PL151562B1 - Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	151 562
Patent dodatkowy	tnuieu
	do patentu nr-	U & Ó L U
w	Zgłoszono: 87 06 26 /P. 266477/ Pierwszeństwo 86 06 27 Węgry	Int. Cl.5 C07D 519/02
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
RP	Opis patentowy opublikowano: 1991 02 28

Twórcy wynalazku: Gabor Megyeri, Tibor Keve, Lajos Kovacs, Bela,Stefko, Erik Bogach, Anna Kassai, Ferenc Trischler, Gabor Szepesi, Maria Gazdag

Uprawniony e patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt., Budapeszt /Węgry/

SPOSÓB WYTWARZANIA 2-BROMO-OC-ERGOKRYPTYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-bromo- OC-ergokryptyny.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że z wysoką wydajnością i selektywnością można zawierające podstawową grupę o wzorze 2, alkaloidy sporyszu i ich pochodne, zwane pochodnymi ergolinowymi, chlorowcować w położeniu-2, jeżeli jako środek chlorowcujący stosuje się układ złożony z sulfotlenku dwumetyłowego, trójalkilosilanów lub trójarylosilanów i ewentualnie z kwasu chlorowcowodorowego.

Sposób wytwarzania 2-bromo-oć-ergokryptyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom bromu/ R₁ oznacza atom wodoru, R₂ i R^ razem tworzą dalsze wiązanie chemiczne, R^ oznacza atom wodoru, a R^ oznacza grupę -CO-NH-/A/, w której A stanowi grupę o wzorze 3, przy czym R* oznaoza rodnik izopropylowy, a R oznacza rodnik izobutylowy, i jej soli addy* oyj&yok ^E kwasami drogą bromowania 06 -ergokryptyny lub jej soli addycyjnej z kwasem albo surowej mieszaniny zasad, zawierającej obok oć-ergokryptyny jeszcze inne alkaloidy sporyszu lub ich sole addycyjne z kwasami, polega według wynalazku na tym, że bromuje się za pomocą układu, złożonego z sulfotlenku dwumetyłowego, trćjalkilobromosilanu lub trójarylobromosilanu i ewentualnie z bromowodoru, po czym otrzymane 2-bromowane pochodne ewentualnie rozdziela się na znanej drodze, korzystnie na drodze chromatografii, i/lub przeprowadza się je w sole addycyjne z kwasami. 2-bromo-oC-ergo kryp ty na i analogowe związki o ogólnym wzorze 1 są związkami wykazującymi oenne właściwości farmakologiczne, a także są produktami pośrednimi. Spośród pochodnych ergolinowych 2-bromo-°C-ergo kryp ty na jest najcenniejszym środkiem w leczeniu hiperlaktynemii.

Związki o ogólnym wzorze 1 są też cennymi produktami pośrednimi do dalszych substanoji farmakologicznie czynnych, takich jak 2-bromowane pochodne nicergolinowe.

Tak zwane alkaloidy peptydowe, to jest związki o wzorze 2, w którym R^ i R₂ oznaczają atomy wodoru, R₂ razem z R^ stanowi dodatkowe wiązanie i R^ oznacza grupę o wyżej opi151 562

151 562 sanym wzorze -CO-NH-/A/, są również znanymi alkaloidami sporyszu /Allbert Hofmann: Die Nutterkornalkaloide /1964/. Pochodne dihydro alkaloidów peptydowych, w których , R^, R^ i R^ oznaczają atomy wodoru i R^ oznacza grupę o wyżej opisanym wzorze -CO-NH-/A/, można wytwarzać z naturalnych alkaloidów peptydowych, np. w sposób podany w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 2 086 559.

W sposobie według wynalazku, jako związki wyjściowe można stosować czyste pochodne ergolinowe, ale można też stosować tak zwaną surową mieszaninę alkaloidów, zawierającą szereg alkaloidów argolinowych, albo też sole tej mieszaniny. Jeże li jako produkty wyjściowe stosuje się związki o wzorze 2, w którym R^ oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę o wyżej opisanym wzorze -CO-NH-/A/, to jest związki mogące występować w diastereoizomeryoznej postaci yninowej, wówczas zgodnie z wynalazkiem uzyskuje się odpowiednie chlorowcowane związki yninowe o wzorze 1, po czym przekształca w odpowiadające im związki ynowe.

