NO319832B1 - Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene. - Google Patents

Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene. Download PDF

Info

Publication number
NO319832B1
NO319832B1 NO20014099A NO20014099A NO319832B1 NO 319832 B1 NO319832 B1 NO 319832B1 NO 20014099 A NO20014099 A NO 20014099A NO 20014099 A NO20014099 A NO 20014099A NO 319832 B1 NO319832 B1 NO 319832B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridazin
group
bis
methoxyphenyl
derivative
Prior art date
Application number
NO20014099A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014099L (no
NO20014099D0 (no
Inventor
Hiromichi Shigyo
Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Takayuki Matsuda
Hideo Yoshizaki
Kyoko Yasuoka
Tomoko Furuyama
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO20014099D0 publication Critical patent/NO20014099D0/no
Publication of NO20014099L publication Critical patent/NO20014099L/no
Publication of NO319832B1 publication Critical patent/NO319832B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Teknisk område.
Denne oppfinnelse vedrører nye pyridazin-3-on-derivater som har utmerket inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse og er nyttige for å forebygge og behandle sykdommer i immunsystemet, inflammatoriske sykdommer, ischemiske sykdommer og lignende, og også medisiner inneholdende dem som effektive bestanddeler. Videre vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende de ovennevnte pyridazin-3-on-derivater eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, samt anvendelse av pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1 p-dannelse.
Bakgrunn i teknikkens stand.
Ved mange sykdommer, for eksempel revmatisme, artritt, osteoporose, inflammatorisk kolitt, immunsviktsyndrom, sepsis, hepatitt, nefritt, ischemiske sykdommer, insulinavhengig diabetes mellitus, arteriell sklerose, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og lignende, er stimulering av interleukin-1 p-dannelse, et inflammatorisk cytokin, observert. Dette interleukin-1 p tjener til å in-dusere syntese av et enzym som anses å ta del i inflammasjon som kollagenase og PLA2, og, når det blir injisert intra-artikulært i dyr, forårsaker det multi-artikulær ødeleggelse som i stor grad ligner revmatoid artritt. I det normale, levende legeme kontrolleres, på den annen side, interleukin-1 ps aktivitet av interleukin-1-reseptor, løselig interleukin-1 -reseptor og interleukin-1 -reseptor-antagonist.
Av utført forskning, som tar i bruk rekombinanter av disse bio-aktivitets-inhiberende substanser, anti-interleukin-1 p-antistoffer og anti-reseptor-antistoffer mot forskjellige sykdomsmodeller, er interleukin-1 p blitt funnet å spille en viktig rolle i kroppen, som fører til et økende potensiale av substanser med interleukin-
1 p-inhiberende aktivitet som terapeutiske midler mot slike sykdommer.
For eksempel er immuno-suppressorer og steroider som benyttes for behandling av revmatisme av så mange slike sykdommer, blitt rapportert å inhibere produksjonen av interleukin-1 p. Selv blant medikamenter som for tiden er under utvikling, har KE298, et benzoylpropionsyre-derivat [The Japanese Society of ln-flammation (11.), 1990], for eksempel, blitt rapportert å ha inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse, selv om det er en immunoregulator. Inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse er også observert på en gruppe av forbindelser som blir kalt "COX-2-selektive inhibitorer", for eksempel nimesulid som et fenoksysulfonanilid-derivat (DE 2333643), T-614 som et fenoksybenzopyran-derivat (US 4954518) og tenidap (hydroksyindol-derivat) som en dobbelt-inhibitor (COX-1/5-LO).
For alle disse forbindelser er imidlertid inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse ikke deres primære virkning, slik at deres inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse er lavere enn deres primære virkning.
I de siste årene har økende forskning på aktiv syntese vært underveis med fokus på inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse. Produksjons-inhibitorer kan klassifiseres i en gruppe av forbindelser som inhiberer overførings-prosessen av et inflammatorisk signal til en cellekjerne og en annen gruppe av forbindelser som inhiberer et enzym ICE som virker i bearbeidelsen av en forløper til interleukin-1 p. Kjente eksempler på forbindelser som antas å ha førstnevnte virkning innbefatter SB203580 [Japansk-språkiig (Kokai) publikasjon (PCT) nr. HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), E-5090 (EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), hydroksyindol-derivater (Eur. J. Med. Chem. 31,187-198, 1996) og triarylpyrrol-derivater (WO 97/05878), mens kjente eksempler på forbindelser antatt å ha sistnevnte virkning innbefatter VE-13, 045, som er en peptidforbindelse (Cytokine, 8(5), 377-386,1996).
Ingen av disse forbindelser kan imidlertid oppvise tilstrekkelig inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse.
På den annen side er det kjent at forskjellige 5,6-difenylpyridazin-derivater har smertestillende og anti-inflammatorisk virkning (Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979). Absolutt ingenting har imidlertid vært kjent med hensyn til inhiberende aktivitet hos disse 5,6-difenylpyridazin-derivater overfor interleukin-1 p-dannelse.
Følgelig er det et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse med utmerket inhiberende virkning overfor interleukin-1 p-dannelse og også en medisin som inneholder den som en effektiv bestanddel.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Under slike omstendigheter har foreliggende oppfinnere fortsatt med en omfattende undersøkelse. Som et resultat er det blitt funnet at pyridazin-3-on-derivater, representert ved formel (1) beskrevet nedenfor, har utmerket inhiberende virkning overfor interleukin-1 P-dannelse og er nyttige som medisiner for å forebygge og behandle sykdommer i immunsystemet, inflammatoriske sykdommer og ischemiske sykdommer, som fører til fullførelsen av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nemlig et pyridazin-3-on-derivat representert ved følgende formel (1):
hvor Ar<1> representerer en C1-C6 alkoksyfenylgruppe, Ar<2> representerer en fenylgruppe med Ci-C6 alkoksy i 4-posisjonen, R<1> representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, en C1-C6 alkylgruppe substituert med én cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, eller en fenyl(CrC6 alkyl)gruppe, og R<2 >representerer en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en (CrC6 alkoksy)karbonylgruppe, en med fenyl, halogen, OH eller fthalimido substituert Ci-Ce alkylgruppe eller en med Ci-C6 -alkyl, fenyl, pyridyl eller pyridyl- C1-C4 -alkyl substituert eller usubstituert karbamoylgruppe, eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en medisin som omfatter pyridazin-3-on-derivatet (1) eller et salt derav, som en aktiv bestanddel.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en inhibitor av interleukin-1 p-dannelse omfattende pyridazin-3-on-derivatet (1) eller et salt derav, som effektiv bestanddel.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat som omfatter pyridazin-3-on-derivatet (1) eller saltet derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes for å behandle en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1 p-dannelse ved å administrere pyridazin-3-on-derivatet (1) eller et salt derav.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på.
Pyridazin-3-on-derivatet i henhold til foreliggende oppfinnelse er representert ved formelen (1).
Ci-C6 alkoksygrupper på fenylgruppen i Ar<1> er fortrinnsvis en metoksygruppe.
