NO310149B1

NO310149B1 - Kondenserte polycykliske heterosyklusderivater, fremstilling og anvendelse av slike forbindelser, samt preparater og midler omfattende slike forbindelser

Info

Publication number: NO310149B1
Application number: NO19975493A
Authority: NO
Inventors: Hiroshi Yoshino; Jun Niijima; Kentaro Yoshimatsu; Nozomu Koyanagi; Takeshi Nagasu; Toshimi Okada; Yoshihiko Kotake; Kyosuke Kito; Hiroyuki Sugumi; Jun-Ichi Kamata; Katsuji Nakamura; Toshimitsu Uenaka; Atsumi Yamaguchi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2001-05-28
Also published as: DE69634004D1; KR100399704B1; HUP9802672A3; CN1067686C; NO975493L; DE69634004T2; MX9709254A; AU5845496A; ATE284401T1; NZ308657A; EP0831094A1; EP0831094B1; EP0831094A4; KR19990022186A; CN1185781A; ES2229272T3; NO975493D0; HUP9802672A2; AU703111B2; US5952335A

Description

Denne oppfinnelsen vedrører nye kondenserte polycykliske heterosyklusderivater, anvendelse derav og en fremgangsmåte for fremstilling derav, og medisinske preparater og midler inneholdende slike som den aktive bestanddel.

En tricyklisk forbindelse amonafid [5-amino-2-[2 -(dimetylamino)etyl]-lH-benz[de]isokinolin-l,3(2H)-dion] er den mest kjente kondenserte polycykliske heterosyklusantitumor-

I

forbindelse med en cyklisk imido-del -CO-N-CO- i sitt molekyl. Det er imidlertid rapportert at amonafid viste en sterk benmargstoksisitet og en dårlig virksomhet i kliniske tester utført frem til nå [Drugs Fut., 17, 832 (1992)]. Som en tetracyklisk forbindelse er det rapportert azonafid [2-[2'-(dimetylamino)etyl]-1,2-dihydro-3H-dibenz-(de)isokinolin-l, 3 -dion] oppnådd ved omdanning av aminonaftalen-

delen av amonafid til antracen for dermed å fremme anti-tumoraktiviteten i prekliniske tester (WO 9200281).

Som kondenserte tetracykliske heterosyklus-antitumorsubstanser med en uracil struktur hvor et nitrogenatom er blitt innført i en cyklisk imido-del har der vært kjent 2-[2-(dimetylamino)etyl]pyrimid[5,6,l-de] akridin-1, 3,7-trion [Farmaco, 42, 1035 (1992)1 og 2,3-dihydro-2-[2-(dimetylamino) etyl] -1H,7H-naftylidino[3,2,1-ij]kinazolin-1,3,7(2H)-trion [J. Med. Chem., 37, 593 (1994)]. Hver av disse forbindelsene viste imidlertid kun en svak antitumoraktivitet i prekliniske tester. Det er blitt rapportert hverken pentacykliske eller heksacykliske kondenserte heterosyklus-antitumorsubstanser av denne type.

Den foreliggende oppfinnelse har som mål å tilveiebringe nye forbindelser eller nye kondenserte pentacykliske og heksacykliske heterosyklusderivater med lav toksisitet og fremragende antitumoraktivitet. Den foreliggende oppfinnelse har også som mål å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og medisinske preparater inneholdende disse forbindelser som den aktive bestanddel.

For å oppnå de ovennevnte mål er det i oppfinnelsens sammen-heng utført omfattende undersøkelser for å utvikle fremragende antitumorsubstanser. Som et resultat er det funnet at nye kondenserte pentacykliske og heksacykliske hetero-syklusforbindelser med en uracil-struktur i molekylet har fremragende antitumoraktivitet og lav toksisitet.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den representeres ved den følgende generelle formel (I) eller farmakologisk akseptable salter derav:

hvori ringen A representerer en eventuelt med lavere alkoksy, eventuelt med OH substituert lavere alkyl, okso, OH, CN, halogen, lavere alkyl-benzensulfonamid, amino, lavere alkylkarbonyl eller lavere alkyl-karbonylamino substituert monocyklisk aromatisk ring eller en dicyklisk kondensert ring hvori minst en av ringene er en aromatisk ring valgt blant fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, dihydro-benzofuranyl, benzotienyl, kromanyl, kromenyl, benzofuranyl, isokromanyl, isokinolyl, kinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzodioksolyl eller dihydroisobenzofuranyl, idet ringen A kan være substituert med en til tre substituenter, ringen B representerer pyrrol, 4H-1,4-oksazin, 4H-1,4-tiazin eller 4(1H)-pyridon, idet ringen B kan være substituert med en eller to substituenter, ringen C representerer en eventuelt med N02, halogen, amino, lavere alkyl, lavere alkoksy eller OH substituert monocyklisk eller dicyklisk kondensert aromatisk ring valgt blant fenyl, naftyl og kinolyl, og Y representerer en gruppe representert ved formelen -e-f (hvori e representerer en lavere alkylen, og f representerer amino eventuelt substituert med eventuelt hydroksylert eller

eventuelt lavere alkyl-aminert lavere alkyl, eller f er en N-bundet pyrrolidinring,

forutsatt at de tilfeller hvor ringene A og B begge er eventuelt substituerte monocykliske aromatiske ringer er unntatt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller farmakologisk akseptable salter derav, som er kjennetegnet ved å reagere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (II):

hvori ringene Aa og Ca henholdsvis representerer eventuelt beskyttede ringer A og C som beskrevet i det foregående, ringen Ba representerer en pyrrol, 4H-1,4-oksazin, 4H-1,4-tiazin eller 4(1H)-pyridon, fa representerer en eventuelt beskyttet f som beskrevet i det foregående, og e har den samme betydning som definert i det foregående, med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (III) :

hvori D og E er like eller forskjellige og hver representerer en utgående gruppe,

og å eliminere den eller de beskyttende grupper, hvis noen, fra det således oppnådde produkt.

Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse et antitumormiddel, som er kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel et kondensert polycyklisk heterosyklus-derivat i henhold til oppfinnelsen eller farmakologisk akseptable salter derav.

Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse et medisinsk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en farmakologisk virkningsfull dose av det kondenserte polycykliske heterosyklus-derivat i henhold til oppfinnelsen eller farmakologisk akseptable salter derav og farmakologisk akseptable bærere.

Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et antitumormiddel.

I definisjonen av ringen A i den foregående generelle formel (I) betyr betegnelsen "monocyklisk aromatisk ring" en aromatisk 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder minst ett oksygenatom eller svovelatom. Betegnelsen "dicyklisk kondensert ring hvori minst en av ringene er en aromatisk ring" betyr en dicyklisk kondensert ring hvori hver av ringene er en 5- til 6-leddet ring som eventuelt inneholder minst ett nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom og minst en av ringene er en aromatisk ring. Den kan ha en til tre substituenter på ringene.

Eksempler på ringen A inkluderer benzen og de følgende dicykliske kondenserte ringer som kan være delvis hydrogenert og oksydert ved et svovelatom, hvis inneholdt deri. Disse ringene kan være kondensert til ringen B ved en vilkårlig stilling som er kjemisk tillatt.

Hver av de ovennevnte ringer kan ha 1 til 3 substituenter. Når ringen har to eller flere substituenter kan disse sub-st ituentene være like eller forskjellige. Eksempler på substituentene er lavere alkoksy, eventuelt med OH substituert lavere alkyl, okso, OH, CN, halogen, lavere alkyl-benzensulfonamid, amino, lavere alkylkarbonyl eller lavere alkyl-karbonylamino.

Betegnelsen "monocyklisk eller dicyklisk kondensert aromatisk ring" som anvendt i definisjonen av ringen C betyr et monocyklisk eller dicyklisk aromatisk hydrokarbon eller en aromatisk heteroring inneholdende ett eller to nitrogen-atomer, og kan ha en til tre substituenter på ringen eller ringene.

Eksempler på ringen C er benzen, naftalen eller kinolin. Disse ringene kan være kondensert til ringen B ved en vilkårlig stilling som er kjemisk tillatt.

De ovennevnte ringer kan hver ha 1 substituent. Eksempler på substituenten inkluderer halogen, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro og amino.

Betegnelsen "lavere alkylgruppe" som anvendt i definisjonen av substituentene av ringene A og C og i definisjonen av Y i den tidligere nevnte generelle formel (I) betyr en lineær eller forgrenet C1. 6 alkylgruppe. Eksempler derav inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, n-heksyl, isoheksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, l-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl; 1,2,2 -trimetylpropyl, l-etyl-l-metylpropyl og l-etyl-2-metylpropyl. Blant disse gruppene kan metyl, etyl, n-propyl og isopropyl anføres som foretrukne grupper og metyl og etyl er de mest foretrukne grupper av alle.

Betegnelsen "lavere alkylen" som anvendt i definisjonen av e i Y betyr en rest oppnådd ved eliminering av et hydrogenatom fra den lavere alkylgruppe som definert i det foregående. Når en aminogruppe er substituert med to lavere alkylgrupper i definisjonen av substituentene eventuelt båret av ringene A og C og f i Y, kan disse alkylgruppene være bundet sammen til å danne en 5- eller 6-leddet ring.

Den lavere alkoksygruppe i definisjonen av substituentene eventuelt båret av ringene A og C betyr slike som er avledet fra de ovennevnte lavere alkylgrupper slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy og tert-butoksygrupper. Blant disse lavere alkoksygrupper kan metoksy- og etoksygrupper anføres som de mest foretrukne grupper. Halogenatomet eksemplifiseres ved fluoratom, klor-atom og bromatom.

Kondenserte polycykliske heterosyklusderivater representert ved den tidligere nevnte generelle formel (I) danner enkelte ganger salter med syrer. Saltene av forbindelsene (I) er også inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på syresaltene inkluderer uorganiske syresalter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat etc. og organiske syresalter slik som acetat, laktat, succinat, fumarat, maleat, citrat, benzoat, metansulfonat, p-toluen-sulfonat etc.

Den foreliggende oppfinnelse involverer også hydrater av disse forbindelser og optiske isomerer derav, hvis noen. Selv om forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse viser kraftig antitumoraktivitet, er også forbindelser som viser antitumoraktivitet når metabolisert som f.eks. oksydert, redusert, hydrolysert eller konjugert in vivo innbe-fattet deri. Dessuten omfatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser som er istand til å danne forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse når metabolisert, f.eks. oksydert, redusert eller hydrolysert in vivo.

Forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av ulike prosesser. Typiske eksempler på slike fremstillingsprosesser vil nå beskrives. 1) En forbindelse med generell formel (I) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (II): hvori ringene Aa og Ca representerer henholdsvis eventuelt beskyttede ringer A og C, ringen Ba representerer 4H-1,4-oksazin, 4H-1,4-tiazin, 4(1H)-pyridon eller pyrrol, fa betyr eventuelt beskyttet f, og e har den samme betydning som definert i det foregående, med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (III):

hvori D og E er like eller forskjellige og hver representerer en utgående gruppe.

Denne reaksjonen utføres vanligvis ved å oppløse forbindelsen (II) i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan, å tilsette 2 til 3 ekvivalen-ter natriumhydrid dertil og deretter å tilsette forbindelsen

(III) .

Eksempler på forbindelsen (III) inkluderer fosgen, etylklor-karbonat og N,N'-karbonyldiimidazol. Denne reaksjonen utføres vanligvis i et temperaturområde fra -50 til 150°.

Når det således oppnådde produkt er beskyttet ved amino-gruppen eller hydroksylgruppen etc. kan det frigis ved hjelp av en konvensjonell metode slik som en behandling med en syre eller en alkali eller katalytisk reduksjon til derved å gi den tilsiktede forbindelse (I).

2) En forbindelse (I) kan fremstilles ved å reagere en forbindelse representert ved den generelle formel (IV):

hvori ringen Ab representerer en dicyklisk kondensert ring hvori minst en av ringene er en aromatisk ring og som har en lavere acylgruppe eller oksogruppe eventuelt sammen med en eller flere eventuelt beskyttede substituenter, ringen Bb representerer pyrrol, 4H-1,4-oksazin eller 4H-1,4-1iazin, ringen Cb representerer en monocyklisk aromatisk ring som eventuelt har en eller flere eventuelt beskyttede substituenter, og Y er som definert i det foregående,

med et karbonyl-reduksjonsmiddel.

Reduksjonen kan utføres ved å benytte en metode som almin-nelig anvendes for å redusere karbonylgrupper. Foretrukne eksempler på en slik metode inkluderer katalytisk reduksjon med anvendelse av en katalysator slik som palladium-karbon og reduksjon med et boran/pyridin-kompleks eller natriumbor-cyanohydrid.

I det etterfølgende vil det beskrives en prosess for fremstilling av utgangsforbindelsene (II) for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse. Utgangsforbindelsene (II) omfatter kjente og nye forbindelser. De nye forbindelsene kan fremstilles ved å anvende eller kombinere prosesser for syntetisering av kjente forbindelser som allerede er blitt rapportert.

Framstillingsprosess 1:

hvori ringen Ac representerer en eventuelt substituert ikke-aromatisk monocyklisk ring eller en dicyklisk kondensert ring hvori begge ringene er ikke-aromatiske ringer, ringen Ad representerer en ring dannet ved fullstendig eller delvis dehydrogenering av ringen Ac, og ringen Ca, e og fa er hver som definert som i det foregående.

Forbindelsen representert ved den generelle formel (IX) kan fremstilles ved å anvende f.eks. Fischers metode for syntetisering av indol eller Borsches metode for syntetisering av tetrahydrokarbazol [Org. Syn. IV, 884 (1963)]. Det vil si, den kan oppnås ved å varme et cyklisk keton representert ved formel (VII) og en o-hydrazino-aromatisk karboksylsyre i eddiksyre eller maursyre eller i et nøytralt løsningsmiddel slik som etanol i nærvær av en syrekatalysator slik som saltsyre, svovelsyre eller sinkklorid. Når ringen Ac i forbind-elsen (IX) er en eventuelt substituert dicyklisk kondensert ring hvori kun en av ringene er en aromatisk ring, kan den være kondensert med en forbindelse representert ved den generelle formel (VI) til derved å gi den tilsiktede forbindelse (Ila). Forbindelsen (X) kan fremstilles ved delvis eller fullstendig dehydrogenering av den ikke-aromatiske ring i forbindelsen (IX) med et dehydrogeneringsmiddel. Som dehydrogeneringsmiddel kan det anvendes f.eks. 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon, kloranil eller palladium-karbon. Reaksjonen kan vanligvis utføres ved romtemperatur eller under varming. Når ringen Ac er en dicyklisk kondensert ring hvori begge ringene er ikke-aromatiske ringer, er det også mulig å selektivt dehydrogenere en av disse ringene ved passende å velge type og mengde av reagens, reaksjonsbeting-elser etc. Den tilsiktede forbindelse (Ila) kan fremstilles ved å kondensere den således oppnådde forbindelse (X) til forbindelsen (VI). Kondenseringen kan utføres ved f.eks. syrekloridmetoden, aktiv ester-metoden eller blandet syre-anhydrid-metoden eller ved anvendelse av kondenseringsmidler slik som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, N,N<1->karbonyldiimi-dazol eller difenylfosforylazid.

