NO834609L - Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler - Google Patents

Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler

Info

Publication number
NO834609L
NO834609L NO834609A NO834609A NO834609L NO 834609 L NO834609 L NO 834609L NO 834609 A NO834609 A NO 834609A NO 834609 A NO834609 A NO 834609A NO 834609 L NO834609 L NO 834609L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimido
carboxylic acid
b7indole
compound
ethyl ester
Prior art date
Application number
NO834609A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Rahtz
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
Wolfgang Kehr
Herbert Hans Schneider
Claus Thyco Braestrup
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of NO834609L publication Critical patent/NO834609L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye substituerte 5H-pyrimido l~ 5, 4-b7indoler, et farmasøytisk preparat inneholdende dette,
og fremgangsmåte til fremstilling av de nye 5H-pyrimido/ 5,4-b7 indoler.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har verdifulle farma-kologiske egenskaper. De virker spesielt på sentralnervesystemet,
og er egnet til bruk i psykofarmasøytiske preparater.
De nye 5H-pyrimido/~5,4-b7indoler har den generelle formel I
hvori
R 2. betyr oxadiazolylgruppen
hvor R" betegner en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer,
halogen, C, --alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, OR"'", SO R"1" 11 n hvor n er 0, 1 eller 2, eller C(=0-OR , hvor R betyr hydrogen, C, -alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, C(=0)-C1, C(=0)-Nv
ti i ii i ii i it -jt C(=0)-NH-NR R , C(=0)-NR R eller NR R /..hvor R og R
betyr hydrogen, C1_,--alkyl, C^^-alkenyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl eller sammen med tilstøtende N-atom betyr en 5- eller 6-leddet heterocvklisk rina, og
R betyr oxadiazolylgruppen
hvori R" betyr en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer, hydrogen, halogeny nitro, OR', SOnR', hvor n betyr 0, 1 eller 2, C(=0)-OR',
hvor R' betyr hydrogen, -alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, C(=0)-C1, C(=0)-NR"R"<1>, S02NR"R"' eller NR"R'", hvor R"
ogR"<1>betyr hydrogen, C -alkyl, cykloalkyl,C3_5~alkenyl,
aralkyl, aryl eller sammen med de tilsvarende N-atom betyr en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring eller PO(OR)2hvor R
betyr C^_,--alkyl,
og m betyr 0, 1, 2, 3 eller 4.
De nye 5H-pyrimido/ 5,4-b7indoler med den generelle formel I er substituert i 2-stilling med R 2 og eventuelt i 6-,
7-, 8- og/eller 10-stilling med R A hvor R A fortrinnsvis finnes i 8- eller 9-stilling eller 8- og 9-stillingen.
Med mindre annet er angitt betyr halogen • fluor, klor, brom eller jod.
Med alkyl må det her forstås uforgrenede og for-grenede grupper med inntil 5 karbonatomer og med alkenyl skal det forstås grupper med fra 3 til 5 karbonatomer, spesielt allyl.
Cykloalkyl omfatter grupper med fra 3 til 7 karbonatomer, f. eks. cyklopentyl og cykloheksyl, aryl omfatter grupper med fra 5 til 10 karbonatomer, f. eks. fenyl og aralkyl omfatter grupper med fra 7 til 10 karbonatomer, f.eks. benzyl og styryl.
Som 5- eller 6-leddede heterocykliske NP"R'"-ringer kommer det på tale mettede og umettede ringer med fra 1 til 2 heteroatomer, hvilke ringer foruten N også kan inneholde et 0 eller S-atom, det kan f. eks. nevnes pyrrolo, pyrroliho, tioazo-olino, oksazolino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-metyl-piperazino og morfolino.
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos hvirveldyr har en stor spesifikk affinitet,for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), side 734). Disse steder kalles benzodiazepinreseptorer.
Det har overraskende vist seg at 5H-pyrimido^~5,4-b/ fremstilt ifølge oppfinnelsen på tross av at deres kjemiske struktur adskiller seg fra benzodiazepiner har en stor affinitet for binding til benzodiazepinreseptorer idet de fortrenger radio-aktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorene.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en lignende virknirigsspektrum som flunitrazepam. De kan anvendes i psykofarmasøytiske preparater f. eks. til oral eller parenteral anvendelse, og anvendes på samme måte som flunitrazepam.
Egnede hjelpestoffer til formulering av farmasøytiske preparater er slike fysiologiske tålbare organiske og uorganiske bærestoffer som er inerte overfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen .
Eksempler på slike bærestoffer er vann, saltoppløs-ninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylerte ricinusolje, gelatiner, lactose, amylose, magnesiumstearat,
talkum, kiselsyre, fettsyremonoglycerider, og -diglycerider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/ eller blandes med hjelpestoffer som smøremidler, konserverings-midler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, puffere og farvestoffer.
Til parenteral anvendelse er det spesielt egnet injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, spesielt vandige oppløsninger, med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksy-etoksylert ricinusolje.
Til oral anvendelse er det spesielt egnet tabletter, drageer, eller kapsler, som inneholder tallum og/eller et kull-hydratbærematerial eller -bindemiddel, som f. eks. laktose, mais-eller potetstivelse. Anvendelse kan også foregå i flytende form, f. eks. som saft som eventuelt tilsettes et søtningsmiddel.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ingis
i et dosisenhet på fra 0,05 til 10 mg aktivt stoff i et fysiologisk tålbart bæremateriale •■
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes
i en dose på fra 0,1 til 3 00 mg/dag, fortrinnsvis fra 1 til 3 0 mg/ dag.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I følger klassiske metoder innenfor den organiske kjemi.
Således fraspaltes R på i og for seg kjent måte fra 5-R^-forbindelsene med den generelle formel II.
hvori R' betyr en tosyl-, fenylsulfonyl- eller metoksy-f enylsulf onylgruppe og R 2, RA og ni har den tidligere angitte betydning. Alt etter betydningen av R 2 og R A i sluttproduktet med formel I kan de eksisterende substituenter R 2 og R A om-
dannes eller kan innføres i 1 eller flere R -substituenter som deretter hvis ønskes kan omdannes.
Avspaltningen av R'-gruppen ifølge fremgangsmåten
a) foregår med sterk base. Egnede baser er f. eks. alkalialkoholat og alkalihydroksyd i alkoholisk oppløsning. Omsetningen finner
sted ved lengre henstand ved værelsestemperatur eller ved oppvarming under tilbakekjøling. Det forekom så en estergruppe-COOR<1>og ved alkalibehandling ved kokepunktet hydrolyseres esteren delvis og den kan eventuelt gjendannes ved behandling med en tilsvarende alkohol i nærvær av en syre.