Chlorowcowanie alkaloidów sporyszu w pozycji 2 jako pierwsi opisali F. Toxler i A. Hofmann /Helv. Chim. Acta, 40, 2160 /1957/ /. Chlorowcowali oni tak zwane alkaloidy peptydowe za pomocą N-chlorowooimidu kwasu bursztynowego.

Zgodnie z belgijskim opisem patentowym nr 858 633, alkaloidy typu klawinowego można chlorować stosując chlorek tionylu i eterowy kompleks trójfluorku boru.

Chlorowcowanie alkaloidów klawinowych i wytwarzanie 2-chlorowcowanych pochodnych klawinowych jest znane z węgierskiego opisu patentowego nr 190 920 i z opublikowanego zgłoszenia do patentu europejskiego nr 0208447. Według tej metody, proces chlorowania prowadzi się stosując sulfotlenek dwumetylu nasycony gazowym chlorowodorem, albo podchloryn III-rzęd. butylu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Proces bromowania lub jodowania prowadzi się za pomocą elementarnego bromu lub jodu, albo N-bromoimidu lub N-jodoimidu kwasu bursztynowego.

Z chlorowcowanych w pozycji 2 szkieletu ergolinowego związków o wzorze 1 znana jest jako lek 2-bromo-oć-ergokryptyna, to jest związek o wzorze 1, w którym R^ i R^ oznaczają atomy wodoru, R£ i R^ razem tworzą dodatkowe wiązanie, Σ oznacza atom bromu i R^ oznacza grupę o wzorze -CO-NH-/A/, w którym /A/ oznacza grupę o wzorze 3, w którym R* oznacza grupę izopropylową i R” oznacza grupę izobutylową.

Wytwarzanie 2-bromo-oć-ergokryptyny ujawniono w szwajcarskim opisie patentowym nr 507 249. W procesie tym, oć-ergokryptynę bromuje się za pomocą łagodnie bromującego środka, np. N-bromoftalimidu, N-bromoimidu kwasu bursztynowego, N-bromokaprolaktamu lub kompleksu dioksenu z bromem, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 10-80°C. Jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalniki niepolarne, np. dioksan, acetonitryl i dwuchlorometan. Reakcja bromowania trwa od 70 minut do 6 godzin. Środek bromujący stosuje się wprawdzie w dużym nadmiarze, ale przeprowadzone próby wykazały, że reakcja nie zachodzi selektywnie i część produktu wyjściowego nie ulega zmianie. Poza tym, w wyniku tej reakcji powstają także liczne produkty rozkładu i wytwarzają się nie zidentyfikowane produkty o ciemnym zabarwieniu, częściowo smłowate. Nie zmieniony produkt wyjściowy i produkty uboczne trzeba oddzielać od 2-bromo- OC-ergokryptyny na drodze chromatografii kolumnowej. Usuwanie dużej objętości rozpuszczalnika jest uciążliwe, a przy tym produkt nabiera intensywniejszego zabarwienia. W ρον/ołanym opisie patentowym nie podano wydajności tego procesu, ale nasze próby wykazały, że 20-30% wyjściowej oC-ergokryptyny nie ulega przekształcę niu.