Fremstillingsprosess 2:

hvori ringen Ae betyr en eventuelt substituert monocyklisk aromatisk ring eller en dicyklisk kondensert ring hvori i det minste ringen som bærer substituenten -G-H er en aromatisk ring, G representerer et oksygenatom eller et svovelatom, K

og L representerer hver en utgående gruppe, R representerer en lavere alkylgruppe, og ringen Ca, e og fa er hver som definert i det foregående.

Forbindelsen representert ved den generelle formel (XIII) kan fremstilles ved å reagere forbindelsen med generell formel

(XI) med forbindelsen med den generelle formel (XII). Nitro og halogen kan anføres som foretrukne eksempler på henholdsvis de utgående grupper K og L i forbindelsen (XII). Reaksjonen kan utføres ved å varme disse forbindelsene eventuelt i nærvær av en base slik som trietylamin, natriumacetat eller natriumhydroksyd. Den tilsiktede forbindelse (Ilb) kan fremstilles ved hydrolysering av en ester av forbindelsen (XIII) med en alkali til forbindelsen (XIV) og deretter kondensering av denne forbindelsen til forbindelsen (VI) på samme måte som i fremstillingsprosess (I).

Når forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse skal anvendes som en medisin kan den administreres oralt eller parenteralt. Selv om dosen ikke er spesielt begrenset men varierer avhengig av alvorlighetsgraden av symptomet,

alderen, kjønn, kroppsvekt og sensitivitet til pasienten, metoden, tidspunktet og intervaller for administrasjonen, egenskapene, typen og de aktive bestanddeler av det medisinske preparat, etc. kan den vanligvis administreres til en voksen i en daglig dose på fra 1 til 3.000 mg, foretrukket omtrent fra 10 til 2.000 mg og mer foretrukket fra 20 til 1.000 mg, i en til tre porsjoner pr. døgn.

For å fremstille et fast preparat for oral administrasjon blandes det prinsipale middel med fyllstoffer og hvis nødvendig bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler, fargemidler, korrigeringsmidler etc. og den oppnådde blanding bearbeides til

tabletter, belagte tabletter, granuler, fin-subtilla, for-støvningspreparater, kapsler, etc. på konvensjonell måte.

Som fyllstoffer kan det anvendes f.eks. laktose, maisstiv-else, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Som bindemidler kan det anvendes f.eks. polyvinylalkohol, etylcellulose, metylcellulose, akasie, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Som smøremidler kan det anvendes f.eks. magnesiumstearat, talk og silika. Som fargemidler kan det anvendes slike som er farma-søytisk akseptable. Som korrigeringsmidler kan det anvendes f.eks. kakaopulver, mentol, aromatiske syrer, peppermynte-olje, Borneo-kamfer og pulverformet kanelbark. Disse tablet-tene eller granulene kan være belagt med sukker, gelatin, etc. hvis nødvendig.

For å fremstille injeksjoner blandes det aktive middel hvis nødvendig med pH-reguleringsmidler, buffere, suspensjonsmidler, oppløseliggjøringsmidler, stabiliseringsmidler, isotoniseringsmidler, konserveringsmidler, etc. og den oppnådde blanding bearbeides til intravenøse, subkutane eller intramuskulære injeksjoner på konvensjonell måte. Deretter kan disse preparatene frysetørkes på konvensjonell måte, hvis nødvendig.

Som suspensjonsmidler kan det f.eks. anvendes metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, pulverformet tragant, natriumkarboksymetylcellulose og polyokosyetylen-sorbitan-monolaurat.

Som oppløseliggjøringsmidler kan det f.eks. anvendes poly-oksyetylen-herdet ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid, polyoksyetylensorbitan-monolaurat, makrogol og ricinusolje-fettsyreetylestere.

Som stabiliseringsmidler kan det f.eks. anvendes natrium-sulfitt og natriummetasulfitt. Som konserveringsmidler kan det f.eks. anvendes metylparahydroksybenzoat, etylpara-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.

I det etterfølgende gis det farmakologiske forsøkseksempler for å illustrere effektene av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Forsøkseksempel 1

In vitro antitumortest på P388 celler ( muse- levkemiceller) P388 celler suspendert i RPMI1640 medium (produsert av Sanko Junyaku) inneholdende 10% føtalt kalveserum, 100 U/ml peni-cillin, 100 fig/ ml streptomycin, 5 x IO"<5> M merkaptoetanol og 1 mM natriumpyruvat ble pipettert inn i en 96-brønns mikro-plate med U-formet bunn ved et forhold på 1,25 x 10<3> celler (0,1 ml) pr. brønn og inkubert i en inkubator inneholdende 5% karbondioksyd ved 3 7° i 1 døgn.

En forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd til å gi en konsentrasjon på IO"<2>

M og deretter fortynnet med det 10% føtalt kalveserum-holdige RPMI1640 dyrkingsmedium til å gi en konsentrasjon på IO"<4 >eller IO"<5> M. Ved å ta denne konsentrasjonen som det maksi-male nivå ble tredobbel seriefortynning utført med anvendelse av det 10% føtalt kalveserum-holdige RPMI164 0 dyrkingsmedium. Deretter ble disse fortynningene tilført til P388 inkuba-sjonsplaten som beskrevet i det foregående ved et forhold på 0,1 ml pr. brønn etterfulgt av inkubasjon i en inkubator inneholdende 5% karbondioksyd ved 37° i 3 døgn.

Etter fullførelse av inkubasjonen ble 0,05 ml/brønn av en

3,3 mg/ml oppløsning av MTT [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid] tilsatt dertil og inkuberingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Mikroplaten ble sentrifugert og supernatanten ble sugd av fra hver brønn. Deretter ble det således dannede formazan oppløst i 0,1 ml dimetyl-sulf oksyd og absorbansen derav ved 54 0 nm målt med en mikro-plate-avleser ble tatt som en indikasjon på det levedyktige celletall. I samsvar med den etterfølgende formel ble det inhiberende forhold beregnet og den 50% inhiberende konsentrasjon (IC50) av testforbindelsen ble bestemt:

hvori T betegner absorbansen av en brønn inneholdende testforbindelsen, og C betegner absorbansen av en brønn som ikke inneholder noe testforbindelse.

Tabell 1 oppsummerer de således oppnådde IC50 data.

Forsøkseksempel 2

In vivo antitumortest på M5076 ( muse- retikulum cellesarkom) M5076 celler (1 x l0<6>/dyr) ble subkutant transplantert inn i siden på hver BDF1 mus (6 til 7 uker gamle hunnmus). En forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i en 5% oppløsning av glukose. Fra dagen etter transplantasjonen ble oppløsningen av forbindelsen administrert intraperitonealt til dyrene en gang pr. dag i samsvar med hver prosedyre. På den annen side ble en 5% oppløsning av glukose administrert til kontrollgruppen. Kontrollgruppen hadde 10 dyr, mens hver testgruppe hadde 5 dyr.

På den 21. dag etter transplantasjonen ble tumorer tatt ut og veiet. Det tumor multiplikasjon-inhiberende forhold mellom testgruppen og kontrollgruppen ble bestemt i samsvar med den følgende formel:

hvori T betegner den gjennomsnittlige tumorvekt av testgruppen, og C betegner den gjennomsnittlige tumorvekt av kontrollgruppen.

Tabell 2 viser resultatene av dette forsøket.

Forsøkseksempel 3

In vivo antitumortest på MX- 1 ( human brystcancer)

MX-1 tumor-stykker (omtrent 1 mm<3>) ble subkutant transplantert inn i siden på hver naken mus (BALB/C'nu/nu, 6 til 7 uker gamle hunnmus). En forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i en 5% oppløsning av glukose. Når volumet av tumoren nådde 50 mm<3> (omtrent på den 10. dagen etter transplantasjonen), ble oppløsningen av forbindelsen administrert intraperitonealt til dyrene en gang om dagen i samsvar med hver prosedyre. På den annen side ble en 5% oppløsning av glukose administrert til kontrollgruppen. Kontrollgruppen hadde 10 dyr, mens hver testgruppe hadde 5 dyr.

På den 22. dag etter transplantasjonen ble tumorer tatt ut og veiet. Det tumor multiplikasjon-inhiberende forhold mellom hver testgruppe og kontrollgruppen ble bestemt i samsvar med den følgende formel:

Tabell 3 viser resultatene av dette forsøket.

Som disse forsøksdata klart viser, har forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremragende antitumor-effekter og er således anvendbare som et antitumormiddel.

EKSEMPLER

Fremstillingseksempler som viser fremstillingen av utgangsforbindelsene anvendt i den foreliggende oppfinnelse og eksempler vedrørende typiske eksempler på forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil nå gis.

Fremstillin<g>seksempel 1

5,6-dihydro-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksylsyre:

En oppløsning av 5,00 g (34,2 mmol) av p-tetralon i eddiksyre (10 ral) ble dyppet i en suspensjon av 7,05 g (37,4 mmol) av 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid i eddiksyre (40 ml) ved 80° og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i 3 timer og 45 min. Etter at blandingen var bragt tilbake til romtemperatur ble vann tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble tatt opp ved filtrering, vasket med vann, tørket og rekrystallisert fra etanol til derved å gi 5,2 g av den i overskriften angitte forbindelse.

*H -NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ;2.91-3.06(m,4H) ,7.03(t.

J=7.6Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,lH),7.20-7.27(m,2H),7.72

(d,J=7.6Hz,lH),7.76(d,J = 7 .6Hz,lH),8.19(d,J=7.6Hz,

1H) ,11.29(s.lH)

Fremstillingseksempel 2

7H'benzo[c]karbazol-8-karboksylsyre:

3,29 g (14,3 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon ble tilsatt til en suspensjon av 2,97 g (11,3 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 1 i benzen (200 ml) ved romtemperatur og den oppnådde blandingen ble omrørt i 50 min. og deretter varmet under tilbakeløp i 3 timer og 2 0 min.

Etter at blandingen er bragt tilbake til romtemperatur ble

det således dannede presipitat tatt opp ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til derved å gi 2,76 g av den i overskriften angitte forbindelse.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 7 . 3 9 ( t , J = 7 . 3Hz . 1H ) , 7 . 4 8 ( t .

J=7.3Hz,1H),7.70(t.J=7.3Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),

8.00-8.07(m,3H), 8.79(d,J=7.3Hz,lH), 8.87(d,J=7.3Hz,

lH),11.82(s,lH),13.22(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 3 N-[2-(dimetylamino)etyl]-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksamid:

2,52 g (15,5 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt til en oppløsning av 1,89 g (7,25 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 i dimetylformamid (60 ml) ved romtemperatur og den oppnådde blandingen ble omrørt i 4 5 min. Deretter ble 5,0 ml (45,5 mmol) N,N-dimetyletylendiamin tilsatt dertil og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer og 40 min. Etter konsentrering ble blandingen ekstrahert ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet til derved å gi 2,47 g av den i overskriften angitte forbindelse.

lH - NMR ( DMSO - d6) (5(ppm) ; 2 . 33 ( S , 6H ) , 2 . 60 ( t . J = 5 . 7Hz .

2H).3.63(q,J=5.7Hz,2H).7.16(br-s.lH),7.38(t.

J=7.5Hz,lH),7.46-7.50(m,lH),7.65-7.73(m.3H),7.89(d.

J=9.0Hz,lH),8.01(d,J=8.2Hz,lH).8.69(d,J=7.5Hz,lH),

8.74(d,J=8.2Hz,lH),10.94(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 4

3-acetyl-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksylsyre:

1,17 ml (12,4 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 5,1 g (38 mmol) aluminiumklorid i diklormetan (3 00 ml) ved 0° og den oppnådde blandingen ble omrørt i 2 0 min. Deretter ble 2,16 g (8,28 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 4 timer og 3 0 min. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med en blanding av kloroform med etanol. Det organiske laget ble tatt opp og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 1,4 5 g av den i overskriften angitte forbindelse. <l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) 2 . 72 ( s . 3H ) . 7 . 44 ( t , J = 7 . 6Hz . 1H) ,8.07(d,J = 7.6Hz,lH) , 8 . 11 ( d , J=»9 . 1Hz . 1H ) ,8.14(d, J=9.1Hz,1H),8.18(dd,J=l.9,8.8Hz.1H).8.79(d.J=1.9Hz.1 H).8.87(d.J=8.8Hz,1H).8.91(d.J=7.6Hz,1H).12.01(s,

1H)

Fremstillingseksempel 5

3-acetyl-N-[2-(dimetylamino)etyl]-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksamid:

2 91 mg (1,80 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol ble tilsatt til en oppløsning av 247 mg (0,815 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 4 i dimetylformamid (7 ml) under av-kjøling med is. Etter at blandingen er bragt tilbake til romtemperatur ble den oppnådde blanding omrørt i omtrent 2 timer. Deretter ble 0,45 ml (4,1 mmol) N,N-dimetyletylen-diamin tilsatt dertil og reaksjonsblandingen ble bragt tilbake til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i omtrent 12 timer. Etter ekstrahering ved tilsetning av vann og kloroform ble det organiske laget tatt opp, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Deretter ble resten renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 140 mg av den i overskriften angitte forbindelse. <J>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 2 9 ( s , 6H ) , 2 . 5 3 - 2 . 61 (m, 2H ) , 2.74(s,3H),3.52(q,J=5.9Hz,2H),7.43(t,J=7.1Hz,1H), 7.97(d,J=7.1Hz.1H).8.10(d,J=8.7Hz,1H), 8.14(d, J = 8.7Hz ,lH),8.20(dd,J=1.8,8.5Hz,lH).8.72(t,J=5.9Hz,l H),8.79-8.83 (m,2H),8.88(d,J=8.5Hz,lH),12.17(s,lH) Fremstillingseksempel 6 3,4,5,8-tetrahydronaftalen-1,6(2H,7H)-dion:

6,8 g (38,2 mmol) 1,2,3,4,5,8-heksahydro-l-okso-6-metoksy-naftalen ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og 5 ml av 1 N saltsyre ble tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble etylacetat tilsatt dertil. Deretter ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble en liten mengde av en blanding av n-heksan med etylacetat (1:1) tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble avkjølt i et tørris-eter-bad. Det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering og vasket med en liten mengde n-heksan til derved å gi 4,8 g av den i overskriften angitte forbindelse.