En eventuelt ønsket omforestring av estergruppen foregår likeledes på i og for seg kjent måte, med alkoholen R'OH, f. eks. i nærvær av en sur katalysator som svovelsyre, p-toluensulfonsyre, HC1 eller CUC12 ved kokepunktet.
Estergruppen kan hvis ønsket omsettes med hydrazin
på i og for seg kjent måte til hydrazidet og hydrazidet kan over-føres til azidet. Karboksylsyreazidet kan deretter under-
kastes Curtis-nedbrytning, hvoretter de med alkohol dannede ure-taner ved sur eller alkalisk hydrolyse kan omdannes til aminer.
Amino- eller hydrazinforbindelsene kan eventuelt deretter på i og for seg kjent måte alkyleres, alkenyleres, aralkyleres, aryleres eller f. eks. omsettes med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i nærvær av en syre eller med 1,4 -dibrombutan eller 1,5-dibrompentan i nærvær av en base.
Omdannelse av aminoforbindelsene til de tilsvarende hydroksy-, halogen- R'0- og R<1>S-forbindelsene foregår likeledes på i og for seg kjent måte, f. eks. etter Sandmeyer-reaksjonen, hvor det diazoterte produkt direkte omsettes med fortynnet svovelsyre med halogensyre i nærvær av kobber (I)halogenid med R'OH eller med (R')2S ved forhøyet temperatur. R<1>S-forbindelsene kan deretter hvis ønsket oksyderes til R'SO- og R'SO-forbindelsen. Egnede oksydasjonsmidler er f. -eks. organiske persyrer som per-maursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorbenzosyre, monoper-phtalsyre, men det kan også anvendes uorganiske peroksyder som hydrogenperoksyd som oppløses i vann eller i fortynnede organiske syrer. Ved valg av fra litteraturen kjente reaksjonsbetingelser kan oksydasjonspotensialet innstilles på passende måte og reaksjonen drives til fremstilling av sulfoksydet eller sulfonene.
Eter(R'0)-forbindelsen av forbindelsen med den generelle formel I, kan på i og for seg kjent måte hydrolyseres til hydroksy(R'0)-forbindelsen. Hydrolysen utføres fortrinnsvis med Lewis-syrer som f. eks. bortribromid i metylenklorid eller hydrogenbromid i vann, ved lengre tids henstand ved værelsestemperatur eller ved oppvarming ved tilbakeløpstemperatur.
En eventuelt ønsket foretring av hydroksygruppen i forbindelsene med den generelle formel I foregår likeledes på
i og for seg kjent måte. Hertil omsettes hydroksyforbindelsen f. eks. i nærvær av alkalikarbonat i et polart oppløsningsmiddel som acetonitril, dimetylformamid eller l-metyl-2-pyrrolidon med alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, arylalkyl- eller arylhalogenid.
Nitreringen av forbindelsene med den generelle formel III ifølge fremgangsmåte b) gjennomføres på i og for seg kjent måte.
hvor R' R A og m har den tildligere angitte betydning.
Således kan utgangsmaterialet omsettes med kons. salpetersyre en blanding av kons. salpetersyre og kons. svovelsyre, ved temperatur som ligger mellom 0 og 100°C. Den ved nitreringen anvendte syre er såvel reagens som oppløsningsmiddel. Med 100 % salpetersyre under tilsetning av kons. svovelsyre innføres nitrogrupper, fortrinnsvis 6- og 8-stilling med 65 % salpetersyre innføres i nitrogrupper, fortrinnsvis i 6- eller 8-stilling. Den eventuelle etterfølgende reduksjon av den dannede nitroforbindelsen til en tilsvarende aminoforbindelse fore-
går likeledes ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
En foretrukket metode er reduksjon med hydrogen
i nærvær av metallkatalysatorer, som Raney-nikkel, platina i fin-
fordelt form eller palladium på et egnet bærematerial som kull eller kalk ved normal trykk og værelsestemperatur. Men det er også mulig å anvende hydrogen in statu nascendi, f. eks. ved anvendelse av sink/saltsyre.
En således oppnådd 8-aminoforbindelse kan halogeneres
i 9-stilling med halogensyre i et oksydert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd. Ut fra 8-aminoforbindelsen oppnås f. eks. med vandig hydrogenbromid 8-amino-9-forbindelsen. Hvis ønsket kan aminogruppen deretter elimineres på i og for seg kjent måte.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I med en substituert aminogruppe NR"R"1 omsettes passende en 5H-pyrimido/ — 5,4-b/— indol-2-karboksylsyreester som er (R A)-substituert med en aminogruppe på i og for seg kjent måte i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en base med et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller arylhalogenid, -tosylat eller -mesylat ved en temperatur som ligger i området fra omkring værelsestemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 120°C.
Til omsetningen er det egnet alle aprotiske og aprotiske oppløsningsmidler, forsåvidt de er inerte overfor reaksjons-deltagerne. Som eksempel kan nevnes alifatiske alkoholer som metanol, etanol og propanol, ketoner som aceton og metyliso-butylketon, eter som glykoldimetyleter og dietyleter, cykliske etere som tetrahydrofuran og dioksan, såvel som oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid og N-butylpyrrolidon.
Egnede baser er alle sterke organiske baser som trietylamin, 4-dimetylaminopyridin, etylendiidopropylamin, diazabicykloundecan, -nonan og -octan. Men det kan også anvendes et alkalimetallkarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat, så-
vel som alkoholater som kalium-tert.-butylat. Til fremstilling av ringsluttede NR"R"'-forbindelser behandles de tilsvarende aminoforbindelser med dihaloalkan eller dihaloalken. Som halogen kan anvendes klor, brom eller jod. I tilfellet med klor er det hensiktsmessig å tilsette et kobber (I)halogenid, såsom kobber(I) jodid.
Med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran fremstilles ut fra aminoforbindelsene i nærvær av syre den tilsvarende pyrrolylfor-bindelse.
Omdannelsen av aminogruppen R til den tilsvarende hydroksy-, halogen-, R'0- og R'SO -forbindelser foregår på i og for seg kjent måte ved hjelp av Sandmeyer-reaksjon.
