NO162342B - Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-carboliner ved dehydrogenering. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-carboliner ved dehydrogenering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162342B NO162342B NO860374A NO860374A NO162342B NO 162342 B NO162342 B NO 162342B NO 860374 A NO860374 A NO 860374A NO 860374 A NO860374 A NO 860374A NO 162342 B NO162342 B NO 162342B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboline
- carbolines
- procedure
- butyl hypochlorite
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLAYCRYMLEUCP-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methoxy]-3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)C(C(=O)OCC)NC(C(O)=O)C=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 AKLAYCRYMLEUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ATAGLWWOWIICBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl)pentanoate Chemical compound C(C)OC(C(C(CC)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N)=O ATAGLWWOWIICBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methoxy-3-(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C=12C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ACNVQODEPUXASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av (3-carboliner fra de tilsvarende 1,2, 3 ,4-tetra-hydro-|3-carboliner ved dehydrogenering ifølge patentkravet.
Alkylresten R med opptil 5 C-atomer kan være rett-kjedet eller forgrenet. Eksempelvis kan nevnes methyl,
ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl.
Forbindelsene som kan fremstilles ved den nye fremgangsmåte, er enten i seg selv biologisk aktive eller er verdi-fulle mellomprodukter for fremstilling av biologisk virksomme fi-carboliner slik som f.eks. 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (G. Neef et al., Heterocycles 1983 (20), 1295) hhv. 4-methoxy-5-benzyloxy-3-[5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol)-yl]-3-carbolin ved forsåpning til den frie 3-carboxylsyre, omsetning med thionyldiimidazol og propionamidoxim og kondensasjon i varme til oxadiazolyl-ringsystemet i 3-stilling (EP OO 54 507).
Fremgangsmåter for fremstilling av 3-carboliner fra l,2,3,4-tetrahydro-3-carboliner har lenge vært kjent; (f.eks. GB PS 975 835). Dehydrogeneringen utføres her ved forhøyet temperatur i området 140-150°C i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, i nærvær av selen, svovel eller kloranil.
Også svovel/dimethylsulfoxyd kan fordelaktig anvendes (Heterocycles, 1983 (20), 1295).
Disse metoder utviser imidlertid den ulempe at utbyttet via den relativt drastiske behandling av utgangsmaterialet og den etterfølgende separering av biprodukter er lavt.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å overvinne
denne ulempe.
Dette mål løses ved at dehydrogeneringen utføres ved en reaksjonstemperatur under romtemperatur i et inert løsnings-middel med t-butylhypokloritt i nærvær av en tertiær base.
Som inerte løsningsmidler kan eksempelvis nevnes aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen og xylen, klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, kloroform, tetraklorcarbon og 1,2-diklorethan og ethere slik som diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, diisopropylether og t-butyl-methylether.
Det ifølge oppfinnelsen anvendte t-butylhypokloritt tilsettes i en mengde på 2,0 til 3,5, fortrinnsvis 3,0 molekvivalenter, beregnet på det anvendte tetrahydro-3-carbolin.
Som tertiære baser kan eksempelvis nevnes triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, 1,5-diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU) og dimethylaminopyridin (DMAP) hvor triethylamin fortrinnsvis anvendes.
Reaksjonstemperaturen for dehydrogeneringen ifølge oppfinnelsen ligger under romtemperatur hvorved det som nedre grense kan angis -70°C. Fortrinnsvis arbeides det i området fra -15 til -5°C.
Det er hensiktsmessig å arbeide under beskyttelsesgass slik som f.eks. under en nitrogenatmosfære.
Reaksjonsforløpet følges ved tynnskiktskromatografi og er fullført i løpet av 2 til 6 timer avhengig av utgangs-materiale og andre reaktanter.
Dehydrogeneringen ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig ved at utgangsmaterialet oppløses i løsningsmidlet, løsningen avkjøles, den tertiære base tilsettes, og t-butylhypokloritt, eventuelt fortynnet i et inert løsningsmiddel, tilsettes langsomt til denne løsning, hvorpå reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur til endt omsetning. Opp-arbeidelse av reaksjonsblandingen skjer på vanlig måte ved filtrering, destillasjon, krystallisering og/eller kromato-grafi.