Według opisu patentowego Rep. Fed. Niemiec nr 2 752 532, oć -ergokryptynę bromuje się w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu, za pomocą bromowodorku dwubromku pirolidonu lub N-bromosacharyny w cyklicznym eterze, w obecności inicjatora rodnikowego, w temperaturze pokojowej albo nieco wyższej. Z surowego produktu reakcji, bromowany związek można wyosobnić tylko za pomocą chromatografii kolumnowej, przy użyciu określonego adsorbentu. Bromowanie prowadzi się w temperaturze od 55°C do temperatury pokojowej i w temperaturze 50°C miesza się w ciągu 30 minut, ale ald zakończenia reakcji trzeba utrzynjywać mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni. Według przykładowo podanych w powołanym opisie

151 562 patentowym, wydajność procesu wynosi 78-87% wydajności teoretycznej, ale przeprowadzone przez nas próby nie potwierdziły tego. Mianowicie, aczkolwiek wyjściowa oC-ergokryptyna zostaje całkowicie zużyta w toku reakcji, to jednak otrzymuje się 20-30% nieznanego produktu ubocznego i oprócz żądanej 2-bromo- -ergokryptyny otrzymuje się 5-10% 2-bromo- oC-ergokryptyniny. Te dodatkowe związki można oddzielić tylko drogą wspomnianej wyżej chromatografii.

Reasumując, wadą opisanych wyżej znanych sposobów jeat długi czas trwania reakcji, wydajność produktu bromowanego nie jest ilościowa i otrzymany produkt należy oczyszczać drogą chromatografii kolumnowej, co przy pracy na skalę przemysłową nastręcza poważne trudności. .

Korzystniejszy sposób wytwarzania 2-bromo-oC-ergokryptyny jest znany z belgijskiego opisu patentowego nr 904 897. Polega on na tym, że oC-ergokryptynę bromuje się w bezwodnym sulfotlenku dwumetylu za pomooą bromowodoru w temperaturze pokojowej. W porównaniu z innymi znanymi procesami sposób ten ma tę zaletę, że bromowanie zachodzi w czasie o wiele krótszym i selektywnie tylko w pozycji 2 szkieletu ergolinowego. W skali laboratoryjnej proces ten zachodzi z bardzo dobrą wydajnością, ale przy pracy na skalę przemysłową ma on tę wadę, że wymaga urządzenia ze specjalnego tworzywa i bardzo starannie uszczelnionego, a to ze względu na obecność silnie korodującego kwaśnego środowiska reakcji·

Drugą wadą tego procesu jest to, że bromowanie z wysoką wydajnością zachodzi tylko przy określonej maksymalnej zawartości wody. Jeżeli woda w środowisku resko ji znajduje się w ilości większej od tej wartości granicznej, wówczas reakcja selektywnego bromowania jest tłumiona przez niepożądaną reakcję utleniania· V związku z tym, przy pracy na dużą skalę, stworzenie korzystnych warunków reakcji, a mianowicie usuwane wody powstającej w toku reakojl oraz wody obecnej w układzie wymaga stosowania odpowiedniego urządzenia oraz specjalnych zabiegów technologicznych, nasuwa poważne trudności. '

Wynalazek umożliwia uniknięcie opisanych wyżej wad znanych procesów i pozwala na selektywne chlorowcowanie pochodnych ergolinowych z wysoką wydajnością. Zgodnie z wynalazkiem, proces ten prowadzi się stosując nowy układ chlorowcujący, złożony z sulfotlenku dwumetylu, trójalkilochlorowcosilanu, albo trójarylochlorowcosilanu i ewentualnie z chlorowcowodoru·

W literaturze nie ma wzmianki o tym, że wiązanie węgiel-chlorowiec może być wytwarzane bezpośrednio z wiązania węgiel-wodór przy użyciu trójalkilochlorowcosilanu lub trójarylochlorowc os ila nu·

Wiadomo, że wspomniane wyżej chlorowcosilany można stosować w chemii cukrów do wytwarzania wiązania węgiel-chlorowiec przez rozszczepianie uprzednio wytworzonej grupy acetoksylowej /Chem. Ber. 113, 3075 /1980/ /. Według tej publikacji można stosować również trójmetylojodosilan i trójmetylobromosilan. W reakcji tej stosuje się obojętne rozpuszczalniki np· toluen. Reakcja trwa kilka godzin i wymaga stosowania podwyższonej temperatury, np· około 80°C.

Zgodnie z opisem patentowym St. Zj. Am. nr 3 992 422, steroidy chloruje się lub bromuje stosując trójalkilochlorosilan lub trójarylobromosilan· Wiązanie węgiel-chlorowiec powstaje tu przez rozszczepienie uprzednio wytworzonej pochodnej acylowej.