CrC6 alkoksygrupper på den substituerte fenylgruppe, representert ved Ar<2>, er også fortrinnsvis en metoksygruppe
Illustrerende for den lineære eller forgrenede alkylgruppe representert ved R<1>, er slike som har 2 til 6 karbonatomer, for eksempel etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl og heksylgrupper. Illustrerende for alkylgruppe-ne med cykliske strukturer er cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer, så som cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- og cykloheksylgrupper; og Ci-C6 alkylgrupper, så som metyl- og etylgrupper, med slike cykloalkylgrupper substituert derpå. R<1> kan også representere en fenyl(Ci-C6 alkyl)gruppe.
Eksempler på substituenter på den substituerte, CrC6 alkylgruppe representert ved R<2>, kan innbefatte halogenatomer, hydroksygrupper og substituerte ftalimidogrupper.
Foretrukne spesifikke eksempler på pyridazin-3-on-derivatet (1) i henhold til foreliggende oppfinnelse kan innbefatte 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karbamoyl-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-etyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopentylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on og 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-4-ftalimidometyl-2H-pyridazin-3-on.
Illustrerende for saltene av pyridazin-3-on-derivatet (1), idet det nevnte salt også vedrører foreliggende oppfinnelse, er hydrokloridet, nitratet, bromhydroge-net, acetatet, sulfatet, p-toluensulfonatet, metansulfonatet, fumaratet, suksinatet, laktatet, natriumsaltet, kaliumsaltet, magnesiumsaltet, kalsiumsaltet, ammonium-saltet, metylammoniumsaltet, dimetylammoniumsaltet og trimetylammonium. Videre kan pyridazin-3-on-derivatet (1) eller et salt derav, i henhold til foreliggende oppfinnelse, foreligge i form av solvater. Slike solvater skal også omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Ingen spesiell begrensning er pålagt en fremgangsmåte for fremstillingen av pyridazin-3-on (1) eller et salt derav i henhold til foreliggende oppfinnelse, og mange forskjellige fremgangsmåter, som konvensjonelt har vært benyttet for syn-tesen av pyridazin-derivater og deres modifikasjoner, kan benyttes. Pyridazin-3-on-derivatet (1) i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for eksempel ved følgende reaksjonsskjema.
hvor Ar<1>, Ar<2>, R<1> og R<2> har de samme betydninger som angitt forut, R<3> og R4 kan være like eller forskjellige og hver, uavhengig, representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en aromatisk gruppe eller en aromatisk-gruppe-substituert la-
vere alkylgruppe, X representerer et halogenatom, R<5> og R6 kan være like eller forskjellige og hver, uavhengig, representere et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en lavere alkoksygruppe, eller en aminogruppe som kan ha, som substituent eller substituenter, én eller to av lavere alkylgrupper, lavere alkylkar-bonylgrupper og lavere alkylsulfonylgrupper, og R<7> representerer en lavere alkylgruppe.
Utgangsmaterialene, d.v.s. forbindelsene representert ved henholdsvis formlene (2) og (3), kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter (J. Med. Chem., 23, 1398-1405, 1980, Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979).
(A) Fremstilling av en forbindelse (1 a), hvor R2 er en cyanogruppe:
Dette cyano-substituerte pyridazin-3-on-derivat kan bli fremstilt ved å omsette
en forbindelse, som er representert ved R<1->Y, hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor og Y representerer et halogenatom eller en reaktiv, forestret hy-droksylgruppe, med en forbindelse representert ved formel (2), i nærvær av en base i et løsningsmiddel.
Eksempler på basen nyttig i reaksjonen kan innbefatte uorganiske baser så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat og organiske baser så som metallalkoksyder. Nyttige eksempler på løsningsmidlet kan innbefatte N.N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton og metyletylketon. Omsetningen kan bli utført fortrinnsvis ved 20-150°C i 1 til 20 timer, spesielt ved 50-130°C i 2 til 10 timer. (B) Fremstilling av en forbindelse (1b), hvor R<2> er en karbamoylgruppe: Dette karbamoyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1b) kan bli fremstilt ved å omsette en base, så som kaustisk soda eller kaustisk kaliumkarbonat, med forbindelse (1a) i et løsningsmiddel. (C) Fremstiling av en forbindelse (1c), hvor R2 er en etoksykarbonylgruppe: Dette etoksykarbonyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1c) kan fremstilles
ved å omsette R<1j>Y, som også ble benyttet i (A), med forbindelsen representert ved formel (3), i nærvær av en base i et løsningsmiddel.
Eksempler på baser som er anvendelige i reaksjonen kan innbefatte uorganiske baser så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat, og organiske baser så som metallalkoksyder. Anvendelige eksempler på løsningsmidlet kan innbefatte N.N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton og metyletylketon. Omsetningen kan bli utført fortrinnsvis ved 20-150°C i 1 til 20 timer, spesielt ved 50-130°C i 2 til 10 timer. (D) Fremstilling av en forbindelse (1d), hvor R2 er en karboksylgruppe: Dette karboksyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1d) kan fremstilles ved å hydrolysere forbindelsen (1c) i nærvær av en base, så som kaustisk soda eller kaustisk kaliumkarbonat i et løsningsmiddel, på en måte som er i og for seg kjent på fagområdet. (E) Fremstilling av en forbindelse (1e), hvor R2 er en substituert karbamoylgruppe: Dette substituert-karbamoyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1e) kan fremstilles ved å omdanne karboksylgruppen i forbindelsen (1d) til et reaktivt derivat, og deretter omsette det med et tilsvarende amin R<3>R<4>NH, hvor R<3> og R<4> har de samme betydninger som definert ovenfor.
Eksempler på det reaktive derivat av karboksylgruppen kan innbefatte ha-logenider og blandede syreanhydrider. Omdannelse til et slikt syrehalogenid kan utføres med oksalylklorid, tionylklorid, tionylbromid eller lignende. Omdannelse til et slikt blandet syreanhydrid, på den annen side, kan utføres med eddiksyrean-hydrid, pivalinsyreanhydrid, metansulfonsyre-anhydrid, p-toluensulfonylklorid eller lignende. Syntesereaksjonen av det reaktive derivat kan fortrinnsvis utføres i nærvær eller fravær av en base ved -10-150°C i 1 til 20 timer, spesielt ved 0-130°C i 1 til 10 timer, i et løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, kloroform, metylenklorid, toluen eller benzen. (F) Fremstilling av en forbindelse (1f), hvor R2 er en hydroksymetylgruppe: Dette hydroksymetyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1 f) kan fremstilles
ved å omsette en alkylhalogenkarbonat-forbindelse, så som etylklorkarbonat, med forbindelsen (1d) i nærvær av en base så som trietylamin i et løsningsmiddel, for å danne et blandet syreanhydrid og deretter omsette natriumborhydrid med det blandede syreanhydrid.