Prinsipielt er omsetninger av nitrogenforbindelser med elektrofile reagenser slik som t-butylhypokloritt såvel som N-klorering (J. S. Chalsty og S. S. Israelstam, Chem. und Ind. 1954, 1452; H. E. Baumgarten og J. M. Petersen, Org. Syn. 1973, Coll. bind 5, 909 og J. Vit og S. J. Barer, Synth. Conuti. 1976, 1) som også C-klorering ved elektrofil substi-tusjon av indolforbindelser i 3-stilling (R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry 1É3, s. 10, Academic Press, N..Y. og London, 1970, og A. J. Gaskell,
H.-E. Radunz og E. Winterfeldt, Tetrahedron 1970 (26), 5353) kjent.
Det var overraskende at reaksjonen ifølge oppfinnelsen selv i et overskudd av t-butylhypokloritt ikke førte'til klorering i den aromatiske A-ring av 3-carbolinmolekylet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utviser særlig den fordel at høyere utbytter av det ønskede 3-carbolin kan oppnås .
Enn videre oppnås den fordel at bare milde reaksjonsbetingelser må anvendes og at isoleringen av reaksjons-produktet er enklere og mere miljøvennlig enn de kjente fremgangsmåter (avdestillering av et høytkokende løsningsmiddel, kromatografisk separering av biprodukter, fjerning av poly-mert svovel, fjerning av avfallsprodukter slik som dimethyl-sulfoxyd og dimethylsulfid).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
10 mmol 5-benzyloxy-4-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-f3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble løst i 45 ml methylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -15°C, og 4,6 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt. Deretter ble en løsning av 3,6 ml t-butylhypokloritt i 45 ml methylenklorid tilsatt i løpet av 10 minutter, og løsningen ble omrørt i 5 minutter. Etter tilsetning av ytterligere 3,8 ml triethylamin ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer ved denne temperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum (badtemperatur +30°C) og ble inndampet til tørrhet ved +60°C badtemperatur. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, ble filtrert over kiselgel, ble vasket med methylenklorid, og produktet ble eluert med eddikester, eluatet ble inndampet og avkjølt med isvann. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med iskald eddikester. Det ble erholdt 2,93 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (80,5% av teoretisk) med smp. 143,1°C og 190,0°C. Fremstilling av utgangsmaterialet: Til en løsning av 37,6 g 3-(4-benzyloxyindol-3-yl)-2-amino-5-oxa-hexansyre-ethylester (98,9 mmol) i 250 ml eddikester ble under kraftig omrøring tilsatt 10,8 g glyoxylsyre-
monohydrat oppløst i 120 ml vann. Løsningen ble innstilt til pH 4 med 15 ml 10% vandig kaliumcarbonatløsning, ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, det lysegule krystallinske ,bunnfall ble filtrert fra, vasket med litt eddikester og tørket. Den separerte organiske fase av filtratet ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt en orange-gul olje.
Utbytte: 17,5 krystaller med smp. 120-140°C og 19,0 g olje-aktig produkt (84,7% av teoretisk). 10 g krystallinsk 5-benzyloxy-3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-|3-carbolin-l-carboxylsyre ble oppvarmet til kokning i 1 time i 200 ml xylen, og xylenet ble avdestillert i vakuum til tørrhet. Residuet ga etter krystallisering fra eddikester 8,83 g 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-Ø-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 170-171°C (98,2% av teoretisk).
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 under anvendelse av 1,8-diaza-bicyclo-[5.4.0]undec-7-en istedenfor triethylamin som base ble det fra 1 mmol 4-ethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester erholdt 4-ethyl-6,7-dimethoxy-Ø-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 229-231°C i 68% utbytte.