Według J. W· Gillard i M. Israel /Tetrahedron Letters, 22, 513/* anomeryczne octany glikozylowe bromuje się trójmetylobromosilanem. W tej reakcji, wiązanie węgiel-chlorowiec powstaje również po rozszczepieniu wiązania węgiel-tlen.

W sposobie według wynalazku, pochodne ergolinowe bromuje się selektywnie w pozycji 2, w której wiązanie węgiel-chlorowiec jest wytwarzane bezpośrednio z wiązania węgiel-wodór. Bromowanie prowadzi się stosując nadmiar w stosunku do ilości użytego trójalkilobromosilanu lub trójarylobromosilanu oraz ewentualnie bromowodór. W reakcji tej nie można uważać sulfotlenku dwumetylowego za rozpuszczalnik obojętny, to jest nie biorący udziału w reakcji. Odpowiednimi trójalkilobromosilanami są np· trójmetylobromosilan, trójetylobromosilan, tró j/n-propylo/bromosilan lub tró j/n-butylo/-bromosilan. Jako tró jarylobromosiła ny można stosować np· trójfenylobromosilan.

151 562

Bromowodór stosuje się w ilościach około 0,1-1 równoważnika molowego wyjściowego alkaloidu. Stosując te składniki reakcji zwiększa się selektywność reakcji bromowania i przyspiesza przebieg reakcji.

W porównaniu ze znanymi procesami, sposób według wynalazku jest bardzo korzystny, gdyż reakcja bromowania zachodzi w temperaturze pokojowej i w bardzo krótkim okresie czasu, mianowicie w ciągu 5-20 minut, a także w łagodnych warunkach, toteż nie trzeba stosować urządzenia o specjalnej konstrukcji. Bardzo poważną zaletą sposobu według wynalazku jest to, że jest on znacznie mniej niż znane procesy wrażliwy na zawartość wody w sulfotlenku dwumetylu, oo ma szczególne znaczenie przy pracy na skalę przemysłową.

Proces bromowania zgodnie z wynalazkiem przebiega wysoce selektywnie, bez reakcji ubocznych, z wydajnością wynoszącą 90-95* wydajności teoretycznej, a oczyszczanie mieszaniny poreakcyjnej jest proste i nie wymaga rozdzielania chromatograficznego, koniecznego w znanych procesach.

Zgodnie z wynalazkiem, bromowanie prowadzi się w temperaturze pokojowej. Do sulfotlenku dwumetylu dodaje się 6-12 równoważników molowych jednego z wyżej podanych trójalkilobromosilanów lub trójarylobromosilanów w stosunku do przewidzianej ilości wyjściowego alkoloidu lub mieszaniny alkaloidów i miesza w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu lub argonu, w ciągu 5-15 minut. Następnie, do mieszaniny dodaje się roztwór produktu wyjściowego w sulfo tlenku dwumetylu i miesza w ciągu 5-20 minut. Jeżeli w procesie bromowania stosuje się także bromowodór, to gazowy bromowodór, w ilośoi 0,1-1 równoważnika molowego w stosunku do zamierzonej ilości wyjściowego alkaloidu lub mieszaniny alkaloidów absorbuje się w sulfotlenku dwumetylu i otrzymany roztwór dodaje do rozpuszczalnika przed dodaniem trójalkilobromosilanu lub trójarylobromosilanu. Przebieg reakcji bromowania kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej i po zakończeniu reakcji wlewa mieszaninę do wody, doprowa dza wartość pH mieszaniny do 8-9 przez dodawanie zasady, np. wodorotlenku sodowego lub wodorowęglanu sodowego, a korzystnie wodorotlenku amonowego, po czym mieszaninę ekstrahuje się nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorowany węglowodór, węglowodór aromatyczny, a korzystnie dwuchlorometan. Organiczny wyciąg suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym lub siarczanem magnezowym i odparowuje. W razie potrzeby, pozostałość oczyszcza się przez przekrystalizowanie lub chromatograficznie.

