あり、Ｒ２とＲ３は一緒になっ゛（化学結合を形成し更
にＲ１はメトキシカルボニルノ、（である）のりセルギ
ン酸メチルエステルは、最初リセルギン酸とジアゾメタ
ンとのエステル化により調製された（スミス及びテミミ
ス：　Ｊ、ＣＩ＋ｅｍ、Ｓｏｃ、　　１９−３６．１４
４０）。［ン２及びＲ３として水素を含有するジヒドロ
リセルギン酸誘導体の調製は、最初Ａ、ストール及びＡ
。

ホフマンによって開示された（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、＾
ｃｔａ３Ｌ６３５（１９４６）　）。

式■　（式中Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はメトキシ基
であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり史にＲ６はヒドロキ
シメチル基である）の１−メチルルミリセルゴール及び
その調製がヨーロッパ特許０．００４，６６４に記載さ
れた。

Ｒ５として−Ｃ１ｈ−ＯＲ基（基中Ｒは５−ブロモニコ
チノイル基である）を有する式■のニセルゴリンは、一
部公知の気管支拡張剤であり、米国特許３，２２８，９
４３に開示された。

Ｒ１としてメチル基及びＲ５としてヒドロキシメチル基
を有する、式■の１−メチルリセルゴール及び１−メチ
ルエリモクラビンの調製は次の文献に記載された二Ｅ、
エイソヒ：　Ａｒｃｈｉｖ、Ｐｈａｒ＋ｎ。

現６．７１１３（１９１３３）　；及びＪ、スミデカー
ル及びヤマンスキイ：　Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、４７＋６２２０（，１９Ｂ２）。

Ｒ１として水素及びＲ，として−ｉ’：Ｉ＋２−ＯＲ基
を有する８−アシルリ１？ルゴール及び８−アシルエリ
モクラビン誘導体Ｌ１１、ヘルギー特許７５３，６３５
に開示された。

Ｒ，として水素及びｒン、として−ＣＩｌ□Ｘ基を有す
る式■の出発物質は、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｃｏｍｍ。

３９．２８１９（’１９６９）に記載される如く調製で
きる。

最後にＲ，としてアシルもしくは置換アシル基並びにＲ
１として−ＣＩｌ□−Ｏ１？基を有する式■の新規ジア
シル誘導体は、それぞれリセルゴール又はエリモクラビ
ンのジアシル化により調製できる。

この目的に対しリセルゴール又はエリモクラビンはそれ
ぞれ、アシル化に対し適当なカルボン酸誘導体、例えば
酸無水物、ハロゲン化アシル又はケトンを用い、好まし
くはハロゲン化アシルを用い公知の方法でアシル化され
る。ハロゲン化アシルを用いるアシル化を行う際、非極
性の非プロトン性溶剤例えば塩素化炭化水素例えばクロ
ロホルム、四塩化炭素又はジクロロメタン又は芳香族炭
化水素、例えばヘンゼン又はトルコｙンを、室温ないし
く２２） 用いる溶剤の沸点の範囲で、酸結合剤及び触媒の存在下
で用いられる。

本発明のプロセスにおいて、純粋なエルゴリンＲＭ　導
体が出発物質として用いられるが、本発明のプロセスは
又多数のエルゴリンアルカロイド又はその塩を含有する
いわゆる粗製アルカロイド混合物を出発物質として用い
る場合にも使用できる。

Ｒ５として−ＣＯ−ＮＨ−（ａ）基又はメトキシカルボ
ニル基を有する式■の化合物の場合に、「イニン」ジア
ステレオマーの形態も可能である。これ等の化合物を出
発物質として用いる場合、式Ｉの適当なハロゲン化「イ
ニン」化合物が得られ、これは次いで適当な「イン」形
に変換される。

本発明プロセスを用いて得られる式■の新規な医薬とし
て有効な化合物に関し、これ等の化合物又はその酸付加
塩を有効成分として含有する組成物並びにこれ等の医薬
組成物の調製プロセスも又本発明の範囲内である。

２位のエルゴットアルカロイドのハロゲン化は最初Ｆ、
　　ｌ・キシラー及びＡ、ホフマンにより開示された（
ｌｌｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃ１．＋＋、卸、２１［１０
（１９５７）　）　。これ等の著者等はいわゆるベプチ
ド〆ルカロイドをＮ−ハロスクシンイミドを用い゛ζハ
１コゲン化した。

ヘルギー特許８５８．６３３によれば、カルビンタイプ
のアルカロイドは塩化チオニル及びボロン［・リフルオ
リドエテラ−１・錯体を用いて塩素化された。

クラビンアルカロイ１−のハロゲン化皮ヒｉ規２−ハロ
ゲン化クラビン誘導体の調製は、本出願人自身のハンガ
リイ特約’　＋９０．！］２０及びヨー口・ソバ特許０
．２０８．４４１に開示され５、二の方法に従い、クロ
ル化が気体塩化水素を用いあるいは無水テトうしドロフ
ラン中第三ブ千ルハイボクロライＩ・を用いて飽和され
たジメチルスルホキソＩを用いて行われ；ブロム化又は
Ｅｌつ素化はそれぞれ頃素又はｑつ素をそれぞれ用いあ
るいは又Ｎ　ブロモスクシンイミド又はＮ−：Ｉ　−ト
スルシン・イミドをそれぞれ用いて行われる。

エルゴリン骨格の２位がハ１１リン化された式１の化合
物のうち、公知の医薬とし゛（活性な薬物は２−ブロモ
−α−エルゴクリプ・ｙ−ンでありこれはＲ１として−
ＣＯ−ＮＨ−（ａ）基を有し、こ＼においてＲ′はイソ
プロピル基を表わし更にＲ１１はイソブチル基を表わし
、Ｒ７及びＲ４は共に水素であり、Ｒ２及びＲ３は一緒
になって化学結合を形成し更にＸは臭素である。２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチンの調製に対し、多くのプロ
セスが知られている。

２−フ゛ロモーα−エルゴクリプチン スイス特許５０７，２４９において初めて開示され、こ
れによりα−エルゴクリプチンはブロム化された。

この反応は、温和なブロム化剤、例えばＮ−ブロモフタ
ルイミド、Ｎ−プロモスクシンイミＦ１Ｎーブロモカプ
ロラクタム又はジオキサン−ブロム錯体を用い不活性溶
剤中１０℃〜８０℃の温度で行われる。適当な不活性の
、非極性溶剤は、例えばジオキサン、アセトニトリル及
びジクロロメタンである。ブロム化反応の時間は、７０
分〜６時間に亘る。ブロム化剤は過剰量用いられるから
でも、本出願人の繰り返しの実験において以下の内容が
観察された。即ち反応は選択的でなくかつ出発物質の一
部が未変化のま＼残る。加えて、このブロム化反応は多
量の分解産物を伴い、これにより同定不可能な黒色でか
つ一部タール状のイ４：成物が得られる。未変化の出発
物質及び幅生成物は、カラムクロマトグラフィー法によ
り２−ブロモ−α−エルゴクリプチンから分翔（される
べきである。多量の溶剤の除去は冗長な手順であり、こ
れにより生成物はより着色−づる。この特約においては
収率は示されておらず、本出願人自」、；Ｉの測定によ
れば、未変化のαー＝エルゴクリプ千ンの甲は２０〜３
０％である。

ドイツ特許２，７５２．５．’１２によれば、α−エル
ゴクリプチンは不活性ガス例えば窒素雰囲気のもと、環
状エーテルに熔解１−７たピ＋：＋　ＩＪ　ｌンジブロ
ミド臭化水素塩又はＮ−ゾｎ　Ｊ・す°ツカリンを用い
、ラジカル開始剤の存在下室温で又は幾分高温でブロム
化される。粗製還元）１成物から、プロＪ、化化合物の
みが、特定の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー
法によりｉｒｉｍ＋できる。ゾ［１１１化は５５℃ない
し室温で行われる。反応は５０゛Ｃで３０分紺続し、反
応混合物は室温で２日間保持し反応を完結させる。この
特許の実施例によれば、収率は７８〜８７％に達する。

これ等の収率は本出願人自身の追試によれば再現できな
かった：即ち出発α−エルゴクリプチンは反応に消費さ
れるけれども、２０〜３０％の未知の幅生成物並びに５
〜１０％の２−フ゛ロモーα−エルゴクリプチン ーエルゴクリプチンに加えて形成される。これ等の化合
物のみが上記特定のクロマトグラフィー法により２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチンから分離できる。

要約すると、上述のプロセスの共通の欠点は、以下の点
にある。即ち開示された反応時間が長く、目的のブロム
化生成物の収率が定量的でなく更に得られた生成物は、
カラムクロマトグラフィー法を用いて精製されねばなら
ず、これは工業的規模では非常な困難を伴って実現でき
るのみである。

より有利なプロセスが、本出願人のベルギー特許９０４
　、　８９７において２−ブロモ−α−エルゴクリプチ
ンの調製に対し開示され、これによりα−工ルゴクリプ
チンが無水ジメチルスルホキシド中、室温で臭化水素ガ
スを用いてブＩーｌム化される。今日まで知られたプ１
，１セスと比較すると、このブロム化は、非常に短時間
内で進ｆＩＬ，史にエルゴリン骨格の２位に選択的であ
る。

実験室で非常に良好な収率を与える、このプロセスの欠
点は、以下の点にある。即ち特定のシーリングと材料を
備えた装置が工業的規模で要求されることであり；即ら
、反応は強い酸性媒体の結果非常に急進的である。