Anvendelige eksempler på løsningsmidlet kan innbefatte tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter og etylacetat. Omsetningen kan fortrinnsvis utføres ved -20-50°C i 0,5 til 10 timer, spesielt ved 0-30°C i 0,5 til 3 timer. (G) Fremstilling av en forbindelse (1g), hvor R<2> er en halogenert metylgrup-pe: Dette halogen-metyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1g), hvor X er et kloratom eller bromatom, kan fremstilles ved å omsette et halogeneringsmiddel, så som tionylklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribro-mid, med forbindelsen (1f) i et løsningsmiddel. Videre kan det halogen-metyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1g), hvor X er et jodatom, fremstilles ved å omsette natriumjodid, kaliumjodid eller lignende, med ovennevnte forbindelse i et løsningsmiddel.
Anvendelige eksempler på løsningsmidlet for halogeneringen (klorering, bromering), kan innbefatte benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, etylacetat og kloroform. Omsetningen kan utføres fortrinnsvis ved 20-130°C i 0,5 til 5 timer, spesielt ved 30-100°C i 1 til 3 timer. I fremstillingen av forbindelsen (1g), hvor X er et jodatom, kan aceton, metyletylketon, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylacetat, kloroform eller lignende, benyttes som løsningsmidlet. Omsetningen kan utføres ved fortrinnsvis 40-150°C i 0,5 til 10 timer, spesielt ved 50-120°Ci 1 til 5 timer. (H) Fremstilling av en forbindelse (1h), hvor R<2> er en (substituert) ftalimidometylgruppe: Denne forbindelse (1h), som haren (substituert) ftalimidometylgruppe i 4-posisjonen, kan fremstilles ved å omsette kaliumftalimid eller substituert kaliumftalimid med forbindelsen (1g) i et løsningsmiddel.
Anvendelige eksempler på løsningsmidlet kan innbefatte N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dioksan, benzen og toluen. Omsetningen kan fortrinnsvis utføres ved 50-150°C i 0,5 til 5 timer, spesielt ved 70-120°Ci 1 til 3 timer. (I) Fremstilling av en forbindelse (1 i), hvor R2 er en (Ci-Ce alkoksy)karbonyl-gruppe: Dette (Ci-Ce alkoksy)karbonyl-substituerte pyridazin-3-on-derivat (1i) kan fremstilles ved å omsette en lavere alkohol R<7->OH, hvor R<7> har den samme betydning som definert ovenfor, med det reaktive derivat av forbindelsen (1d) ved kar-boksylet derav, som ble benyttet i fremstillingen av forbindelsen (1e), i nærvær eller fravær av en base i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksid, etylacetat, pyridin, kloroform, metylenklorid, toluen eller benzen. Som en alternativ fremgangsmåte kan det også fremstilles ved en vanlig ester-fremstillings-prosess, nemlig ved å omsette den lavere alkohol R<7->OH med forbindelsen (1d), i nærvær av en syrekatalysator i et løsningsmiddel.
Mellomproduktene og målforbindelsene oppnådd i de ovenfor beskrevne,
individuelle omsetninger kan fraskilles og renset ved rensemetoder vanlig benyttet i organisk syntesekjemi, for eksempel ved å la dem gjennomgå filtrering, ekstrahering, vasking, tørking, inndamping, omkrystallisering, forskjellig kromatografisk behandling og lignende. Mellomproduktene kan bli tilveiebrakt for de neste omsetninger uten å rense dem spesifikt. Videre kan de også oppnås som solvater av løsningsmidler, så som reaksjons-løsningsmidler eller omkrystalliserings-løsningsmidler, spesielt som hydrater.
Pyridazin-3-on-derivatene (1) og deres salter i henhold til foreliggende oppfinnelse, som er tilgjengelige som beskrevet ovenfor, har utmerket inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse, og er anvendelige som forebyggende eller terapeutiske midler ved sykdommer i immunsystemet, inflammatoriske sykdommer, ischemiske sykdommer, osteoporose, sepsis, revmatisme, artritt og inflammatorisk kolitt.
Medisiner i henhold til foreliggende oppfinnelse inneholder pyridazin-3-on-derivatene (1) eller deres salter, som effektive bestanddeler. Ved anvendelse av dem alene eller sammen med farmakologisk akseptable bærere så som solubiliseringsmidler, eksipienter, bindemidler eller ekstensjonsmidler, kan de formuleres som farmasøytiske preparatformer så som tabletter, kapsler, granuler, pulvere, injeksjoner og stikkpiller. Disse farmasøytiske preparater kan produseres ved kjente metoder. For eksempel kan orale preparater fremstilles på hensiktsmessig måte ved å formulere pyridazin-3-on-derivatene (1) eller deres salter i kombina-sjon med solubiliseringsmidler så som tragantgummi, gummi arabikum, sukrose-estere, lecitin, olivenolje, soyabønneolje og PEG400; eksipienter så som stivelse, mannitol og laktose; bindemidler så som karboksymetylcellulose-natrium og hyd-roksypropylcellulose; sprengningsmidler så som krystallinsk cellulose og karboksymetylcellulose-kalsium; smøremidler så som talkum og magnesiumstearat; anti-kakedannende midler så som lett vannfri kiselsyre.
Doseringen av hver medisin i henhold til foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av kroppsvekten, alderen, kjønnet, tilstandene og lignende. Generelt er det imidlertid fortrukket å administrere medisinen oralt eller parenteralt til en vok-sen i en mengde på ca. 0,01 til 1.000 mg, fortrinnsvis 0,1 til 100 mg, når det gjel-der forbindelsen representert ved formel (1), pr. dag som én dose eller i flere por-sjoner.
Eksempler.
Foreliggende oppfinnelse vil heretter beskrives i ytterligere detalj ved hjelp av de følgende eksempler. Det skal imidlertid påaktes at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til disse eksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvn- 4- cvano- 2- cvklopropvlmetvl- 2H-pyridazin- 3- on.
(Klormetyl)cyklopropan (0,6 ml, 6,36 mmol) ble tilsatt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on (1,71 g, 5,10 mmol) og kaliumkarbonat (2,02 g, 14,62 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml), fulgt av omrøring ved en bad-temperatur på 80°C i 6 timer. Vann ble deretter satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og en mettet, vandig løsning av natriumklorid (saltoppløsning) etter tur og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (1,413 g, 71,5%) ble oppnådd som gule krystaller. Blekgule prismer (kloroform-dietyleter).
Smeltepunkt: 175,6-176,1 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,47-0,54 (2H, m), 0,54-0,67 (2H, m), 1,36-1,52 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 7,33 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,04 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,03 Hz).
IR (KBr) cm<1>: 2235, 1667, 1608,1512, 1255, 1179,1024, 837.
Eksempel 2
Fremstilling av 5, 6- bis( 4- metoksvfenvlM- karbamovl- 2- cvklopropylmetvl- 2H-pyridazin- 3- on.
