JPH0730075B2 - β−カルボリンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、相応する1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリンから脱水素することによるβ−カルボリンの新規
製造法に関する。

Ｃ原子５個までを有するアルキル基は、直鎖状並びに分
子鎖状であつてもよい。例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びtert−ブチル
が挙げられる。

従来の技術 本発明方法によつて製造される化合物はそれ自体生物学
上有効であるか又は生物学上有効なβ−カルボリン、例
えば５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル〔ニーフ
（G.Neef）その他、ヘテロサイクルズ（Heterocycle
s）、1983年（第20巻）、第1295頁〕又は４−メトキシ
−５−ベンジルオキシ−３−〔５−（３−エチル−1,2,
4−オキサジアゾル）−イル〕−β−カルボリンを、け
ん化によつて遊離３−カルボン酸にし、チオニルジイミ
ダゾール及びプロピオンアミドキシムと反応させ、熱時
に縮合させて３−位のオキサジアゾリル環系にすること
によつて製造するための重要な中間体である（ヨーロツ
パ特許第0054507号明細書）。

1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンからのβ−カ
ルボリンの製造法は、従来公知であつた（例えば英国特
許第975835号明細書）。これによれば脱水素は、140〜1
50℃の範囲内の高温度で適当な溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド中でセレン、硫黄又はクロルアニルの存在で
行なう。

硫黄／ジメチルスルホキシドも使用して好結果を得るこ
とができる〔ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、1983
年（第20巻）、第1295頁〕。

発明が解決しようとする問題点 しかしながらこれらの方法は、収率は原料の比較的激し
い処理及び続く副産物の分離のためになお所望される欠
点を有する。

本発明の目的はこの欠点を克服することであつた。

問題点を解決するための手段 本発明による目的は、脱水素を、室温以下の反応条件で
不活性溶剤中で次亜塩素酸ｔ−ブチルで第三アミンの存
在で行なうことによつて解決される。

不活性溶剤としては、例えば芳香族炭化水素、例えばベ
ンゾール、トルオール及びキシロール、塩素化炭化水
素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及
び1,2ジクロルエタン及びエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロ
ピルエーテル及びtert−ブチルメチルエーテルが挙げら
れる。

本発明によつて使用した次亜塩素酸ｔ−ブチルは、使用
したテトラヒドロ−β−カルボリンに対して2.0〜3.5モ
ル当量、好ましくは3.0モル当量の量で使用する。

第三アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、1,5−ジア
ザビシクロ−〔4,3,0〕−ノン−５−エン−（DBN）、1,
8−ジアザビシクロ−〔5,4,0〕−ウンデク−７−エン
（DBU）及びジメチルアミノピリジン（DMAP）が挙げら
れ、この場合好ましくはトリエチルアミンを使用する。

本発明による脱水素の反応温度は室温以下であり、この
場合下限としては−70℃を使用することができる。好ま
しくは−15〜−５℃の範囲内で操作する。

保護ガス下、例えば窒素雰囲気下での操作が好ましい。

反応過程は薄層クロマトグラフイーで追跡し、原料及び
他の反応体に応じて２〜６時間後に終了する。

本発明による脱水素は、好ましくは原料を溶剤にとか
し、この溶液を冷却し、第三アミンを添加し、この溶液
に、次亜塩素酸ｔ−ブチルを場合によつて不活性溶剤で
希釈して徐々に添加し、反応が終了するまでの室温で攪
拌するようにして行なう。反応混合物の後処理は、常法
で濾過、蒸溜、結晶化及び／又はクロマトグラフイーに
よつて行なう。

原則的に、窒素化合物と親電子性試薬、例えば次亜塩素
酸ｔ−ブチルとの反応は、Ｎ−塩素化〔シヤルステイ
（J.S.Chalsty）及びイスラエルシユタム（S.S.Israels
tam）、ヘミー・ウント・インダストリー（Chemie und
Inductrie）、1954年、第1452頁；バウムガルテン（H.
E.Baumgarsten）及びペーターゼン（J.M.Petersen）、
オーガニツク・シンセシス（Organic Syntheses）、第
５巻、第909頁及びビツト（J.Vit）及びバレール（S.J.
Barer）、シンセテイツク・コミユニイケーシヨン（Syn
thetic Communication）、1976年、第１頁〕として並び
にインドール化合物の３位の親電子性置換の場合のＣ−
塩素化として〔スンドベルヒ（R.J.Sundberg）、ザ・ケ
ミストリー・オブ・インドールズ・イン・オーガニツク
・ケミストリー（The Chemistry of Indoles Organic C
hemistry）、第18巻、第10頁、アカデミツク・プレス
（Academic）刊、ニユー・ヨーク及びロンドン、1970
年；及びガスケル（A.J.Gaskell）、ラダンツ（H.E.Rad
unz）及びウインターフエルツ（E.Winterfeldt）、テト
ラヘドロン（Tetrahedron）、1970年、第26巻、第5353
頁〕として公知である。

本発明による反応は、過剰量の次亜塩素酸ｔ−ブチルの
場合でさえも、β−カルボリン分子の芳香族Ａ環の塩素
化を生ぜしめないことは驚異的なことである。

本発明による方法は、殊に高収率の所望のβ−カルボリ
ンが得られる利点を有する。

更に、穏和な反応条件を使用するのに過ぎず、反応生成
物の単離は公知方法によるよりも簡単でかつ環境に受入
れられる利点を有する（高沸騰性溶剤の留去、副産物の
クロマトグラフイーによる分離、ポリマー硫黄の除去、
廃物、例えばジメチルスルホキシド及び硫化ジメチルス
ルの憂慮がない）。