このプロセスの他の困難性は、以下の点にある。

即ちブロム化は限定された水分含量のもとで高収率で達
成できるのみである；ごの限定された量よりもより高い
水分含量の存在下では、選択的ブロム化反応は好ましく
ない酸化反応により不都合である。即ち、ブロム化が大
量のもとで行われる場合、好ましい条件のもとての反応
の実施、反応中に発生する水分並びに系中に存在する水
分の除去の必要性は、補助的な装置ｉ１１２びに技術的
操作を必要とし、このことは小規模で簡１ｎに行うこと
ので（２Ｆ＋） きるこの反応の実施を非常に困難にする。

本発明の目的は、選択的ハロゲン化プロセスを行うこと
であり、このプロセスは従来技術のハロゲン化プロセス
と比較してエルゴリン骨格の２位のハロゲン化に対しよ
り好ましく使用できる。

本発明の新規プロセスによれば、エルゴリン誘導体は、
ジメチルスルホキシド、トリアルキルハロシラン又はト
リアリールハロシラン及び所望によりハロゲン化水素か
らなる新規なハロゲン化システムを用いて選択的にハロ
ゲン化される。文献においては、トリアルキルハロシラ
ン又はトリアリールハロシラン化合物を用いて炭素−水
素結合から直接炭素−ハロゲン結合が形成できるという
記載は見い出されない。

以下の内容は公知である。即ち上記ハロシランは、予め
形成されたアセトキシ基の分解により炭素−ハロゲン結
合の形成の為に上記ハロシランが糖化学において用いる
ことができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ。

、ＬＵ，　３０７５（１９８０））。この文献において
、トリメチルヨードシラン及びトリメチルブロモシラン
も又使用できた。不活性溶剤、例えばトルエンがこの反
応において用いられ、この反応は数時間継続し更に高温
度、例えば約８０℃を必要とする。

米国特許３，９９２，４２２によれば、ステロイドが、
トリアルキルクロＩ：１シラン又はトリアリールブロモ
シランをそれぞれ用いクロル化又はブロム化される。炭
素−ハロゲン結合は、先に形成されたアシル誘導体を分
解することにより形成される。

Ｊ．Ｗ．ギラル］′及びＭ．アイスラエル（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　ｌ、ｅＬＬｅｒｓ，２２．５１３）によ
れば、アノマーのグリコジルアセテ−１・がトリメチル
ブロモシランでブロム化される。この反応において、炭
素−ハロゲン結合ｔ）又、炭素−酸素結合の分解後に形
成される。

本発明のプロセスによれば、エルゴリン誘導体は２位で
選択的にハロゲン化され、ご覧で炭素−ハロゲン結合が
炭素−水素結合から直接形成される。ハロゲン化は使用
されるトリアルキルハロシラン又はトリアリールハロシ
ランに対して計算された過剰のジメチルスルホキシドを
用い更に所望によりハロゲン化水素を用いて行われる。

この反応において、ジメチルスルホキシドは不活性溶剤
とは考えられない。適当なトリアルキルハロシランは、
例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラ
ン、トリ　（ｎ−プロピル）クロロシラン、トリ　（ｎ
−ブチル）クロロシラン又は−ブロモシラン又はヨード
シラン、好ましくはトリメチルクロロシラン、トリメチ
ルブロモシラン又はトリメチルヨードシランであるが；
トリアリールハロシランとして例えばトリフェニルクロ
ロシラン、トリフェニルブロモシラン又はトリフェニル
ヨードシランを用いることができる。適当なハロゲン化
水素は塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素でありこれ等
は出発アルカロイドの１モルに対して計算された約０．
１〜１当量の量である。これ等の試剤を用いて、ハロゲ
ン化反応の選択性はより高くかつ反応速度も増加する。

上記報告された従来技術のプロセスと比較して、本発明
のプロセスは法外に好ましい：ハロゲン化は室温で非常
に短時間、即ち５〜２０分の間に進行する；使用するハ
１：Ｉゲン化系は非常に温和な反応条件を提供する；従
って反応を行う為に特別な装置を必要としない。本発明
のプロセスの更に大きな利点は以Ｆの点にある。即ら丁
業的利用性の見地から特に好ましいジメチルスルホキシ
ドの水分含量に対し感受１’ｌがはるかに少ない点であ
る。

高度に選択的でありかつ副作用のない、本発明のハロゲ
ン化反応は９０〜９５％の収率で進行し、従って反応混
合物の処理及び精製は簡単でありかつクロマトグラフィ
ー法による分＾１１を何等必要とせず、この分離は従来
技術のプロセスを用いて避けることはできない。

本発明のプロセスを以下の詳細に述べる。

本発明のプロセスａ）において、出発物質として用いら
れる式■の適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩又
は式１１の数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アル
カロイド混合物又はそれ等の酸付加塩をハロゲン化し、
次いで単離後、得られた適当なハロゲン化エルゴリン誘
導体を、所望により、１）Ｎ−アシル化又はＮ−ポルミ
ル化し；又はｉｉ）エステル化し；又はｉｉｉ　）加水
分解する。

本発明のプロセスｂ）において、出発物質として用いら
れる式■の適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩又
は式■の数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アルカ
ロイド混合物又はその酸付加塩をＮ−アシル化し又はＮ
−ホルミル化し、得られたＮ−アシル又はＮ−ホルミル
誘導体をａ）のもとで上記の如くハロゲン化し、次いで
所望により先のプロセスａ）又はｂ）の任意の工程で得
られた式Ｉの化合物をそれ等の酸付加塩に変換する。

本発明によるプロセスにおいて、ハロゲン化ヲ次の方法
で室温で行う。

ジメチルスルホキシドに対し、多量モルの出発アルカロ
イド又はアルカロイド混合物のモル数に対し計算された
上記トリアルキルハロシラン又はトリアリールハロシラ
ン化合物の一種６〜１２当量を添加する。反応混合物を
不活性ガス、例えば窒素又はアルゴン雰囲気中で、５〜
１５分間攪拌する。次いでジメチルスルホキシドに溶解
した出全物質の溶液を、−１−記混合物に加え、５〜２
０分間攪拌する。ハロゲン化プＬ１セスでハロゲン化水
素を又用いる場合、出発アルカ「１イド又はアルカロイ
ド混合物のモル数に対してｄ１算された適当な気体ハロ
ゲン化水素０．１〜１当量をジメチルスルホキシドに吸
着させ、得られた溶液を、トリアルキルハロシラン又は
トリアリールハロシランを添加前に溶剤に添加する。薄
層クロマトグラフィー法で制御した反応の終了の後、混
合物を水に注ぎ、混合物のｐ■値を塩基、例えば水酸化
ナトＩＪウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化アンモニ
ウム、好ましくは水酸化アンモニウムを添加して８〜９
に調節し、次いで生成物を水不溶性有機溶剤例えば塩素
化炭化水素又は芳香族炭化水素、好ましくはジクロロメ
タンに抽出する。有機相は無水ナトリウム又は硫酸マグ
ネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。所望により、残留
物を１４結晶又はクロマトグラフィー法により精製する
。

Ｎ−アシル化は、酸無水物、ハ１−１ゲン化アシル又は
ケトン、好ましくはハロゲン化アシルを用いて行われる
。

Ｎ−アシル化に対し酸無水物を用いる場合、反応は室温
よりもより高い温度、好ましくは４０℃ないし用いる溶
剤の沸点範囲の温度で行われる。

過剰の酸無水物又は酸無水物の混合物並びに適当な酸が
溶剤として用いられる。触媒として、インドール誘導体
のアシル化に対し通常用いられる無機塩、好ましくは過
塩素酸マグネシウムが用いられる。

Ｎ−アシル化に対しハロゲン化アシルを用いる場合、反
応は、ハロゲン化アシルを用いてアシル化する場合通常
用いられる非極性の非プロトン性溶剤中で行われる。適
当な非極性の非プロトン性溶剤は、例えばクロル化炭化
水素例えばクロロホルム、四塩化炭素又はジクロロメタ
ンであり、あるいは芳香族炭化水素例えばベンセン又は
トルエンである。好ましくはジクロロメタンが用いられ
る。反応は室温ないし用いる溶剤の沸点範囲の温度で行
われ、好ましくは室温で行われる。酸結合剤として塩基
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチル
アミン又はトリエチルアミン、好ましくは水酸化カリウ
ムが用いられる。適当な触媒は、テトラアル・１−ルア
ンモニウム塩、好ましくは硫酸水素テトラブナルアンモ
ニウム塩である。

ケトンを用いるＮ　アシル化を公知の方法、例えばＨｅ
１ｖ、Ｃｈｉｎ＋、八ｃｔａ　４０．１７（１６（＋９
５７）で記載した如く行われる。

Ｒ６として水素を含有する式１の化合物は、ホルミル化
剤と反応さ−１ることによりＲ１としてポルミル基を含
有する適当な誘導体に変換できる。

このホルミル化は公知のｌｊ法により、好ましくは例え
ばヴイルスマイー・−ホルミル化法を用いて行うことが
でき、この方法によればポルミル化誘導体例えばＮ−メ
チルポルムアニリド又はジメチルホルムアミドがホスゲ
ン又はオー１−シ塩化燐と共に用いられ、好ましくはジ
メチルホルムアミド及びオキシ塩化燐が用いられる。溶
剤として非極性の非プロトン性液体、例えばベンゼン又
はり１」ロヘンゼン、又は好ましくは過剰のジメチルボ
ルムアミドが用いられる。反応は６０℃〜８０℃の温度
で行われる。