Halogeneringen av forbindelsene med den generelle formel III ifølge fremgangsmåte b) foregår på i og for seg kjent måte. Hertil oppløses utgangsmaterialet i et inert opp-løsningsmiddel og omsettes med et passende halogen som klor eller brom, eventuelt i nærvær av et basisk katalysator ved en temperatur mellom 0 og 50°C. Eksempler på inerte oppløsnings-midler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretylen osv. Egnede basiske katalysatorer er pyridin og substituerte pyridiner som 4-dimetylaminopyridiner. En basisk katalysator kan unnvære ved kloreringen.
For innføring av jod anvendes hensiktsmessig ikke bære elementært jod, men en blanding av jod og jodsyre, hvori reaksjonen fortrinnsvis utføres i iseddik ved temperaturer mellom 80 og 100°Cunder protonkatalyse.
Den eventuelt etterfølgende omsetning av jodfor-bindelse med dialkylfosfit gjennomføres i nærvær av et opp-løselig edelmetallkompleks som f. eks. palladiumtetrakis (trif enylrr fosfin): og en base, som trietylamin, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin, i et aprotisk polart oppløsningsmiddel ved temperatur på mellom 2 0 og 14 0°C. Som et aprotisk polart oppløsnings-middel kan det f. eks. nevnes heksametylfosforsyretriamid og N-metylpyrrolidon.
Halogenforbindelsen, spesielt 8-jodforbindelsen, kan dessuten karbonyleres med palladium(II)acetat og karbonmonoksyd i alkoholer som f. eks. benzylalkohol og i nærvær av et tertiært amin, som f. eks. trietylamin, tributylamin eller pyridin. Den således oppnådde 8-benzyloksykarbonylforbindelse kan deretter på kjent måte forsåpes omforestres eller omsettes med et amin med formel R"R"'NH. 8-benzyloksykarbonylgruppen kan også selek-tivt debenzyleres ved hydrogenering.
Til omforestring oppvarmes den foreliggende ester
med en alkohol R'0H i nærvær av katalytiske mengder av R'0Na eller NaH i 3-6 timer ved en temperatur på mellom 60 og 120°C. Omforestringen kan eventuelt gjennomføres med alkoholer R'OH i nærvær av en sur katalysator som p-toluensulfonsyre, HC1 eller
CuCl2. Den fri 8-hydroksykarbonylforbindelsen kan på i og for seg kjent måte omdannes til halogenkarbonylforbindelsen, f. eks. med tionylklorid til klorkarbonylforbindelsen.
Halogenkarbonylforbindelsen kan igjen på i og for seg kjent måte omsettes med et amin med formel R"R"'NH eller med en alkohol med formel R'OH.
Sulfokloreringen av forbindelsen med den generelle formel II ifølge fremgangsmåten b) foregår på i og for seg kjent måte. Hertil omsettes utgangsmaterialet med klorsulfonsyre, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller kloroform. Til fremstilling av de tilsvarende aminosulfonylsyrederivater bringes det således oppnådde produkt til reaksjon med et amin med formel R"R"'NH og oppvarmes deretter ved en temperatur på fra 60 til 100°C.
Til fremstilling av forbindelsen med den generelle formel I hvor R 2 betyr en substituert oksadiazolylgruppe kan det som utgangsmateriale anvendes en tilsvarende karboksylsyre eller det tilsvarende karboksylsyreamid.
Ved fremgangsmåten ifølge c) omsettes en karboksyl-syreforbindelse med den generelle formel IV
hvori R og m har den tildligere angitte betydning, på i og for seg kjent måte med en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R 2betyr
Ved fremgangsmåten ifølge d) omsettes et karboksylsyreamid med den generelle formel V hvor R Aog m har den tidligere angitte betydning, på i og for seg kjent måte med en forbindelse med formel R"-C(OCH3)2N(CH^)2, og den ved reaksjonen oppnådde forbindelse omsettes med NH2OH eller et aminerende middel som o-(mesitylensulfonyl)hydroksyl-amin, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R<2>betyr
Eksempel 1
2- metyl- 5H- pyrimido/~ 5, 4- b/ indol
a) 4,5 g 3-acetylamino-l-tosylindol-2-karbonitril ble hydrogenert i flere timer i 6 00 ml etanol mettet med ammoniakk
under tilsetning av 8 g Raney-nikkel ved værelsestemperatur og under et hydrogentrykk på 7 0 bar. Deretter ble katalysatoren fjernet ved frafiltrering og filtratet inndampet i størst mulig grad i vakuum.
b) inndampningsresten (2-metyl-5-tosyl-5H-pyrimido {_ 5,4-b7indol) ble opptatt i 100 ml etanol og blandet med en
oppløsning av 1,4 g natrium i 90 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble blandingen helt i en vandig natriumhydrogenfosfatoppløsning. Den vandige fase ble utrystet med metylenklorid. Metylenklorideks-traktet ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet. Inndampningsresten ble kcomatografert på en kiselgel med en blanding av 10 deler metylenklorid og 1 del metanol. Herved fremkom 0,13 g 2-metyl-5H-pyrimido/~5,4-b/indol med et smeltepunkt på 24 0-242°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-acetylamino-l-tosylindol-3-karbonitril ble fremstillet på følgende måte: 1 g 3-amino-l-tosylindol-2-karbonitril ble oppvarmet i 2 ml pyridin med 0.,.4 ml eddiksyreanhydrid i 10 timer ved 8 0°C. De ved avkjøling utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med metanol. Utbyttet var 0,81 g 3-acetylamino-l-tosylindol-2- karbonitril med sm.p. 181-183°C.
Eksempel 2
5H- pyrimido/~ 5, 4- b/ indol- 2- karboksylsyre
Til en oppløsning av 2,36 g 5-tosyl-5H-pyrimido l~ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester i 70 ml etanol ble det dryppet under en argonatmosfære en oppløsning av 0,35 5 g natrium i 35 ml etanol. Deretter ble det oppvarmet under tilbakeløp i time. Det ved avkjøling utkrystalliserte utfelling ble frafiltrert og omkrystallisert fra vann. Utbyttet var 0,12 g 5H-pyrimido/~5,4-b/indol-2-karboksylsyre med et smeltepunkt på 265-268°C.
Fra etanolmoderluten ble det isolert under inn-dampning og ekstrahering med eddiksyreester 0,3 g 5H-pyrimido /~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (se eksempel 3).