En 2N vandig løsning av natriumhydroksid (4 ml) ble tilsatt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-2-on (171 mg, 0,44 mmol) i metanol (2 ml), fulgt av røring ved en bad-temperatur på 70°C i 8 timer. En blanding av 2N vandig løsning av natriumhydroksid (1 ml) og metanol (2 ml) ble videre tilsatt, fulgt av omrøring ved en bad-temperatur på 70°C i 12 timer. Etter at metanolen var avdestillert, ble resten ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløsning etter tur, og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert. Resten (197 mg) ble fraskilt og renset ved silikagel-preparativ-kromatografi [elueringsmiddel: kloroform/metanol (10/1)] og deretter krystallisert fra kloroform-dietyleter-heksan, hvorved tittelforbindelsen (158 mg, 88,2%) ble oppnådd som blekgule prismer. Smeltepunkt: 174,2-175,2°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,43-0,53 (2H, m), 0,53-0,66 (2H, m), 1,38-1,53 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 7,33 Hz), 5,74 (1H, brs), 6,73 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,00 (2H, J = 8,30 Hz), 7,05 (2H, J = 8,31 Hz). IR (KBr) cm<1>: 3371, 3331, 3173, 1682, 1635, 1610, 1583,1252, 1177, 1027, 828. Masse (m/z): 405 (M<+>).
Eksempel 3
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 4- cvano- 2- etvl- 2H- pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og etyljodid som utgangsmaterialer, ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 76,8%.
Gule prismer (etylacetat).
Smeltepunkt: 170,5-171,5°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48 (3H, t, J = 7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,33 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,03 Hz),
7,04 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,03 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 2232, 1660, 1602,1516, 1255, 1174, 1024, 840.
Masse (m/z): 361 (M<+>).
Eksempel 4
Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenyl)- 4- karbamoyl- 2- etyl- 2H- pyrida2in- 3-on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-etyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 69,8%.
Blekgule prismer (kloroform-heksan).
Smeltepunkt: 226,2-227,5°C.
^-NMR (CDCfe) 8:1,47 (3H, t, J = 7,32 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,69 (1H, brs), 6,73 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,03 Hz), 6,9-7,05 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 3428, 3316, 1660, 1647, 1610, 1520, 1512, 1249, 1183, 1026, 839.
Eksempel 5
Fremstilling av 5, 6- bisf4- metoksvfenvl)- 4- cvano- 2- n- propyl- 2H- pvridazin- 3-on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og 1 -brompropan som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,6%. Blekgule flak (etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 151,4-151,9°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,94 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 ((2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9,0 H), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm'<1>: 1665, 1608, 1609, 1512, 1252, 1178, 834.
Masse (m/z): 375 (M<+>).
Eksempel 6
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksyfenvl)- 4- karbamovl- 2- n- propvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-n-propyl-2H-pyridazin-3-on som et utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 67,6%. Farveløse nåler (etylacetat-heksan).
Smeltepunkt: 167,3-180,4°C.
^-NMR (CDCI3) 8:1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,93 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,69 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, br).
IR (KBr) cm"1: 3428,1675, 1637, 1611,1585, 1516,1252, 1179.
Masse (m/z): 393 (M<+>).
Eksempel 7
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 4- cvano- 2- isopropyl- 2H- pvridazin- 3-on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og isopropylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,6%. Blekgule krystaller (etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 196,7-197,6°C.
^-NMR (CDCI3) 8:1,46 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR (KBr) cm'<1>: 2118, 1667, 1609, 1516, 1383, 1364, 1254, 1180, 843.
Masse (m/z): 375 (M<+>).
Eksempel 8
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- karbamoyl- 2- isopropyl- 2H-pyridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on som et utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,0%. Svakt gule nåler (kloroform-etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 165,2-166,4°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 5,66 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, br), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm'<1>: 3348, 1681,1636, 1610, 1514,1384, 1365, 1251, 1180, 834. Masse (m/z): 393 (M<+>).
Eksempel 9
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 2- n- butvl- 4- cvano- 2H- pyridazin- 3-on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og n-butylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,6%. Blekgule flak (etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 134,4-135,5°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 1,89 (2H, quint, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm'<1>: 2962, 2934, 2838, 2223, 1663, 1607, 1512, 1252, 1178, 836. Masse (m/z): 389 (M<+>).
Eksempel 10
Fremstillin<g> av 5, 6- bisf4- metoksvfenvh- 2- n- butvl- 4- karbamovl- 2H- pvridazin-3- on,
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-n-butyl-4-cyano-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 75,3%. Farveløse nåler (kloroform-dietyleter).
Smeltepunkt: 201,0-201,8°C.
<1>H-NMR (CDCl3) 8: 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (2H, sext, J = 7,6 Hz), 1,88 (2H, quint, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,70 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, br).
IR (KBr) cm"1: 3427, 1688,1631, 1610, 1515, 1253, 1179, 833.
Masse (m/z): 407 (M<+>).
Eksempel 11
Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 4- cvano- 2- isobutvl- 2H- pyridazin- 3-on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og iso-butylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 71,8%. Blekgule flak (etylacetat-heksan).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,37 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 2227,1664, 1607, 1383, 1363, 1256, 1180, 834.
Masse (m/z): 389 (M<+>).
Eksempel 12
Fremstillin<g> av 5. 6- bisf4- metoksvfenylV4- karbamovl- 2- isobutvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 61,9%. Farveløse nåler (etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 156,5-157,2°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,38 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,71 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 {2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, br).
IR (KBr) cm"<1>: 3410,1685, 1641, 1611,1512, 1255, 1178,830.
Masse (m/z): 407 (M<+>).
Eksempel 13
Fremstilling av5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- cyano- 2- cyklopentylmetyl- 2H-pyridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og cyklopentylmetylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 42,4%.
Gule nåler (etylacetat-dietyleter).
Smeltepunkt: 180,2-180,7°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,36-1,44 (2H, m), 1,56-1,81 (6H, m), 2,56 (1H, sept, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 2221, 1655, 1607, 1512, 1254, 1175, 835.
Masse (m/z): 415 (M<+>).
Eksempel 14
Fremstilling av 5, 6- bis( 4- metoksvfenyl)- 4- karbamovl- 2- cvklopentvlmetvl- 2H-pyridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopentylmetyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 81,1%. Lett gule nåler (kloroform-dietyleter).
Smeltepunkt: 183,8-184,6°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,19-1,82 (8H, m), 2,59 (1H, sept, J = 7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 7,6 Hz), 5,68 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3432, 1688, 1631, 1610, 1515, 1254, 1178, 830.
Masse (m/z): 433 (M<+>).
Eksempel 15
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- cyano- 2- cykloheksylmetyl- 2H-pyridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og cykkloheksylmetylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 45,0%.
Gule nåler (kloroform-etylacetat).
Smeltepunkt: 185,0-186,8°C.
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,05-1,33 (5H, m), 1,65-1,80 (5H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 2223, 1658, 1607,1512, 1254,1175, 835.
Masse (m/z): 429 (M<+>).