'H-NMRCCDClj) 6 (ppm) ; 2.01-2.11(m,2H) , 2 . 30 - 2.37

(m.2H),2.45-2.51(m.4H).2.68-2.76(m.2H),3.05(s.2H)

Fremstillingseksempel 7

4-okso-1,2,3,4 -tetrahydro-7H-benzo[c]karbazol- 8-karboksylsyre:

5,4 g (28,6 mmol) 2 -hydrazinobenzosyre-hydroklorid og 4,7 g (34,3 mmol) sinkklorid ble tilsatt til 300 ml iseddik. Under omrøring ved omtrent 85° ble 4,7 g (28,6 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 6 tilsatt dertil i løpet av omtrent 5 min. Deretter ble den oppnådde blandingen omrørt ved den samme temperatur i omtrent 2 timer, bragt tilbake til romtemperatur og presipitatet ble utvunnet ved filtrering. Etter konsentrering av filtratet ble vann tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering. Disse presipitatene ble kombinert, tørket og deretter oppløst i omtrent 500 ml dimetylformamid. Under omrøring ved romtemperatur ble en oppløsning av 6,5 g (28,6 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt i omtrent 3 0 min. Etter konsentrering ble omtrent 50 ml etanol tilsatt og det således dannede presipitatet ble

utvunnet ved filtrering til derved å gi 3,4 g av den i overskriften angitte forbindelse.

<1>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 1 7 - 2 . 29 ( m . 2H ) . 2 . 63 - 2 . 70

(m,2H),3.55(t.J=6.0Hz,2H),7.3 6(t,J=7.6Hz,1H). 7.73(d,

J=8.8Hz,lH),8.03(d.J=8.8Hz.lH),8.06(dd,J=0.8.7.6Hz. lH).8.48(dd,J=0.8,7.6Hz,lH).11.83(s.lH).13.33

(br-s,'1H)

Fremstillingseksempel 8

N-[2-(dimetylamino)etyl]-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]karbazol- 8-karboksamid:

3,4 g (12,2 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 7 ble tilsatt til 120 ml dimetylformamid og omrørt. Deretter ble en oppløsning av 3,0 g (18,5 mmol) N,N'-karbo-nyldiimidazol i dimetylformamid (30 ml) tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 3,2 g (36,3 mmol) N,N-dimetyletylendiamin tilsatt dertil. Etter omrøring ved den samme temperatur i ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert og etylacetat ble tilsatt dertil. Deretter ble blandingen vasket suksessivt med fortynnet vandig ammoniakk og en vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til derved å gi 4,3 g av den i overskriften angitte forbindelse. FAB massespektrometri m/z: 350 ([M+H]<+>). 'H-NMRCCDClj) (5 (ppm) ; 2 . 30 - 2 . 4 0 ( m* s , 2H + 6H ) , 2 . 6 2 ( t , J=6.0Hz,2H),2.74-2.79(m,2H),3.56-3.66(m,4H),7.21 (br-s,lH),7.32(t,J=8.0Hz,lH),7.41(d,J= 8.4Hz,1H), 7.70(dd,J=0.8,8.0Hz.lH),8.25(d,J=8.4Hz,lH),8.33(dd,J =0.8,8.0Hz.1H),10.91(br-s,lH) Fremstillingseksempel 9 2,3-dihydro-3-okso-lH,6H-cyklopenta[c]karbazol-7-karboksylsyre :

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å

reagere 2,3,4,7-tetrahydro-lH-inden-1,5(6H)-dion som var

blitt syntetisert fra 2,3,4,7-tetrahydro-5-metoksy-lH-inden-1-on ved den samme metode som den ifølge fremstillings-

eksempel 6, på samme måte som ifølge fremstillingseksempel 7. FAB massespektrometri m/z: 266 ([M+H]<+>). <l>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.70-2.82(m,2H).3.52-3.62

(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.8i(d,

J=8.4Hz,1H),8.09(dd.J=0.8,7.6Hz,1H), 8.39(d,J=7.6Hz,

1H),11.95(s,lH),13.37(br-s.lH)

Fremstillingseksempel 10

2,3-dihydro-N-[2-(dimetylamino)etyl]-3-okso-lH,6H-cyklopenta-[c]karbazol-7-karboksamid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 9 ved den samme metode som den ifølge fremstillingseksempel 8.

FAB massespektrometri m/z: 336 ([M+H]<+>).

<l>H-NMR(CDCl3) <5 (ppm) ; 2.34(s,6H) ,2.61(t,J = 6.0Hz,2H) ,

2.85-2.91(m,2H),3.58-3.66(m,4H),7.18(br-s,lH),7.36

(t,J=7.6Hz.1H),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.71(d,J=7.6Hz,

1H),7.88(d,J=8.4Hz,lH),8.22(d,J=7.6Hz,1H),10.95

(br-s,1H)

Fremstillin<g>seksempel 11

Metyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-karbazol-l-karboksylat:

En oppløsning av 28 ml (0,270 mol) cykloheksanon i eddiksyre (10 0 ml) ble dryppet inn i en suspensjon av 52 g (0,276 mol) 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid i eddiksyre (500 ml) ved 100° og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i 6 timer. Etter at blandingen er bragt tilbake til romtemperatur ble 1 1 vann tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble tatt opp ved filtrering, vasket med vann og tørket til derved å gi 43 g av et pulver. Dette pulveret ble deretter oppløst i 500 ml aceton. Etter tilsetning av 37,5 ml (0,602 mol) metyljodid og 41,4 g (0,300 mol) vannfritt kaliumkarbonat dertil, ble reaksjonsblandingen varmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at blandingen er bragt tilbake til romtemperatur ble det uoppløselige stoff filtrert fra. Etter konsentrering av filtratet ble vann tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering til derved å gi 45,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.

^-NMRCCDClj) (5 (ppm) ; 1 . 8 5 - 1 . 9 7 ( m . 4H ) , 2 . 7 0 - 2 . 7 4

(m,2H), 2.76-2.80(m,2H),3.97(s,3H),7.09

(t,J=7.6Hz,lH),7.65-7.68(m,lH),7.79(dd,J=l.l,7.6Hz,

1H),9.39(br-s,1H)

Fremstillingseksempel 12

Metyl-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-9H-karbazol-l-karboksylat:

45,7 g (0,199 mol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 11 ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (500 ml) med vann (50 ml). Inn i den oppnådde oppløsningen ble det dryppet en oppløsning av 90,8 g (0,400 mol) 2,3-di-klor-5 , 6-dicyano-1,4-benzokinon i tetrahydrofuran (200 ml) i en nitrogenatmosfære under avkjøling med is. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble 1 1 av en vandig oppløsning

av kaliumkarbonat tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Deretter ble det organiske laget tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra etanol til derved å gi 3 9,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.

<l>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.10-2.17(m.2H) ,2.44 - 2.48

(m,2H),3.07(t.J=6.2Hz,2H),3.96(s,3H),7.28(t,J=7.7Hz.

lH),7.81(dd,J=1.3,7.7Hz,lH),8.25(dd,J=1.3,7.7Hz,lH).

11.79(br-s,1H)

Fremstillingseksempel 13

Metyl- 5-hydroksy-9H-karbazol-1-karboksylat:

39,1 g (0,161 mol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 12 ble suspendert i difenyleter (150 ml). Etter tilsetning av 10 g av 10% palladium-karbon ble den oppnådde blandingen varmet under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter at blandingen har fått avkjøles ble de således presipiterte krystaller og palladium-karbon utvunnet ved filtrering og vasket med heksan. Deretter ble den utvunnede blanding oppløst i varm tetrahydrofuran og palladium-karbon ble filtrert fra. Etter konsentrering ble resten rekrystallisert fra etanol til derved å gi 34,7 g av den i overskriften angitte forbindelse. <l>H-NMR(CDCl3) <5(ppm) ; 4 . 0 3 ( s . 3H ) , 5 . 5 4 ( s , 1H ) , 6 . 6 2 (dd,J = 0.6,7.9Hz,1H) .7.10(dd.J = 0.6,7.9Hz,1H) ,7.27(t , J -7.9Hz.lH).7.30(t,J=7.9Hz,lH),8.05(dd,J=1.2,7.9Hz,

lH).8.46-8.50(m,lH),9.93(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 14

[1-metoksykarbonyl-9H-karbazol- 5-yl]oksyeddiksyre:

34,8 g (0,144 mol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 13 ble oppløst i aceton (550 ml). Etter tilsetning av 68,5 ml (0,432 mol) benzylbromacetat, 64,8 g (0,432 mol) natriumjodid og 2 9,8 g (0,216 mol) vannfritt kaliumkarbonat dertil ble den oppnådde blandingen varmet under tilbakeløp i 60 timer. Etter å ha fått avkjøles ble det således dannede presipitat filtrert fra etterfulgt av konsentrasjon. Blandingen ble deretter ekstrahert ved tilsetning av etylacetat og vann og det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Til den oppnådde resten ble det tilsatt n-heksan for å bringe denne over i fast form. Den ble deretter utvunnet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til derved å gi 4 0,7 g benzylester av den i overskriften angitte forbindelse. Dette produktet ble suspendert i en blanding av tetrahydrofuran (600 ml) og metanol (500 ml). Deretter ble 12 g av 10% palladium-karbon tilsatt dertil og produktet ble hydrogenert under atmosfærisk trykk ved vanlig temperatur til derved å gi 2 9,4 g av den i overskriften angitte forbindelse. 'H-NMRCCDjOD) <5 (ppm) ; 4 . 02 ( s . 3H ) , 4 . 90 ( s . 2H) . 6 . 67 (dd,J=0.6,8.0Hz,lH),7.23(t,J=7.7Hz,lH),7.26(dd, J=0.6,8.0Hz,lH),7.35(t,J=8.0Hz,lH),8.02(dd.J=l.l, 7.7Hz.1H),8.63(dd,J=l.l,7.7Hz,lH),10.87(br-s.lH) Fremstillin<g>seksempel 15 2,3-dihydro-3-okso-6H-furo[3,2c]karbazol-7-karboksylsyre:

29,4 g (0,098 mol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 14 ble suspendert i toluen (500 ml). Etter tilsetning av 36 ml (0,494 mol) tionylklorid ble den således oppnådde blandingen varmet under tilbakeløp inntil den ble homogen. Etter konsentrering ble blandingen oppløst ved tilsetning av 500 ml diklormetan dertil og 32,1 g (0,240 mol) aluminiumklorid ble tilsatt i porsjoner dertil med omrøring under avkjøling med is. Blandingen ble deretter bragt tilbake til romtemperatur og omrørt over natten og deretter ble isvann tilsatt dertil under avkjøling med is. Etter omrøring ved romtemperatur ble blandingen konsentrert og fortynnet saltsyre ble tilsatt dertil. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering, vasket suksessivt med vann og etanol og tørket til derved å gi 26,5 g av et pulver. Alt pulveret ble opp-løst i en blanding av tetrahydrofuran (3 50 ml) med metanol (250 ml) og deretter ble 750 ml av en avgasset 0,2 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd tilsatt dertil i en nitrogenatmosfære. Etter hydrolysering av esteren ved 50° ble 20 ml konsentrert saltsyre tilsatt dertil. Blandingen ble deretter ekstrahert med en blanding av etylacetat med tetrahydrofuran og det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 11,4 g av den i overskriften angitte forbindelse.

<I>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 5 . 00 ( s , 2H ) , 7 . 4 1 ( t , J = 7 . 7Hz .

lH),7.56(d.J=8.5Hz, lH),7.63(d,J=8.5Hz,lH),8.07

(dd,J=l.3,7.7Hz,lH),8.29-8.32(m,lH),12.10(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 16

N-[2-(allylmetylamino)etyl-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksamid:

Ved å starte med 0,5 g (1,79 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 7 og 0,53 g (7,15 mmol) N-metyletylen-diamin ble 0,49 g N-[ 2 -(metylamino)etyl]-4-okso-1,2,3 , 4 - tetrahydro-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksamid oppnådd ved den samme metode som den ifølge fremstillingseksempel 8. 0,49 g (1,46 mmol) av dette produktet, 0,25 g (1,74 mmol) allyl-bromid og 0,23 g (1,78 mmol) N,N-diisopropyletylamin ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og omrørt ved 5 5° i omtrent 5 timer. Etter å ha fått avkjøles ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med fortynnet vandig ammoniakk og en vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktskromatografi til derved å gi 0,24 g av den i overskriften angitte forbindelse. ^-NMRCCDClj) 6 (ppm) ; 2.28 - 2.40(m+s,2H + 3H) ,2.70

(t,J=6.0Hz,2H),2.73-2.80(m,2H),3.11-3.17(m,2H),

3.56-3.68(m,4H),5.17-5.29(m,2H),5.82-5.97(m,lH),

7.24(br-s,lH),7.33(t,J=7.6Hz,lH),7.42(d,J=8.4Hz,

lH),7.67(dd,0.8,7.6Hz,lH),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.3 3

(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),10.8 8(br-s,1H)

Fremstillingseksempel 17

5-[1-(allylmetylamino)etyl]-12,13-dihydro-4H-benzo[c]-pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6,10(5H,11H)-trion:

Ved å starte med 0,24 g (0,64 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 16 ble 0,23 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd ved den samme metode som den ifølge eksempel 2 mens prosedyren som vedrører hydrokloridet utelates.

<1>1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) ; 2.32 - 2.42 (m+s,2H + 3H) ,2.73 -

2.84(m,4H),3.10-3.15(m,2H),3.53(t,J=6.4Hz,2H),4.35

(t , J = 7.2Hz,2H),5.08-5.22(m,2H),5.74-5.90(m,lH),7.63

(t.J=7.6Hz,1H),8.19(dd,J=0.8,7.6Hz,1H).8.3 2(dd.