プロセスａ）ｉｉ）によって得られるＲ５としてヒドロ
キシメチル基を有する誘導体を、二工程でエステル化す
る。最初の工程において、活性エステルが得られ、しか
る後エステル化をこの活性エステルを用いて第二の工程
で行う。

活性エステルは次のようにして調製する。即ちＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドを非プロトン性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解し次いで最初に適
当な過剰の酸次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミドに対
して計算したモル当量のＮ、Ｎ−ジクロロへキシルカル
ボジイミドを添加する。室温で攪拌後得られた沈殿物を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた活性エス
テルは白色の、無定形生成物であり、これは所望により
エタノールから再結晶する。

第二の工程において、活性エステルを用いたエステル化
を、２０〜６０℃、好ましくは室温で非プロトン性溶剤
中例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン又はアセトニト
リル、好ましくはテトラヒドロフラン中、有機塩基、例
えばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジ
ンの存在中で行う。

エステル化に対し用いた過剰の有機塩基も又溶剤として
も有効である。エステル化すべきエルゴレン誘導体を適
当な溶剤又は純粋な有機塩基に熔解し次いで先に述べた
如くして得られた活性エステルを添加する。反応を薄層
クロマトグラフィー法で追跡する。エステル化終了後、
溶剤を減圧下で除去し、生成物を抽出により有機塩基か
ら分離し、次いで乾燥し減圧下で蒸発さ−ｌ゛、生成物
をジエチルエーテルから再結晶する。

出発物質として１−メチルルミリセルゴール並びに活性
エステルの調製におりる５−ブロモニコチン酸を用いる
と、リセルボリンが得られる。

例えばＲ１としてメトキシカルボニル基を有する、プロ
セスａ）ｉｉ）によって得られた誘導体の加水分解は、
水性−アルコール性アルカリ溶液、好ましくは水酸化カ
リウムの水性−エタノール溶液中で、室温ないし用いる
溶剤の沸点温度で公知の方法により行われる。

本発明のプロセスａ）又はｂ）を用いて得られた弐Ｉの
化合物を、触媒を反応混合物から濾別する方法で分離し
て、得られた溶液を蒸発させ、残留物を水不溶性有機溶
剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、ヘンイン又はトルエンを混合し、次いで所望により
、好ましくは５％水性炭酸ナトリウム溶液を用いてアル
カリ性にし、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し次い
で蒸発させる。所望により、蒸発残留物として得られた
粗製生成物を再結晶により精製する。

式■（式中Ｒ５は−ＣＯ−Ｎｌｌ　（ａ）基又はカルボ
キシル基を表わす）の出発物質の場合には、「イニン」
ジアステレオマー形が生じ得る。プロセスａ）において
、「イニン」ジアステレオマー形又は「イン」形に加え
て、「イニン」形をおそらく含有する粗製アルカロイド
混合物は、出発物質として用いられ、次いでハロゲン化
「イニン」誘導体は以下の如く酸性媒質中エピモル化に
より医薬として活性な「イン」形に変換できる。

２−ハロゲン化イン及びイニン塩基の混合物又は種々の
２−ハＩ：１ゲン化イユン塩基の混合物を、アセトン及
びメタノール含有混合物に溶解し、次いで氷酢酸及び燐
酸をこの均質溶液に添加する。

次いで反応混合物を温め、−夜装置した後沈殿した「２
−ハローイン」結晶を濾別し、アセトンで洗浄する。ア
セトン洗浄液と共に母液を減圧下で蒸発させ、残留物を
５％酒石酸溶液に熔解し、活性炭で澄明にし、濾過し次
いで溶液のｐＨ値を水酸化アンモニウムを添加して８〜
９に調節する。沈殿した［２−ハローイニン１塩基又は
塩基の混合物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し次いで以下
の如く二回目のエピモル化に委ねる。このエピモル化を
数回繰り返し、勿論エピメル化はハロゲン化の前に行う
こともできる。

塩基は以下の如く「２−ハローイン」形のホスフェート
塩から遊離する。塩を酢酸、アセトン及び水含有混合物
に溶解し、溶液のｐＨ値を、水酸化カリウム溶液を添加
して８〜９に１１節する。２−へローイン塩基を、ジク
ロ１，１メタンを用いて抽出することにより単用１する
。

粗製アルカロイド混合物又はその塩を出発物質として用
いる場合、得られた２−ハロゲン化アルカロイドの混合
物を、塩基の形で単離する。所望の２−ハロゲン化アル
カロイドを、カラムクロマトグラフィーにより他の同伴
する２−ハロゲン化アルカロイド誘導体から分離する。

本発明の上記プロセスａ）又はｂ）の任意の反応工程で
得られた式■の化合物は、所望によりそれ等の酸付加塩
に変換できる。この塩形成は不活性溶剤、例えば０１〜
６脂肪族アルコール又は極性の非プロトン性溶剤、例え
ばエーテル又はアセトン中以下のような方法で行うこと
ができる：即ち弐Ｉの塩基を溶剤に溶解し次いで適当な
酸又は同じ溶剤に溶解したこの酸の溶液を、混合物のｐ
Ｈ値が僅かに酸性になるまで」二記溶液に添加する。沈
殿した酸付加塩を適当な方法により例えば濾過法により
反応混合物から分離する。

式Ｉ　（式中Ｒ１はメチル又はアシル基を表わし、Ｒ２
はＲ３と共に一緒になって化学結合を形成し更にＲ４は
水素であるか、又はＲ３はＲ４と共に一緒になって化学
結合を形成し、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は−Ｃ１１，−
ＯＲ又は−Ｃ１１２Ｘ　Ｊ、ｕである）の新規有効成分
は、それ笠を、経腸ｙは非経口投与用組成物において通
常用いられる、通常の非毒性、不活性、固体もしくは液
体ｌｊ体及び／又は補助剤と共に混合することにより医
薬組成物に変換できる。担体として、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク及び植物油例えばビーナ
ツツ油又はオリーブ油等が用いられる。有効成分は通常
の医薬組成物、特に固体製剤例えば球状又は角状錠剤、
糖剤、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、丸剤、
坐剤等に製剤化できる。固体材料の量は、広範囲に変化
することができ、好ましくはそれ等約２５．■〜Ｉ　Ｊ
（のＭで用いられる。組成物は所望により通常用いられ
る医薬添加剤、例えば保存剤、安定パリ、湿潤剤、乳化
剤等を含有する。

本発明の医薬組成物は、例えば固体組成物の場合には、
篩別し、混合し、粒状化し次いで成分を圧縮することに
よる通常の方法を用いて調製できる。組成物は別の操作
、例えば医薬産業において通常用いられる殺菌に委ねる
ことができる。

本発明を以下の実施例により非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ ２−ブロモリセルゴール（２〜ブロモ−８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 ２ｇのトリメチルブロモシランを、２０ｍ１のジメチル
スルホキシドに少しずつ添加し、次いで反応混合物を室
温で１５分間攪拌し、次いで１５ｎｔｆのジメチルスル
ホキシドに溶解した１ｇのりセルゴールを含有する溶液
を添加する。２０分攪拌後、混合物を１５０ｍ１の氷水
に注ぎ、次いでｐＨを、アンモニア水を添加して８〜９
に調節する。混合物を各々３０ｍ１のジクロロメタンを
用いて３回抽出する。−緒にした有機相を各々２０ｍ１
の１０％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸す］・
リウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を減圧下で蒸発させ
表題化合物を０．８　ｇ　（０，（１０２７７モル、７
０．５％）の収率で得る。ｍ、ｐ、：１９３℃。

１」ｖ（阿ｅｏＩｌ）λ１、＝　３１０ｎｍ’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ４ＣＤＣｈ、δｐｐｍ）　：２．４８（ｓ
、３Ｈ；Ｎ−Ｃｔｌ、）。

３．６０（ｄ、２１１．ＣＩ□−０ｆｆ）、６．３０（
ｓ、ｌｉｔ；オレフィン性）。

６．９５（ｓ、３１１；芳香族性１１）ＩＲ（ＫＢｒ）
　、　ｃｍ　”　’　：３１６０　（インドール−Ｎｌ
ｌ）；　７８０（芳香族性変形）。

例２ ２−プロモエリモクラビン（２−ブロモ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−）（−エルゴレン）の調製 例１に記載したブＩＩレスを行う。世し１ｇのエリモク
ラビンを出発物質と１ノ（用い表題化合物を０．７６ｇ
　（０，００２６３８８モル、（ｉｌｌ、２％）の収率
で得る。

ｍ、ｐ、　：２１６℃ ＵＶ　（ＭｅＯＨ）λ−Ｘ＝　２１１７ｎｍ’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．５５（ｓ、３１１；Ｎ
ｌ：ｌｈ）。

３．９５（Ｓ、２Ｈ；ＣＨ２０Ｈ）、６．１８（Ｓ、Ｉ
Ｈ；　オレフィン性）。

６．８９（ｍ、３１１；芳香族性１１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：３１８０（インドール−Ｎ
ｌ（）、　７８０（芳香族性変形）。

例３ ２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 １ｇのりセルゴールを例１のプロセスに従ってハロゲン
化する。但し１．７ｇのトリメチルクロロシランを、ト
リメチルブロモシランの代りに用いる。生成物を例１で
記載した如く単離する。表題化合物の収率は０．７３　
ｇ　（０，００２５３４７モル、６４．４％）である、
、ｍ、ｐ、：２０７℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋　ＤＭＳＯ−ｄ６１δｐ
ｐｍ）：２．４５（ｓ、３Ｈ；Ｎ−ＣＤ５）。