Eksempel 16
Fremstillin<g> av 5. 6- bisf4- metoksvfenvh- 4- karbamovl- 2- cvkloheksvlmetvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cykloheksylmetyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 80,3%. Farveløse nåler (etylacetat-heksan).
Smeltepunkta 83,9-184,5°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,06-1,32 (5H, m), 1,55-1,76 (5H, m), 2,03-2,08 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,69 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, br).
IR (KBr) cm"<1>: 3432, 1690,1629, 1609, 1515,1253, 1177, 830.
Masse (m/z): 447 (M<+>).
Eksempel 17
Fremstilling av 2- benzvl- 5. 6- bis( 4- metoksvfenvh- 4- cvano- 2H- pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on og benzylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 1 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 65,4%. Oransje nåler (kloroform-dietyleter).
Smeltepunkt:178,8-179,2°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,55-7,58 (2H, m).
IR (KBr) cm"<1>: 2228, 1662, 1609,1513, 1253, 1179, 836.
Masse (m/z): 423 (M<+>).
Eksempel 18
Fremstilling av 2- benzvl- 5. 6- bis( 4- metoksyfenvlM- karbamovl- 2H- pvridazin-3- 0 n.
Ved anvendelse av 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 2 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 67,7%.
Farveløst pulver (kloroform-etylacetat).
Smeltepunkt: 192,9-193,7°C.
HNMR (CDCI3) 8: 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 5,62 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, br), 6,99 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m).
IR (KBr) cm"1: 3402, 1676, 1640, 1611,1513, 1255,1179, 834.
Masse (m/z): 441 (M<+>).
Eksempel 19
Fremstilling av 5, 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 4- etoksvkarbonvl- 2H- pvridazin- 3- on.
Kaliumkarbonat (2,72 g) og isobutylbromid (1,08 g) ble satt til en løsning av 5,6-bis-(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on (1,50 g, 3,94 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) fulgt av røring ved 80°C i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet ble vann tilsatt fulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumkarbonat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble deretter krystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (1,54 g, 89,4%) ble oppnådd som farveløse prismer. Smeltepunkt:134,3-134,7<0>C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,39 (1H, nonet, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz).
IR (KBr) cm1: 1732, 1651, 1610, 1516, 1293,1253, 1183, 1027, 841.
Masse (m/z): 436 (M<+>).
Eksempel 20
Fremstillin<g> av 5, 6- bis( 4- metoksvfenyl)- 4- karboksv- 2- isobutvl- 2H- pyridazin-3- on.
En 2N vandig løsning av natriumhydroksid (50 ml) ble satt til en løsning av 5)6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (1,4 g, 3,21 mmol) i etanol (50 ml), fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Etanoi ble avdestillert under redusert trykk, og saltsyre ble satt til resten for å nøytralisere denne. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og deretter omkrystallisert fra etanol-heksan, hvorved tittelforbindelsen (1,07 g, 81,3%) ble oppnådd som gule prismer.
Smeltepunkt: 186,5-187,0°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,06 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,41 (1H, nonet, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, d, J =7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m).
IR (KBr) cm1: 1745, 1610, 1578, 1561, 1514, 1464, 1292, 1252, 1180, 1027, 834. Masse (m/z): 408 (M<+>).
Eksempel 21
Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenyl)- 2- isobutvl- 4- metvlkarbamoyl- 2H-pvridazin- 3- on.
p-Toluensulfonylklorid (84 mg) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksy-fenyl)-4-karboksy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (150 mg, 0,37 mmol) i pyridin (5 ml) fulgt av røring ved romtemperatur i 30 min. Metylaminhydroklorid (124 mg) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen fulgt av ekstrahering med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vann-f ritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble deretter fraskilt og renset ved kromatografi på en kiselgel-kolonne. Krystallise-ring ble utført fra kloroform-heksan, hvorved tittelforbindelsen (76,4 mg, 49,4%) ble oppnådd som svakt gule nåler.
Smeltepunkt: 88,9-89,7<0>C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,36 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =
8,5 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, brq, J = 4,9 Hz).
IR (KBr) cm1:1629, 1611,1515,1292, 1251,1179,1030.
Masse (m/z): 421 (M<+>).
Eksempel 22
Fremstilling av 5. 6- bisf4- metoksvfenvh- 4- dimetvlkarbamovl- 2- isobutvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Tionylklorid (43,7 mg) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (100 mg, 0,24 mmol) i benzen (5 ml), fulgt av omrøring ved 75°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk. Benzen (5 ml) og dimetylaminhydroklorid (100 mg) ble satt til resten, og blandingen ble deretter oppvarmet over natten under tilbakeløp. Vann ble satt til reaksjonsblandingen fulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved kiselgel-preparativ-kromatografi [elueringsmiddel: etylacetat] og ble deretter krystallisert fra kloroform-heksan, hvorved tittelforbindelsen ble kvantitativt oppnådd som f arvelø-se nåler.
Smeltepunkt: 188,6-189,2°C.
<1>H-NMR (CDCfe) 8: 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,31-2,46 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 12,4, 7,1 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 12,4, 7,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00-7,14 (4H, m).
IR (KBr) cm1:1645, 1609, 1513,1466, 1309, 1302, 1291, 1251,1183, 1027. Masse (m/z): 435 (M<+>).
Eksempel 23
Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 2- isobutvl- 4- fenvlkarbamovl- 2H-pyridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on og anilin som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 89,0%.
Blekgule nåler (kloroform-heksan).
Smeltepunkt: 105,5-106,2°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,39 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,27 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 7,6 Hz), 10,00 (1H, brs).