J=0.8,7.6Hz,lH),8.35(d,J=8.4Hz,lH),8.51(d,J=8.4Hz,

1H)

Fremstillingseksempel 18

Metyl-6-metyl-9H-karbazol-1-karboksylat:

En suspensjon av 2,0 g (10,6 mmol) 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid i eddiksyre (2 0 ml) ble sakte kokt under omrøring og 1,2 ml (9,8 mmol) 4-metylcykloheksanon ble dryppet deri. Den oppnådde blandingen ble vasket under tilbakeløp i 8 timer og fikk deretter avkjøles. Etter tilsetning av vann ble det således dannede presipitat utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket til derved å gi 1,96 g 6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-karbazol-l-karboksylsyre. Dette produktet ble oppløst i aceton (50 ml) og 2,1 ml (34 mmol) metyljodid og 2,35 g (17 mmol) vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble varmet under tilbakeløp under omrøring i 2 timer og fikk deretter avkjøles og ble ekstrahert med vann og etylacetat. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. 1,49 g metyl-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-9H-karbazol-1-karboksylat ble således oppnådd. Dette produktet ble suspendert i difenyleter (10 ml) og 8 90 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil. Den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp under omrøring i en nitrogenatmosfære i 1 time. Etter å ha fått avkjøles ble blandingen oppløst ved tilsetning av tetrahydrofuran. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble konsentrert. Etter tilsetning av n-heksan ble de således dannede krystaller utvunnet ved filtrering til derved å gi 1,26 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6 (ppm) ; 2.54(s.3H) ,4.02(s,3H) , 7 . 22

(t.J=7.8Hz,lH),7.27-7.31(m,lH),7.41(d,J=8.2Hz,lH),

7.87-7.90(m,lH),8.05(dd,J=1.1.7.8Hz,lH),8.21-8.25

(m,1H),9.82(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 19

Metyl- 6 - formyl-9H-karbazol-1-karboksylat:

1,8 g (10 mmol) N-bromsuccinimid og 220 mg (1,3 mmol) a,a'-azobisisobutyronitril ble tilsatt til en oppløsning av 1,2 g (5 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 18 i karbontetraklorid (10 0 ml) og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp under omrøring i 1 time. Etter å ha fått avkjøles ble blandingen konsentrert og resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 1,13 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6 (ppm) ; 4.05(S,3H),7.36(t.J=7.8Hz,1H).

7.62(d,J=8.4Hz, lH),8.03(dd,J=1.6,8.4Hz,lH),8.14

(dd,J=1.2.7.8Hz,lH),8.32-8.36(m,lH),8.62-8.64

(m.lH),10.12(s,lH),10.23(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 20

Metyl-1,2-dihydro-l-okso-7H-pyrido[4,3-c]karbazol-8 -

karboksylat:

2,6 g (25 mmol) malonsyre og 0,3 ml piperidin ble tilsatt til en oppløsning av 2,0 g (7,9 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 19 i pyridin (80 ml) og den oppnådde blandingen ble omrørt i et bad ved 80° i 1 time. Deretter ble 2,6 g (25 mmol) malonsyre tilsatt dertil under varming og omrøring i løpet av 1 time og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Etter å ha fått avkjøles ble reaksjonsblandingen helt i konsentrert saltsyre-is og det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket til derved å gi 1,8 g 3-(l-metoksykarbonyl-9H-karbazol-6-yl)akrylsyre. Den oppnådde forbindelsen ble oppløst i aceton (70 ml) og 2 ml trietylamin ble tilsatt dertil. Under avkjøling med is og omrøring ble 0,64 ml (6,7 mmol) etylklorformiat dryppet deri og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Deretter ble en oppløsning av 870 mg (12 mmol) natriumazid (90%) i 20 ml vann dryppet deri under avkjøling med is og omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og deretter helt i is. Det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering. Dette presipitatet ble tilsatt sammen med 3 ml tributylamin til difenyleter (20 ml) og varmet til 260°. Etter at blandingen har fått avkjøles ble heksan tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering og vasket suksessivt med n-heksan og etanol til derved å gi I, 3 9 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(DMSO-d6) 5(ppm) ;4.01(s,3H),6.73(d,J=7.0Hz,

lH),7.18-7.24(m,lH).7.31(t,J=7.9Hz,1H).7.7 7

(d,J=8.5Hz,lH),8.08(dd,J=1.3,7.9Hz,lH),8.22

(d,J=8.5Hz,lH),10.13(dd,J=1.3,7.9Hz,lH),11.36-II. 42(m,lH),11.93(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 21

Metyl-7H-pyrido[4,3-c]karbazol-8-karboksylat:

10 ml fosforoksyklorid ble tilsatt til 1,19 g (4 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 0 og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp. 3 timer senere ble reaksjonsblandingen helt i is og nøytralisert med natriumbikarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 390 mg metyl-l-klor-7H-pyrido[4,3-c]karbazol-8-karboksy-lat . Dette produktet ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran med metanol og 1 ml trietylamin ble tilsatt dertil. Deretter ble hydrogenering utført i nærvær av palladium-karbon under atmosfærisk trykk ved vanlig temperatur til derved å gi 300 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

<x>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ;4.04(s,3H),7.48(t,J=7.7Hz.

lH),8.00(d,J=5.4Hz,lH),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,

J=7.7Hz,lH),8.28(d,J=8.8Hz.lH),8.58(d,J=5.4Hz.lH),

9.06(d,J=7.7Hz,lH),10.22(s.lH),12.11(br-s,lH)

Fremstillin<g>seksempel 22

10-nitro-7H-benzo[c]fenotiazin-8-karboksylsyre:

5 ml av en 2 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til en oppløsning av 1,7 g (9,73 mmol) av 2-amino-l-naftalention i etanol (30 ml) og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,54 g (9,76 mmol) metyl-2-klor-3,5-dinitrobenzoat og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i 1 time. Til denne blandingen ble det tilsatt 10 ml av en 2 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 40 ml etanol og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 10 timer. Deretter ble blandingen bragt tilbake til romtemperatur og konsentrert. Etter tilsetning av vann ble .1 N saltsyre sakte tilsatt dertil under omrøring til derved å innstille pH-verdien til omtrent 1. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og metanol til derved å gi 1,14 g av den i overskriften angitte forbindelse.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) 7 . 04 ( d , J = 8 . 4Hz , 1H ) , 7 . 40 (t.J=8.4Hz,lH),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,

lH),7.68(d,J=8.4Hz,lH).7.82(d,J=8.4Hz,1H) .7 . 90(s.

lH).8.35(s,lH).11.37(br-s,lH)

Fremstillingseksempel 23

N-[2-(dimetylamino)etyl]-10-nitro-7H-benzo[c]fenotiazin-8-karboksamid:

10 ml fosfortriklorid og 2 ml dimetylformamid ble suksessivt tilsatt til en suspensjon av 1,82 g (5,39 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 22 i kloroform (60 ml) ved 0°. Blandingen ble deretter sakte bragt tilbake til romtemperatur og omrørt over natten. Etter fullstendig avdestillering av løsningsmiddelet fra blandingen under redusert trykk ble 3 0 ml diklormetan tilsatt til resten. Under om-røring ved 0° ble en oppløsning av 5 ml N,N-dimetyletylen-diamin i diklormetan (30 ml) dryppet inn i blandingen. Deretter ble reaksjonsblandingen sakte bragt tilbake til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Deretter ble vann og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt og filtrert gjennom kiselgur til derved å fjerne det uopp-løselige stoff derfra. Det organiske laget ble tatt opp, vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert til tørrhet og rekrystallisert fra etanol til derved å gi 956 mg av den i overskriften angitte forbindelse. - <l>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ;

2.20(s,6H),2.45(t,J=6.0Hz,2H),3.37(t,J=6.0Hz,2H),

7.06(d,J=8.4Hz,lH).7.41(t,J=8.4Hz,lH),7.56(t.

J=8.4Hz,lH).7.66(t,J=8.4Hz,lH),7.69(d,J=8.4Hz.lH),

7.83(d.J=8.4Hz,lH),7.93(br-s.lH),8.39(d.J=2.9Hz,

1H),9.50(br-s,1H)

Fremstillingseksempel 24

3-(4-metylbenzensulfonamido)-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksyl-

syre :

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å reagere 5,6-dihydro-3-(4-metylbenzensulfonamido)-7H-benzo[c]-karbazol-8-karboksylsyre, som var blitt oppnådd ved å varme under tilbakeløp 6-(4-metylbenzensulfonamido)-2-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid i xylen, på samme måte som ifølge fremstillingseksempel 2.

<l>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.26(s.3H),7.29(d,

J = 8.0Hz,2H),7.35(dt,J=2.0,7.6Hz #1H) ,7.46(d,J=8.8Hz,1 H),7.6 6(d,J=6.8Hz.2H),7.71(s,lH).7.79(d,J=9.2Hz,

1H),7.96(dd,J=2.0.9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),8.66(

d,J=8.8Hz,1H).8.7 9(d,J=8.0Hz.1H),10.33(s.lH),11.76(s.

1H)

Fremstillingseksempel 25

Etyl-13H-benz[6,7]indolo[2,3-c]kinolin-12-karboksylat:

En suspensjon av 4,24 g (22,5 mmol) 1-naftylhydrazin-hydroklorid i eddiksyre (35 ml) ble sakte kokt og en oppløsning av 3,4 g (20,6 mmol) 2-nitrofenylacetaldehyd i eddiksyre (15 ml) ble dryppet deri under omrøring. Etter fullførelse av inn-dryppingen ble den oppnådde blandingen varmet under tilbake-løp i 1 time. Deretter ble 20 ml av en blanding av 1 N saltsyre med eddiksyre ytterligere tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble resten oppløst ved tilsetning av etylacetat dertil. Det organiske laget ble vasket suksessivt med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble resten renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 1,91 g (utbytte: 32%) av 7-(2-nitrofenyl)benz[g]indol. Deretter ble det oppnådde produkt oppløst i etylacetat (60 ml) og 200 mg platina (IV) oksyd ble tilsatt dertil. Deretter ble katalytisk reduksjon utført under atmosfærisk trykk i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur til derved å gi 1,7 g (utbytte: 99%) av 7-(2-aminofenyl)benz[g]indol.

Deretter ble 20 ml etanol tilsatt til 540 mg (2,1 mmol) 7-(2-aminofenyl)benz[g]indol og 260 mg (2,5 mmol) etyl-glyoksylat (polymert) og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i 8 timer. Etter avdestillering av løsningsmiddelet ble resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i til derved å gi 380 mg (utbytte: 53%) av den i overskriften angitte forbindelse.

<l>H-NMR(CDCl3) 6 (ppm);1.64(t,J=7.1Hz,3H),4.74(q,

J=7.1Hz,2H),7.63-7.77(m,3H).7.79(d,J=8.6Hz,1H).

7.79-7.85(m.lH).8.06(dd.J=1.3,7.7Hz.lH).8.35

(dd,J=0.7,8.1Hz,lH),8.45(dd,J=1.3,8.4Hz,lH),8.54(d,J

=8.6Hz,lH),8.79(dd,J=l.l,8.2Hz,lH),10.98(br-s,lH)

Eksempel 1

5 -[2 -(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-j k]karba-zol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

457 mg (10,5 mmol) natriumhydrid (55% oljeholdig) ble tilsatt til en oppløsning av 1,44 g av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 3 i dimetylformamid (50 ml) ved romtemperatur og den oppnådde blandingen ble omrørt i 50 min. Deretter ble 1 ml (10,5 mmol) etylklorformiat tilsatt dertil ved 0° og den oppnådde blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Etter tilsetning av vann ble presipitatet utvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Deretter ble det oppløst i en blanding av diklormetan med metanol og det uoppløselige stoff ble filtrert fra. Etter konsentrering ble etanol og konsentrert saltsyre suksessivt tilsatt dertil. Det således dannede hydroklorid ble utvunnet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til derved å gi 1,24 g av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp.: 254-255° (rekrystallisert fra etanol) .

FAB massespektrometri m/z: 358 ([M+H]<+>).

1H"NMR(DMSO-dJ 6 (ppm) ; 2 . 9 0 ( d , J = 5 . 5H z , 6H ) , 3 . 4 9

(q,J=5.5Hz,2H),4.42(t,J=5.5Hz,2H),7.67(t,J=8.OHz.1H),

7.78(t,J=8.0Hz,lH),7.83(t,J=8.OHz,lH),8.14(d,

J=8.0Hz,lH),8.19(d,J=8.0Hz,lH),8.23(d,J=8.8Hz,lH),

8.62(d,J=8.0Hz/lH),8.86(d,J=8.0Hz,lH),9.02(d,

J=8.OHz,1H),9.70(br-s,1H)

Elementæranalyse : som C22<H>19<N>302-HCl-H20

Eksempel 2 ll-acetyl-5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

13,2 mg (0,549 mmol) natriumhydrid ble tilsatt til en opp-løsning av 105 mg (0,282 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 5 i dimetylformamid (2,5 ml) ved 0° og den oppnådde blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og 10 min. og deretter ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble 53,6 /il (0,564 mmol) etylklorformiat tilsatt dertil ved 0° og den oppnådde blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time og 20 min. Etter ekstrahering ved tilsetning av vann og kloroform ble det organiske laget tatt opp, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi og omdannet

til sitt hydroklorid ved anvendelse av 1 N saltsyre (etanol) til derved å gi 106 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp. : blir farget fra omtrent 240° og oppover og spaltes ved

omtrent 250-254°.

FAB massespektrometri m/z: 400 ([M+H]<+>).

1H NMR(DMSO-dJ 6 (ppm) i 2.78(s,3H ) . 2 . 92(s,6H) .3.48-3.54(m,2H) ,4.44(t,J=5.6Hz,2H) ,7.80(t,J = 7.5Hz.lH)-,

8.16(d,J=7.5Hz,lH),8.24(dd,J=2.3,9.4Hz,lH),8.40(d,

J=8.9Hz,lH).8.68(d,J=8.9Hz,lH),8.87-8.91(m,2H).

9.01(d,J=7.5Hz,lH),9.88(br-s,lH)

Elementæranalyse : som C24H21N303 • HCl-H20

Eksempel 3 5-[2-(dimetylamino)etyl]-11-(1-hydroksyetyl)-4H-benzo [c]-pyrimido[5,6,1-jk] karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:21/il (0,168 mmol) av et boran/pyridin-kompleks (omtrent 8 M) ble tilsatt til en suspensjon av 84 mg (0,211 mmol) av en forbindelse fremstilt ved omdanning av forbindelsen ifølge eksempel 2 til sin fri base i eddiksyre (1,5 ml) og den oppnådde blandingen ble omrørt ved 70° i 3 timer. Blandingen ble deretter surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre dertil ved romtemperatur, omrørt i 1 min. og nøytralisert med en mettet vandig oppløsning av natriumbiJcarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert ved tilsetning dertil av en blanding av diklormetan med etanol. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert.

Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktskromatografi og omdannet til sitt hydroklorid ved anvendelse av 1 N saltsyre til derved å gi 44 mg av den i overskriften-angitte forbindelse.