３．５５（ｄ、２ｔｌ；Ｃｔ５−ＯＲ）　、６．２５（
ｓ、ｌｔｌ；オレフィン性）。

６．９７（ｓ、３Ｈ；芳香族性＋１） ＩＲ（Ｋ［ｌｒ）　、　ｃｍ−’　：３１６０（インド
ール−Ｎｌｌ）；１６１０（芳香族核）：（芳香族性変
形）。

以Ｔ余白 例４ ２−クロロリセルニ１゛−ルボスフ丁、−１・（２−ク
ロロ−８−ヒドロニトシメナル−６−メチル−９−エル
ゴレンホスフェ−１・）の調製 ハロゲン化すべき化合物のモル数に対して計算された塩
化水素０．６当量を吸収さ一１鼾で得られた塩化水素含
有ジメチルスルホキシ１′溶液６−を、２０ｍ１のジメ
チルスルホキシドに添加し、次いで１．７ｇのトリメチ
ルクロロシランを攪拌しながら添加し次いで反応混合物
を更に１５分間攪拌する。

１．４ｇのりセルゴールポスフｙ−−ｌ・を少しずつ添
加した後、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液５容璽に注ぎ次いでアンモニア水
を添加してｐＨ値８〜９までアルカリ性にする。沈殿物
を濾別し、各々］Ｏｍｌの水で二回洗浄し、得られた生
成物を５０ｍ／の４％燐酸溶液に５０℃で溶解する。溶
液を室温に冷却した後、表題化合物が分離し始める。沈
殿物を濾別し、水で洗浄し次いで乾燥し表題ホスフェ−
］・塩を収率１、２　ｇ　　（０，００３１モル、７８
．９％）で得る。ｍ、ｐ、：２４８℃ 例５ ２−ブロモリセルゴール（２−ブロモ−８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 出発物質として１ｇのりセルゴールホスフェートを用い
、例４で記載したプロセスを行う。ジメチルスルホキシ
ド及び２．２　ｍＮのトリメチルブロモシランに吸収さ
せた、出発物質に対し計算された０、４当量の臭化水素
混合物を用いて、ブロム化を行い、表題化合物を収率１
．　Ｏｇ　（０，００２３３モル、８２％）を得る。こ
の化合物の物理的特性は例１の化合物と同じである。

例６ ２−クロロエリモクラビン（２１０ロー８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例３に記載したプロセスを行う。但し１ｇのエリモクラ
ビンを出発物質として用い表題化合物を０．６１　ｇ　
（０，００２１１９モル、５３．７９％）の収率で得る
。

ｍ、ｐ、：１９９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ４−ＤＭＳＯ−＋１６．δｐｐ
ｍ）　：２．４５（Ｓ、３１１；Ｎ−Ｃｌ＋３）　。

３．９５（Ｓ、２＋１；ＣＨ２−０１１）、６．２４（
Ｓ、ＩＩＩ；オレフィン性）。

６．８９（ｍ、３Ｈ；芳香族性１１） ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：３１８０（インドール−Ｎ
ｉｌ）　、　７８０（芳香族性変形）。

例７ ２−ヨードリセルゴール（Ｂ−ヒドロキシメチル−２−
ヨード−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 ２．３ｇのトリメチル五Ｉ−ドシランを、２０ｍ１のジ
メチルスルホキシドに少しずつ添加し、次いで混合物を
室温で５分間撹拌する。次いで１５ｍ１のジメチルスル
ホキシ ール溶液を添加し、反応混合物を１５分間攪拌し、水に
注ぎ更にアンモニア水を添加し′ζｐｌ＋値８〜９まで
アルカリ性にする。沈殿物を濾別し、各々水２０−で３
回洗浄し、表題化合物を収率１．１ｇ（０．００２９１
３モル、７４％）で得る。

’　Ｉｔ−ＩＪＭＩＩ　（ＣＤＣ　Ｉ　３＋　ＤＭＳＯ
−１１　、　、δｐ＋＋ｍ）　＝２．４［ｉ（ｓ，３１
１；Ｎ−Ｃｌｈ）　ｌ３、９７（ｓ，２ｔｌＣ１１ｚ−
０１１）、６．２９（ｓ，ＩＨ；オレフィン性）。

６、９６（ｍ，３１１；芳香族性１１）ＪＲ（ＫＢｒＬ
ｃｍ−’：３１６０（インドール−Ｎｉｌ）；１６１０
（芳香族骨格）。

例８ ■ーメチルエリモクラビン（１．６−ジメチル−８−ヒ
ドロキシメチル−８−エルゴレン）の調製 ６−のジメチルスルホキシドに懸濁させた０．８ｇの微
粉砕水酸化カリウム懸濁液を、１０分間撹拌し、１ｇの
エリモクラビンを少量ずつ添加し次いで混合物を１５〜
２０℃で４５分間撹拌する。０．２５−のヨウ化メチル
を少しずつ添加した後、混合物を２５〜３０℃で更に４
５分間攪拌し、１５０−の氷水に注ぐ。沈殿物を濾別し
、各々１０ｆｆ１７の水で３回洗浄し、乾燥し次いで１
５倍量のシリカゲルから調製し調製したカラムを使用し
、クロロホルム及びメタノール８：２混合物を用いてク
ロマトグラフィー処理に委ねる。アセトンから再結晶後
、表題化合物を０．　６　ｇ　（　０．００２２モル、
５６％）の収率で得る。ｍ．ｐ．　：２１０〜２１１　
”Ｃ例９ １−メチルリセルゴール（１．６−シメチルー８−ヒド
ロキシメチル−９−エルゴレン）の調製Ｉｇのりセルゴ
ールをメチル化し、得られた生成物を例８のプロセスを
用い一Ｃｊｉ＾１１シ表題化合物を収率Ｏ、６５　ｇ　
（０．００２３Ｇモル、６０％）で得る。

ｍ．ｐ．　：２１６〜２１７°Ｃ 例】０ ２−クロロ−１−メＪ−ルリセルゴールマレエート（２
−クロロ−１，６−シメチルー８−ヒドロキシ−メチル
−９−コニル丁ｒＬ−ンー７レエート）の調製 １、７ｇのトリメチルクロロシランを２０ａＺのジメチ
ルスルホキシ１゛に少しずつ添加し、混合物を室温で１
５分間ＩＷ　けし、次いで１５ａＺのジメチルスルホキ
シドに？８解した１ｇの１−メチルリセルゴール 混合物を１５０ｍ７の氷水に注ぎ、アンモニア水を添加
してｐＨ値８〜９までアルカリ性にする。沈澱物を濾別
し、２０ｍ１の水で各々３回洗浄し、乾燥し次いで１５
倍量のシリカゲルから調製されたカラムを用い、溶離液
としてクロロホルム及びメタノール８：２混合物を用い
てクロマトグラフィー処理により精製する」表題マレエ
ート塩をメタノールから沈殿させ収率］、１７ｇ　（０
，００２８０モル、７５．７％）で得る。ｍ、ｐ、　：
２０５〜ｂ ’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：３．０
５（ｓ、３１１；Ｎ−Ｃ１１３）、３．５５（ｓ、２１
１；ＣＨｚＯＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ；　インドール
Ｎ−ＣＨ５）。

６．０７（ｓ、２旧オレフイン性マレイン＃）、６．５
８（ｓ、ＩＩＩ；オレフィン性）、７．２１（ｎ＋、３
Ｈ；インドール）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃｍ−’　：３５５０−３１００
（Ｏｌｌ）　；２８００−２８００　（プロトン化窒素
）、１７００−１５３０（ＧＯ−）、１５８２　（芳香
族骨格）。

７８３（芳香族性変形）。

例１１ ２−クロロ−１〜メチルエリモクラビン（２−クロロ−
１，６−シメチルー８−ヒドロキシメチル−８−エルゴ
レン）の調製 １ｇの１−メチルエリモクラビンを、例１ｏのプロセス
に従いクロル化し、得られた生成物をメタノールから再
結晶し７表題化合物を収率０．１９ｇ（０，００２５８
モル、（：　！ｌ　、　２％）で１ｉする。ｍ、ｐ、　
：１８６〜１８９°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　：２．３
＋　（ｓ、３１１；Ｎ−Ｃ１１３）　、３．６３（ｓ、
３Ｈ；インドールＮ−Ｃ１ｈ）、３．９８（Ｓ、２１１
；Ｃ１１ｚ−Ｏｌｌ）　；６．２９（Ｓ、１１１；オレ
フィンｌ？Ｉ）、７．１５（ｍ、３１１；芳香族性Ｈ）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃｍ　”　’　：２８２０　（イ
ンドールＮ、、Ｃｔｌ３）　；１６０７（芳香族骨格）
　、　７８０　（芳香族性変形）。