Ponieważ związkami wyjściowymi są związki o wzorze 2, w którym oznacza grupę o wyżej opisanym wzorze -CO-NH-/A/,to może wystąpić diastere oizomeryczna postać yninowa. Jeżeli w sposobie jako produkt wyjściowy stosuje się diastereoizomer yninowy lub mieszaninę surowych alkaloidów, zawierającą postać yninową oraz postać ynową, wówczas bromowane pochodne yninowe można przekształcać w farmakologicznie aktywne pochodne ynowe przez epimperyzację w środowisku kwaśnym. Proces taki prowadzi się w ten sposób, że mieszaninę bromowanych w pozycji -2 zasad ynowych i yninowych lub mieszaninę różnyoh zasad yninowych, bromowanych w pozycji - 2, rozpuszcza się w mieszaninie acetonu z etanolem i do otrzymanego homogenicznego roztworu dodaje się lodowaty kwas octowy i kwas fosforowy. Następnie ogrzewa się mieszaninę, pozostawia na noc, po czym odsącza wytworzone kryształy bromowanej w pozycji - 2 postaci ynowej i przemywa je acetonem. Ług macierzysty, razem z acetonem użytym do przemywania, odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 5* roztworze kwasu winowego, klaruje węglem aktywowanym, przesącza i alkalizuje przesącz do odczynu o wartości pH 8-9 wodorotlenkiem amonowym. Wytrąconą zasadę yninową bromowaną w pozycji - 2, albo mieszaninę takich zasad, odsącza się, przemywa osad wodą, suszy i poddaje opisanej wyżej epimeryzacji. Proces epimeryzacji można powtarzać kilka razy, a także można go prowadzić przed bromowaniem.

Z soli fosforanowej 2-bromowaną zasadę o postaci ynowej” Uwalnia się w ten sposób, że sól rozpuszcza się w mieszaninie zawierającej kwas octowy, aceton i wodę, alkalizuje roztwór do odczynu o wartości pH 8-9 roztworem wodorotlenku potasowego i ekstrahuje zasadę 2-bromo-ynową dwuchlorometanem.

Jeżeli jako substrat stosuje się surową mieszaninę alkaloidów lub sól takiej mieszaniny, to bromowane w pozycji - 2 alkaloidy wyosobnia się jako zasady. Żądany alkaloid bromowany w pozycji - 2 oddziela się od innych metodą chromatografii.

151 562

Wytworzony sposobem według wynalazku związek o wzorze 1 można ewentualnie przeprowadzać w jego sole addycyjne z kwasami. Reakcję taką prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu /C^ę/ alifatycznym lub w dipol ar nym rozpuszczalniku aprotycznych, np. w eterze lub acetonie, w ten sposób, że zasadę o wzorze 1 rozpuszcza się w rozpuszczalniku i dodaje roztwór odpowiedniego kwasu w takim samym rozpuszczalniku aż do uzyskania mieszaniny łagodnie kwaśnej. Wytrąconą sól addycyjną z kwasem oddziela się np. przez odsączenie.

2-bromo- oC-ergokryptynę można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych, mieszając je ze zwykłymi, nietoksycznymi, obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami i/albo składnikami pomocniczymi, stosowanymi zwykle do wytwarzania środków do podawania jelitowego lub pozajelitowego.

Jako nośniki stosuje się np. wodę, żelatynę, laktozę, skrobię, pektynę, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, oleje roślinne, np. olej arachidowy lub oliwkowy itp. Środkom tym można nadawać różną postać, stosowaną zwykle dla środków farmaceutycznych. Środki stałe mogą mieć postać tabletek okrągłych lub kanciastyoh, drażetek, kapsułek, np. w żelatynie, pigułek, czopków itp. Ilość substancji stałej może się wahać w szerokich granicach, a korzystnie wynosi 25 mg do 1 g. Środki te mogą zawierać dodatki zwykle stosowane w preparatach farmaceutycznych, np. substancje konserwujące, utrwalacze, substancje zwilżające, emulgatory itp.