Smp.: 247 - 248° (spalting) (rekrystallisert fra etanol)

FAB massespektrometri m/z: 402 ( [M+H]+) .

<l>H-<NMR>(DMSO-d6) 5(ppm) ; 1.50(d,J=5.OHz.3H),2.92

(s,6H),3.49(t,J=5.7Hz, 2H),4.43(t,J=5.7Hz,2H),4.95-5.05(m,lH),5.4 5(d,J=4.2Hz,1H),7.77(t,J=8.4Hz.lH),

7.84(d,J=8.4Hz,lH),8.08-8.15(m,2H),8.21(d,J=8.4Hz,

1H).8.59(dd,J=l.4,8.4Hz.1H),8.81(d,J=8.4Hz,1H),8.99(

d,J=7.6Hz,1H),9.9 0(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C24<H>24N303C1

Eksempel 4 12,13-dihydro-5-[ 2 -(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5, 6,1-jk]karbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydroklorid:

En oppløsning av 4,9 g (14 mmol) av forbindelsen ifølge frem-stillingseksempel 8 i dimetylformamid (70 ml) ble dryppet inn i en suspensjon av 0,9 g (37,5 mmol) natriumhydrid i dimetylformamid (3 0 ml) ved romtemperatur og den oppnådde blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Deretter ble 2,5 g (23 mmol) etylklorformiat tilsatt dertil under av-kjøling med is og omrøring. 15 min. senere ble etylacetat tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble vasket suksessivt med fortynnet vandig ammoniakk og en vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble metanol tilsatt dertil og krystaller ble utvunnet ved filtrering. Deretter ble disse krystallene suspendert i metanol og surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre dertil under omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur og konsentrering ble etanol tilsatt dertil og det således dannede presipitatet ble utvunnet ved filtrering til derved å gi 4,3 g av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp.: blir farget fra omtrent 2 5 0° og oppover, spaltes gradvis fra omtrent 260° og oppover og spaltes hurtig

ved omtrent 273-275°.

FAB massespektrometri m/z: 376 ([M+H]<+>).

<1>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.22 - 2.36(m,2H).2.72 -

2.80(m.2H),2.92(s,6H), 3.44-3.54(m,2H),3.54-3.60(m,2H),4.38-4.46(m,2H),7.75(t,J=7.6Hz,lH),8.17

(dd.J=0.8,7.6Hz,lH),8.25(d,J=8.8Hz,lH),8.41(d,J=8.8H

z,lH),8.61(dd,J=0.8.7.6Hz,1H),9.52(br-s,1H) Elementæranalyse: som C22H21N303-HC1-1H20

Eksempel 5 5-[2 -(dimetylamino)etyl]-10-hydroksy-10,11,12 ,13 -tetrahydro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion:

0,5 g (1,2 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 4 ble opp-løst i en blanding av vann (50 ml) med metanol (25 ml) og 1,2 ml av 1 N saltsyre ble tilsatt dertil. Deretter ble hydrogenering utført i nærvær av palladium-karbon under et hydrogentrykk på omtrent 4,5 kg/cm<2>. Etter at fullførelse av reaksjonen er bekreftet ved hjelp av tynnsjiktskromatografi ble katalysatoren filtrert fra og resten ble konsentrert til omtrent 2/3. Etter tilsetning av 50 ml vann og 5 ml konsentrert vandig ammoniakk dertil ble den oppnådde blandingen

ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 0,35 g av den i overskriften angitte forbindelse.

FAB massespektrometri m/z: 378 ([M+H]<+>).

<1>H-NMR(CDC13) 6 (ppm) ; 1.92 - 2.30(m,4H) ,2.37(s,6H) .

2.70(t,J=6.8Hz,2H),3.06-3.32(m,2H),4.32(t,J=6.8Hz, 2H),4.95(br-t,J=4.8Hz,lH),7.52(t,J=7.6Hz,1H).7.67

(d,J=8.4Hz,1H),8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.15(dd,

J=0.8,7.6Hz, 1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H)

Elementaeranalyse : som C^H^^C^- 1H20

Eksempel 6 (+)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-10-hydroksy-10,11,12,13-tetra-hydro-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion:

Forbindelsen ifølge eksempel 5 ble oppløst med en optisk opp-løsningskolonne [Chiralcel OD, produsert av Daicel, eluert med n-heksan/2-propanol (7:3-6:4)]. Fraksjonen eluert først ble konsentrert til tørrhet til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse.

Smp.: 160 - 162°

FAB massespektrometri m/z: 378 ([M+H]<+>).

'H-NMRCCDClj) <5 (ppm) ; 1 . 90 - 2 . 3 0 (m , 4H ) , 2 . 4 3 ( s , 6H ) ,

2.7 7(t,J=6.4Hz,2H),3.04-3.31(m.2H),4.34(t,J=6.8Hz,

2H),4.95(br-t,J=4.8Hz,1H),7.51(t.J=7.6Hz.lH).7.68

(d,J=8.4Hz,lH),8.08(d,J=7.6Hz,1H) , 8 . 13(d.J = 7.6Hz,

1H),8.32(d,J=8.4Hz, 1H)

Elementæranalyse: som C22H23N303-0, 75H20

Rotasjonsvinkel [a]": + 9/8° (C = 1,0, CHC13).

Eksempel 7

11,l2-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H,10H-cyklopenta [c]-pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6,10(5H)-trion-hydroklorid :

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 10 ved den samme metode som den ifølge eksempel 2.

Smp.: blir farget fra omtrent 255° og oppover og spaltes

gradvis fra omtrent 2 65° og oppover.

FAB massespektrometri m/z: 362 ([M+H]<+>).

<L>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.83 - 2.94 (m.8H) .3.45

(br-s,2H),3.64(br-t,J=6.OHz,2H),4.42(br-t.J=6.OHz,

2H).7.79(t,J=7.6Hz,lH),7.97(d,J=8.4Hz,lH),8.19(dd, J=0.8,7.6Hz,1H),8.4 9(d,J=8.4Hz,lH),8.55(dd,J=0.8,

7.6HZ.1H), 9 . 44(br-s.1H)

Elementæranalyse : som C21H19N303-HC1-0 , 75H20

Eksempel 8 8-[2-(dimetylamino)etyl]-7H-furo[3,2-c]pyrimido[5 , 6 ,1-jk] - karbazol-3,7,9(2H,8H)-trion-hydroklorid:

590 mg (2,2 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 15 ble oppløst i dimetylformamid (20 ml). Etter tilsetning av 720 mg (4,4 mmol) av N,N<1->karbonyldiimidazol dertil ble den oppnådde blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble 0,97 ml (8,8 mmol) av N,N-dimetyl-etylendiamin ytterligere tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt over natten, etterfulgt av konsentrering. Vann ble tilsatt til resten og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat med tetrahydrofuran. Det organiske laget ble tatt opp, vasket suksessivt med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble resten renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 250 mg 2,3-dihydro-N-[2-(dimetylamino)etyl]- 3-okso-6H-furo[3,2-c]karbazol-7-karboks-amid. Dette produktet ble oppløst i dimetylformamid (10 ml). Etter tilsetning av 60 mg (1,5 mmol) av natriumhydrid (olje-aktig 60%) dertil ble blandingen omrørt i en nitrogenatmosfære i 30 min. Etter tilsetning av 0,145 ml (1,5 mmol) etylklorformiat dertil under avkjøling med is ble den oppnådde blandingen omrørt i 30 min. og deretter surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre dertil. Etter konsentrering ble en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat med tetrahydrofuran. Det organiske laget ble tatt opp, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi. Dette ble deretter suspendert i etanol (20 ml). Etter tilsetning dertil av 1 ml av 1 N saltsyre og omrøring ble krystaller utvunnet ved filtrering til derved å gi 175 ml av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp. : blir farget fra omtrent 240° og oppover og spaltes ved

omtrent 270-273°.

FAB massespektrometri m/z: 364 ([M+H]+) .

<1>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.89(br-s,6H) ,3.42 -

3.50(m,2H),4.39-4.45(m,2H),5.14(s;2H),7.78(t,

J=7.7Hz,lH),7.95(d,J=8.4Hz,lH),8.17(dd,J=0.8,7.7Hz,1

H),8.22(d,J=8.4Hz<lH),8.43(dd,J=0.8,7.7Hz,lH),9.62(b r-s,1H)

Elementæranalyse: som C20H17N3O4• HC1•0,15H20

Eksempel 9 2,3-dihydro-8-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-7H-furo[3,2-c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-7,9(8H)-dion:105,5 mg (0,29 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 8 ble oppløst i eddiksyre (1 ml) . Deretter ble 36 ( il av et 8 M boran/pyridin-kompleks tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur. Den oppnådde blandingen ble omrørt i 4,5 timer. Etter tilsetning av 30 /il av et 8 M boran/pyridin-kompleks dertil ble den oppnådde blandingen ytterligere omrørt over natten og konsentrert. Blandingen ble deretter ekstrahert ved tilsetning dertil av vann, en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi. Det således oppnådde produkt ble rekrystallisert fra etanol/diisopropyleter til derved å gi 22,6 mg av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.24(s,6H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H), 4.56(dd,J=2.8.10.OHz,lH),4.84(dd,J=6.8,10.OHz,1H), 5.43-5.49(m,lH),5.80(d,J=5.6Hz.1H),7.61-7.67(m,2H). 7.97(d,J=8.4Hz.lH),8.02(dd,J=0.8,7.6Hz,lH),8.22(dd.J =0.8,7.6Hz,1H) Eksempel 10 12 , 13-dihydro-5-[2-(metylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydroklorid:

0,23 g (0,57 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 17 og 95 mg (0,1 mmol) tris(trifenylfosfin)rhodium-klorid (95 mg, 0,1 mmol) ble oppløst i 20 ml av en blanding av acetonitril med vann (84 : 16). Deretter ble den oppnådde blandingen varmet i en nitrogenatmosfære for derved å avdestillere løsningsmiddelet, mens en blanding av acetonitril med vann (84 : 16) dryppes deri for å opprettholde volumet av blandingen ved konstant nivå. Etter at denne operasjonen er blitt utført i omtrent 3 timer ble forsvin-ningen av utgangsforbindelsene bekreftet ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til omtrent l/4-del og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tatt opp, vasket suksessivt med fortynnet vandig ammoniakk og en vandig oppløsning av natriumklorid,

tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktskromatografi og deretter omdannet til sitt hydroklorid ved den samme metode som den ifølge eksempel 4 til derved å gi 0,1 g av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp.: blir farget fra omtrent 250°C og oppover,nedbrytes gradvis fra omtrent 2 60°C og oppover og spaltes hurtig ved omtrent 2 67-2 69°C.

F AB massespektrometri m/z-. 362 ([M+H]<+>).

lH-NMR(DMSO-d6 • D20> <5 (ppm) ; 2 . 24 - 2.34 (m,2H) , 2.59

(s,3H),2.76(br-t,J=6.0Hz,2H) ,3.31(br-t,J = 5.2Hz,2H) .

3.56(br-t,J=6.0Hz,2H),4.36(br-t,J=5.2Hz,2H),7.75

(t,J=8.OHz,lH),8.16(d.J=8.0Hz,lH),8.24(d,J=8.8Hz,

lH),8.39(d,J=8.8Hz,lH),8.59(d,J=8.0Hz,lH)

Elementæranalyse : som C21H19N303-HCl-0 , 2H20

Eksempel 11 12,l3-dihydro-5-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-4H-benzo[c] - pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å reagere forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 7 med 1-(2-aminoetyl)pyrrolidin ved de samme metoder som dem ifølge fremstillingseksempel 8 og eksempel 4.

Smp.: blir farget fra omtrent 235°C og oppover og spaltes

gradvis fra omtrent 2 60°C og oppover.

FAB massespektrometri m/z: 402 ([M+H]<+>).

1H-NMR( DMSO-d6) <5(ppm) ; 1 . 86 (br-s , 2H ) . 2 . 01

(br-s,2H),2.23-2.32(m,2H), 2.71-2.79(m,2H),3.15

(br-s,2H),3.46-3.74(br-t+m,J=6.0Hz,4H+2H),4.40

(br-t,J=5.2Hz,2H),7.7 3(t,J=8.OHz,lH),8.15(d,J=8.OHz,

lH),8.23(d,J=8.8Hz,lH),8.39(d,J=8.8Hz,lH),8.57

(d.J=8.0Hz.lH).10.10(br-s.lH)

Elementæranalyse: som C24H23N303-HC1-1, 5H20

Eksempel 12 5-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido[5,6, 1-jk] - karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å reagere forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 med 1-(2-aminoetyl)pyrrolidin ved de samme metoder som dem ifølge fremstillingseksempel 3 og eksempel 1.

FAB massespektrometri m/z: 3 84 ([M+H]<+>).

*H-NMR ( DMSO- d6) (5(ppm) ; 1 . 78 - 1 . 92 (m . 2H ) , 1 . 94 - 2 . 06

(m,2H),3.08-3.22(m.2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.60-3.70

(m,2H),4.41(t,J=5.6Hz.2H),7.66(t,J=7.6Hz.1H),7.7 5(t,

J=8.OHz,lH).7.81(t.J=8.0Hz.lH).8.11(d,J=7.6Hz,lH),

8.18(d,J=8.0Hz,lH).8.21(d,J=9.2Hz,1H),8.60(d,

J=9.2Hz,lH),8.83(d,J=8.0Hz,lH),8.98(d,J=7.6Hz,lH),

10.29(br-s,1H)

Elementæranalyse : som C24H21N303 • HC1 • H20

Eksempel 13 2 -[2 -(dimetylamino)etyl]-5-nitro-1H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-kl]fenotiazin-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

En oppløsning av 200 mg (0,49 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 23 i tetrahydrofuran (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur og 0,5 ml trietylamin og 2 00 ul (2,09 mmol) etylklorformiat ble suksessivt tilsatt dertil. Etter om-røring ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen konsentrert og ekstrahert ved tilsetning dertil av vann, en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og diklormetan. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra etanol til derved å gi 104 mg av den fri base av den i overskriften angitte forbindelse. Deretter ble dette produktet suspendert i metanol og konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil under omrøring. Deretter ble den oppnådde blanding konsentrert til tørrhet til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse.

<1>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 90 ( s . 6H) , 3 . 49 (br-s , 2H) . 4 . 38

(t,J=5.6Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=7.6Hz,

1H),7.8 2(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d.

