DE2740853A1 - Substituierte 1-(4-chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer darstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte 1-(4-chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer darstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2740853A1 DE19772740853 DE2740853A DE2740853A1 DE 2740853 A1 DE2740853 A1 DE 2740853A1 DE 19772740853 DE19772740853 DE 19772740853 DE 2740853 A DE2740853 A DE 2740853A DE 2740853 A1 DE2740853 A1 DE 2740853A1
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Karl-Heinz Dipl Chem Dr Boltze
Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Substituierte 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol
  • 3-essigsäurede:rivate, Verfahren zu ihrer Darstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1-(4-Chlor= benzOyl)-5-methoxy-2-lllethylindol-3-essigsSurederivate, Verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 1-(4-Chlor= benzOyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederiVate der in welcher bedeuten R einen ffinrgliedrigen Heterocyclus mit 3 oder 4 Stickstoffatomen, welcher durch eine oder zwei Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, niedere Methoxyalkylgruppen, Carboxygruppen, mit niederen Alkanolen veresterte Carboxygruppen, Halogenatome oder Arylgruppen substituiert sein kann, X ein Wasserstoffatom oder die -CH2COOH-Gruppe, und ihre gegebenenfalls mit physiologisch. verträglichen Basen gebildeten Salze eine vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung aufweiset man Es wurde ferner gefunden, daß/die neuen substituierten 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I, in welcher R die obenangeführte Bedeutung hat, erhält, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R die obenangeführte Bedeutung hat, einer an sich bekannten hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe unterwirft.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure= derivate gegenüber dem Stand der Technik eine vorteilhafte antiphlogistische Wirkung und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Verdünnungsmitteln.
  • Als. Verdünnungsmittel können alle Lösungsmittel verwendet werden, in denen die Reaktanten löslich sind und die selbst nicht hydriert werden. Beispielhaft seien genannt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, niedrigmolekulare organische Ester wie Methylacetat, Athylacetat, Isopropylacetat, Ketone wie Aceton, Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, ferner Eisessig und Dioxan.
  • Die Hydrogenolyse erfolgt durch Einleiten von Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren. Als Katalysatoren kommen die Metalle der 8. Gruppe des periodischen Systems infrage, vorzugsweise Palladium, Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel.
  • Die Temperaturen können im gewissen Bereich variiert werden.
  • Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 15 0C und vorzugsweise bei 20-300C.
  • Die Hydrierung kann bei normalem oder auch erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man mit geringem Überdruck.
  • Die Aufarheitung erfolgt durch Abfiltrieren des Katalysators, Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Dioxan oder Gemischen hiervon und Chromatographie an Kieselgel.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-äthoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(4-äthoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-[4,5 di(hydroxymethyl)-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(2-tetrazolyl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(1-tetrazoyl)essigsäure, 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-hydrorymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)acetoxyessigsäure.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R die angeführte Bedeutung hat, sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden.
  • Soweit irl der allgemeinen Formel II R für einen Triazolring steht, erfolgte die Darstellung gemäß folgendem Reaktionsschema: In den allgemeinen Formeln III und IV steht R1 für ein Yasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatornen, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Methoxyalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine durch einen niederen Alkohol veresterte Carboxylgruppe, ein llalogenatom ode eine Arylgruppe; R2 steht fürieine niedere Alkylgrupe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Methoxyalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine durch einen niederen Alkohol veresterte Carboxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Arylgruppe.
  • R1 und R2 können gleich oder verschieden sein.
  • Im Fall, daß sie verschieden sind, entstehen Gemische aus zwei Isomeren, welche zumeist durch Chromatographie getrennt werden können.
  • Die Addition von III und V kann ohne oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln erfolgen. Als Verdünnungsmittel kommen alle organischen Lösungsmittel infrage, in welchen sich die Ausgarigsverbindungen lösen und die nicht selbst an der Reaktion teilnehmen. Beispielhaft seien genannt Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Glycoldimethyläther und Glycoldiäthyläther.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 600 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 900 und 1200 C.