Den som utgangsmateriale anvendte 5-tosyl-5H-pyrimido £~ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester ble fremstilt på følgende måte. a) Til 5 g 3-amino-l-tosylindol-2-karbonitril ble det dryppet langsomt under omrøring og isavkjøling 10 ml oksalsyre-etylesterklorid. Den klumpede reaksjonsblanding ble findelt under omrøring med metanol og filtrert. Utbyttet var 4,8 g"bksalsyremonoetylester-mono-(2-cyano-l-tosyl-3-indolyl)amid,
med sm.p. 156-157°C.
b) 3,2 g oksalsyremonoetylester-mono-(2-cyano-l-tosyl-3- indolyl)amid ble hydrogenert i 48 0 ml etanol under tilsetning
av 6 g Raney-nikkel ved værelsestemperatur under normaltrykk, varigheten av hydrogenopptakelsen var ca. 2 0 timer. Oppløsningen ble frafiltrert, katalysatoren inndampet, og inndampningsresten ble kromatografert på kiselgel med en blanding av like deler toluen og eddiksyreester. Således fremkom 0,4 g 5-tosyl-5H-pyrimido^ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester og 0,2 g 1,4-dihydro-5-tosyl-5H-pyrimido^~5,4-b7indo1-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 175-178°C.
c) 10 g 1, 4-dihydro-5-tosyl-5H-pyrimido</~5 , 4-b7indol-2-karbbksylsyreetylester oppvarmes under tilbakeløp under argon
i 200 ml xylen og med 5 g 10%-ig eddikkull i 10 timer. Derpå ble palladiumkull fjernet og filtratet inndampet hvoretter inndampningsresiduet ved omkrystallisering av en blanding av eddiksyreester og eter gav 5 g 5-tosyl-5H-pyrimido/~5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 187-189°C.
Eksempel 3
5H- pyrimido/ 5, 4- b/ indol- 2- karboksylsyreetylester
12 g 5H-pyrimido/~5,4-b/indol-2-karboksylsyre (eksempel 2) ble suspendert i 50 ml etanol og oppvarmet under tilsetning av 1,1 ml kons. svovelsyre i en argonatmosfære i 8 timer under tilbakeløp. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble opptatt i metylenklonid/vann. Metylen-klor idf asen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Inndampningsresten ble omkrys.tallisert fra etanol. Utbyttet 1,1 g 5H-pyrimido/ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 244-246°C.
Eksempel 4
5H- pyrimido/~ 5, 4- b7indol- 2- karboksylsyre- n- propylester
0,5 g 5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) oppvarmes i 5 ml n-propanol med en spatel-spiss p-toluensulfonsyre i 45 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble inndampet deretter og omkrystallisert fra isopropanol under behandling med aktivt kull.
Utbytte: 0,15 5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyre-n-propylester med et smeltepunkt på 222-224°C.
Eksempel 5
5H- pyrimido/ 5, 4- b7indol- 2- karboksylsyrehydrazid
0,5 g 5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) oppvarmes under tilbakeløp i 25 ml etanol under argon ved 0,5 ml hydrazinhydrat i 2 timer. Etter henstand natten over ' ble 0,5 g 5H-pyrimido</ 5,4-b7indol-2-karboksylsyrehydrazid filtrert fra reaksjonsblandingen. Sm.p. >340°C.
Eksempel 6
5H- pyrimido/ 5, 4- b/ indol- 2- karboksylsyreazid
0,3 g 5H-pyrimido^ 5,4-b/indol-2-karboksylsyrehydrazid (eksempel 5) ble oppløst under oppvarming i en blanding av 6 ml iseddik og 2,4 ml vann. Deretter ble det langsomt over 0°C tildryppet en oppløsning av 0,33 g natriumnitrit i 1 ml vann. Etter tilsetning av nitriten ble det omrørt i ennå 4 timer ved 0°Cv hvoretter oppløsningen ble gjort alkalisk med natriumkarbonatoppløsning. Det utkrystalliserte 5H-pyrimido / 5,4-b7indol-2-karboksylsyreazid ble frafiltrert, utbyttet var 0,3 g.
Eksempel 7
5H- pyrimido/~ 5, 4- b7indol- 2- amin
0,1 g 5H-pyrimido</ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreazid (eksempel 6) ble oppvarmet i 3 ml 60 %-ig eddiksyre i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Den filtrerte reaksjonsblanding ble gjort alkalisk med l-n natriumhydroksyd. De utfelte krystaller ble frafiltrert. Deretter ble krystallene opptatt i en blanding av eddiksyreester og metylenklorid,oppløsningen vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble tilbake 0,04 g 5H-pyrimido l~ 5,4-b7indol-2-amin med et smeltepunkt på 258-260°C.
Eksempel 8
6, 8- dinitro- 5H- pyrimido/~ 5, 4- b7indol- 2- karboksylsyre
0,1 g 5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyre (eksempel 2) ble oppløst i 1 ml 100 %-ig salpetersyre og 0,5 ml kons. svovelsyre og omrørt 1 time ved værelsestemperatur,
såvel som 1 time ved 6 0°C. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen helt ut på is, de utfelte krystaller ble oppløst i natriumhydroksyd og krystallene utfelt igjen fra oppløsningen ved sur-gjøring med salpetersyre. Utbyttet var 0,05 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido^ 5,4-b7indol-2-karboksylsyre med et smeltepunkt på 269-272°C.
Eksempel 9
6,8-dinitro-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
Under argon ble 0,2 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido^~5,4-b7 indol-2-karboksylsyre (eksempel 8) i 20 ml etanol under tilsetning av 1 ml kons. svovelsyre oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Deretter ble oppløsningen konsentrert til det halve og oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble vasket først med vann, deretter med natriumbikarbonatoppløsningen og deretter igjen med vann, tørket og konsentrert. Utbyttet var 0,18 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsvreetylester med et smeltepunkt på 295-299°C.
Eksempel 10
6- og 8-nitro-5H-pyrimido/ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester
0,325 g 5H-pyrimido/~5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) omrøres i 6 ml 65 % salpetersyre i 15 minutter ved værelsestemperatur, deretter i 1 time ved 70°C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med eddiksyreester. De samlede eddiksyreesterekstrakter ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på en kiselgel med en blanding av like deler metylenklorid og aceton. Derved fremkom 0,12 g e-nitro-SH-pyrimido^/ 5, 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (smeltepunkt 318-235°C) og 0,023 8-nitro-5H-pyrimido /~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 304-306°C.