例１２ ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エルゴレ
ンの調製 １ｇのりセルゴールを５　ｍｌの酢酸に熔解し、次いで
１５−の氷酢酸を添加した後、混合物を室温で２時間攪
拌する。反応終了後、混合物を、５倍容量の水で希釈し
、次いでアン−［ニア水を添加して氷水で冷却しながら
ｐＨ値を７〜７．５までアルカリ性にする。混合物を各
々２　［１ｍｌのクロロホルムで３回抽出する。　・緒
にした有機相を２０Ｉｌｌｌの水で抽出し、乾燥し次い
で減ＩＥ’Ｆ−で蒸発さセ表題化合物を収率１．　Ｉ　
ｇ　（０，００３７４モル、９５％）で得る。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）　：２．１（
Ｓ、３Ｈ；０−Ｃ−ＣＤ５）、２．５５（ｓ、３ｔｌ；
Ｎ−ＣＤ５）、４．０５（ｓ、２Ｈ；ＣＨｚ−０−）、
６．４１（ｓ、ＩＨ；オレフィン性）、７．１２（＋１
，４Ｈ；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃａ＋−’　：２７８０（窒素に
隣接した脂肪族）；１７３０（エステルカルボニル）；
　１２６０（エステルＣ−０−Ｃ）　；１６００−１５
７５　（芳香族核）。

例１３ ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エルゴレ
ンの調製 １ｇのエリモクラビンをアセチル化し、例１２のプロセ
スを用いて生成物を単離し表題化合物を収率１．０８ｇ
　（０，００３（ｉ６モル、９３％）で得る。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、δｐｐｍ）　：２．０５
（ｓ、３８；０−Ｃ−ＣＨａ）　、２．４５（ｓ　、　
３１１；Ｎ−ＣＤ５）　、　４．５５　（ｓ、　２Ｈ；
−Ｃｔｌ。−０）　、　７．３５　（ｓ、　４Ｈ；芳香
族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ａｍ−’：２７８０（窒素に隣接した
脂肪族）；１７２５（エステルカルボニル）；　１２５
０（Ｉステルｃ−０−Ｃ）；１６００−１５７０（芳香
族核）。

例１４ ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル−
９−エルゴレンの調製 ２、　Ｏｆｄのトリメチルク「目コシランを、攪拌しな
がら２０ｍ１のジメチルスルホキシドに少しずつ添加す
る。１５分間撹拌後、１１（の８−アセチルオキシメチ
ル−６−メチル−９−エルゴレンの５−ジメチルスルホ
キシド′冷液を添加し、次いで混合物を室温で２０分間
１１ｆ？ｆ’ｌ’Ｌ、１４０ｍ１の水に注ぐ。

ｐＨ値を、アンモニア水を添加して）１〜９に調節し、
混合物を、各々３０−のジクＩ：ｌ　Ｌｌメタンで３回
抽出する。−緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾別し次いで減圧下で蒸発乾固する。

残留物を、溶離剤としてヘンゼン及びアセトン７：３混
合物を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ
ー処理により精製する。単離した生成物をジエチルエー
テルから再結晶後、表題化合物を収率０．８　ｇ　（０
，００２５モル、７１％）で得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＤ３．δｐｐｍ）　：２．０５（
ｓ、　３１１；−０−Ｃ−ＣＤ３）　、　２．６０（ｓ
、　３１１　；Ｎ−ＣＤ５）　、　４．０５　（ｓ　、
　２ＨニーＣｔｈ−０−）、　６．５１　（ｓ＋　ＩＨ
；オレフィン性）；７．２（ｍ、３１１；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：２７８０（窒素に隣接した
脂肪族）；１７２０（エステルカルボニル）；　１２６
３（エステルＣ−０−Ｃ）　。

例１５ ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル−
８−エルゴレンの調製 １ｇの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エ
ルゴレンを、ハロゲン化し次いで生成物を例１４のプロ
セスを用いて単離し表題化合物を０．７５　ｇ　（０，
００２３４モル、６７％）の収率で得る。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ）：２．１５（ｓ
、３１１；−０−Ｃ−ＣＨｓ）＋２．６（Ｓ、　３＋１
；Ｎ−ＣＤ５）　、　４．６５　（Ｓ、　２８；Ｃｌｌ
２−０−）、　７．３１　（ｍ、　３Ｈ；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃ［１１−’：１７２６（エステルカ
ルボニル）；１２５６（エステルＣ−０−Ｃ）　。

例１６ ８−アセチルオキシメチル−２−ブロモ−６−メチル−
９−エルゴレンの調製 １ｇの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エ
ルゴレンを、例１４のプＩ′Ｉセスを用いて３．２−の
トリメチルゾ１−ト［シうンと反応させる。

反応混合物を処理し、仕成物ター、例１３のプロセスを
用いて単ｉ［ｄｌする。

！ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ）　：２．２（
ｓ、３１１；−Ｃ−Ｃｌｌ＊）　；２．６５（ｓ、３Ｈ
；Ｎ−Ｃ１ｈ）；４．１５（ｓ、２１１；Ｃｌ１ｇ　）
、６．６０（ｓ、ＩＩＩ；オレフィン性）；　７．２（
ｍ、３１１Ｈ芳香族性）。

ＴＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：１７３０（エステルカルボ
ニル）；１２６０（エステルＣ−０−Ｃ）　。

例１７ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチル
−９−エルゴレンの調製 ３００　ｎｔＺの無水ジクロロメタンに熔解した１、５
ｇのりセルゴールの溶液に、まず４．８ｇの粉末水酸化
カリウム、次いで１．２８＋＋□のテトラブチルアンモ
ニウムスルフェーＩ・、最後にｒｉ、　ｆｉ艷の塩化ア
セチルを攪拌しながら添加する。反応混合物を室温で更
に３時間攪拌し、不溶性部分を濾別し、溶液を（５（ｉ
） 各々６０Ｉｎｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回
洗浄する。表題化合物を、シリカゲルカラムで溶離剤と
してベンゼン及びアセトン７：３混合物を用いて単離し
収率１．１　ｇ　（０，００３２５モル、５５％）を得
る。

１旧ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δｐｐｍ）　：２．１（Ｓ、３
Ｈ；０−Ｃ−ＣＤ５）　；２．５５（ｓ、３１Ｎ−Ｃ！
１３）　、２．８（ｓ、３Ｈ；０−ＣＨ：＋）　；４．
０５（ｓ、２１（；Ｃ１１２−０−）、６．４１（Ｓ、
ＩＩＩ；オレフィン性）、７．１５（ｍ、４Ｈ；芳香族
性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃｍ　−’　：　２７９０　（窒
素に隣接した脂肪族）；１７３０（エステルカルボニル
）；　１６９０（酸アミドカルボニル）；　１２６０（
エステルＣ−０−Ｃ）　。

例】８ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチル
−８−エルゴレンの調製 例１７のプロセスを行う。但し出発物質として２ｇのエ
リモクラビンを用い表題化合物を収率１、６　ｇ　（０
，００４７モル、６０％）で得る。ｍ、ｐ、　：１４９
〜１５０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．１（ｓ
、３１１；０−１１）−ＣＩＬ＋）　；２．４５（ｓ、
　３ｔｌ；Ｎ−Ｃ１ｈ）　、　２．７８（Ｓ、　３１１
ニーＣ−Ｃｌｌ３）　、　４．４８（ｓ、　２旧−ＣＨ
２−０）、６．４３（Ｓ、ＩＩＩ；オレフィン性）、７
．１３（ｍ、４ｔｌ；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃｍ　−’　：　２７８０　（窒
素に隣接した脂肪族）；１７２６（エステルカルボニル
）；　１６９５（酸アミド′カルボニル）；　１２６０
（エステルＣ−０−Ｃ）；　１６０５１７８０（芳香族
核）；７８０（芳香族ＰＩ変形）。

例１９ ■−アセチルー１（アセナルオキシメチル−２−クロロ
−６−メチル−９−エルゴレンの調製１．９ｇのトリメ
千ルクし目１シランを、撹拌しながら２０ｍ１のジメー
ｆ−ルスルポ；１−ント′に滴下する。

１５分間攪拌後、５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解
した１ｇの１−アセナル−８−アセチルオキシメチル−
６−メチル−９−コールゴレンの？８液を添加し、混合
物を室温で２５分間ＰＡ性し、次いで１４０−の水に注
ぐ。混合物のｐＨ４Ｎを、アンモニア水を添加して８〜
９に調節し、各々３０ｍ１のジクロロメタンで３回抽出
する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次
いで減圧下で蒸発乾固する。残留物を、シリカゲルカラ
ムにより、ベンゼン及びアセトン７：３混合物を用いて
クロマトグラフィー処理して精製する。生成物をジエチ
ルエーテルから再結晶し表題化合物を収率０．８５ｇ（
０，００２２８モル、７７％）で得る。ｍ、ｐ、　：１
０４〜１０７℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｚ、δｐｐｍ）　：２．　
ｌ　（Ｓ、３Ｈ；０−Ｃ−Ｃｌ４３）　；２．５５（ｓ
　、　３１（；Ｎ−Ｃｌ＋３）　、　２．７１　（ｓ、
　３１１　Ｈ−Ｃ−Ｃ１ｌｔ）　、　４．０５（ｓ、　
２Ｈ；−Ｃ１１ｚ０１１）、６．４１（ｓ、１）１；オ
レフィン性）、７．１．ｌ（ｍ、３）１；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：２７８０（窒素に隣接した
脂肪族）；１７３０（エステルカルボニル）；　１６９
０（酸アミドカルボニル）；　１２６３（エステルＣ−
０−Ｃ）；　１．６００−１５７５（芳香族核）；７８
０（芳香族性変形）。

以下余Ｄ 例２０ １−アセチル−８アセチルオートジメチル−２−クロロ
−６−メ′チル　１１−：ｌ−ルゴレンの調製］、Ｏｇ
の１−アセチル　８−アセチルオキシメチル−６−メチ
ル− 次いで生成物を例１９のプロセスを用いて＃１離する。