IR (KBr) cm*1:1624, 1610, 1582, 1552, 1516, 1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030. ;Masse (m/z): 483 (M<+>). ;Eksempel 24 ;Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvh- 2- isobutvl- 4- f4- pyridvlkarbamovl)-2H- pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on og 4-aminopyridin som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt. ;Farveløse prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 200,7-201,1°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,28-2,43 (1H, m), 3,778 (3H, s), 3,784 (3H, s), 4,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,36 (2H, d, J = 6,3 Hz), 10,81 (1H, brs). ;IR (KBr) cm"<1>: 1701,1610, 1594, 1516,1337, 1292, 1252,1179, 1032, 832. Masse (m/z): 484 (M<+>). ;Eksempel 25 ;Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvn- 4- etoksvkarbonvl- 2- isopropyl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on og isopropylbromid som utgangsmaterialer, ble fremgangsmåtene i eksempel 19 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 92,3%. ;Farveløse prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 163,0-163,2°C. ;1H-NMFt (CDCI3) 8: 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,35-5,46 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J ^ 8,8 Hz), 7,06 (2H, J = 8,8 Hz). ;IR (KBr) cm"<1>: 2974, 2938, 1732, 1645, 1611, 1516, 1254, 1029, 840. ;Masse (m/z): 422 (M<+>). ;Eksempel 26 ;Fremstilling av5, 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- karboksv- 2- isopropyl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 20 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 97,9%. ;Svakt gule prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 213,7-214,9°C (spaltn.). ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,50 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,40-5,51 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 14,50 (1H, br). ;IR (KBr) cm"<1>: 1740, 1610, 1560, 1514, 1251,1178. ;Masse (m/z): 394 (M<+>). ;Eksempel 27 ;Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvn- 2- isopropvl- 4- metvlkarbamovl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on og metylaminhydroklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 92,3%. ;Farveløse prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 244,6-245,7°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,44 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,34-5,45 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96-7,04 (5H, m), [7,009 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,014 (2H, d, J = 8,8 Hz), og 1H, br]. IR (KBr) cm"<1>: 3302, 1660,1625, 1610, 1585,1512, 1251, 1177. ;Eksempel 28 ;Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 2- cvklopropvlmetvl- 4- etoksvkarbonvl- 2H- pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on og (klormetyl)cyklopropan som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 19 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 89,1%. ;Farveløse nåler (etylacetat-heksan). ;Smeltepunkt: 149,9-150,7°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,62 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,07 (4H, m). ;IR (KBr) cm'<1>: 1734, 1648, 1516, 1293, 1254, 1183, 1026, 843. ;Masse (m/z): 434 (M<+>). ;Eksempel 29 ;Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- karboksv- 2- cvklopropylmetyl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 20 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt. Blekgule prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 196,5-197,8°C. ;^-NMR (CDCI3) 8: 0,46-0,56 (2H, m), 0,58-0,68 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (4H, d, J = 8,8 Hz). ;IR (KBr) cm"<1>: 1738,1646, 1610, 1582, 1563, 1515, 1465,1291, 1252,1180. ;Masse (m/z): 406 (M<+>). ;Eksempel 30 ;Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 2- cvklopropylmetvl- 4- metvlkarbamovl- 2H- pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on og metylaminhydroklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 88,2%. ;Blekgule prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 195,8-196,3°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,42-0,50 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,44 (1H, ttt, J = 8,1, 7,3, 4,9 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, br). ;IR (KBr) cm'<1>: 1664, 1629,1610, 1583, 1513,1292, 1252, 1179,1030, 835. Masse (m/z): 419 (M<+>). ;Eksempel 31 ;Fremstilling av 4- benzvlkarbamovl- 5. 6- bis( 4- metoksvfenvh- 2- cvklopropylmetyl- 2H- pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on og benzylamin som utgangsmaterialer, ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt. ;Svakt gule nåler (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 166,9-167,5°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,46-0,52 (2H, m), 0,53-0,61 (2H, m), 1,46 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,05 (7H, m), 7,20-7,25 (3H, m). ;IR (KBr) cm"<1>: 1645, 1610, 1586, 1515, 1455, 1292, 1252, 1179, 1029, 834. Masse (m/z): 495 (M<+>). ;Eksempel 32 ;Fremstilling av5. 6- bisf4- meloksvfenvn- 2- cvklopropvlmetvl- 4- f2- pvridvl-metvlkarbarnovl)- 2H- pviidazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on og 2-(aminometyl)pyridin som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt. ;Svakt gule nåler (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 205,2-205,7°C. ;<1>H-NMR (CDCl3) 8: 0,45-0,52 (2H, m), 0,53-0,62 (2H, m), 1,48 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,57 (1H, ddd, J = 7,8, 7,6, 1,7 Hz), 7,62 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 8,45 (1H, ddd, J = 4,9, 1,7, 1,0 Hz). ;IR (KBr) cm"1: 1661, 1639, 1611, 1572, 1517, 1253, 1180. ;Masse (m/z): 496 (M<+>). ;Eksempel 33 ;Fremstillin<g> av 2- benzvl- 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl'- 4- etoksykarbonvl- 2H-pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on og benzylklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 19 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 99,1%. ;Farveløse prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 159,4-159,9°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,06 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,41 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,40 (3H, m), 7,54-7,60 (2H, m). IR (KBr) cm"1:1739, 1652, 1609,1514, 1318, 1287, 1251, 1227, 1184, 1143, 1029, 837. ;Masse (m/z): 470 (M<+>). ;Eksempel 34 ;Fremstilling av 2- benzvl- 5. 6- bisf4- metoksvfenvl)- 4- karboksv- 2H- pvridazin- 3-on. ;Ved anvendelse av 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 20 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 89,4%. Gule prismer (kloroform-metanol-heksan). ;Smeltepunkt: 192,0-192,9°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,47 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55 (2H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz). ;IR (KBr) cm"<1>: 1744, 1611, 1559, 1514,1292, 1253, 1183,1028. ;Masse (m/z): 442 (M<+>). ;Eksempel 35 ;Fremstilling av 2- benzvl- 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 4- metvlkarbamovl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2H-pyridazin-3-on og metylaminhydroklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 90,9%. ;Svakt gule prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 183,5-184,3°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,78 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, brd, J = 4,9 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J = 8,1,1,5 Hz). ;IR (KBr) cm"1:1654, 1636,1610, 1515, 1293, 1250, 1179, 834. ;Masse (m/z): 455 (M<+>). ;Eksempel 36 ;Fremstillin<g> av 2- benzvl- 5. 6- bisf4- metoksvfenvh- 4- etvlkarbamovl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2H-pyridazin-3-on og etylaminhydroklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 59,0%. ;Farveløse nåler (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 187,2-187,8°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24 (2H, dq, J = 7,3, 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,68-6,80 (5H, m), 6,988 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,990 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz). ;IR (KBr) cm'<1>:1682, 1659,1643,1633,1610,1563, 1514,1289,1254,1182, 1029,842,701. ;Masse (m/z): 469 (M<+>). ;Eksempel 37 ;Fremstilling av 2- benzvl- 5. 