Eksempel 11
8-amino-5H-pyrimido/5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
1,5 g 8-nitro-5H-pyrimido(/~5 , 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 10) ble hydrogenert i 90 ml av en blanding av like deler tetrahydrofuran og metanol under tilsetning av 0,21 g 10 % palladiumkull ved normal temperatur og under et hydrogentrykk på 7 0 bar. Den for katalysator befridde oppløsning ble inndampet, inndampningsresten opptatt i eddik-syrester, og litt etanol som ble filtrert og inndampet til 3/4. Det ble utfelt 0, 400 g 8-amino-5H-pyrimido^/~5,4-t>7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 256-258°C.
Eksempel 12
8-diallylamino-5H-pyrimido^ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
0,4 g 8-amino-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-ka rbok-sylsyreetylester (eksempel 11) omrøres i 8 ml etanol med 0,16
ml diazabicykloundecan og 0,25 ml allylbromid under argon i 5 timer ved 50-60°C. Deretter ble reaksjonsoppløsningen inndamet, og inndampningsresten opptatt i eddiksyreester.
Denne oppløsning ble vasket først med vann, deretter med natriumbikarbonatoppløsning og endelig igjen med vann, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Det fremkom 0,18 g 8-diallylamino-5H-pyrimido^ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 188-190°C.
Eksempel 13
8-jod-SH-pyrimido^ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester 2 g SH-pyrimido/ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) i 2 0 ml iseddik ble blandet med 0,5 ml vann, 0,12 ml kons. svovelsyre, 336 mg jodsyre, 878 mg jod, blandingen omrørt 2\ time ved 9 0°C. Etter konsentrering ;ble det blandet med 50 ml vann og blandingen ble forsiktig gjort alkalisk med ammoniakk og filtrert. Det fremkom 2,81 g 8-jod SH-pyrimido^/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 264-266°C under spaltning.
Eksempel 14
8-brom-5H-pyrimido^ 5,4-b7indol-2-karbbksylsyre- etylester
1,15 g 5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) oppløses i 50 ml kloroform og 5,3 ml pyridin og blandes dråpvis med 1 g (0,33 ml) brom i 10 ml kloroform ved værelsestemperatur. Etter 6 timers omrøring ble opp-løsningen konsentrert, konsentratet ble opptatt i 30 ml vann og ble gjort alkalisk med ammoniakk, hvoretter det ble lagt lag av eddiksyreester, blandingen ble utrystet og filtrert. Det fremkom 0,86 g 8-brom-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 286-290°C (under spalting).
Eksempel 15
8-N,N-dimetylsulfonamido-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2- karboksylsyreetylester
486 mg 5H-pyrimido(/~5 , 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 3) overføres langsomt ved 4°C til 2 ml
klorsulfonsyre. Deretter ble det forsiktig oppvarmet til 80°C, og omrørt ytterligere i 3 0 minutter ved denne temperatur. Etter avkjøling ble blanding dryppet på 25 ml is (heftig reaksjon). Det ble deretter nøytralisert med 40 % vandig di-metylaminoppløsning. Den uoppløste rest ble frafiltrert og filtratet utrystet 3 ganger med 5 0 ml eddiksyreester hver gang. De organiske faser ble vasket en gang med mettet kokesaltoppløs-ning, tørket med kalsiumsulfat, filtrert og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/ etanol = 10:1 som elueringsmiddel, og det fremkom 105 mg 8-N,N-dimetylsulfonamido-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 299-201°C (under spaltning).
Eksempel 16
8-dietylfosforyl-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
510 mg 8-jod-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempél 13) ble satt til en blanding av 0,22 ml dietylfosfit, 0,22 ml trietylamin, 120 mg palladiumtetrakis-trifenylfosfin i 25 ml N-metylpyrrolidon, blandingen ble om-rørt under argon 4 timer ved 90°C. En tilsetning av 0,22 ml dietylfosfit, 0,22 ml trietylamin og 120 mg palladiumtetrakis-fenylfosfit ble oppvarmet igjen 3 timer ved 90°C. Etter konsentrering med en badtemperatur på 80°C (oljepumpe) ble resten kromatografert på kiselgel med metylenklorid/etanol = 10:1 som emuleringsmiddel. Etter omkrystallisering av de faste fraksjoner fra eddiksyreester/diisopropyleter fremkom 131 mg 8-dietylfosforyl-SH-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt 195-197°C.
Eksempel 17
8-benzyloksykarbonyl-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2- karboksylsyreetylester
700 mg 8-jod-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 13) oppvarmes i 12 ml benzylalkohol med 0,5 ml tri(nJbutylamin under karbonmonoksydatmosfære til 110°C, blandet med 20 mg palladium(II)acetat og omrørt 3 timer ved 110°C. Etter avdestillering av benzylalkoholen i olje-
pumpevakuum ble det oppløst i dimetylformamid og etanol og katalysatoren frafiltrert. Resten ble konsentrert deretter, utrørt med etanol og filtrert. Det fremkom 501 mg 8-benzyl-oksykarbonyl-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 271-272°C.
Eksempel 18
8-hydroksykarbonyl-5H-pyrimido</ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
1,18 g 8-benzyloksykarbonyl-5H-pyrimidoi/_5 , 4-b7 indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 17) ble hydrogenert i en blanding av 6 0 ml N-metylpyrrolidon, 2 0 ml metanol og 10 ml l-n saltsyre med 498 mg palladium på kull (10%) i 2 timer ved værelsestemperatur under et hydrogentrykk på 1 bar. Etter filtrering på kiselgel ble resten konsentrert. Resten ble ut-rørt i en blanding med eddiksyreester, etanol og petroleums-
eter og det fremkom 900 mg 8-hydroksykarbonyl-5H-pyrimido^/ 5,4-b7 indol-2-karboksylsyreetylester i form av et hydroklorid.
Eksempel 19
8-klorkarbonyl-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
184 mg 8-hydroksykarbonyl-5H-pyrimido^~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 18) ble oppvarmet under tilbakeløpsavkjøling i 5 ml tionylklorid med en dråpe dimetylformamid. Etter konsentrering ble blandingen videreomsatt uten opprensning.