表題化合物を収率０．７１１ｇ　（［１．００２１モル
、７１％）で得る。ｍ．ｐ．：１０５　〜１０７℃’＋
１−ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３，　　δｐｐｍ）：２．０
５（ｓ，３１１；０−Ｃ−Ｃｉｌａ）、２．４５（Ｓ，
　３Ｈ；Ｎ−Ｃｌ＋３）　、　２．７１　（ｓ，　３１
１；−Ｃ−Ｃｌ１３）　、　４．　５５（ｓ，　２１１
；−ＣＨｚ−０）、７．２１（ｍ，３１１；芳香族性）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：２７８０（窒素に隣接した
脂肪族）；　１７２６（エステルカルボニル）；　１６
９０（酸アミドカルボニル）；　１２５７（エステルＣ
−０−Ｃ）　；　１．５９８−１５７３（芳香族核）；
７８０（芳香族性変形）。

例２１ １〜アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−フロ千
〜６ーメチルー９ーエルゴレンの調製（　ｆｉ　［１　
） １、０ｇの１−アセチル−８−了セチルオキシメチル−
６−メチル−９−エルゴレンを、例１９のプロセスを用
いてハロゲン化する。但しｌ・リメチルクロロシランの
代りに３．２ｍｌのトリメチルブロモシランを用いる。

表題化合物を収率０．９ｇ（０．００２１モル、７３％
）で得る。

’ＩＩ−ＮＭｒ　（ＣＤＣＩｓ，δｐｐｍ）：２．１５
（ｓ，３旧０−Ｃ−ＣＨａ）　、　２．　６（ｓ，３１
１；Ｎ−ＣＨ：＋）、２．８（ｓ．３Ｈ；−Ｃ−ＣＨａ
）＋４．１（ｓ．２Ｈ；−ＣＴｏ−）、６．５１（ｓ，
ＩＩ（；　オレフィン性）；７．２（ｍ，３０；芳香族
性）。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　、　ｃｍ　−　’　：　２７８０　
（窒素に隣接した脂肪族）；１７３０（エステルカルボ
ニル）：　１６９０（酸アミドカルボニル）：　１２６
０（エステルＣ−０−Ｃ）、　１６００−１５７０（芳
香族核）。

例２２ ８−クロロメチル−６−メチル−９−エルゴレンの調製 １、　７　ｍ７のオキシ塩化燐を、ジメチルホルムアミ
ド２Ｍに溶解した１ｇのりセルゴールの溶液に添加する
。混合物を８０℃で１０分間加熱し、次いで冷却し更に
５信置の氷水中に注ぐ。溶液のρ１（値を、アンモニア
水を添加して８に調節し、沈殿物を濾別し、乾燥し次い
で表題化合物を収率０．９ｇ　（０．００３３モル、８
４％）で得る。ｍ．ｐ．　：２０６　〜２０７　℃ 〔α〕６°＝ー１ー８６．９°　（Ｃ＝０．４６，ピリ
ジン）例２３ ８−クロロメチル−１−ホルミル−６−メチル−９−エ
ルゴレンの調製 ３、４ｄ（７当量）のオニ１ーシ塩化燐を、３０ｍ／の
無水ジメチルホルムアミドに熔解した２，Ｏｇの８−ク
ロロメチル−６−メチル−９−エルゴレンの溶液に添加
し、溶液を６０℃で５時間攪拌する。

反応終了後、混合物を冷却し、２５０ｍｌの氷水に注ぎ
、アンモニア水を添加してｐ　ＩＩ　（Ｉｆ！は７．５
でアルカリ性にする。混合物を各々２＋ｌｉ＋ｔ／のク
ロロホルムで３回抽出し、−緒にした有機相を２０ｍｌ
の水で洗浄し、無水硫酸すトリウムで乾燥し、濾別し次
いで減圧下で蒸発させる。油状残留物を］Ｏｍ／のジク
ｒ：１０メタンに熔解し次いでｌＯｇのシリカゲルから
調製したカラムを通す。溶出液を減圧下で蒸発さゼ表題
化合物を収率１．４　ｇ　（０，００４６６モル、６３
％）で得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，δｐｐｍ）：２．６４（ｓ
、３）１；Ｎ−Ｃｌ＋３）、３．６５（ｍ、２１１；Ｃ
１ｈ−）、６．５４（ｓ、Ｉｌｉ；オレフィン性）、７
．２−８．４（ｍ、４１１；芳香族性）、９．５２Ｓ、
ｌｌＩ；　ホルミル）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃ「’　：ｌ６８０　（酸アミド
カルボニル）；１６００−１５７５　（芳香族核）。

例２４ ２−クロロ−８−クロロメチル−１−ホルミル−６−メ
チル−９−エルゴレンの調製 例１９のプロセスに従い、１ｇの８−クロロメチル−１
−ホルミル−６−メチル−９−エルゴレンを、２．５−
のトリメチルクロロシランと反応させ次いで生成物を単
離し表題化合物を収率０．８ｇ（０，００２４モル、７
２％）で得る。ｍ、ｐ、：１５９〜１６０℃ ’Ｉｔ−ＮＭＩ？　　（ＣＤＣｌ２．δｐｐｍ）：２．
６４（ｓ、３１１；Ｎ−Ｃｌ１＊）、３．６５（ｍ、２
１１；Ｃ１１ｚ）、６．４７（ｓ、ＩＩＩ：　オレフィ
ン性）、７．２−８．４（ｍ、３１１；芳香族性）、９
．５２（Ｓ、　Ｉｌｌ；ポルミル）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、　ｃｍ　−’　：ｌ６８０　（Ｍ　
７ミ１力Ｊレボニル）；１６００−１５７５　（芳香族
核）。

例２５ ２−クロロ−１＝メ千ルルミリ・レルゴール（２−クロ
ロ−１，（ｉ−ジメーｙ−ル　）（−ヒドロキシメチル
−１０−メｌ−：ｌ−シエルニｆリン）の調製２、５　
ｍｌのトリメチルク１」１ｍｌシランを、攪拌しながら
２０ｍ１のジメチルスルホ−１−シ］に少しずつ添加し
、１５分間攪拌後、５　ｎ４のジメチルスルホキシドに
？審問した１ｇの１−メチルルミリセルゴール１０−メ
トキシエルゴリン）の溶液を添加する。

混合物を室温で２５分間撹拌し、１４０ｍｌの水に注ぐ
。ｐＨ値をアンモニア水を添加して８〜９に調節し、混
合物を、各々３０−のジクＣｌ　ｒＪメタンで３回抽出
する。有機相を無水硫酸すトリウムで乾燥し、濾過し次
いで減圧下で蒸発さーｌる。残留物を（ｔｉ４） アセトンから再結晶し、表題化合物を収率０．８７ｇ（
０．００２６モル、７８％）で得る。ｍ．ｐ．：２５２
℃。

’　ＩＩ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６　＋ＴＦＡ　、
δｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ；Ｎ−ＣＨｌ）。

２、　８５　（ｓ　、　３ｔｌ；−ＯＣＩＬ＋）　、　
３．　５５　（ｍ，　２１１　；−Ｃ１１２０Ｈ）　、
３．７３（３．３１１．インドールＮ−Ｃｔｌ，ｌ）、
７．１３−７．４４（ｍ，３１！；芳香族性）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：２９１０（ＯＣＨａ）；　
２８２０（インドールＣＨ３）；７８０（芳香族ハロゲ
ン）。

例２６ ２−クロロメチルゴリン（８−［（５−ブロモニコチノ
イル）オキシメチル〕−２−クロロ−１、６−シメチル
ー１０−メトキシエルゴリン）の調製 例２５のプロセスに従い、１ｇのニセルゴリン（８−（
（５−ブロモニコチノイル）オキシメチル）−１．６−
シメチルー１０−メトキシエルゴリン）は、１．　６　
ｍｌのトリメチルクロロシランと反応させ、得られた生
成物をシリカゲルカラムにより、溶離剤としてヘンゼン
及びアセトン７：３混合物を用いクロマトグラフィー処
理により単離し、表題化合物を収率（１．　ｒｉ５　Ｉ
Ｃ（　０．　（ｌ［Ｉ　Ｉ　２５　−Ｅ　ル、（ｉｏ％
）で得る。

’ｔｌ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δｐｐｍ）　：２．４
Ｂ（ｓ，３１１；Ｎ−ＣＩＬ＋）、２．５３（ｓ，　３
Ｈ；Ｏ−Ｃｌｈ）　、　３．７４　（ｓ，　：ｌｌｌ；
インドールＮ−ＣＩＬ，）。

７、０−７．２８（ｍ，３１！；芳香族性水素．インド
ール）。

８、４５（ｔ，ＩＨ；芳香族性１ｆ）、８．９（ｄ，１
１１；芳香族性旧。

９、２　（ｄ，ＩＩＩ．芳香族性１１）。

例２７ ２−プロモーアグロクラビン（２−ブロモ−６、８−ジ
メチル−８−エルゴレン）の調製例２５のプロセスに従
い、１ｇのアグロクラビン（６．８−ジメチル−８−コ
ニエルゴレン）を、３、２−のトリメチルブロモシラン
と反応させ、生成物を例２５で記載した如＜却離し表題
化合物を収率］．　１　ｇ　（　０．００３４７モル、
８２．６％）で得る。