  • Die Addition kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei normalem Druck.
  • Zweckmäßigerweise arbeitet man unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit in einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Edelgasen.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung V normalerweise einen Überschuß der Verbindung III ein, vorzugsweise von etwa 0,5 Mol.
  • Die Aufarbeitung erfolgt gegebenenfalls durch Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Dioxan, Aceton an Kieselgel.
  • Die zur Addition verwendete Verbindung V ist bisher ew unfalls nicht in der Literatur beschrieben worden. Sie 1S ichcber in einfacher Weise nach folgendem Reaktionsschema darstellen: der Die Reaktion erfolgt durch vermischen Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, bei Raumtemperatur, Waschen der Reaktionslösung mit Wasser, Trodnen und Abdampfen des Lösungsmittels.
  • Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R für einen Tetrazolring steht, erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema: Die Reaktion erfolgt normalerweise durch mehrstündiges Erwärmen der Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel auf 500 bis 1000 C unter Peuchtigkeitsausschluß.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehenlsowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions und Puder genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Zucker und Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B.
  • Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Carbonate und Bicarbonate), Lösungsverzögerer (z.ß. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, rdalkalistearate) oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure und Talkum.
  • Puder können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Folyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Alkohole, Ester, Glykole, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, ferner Polyäthylenglykole oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Alkohole, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkoho hole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei tungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von entzündlichen Prozessen des menschlichen oder tierischen Organismus.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
  • Bei der Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin sollen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 500 bis 2000 mg je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht werden.
  • Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen ldirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 5 bis 500 mg/Dosis.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewiflht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung.
  • Beispiel 1 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure 1,6 g 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsSurebenzylester werden in 15 ml Äthylacetat gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur an 2 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert.
  • Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über einer Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Dichlormethan-Dioxan-Eisessig (10 : 1 : 1) gereinigt. Fp. 133-135° C, Ausbeute: 1,2 g (87 % der Theorie).
  • C27H21ClN4O4 (500,96) berechnet: C 64,8 %, H 4,22 %, C1 7,1 %, N 11,2 %; gefunden: C 65,25 %, H 4,60 %, C1 6,9 %, N 10,2 %.
  • Analog Beispiel 1 wurden aus den entsprechenden Benzylestern hergestellt: Beispiel 2 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure Fp. 118-120° C, Ausbeute: 60 % der Theorie.
  • C21H17Cl4N4 (424,82) berechnet: C 59,30 %, H 11,03 %, C1 8,35 %, N 13,20 %; gefunden: C 59,70 %, H 4,3 %, C1 7,59 %, N 12,85 %.
  • Beispiel 3 2- [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yld -2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure Fp. 124-125° C, Ausbeute: 40 % der Theorie.
  • C22H19ClN4O5 (454,86) berechnet: C 58,0 %, H 4,21 %, Cl 7,8 %, N 12,3 %; gefunden: C 57,9 %, H 4,64 %, C1 6,73 %, N 11,82 %.
  • B e i s p i e l 4 2-ll-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yll-2-(5-äthoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure Fp. 117-119° C, Ausbeute: 43 % der Theorie.
  • C24H21ClN4O6 (496,92) berechnet: C 57,9 %, H 4,27 %, Cl 7,15 %, N 11,25 %; gefunden: C 57,81 %, H 4,45 %, Cl 6,40 %, N 10,57 %.
  • Beispiel 5 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(4-äthoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure Die Verbindung wird bei der Chromatographie von Beispiel 4 als schneller laufende Fraktion erhalten.
  • Fp. 114-116° C, Ausbeute: 10 % der Theorie.
  • C24H21ClN4O6 (496,92) berechnet: C 57,9 %, H 4,27 %, Cl 7,15 %, N 11,25 %; gefunden: C 58,27 %, H 4,06 %, Cl 6,5 %, N 10,37 %.
  • Beispiel 6 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-[4,5 di(hydroxymethyl)1,2,3-triazol-1-yl]essigsäure Fp. 158-160° C, Ausbeute: 76 % der Theorie.