Eksempel 2 0
8-N,N-dimetylkarbamoyl-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2- karboksylsyreetylester
180 mg 8-klorkarbonyl-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 19) suspenderes 1 5 ml abs. tetrahydrofuran, og blandet dråpvis med en 1-molar oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran ved en pH-verdi på 8, og en temperatur på 4°C. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved 4°C. Etter overføring til vann ble det filtrert. Resten ble ut-
rørt i eddiksyreester/etanol og det fremkom 90 mg av 8-N,N-dimetylkarbamoyl-5H-pyrimido</~5 , 4-b7indo1-2-karboksylsyreetyl-
ester med et smeltepunkt på 298-292°C (under spaltning).
Eksempel 21
8-N,N-diallylkarbamoyl-5H-pyrimido/~5, 4-t>7indol-2-karboksyl syree ty le ster
På samme måte som i eksempel 2 0 ble tittelforbindelsen fremstillet.
Eksempel 22
8-etoksykarbonyl-5H-pyrimido/ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester
Til en suspensjon av 150 mg 8-klorkarbamoyl-5H-pyrimido /~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 19) i 5 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av trietylamin i etanol til en pH-verdi på 8 og ved en temperatur på 4°C. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur og blandingen konsentrert. Etter fordeling i eddiksyreester/fortynnet ammoniakk-oppløsning ble den organiske fase fraskilt, tørket, filtrert og konsentrert. Etter kromatografi på kiselgel med metylenklorid/ etanol = 10:1 som elueringsmiddel"fremkom 8 0 mg 8-etoksykarbonyl-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 2 3
8-metyltio-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
4 00 mg 8-amino-5H-pyrimido(/~5 ; 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 11) ble oppvarmet i 4,8 ml dimetyl-disulfid under argon til 60°C. Deretter ble det blandet med 2,8
ml isoamylnitrit og oppvarmet til 80°C i 1 time. Etter konsentrering ble det kromatografert over kiselgel med metylenklorid/
etanol = 10:1 som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra de passende fraksjoner fremkom 130 mg 8-metyl-tio-5H-pyrimido /_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 265-266°C.
Eksempel 2 4
8-amino-9-brom-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
1 g 8-amino-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyre etylester (eksempel 11) ble blandet med så meget dimetylsulfoksyd at det oppsto en klar oppløsning. Deretter ble det tildryppet ved fra 0 til 5°C en lignende mengde på 40 % i vandig hydrogenbromid og deretter omrørt i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. Det fremkom 8-amino-9-brom-5H-pyrimido^/~5 , 4-b/indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 25
9-brom-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
Til en suspensjon av 1 g 8-amino-9-brom-5H-pyrimido / 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester i 70 ml etanol ble det satt 1,8 ml isoamylnitrit. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp s~ avkjøling i 1 time og konsentrert deretter. Utbytte: 0,2 g 9-brom-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 2 6
2- brom- 5H- pyrimido/ 5, 4- b7indol
2 g 2-amino-5H-pyrimido/~5,4-b7indol (eksempel 7) oppløses i 25 ml 48 % vandig hydrogenbromid og blandet med 6 ml av en 2-n natriumnitritoppløsning ved 0°C. Blandingen ble over-
ført til en oppløsning av 2,1 g kobber (I)bromid i 20 ml 24 %-ig vandig hydrogenbromid. Deretter ble det omrørt igjen i 20 minutter ved 0°C, deretter kort tid"på et dampbad. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble det ekstrahert med en blanding av 9 deler eddiksyreester og 1 del etanol. Resten ble konsentrert og kromatografert på en kiselgel med en blanding av 20 deler metylenklorid og 1 del metanol. Således fremkom 0,2 g 2-brom-5H-pyrimido^~5,4-b7 indol.
Eksempel 27
2- klor- 5H- pyrimido/~ 5, 4- b7indol
På samme måte som i eksempel 2 6 fremstilles tittelforbindelsen med hydrogenklorid.
Eksempel 28
9-metoksy-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
Forbindelsen ble fremstilt ut fra 3-amino-4-metoksy-l-tosylindol-2-karbonitril ved hjelp av den i eksempel 2 og 3 om-
talte fremgangsmåte.
Det som utgangsmaterial nødvendige 3-amino-4-metoksy-l-tosylindol-2-karbonitril ble fremstillet ut fra 2-amino-6-metoksybenzonitril på analog måte som den fra litteraturen kjente synteser av 3-amino-l-tosyl-indol-2-karbonitril (Kenneth Clarke, William Richard Fox og Richard M. Scrowston, J. Chem. Res. 1980 (2) 833-847.
På samme måte men ut fra 2-amino-4-metoksy-benzo-nitril ble det fremstilt 7-metoksy-5H-pyrimido_~5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 2 9
9-hydroksy-5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
Til en suspensjon av 0,52 g 9-metoksy-5H-pyrimido l_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 28) i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt 4 ml av en 1-molar oppløsning av bortribromid i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over under argon. Deretter ble det dryppet under av-kjøling med isvann 2 ml etanol til reaksjonsblandingen. Etter tilsetning av 500 ml eter ble det frafiltrert bunnfallet av 9-hydroksy-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 3 0
9-benzyloksy-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester
I en argonatmosfære ble det omrørt en oppløsning
av 0,2 g 9-hydroksy-5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester (eksempel 29) i 20 ml dimetylformamid og 0,2 g kaliumkarbonat i 20 minutter. Deretter ble det tilsatt 0,18 g
benzylklorid. Blandingen ble omrørt igjen under argon natten over. Deretter ble det inndampet så godt som mulig under vakuum. Inndampningsresten ble utrørt med vann. Den vannuoppløselige del ga etter kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel metylenklorid/etanol = 10:1) den ønskede 9-benzyloksy-5H-pyrimido / 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester.
Eksempel 31
8-diallylamino-2-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5H-pyrimido/ 5, 4- b7indol
A. 150 mg S-diallylamino-SH-pyrimido/ 5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester ble hydrolysert i 25 ml 90 %-ig etanol og 200 mg KOH. Utbyttet: 130 mg 8-'diallylamino-5H-pyrimido / 5,4-b7indol-2-karboksylsyre.
B. 4 00 mg propionamidoksim ble tilsatt til 8-diallylamino-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyre etter at denne var blitt omsatt med 1,5 mmol (6 ml) tionylimidazolid i tørr THF (tetrahydrofuran). Blandingen ble hensatt natten over hvoretter den ble inndampet. 2 0 ml toluen ble satt til inndampningsresten, og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i omkring 2 timer. Den varme blanding ble filtrert og filtratet inndampet som ga 62 mg 8-diallylamino-2-(3-etyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-5H-pyrimido_~5,4-b7indol. Sm.p. 175-184°C.