J=8.OHz,lH),8.09(d,J=8.4Hz,lH),8.49-8.52(m,lH),

8.59-8.62(m.lH),9.72(br-s,1H)

Eksempel 14

2 -[2-(dimetylamino)etyl]-1H-pyrimido[5,6,1-jk]tieno[3,2-a]-karbazol-1,3(2H)-dion-hydroklorid: Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tiofen og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2. <1>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 92 (br-s , 6H) , 3 . 44-3 . 57 (m,2H).4.44-4.51(m.2H),7.74(t,J=7.6Hz,lH),7.98(d, J=5.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,lH),8.26(d,J=8.4Hz.1 H),8.36(d,J=8.4Hz,lH),8.65(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.84(d,

J=5.6Hz,lH),9.53(br-s,lH)

Eksempel 15

2,3-dihydro-9-[2-(dimetylamino)etyl]-4H,8H-pyrano [3,2-c]-pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,8,10(9H)-trion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved hjelp av den samme prosedyre som den ifølge eksempel 2.

FAB massespektrometri m/z: 378 ([M+H]<+>).

<*>H-NMR(DMSO-d6) <5(p<p>m) ; 2.88(s,6H) ,2.99(t.J = 6.4Hz .

2H),3.46(br-s,2H),4.40(br-t,J=5.6Hz,2H),4.89(t,

J=6.4Hz,2H).7.73(t,J=7.6Hz,lH),8.06(d,J=8.4Hz,lH),

8.09(d,J=8.4Hz,lH),8.12(d,J=7.6Hz,lH)),8.42(d,

J=7.6Hz,1H).9.68(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C21H19N304-HCl- 1,25H20

Eksempel 16 9-[2-(dimetylamino)etyl]-4H,8H-pyrano[3,2-c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,8,10(9H)-trion-hydroklorid:

FAB massespektrometri m/z: 376 ([M+H]<+>).

*H -NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.89(s,6H),3.46(br-s.2H),4.43

(br-t,J=5.6Hz,2H),6.55(d,J=6.0HzflH),7.83(t,

J=7.6Hz,1H),8.23(dd.J=0.8,7.6Hz,lH),8.34(d,J=8.8Hz,l H),8.48(d,J=8.8Hz,lH),8.54(d,J=6.0Hz,lH)),8.65(dd,J=

0.8,7.6Hz,1H).9.52(br-s.1H)

Eksempel 17

2 - [2 -(dimetylamino)etyl]-lH-furo[3,2-a]pyrimido-[5,6,1-jk]-karbazol-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

'H-NMRt DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 9 1 ( br - s , 6 H ) , 3 . 4 0 - 3 . 5 5

(m.2H),4.41-4.51(m,2H),7.72(t,J=7.6Hz,lH),7.83(d,

J=2.OHz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,lH),8.09(d.J=7.6Hz.lH).

8.2 0(d,J = 2.OHz ,lH),8.32(d,J=8.4Hz,lH)),8.61(d,

J=7.6Hz,lH) ,9.46(br-s.lH)

Eksempel 18

2- [2-(dimetylamino)etyl]-lH-benzo[a]pyrimido[5,6,1-jk] karba-zol-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med cc-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

<1>H-NMR(DMSO-d6) 6(ppm) ; 2.89(s,6H),3.49(br-s,2H),

4.49(t,J=5.5Hz,2H),7.64-7.71(m,2H),7.74(t,

J=8.0Hz,lH),8.11-8.18(m,3H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),

8.66(d,J=8.0Hz,lH),9.59(br-s,lH),9.76(d,J=8.3Hz,lH)

Elementæranalyse : som C22H19N302-HCl-0 , 2H20

Eksempel 19 5-[3-(dimetylamino)propyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5, 6,1-jk] - karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å reagere forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 med N,N-dimetyl-l,3-propandiamin på samme måte som ifølge fremstillingseksempel 3 og eksempel 1.

FAB massespektrometri m/z: 372 ([M+H]<+>).

1H-NMR (DMSO-d6) (5(ppm) ; 2 . 03 - 2 . 13 (m, 2H) , 2 . 74 ( s . 6H ) ,

3.19(t,J=8.0Hz,2H),4.12(t,J=6.OHz.2H),7.65(t,

J=7.2Hz,lH),7.75(t,J=8.0Hz,lH),7.81(t,J=7.6Hz,1H), 8 . 10(d,J = 7.6Hz, 1H) ,8.16(d,J=8.0Hz,lH),8.19(d,

J=9.6Hz,lH),8.58(d,J=9.6Hz,lH),8.80(t,J=8.4Hz,1H) ,

8 . 94(d,J = 8.OHz.1H).9.69(br-s.1H)

Elementæranalyse: som C23H21N302-HCl-0 , 3H20

Eksempel 20 2 - [2 - (dimetylamino) etyl] -1H, HH-indeno [1' , 2 1 : 4 , 5] pyrrolo-[3,2,1-ij]kinazolin-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 2-indanon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1 og 3 og eksempel 2.

^-NMRCCDjOD) 6 (ppm)

3.02(s,6H),3.53(t,J=5.8Hz,2H),4.10(s,2H),4.50(t,

J = 5 . 8Hz.2H) ,7.28(dt.J=l.2,7.6Hz.1H) ,7.41(dt,J = l.0,

7.6Hz,lH),7.56-7.59(m,lH),7.62(t,J=7.7Hz.lH),7.76-7.79(m,lH),8.02(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),8.25(dd,J=0.8.

7.7Hz,1H)

Eksempel 21

7-[2-(dimetylamino)etyl]-6H,14H-benzo[a]pyrimido[5,6,l-de]-akridin-6,8,14(7H)-trion-hydroklorid:

<l>H-NMR(DMSO-d6) 6 ( ppm ) ; 2 . 9 1 ( br - s , 6H ) , 3 . 5 0 - 3 . 5 6

(m,2H),4.49(t,J=5.7Hz,2H),7.64-7.69(m,lH),7.77-7.82(m,lH),7.87-7.92(m.lH),7.98-8.03(m,lH),8.37-8.40(m,lH),8.43-8.46(m,lH).8.63(dd.J=0.5,8.8Hz,1H),

9.26(s,lH),9.81(dd,J=0.7,8.6Hz,lH),10.04(br-s,lH)

Eksempel 22

5-[2 -(dimetylamino)etyl]-ll-metoksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 6-metoksy-p-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempel 24 og 3 og eksempel 2.

'H-NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ; 2.93(d.J = 4.6Hz,6H) .3.47 -

3.54(m.2H) ,3.94(s,3H) , 4 . 39 - 4.45(m,2H) ,7.46(dd.

J=2.2,9.OHz.1H).7.6 2(d,J=2.2Hz.1H),7.78(t.J=8.4Hz, 1H),8.14(d,J=8.4Hz,lH),8.l6(d,J=9.OHz,1H),8.59(d,

J=9.0Hz,lH),8.78(d,J=9.0Hz,lH).9.01(d,J=8.4Hz,1H),

9.16(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C23H21N303-HCl-1, 5H20

Eksempel 23 5-[2-(dimetylamino)etyl]-10-metoksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 5-metoksy-p-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

<1>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2 . 89(s,6H) ,3 . 44 - 3.51(m,2H) ,

4.04(s,3H) ,4.40(t,J = 6.2Hz,2H),7.12(d,J = 8.2Hz,lH),

7.72(t,J=8.5Hz,lH),7.73(dt.J=3.4,8.2Hz,lH),8.09(d,

J=8.5Hz,lH),8.32(d,J=8.5Hz,lH),8.41(d.J=8.5Hz,1H),

8.52(dd,J=1.0,8.5Hz,lH),8.88(d,J=8.5Hz,lH),9.93(br-s , 1H)

Elementæranalyse: som C23H21N303-HCl-1, 3H20

Eksempel 24 2 -[2-dimetylamino)etyl]-lH-benzo[b]pyrimido[1,6, 5-lm] -4-azakarbazol-1,3(2H)-dion-dihydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved hjelp av den samme prosedyre som den ifølge eksempel 2. <l>H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.90(s,6H) ,3.47 - 3.55 (m,2H) ,

4.48(t,J=6.3Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,lH),7.86-7.95

(m,3H) ,8.36-8.44(m,3H) ,9.24-9.29(m,lH) ,10.41

(br -s , 1H )

Eksempel 25

1,2-dihydro-9-[2-(dimetylamino)etyl]-4H,8H-pyrano[3, 4-c] - pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,8,10(9H)-trion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved hjelp av den samme prosedyre som den ifølge eksempel 2. 1H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.89(s,6H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H), 4.38(t,J=6.0Hz.2H),4.68(t,J=6.0Hz,2H),7.73(t, J=7.6Hz,lH),8.15(t,J=7.6Hz,lH),8.27(d,J=8.8Hz,lH), 8.44(d,J=8.8Hz.lH),8.55(d,J=7.6Hz,lH).9.82(br-s,lH) Eksempel 26 5-[2-(dimetylamino)etyl]-12-metoksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 7-metoksy-p-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler l, 2 og 3 og eksempel 2.

lH-NMR( DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 8 5 ( br - s , 6 H ) . 3 . 3 5 - 3 . 4 6

(m,2H),4.08(s,3H),4.39(br-s,2H).7.32(dd.J=2.2, 8.8Hz,lH),7.79(t,J=7.8Hz,lH).7.99(d.J=1.7Hz,lH),

8.09-8.19(m,3H),8.48(d,J=8.8Hz,1H).8.9 7

(d,J=7.8Hz,lH).9.25(br-s,lH)

Eksempel 27

2 -[2 -(dimetylamino)etyl]- 5-nitro-lH-benzo[b]pyrimido-[5,6,1-kl]fenoksazin-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

304 mg (1,91 mmol) 3-amino-2-naftol, 477 mg (1,81 mmol) metyl-2-klor-3,5-dinitrobenzoat og 178 mg (2,17 mmol) natriumacetat ble suspendert i en blanding av vann (5 ml) med etanol (10 ml) og varmet under tilbakeløp i 7 timer. Etter tilsetning av 3 ml av en 2 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd dertil ble reaksjonsblandingen varmet under til-bakeløp i ytterligere 2,5 timer og deretter bragt tilbake til romtemperatur. Etter tilsetning av 10 ml 1 N saltsyre dertil ble det således dannede presipitat utvunnet ved filtrering og vasket suksessivt med vann, 1 N saltsyre og etanol til derved å gi 430 mg 3-nitro-12H-benzo[b]fenoksazin-l-karboksylsyre.

Deretter ble dette produktet behandlet ved hjelp av de samme metoder som dem ifølge fremstillingseksempel 23 og eksempel 13 til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse.

'H-NMR ( DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2 . 8 9 ( s , 6 H ) , 3 . 4 5 ( t , J = 5 . 2Hz .

2H),4.40(t,J=5.2Hz,2H),7.47(t.J=8.0Hz,lH),7.52(t,J=8.

OHz,1H) , 7 . 69(s,1H) #7.86(d,J = 6.8Hz,lH) ,7.88(d,

J=8.0Hz,lH),8.19(d,J=2.4Hz,lH),8.34(d.J=2.4Hz,lH),

9.05(s.lH),9.82(br-s.lH)

Eksempel 28

2-klor-5-[ 2-(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c] pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med Ø-tetralon og 5-klor-2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ; 2 . 89(br-s,6H) ,3 . 39-3.53(m,2H),4.38-4.48(m,2H),7.68-7.75(m,lH)/7.81-7.89(m,lH),8.13(d,J=1.6Hz,lH),8.22(d,J=8.4Hz.1H).

8.31(d,J=8.8Hz.lH),8.63(d,J=8.8Hz.lH),8.94(d.

J=8.4Hz,lH),9.14(d,J=1.6HzflH),9.46(br-s.lH)

Elementæranalyse: som C22H18N302-HCl-1, 75H20

Eksempel 29 9-[2 -(dimetylamino)etyl]-8H-pyrido[4,3-c]pyrimido-[5,6,1-jk] - karbazol-l,8,10(2H,9H)-trion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved for-såpning av en ester av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 0 og deretter å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempel 3 og eksempel 2.

<l>H-NMR(DMSO-d6) (5 ( ppm ) ; 2 . 9 0 ( br-s . 6H ) . 3 . 4 3 - 3 . 5 3

(m,2H),4.40-4.46(m.2H),6.80-6.83(m,lH),7.34-7.38 (m.lH).7.73(t.J=7.9Hz.lH).8.01(d.J=8.9Hz.1H).8.18

(dd,J = 0 . 9,7.9Hz.1H) .8.89(d,J = 8.9Hz,1H) ,9.52

(br-s.1H) ,9.91(dd,J = 0.9,7.9Hz,1H) ,11.67-11.71(m,lH)

Elementæranalyse: som C21H18N403-HCl-1, 3H20

Eksempel 30 5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H-kino[4<1>,3<1->4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]-kinazolin-4,6(5H)-dion-dihydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved den samme metode som den ifølge fremstillingseksempel 2.

FAB massespektrometri m/z: 359 ([M+H]<+>).

1H-NMR( DMSO-d6 + D2o) <5(ppm) ; 2 . 9 4 ( s , 6H ) , 3 . 5 4

(br-t,J=5.6Hz,2H),4.47(br-t,J=5.6Hz,2H),

7.89(t,J=7.6Hz,lH),7.91-7.99(m,2H),8.30-8.37

(m.2H),8.89-8.95(m,lH),9.16(d,J=7.6Hz.lH).

9.97(s,1H)

Elementæranalyse: som C21H18N402-2HC1-0 , 5H20

Eksempel 31 5-amino-2-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-benzo[b]pyrimido-[5,6,1-kl]fenoksazin-1,3(2H)-dion-dihydroklorid: 2 68 mg (0,641 mmol) av den fri base av forbindelsen ifølge eksempel 27 ble oppløst i eddiksyre (10 ml) og 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil. Deretter ble katalytisk reduksjon utført ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Etter fra-filtrering av palladium-karbon gjennom kiselgur ble filtratet konsentrert. Deretter ble vann og en mettet vandig oppløsn-ing av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering, vasket med vann og suspendert i metanol. Etter tilsetning av konsentrert saltsyre dertil ble den oppnådde blandingen omrørt ved romtemperatur. Blandingen ble således endret til en homogen oppløsning og deretter ble et presipitat dannet. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering til derved å gi 179 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

lH - NMR ( DMSO - d6) 6 ( ppm ) ;

2.89(s,6H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),4.34(t,J=5.6Hz.2H),

6.76(s,lH),6.96(s,lH),7.38-7.48(m,2H),7.59(s,lH),

7.79(d,J=8.0Hz,lH),7.81(d,J=8.0Hz,lH),9.15(s.1H),

9.65(br-s,lH)

Eksempel 32

5-[2-(dimetylamino)etyl]-13-metoksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 8-metoksy-p-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

lH-NMR( DMS0-d6) (5(ppm) ; 2 . 91 ( br-s , 6H ) , 3 . 40 - 3 . 5 3

(m,2H),4.23(s,3H),4.40-4.49(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,

1H),7.61(t,J=8.OHz, 1H ),7.72-7.79(m,2H),8.15(d,

J=8.0Hz,lH),8.23(d/J=8.8Hz,lH),8.82(d.J=8.8Hz.lH).