Środki te wytwarza się znanymi metodami, np. w przypadku środków stałych stosuje się przesiewanie, mieszanie, granulowanie i sprasowywanie składników. Wytworzone środki można poddawać dalszym zabiegom stosowanym w przemyśle farmaceutycznym, np. wyjałowianiu.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie 2-bromo- ^-ergokryptyny · Do 40 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego dodaje się 1,3 ml trójmetylobromosilanu /6 równoważników molowych w stosunku do ilości oć-ergokryptyny przewidzianej do bromowania/ i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym dodaje 1 g /0,001739 mola/oć-ergokryptyny, miesza w ciągu 10 minut i wlewa do 200 ml lodowatej wody. Mieszaninę alkalizuje się do wartości pH 8-9 przez dodawanie wodorotlenku amonowego i ekstrahuje roztwór 3 x 50 ml dwuchlorometanu. Połączone wyciągi płucze się 3 x 30 ml 10$ roztworu chlorku sodowego, suszy nad Na₂S0^, przesącza i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 10 ml. Pozostałość przeprowadza się przez kolumnę z tlenku glinowego zwilżoną 10 g mieszaniny 1:1 dwuchlorometanu z octanem etylu. Pierwszą frakcję o objętości 50 ml, zawierającą 2-bromo-oć-ergokryptynę, odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza w 10 ml dwuchlorometanu, dodaje 30 ml eteru dwuizopropylowego i zatęża do połowy objętości pod normalnym ciśnieniem. Krystaliczny osad o barwie białej odsącza się, przemywa i suszy, otrzymując 1,06 g /0,001617 mola, 93% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 218° /^D²⁰ = -195° /c = 1, w dwuchlorometanie/.

Przykład II. Wytwarzanie me tanosulfonianu 2-bromo- oC -ergokryptyny. Do roztworu 1,06 g /0,001617 mola/ 2-bromo- 06 -ergokryptyny w 20 ml dwuchlorometanu dodaje się 30 ml ketonu metylowoetylowego, a następnie 0,152 g /1 równoważnik molowy/ kwasu metanosulfonowego. Wytrącony krystaliczny osad odsącza się, przemywa 5 ml ketonu metylowoetylowego, otrzymując 1,1 g /0,001466 mola, 90,6% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 192-196°C. £oCJ^ = +95° /c = 1, w dwuchlorometanie z metanolem 1:1/,

Przykład III. Wytwarzanie 2-bromo- oć -ergokryptyny · W sposób opisany w przykładzie I, 1 g fosforanu oć -ergokryptyny bromuje się za pomocą 2,0 ml trójme tylobromosilanu, otrzymując 0,9 g /0,001359 mola, 91,5% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 218°C, = -195° /c = 1, w dwuchlorometanie/.

Przykład IV. Wytwarzanie 2-bromo- oC -ergokryptyny. Do 1000 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu dodaje się 9,1 ml tró jmetylobromosilanu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym dodaje 10 g mieszaniny zasad oć -ergokryptyny i ergozyny, zawierającej 64,2% oć-ergokryptyny, 2,78% oć-ergokryptyniny, 28,46% ergozyny i 1,96% ergozyniny.

151 562

Miesza się w ciągu 20 minut, po czym wlewa do 5 litrów lodowatej wody i alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 8-9, a następnie ekstrahuje 3 porcjami po 500 ml dwuchlorometanu. Połączone wyciągi płucze się 3 x 200 ml 10% roztworem chlorku sodowego, suszy nad Na^SO^ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując octanem etylu i otrzymuje się 6,3 g /0,00967 mola, 87% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na wyjściową mieszaninę/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 218°C oraz 2,9 g /0,0046 mola, 89% wydajności teoretycznej/ 2-bromoergozyny o temperaturze topnienia 183-185°G.