På lignende måte ble det fremstilt: 2-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5H-pyrimido _~5, 4-b7indol (sm.p. 250-270°C) ut fra 5H-pyrimido</~5, 4-b7 indol-2-karboksylsyreetylester, og 2,8-di-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5H-pyrimido l~ 5,4-b7indol. sm.p. 244-257°C ut fra 8-etoksykarbonyl-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester.

Claims (4)

1. Substituerte 5H-pyrimido_~5,4-b7indoler med den generelle formel I
hvori R 2 betyr oksadiazolylgruppen
hvor R" betegner en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, halgogen, C1 _5 -alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, OR", SOn R', hvor n er 0, 1 eller 2, eller C(=0)-0R', hvor R' betegner hydrogen, -alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl,C(= 0)-Cl, C(=0)-N3 , C(=0 )-NH-NR "R " <1> , C(=0 )-NR "R "' eller NR"R"' , hvor R" og R"' betyr hydrogen, C-^ -alkyl, C3 _5~ alkenyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl eller sammen med det tilstøtende N-atom en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og R betyr oksadiazolylgruppen
hvor R" betyr en alkylgruppe med opptil 2 karbonatomer, hydrogen, halogen, nitro, OR <1> , SOn R', hvor n betyr 0, 1 eller 2, C£=0)-OR', hvor R' betyr hydrogen, C-^-alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, C(=0)-C1, C(=0 )-NR "R " <1> , S02 NR"R" <1> eller NR" R" ' , hvor R" og"' betyr hydrogen, C-^ -alkyl, cykloalkyl, C3_,--alkenyl, aralkyl, aryl eller sammen med de., til-støtende N-atom en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring eller P0(0R)2 , hvor R betyr C-^ -alkyl, og hvos m er 0, 1, 2, 3 eller 4.
2. Substituerte 5H-pyrimido</~5 , 4-b/indoler ifølge krav 1, karakterisert ved at RA finnes i 8-stilling eller i 9-stilling.
3. Substituerte 5H-pyrimido_ 5,4-b/indoler ifølge krav 1, karakterisert ved at R finnes i 8-stilling og 9-stilling.
4 . 2-metyl-5H-pyrimidoj/~5, 4-b7indol 5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-karboksylsyre 5H-pyrimido( /~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 5H-pyrimido_~*5,4-b_7indol-2-karboksylsyre-n-propylester, 5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-karboksylsyrehydrazid SH-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreazid 5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-amin 2-brom-5H-pyrimido(/~5, 4-b7indol 2-klor-5H-pyrimido_~5,4-b7indol 2-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol5-yl)-5H-D vrimido/~5.4-b7 indol.;5. 6,8-dinitro-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyre 6 , 8-dinitro-5H-pyrimido/~5, 4-b_7indol-2-karboksylsyreetylester 6- og 8-nitro-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-amino-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-diallylamino-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8- amino-9-brom-5H-pyrimido/ 5, 4-h>7indol-2-karboksylsyreetylester 9- brom-5H-pyrimido/~5, 4-b_7indol-2-karboksylsyreetylester 7- og 0-metoksy-5H-pyrimido/~5 , 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 9-hydroksy-5H-pyrimido/~5,4-b7Xndol-2-karboksylsyreetylester 9-benzyloksy-5H-pyrimido_~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8- jod-5H-pyr±t'.ido_ 5 , 4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-brom-5H-pyrimido/~5,4-b/indol-2-karboksylsyreetylester 8-N,N-dimetylsulfonamido-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-dietylfosforyl-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-benzyloksykarbonyl-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-hydroksykarbonyl-5H-pyrimido_~5,4-b_7indol-2-karboksylsyreetylester 8-klorkarbonyl-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-N,N-dimetylkarbamoyl-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-N,N-diallylkarbamoyl-5H-pyrimido/~5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-etoksykarbonyl-5H-pyrimido_ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-metyltio-5H-pyrimido/ 5,4-b7indol-2-karboksylsyreetylester 8-diallylamino-2-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5H-pyrimido/~5,4-b7inddl 2,8-di-(3-etyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5H-pyrimido /~5,4-b7indol.;6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved' det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.;7. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte 5H-pyrimido/ 5,4-b7indoler med den generelle formel I ;hvor R 2 betyr oksadiazolylgruppen hvori R" betyr en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer, halogen, C1 _5~ alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, OR <1> , SOn R', hvor n betyr 0,1 eller 2, eller C(=0)-OR', hvor R' betyr hydrogen, C^_j--alkyl, cykloalkyl, aralkyl, eller aryl, C-(=0)-Cl, C(=0)-N3 , C(=0)-NH-NR"R"', C(=0)-NR"R" <1> eller NR"R"1 , hvorR " og R" <1> betyr hydrogen, C-^ -alkyl, C3 _5~ alkenyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl, eller sammen med de til-støtende N-atom en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og R betyr oksadiazolylgruppen ;hvor R" betegner en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer, hydrogen, halogen, nitro, OR', SOn R' hvor n er 0, 1 eller 2, C(=0)-0R', hvor R' betegner hydrogen, C^ _,--alkyl, cykloalkyl, aralkyl eller aryl, C(=0 )-C1 , C(=0)-NR"R" <1> , S02 NR"R" <*> eller NR"R" <1> hvor R" og R"' betegner hydrogen, C^^ -alkyl, cykloalkyl, C3_,--alkenyl, aralkyl, aryl eller sammen med det tilstøtende N-atom en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring eller P0(0R)2 , hvor R betyr C1 _^ -alkyl, og hvor m er 0, 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at a) en passende 5-R <1-> forbindelse med den generelle formel II
hvor R' betegner en tosyl-, fenylsulfonyl- eller metoksy-fenylsulfonylgruppe, R2, RA og m har den tidligere angitte betydning, behandles med en sterk base for avspaltning med R <1> , at den ved hydrolyse oppståtte syre eventuelt forestres at den således oppnådde ester om ønsket på i og for seg kjent måte omforestres eller omsettes med hydrazin, at det oppnådde hydrazid eventuelt omdannes til azidet, at karboksylsyreazidet eventuelt underkastes en termisk Curtius-nedbygning, og at den herved dannede forbindelse eventuelt omdannes til aminet med hydrolyse, at aminet med hydrazinet eventuelt alkyleres, alkenyleres, aralkyleres, aryleres, omsettes med 2,5-dimetoksy tetrahydrofuran, 1,4-dibrombutan eller 1,5-dibrompentan eller at aminet i en Sandmeyer-reaksjon omsettes med fortynnet svovelsyre med halogensyre i nærvær av kobber(I)halogenid, med R'OH eller med (R')2 S2 m hvor R' har den overnevnte betydning, at en med (R') S2 oppnådd R'S-forbindelse hvis ønsket oksyderes til R'SO- og R <1> S02~ forbindelsen eller at en R'0-forbindelse underkastes en eterspaltning og at OH-forbindelsen om ønsket igjen forestres ellerb) en forbindelse med den generelle formel III