9.09(d,J=8.0Hz,lH),9.35(br-s,lH)

Elementæranalyse: som C23H21N303-HCl-0 , 65H20

Eksempel 33 9-[2 -(dimetylamino)etyl]-8H-pyrido[4, 3-c]pyrimido-[5 , 6 , 1-jk]-karbazol- 8 , 10(9H)-dion-dihydroklorid:

300 mg (1,1 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 21 ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (10 ml) med metanol (10 ml). Etter tilsetning av 5 ml 1 N natriumhydroksyd dertil ble den oppnådde blanding varmet under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble 7H-pyrido[4,3-c]-karbazol-8-karboksylsyre isolert på vanlig måte oppløst i dimetylformamid (40 ml) og 3 60 mg (2,2 mmol) N,N'-karbonyl-diimidazol ble tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min. ble 0,48 ml (4,4 mmol) N,N-dimetyletylen-diamin tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt over natten. Etter konsentrering ble blandingen ekstrahert ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble tatt opp, vasket suksessivt med en mettet vandig opp-løsning av natriumbikarbonat og vann og tørket over magnes-iumsulf at. Etter konsentrering ble resten renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 2 50 mg N-[2-(dimetylamino)etyl]-7H-pyrido[4,3-c]karbazol-8-karboks-amid. Dette produktet ble deretter reagert og behandlet på samme måte som ifølge eksempel 2 til derved å gi lio mg av den i overskriften angitte forbindelse.

Smp. : blir farget fra omtrent 270°C og oppover og spaltes

ved 2 7 9°C.

'H-NMRC DMSO-d6) (5 (ppm) ; 2 . 8 9 - 2 . 9 3 ( m , 6H ) , 3 . 4 9 - 3 . 5 4

(m,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),7.85(t,J=7.6Hz,lH),8.25(d,

J=7.6Hz,lH),8.40-8.44(m,2H),8.79(d,J=6.4Hz,lH).9.04

(d,J=9.2Hz,lH),9.23(d,J=7.6Hz,lH).10.10(br-s.lH),

10.44(s.1H)

Elementæranalyse: som C21H18N402• 2HC1 • 2H20

Eksempel 34 5-[4-(dimetylamino)butyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]-karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å reagere forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 med N,N-dimetyl-1,4-butandiamin ved de samme metoder som ifølge fremstillingseksempel 3 og eksempel 1.

FAB massespektrometri m/z: 386 ( [M+H]+) .

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 1 . 6 8 - 1 . 8 5 ( m , 4H ) , 2 . 7 4 ( s . 6H ) ,

3.09(br-t,J=6.4Hz,2H),4.10(br-t,J=6.4Hz.2H),7.64-7.70(m,lH),7.75(t,J=7.6Hz,lH),7.79-7.85(m,lH),8.11

(d,J=7.6Hz,lH),8.16-8.24(m,2H),8.62(d,J=8.8Hz,lH),

8.83(d,J=8.4Hz.lH),8.97(d,J=7.6Hz,lH),9.99(br-s,lH)

Elementæranalyse: som C24H23<N>302•HCl•0,5H20

Eksempel 35 11-cyano-5 -[2 -(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som ifølge eksempel 2.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ; 2.93(s,6H) , 3. 48 - 3.55(m,2H) , 4 . 4 6(t,J = 5.6Hz,2H) ,7.8 3(t,J = 8.2Hz,lH),8.10(dd,J=1.3,

8.9Hz,1H).8.21(d,J=8.2Hz,1H),8.38(d,J=8.9Hz,1H),

8.79(d,J=8.9Hz,lH),8.88(d,J=1.3Hz,lH),9.04(d,

J=8.9Hz,lH),9.10(d,J=8.2Hz,1H)

Eksempel 36

9-[2-(dimetylamino)etyl]-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-8,10(9H)-dion-dihydroklorid:

1H-NMR( DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 9 2 ( s , 3H ) , 2 . 9 3 ( s , 3H ) , 3 . 4 6 -

3.58(m,2H) ,4.41-4.51(m,2H) ,7.82(t,J = 8.0Hz,lH) ,7.92

(dd,J=4.8,8.4Hz,lH),8.21(d,J=8.0Hz,lH),8.40(d,

J=9.2Hz,lH),8.92(d,J=9.2Hz,lH),9.10(d,J=8.0Hz,lH),

9.14(dd,J=0.8,4.8Hz,lH),9.47(dd,J=0.8,8.4Hz,lH),

9.86(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C21H18N402-2HC1-0 , 75H20

Eksempel 37 5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-nitro-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med p-tetralon og 5-nitro-2-hydrazinobenzosyre og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 89 ( s . 6H) . 3 . 4 4 - 3 . 5 2 (m , 2H) ,

4.45(t.J = 5.2Hz,2H) ,7.73(t, J = 8.1Hz,lH) , 7.90(t,

J=8.1Hz,lH), 8.23(d,J=8.1Hz,lH).8.35(d,J=9.2Hz,1H).

8.63(d,J = 9.2Hz,lH) ,8.80(d,J=1 - 8Hz,1H) ,8.94(d.

J=8.1Hz,lH),9.64(d.J=1.8Hz,lH),9.75(br-s,lH)

Eksempel 38

5-[2 -(dimetylamino)etyl]-2-metyl-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med p-tetralon og 2-hydrazino-5-metylbenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

'H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.71(s.3H).2.90(br-s,6H),

3.38-3.55(m,2H), 4.39-4.46(m,2H),7.66-7.72(m,

1H),7.81-7.88(m,lH),7.97-8.00(m.lH),8.18-8.23

(m,lH),8.22-8.27(m,lH),8.63(d,J=9.2Hz.lH),8.88-8.95(m,2H)

Elementæranalyse: som C23H21N302-HCl-1, 5H20

Eksempel 39 1,2-dihydro-9-[2-(dimetylamino)etyl]-8H-pyrido[3,4-c]-pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,8,10(3H,9H)-trion-hydroklorid

'H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.88(br-s,6H) ,3 . 37-3.52(m,2H),3.50-3.64(m,4H),4.36-4.44(m,2H),7.73

(t,J=7.6Hz,lH),8.11(br-s,lH),8.15(dd,J=0.8,7.6Hz#

1H),8.22(d#J=8.4Hz,lH),8.40(d,J=8.4Hz.lH),8.57(dd,

J=0.8,7.6Hz.1H)

Elementæranalyse: som C21H20N4O3• HCl• H20

Eksempel 40 8-[2-(dimetylamino)etyl]-7H-1,3-dioksolo[4,5-c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-7,9(8H)-dion-hydroklorid:

lH- NMR ( DMSO - d6) 6 ( ppm ) ; 2 . 90 ( br-s , 6H ) , 3 . 4 2 - 3 . 4 9

(m,2H),4.36-4.42(m,2H),6.35(s,2H),7.29(d,J=8.4Hz,

lH),7.68(t,J=7.7Hz,lH),7.89(d,J=8.4Hz,1H),8.10(dd,

J=0.8,7.7Hz,lH),8.27(dd,J=0.8,7.7Hz,lH),9.35

(br-s,1H)

Eksempel 41

ll-brom-5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c] pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 6-brom-p-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

FAB massespektrometri m/z: 436 ([M+H]<+>), 438 ([M+2+H]<+>). lH- NMR( DMSO -d6) <5(ppm) ; 2 . 90 ( s , 6H ) , 3 . 48 ( br-s , 2H ) , 4 . 42

(t.J=5.6Hz,2H),7.77(t,J=7. 6Hz,lH),7.89(dd,J=2.0,

8.8Hz,lH).8.14(d.J=7.2Hz.1H).8.20(d.J=8.8Hz,1H),

8.47(d,J=2.OHz,1H),8.63(d,J=8.8Hz,lH),8.79(d,

J=9.2Hz.lH),8.97(d,J=8.OHz,1H),9.7 4(br-s,1H) Elementæranalyse: som C22H18N302Br • HCl-0 , 6H20

Eksempel 42 2-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-benzo[b]pyrimido[5,6,1-jk]-karbazol-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

FAB massespektrometri m/z: 358 ([M+H]<+>).

1H - NMR ( DMSO - d6) <5(ppm) ; 2 . 90 ( br-s , 6H ) , 3 . 39 - 3 . 53

(m,2H),4.37-4.48(m,2H),7.60-7.70(m.2H),7.73(t,

J=7.6Hz,lH),8.13(dd.J=0.8,7.6Hz,lH),8.16-8.20

(m,lH),8.21-8.26(m,lH).8.66(dd,J=0.8,7.6Hz,lH),8.86

(s,lH),8.93(s,lH)

Elementæranalyse: som C22<H>19<N>302-HCl

Eksempel 43 5-[2-(dimetylamino)etyl]-10,11,12,13-tetrahydro-4H-benzo[b]-pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra forbindelsen ifølge eksempel 4 på samme måte som ifølge eksempel 5.

FAB massespektrometri m/z: 362 ([M+H]<+>).

<l>H-NMR(DMSO-dt) <5(ppm) ; 1 , 79-2 . 01 ( m, 4H) , 2 . 89 ( s , 6H) ,

2.9 0(br-t,J=6.OHz,2H),3.24(br-t,J=6.OHz,2H),3.46

(br-t,J=5.6Hz,2H),4.39(br-t,J=6.0Hz,2H).7.38(d,

J=8.8Hz,lH),7.65(t,J=8.0Hz,lH).8.06(d,J=8.0Hz,lH),

8.13(d.J=8.8Hz,lH),8.41(dd,J=0.8,8.OHz,1H),9.74

(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C22H23N302 • HCl • 0 , 75H20

Eksempel 44 12 , 13-dihydro-11, ll-dimetyl-5- [2- (dimetylamino) etyl] -4H-benzo[c]pyrimido[5 , 6 , 1-jk]karabazol-4,6,10(5H,11H)-trion-hydroklorid:

1H-NMR( DMSO-d6) 6' (ppm) ; 1 . 20 ( s , 6H) , 2 . 13 (t. J = 6 . 1Hz ,

2H),2.88(s,6H),3.43(br-s,2H),3.5 2(t,J=6.1Hz.2H),

4.38(t,J=5.7Hz,2H),7.71(t.J=7.4Hz,1H), 8.11(d.

J=7.4Hz,1H).8.20(d.J=8.8Hz.1H),8.3 5(d.J=8.8Hz,1H),

8.54(d,J=7.4Hz,lH),10.08(br-s,lH)

Elementæranalyse: som C24<H>25N303-HCl-H20

Eksempel 45 5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med p-tetralon og 2-hydrazino-5-metoksybenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyrene ifølge fremstillingseksempler 1, 2 og 3 og eksempel 2.

1H-NMR ( DMSO - d6) <5(ppm) ; 2 . 8 9 ( br-s . 6H ) , 3 . 4 0 - 3 . 52 (m ,

2H),4.03(s,3H),4.40(t,J=6.OHz.2H),7.60(d,J=2.4Hz,

lH),7.63-7.70(m,lH),7.76-7.85(m.lH),8.17(dd,J=0.4,

8.4Hz,lH),8.21(d,J=8.8Hz,lH),8.49(d,J=2.4Hz,lH),

8 . 57(d,J = 8.8Hz.1H) .8 . 84(dd.J = 0.4,8.4Hz,1H) ,9.5 7

(br-s,1H)

Elementæranalyse: som C23<H>21<N>303-HCl-H20

Eksempel 46 5-[2-(dimetylamino)etyl]-ll-hydroksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Forbindelsen ifølge eksempel 22 ble varmet under tilbakeløp i 47% hydrobromsyre. Deretter ble reaksjonsblandingen katalytisk redusert ved romtemperatur med anvendelse av palladium-karbon som katalysator. Det oppnådde produkt ble omdannet til hydrokloridet ved en konvensjonell metode til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse.

lH - NMR ( DMSO - d6) (5(ppm) ; 2 . 9 2 ( d , J = 5 . 5H z , 6H ) . 3 . 4 8

(q,J=5.5Hz,2H),4.41(t,J=5.5Hz,2H),7.36-7.42(m,2H),

7.73(t,J=8.1Hz,lH),8.00(d,J=9.4Hz,lH),8.11(d.

J=8.1Hz,lH),8.49(d,J=8.1Hz,lH),8.71(d,J=9.4Hz,lH),

8.94(d,J=8.1Hz,lH),9.60(br-s,lH).10.01(br-s,lH)

Eksempel 47

2-amino-5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-dihydroklorid:

Forbindelsen ifølge eksempel 37 ble hydrogenert i nærvær av en palladium-karbon katalysator ved en vanlig temperatur under atmosfærisk trykk til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) 2 . 89 ( d , J = 4 . 1Hz , 6H) , 3 . 4 4 -

3.51(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz.2H).7.6 7(t.J=8.2Hz,1H).7.7

7(s,lH),7.84(t,J=8.2Hz,lH),8.19(d,J=8.2Hz.1H).8.2 2(d,

J=9.3Hz,lH),8.57(d,J=9.3Hz,lH),8.61(d,J=8.2Hz,

1H) .8 . 63(s.1H) ,9.94(br-s,1H)

Eksempel 48

5- [2-(dimetylamino)etyl]-11-(4-metylbenzensulfonamido)-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 24 ble behandlet på samme måte som ifølge fremstillingseksempel 3 til derved å gi N-[2-(dimetylamino)etyl]-3-(4-metylbenzensulfonamido)-7H-benzo[c]karbazol-8-karboksamid. Deretter ble dette produktet reagert med natriumhydrid og etylklorformiat i dimetylformamid under avkjøling med is til derved å gi 5-[2-(dimetylamino) etyl] -11-(N-etoksykarbonyl-4-metylbenzensulfonamido)-4H-benzo[c]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion. Deretter ble dette produktet behandlet med en 1 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd i en blanding av metanol med tetrahydrofuran (1 : 1) og deretter omdannet til hydrokloridet på vanlig måte etterfulgt av rekrystallisering fra etanol til derved å gi

den i overskriften angitte forbindelse.