Fremstilling av utgangsmdteriale:
3 mmol 2-amino-3-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)-pentansyre-ethylester ble under nitfogenatmosfære oppløst i 8 ml eddikester, og til denne løsnijng ble tilsatt 4 ml vann og 357 mg glyoxylsyre-monohydrat. Løsningen ble innstilt til pH 4 med 0,55 ml 10% vandig kaliumcarbonatløsning, ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, ble avkjølt til 5-10°C, ble filtrert, residuet ble vasket med iskald eddikester, filtratet
i
ble inndampet i vakuum og tørket med natriumsulfat. Residuet ble omkrystallisert |fra eddikester og tørket. Det ble erholdt 894 mg (79,2% avjteoretisk) 4-ethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-carbolin-l,3-dicarboxylsyre-3-monoethyl-ester med smp. 143-147°C jsom ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 5 ml toluen under en nitrogenatmosfære i
1 2 timer. Toluen ble deretter destillert fra, og residuet ble krystallisert fra eddikester som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 ble det under anvendelse av en temperatur på +5°C istedenfor -15°C ut fra 1 mmol 6-benzyloxy-4-methyl-l ,2,3, 4-tetrahydro-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (smp. 152-155°C) etter omkrystallisering fra eddikester erholdt 126 mg 6-benzyloxy-4-methyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 231-233°C.
Eksempel 4
Analogt med eksempel 1, men under anvendelse av den dobbelte mengde t-butylhypokloritt ble det fra 1 mmol 6-benzyloxy-4-ethyl-1, 2, 3,4-tetrahydro-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (smp. 166-168°C) etter omkrystallisering fra eddikester erholdt 214 mg 6-benzyloxy-4-ethyl-3_carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 176-177°C.
Eksempel 5
Analogt med eksempel 1, men uten isolering av det decarboxylerte mellomprodukt (decarboxylering og dehydrogenering som entrinnsreaksjon, ble det fra 1 mmol 5-(3-klor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-B-carbolin-1,3-dicarboxylsyre-3-monoethylester etter omkrystallisering fra eddikester erholdt 215 mg 5-(3-klorbenzyloxy)-4-methoxy-methyl-3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 178-179°C.
Eksempel 6
Under de reaksjonsbetingelser som er angitt i eksempel 1, ble følgende forbindelser av formel I fremstilt:
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av Ø-carboliner avgenerell formel IhvoriR = C1_5-alkyl,RRA 4 = = HH, , RC1, _5(C-aHRlk) yn l -OoRg , O-C(CHH2-P2h)n, "OOR Phh, vOor Phn (C= l,B1 re)l, lOeRr ,2, og OCH Ph(Cl,Br), NRR, Cl og Br, hvorved n og R har deA ovenfor angitte betydninger og hvor substituenten R også kan opptre dobbelt,fra de tilsvarende tetrahydrocarboliner av generell formel IIhvoriA 4R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at dehydrogeneringen ut-føres ved reaksjonstemperaturer under romtemperatur, fortrinnsvis -15 til -5°C, i et inert løsningsmiddel med t-butylhypokloritt og en tertiær base, idet det anvendes 2,0 til 3,5 molekvivalenter av 5-butylhypokloritt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853504045 DE3504045A1 (de) | 1985-02-04 | 1985-02-04 | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860374L NO860374L (no) | 1986-08-05 |
| NO162342B true NO162342B (no) | 1989-09-04 |
| NO162342C NO162342C (no) | 1989-12-13 |
Family
ID=6261827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860374A NO162342C (no) | 1985-02-04 | 1986-02-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-carboliner ved dehydrogenering. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644062A (no) |
| EP (1) | EP0190987B1 (no) |
| JP (1) | JPH0730075B2 (no) |
| AT (1) | ATE62240T1 (no) |
| AU (1) | AU567408B2 (no) |
| CA (1) | CA1290337C (no) |
| CS (1) | CS253742B2 (no) |
| DE (2) | DE3504045A1 (no) |
| DK (1) | DK166023C (no) |
| FI (1) | FI85475C (no) |
| HU (1) | HU194563B (no) |
| IE (1) | IE58523B1 (no) |
| NO (1) | NO162342C (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540654A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4029389A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4240672A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von beta-Carbolinen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4263611A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Rca Corporation | Television signal processing system |