hvor R' har den tidligere angitte betydning på i og for seg kjent måte nitreres, at den oppnådde nitroforbindelse eventuelt reduseres til den tilsvarende aminoforbindelse, at aminoforbindelsen eventuelt halogeneres i O-stilling eller alkyleres, alkenyleres, aralkyleres, aryleres, omsettes med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, 1,4-dibrombutan, 1,5-dibrompentan, eller at aminet eventuelt etter halogenering i O-stilling i en Sandmeyerreaksjon omsettes med fortynnet svovelsyre, med halogensyre i nærvær av kobber(I)halogenid med R'OH eller med (R')2 S2 hvor R' har den tidligere angitte betydning, eller at en forbindelse med den generelle formel III på i og for seg kjent måte halogeneres at det således oppnådde halogenerings-produkt eventuelt omdannes til (RO)2 OP-, R'0- eller R'OCO-forbindelse, at R'OCO-forbindelsen eventuelt omforestres, forsåpes eller amideres, at hydroksykarbonylforbindelsen eventuelt omdannes til halogenkarbonylforbindelsen, at halogenkarbonylforbindelsen eventuelt omsettes med et amin med formel R"R"'NH eller med en alkohol med formel R'OH eller at en forbindelse med den generelle formel III på i og for seg kjent måte sulfoneres, og at den således oppnådde klorsulfonyl-forbindelse eventuelt omsettes med et amin med formel R"R'"NH, eller at en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R og m har den tidligere angitte betydning omsettes med en forbindelse med formel
hvor R" har den tidligere angitte betydning for dannelse av 2 en forbindelse med formel I hvor R betyr
hvor R" har den tidligere angitte betydning ellerb) en forbindelse med den generelle formel V
hvor R og m har den tidligere angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel R"C(OCH^)2N(CH3) , hvor R" har den tidligere angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel VI
hvor R , m og R" har den tidligere angitte betydning, og ved at den således oppnådde forbindelse omsettes med NH2 OH eller et amiderende middel, som o-(mesitylensulfonyl)hydroksylamin, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R 2 betyr hvor R" har den tidligere angitte betydning.
NO834609A 1982-12-16 1983-12-14 Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler NO834609L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823246932 DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1982-12-16 Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834609L true NO834609L (no) 1984-06-18

Family

ID=6181055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834609A NO834609L (no) 1982-12-16 1983-12-14 Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4564610A (no)
EP (1) EP0115248B1 (no)
JP (1) JPS59130288A (no)
AT (1) ATE50580T1 (no)
DE (2) DE3246932A1 (no)
DK (1) DK573383A (no)
ES (2) ES8406484A1 (no)
FI (1) FI78096C (no)
IE (1) IE56402B1 (no)
NO (1) NO834609L (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3943225A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
AU652968B2 (en) * 1990-10-09 1994-09-15 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1994025463A1 (en) * 1992-04-08 1994-11-10 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0888300A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
OA12015A (en) 1999-08-31 2006-04-19 Neurogen Corp Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands.
CA2588953A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
CA2621474A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
AU2013305591B2 (en) 2012-08-24 2017-04-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635975A (en) * 1969-11-04 1972-01-18 American Home Prod Pyrrolo(2 3-d 4 5-d')dipyrimidine derivatives
SU525677A1 (ru) * 1974-10-01 1976-08-25 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Способ получени производных 4оксопиримидо /5,6-в/ индола
JPS6037678B2 (ja) * 1976-06-24 1985-08-27 日本放送協会 連続符号判別方式
FR2455039A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones et leur application en therapeutique
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same

Also Published As

Publication number Publication date
US4564610A (en) 1986-01-14
EP0115248A1 (de) 1984-08-08
ATE50580T1 (de) 1990-03-15
EP0115248B1 (de) 1990-02-28
DE3246932A1 (de) 1984-06-20
IE832956L (en) 1984-06-16
DK573383A (da) 1984-06-17
DE3381245D1 (de) 1990-04-05
DK573383D0 (da) 1983-12-13
ES529235A0 (es) 1984-10-01
IE56402B1 (en) 1991-07-17
FI834585A0 (fi) 1983-12-14
ES528115A0 (es) 1984-08-01
ES8407320A1 (es) 1984-10-01
FI78096C (fi) 1989-06-12
FI834585A (fi) 1984-06-17
JPS59130288A (ja) 1984-07-26
ES8406484A1 (es) 1984-08-01
FI78096B (fi) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO834609L (no) Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler
EP0110814B1 (de) Beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SAINSBURY The synthesis of 6H-pyrido [4, 3-b] carbazoles
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
DK170256B1 (da) 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel på basis af samme
NO178261B (no) Substituerte diaminoftalimider og analoger, farmasöytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse i medikamenter
FR2754262A1 (fr) Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
NO163736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater.
Hester Jr et al. Pyrrolo [3, 2, 1-jk][1, 4] benzodiazepines and pyrrolo [1, 2, 3-ef][1, 5] benzodiazepines which have central nervous system activity
JPH0730075B2 (ja) β−カルボリンの製造法
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
Levine et al. Preparation of p-and m-Aminomethylcyclohexylcarboxylic Acid
US3314942A (en) 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
NO164354B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater.
NO165106B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater.
US4859682A (en) 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes
NO310149B1 (no) Kondenserte polycykliske heterosyklusderivater, fremstilling og anvendelse av slike forbindelser, samt preparater og midler omfattende slike forbindelser
FI81799B (fi) 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
CS277411B6 (en) Novel esters of beta-carboline-3-carboxylic acids being substituted in position 5 or 6
US4761485A (en) Synthetic method for indol-2(3H)-ones
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives
US3547945A (en) 3-phenyloxindole derivatives
US3905977A (en) Octahydromorphanthridines