ｍ．ｐ．：１９５°Ｃ。

例２８ ２−ブロモセルギン酸メチルエステルの調製例２５のプ
ロセスに従い、１ｇのりセルギン酸メチルエステルを、
２．　７　ｍＩＯ）　ｌ・リメチルブロモシ（　６　Ｇ
　） ランと反応させ、生成物を、シリカゲルカラムにより溶
離剤としてベンゼン及びアセトン７：３混合物を用いて
クロマトグラフィー法により精製する。ベンゼンから再
結晶後、表題化合物を収率０、７　ｇ　　（０，００１
９モル、５５％）で得る。ｍ、ｐ、：１７７〜１７８℃
、 〔α〕デー＋４１”（Ｃ−１、クロロホルム）例２９ ２−ブロモリセルギン酸の調製 ２０ｍ７の２０％水性水酸化カリウム溶液を、６−のエ
タノールに溶解した１ｇの２−ブロモリセルギン酸メチ
ルエステルの溶液に添加し、次いで溶液を８０℃の浴中
１時間攪拌する。冷却した溶液のｐＨ値を、塩酸溶液を
添加して７に調節する。

冷却して得られた結晶性沈殿物を濾別し、水で洗浄し次
いで表題化合物を収率０．５　ｇ　（０，００１４モル
、５０％）で得る。

例３０ ２−ブロモ−α−ニルゴブクリチンの調製］、　３　ｍ
ｌのトリメチルブロモシラン（ブロム化すべきα〜エル
ゴクリブチンに対し計算された６当量）を、４０ＩＩＩ
Ｚの無水ジメチルスルホキシドに添加し次いで溶液を室
Ａｌで１５分間攪拌する。１ｇ（０，００１７３９モル
）のα−エルゴクリプチンを添加後、混合物を室温で１
０分間撹拌し、２００　ｍｌの氷水に注ぎ、ｐＨ値をア
ンモニア水を添加して８〜９に調節する。水溶液を、各
々５０　＋ｎｌジクロロメタンで３回抽出し、−Ｉｎに
した有機相を、各々１０％の塩化ナトリウＪ、水溶？Ｆ
ｉ　３　ｆｌ　ｎＵで３回洗浄する。

ジクロロメタン溶液を無水硫酸り一トリウムで乾燥し、
濾過し次いで滅１ｒｇ　ト’で１ＯｎＪまで蒸発させる
。

残留物を、ジクロロメタン及びｆｉｌｌ　ｌ’ＩＱエチ
ルｔｒｉ混合物１０ｇで湿した水酸化アルミニウムカラ
ムに通ず。最初の分画５０ｍ！容甲（２−ブロモ−α−
エルゴクリプチンを含有）を蒸発乾固し、残留物を１０
ｍ１のジクＩ：Ｊ口メタンに溶解し、次いで３０ｍ１の
ジイソプロピルエーテルを残留物に添加し、環境圧力の
もとその半ｍまで濃縮する。白色結晶性沈殿物を濾別し
、洗浄し、乾燥して表題化合物を収率１．０６　ｇ　（
０，００１６１７モル、９３％）で得る。ｍ、ｐ、：２
１８℃、　（α）ｆＩｉ０＝　　１９５°（Ｃ−１、ジ
クロロメタン） 例３１ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンメタンスルホネート
の８用型 ３０ｍ１のメチルエチルケトンを、２０ｍ１のジクロロ
メタンに溶解した１、０６　ｇ　（０，００１６１７モ
ル）の２−ブロモ−α−エルゴクリプチン塩基の溶液に
添加する。メタンスルホン酸（０，１５２ｇ）の計算量
（モル当量）を添加後、結晶性沈殿物を分離し、これを
５−のメチルエチルケトンで洗浄し、乾燥し表題メタン
スルホネート塩を収率１．　］、　ｇ　（０，００１４
６６モル、９０．６％）で得る。ｍ、ｐ、　：１９２〜
１９６℃、〔α〕ぺ０＝　＋９５°（Ｃ−１、ジクロロ
メタン−メタノール１：１） 例３２ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製例３０の１０
セスに従い、１ｇのα−エルゴクリプチンホスフェート
を、２．０−のトリメチルブロモシランでブロム化する
。単離後、表題塩基を収率０．９　ｇ　　（０，００１
１５９モル、イ）１．５％）で（ＩＩる。

ｍ、ｐ、　：２１Ｂ℃、　（α）　ｉ’ｉ”−−−１！
１５°（Ｃ＝　１、ジクロロメタン） 例３３ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製９．１　ｍｌ
のトリメチルブＬト［シランを１０００…ｌの無水ジメ
チルスルホ；１−シＩＬこ添加し２次いで溶液を室温で
１５分間攪拌し、α　エルイクリプヂン及びエルゴシン
の塩基混合物１０１Ｋを添加し、これは６４．２％のα
−エルゴクリプチン塩基、２８．４ｇ％のエルゴシン塩
基、２．７８％のα−エル了クりブチニン塩ｌび１．９
６％の〕−ルゴシニン塩ノｋを含有する。

２０分間撹拌後、混合物を５１１！の氷水に注ぎ次いで
ｐＨを、アンモニア水を添加して１３〜９の値までアル
カリ性にする。混合物を各々５００ｄのジクロロメタン
で３回抽出し、有機相を一緒にし、各々１０％塩化ナト
リウム冷？＆　２００…ｌで３回洗浄する。

ジクロロメタン相を無水硫酸す１リウムで乾燥し、濾過
し次いで減圧下で蒸発さ−ｌ゛る。残留物をシリカゲル
カラムにより、？’ｄ　ｌＴｉ１Ｉ剤として酢酸エチル
を用いて精製し表題化合物を収率６．３　ｇ　（０，０
０９６７モル、８７％）（出発塩基混合物に対しての計
算）＜ｍ、ｐ、：　２１８℃）並びに２−ブロモエルゴ
シン２．９ｇ（０，００４６モル、８９％）（ｍ、ｐ、
　：１Ｂ３〜１８５℃）を得る。

例３４ ２−プロモーα−エルゴクリプチンの調製例３３のプロ
セスに従い、α−エルゴクリプチンホスフェート及びエ
ルゴシンホスフェートの混合物１０　ｇ　（４８，９％
のα−エルゴクリプチン塩基、１．９％のα−エルゴク
リブチニン塩基、２８．２％のエルゴシン塩基及び１６
３％のエルゴシニン塩基ヲ含有）を、２０−のトリメチ
ルブロモシランでブロム化し次いで表題化合物を４．７
　ｇ　（０，００７２４３モル、８５％）の収率で単離
する。ｍ、ｐ、　：２１８℃、〔α〕３０□−１９５°
（Ｃ−１、ジクロロメタン）例３５ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製例３０のプロ
セスに従い、１ｇのα−エルゴクリプチニン塩基を、］
、　４　ｍｌのトリメチルブロモジランでブロム化する
。表題化合物を、１．０ｇ（０，００１５１モル、８７
％）の収率で単離する。

ｍ、ｐ、：１７３〜１８４℃、　［α）　Ｓ−〜ｔ−１
４３°　（Ｃ−１、クロロホルム） 例３６ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンオキサレートの調
製 ４＋ｎｆのエタノールに溶解したシブ、つ酸０．１４ｇ
（１，０１当量）の？容液を、１０−のエタノールに？
審問したＩｇの２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンの
溶液に攪拌しながら添加する。結晶性沈殿物を濾過し、
洗浄し次いで乾燥し表題オキザレートを収率０．９　ｇ
（Ｆｌ！１％）で得る。＋ｎ、ｐ、　：１８３〜１８５
℃、（Ｃ＝１、ピリジン） 例３７ ２−フ′ロモ〕ニルニｆソンの１１７．ｌ　製例３０の
プロセスに従い、ｌ　Ｉ＋のエルゴシンを、１、４　ａ
Ｚのトリメチルフ゛ＩＩ干シソン゛Ｃフ゛ロム化する。

表題化合物を（■岬し」；ゾ率１．１１５（＋１．００
１７１６モル、９４％）を得る。ｍ、１＋、：１８３〜
１８５’ｌ：、（α）３０＝−９１，６°（Ｃ−１、メ
タノール） 例３８ ２−プロモエルゴタミンの調製 例３０のプロセスに従い、１ｇのエルゴタミンを、１．
４−〇トリメチルブロモシランでブロム化する。表題化
合物を単離し収率１．０３ｇ　（０，００１５６４モル
、９１％）を得る。ｍ、ｐ、：１９５〜１９７℃、〔α
）　８０＝−１６３°（Ｃ−１、クロロホルム）例３９ ２−プロモエルゴクリスチンの調製 例３０のプロセスに従い、１ｇのエルゴクリスチンを１
．４　ｍ７のトリメチルブロモシランでブロム化ずろ。