| US4321402A (en) * | 1980-08-18 | 1982-03-23 | Exxon Research & Engineering Co. | Carbamate process |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
-
1985
- 1985-02-04 DE DE19853504045 patent/DE3504045A1/de active Granted
-
1986
- 1986-01-28 FI FI860400A patent/FI85475C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 DK DK044286A patent/DK166023C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 US US06/825,718 patent/US4644062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-03 AT AT86730018T patent/ATE62240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 DE DE8686730018T patent/DE3678459D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 EP EP86730018A patent/EP0190987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 CA CA000500951A patent/CA1290337C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-03 NO NO860374A patent/NO162342C/no unknown
- 1986-02-03 HU HU86470A patent/HU194563B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 JP JP61021368A patent/JPH0730075B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-04 CS CS86787A patent/CS253742B2/cs unknown
- 1986-02-04 IE IE31086A patent/IE58523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 AU AU52996/86A patent/AU567408B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0190987A3 (en) | 1987-12-16 |
| CS253742B2 (en) | 1987-12-17 |
| EP0190987B1 (en) | 1991-04-03 |
| AU567408B2 (en) | 1987-11-19 |
| DK44286D0 (da) | 1986-01-29 |
| HUT40128A (en) | 1986-11-28 |
| FI860400A0 (fi) | 1986-01-28 |
| EP0190987A2 (en) | 1986-08-13 |
| AU5299686A (en) | 1986-08-07 |
| JPH0730075B2 (ja) | 1995-04-05 |
| HU194563B (en) | 1988-02-29 |
| FI860400A (fi) | 1986-08-05 |
| US4644062A (en) | 1987-02-17 |
| FI85475B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85475C (fi) | 1992-04-27 |
| ATE62240T1 (de) | 1991-04-15 |
| DK166023C (da) | 1993-07-12 |
| DE3504045A1 (de) | 1986-08-07 |
| CA1290337C (en) | 1991-10-08 |
| DE3504045C2 (no) | 1988-09-08 |
| DK44286A (da) | 1986-08-05 |
| NO162342C (no) | 1989-12-13 |
| DE3678459D1 (de) | 1991-05-08 |
| DK166023B (da) | 1993-03-01 |
| IE58523B1 (en) | 1993-10-06 |
| JPS61225183A (ja) | 1986-10-06 |
| IE860310L (en) | 1986-08-04 |
| NO860374L (no) | 1986-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2799271B2 (ja) | 置換マレイミド類の製造方法 | |
| UA105377C2 (uk) | Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази | |
| NO160713B (no) | Fremgangsm te til fremstilling av beta-karbolinderi | |
| NO166083B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazodiazepinderivater. | |
| NO162342B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-carboliner ved dehydrogenering. | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO319832B1 (no) | Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene. | |
| NO149737B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-azaxanthon-3-carboxylsyrer | |
| NO752493L (no) | ||
| Andrews et al. | Pyrrole-2, 3-quinodimethane analogues in the synthesis of indoles. Part 2.1 Synthesis and diels-alder reactions of 1, 6-dihydropyrano [4, 3-b] pyrrol-6 (1H)-ones | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| NO178373B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| Chen et al. | Synthesis of some benzofuronaphthyridines and benzofuronaphthyridine derivatives | |
| CA1283411C (en) | 9-(substituted thio)-4h-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| KR960001475B1 (ko) | (+)-1,2-디하이드로-3h-피롤로(1,2-a)피롤1,7-디카복실레이트의제조방법 | |
| AU2017324297B2 (en) | Process for preparation of 2-(6-nitropyridin-3-yl)-9H-dipyrido[2,3-b;3',4'-d]pyrrole | |
| NO176607B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av merkede 3-aroyl-2-oksindol-1-karboksamider | |
| Azzena et al. | Application of the anionic homologous Fries‐rearrangement to the synthesis of 3‐alkylbenzofuran‐2 (3H)‐ones | |
| Sato et al. | Reaction of β‐aminocrotonamide with dibasic acid derivatives | |
| NO150883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporiner | |
| NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 |