  • C23H21ClN4O6 (484-89) berechnet: C 56,9 %, H 4,37 %, Cl 7,33 %, N 11,55 %; gefunden: C 56,9 %, H 4,6 %, Cl 7,3 %, N 11,2 %.
  • Beispiel 7 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(2 tetrazolyl)essigsäure Fp, 118-120° C, Ausbeute: 32 % der Theorie.
  • C20H16ClN5O4 # 1/2 H2O (434,83) berechnet: C 55,25 %, H 3,94 %, Cl 8,15 %, N 16,1 %; gefunden: C 55,26 %, H-4,07 %, Cl 7,50 %, N 14,82 %.
  • Beispiel 8 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(1-tetrazolyl)essigsäure Fp. 123-125° C, Ausbeute: 60 % der Theorie.
  • C20H16ClN5O4 (434,83) berechnet: C 55,24 %, H 3,71 %, Cl 8,15 %, N 16,10 %; gefunden: C 55,13 %, H 3,95 %, Cl 7,33 %, N 15,90 %.
  • Beispiel 9 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(4-phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure Fp.133-133,5°C, Ausbeute: 86,6 % der theorie.
  • C27H21ClN4O4 (500,96) berechnet: C 64,8 %, H 4,22 %, Cl 7,1 %, N 11,2 %; gefunden: C 63,74 %, H 5,0 %, Cl 6,35 %, N 10,63 %.
  • B e i s p i e l 10 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)acetoxyessigsäure Fp. 104-106° C, Ausbeute: 50,5 % der Theorie.
  • C24H21ClN4O7 (512,92) berechnet: C 56,15 %, H 4,15 %, Cl 6,92 %, N 10,90 %; gefunden: C 56,13 %, H 4,52 %, Cl 6,58 %, N 10,83 %.
  • Darstellung der Ausgangs verbindungen: 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-phenyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäurebenzylester 4,8 g Benzyl-2- [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-indog -2-azidoacetat und 1,5 g Phenylacetylen werden 12 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 1100 C erwärmt. Die erkaltete Masse wird mit Petroläther gewaschen, das Unlösliche in Dichlormethan aufgenommen und über einer Säule mit Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/ Ather (40 : 5) getrennt.
  • Fp. 1680 C (Tetrachlorkohlenstoff), Ausbeute: 25 % der Th.
  • Daneben kann als 2. Fraktion bei der Chromatographie 27 % des 4-Phenyl-1,2,3-triazolisomeren isoliert werden.
  • In analoger Weise können hergestellt werden: 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2 (1,2,3-triazol-1-yl)essi.gsäurebenzylester unter Verwendung von Athinylcarbonsäure.
  • 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsSurebenzylester unter Verwendung von 2-Propinylalkohol.
  • 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(4-äthOxyCarbonyl-1,2,3-tr:iazol-1-ylzessigsäurebenzylester unter Verwendung von Äthinylcarbonsäureäthylester; daneben das 5-Äthoxycarbonyl-1,2,3-triazolisomere.
  • 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-[4,5-di(hydroxymethyl)-1,2,3-triazol-1-yl]essigsäurebenzylester unter Verwendung von 2-Butin-1,4-diol.
  • 60 MHz-NMR-Spektrum in CDCl3.
  • s 2,35 31d, s 3,50 3H, s 3,90-4,75 unscharf -OH, s 5,15 2H, q 6,60 1H, m 6,65-6,90 2H, d 6,97 ift, s 7,18 5H, q 7,45 4H.
  • 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-tetra= zol-1-ylessigsäurebenzalester 4,8 g [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-indol] chlor= essigsäure und 0,7 g Tetrazol werden in einem Gemisch von Toluol-Dimethylformamid (20 : 3) unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden lang auf 800 C erwärmt, anschließend die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Eis gegeben.