表題化合物を単離し収率１．　Ｏｇ　（０，００１４６
モル、８９％）を得る。〔α〕乙’＝−，１８９”（Ｃ
−１、クロロホルム） 例４０ ２−プロモエルゴコルニンの調製 例３０のプロセスに従い、１ｇのエルゴコルニンを、ｌ
、　４　ｍｌのトリメチルブロモシランでブロム化する
。表題化合物を単離し収率１．　Ｏｇ　（０，００１５
４８モル、８７％〉を１）る。ｍ、ｔ＋、：ｌｆｔ７〜
１９３°Ｃ１〔α〕乙０−−２１５゛（０−１、りｌ：
ｌ　ｌｉｔポルム）例４１ ２−ブロモ−（ど−１−１−ル゛ｔクリグＴ−ニンのエ
ビモル化 ９、　Ｏｍｅのアセトン及びｌ、　Ｑ　ｍｅ　ｌハメタ
ノールにｌ審問した２ｇの２−ブ１−Ｉ干−α　１ルゴ
クリブチニンの溶液に、Ｑ、　４　ｍｌの氷耐酸及び０
．２　ｍｅの濃燐酸を撹拌しなから室ＡＡで添７１１１
する。５５°で３時間攪拌し次いで室／ｕ　’（：　　
’　４’ｊ　Ｊｌｋ　：ｒｌシた後、結晶性沈殿物を濾
過し、各々ｌ　ＯｎＩＩの了１！１ンで３回洗浄し、次
いで２−〕゛口口干　コールアクリゾチンホスフェート
で乾燥し収率１．９４＋＋　（ｆｔ、（１１１２５８モ
ル、７４％）を得る。ｍ、ｐ、　：Ｉ９］　〜［１４°
（：２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフェートの
第二回の生成物（第゛回１１の発ｌＬ物）のｉｎ　＃を
次の如く行う： 母液及びアセトン洗液を一緒にし次いで滅ｌ５−１−で
蒸発させる。残留物を５％の酒石酸溶液１５ｍ１に溶解
し、０．５ｇの活性炭で澄明化し、濾別し次いで木炭を
５％の酒石酸溶液で各々４ｄで二回洗浄する。濾液のｐ
ｌ＋を、アンモニア水により８〜９の値に調節し、沈殿
した塩基を濾別し、１０ｍ１の水で各々３回洗浄し次い
で乾燥する。例４１に記載した如くエビメル化を行い、
２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフェ−１−０，
３ｇ　（０，０００４モル、１１．５％）を得る。

例４２ ２−プロモージグリトロエルゴタミンの調製例３０のプ
ロセスに従い、Ｉｇのジヒドロエルゴタミン塩基を、ト
リメチルブロモシランと反応させる。得られた生成物を
アセＩ・ンから再結晶し表題化合物を収率０．９５　ｇ
　（０，００１４３モル、８３．６％）で得る。ｍ、ｐ
、：１８９〜１９９℃ 以トｙでＬｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、エルゴットアルカロイド及びそれ等の誘導体の２位
   をハロゲン化する方法であって、ハロゲン化剤として、
   ジメチルスルホキシド、トリアルキルハロシラン又はト
   リアリールハロシラン、及び所望によりハロゲン化水素
   からなる系を用いることを含んでなる、前記方法。 ２、構造部分IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） を含有する化合物をハロゲン化する方法であって、ハロ
   ゲン化剤として、過剰のジメチルスルホキシド、約６〜
   １２当量のトリアルキルハロシランもしくはトリアリー
   ルハロシラン及び所望により約０．１〜１．０当量のハ
   ロゲン化水素（これ等はハロゲン化される出発化合物に
   対して計算された量である）からなる系を用いることを
   含んでなる前記方法。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲンを表わし； Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、アシル基又
   は置換アシル基を表わし； Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素を表わすか、又はＲ
   ＿２はＲ＿３と共に、又はＲ＿３はＲ＿４と共にそれぞ
   れ別の化学結合を形成し；さらに Ｒ＿５はヒドロキシメチル、メトキシカルボニル又はカ
   ルボキシル基又は−ＣＨ＿２−ＯＲ基（基中、Ｒはアシ
   ルもしくは置換アシル基である）、又は−ＣＨ＿２Ｘ基
   （基中、Ｘはハロゲンである）、又は−ＣＯ−ＮＨ−（
   ａ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ′はメチルもしくはイソプロピル基であり、 Ｒ″はベンジル、イソプロピルもしくはイソブチル基で
   ある）であるか、又は Ｒ＿１はメチル基を表わし Ｒ＿３およびＲ＿４は水素を表わし、更に Ｒ＿５はヒドロキシメチル又は−ＣＨ＿２−ＯＲ基（基
   中、Ｒは５−ブロモニコチノイル基である）を表わすか
   、又は Ｒ＿１およびＲ＿２は水素を表わし； Ｒ＿３およびＲ＿４は共に一緒になって別の化学結合を
   形成し；さらに Ｒ＿５はメチル基を表わす） で表わされる２−ハロゲン化エルゴリン誘導体、並びに
   それらの酸付加塩の製法であって、 式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は先に定
   義した意味である：但し、Ｒ＿５は−ＣＨ＿２Ｘ基とは
   異なる） で表わされる化合物、又はその酸付加塩、又は式IIの数
   種の化合物を含有するエルゴット・アルカロイド塩基の
   粗製混合物又はこの混合物の塩を、ａ）ジメチルスルホ
   キシド、トリアルキルハロシラン、又はトリアリールハ
   ロシランおよび所望によりハロゲン化水素から成る系を
   室温で用いてハロゲン化し、更に所望により、得られた
   式 I （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   水素であるか、又はＲ＿２とＲ＿３は一緒になって又は
   Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になってそれぞれ化学結合を形成
   し更にＲ＿５は−ＣＨ＿２−ＯＲ基（基中、Ｒはアシル
   もしくは置換アシル基である）の２−ハロエルゴリン誘
   導体を ｉ）Ｎ−アシル化もしくはＮ−ホルミル化し；又は ｉｉ）所望により、得られた式 I （式中、Ｒ＿１はメ
   チル基であり、Ｒ＿２はメトキシ基であり、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４は共に水素であり、Ｒ＿５はヒドロキシメチル
   である）の化合物をエステル化するか；又は、 ｉｉｉ）所望により、得られた式 I （式中、Ｒ＿１お
   よびＲ＿４は共に水素であり、Ｒ＿２とＲ＿３は一緒に
   なって化学結合を形成し、Ｒ＿５はメトキシカルボニル
   基である）の化合物を加水分解するか、又はｂ）式 I
   （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ＿１はアシルもしくは
   置換アシル基であり、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水
   素であるか、又はＲ＿２とＲ＿３は一緒になって、又は
   Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になって化学結合を形成し、Ｒ＿
   ５は−ＣＨ＿２Ｘ基（基中、Ｘはハロゲンである）の化
   合物のより狭い基を得るため、式II（式中、Ｒ＿１は水
   素であり、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は先に
   定義した意味である）の化合物又はその酸付加塩、又は
   式IIの種類の化合物を含むエルゴットアルカロイド塩基
   の粗製混合物又はこの混合物の塩をＮ−アシル化し又は
   Ｎ−ホルミル化し、得られたＮ−アシル誘導体をａ）の
   もとで上記の如くハロゲン化し、所望により、先のプロ
   セスａ）又はｂ）の任意の工程で得られた式 I の化合
   物を他から分離し、更に所望によりそれらの酸付加塩に
   変換する、前記方法。 ４、トリアルキルハロシラン化合物として、トリメチル
   クロロシラン、トリメチルブロモラン又はトリメチルヨ
   ードシランを用いることを含んでなる、特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ５、トリアリールハロシラン化合物として、トリフェニ
   ルクロロシラン、トリフェニルブロモシラン又はトリフ
   ェニルヨードシランを用いることを含んでなる、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ６、前記ａ）ｉ）及びｂ）において、酸無水物、ハロゲ
   ン化アシル又はケトン、好ましくはハロゲン化アシルを
   用いることによりＮ−アシル化を行う、特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ７、前記ａ）ｉ）及びｂ）において、ホスゲン又はオキ
   シ塩化燐の存在下ホルムアミド誘導体を用い、好ましく
   はオキシ塩化燐の存在下ジメチルホルムアミドを用いて
   Ｎ−ホルミル化を行う、特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ８、前記ａ）ｉｉ）において、活性エステルを用いてエ
   ステル化を行う特許請求の範囲第３項記載の方法。 ９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと５−ブロモニコチ
   ン酸との反応により活性エステルを調製する、特許請求
   の範囲第８項記載の方法。 １０、α−エルゴクリプチン又はその酸付加塩をハロゲ
   ン化することにより、又はα−エルゴクリプチン又はそ
   の酸付加塩に加えて他のエルゴットアルカロイドを含有
   する粗製塩基に混合物をハロゲン化することにより２−
   ブロモ−α−エルゴクリプチン及びその酸付加塩の調製
   方法であって、ジメチルスルホキシド、トリアルキルプ
   ロモシラン又はトリアリールブロモシラン更に所望によ
   り臭化水素からなる系を室温で用いることによりハロゲ
   ン化を行い、更に所望により得られた２−ハロゲン化誘
   導体を公知の方法により分離し、好ましくはクロマトグ
   ラフィー法を用いて分離し、及び／又はこれ等を、それ
   等の酸付加塩に変換することを含んでなる前記方法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘはハロゲンを表わし、 Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、アシルもし
   くは置換アシル基を表わし、更に Ｒ＿２は水素を表わし、一方Ｒ＿３はＲ＿４と共に一緒
   になって化学結合を形成するか、又は Ｒ＿４は水素を表わし一方Ｒ＿２はＲ＿３と一緒になっ
   て化学結合を形成し、更に Ｒ＿５は−ＣＨ＿２−ＯＲ基（基中Ｒはアシルもしくは
   置換アシル基である）であるか又は、Ｒ＿５は−ＣＨ＿
   ２Ｘ基（基中Ｘはハロゲンである）で表わされる２−ハ
   ロゲン化エルゴリン誘導体並びにこれ等の化合物の酸付
   加塩。 １２、有効成分として前記式 I （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＸは特許請求の範囲第
   １１項で記載された定義と同じ意味である）の２−ハロ
   ゲン化エルゴリン誘導体、又はその医薬として有用な酸
   付加塩を含んでなる、医薬組成物。