1H-NMR ( DMSO - d6) <5(ppm) 2 . 28 ( s , 3H ) . 2 . 9 0 ( s , 6H ) , 3 . 4 8

(br-s,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.33(d,J=9.2Hz,2H),

7.60(d,J=8.8Hz,lH),7.70-7.78(m,3H),7.82(s,lH).8.09 (d,J=9.2Hz,lH),8.12(d,J=8.0Hz,lH),8.54(d,J=8.4Hz,

1H),8.76(d.J=8.4Hz,lH),8.94(d,J=8.4Hz,1H),9.56

(br-s,1H),10.68(s,1H)

Eksempel 49 ll-amino-5-[2 -(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-dihydroklorid:341 mg (0,648 mmol) av den fri base av forbindelsen ifølge eksempel 48 og 419 mg (4,45 mmol) fenol ble varmet under tilbakeløp i 47% hydrobromsyre (15 ml) i 9 timer og 30 min. og deretter bragt tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter gjort basisk ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat dertil. Deretter ble den oppnådde blandingen ekstrahert ved tilsetning av etylacetat og tetrahydrofuran dertil. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Det organiske laget ble konsentrert og den oppnådde resten ble rekrystallisert fra etanol til derved å gi 141 mg av den fri base av den i overskriften angitte forbindelse. Deretter ble denne fri base omdannet til hydrokloridet på vanlig måte til derved å gi den i overskriften angitte forbindelse. (fri base) 'H-NMR ( DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 2 2 ( s , 6H) , 2 . 5 5 (t,J=6.8Hz,2H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),5.50-5.53(m.2H), 7 . 06(d,J = 2.OHz,1H) ,7.22(dd,J = 2.4,9.2Hz,1H) ,7.67(t, J=8.0Hz,lH),7.79(d,J=9.2Hz,lH),8.03(d,J=8.OHz,1H), 8 . 38(d,J = 8.8Hz,1H) ,8.52(d,J = 9.2Hz,1H) ,8.84(d,

J=7.6Hz,lH)

Eksempel 50 ll-acetamido-5-[2-(dimetylamino)etyl]-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid: 4 ml trietylamin og 2 ml eddiksyreanhydrid ble suksessivt tilsatt til en suspensjon av 141 mg (0,379 mmol) av den fri base av forbindelsen ifølge eksempel 4 9 i diklormetan (2 0 ml) under omrøring ved romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Etter konsentrering ble 30 ml metanol tilsatt til resten. Deretter ble den oppnådde blandingen gjort basisk ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat dertil. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering og vasket med vann. Det således oppnådde faste stoff ble suspendert i etanol og konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur. Etter ytterligere tilsetning av metanol og diklormetan dertil ble omrøring fortsatt. Etter konsentrering ble etanol tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp og deretter bragt tilbake til romtemperatur. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering til derved å gi 14 8 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

FAB massespektrometri m/z: 415 ([M+H]<+>).

'H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm) I 2.13(s,3H) ,2.90(s,3H) ,2 . 91

(s,3H),3.44-3.52(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.76(t,

J=8.0Hz,lH),7.89(dd,J=1.6,9.2Hz,lH),8.06-8.14(m,

2H),8.52(d,J=l.6Hz,lH),8.54(d,J=9.2Hz,lH),8.79(d,

J=8.8Hz,lH),8.98(d,J=8.0Hz,lH),9.60(br-s,lH),10.35

(s,1H)

Elementæranalyse: som C24H22N403-HCl* 0 , 6H2o

Eksempel 51 5-[2-[N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metylamino]etyl]-4H-benzo-[c] pyrimido [5 , 6 , 1-jk] karbazol-4 , 6 (5H) -dion-dihydrokloirid :

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som i eksempel 2.

(fri base) 1H-NMR(CDC13) <5 (ppm) ; 2.20(s,6H),2.42

(t,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.63(t,J=7.2Hz.2H),2.81(t, J=7.2Hz,2H).4.35(t,J=7.2Hz,2H),7.59(t.J=7.8Hz,1H),

7.6 4(t.J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H).8.01(d,

J=9.2Hz,lH).8.03(d,J=7.8Hz,lH),8.14(d,J=7.8Hz,1H),

8.56-8.61(m,2H),8.6 6(d,J=9.2Hz,1H)

Elementæranalyse: som C25<H>26<N>402-2HC1-0,8H20

Eksempel 52 5-[2-[N-(2-(hydroksyetyl)-N-metylamino]etyl]-4H-benzo[c]-pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

<x>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 9 3 ( s , 3H ) . 3 . 14 - 3 . 6 7 (m , 4H ) ,

3.71-3.80(m,2H), 4.40-4.49(m,2H),5.33-5.39(m,lH).

7.64-7.70(m,lH),7.73-7.86(m,2H),8.10-8.26(m,3H),

8.59-8.65(m,lH),8.83-8.89(m,lH),9.00-9.04(m,lH),

9 . 60(br-s.1H)

Elementæranalyse: som C23H21<N>303-HCl-1,1H20

Eksempel 53 5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-hydroksy-4H-benzo[c]pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-4,6(5H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å behandle forbindelsen ifølge eksempel 4 5 på samme måte som ifølge eksempel 46.

<l>H-NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ; 2.89(br-s,6H) ,3.39 - 3.54

(m,2H),4.32-4.46(m,2H),7.53-7.56(m,lH),7.65-7.71

(m,lH),7.81-7.87(m,lH),8.19(d,J=8.OHz,lH),8.23(d,

J=8.8Hz,lH),8.35-8.39(m,lH),8.60(d,J=8.8Hz,lH),8:73

(d,J=8.OHz,lH),9.29-9.39(br,lH).10.25(s,lH)

Elementæranalyse: som C22H19N303• HCl• H20

Eksempel 54 2 -[2 -(dimetylamino)etyl]-9-metoksy-lH-benzo[a]pyrimido[5,6,1-jk]karbazol-1,3(2H)-dion-hydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved å starte med 5-metoksy-1-tetralon og 2-hydrazinobenzosyre-hydroklorid og å gjenta prosedyren ifølge eksempel 18. <1>H-NMR(DMSO-d6) <5(ppm) ; 2 . 9 2 ( s , 6 H ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 5 ( m , 2H ) ,

4.02(s.3H),4.42-4.46(m,2H),7.16(d,J=7.1Hz,lH),7.60

(t,J = 7.1Hz,lH),7.73(t.J = 7.1Hz #lH),8.12(d,J = 7.1Hz,

lH),8.34-8.44(m,2H),8.63(d,J=7.1Hz,lH),9.28(d,

J = 9.2Hz.lH) ,9.78(br-s,lH)

Eksempel 55

9 - [2 -(1-pyrrolidinyl)etyl]-8H-pyrido[2,3-c]pyrimido[5,6,1-j k]karbazol- 8,10(9H)-dion-dihydroklorid:

Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som ifølge eksempel 36.

1H-NMR(DMSO-d6 + D20) <5(ppm) ; 1.84-1.94(m.2H) .2.01-2.13

(m,2H),3.13-3.25(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.65-3.74(m,

2H),4.43-4.49(m,2H),7.85(t,J=7.6Hz,lH),7.94(dd,

J=4.4,8.4Hz,lH),8.23(d,J=7.6Hz, 1H),8.37(d,J=9.2Hz,

lH),8.92(d,J=9.2Hz,lH),9.05(d,J=7.6Hz,lH),9.12(dd,

J=1.6,4.4Hz,lH),9.40-9.45(m,lH)

Eksempel 56

9-[2-(dimetylamino)etyl]-13-fluor-8H-pyrido[2,3-c]-pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-8,10(9H)-dion-dihydroklorid:

*H - NMR ( DMSO - d6) <5(ppm) ; 2 . 9 2 ( s . 3H ) , 2 . 9 3 ( s , 3H ) , 3 . 4 7-3.55(m,2H).4.41-4.47(m,2H).7.69(dd.J=8.4,12.0Hz,

1H),7.93(dd,J=4.4,8.4Hz,lH),8.29(dd,J=4.4.8.4Hz,1H),

8 . 4 5(d,J = 9.2Hz,1H) ,8.97(d,J = 9.2Hz,1H) ,9.10-9.14

(ra.1H),9.25-9.31(m,1H)

Eksempel 57

9-[2 -(dimetylamino)etyl]- 3-metyl-8H-pyrido[2,3-c]-pyrimido-[5,6,1-jk]karbazol-8,10(9H)-dion-dihydroklorid:

1H-NMR(DMSO-d6 + DzO ) 6 (ppm) ; 2.93(s,3H) ,2.95(s,6H) ,

3.51-3.57(m,2H),4.44-4.50(m,2H),7.86(t,J = 8.OHz,1H) ,

7.98(d,J=8.8Hz,lH),8.25(d,J=8.OHz, 1H),8.39(d.

J=9.2Hz,lH),8.98(d.J=9.2Hz,lH),9.09(d,J=8.OHz.1H),

9 . 55(d.J = 8.8Hz , 1H)

Eksempel 58

7-[2-(dimetylamino)etyl]-6H-benzo[c,i]pyrimido[1,6, 5-lm]-p-karbolin-6,8(7H)-dion:

1,06 g (3,1 mmol) av forbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 5 ble oppløst i en blanding av metanol (2 0 ml) med tetrahydrofuran (20 ml). Etter tilsetning av en 1 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (10 ml) dertil ble den

oppnådde blandingen varmet under tilbakeløp i 1 time og fikk deretter avkjøles. Deretter ble en 1 N vandig oppløsning av saltsyre (10 ml) tilsatt dertil og løsningsmiddelet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt N,N-dimetylformamid (50 ml). Videre ble 770 mg (4 mmol) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, 540 mg (4 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 0,4 ml (3,7 mmol) N,N-dimetyletylendiamin tilsatt dertil og den oppnådde blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og deretter konsentrert. Det således dannede presipitatet ble vasket med etanol og utvunnet ved filtrering til derved å gi 660 mg av et mellomprodukt (utbytte: 55%). 10 0 mg (0,26 mmol) av dette mellomproduktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og 22 mg (0,55 mmol) natriumhydrid (oljeholdig 60%) ble tilsatt dertil under en nitrogen-gasstrøm. Etter omrøring av den oppnådde blanding i 1 time ble 0,046 ml (0,6 mmol) metylklorformiat tilsatt dertil ved romtemperatur. Deretter ble blandingen umiddelbart surgjort med 1 N saltsyre og deretter gjort svakt alkalisk med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til derved å gi 2 5 mg av den i overskriften angitte forbindelse (utbytte: 24%).

FAB massespektrometri m/z: 409 ([M+H]<+>).

<1>H-NMR(CDC13) <5 (ppm) ; 2.39(s,6H).2.80(t. 3=6.7Hz,2H),

4.51(t,J=6.7Hz,2H).7.66-7.78(m,2H).7.85-7.93(m,2H),

8.01-8.07(m.2H),8.51(d.J=8.6Hz,1H),8.57-8.63(m,lH).

8.73-8.79(m,lH),9.74(dd,J=0.7,8.6Hz,1H)

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den følgende generelle formel (I) eller farmakologisk akseptable salter derav: hvori ringen A representerer en eventuelt med lavere alkoksy, eventuelt med OH substituert lavere alkyl, okso, OH, CN, halogen, lavere alkyl-benzensulfonamid, amino, lavere alkylkarbonyl eller lavere alkyl-karbonylamino substituert monocyklisk aromatisk ring eller en dicyklisk kondensert ring hvori minst en av ringene er en aromatisk ring valgt blant fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, dihydro-benzofuranyl, benzotienyl, kromanyl, kromenyl, benzofuranyl, isokromanyl, isokinolyl, kinolyl, tetrahydroisokinolyl, benzodioksolyl eller dihydroisobenzofuranyl, idet ringen A kan være substituert med en til tre substituenter, ringen B representerer pyrrol, 4H-1,4-oksazin, 4H-1,4-tiazin eller 4(1H)-pyridon, idet ringen B kan være substituert med en eller to substituenter, ringen C representerer en eventuelt med N02, halogen, amino, lavere alkyl, lavere alkoksy eller OH substituert monocyklisk eller dicyklisk kondensert aromatisk ring valgt blant fenyl, naftyl og kinolyl,og Y representerer en gruppe representert ved formelen -e-f (hvori e representerer en lavere alkylen, og f representerer amino eventuelt substituert med eventuelt hydroksylert eller eventuelt lavere alkyl-aminert lavere alkyl, eller f er en N-bundet pyrrolidinring, forutsatt at de tilfeller hvor ringene A og B begge er eventuelt substituerte monocykliske aromatiske ringer er unntatt.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen A er naftalen eller inden som er eventuelt substituert og eventuelt hydrogenert i én ring, eller farmakologisk akseptable salter derav.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen A er en kinolin, isokinolin, 4H-l-benzopyran, 1H-2-benzopyran, 1,3-benzo-dioksol, benzofuran eller benzotiofen som er eventuelt substituert og eventuelt hydrogenert i én ring og kondensert til ringen B ved benzenring-delen derav, eller farmakologisk akseptable salter derav.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen A er en eventuelt substituert tetralin eller indan og kondensert til ringen B ved benzenring-delen derav, eller farmakologisk akseptable salter derav.

5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen A er en okso-substituert tetralin eller indan og kondensert til ringen B ved benzenring-delen derav, eller farmakologisk akseptable salter derav.

6. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at ringen A er en eventuelt substituert kroman eller isokroman og kondensert til ringen B ved benzenring-delen derav, eller farmakologisk akseptable salter derav.

7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen B er en pyrrol, eller farmakologisk akseptable salter derav.

8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at ringen C er en eventuelt substituert benzen, eller farmakologisk akseptable salter derav.

9. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-8, karakterisert ved atfi definisjonen av Y er en lavere-alkyl-substituert amino, eller farmakologisk akseptable salter derav.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1 eller farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved å reagere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (II): hvori ringene Aa og Ca henholdsvis representerer eventuelt beskyttede ringer A og C som beskrevet i krav l, ringen Ba representerer en pyrrol, 4H-1,4-oksazin, 4H-1,4-tiazin eller 4(1H)-pyridon, fa representerer en eventuelt beskyttet f som beskrevet i krav 1, og e har den samme betydning som definert i krav 1, med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (III): hvori D og E er like eller forskjellige og hver representerer en utgående gruppe, og å eliminere den eller de beskyttende grupper, hvis noen, fra det således oppnådde produkt.

11. Antitumormiddel, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel et kondensert polycyklisk heterosyklus-derivat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 9 eller farmakologisk akseptable salter derav.

12. Medisinsk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmakologisk virkningsfull dose av det kondenserte polycykliske heterosyklus-derivat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 9 eller farmakologisk akseptable salter derav og farmakologisk akseptable bærere.

13 . Anvendelse av forbindelsen som angitt i krav 1 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et antitumormiddel.