実施例 例１ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエス
テル10mモルを、塩化メチレンにとかす。溶液を−15℃
に冷却し、トリエチルアミン4.6mを滴加する。続いて次
亜塩素酸ｔ−ブチル3.6mlを塩化メチレン45mlにとかし
た溶液を約10分間内に添加し、５分間攪拌する。更にト
リエチルアミン3.8mlを添加した後に、室温に加熱し、
この温度で４時間攪拌する。真空中で溶剤を留去し（浴
温度＋30℃）、浴温度＋60℃で乾燥濃縮する。残渣を塩
化メチレンに吸収させ、珪酸ゲルを介して濾過し、塩化
メチレンで洗浄し、生成物を酢酸エステルで溶出し、溶
出物を濃縮し、氷水で冷却する。沈殿物を濾別し、氷で
冷却した酢酸エステルで洗浄する。融点143.1℃及び19
0.0℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル2.93g
（理論量の80.5％）が得られる。

原料の製造： ３−（４−ベンジルオキシインドル−３−イル）−２−
アミノ−５−オキサ−ヘキサン酸−エチルエステル37.6
g（98.9mモル）を、酢酸エステル250mlにとかした溶液
に、激しく攪拌しながら水120mlにとかしたグリオキシ
ル酸一水和物10.8gを添加する。溶液を、10％の炭酸カ
リウム水溶液15mlでpH4に調節し、室温で14時間攪拌
し、淡黄色の結晶性沈殿物を濾別し、少量の酢酸エステ
ルで洗浄し、乾燥する。濾液の分離した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、その場合橙色〜
黄色の油が得られる。

収量：融点120〜140℃の結晶17.5g及び油状生成物19.0g
（理論量の84.7％）。

結晶性４−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−
４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−１−カルボン酸10gを、キシロール200ml中で
１時間加熱して沸騰させ、キシロールを真空中で乾燥す
るまで留去する。残渣によつて酢酸エステルからの結晶
後に、融点170〜171℃の５−ベンジルオキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル8.83g（理論量の98.2％）が得られる。

例２ 例１のようにしてあるが、塩基としてトリエチルアミン
の代りに、1,8−ジアザビシクロ−〔5,4,0〕−ウンデク
−７−エンで操作し、４−エチル−6,7−ジメトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸−エチルエステル1mモルから、融点229〜231℃の４
−エチル−6,7−ジメトキシ−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸−エチルエステルが68％の収率で得られる。

原料の製造： ２−アミノ−３−15,6−ジメトキシインドル−３−イ
ル）ペンタン酸エチルエステル3mモルを、窒素雰囲気下
に酢酸エステル8mlにとかし、この溶液に水4ml及びグリ
オキシル酸一水和物357mgを添加する。溶液を、10％の
炭酸カリウム水溶液0.55mlでpH4に調節し、室温で14時
間攪拌し、５〜10℃に冷却し、濾過し、残渣を氷で冷し
た酢酸エステルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。残渣を酢酸エステルから再結晶
させ、乾燥する。融点143〜147℃の４−エチル−6,7−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン
−1,3−カルボン酸−３−モノエチルエステル894mg（理
論量の79.2％）が得られ、これをトルオール5ml中で窒
素雰囲気下に環流を用いて２時間加熱する。トルオール
を留去して、その場合残渣を、例１のようにして酢酸エ
ステルから結晶させる。

例３ 例１のようにしてであるが、−15℃での代りに、＋５℃
で反応を行ない、６−ベンジルオキシ−４−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン
酸−エチルエステル（融点152〜155℃）1mモルから、酢
酸エステルからの再結晶後に、融点231〜233℃の６−ベ
ンジルオキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル126mgが得られる。

例４ 例１のようにしてであるが、２倍量の次亜塩素酸ｔ−ブ
チルを使用して、６−ベンジルオキシ−４−エチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン
酸−エチルエステル（融点166〜168℃）1mモルから、酢
酸エステルからの再結晶後に、融点176〜177℃の６−ベ
ンジルオキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル214mgが得られる。

例５ 例１のようにしてであるが、脱カルボキシル中間工程
（一工程反応としての脱カルボキシル及び脱水素）の切
離を有しないで、５−（３−クロルベンジルオキシ）−
４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−1,3−ジカルボン酸−３−モノエチルエステ
ル1mモルから、酢酸エステルからの再結晶後に、融点17
8〜179℃の５−（３−クロルベンジルオキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル215mgが得られる。

例６ 例１の反応条件下で、式Ｉの次の化合物を製造する：

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式I: ［Ｒ＝C_1〜5−アルキル、R⁴＝Ｈ、C_1〜5−アルキル及び
   −(CH₂)n−OR（ｎ−１又は２）、R^A＝Ｈ、Ｒ、（CHR）
   ｎ−OR、OCH₂Ph、OCH₂Ph（Cl、Br）、OPh、OPh（Cl、B
   r）、OR,NRR,Cl及びBr、この場合ｎ及びＲは前記のもの
   を表わし、置換分R^Aは二重であってもよい］のβ−カル
   ボリンを、一般式II: ［R^A、R⁴及びＲは前記のものを表わす］の相応するテト
   ラヒドロカルボリンから製造する方法において、脱水素
   を、室温以下の反応温度で不活性溶剤中で次亜塩素酸ｔ
   −ブチル及び第三アミンで行うことを特徴とする、β−
   カルボリンの製造法。