6- bis( 4- metoksvfenvlM- dimetvlkarbamovl- 2H-pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2H-pyridazin-3-on og dimetylaminhydroklorid som utgangsmaterialer ble fremgangsmåtene i eksempel 22 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 42,1%. ;Blekgule prismer (kloroform-heksan). ;Smeltepunkt: 176,9-177,2°C. ;^-NMR (CDCI3) 8: 2,67 (3H, s), 2,87 {3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,38 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 13,4 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (4H, d, J ~ 9,0 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,56 (2H, dt, J = 8,3, 2,0 Hz). IR (KBr) cm'<1>: 1645, 1609, 1512,1302, 1293,1253, 1181, 1026, 838. ;Masse (m/z): 469 (M<+>). ;Eksempel 38 ;Fremstillin<g> av 5. 6- bisf4- metoksvfenvl)- 4- hvdroksvmetvl- 2- isobutvl- 2H-pyridazin- 3- on. ;Trietylamin (278,7 mg) og etylklorkarbonat (298,9 mg) ble tilsatt under isav-kjøling til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (750 mg, 1,84 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml), fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Under iskjøling ble natriumborhydrid (277,8 mg) satt til filtratet fulgt av rø ring i 1 time. Blandingen ble videre rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvortil en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid sattes. Etter at blandingen var ekstrahert med etylacetat, ble ekstraktet vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydro-genkarbonat og vann etter tur, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved kromatografi på kiselgel-kolonne og deretter krystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (383,0 mg, utbytte: 52,9%) ble oppnådd som farveløse nåler. ;Smeltepunkt: 121,4-122,1°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,03 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,32-2,47 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,11 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 6,6, 1,2 Hz), 4,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz). ;IR (KBr) cm"<1>: 3346, 2960,1634, 1611,1585, 1571,1515, 1466, 1292,1252, 1180,1035. ;Masse (m/z): 394 (M<+>). ;Eksempel 39 ;Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksyfenyl)- 4- klormetvl- 2- isobutyl- 2H- pyridazin-3- on. ;Tionylklorid (306,1 mg) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-hydroksymetyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (203 mg, 0,51 mmol) i benzen (10 ml), fulgt av omrøring ved 75°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med kloroform. Etter at ekstraktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved kiselgel-preparativ-kromatografi [elueringsmiddel: heksan/etylacetat ;(2/1)], hvorved tittelforbindelsen (180,8 mg, 85,1%) ble oppnådd som en gul gummi. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8:1,03 (6H, dd, J = 6,8, 1,0 Hz), 2,32-2,49 (1H, m), 3,73 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,71 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 6,86 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,8,1,0 Hz). ;IR (KBr) cm"<1>: 1636, 1615, 1515, 1466, 1292, 1252, 1186, 1035,1029. ;Masse (m/z): 412 (M<+>). ;Eksempel 40 ;Fremstilling av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 2- cvklopropvlmetvl- 4- hvdroksvmetvl-2H- pvridazin- 3- on. ;Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karboksy-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmatenale ble fremgangsmåtene i eksempel 38 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 47,7%. ;Farveløse prismer (etylacetat-heksan). ;. Smeltepunkt: 124,5-124,9°C. ;<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,46-0,53 (2H, m), 0,55-0,63 (2H, m), 1,47 (1H, ttt, J = 8,1, . 7,3, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, t, J-s 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J *= 8,9 Hz).
IR (KBr) cm'<1>: 1621,1582, 1563, 1513,1292, 1251,1182, 1036, 835.
Masse (m/z): 392 (M<+>).
Eksempel 41
Fremstillin<g> av5. 6- bis( 4- metoksvfenvn- 4- klormetvl- 2- cvklopropvlmetvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-4-hydroksymetyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene i eksempel 39 gjentatt på samme måte, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt.
Farveløse nåler (kloroform-heksan).
Smeltepunkt: 117,8-118,6°C.
^-NMR (CDCI3) 8: 0,48-0,54 (2H, m), 0,56-0,62 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J = 7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr) cm"1: 1649, 1610,1514, 1294, 1255, 1218, 1179, 1027, 834.
Masse (m/z): 410 (M<+>).
Eksempel 42
Fremstillin<g> av 5. 6- bis( 4- metoksvfenvl)- 2- isobutvl- 4- ftalimidometvl- 2H-pvridazin- 3- on.
Kaliumftalimid (324,4 mg) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-klormetyl-2-isobutyl-2H-pyridazin-3-on (180,8 mg, 0,44 mmol) i N,N-dimetylformamid (6 ml), fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet, ble vann tilsatt fulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble fraskilt og renset ved kromatografi på en kiselgel-kolonne og ble deretter krystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (215,8 mg, 94,1%) ble oppnådd som farveløse nåler.
Smeltepunkt: 74,3-76,6°C.
^-NMR (CDCI3) 8: 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,28-2,40 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,80 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J =8,5 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 5,4, 3,2 H), 7,72 (2H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz).
IR (KBr) cm"1: 1717, 1642, 1611, 1515,1467, 1396,1290, 1250, 1179,1031,835, 722, 714.
Masse (m/z): 523 (M<+>).
Test 1 Inhiberende aktivitet overfor interleukin- 1 p- dannelse.
Følgende test ble utført, som viste inhiberende aktivitet hos forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, representert ved formelen (1), overfor interleukin-1 p-dannelse.
HL-60-celler ble dyrket i 4 dager inntil de fløt sammen på RPM11640-medium med 10% kalvefosterserum (FBS) tilsatt. Mediet ble sentrifugert. Super-natanten ble kastet, og cellene ble deretter oppslemmet ved 1 x 10<6> celler/ml på RPMI 1640-medium med 3% FBS, og lipopolysakkarid ble tilsatt, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 10 ug/ml. Kulturen ble inokulert ved 1 ml/brønn på en 24-brønners plate. En testforbindelse ble tilsatt på 1 uJ/brønn, fulgt av dyrking i 3 dager. Tre dager senere ble mengden av interleukin-1 (3 i hver kultur bestemt ved ELISA. Hver IC50-verdi ble bestemt ved en sammenligning i utbytte med en kont-roll som det ikke var blitt tilsatt testprøve. Resultater for noen representative forbindelser er vist i tabell 1.
Som det fremgår av tabell 1, er forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse blitt funnet å ha ekstremt god inhiberende aktivitet overfor interleukin-1|3-dannelse, sammenlignet med sammenlignings-forbindelsene, som er forbindelsene omtalt i Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979.
Muligheter for industriell utn<y>ttelse.
Pyridazin-3-on-derivatene (1) og deres salter som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, har utmerket inhiberende aktivitet overfor interleukin-1 p-dannelse, og er anvendelige som medisiner så som forebyggende og terapeutiske midler ved sykdommer i immunsystemet, inflammatoriske sykdommer og ischemiske sykdommer.

Claims (11)

1. Pyridazin-3-on-derivat representert ved følgende formel (1): hvor Ar<1> representerer en CrQ alkoksyfenylgruppe, Ar<2> representerer en fenylgruppe med Ci-Cg alkoksy i 4-posisjonen, R<1> representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, en C\- C$ alkylgruppe substituert med én cykloalkylgnippe med 3-7 karbonatomer, eller en fenyl(Ci-C6 alkyl)gruppe, og R<2> representerer en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en (C1-C6 alkoksy)karbonylgruppe, en med fenyl, halogen, OH eller fthalimido substituert C\- Q$ alkylgruppe eller en med Q-Ce -alkyl, fenyl, pyridyl eller pyridyl- C1-C4 -alkyl substituert eller usubstituert karbamoylgruppe, eller et salt derav.
2. Pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav, ifølge krav 1, hvor R er en cyanogruppe, en karboksylgruppe, Ci-Ce alkoksykarbonyl, en C1-C6 alkylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, hydroksygrupper, og ftalimidogrupper, eller en karbamoylgruppe som kan være substituert med én eller to C1-C6 alkylgrupper, fenylgrupper.
3. Pyridazin-3-on-derivat ifølge krav 1 eller 2, som er 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-karbamoyl-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-etyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-cyano-2-cyklopentylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 2-benzyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4-etoksykarbonyl-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on, eller 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-4-ftalimidometyl-2H-pyridazin-3-on.