  • Sodann wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase neutralgewaschen, getrocknet und über einer Säule von Kieselgel (Laufmittel Dichlormethyn/Äther 40 : 5) aufgetrennt. Ausbeute: 1 g, 60 MHz-NMR-Spektrum in CDCl3 s 2,44 3}i, s 3,61 3H, s 5,2 2H, m 6,60-6,95 4H, s 7,17 5t1, q 7,50 11H, s 8,71 1H.
  • 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-tetra zol-2-ylessigsäurebenzylester Die Verbindung fällt bei der Chromatograpilie vorstehend beschriebener Verbindung an. Ausbeute: 2,8 g.
  • 60 MHz-NMR-Spektrum in CDCi3.
  • s 2,55 3H, s 3,65 3H, s 5,18 3H, m 6,60-7,05 4H, s 7,16 5H, q 7,45 4H, s 8,45 1H.
  • 2-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)acetoxyessigsäurebenzylester 2,2 g 2- 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl -2-(5-hydroxymethyl-1,2,3-triazol-1-yl)essigsäure und 0,5 g K2C03 werden in absolutem Dimethylformamid 2 Stunden lang auf 400 C erwärmt und nach Zusatz von 2 g Bronessigsäurebenzyl= ester eine weitere Stunde bei 600 C gerührt. Nach Filtration der Reaktionslösung wird das Filtrat im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Chloroform/Alkohol (90 : 5) an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1,8 g (60 % der Theorie).
  • [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol3 azidoessigsäurebenzylester 9,6 g (0,02 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol chloresslgsRurebenzylester werden in 40 ml Dichlor= methan gelöst und portionsweise unter Feuchtigkeitsausschluß zu 3,1 g (0,02Mol) N,N,N'-Tetramethylguanidiniumazid hinzugefügt (die Temperatur steigt von 20 auf 310 C). Nach weiterem halbstündigem Rühren wird mit HCl-haltigem Wasser und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und über einer Kieselgelsäule gereinigt.
  • Gelbflüssiges Öl, Ausbeute: 7,5 g (72 % der Theorie).
  • IR-Spektrum, Banden [cm-1] : 2975, 2925, 2820, 2120, 1730, 1670, 1580, 1460, 1440, 1380, 1350, 1300, 1250, 1160, 1080, 1040, 1020, 1000, 910, 820.
  • [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol]chloressigsäurebenzylester 9,2 g (0,02 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol hydroxyessigsäurebenzylester werden in 40 ml absolutem Dichlorrnethanol gelöst und unter Rührern bei +30 C mit 1,5 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden bei +30 C aufbewahrt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es bleibt ein öliger Rückstand, welcher als Rohprodukt für weitere Umsetzungen verwendet wird, da die Verbindung leicht HCl abgibt und sich umwandelt.

Claims (3)

  1. P a t e n t a n s p r il c h e 1. Substituierte 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivate der allgemeinen Formel in welcher R einen fünfgliedrigen Iieterocyelus mit 3 oder 4 Stickstoff atomen, welcher durch eine oder zwei Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, niedere Methoxyalkylgruppen, Carboxygruppen, mit niederen Alkanolen veresterte Carb= oxygruppen, Halogenatome oder Arylgruppen substituiert sein kann, X ein Wasserstoffatom oder die -CH2COOII-Gruppe bedeuten, und ihre gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen gebildeten Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-(4-Chlor= benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R die obenangeführte Bedeutung hat, einer an sich bekannten hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe unterwirft.
  3. 3. Antiphlogistisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4277489A (en) * 1979-02-21 1981-07-07 Resfar S.R.L. 1(p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl indole-3-acetic acid-3-oxo-isobenzofuranyl ester and pharmaceutical use thereof
EP3813825A4 (de) * 2018-06-26 2022-03-16 Northeastern University N-substituierte indole und ihre verwendung als allosterische modulatoren von cannabinoid-rezeptoren

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EP3813825A4 (de) * 2018-06-26 2022-03-16 Northeastern University N-substituierte indole und ihre verwendung als allosterische modulatoren von cannabinoid-rezeptoren

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