Przykład V. Wytwarzanie 2-bromo- oć -ergokryptyny · Sposobem podanym w przykładzie IV, 10 g mieszaniny fosforanu oć-ergokryptyny i fosforanu ergozyny, zawierającej 48,9% zasady oć -ergokryptyny, 1,9% oC-ergokryptyniny i 28,2% ergozyny i 1,3% ergozyniny, bromuje się za pomocą 20 ml trójmatylobromosilanu. Otrzymuje się 4,7 g /0,007243 mola, 85% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 218°C, = -195° /0 = 1, w dwuchlorome ta nie/·

Przykład VI· Wytwarzanie 2-bromo- 06 -ergokryptyniny· W sposób podany w przykładzie I, 1 g zasady oC -ergokryptyniny bromuje się 1,4 ml trójmetylobromosilanu i otrzymuje 1,0 g /0,00151 mola, 87% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 173-184°C £« +143° /0 » 1, w chloroformie/·

Przykład VII. Wytwarzanie szczawianu 2-bromo-oć-ergokryptyniny. Do roztworu 1 g 2-bromo-oć-ergokryptyniny w 10 ml etanolu dodaje się, mieszając, roztwór 0,14 g /1,01 równoważnika/ kwasu szczawiowego w 4 ml etanolu. Wytrącony krystaliczny osąd odsącza się, przemywa i suszy, otrzymując 0,9 g /89% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 183-185°C.

Przykład VIII. Epimeryzacja 2-bromo- oC-ergokryptyniny. Do roztworu 2 g 2-bromo-oć-ergokryptyniny w 9,0 ml acetonu i 1,0 ml metanolu dodaje się mieszając w temperaturze pokojowej 0,4 ml lodowatego kwasu octowego i 0,2 ml stężonego kwasu fosforowego, po czym miesza się w temperaturze 55°C w ciągu 3 godzin i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Następnie odsącza się krystaliczny osad, przezywa go 3 x 10 ml acetonu i suszy. Otrzymuje się 1,94 g /0,00258 mola, 74% wydajności teoretycznej/ fosforanu 2-bromo- oC-ergokryptyniny o temperaturze topnienia 191-194°C.

W celu wyosobnienia drugiego rzutu fosforanu 2-bromo-oć-ergokryptyniny, ług pokrystaliczny i popłuczyny acetonowe odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 15 ml 5% roztworu kwasu winowego, dodaje 0,5 g aktywowanego węgla, przesącza i przemywa osad dwiema porcjami po 4 ml 5% roztworu kwasu winowego. Przesącz alkalizuje się wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 8-9, odsącza osad zasady i przemywa go 3 x 10 ml wody. Otrzymaną zasadę epimeryzuje się w sposób opisany wyżej, otrzymując 0,3 g /0,0004 mola, 11,5% wydajności teoretycznej/ fosforanu 2-bromo-oć-ergokryptyniny.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 2-bromo-oć-ergokryptyny o ogólnym wzorze 1, w którym Σ oznacza atom bromu, oznacza atom wodoru, R? i R^ razem tworzą dalsze wiązanie chemiczne, R^ oznacza atom wodoru, a R^ oznacza grupę -CO-NH-/A/, w której A stanowi grupę o wzorze 3, przy czym R* oznacza rodnik izopropylowy, a R oznacza rodnik izobutylowy, i jej soli addycyjnych z kwasami drogą bromowania oć-ergokryptyny lub jej soli addycyjnej z kwasem albo surowej mieszaniny zasad, zawierającej obok oć -ergokryptyny jeszcze inne alkaloidy sporyszu lub ich sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, że bromuje się za pomocą układu, złożonego z sulfotlenku dwumetylowego, trójalkilobromosilanu lub trójarylobromosilanu i ewentualnie z bromowodoru, po czym otrzymane 2-bromowane pochodne ewentualnie rozdziela się na znanej drodze, korzystnie na drodze chromatografii, i/lub przeprowadza się je w sole addycyjne z kwasami.

   151 562
2. 2o Sposób według zastrz· 1, znamienny stosuje aię trójmetylobromosilan.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamię nny stosuje się trójfenylobromosilan.

   tym, że jako trójalkilobromosilan tym, że jako trójarylobromosilan

   WZÓR 2 WZÓR 2q wzór 3