4. Medisin hvilken omfatter som virksom bestanddel, et pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav, i henhold til et hvilket som helst av kravene 1,2 og 3.
5. Medisin ifølge krav 4, hvilken er en inhibitor av interleukin-1 P-dannelse.
6. Medisin ifølge krav 4, hvilken er et forebyggende eller terapeutisk middel for en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1 P-dannelse.
7. Medisin ifølge krav 4, hvilken er et forebyggende eller terapeutisk middel for en sykdom i immunsystemet, en inflammatorisk sykdom, en ischemisk sykdom, osteoporose eller sepsis.
8. Medisin ifølge krav 4, hvilken er et forebyggende eller terapeutisk middel mot revmatisme, artritt eller inflammatorisk kolitt.
9. Inhibitor av interleukin-1 P-dannelse hvilken omfatter, som virksom bestanddel, et pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 og 3.
10. Farmasøytisk preparat som omfatter et pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av et pyridazin-3-on-derivat eller et salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 3, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1 p-dannelse.
NO20014099A 1999-02-26 2001-08-23 Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene. NO319832B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11049758A JP2000247959A (ja) 1999-02-26 1999-02-26 ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
PCT/JP2000/001098 WO2000050408A1 (fr) 1999-02-26 2000-02-25 Derives de pyridazin-3-one et medicaments contenant ces derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014099D0 NO20014099D0 (no) 2001-08-23
NO20014099L NO20014099L (no) 2001-10-23
NO319832B1 true NO319832B1 (no) 2005-09-19

Family

ID=12840099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014099A NO319832B1 (no) 1999-02-26 2001-08-23 Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6680316B1 (no)
EP (1) EP1156039B1 (no)
JP (2) JP2000247959A (no)
KR (1) KR100647726B1 (no)
CN (1) CN1148355C (no)
AT (1) ATE305926T1 (no)
AU (1) AU764393B2 (no)
CA (1) CA2364801C (no)
DE (1) DE60022986T2 (no)
DK (1) DK1156039T3 (no)
ES (1) ES2250100T3 (no)
HK (1) HK1044534B (no)
HU (1) HUP0200088A3 (no)
NO (1) NO319832B1 (no)
NZ (1) NZ513578A (no)
RU (1) RU2232755C2 (no)
TW (1) TWI249533B (no)
WO (1) WO2000050408A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142148C (zh) * 1997-11-19 2004-03-17 兴和株式会社 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物
WO2002022587A1 (fr) * 2000-09-18 2002-03-21 Eisai Co., Ltd. Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
PL368340A1 (en) * 2001-09-26 2005-03-21 Kowa Co, Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
US7314877B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-01 Kowa Co., Ltd. Benzofuran derivative
MXPA05009972A (es) 2003-03-18 2005-11-04 Kowa Co Derivado de fenilpiridazina soluble en agua y medicina que contiene el mismo.
WO2004094379A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Amgen Inc. 3-phenyl-4- (pyrimidin-2-yl) -6- (piperidin-4-yl) derivatives and related compounds as tnf-alpha and il-1 inhibitors for the treatment of inflammations
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
EP1941911A4 (en) * 2005-10-28 2011-01-12 Kowa Co METHOD FOR PREVENTING AND / OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS
PT2953944T (pt) * 2013-02-07 2017-08-01 Merck Patent Gmbh Derivados de piridazinona-amidas
EP3253763B1 (en) * 2015-02-06 2020-09-30 Merck Patent GmbH Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof
FR3103701B1 (fr) * 2019-11-28 2021-11-26 Inst Nat Sante Rech Med Composés de typen2-arylméthyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one et leur utilisation
PE20221912A1 (es) * 2020-02-14 2022-12-23 Fmc Corp 5,6-difenil-3(2h)-piridazinonas sustituidas para su uso como fungicidas

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2839532A (en) * 1958-06-17 Pyridazone compounds and process of
GB788393A (en) * 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
US3840597A (en) 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
AR206496A1 (es) 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US4238490A (en) 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
WO1982000402A1 (en) * 1980-08-07 1982-02-18 Shamrock Corp Diamond Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
US4545810A (en) 1980-08-07 1985-10-08 Sds Biotech Corporation Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FI91062C (fi) 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
ES2114654T3 (es) 1993-06-08 1998-06-01 Vertex Pharma Piridazinas como inhibidores de la enzima de conversion de la interleuquina-1beta.
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1007515A1 (en) 1997-08-22 2000-06-14 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
ATE319691T1 (de) 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
CN1142148C (zh) * 1997-11-19 2004-03-17 兴和株式会社 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
DE69926903T2 (de) 1998-10-27 2006-07-13 Abbott Laboratories, Abbott Park Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
JP4456765B2 (ja) 2010-04-28
RU2232755C2 (ru) 2004-07-20
KR20010101979A (ko) 2001-11-15
DE60022986D1 (de) 2006-02-16
US6680316B1 (en) 2004-01-20
CN1148355C (zh) 2004-05-05
NZ513578A (en) 2005-04-29
ATE305926T1 (de) 2005-10-15
HUP0200088A2 (hu) 2002-11-28
AU764393B2 (en) 2003-08-14
HK1044534B (zh) 2004-12-10
AU2692800A (en) 2000-09-14
HK1044534A1 (en) 2002-10-25
HUP0200088A3 (en) 2002-12-28
CA2364801C (en) 2009-05-19
DK1156039T3 (da) 2006-01-30
NO20014099L (no) 2001-10-23
CN1341103A (zh) 2002-03-20
JP2000247959A (ja) 2000-09-12
DE60022986T2 (de) 2006-05-11
TWI249533B (en) 2006-02-21
EP1156039A1 (en) 2001-11-21
EP1156039B1 (en) 2005-10-05
CA2364801A1 (en) 2000-08-31
WO2000050408A1 (fr) 2000-08-31
KR100647726B1 (ko) 2006-11-23
NO20014099D0 (no) 2001-08-23
EP1156039A4 (en) 2002-04-17
ES2250100T3 (es) 2006-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4328018B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
NO319832B1 (no) Pyridazin-3-on-derivater og medikamenter inneholdende disse samt anvendelse av derivatene.
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
NO871879L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
US7563904B2 (en) Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan
WO1991009598A1 (en) Azaoxindole derivatives
CA1108138A (en) Triazine derivatives
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
JP2002528549A (ja) ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての三環性フタラジン誘導体
AU618898B2 (en) Process for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
NO309936B1 (no) 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene
JP3712619B2 (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
KR20050039749A (ko) 리자트립탄의 제조방법
JP3999861B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
NO178147B (no) Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav
WO1999030711A1 (fr) Medicaments augmentant les cellules nkt
KR900008550B1 (ko) 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법
JPS6228148B2 (no)
JPH0753374A (ja) チアゾリン−２−チオン誘導体を含有する肝疾患治療剤
WO2002053157A1 (en) Thiazolidine derivative
JPH07179467A (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees