KR19990022186A

KR19990022186A - 축합다환식 헤테로환 유도체

Info

Publication number: KR19990022186A
Application number: KR1019970708665A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 스구미; 준 니이지마; 요시히코 고다케; 토시미 오카다; 준이치 가마타; 겐타로 요시마츠; 다케시 나가스; 가츠지 나카무라; 도시미츠 우에나카; 아츠미 야마구치; 히로시 요시노; 노조무 고야나기; 교스케 기토
Original assignee: 나이또 하루오; 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1999-03-25
Also published as: EP0831094B1; DE69634004D1; AU703111B2; DE69634004T2; ES2229272T3; NO975493L; NO975493D0; CN1185781A; CN1067686C; US5952335A; MX9709254A; NZ308657A; KR100399704B1; HUP9802672A2; HUP9802672A3; EP0831094A1; AU5845496A; NO310149B1; EP0831094A4; ATE284401T1

Abstract

우수한 항종양작용을 갖는 신규 축합다환식 헤테로환유도체와 그 제조방법을 제공한다.

화학식 I

(화학식Ⅰ)

[식중, A환은 치환기를 가지고 있어도 되는, 단환식 방향환 또는 적어도 한쪽 환이 방향환인 이환식 축합환을 의미한다. B 환은 피롤, 4H-1, 4-디옥산, 4H-1, 4-티아진 또는 4(1H)-피리돈을 의미한다. C 환은 치환기를 가지고 있어도 되는, 단환식 또는 축합 이환식 방향환을 의미한다. Y 는 식-e-f(식중, e는 저급알킬렌기를, f는 아미디노기, 구아니디노기, 또는 수산기 혹은 저급알킬아미노화된, 혹은 되지 않은 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.

단, A환 및 C환 모두가 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환인 조합을 제외한다]로 표시되는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염. 우수한 항종양활성을 갖는다.

Description

축합다환식 헤테로환 유도체

분자내에 환상이미드부분을 갖는 축합다환식 헤테로환계 항종양성 물질은, 삼환계 화합물의 아모나피드[5-아미노-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온]이 가장 잘 알려져 있으나, 지금 행해진 임상시험에 있어서 골수독성이 강하고, 유효율이 낮다는 것이 보고되고 있다(Drugs Fut., 17, 832 (1992). 또, 사환계 화합물은, 아모나피드의 아미노나프탈렌부분을 안트라센으로 변환함으로써 전(前) 임상시험에서의 항종양활성을 상승시킨 아조나피드[2-[2'-(디메틸아미노)에틸]-1,2-디히드로-3H-디벤즈(deh)-이소퀴놀린-1,3-디온]이 보고되어 있다(WO 9200281).

또, 환상이미드에 질소원자를 하나 도입한 우라실 구조를 분자내에 갖는 축합사환식 헤테로환계 항종양성 물질은, 2-[2-(디메틸아미노)에틸]피리미도[5,6,1-

de]아크리딘-1,3,7-트리온[파르마코(Farmaco), 47, 1035 (1992) 및 2,3-디히드로-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H,7H-나프틸리디노[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3,7(2H)-트리온[저널·오브·메디시날케미스트리(J. Med. Chem.), 37, 593 (1994)]가 보고되고 있으나, 모두 전임상시험에서 약한 항종양활성 밖에 나타내지 않았다. 그리고, 이 타입의 축합 오 및 육환식헤테로환계 항종양성 물질에 대한 보고는 없다.

본 발명은, 저독성이고 우수한 항종양활성을 갖는 신규화합물 또는 신규축합오 및 육환식 헤테로환 유도체 제공을 목적으로 한다. 또한, 그 화합물의 제조법 및 그 화합물을 유효성분으로 하는 의약조성물도 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 신규의 축합다환식 헤테로환 유도체, 그 제조법 및 그 화합물을 유효성분으로 하는 의약조성물에 관한 것이다.

본 발명자들은, 상기 취지를 감안하여 우수한 항종양성 물질을 구하여 예의 연구를 행한 결과, 분자내에 우라실 구조를 갖는 신규 축합 오 및 육환식 헤테로환 화합물이 우수한 항종양 활성을 가지며, 또한 저독성인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본발명은 화학식 I

(식중, A환은 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환 또는 적어도 한쪽 환이 방향환인 이환 축합환을 의미한다. B 환은 피롤, 4H-1, 4-옥사진, 4H-1,4-티아진 또는 4(1H)-피리돈을 의미한다. C 환은 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 축합 이환식 방향환을 의미한다. Y 는 식-e-f(식중, e는 저급알킬렌기를, f는 아미디노기, 구아니디노기, 또는 수산화 또는 저급알킬아미노화된 혹은 되지 않은 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.

단, A환 및 C환 모두가 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환인 조합을 제외함)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또, 약리학상 유효한 양의 상기 축합다환식 헤테로환 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염과, 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물에 관한것이다.

또, 약리학상 유효한 양의 상기 축합다환식 헤테로환 유도체를 환자에 투여함으로써 종양을 예방 또는 치료하는 방법에 관한것이다.

상기 화학식I의 A환의 정의에 있어서, 「단환식 방향환」이란, 질소원자, 산소원자 및 유황원자 중 적어도 1개를 함유하여도 되는 방향족 5 또는 6 원환으로, 「적어도 한쪽환이 방향환인 이환식 축합환」이란, 각 환이 질소원자, 산소원자 및 유황원자 중 적어도 1개를 함유하고 있어도 되는 5∼8원환이고, 또한 적어도 그중 한쪽이 방향환인 이환식 축합환이다. 그 환상에는 1∼3개의 치환기가 있어도 좋다.

A환에 함유되는 환은, 가령, 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 및 일부 수소화되어도 좋고, 또한 유황원자가 있을 경우는 그것이 산화되어 있어도 되는 이하의 이환 축합환 등을 들 수 있고, 이들 환은 화학적으로 가능한 임의의 위치에서 B환과 축합할 수 있다.

상기 환은 치환기 1∼3개를 가지고 있어도 되고, 치환기가 복수개 있을 경우는 동일 또는 상이하여도 된다. 치환기는, 가령, 수산기, 옥소기, 시아노기, 할로겐기, 니트로기, 수산화 또는 저급알킬아미노화 되어도 좋은 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급아실기, 저급알킬화 되어도 좋은 카르바모일기, 저급알킬화, 저급아실화, 아릴술포닐화 혹은 저급알킬술포닐화 되어 있어도 좋은 아미노기 등을 들 수 있다.

C환이 의미하는 「단환식 또는 축합이환식 방향환」이란, 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소 혹은 질소원자를 1 내지 2개 함유하는 방향족헤테로환으로, 그 환상에는 1∼3개의 치환기가 있어도 된다.

C환에 함유되는 환은, 가령, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴나졸린 등을 들 수 있고, 이들 환은 화학적으로 가능한 임의의 위치에서 B환과 축합할 수 있다.

상기 환은 치환기 1∼3개를 가져도 되고, 치환기가 복수개일 경우는 동일 또는 상이하여도 된다. 치환기는, 가령, 할로겐기, 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 저급알킬화 혹은 저급아실화되어도 좋은 아미노기 등을 들 수 있다.

상기 화학식I에 있어서, A환 및 C환이 가지고 있어도 되는 치환기 및 Y의 정의중의 저급알킬기는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상 알킬기, 가령 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기(아밀기), 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 3, 3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.

이들중 바람직한 기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있고, 이들중 가장 바람직한 기는 메틸기, 에틸기를 들 수 있다.

또, Y중의 e의 정의에 있어서 저급 알킬렌기란, 상기 저급알킬기에서 수소 1원자를 제외한 잔기를 의미한다. A환 및 C환이 가지고 있어도 되는 치환기 및 Y중에 f의 정의에 있어서, 아미노기가 2개의 저급알킬기로 치환되어 있는 경우에는 이들 알킬기가 결합하여 5 또는 6 원환을 형성하여도 된다.

A환 및 C환이 가지고 있어도 되는 치환기 정의중의 저급알콕시기란, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등, 상기 저급알킬기에서 유도되는 저급알콕시기를 의미하나, 이들중 가장 바람직한 기는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있다. 또, 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다.

저급아실기는, 탄소수 1∼6의 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기 등을 들 수 있다.

A환이 가지고 있어도 되는 치환기 정의중의 아릴술포닐화 또는 저급알킬술포닐화 되어 있어도 좋은 아미노기는, 가령 p-톨루엔술포닐화, 메틸술포닐화, 에틸술포닐화 되어 있어도 좋은 아미노기 등을 의미한다.

상기 화학식I로 표시되는 축합다환식 헤테로환 유도체는 산과 염을 형성할 경우도 있다. 본 발명은 화학식I의 화합물의 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 가령 염산, 브롬화수소산, 황산 등과의 무기산염이나 아세트산, 젖산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산염을 들 수 있다.

또, 이들 화합물의 수화물은 물론이고 광학이성체가 존재할 경우는 그들 모두가 함유되는것은 말할 나위도 없다. 또, 본발명 화합물은 강한 항종양활성을 나타내지만 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합(抱合)등의 대사(代射)를 받아 항종양 활성을 나타내는 화합물도 포함된다. 그리고 또, 본발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본발명화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.

본발명의 화학식I의 화합물은 여러 방법으로 제조할 수 있으나 그들중 대표적 방법을 표시하면 이하와 같다.

1) 화학식 Ⅱ

(식중, Aa 환 및 Ca환은 각각 보호되어 있어도 되는 A환 및 C환을 의미하고, Ba환은 4H-1, 4-옥사진, 4H-1, 4-티아진, 4(1H)-피리돈 또는 피롤을 의미한다. fa는 보호되어 있어도 되는 f를 의미한다. e는 상기와 같은 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ

(식중, D 및 E와 동일 또는 상이한 탈리기를 의미한다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본반응은 일반적으로, 가령 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 비프로톤성 용매에 화학식Ⅱ의 화합물을 용해하고, 다음에 2∼3당량의 수소화나트륨을 가한후, 화학식Ⅲ의 화합물을 가함으로써 행해진다.

화학식Ⅲ의 화합물은, 가령 포스겐, 클로로탄산에틸, N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 반응은 통상 -50∼150℃의 온도범위로 행한다.

얻은 생성물에 있어서, 아미노기, 수산기 등이 보호되어 있을 경우에는 산처리, 알칼리처리, 접촉환원 등, 통상의 탈보호법을 행함으로써 목적화합물(화학식 I)을 얻을 수 있다.

2) 화학식 Ⅳ

(식중, Ab환은 저급아실기 또는 옥소기를 가지고, 기타 보호된, 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있어도 되고, 적어도 한쪽환이 방향환인 이환식 축합환을 의미한다. Bb환은 피롤, 4H-1, 4-옥사진 또는 4H-1, 4-티아진을 의미한다. Cb환은 보호된, 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환을 의미한다. Y는 상기와 같은 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 카르보닐기의 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

환원에는 일반적으로 사용되는 카르보닐기의 환원법을 사용할 수 있으나, 바람직한 예로는, 팔라듐-탄소 등을 촉매로한 접촉환원이나 보란-피리딘복합체, 시아노수소화붕소나트륨 등에 의한 환원을 들 수 있다.

다음에, 본발명에 사용되는 원료화합물(화학식Ⅱ)을 제조하는 방법에 대하여 설명한다. 원료화합물(화학식Ⅱ)에는 공지화합물 및 신규화합물이 포함된다. 신규화합물의 경우, 이미 보고되어 있는 공지화합물의 합성법을 응용함으로써, 또는, 그들을 조합시킴으로써 제조할 수 있다.

제조법 1

(식중, Ac환은 치환기를 가지고 있어도 되는, 방향환이 아닌 단환 또는 한쪽 또는 양쪽의 환이 방향환이 아닌 이환식 축합환을 의미한다. Ad환은 Ac환 중의 일부 또는 전부가 탈수소된 환을 의미한다. Ca환, e 및 fa는 상기와 같은 의미를 나타낸다.)

화학식Ⅸ로 표시되는 화합물은 피셔(Fischer)의 인돌합성법, 보르셰(Borsche)의 테트라히드로카르바졸 합성법 [오르가닉·신세시스(Org. Syn.) IV, 884 (1963)]등을 응용함으로써 제조할 수 있다. 즉, 화학식Ⅶ로 표시되는 환식케톤과 화학식Ⅷ로 표시되는 o-히드라지노 방향족 카르복실산을 가령 아세트중 또는 포름산중, 혹은 염산, 황산, 염화아연 등의 산촉매존재하 에탄올 등의 중성 용매중 가열함으로써 제조할 수 있다. 화학식Ⅸ의 화합물에 있어서, Ac환이 치환기를 가지고 있어도 되는, 한쪽 환만이 방향환인 이환식 축합환일 경우에는, 그대로 화학식Ⅵ로 표시되는 화합물과 축합시킴으로써 목적화합물(화학식IIa)을 제조할 수 있다. 화학식X의 화합물은 화학식Ⅸ의 화합물중의 방향환이 아닌 환을 탈수소제로 일부 또는 전부탈수소함으로써 제조할 수 있다. 탈수소제는, 가령 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 클로라닐, 팔라듐-탄소 등을 들 수 있다. 반응은 통상 실온 또는 가열하에서 행해진다. Ac환이 양쪽환 모두 방향환이 아닌 이환식 축합환일 경우, 시약 종류, 양, 반응조건 등을 적절히 선택함으로써 한쪽 환만을 선택적으로 탈수소할 수도 있다. 목적 화합물(화학식IIa)은 이같이 얻은 화학식Ⅹ의 화합물과 화학식Ⅵ의 화합물을 축합함으로써 제조할 수 있다. 축합법은, 가령 산 클로리드법, 활성에스테르법, 혼합산 무수물법이나 축합제로서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드를 사용하는 방법 등이 있다.

제조법 2

(식중, Ae환은 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환 또는 적어도 치환기-G-H를 갖는 환이 방향환인 이환식 축합환을 의미한다. G는 산소원자 또는 유황원자를 의미한다. K 및 L은 탈리기를 의미하고, R은 저급알킬기를 의미한다. Ca환, e 및 fa는 상기와 같은 뜻을 나타낸다.)

화학식XⅢ로 표시되는 화합물은 화학식XI의 화합물과 화학식XⅡ의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식XⅡ의 화합물중의 탈리기 K의 바람직한 예는 니트로기를, L의 바람직한 예는 할로겐원자를 들 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 아세트산나트륨, 수산화나트륨 등의 염기 존재하 또는 비존재하 가열함으로써 행할 수 있다. 목적 화합물(화학식Ⅱb)은 화학식XⅢ의 화합물의 에스테르를 알칼리 가수분해로 화학식XⅣ의 화합물로 유도하고, 이것을 제조법1(반응식1)과 동일하게하여 화학식Ⅵ의 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.

본발명화합물을 의약으로서 사용할 경우는 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성차, 투여방법, 투여시기, 투여간격, 의약제제의 성질, 조제, 종류, 유효성분의 종류 등에 따라 다르고 특별히 한정되지 않으나, 통상 성인 1일에 1∼3000mg, 바람직하게는 약 10∼2000mg, 더욱 바람직하게는 20∼1000mg이고, 이것을 통상 1일 1∼3회 나누어 투여한다.

경구용 고형제제를 조제할 경우는, 주약으로 부형제 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 상법에 따라 정제, 피복정제, 과립제, 세립제, 산제, 캅셀제 등으로 한다.

부형제로는, 가령 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 솔비톨, 결정 셀룰로스, 이산화규소 등이, 결합제는, 가령 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이, 활택제는, 가령 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카 등이, 착색제는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미교취제는, 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등이 사용된다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴 의(衣), 기타 필요에 따라 적의 코팅하는 것은 물론 상관 없다.

주사제를 조제할 경우는, 필요에 따라 주약에 pH조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 보존제 등을 첨가하고, 상법에 따라 정맥, 피하, 근육내 주사제로 한다. 그때 필요에 따라 상법으로 동결 건조물로할 수도 있다.

현탁화제로는, 가령 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가간트분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 가령 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.

또, 안정화제로는, 가령 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제는 가령 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 솔빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.

다음에 본발명화합물의 효과를 기술하기 위한 약리실험예를 제시한다.

실험예 1 P 388 세포(마우스백혈병세포)에 대한 생체외(in vitro) 항종양시험

10% 우태아혈청, 페니실린(100단위/ml), 스트렙토마이신(100㎍/ml), 메르캅토에탄올(5×10^-5M) 및 피루브산 나트륨(1mM)을 함유하는 RPMI1640배지(산코준야쿠)에 부유시킨 P388세포를 96-웰 U바닥 마이크로플레이트의 각 웰에 1.25×10³개(0.1ml)씩 파종하여 5% 탄산가스함유 배양기중 37℃로 1일 배양하였다.

본발명화합물을 디메틸술폭시드에 10^-2M의 농도로 용해시켜, 10% 우태아혈청 -RPMI1640 배양액으로 10^-4M 혹은 10^-5M 농도까지 희석하였다. 이것을 최고농도로하여 10% 우태아혈청-RPMI1640 배양액으로 3배계열 희석을 행하였다. 이것을 상기 P388 세포의 배양플레이트의 각 웰에 0.1ml씩 가하고, 5% 탄산가스함유 배양기중 37℃로 3일간 배양하였다.

배양후, MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로미드]용액(3.3mg/ml)을 0.05ml씩 각 웰에 가하고, 다시 2시간 배양하였다. 마이크로플레이트를 원심분리하여, 각 웰에서 상청(上淸)을 흡인제거후, 생성한 포르마잔을 디메틸술폭시드 0.1ml에 용해시켜 마이크로플레이트 판독기로 540nm에 있어서의 흡광도를 측정하고, 생세포수의 지표로 하였다. 이하의 식에서 억제율을 산출하여 50% 억제하는 피험화합물 농도(IC₅₀)를 구하였다.

억제율(%) =

T: 피험화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C: 피험화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

얻은 IC₅₀값을 표 1에 표시했다.

실험예 2 M5076 (마우스세포육종)에 대한 생체내(in vivo) 항종양시험

BDF1마우스(6∼7주령, 암컷)의 몸의 측면 피하에 1×10⁶개의 M5076을 이식하였다. 본발명 화합물을 5% 포도당액에 용해하고, 이식한 익일이후에 각 스케줄에 의해 1일 1회 복강내 투여하였다. 대조군(對照群)에는 5% 포도당액을 투여하였다. 대조군은 1군 10마리, 약제 투여군은 1군 5마리로 실험하였다.

이식후 21일째에 종양을 적출하여 종양 중량을 측정하였다. 대조군에 대한 약제투여군의 종양증가 억제율을 하기 식에서 구하였다.

억제율(%) =

T: 피험화합물을 투여한 군의 평균종양중량

C: 대조군의 평균 종양중량

실험결과를 표 2에 나타내었다.

M5076에 대한 생체내 항종양시험

화합물(실시예번호)	투여량(mg/kg/일)	투여일(이식후일수)	증식억제율(%)	판정일(21일째)에 있어서의 생존율
12348122026333552	5025252512.5305012.550502550	d1,2,3,4d9d9d9d1,8,15d1,8,15d1,2,3,4d1,2,3,4d1,2,3,4d9d9d1,2,3,4	95.291.490.089.210099.993.970.897.474.978.770.6	100100100100100100100100100100100100

실험예 3 MX-1(인체유방암)에 대한 생체내 항종양시험

누드마우스(BALB/C·nu/nu, 6∼7주령, 암컷)의 몸의 측면 피하에 1mm³정도의 MX-1 종양편(腫瘍片)을 이식하였다. 이식후 50mm³의종양체적이 되는 약 10일후부터 본발명 화합물을 5% 포도당액에 용해하여 각 스케줄에 따라 1일 1회 복강내 투여하였다. 대조군에는 5% 포도당액을 투여하였다. 대조군은 1군 10마리, 약제투여군은 1군 5마리로 실험하였다.

약제투여개시후 22일째에 종양을 적출하여 종양중량을 측정하였다. 대조군에 대한 약제 투여군의 종양 증가 억제율을 하기식으로 구하였다.

억제율(%) =

T: 피험화합물을 투여한 군의 평균종양중량

C: 대조군의 평균종양중량

실험결과를 표 3에 나타내었다.

MX-1에 대한 생체내 항종양시험

화합물(실시예번호)	투여량(mg/kg/일)	투여스케듈	증식억제율(%)	판정일(22일째)에 있어서의 생존율
1234781011	2525201515251030	q4d×4q7d×3q7d×3q7d×3q7d×3q7d×3q7d×3q7d×3	48.063.355.798.473.294.059.782.5	100100100100100100100100

이상의 실험결과에서 분명한 바와 같이, 본발명 화합물은 우수한 항종양 효과를 가지며, 항종양제로서 유용하다.

다음에 본발명화합물의 원료화합물의 제조를 나타내는 제조예 및 발명화합물의 대표적 화합물에 대한 실시예를 드는데, 본발명은 이들에만 한정되는 것은 아니다.

제조예 1

5,6-디히드로-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산

2-히드라지노벤조산 염산염 7.05g(37.4 밀리몰)의 아세트산 40ml 현탁액에 80℃로 β-테트랄론 5.00g(34.2밀리몰)의 아세트산 10ml 용액을 적하하고, 3시간 45분 가열환류하였다. 실온으로 되돌려 물을 가하고, 생긴 침전을 여취(濾取), 수세, 건조후, 에탄올에서 재결정화하고, 표제화합물 5.2g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.91-3.06(m, 4H), 7.03(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17(t, J=7.6Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 8.19(d, J=7.6Hz, 1H), 11.29(s, 1H)

제조예 2

7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산

제조예 1의 화합물 2.97g(11.3밀리몰)의 벤젠 200ml 현탁액에 실온에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 3.29g(14.3밀리몰)을 가하여, 50분간 교반하였다. 다시 3시간 20분 가열 환류후, 실온으로 되돌려 석출물을 여취, 에탄올에서 재결정화하여, 표제화합물 2.76g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 7.39(t, J=7.3Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3Hz, 1H), 7.70(t, J=7.3Hz, 1H), 7.93(d, J=8.7Hz, 1H), 8.00-8.07(m, 3H), 8.79(d, J=7.3Hz, 1H), 8.87(d, J=7.3Hz, 1H), 11.82(s, 1H), 13.22(br-s, 1H)

제조예 3

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드

제조예2의 화합물 1.89g(7.25밀리몰)의 디메틸포름아미드 60ml 용액에 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 2.52g(15.5 밀리몰)을 가하였다. 45분간 교반후, N,N-디메틸에틸렌디아민 5.0ml(45.5 밀리몰)을 가하여, 2시간 40분 교반하였다. 농축후, 물과 아세트산 에틸을 가하여 추출, 유기층을 분취, 수세하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 농축 건고하여 표제화합물 2.47g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.33(s, 6H), 2.60(t, J=5.7Hz, 2H), 3.63(q, J=5.7Hz, 2H), 7.16(br-s, 1H), 7.38(t, J=7.5Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.65-7.73(m, 3H), 7.89(d, J=9.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 8.69(d, J=7.5Hz, 1H), 8.74(d, J=8.2Hz, 1H), 10.94(br-s, 1H)

제조예 4

3-아세틸-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산

염화알루미늄 5.1g(38밀리몰)의 디클로로메탄 300ml 현탁액에 0℃ 무수아세트산 1.17ml(12.4밀리몰)을 가하여 20분간 교반하였다. 이 액에 0℃로 제조예 2의 화합물 2.16g(8.28밀리몰)을 가하여, 동온도로 4시간 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름과 에탄올의 혼액으로 추출하였다. 유기층을 분취, 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 1.45g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.72(s, 3H), 7.44(t, J=7.6Hz, 1H), 8.07(d, J=7.6Hz, 1H), 8.11(d, J=9.1Hz, 1H), 8.14(d, J=9.1Hz, 1H), 8.18(dd, J=1.9, 8.8Hz, 1H), 8.79(d, J=1.9Hz, 1H), 8.87(d, J=8.8Hz, 1H), 8.91(d, J=7.6Hz, 1H), 12.01(s, 1H)

제조예 5

3-아세틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드

제조예 4의 화합물 247mg(0.815밀리몰)의 디메틸포름아미드 7ml 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 291mg(1.80밀리몰)을 빙냉하 가하고, 실온으로 되돌려 약 2시간 교반하였다. 여기에 빙냉하 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.45ml(4.1밀리몰)를 가하고, 실온으로 되돌려 약 12시간 교반하였다. 물과 클로로포름을 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 황산나트륨으로 건조, 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 140mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.29(s, 6H), 2.53-2.61(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.52(q, J=5.9Hz, 2H), 7.43(t, J=7.1Hz, 1H), 7.97(d, J=7.1Hz, 1H), 8.10(d, J=8.7Hz, 1H), 8.14(d, J=8.7Hz, 1H), 8.20(dd, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 8.72(t, J=5.9Hz, 1H), 8.79-8.83(m, 2H), 8.88(d, J=8.5Hz, 1H), 12.17(s, 1H)

제조예 6

3,4,5,8-테트라히드로나프탈렌-1,6(2H,7H)-디온

1,2,3,4,5,8-헥사히드로-1-옥소-6-메톡시나프탈렌 6.8g(38.2밀리몰)을 테트라히드로푸란 50ml에 용해하고, 1N 염산 5ml를 가하였다. 실온에서 1시간 교반후, 아세트산에틸을 가하고, 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후 n-헥산과 아세트산에틸의 혼액(1:1) 소량을 가하여, 드라이아이스-에테르욕으로 냉각하였다. 생긴 침전을 여취, n-헥산 소량으로 세정하여 표제화합물 4.8g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.01-2.11(m, 2H), 2.30-2.37(m, 2H), 2.45-2.51(m, 4H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.05(s, 2H)

제조예7

4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산

2-히드라지노벤조산 염산염 5.4g(28.6밀리몰)과 염화아연 4.7g(34.3밀리몰)을 빙초산 300ml중에 가하였다. 약 85℃로 교반하, 제조예 6의 화합물 4.7g(28.6밀리몰)을 약 5분에 걸쳐 가하였다. 동 온도로 약 2시간 교반후, 실온에 되돌려서 침전을 여취하였다. 여액을 농축후, 물을 가하여 생긴 침전을 여취하였다. 이들 침전을 합하여 건조후, 디메틸포름아미드 약 500ml에 용해하였다. 실온교반하, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 6.5g(28.6밀리몰)의 테트라히드로푸란 20ml용액을 가하여 약 30분간 교반하였다. 농축후, 에탄올 약 50ml를 가하고, 생긴 침전을 여취하여 표제화합물 3.4g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.17-2.29(m, 2H), 2.63-2.70(m, 2H), 3.55(t, J=6.0Hz, 2H), 7.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 8.06(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.48(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 11.83(s, 1H), 13.33(br-s, 1H)

제조예 8

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드

제조예7의 화합물 3.4g(12.2밀리몰)을 디메틸포름아미드 120ml에 가하여 교반한 후, N,N'-카르보닐디이미다졸 3.0g(18.5밀리몰)의 디메틸포름아미드 30ml 용액을 가하였다. 실온에서 1시간 교반후, N,N-디메틸에틸렌디아민 3.2g(36.3밀리몰)을 가하였다. 동온도로 다시 1시간 교반후, 농축하여 아세트산 에틸을 가하였다. 묽은 암모니아수, 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 표제화합물 4.3g을 얻었다. FAB 질량분석 m/z; 350 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.30-2.40(m+s, 2H+6H), 2.62(t, J=6.0Hz, 2H), 2.74-2.79(m, 2H), 3.56-3.66(m, 4H), 7.21(br-s, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 10.91(br-s, 1H)

제조예 9

2,3-디히드로-3-옥소-1H, 6H-시클로펜타[c]카르바졸-7-카르복실산

2,3,4,7-테트라히드로-5-메톡시-1H-인덴-1-온에서 제조예 6과 같이하여 합성한 2,3,4,7-테트라히드로-1H-인덴-1,5(6H)-디온을 제조예 7과 같이 반응시켜, 표제화합물을 얻었다. FAB 질량분석 m/z; 266 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.70-2.82(m, 2H), 3.52-3.62(m, 2H), 7.41(t, J=7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.39(d, J=7.6Hz, 1H), 11.95(s, 1H), 13.37(br-s, 1H)

제조예 10

2,3-디히드로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-옥소-1H,6H-시클로펜타[c]카르바졸-7-카르복사미드

제조예 9의 화합물에서 제조예8과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 336 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.34(s, 6H), 2.61(t, J=6.0Hz, 2H), 2.85-2.91(m, 2H), 3.58-3.66(m, 4H), 7.18(br-s, 1H), 7.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz, 1H), 8.22(d, J=7.6Hz, 1H), 10.95(br-s, 1H)

제조예 11

메틸 5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-1-카르복실레이트

2-히드라지노벤조산 염산염 52g(0.276몰)의 아세트산 500ml 현탁액에 약 100℃에서 교반하, 시클로헥사논 28ml(0.270몰)의 아세트산 100ml 용액을 적하하였다. 6시간 가열환류후, 실온으로 되돌려 물 1ℓ를 가하였다. 생긴 침전을 여취, 수세, 건조하여, 분말 43g을 얻었다. 이것을 아세톤 500ml에 용해하여, 요오드화메틸 37.5ml(0.602몰)과 무수탄산칼륨 41.4g(0.300몰)을 가하여 2시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌려 불용물을 여거(濾去), 농축후, 물을 가하여 침전을 여취하고, 표제화합물 45.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.85-1.97(m, 4H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.97(s, 3H), 7.09(t, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.79(dd, J=1.1, 7.6Hz, 1H), 9.39(br-s, 1H)

제조예 12

메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-1-카르복실레이트

제조예 11의 화합물 45.7g(0.199몰)을 테트라히드로푸란 500ml과 물 50ml의 혼액에 용해하여, 질소분위기, 빙냉 교반하 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 90.8g(0.400몰)의 테트라히드로푸란 200ml용액을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반후, 탄산칼슘 수용액 1ℓ을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취, 수세, 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 잔사를 에탄올에서 재결정화하여 표제화합물 39.7g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.10-2.17(m, 2H), 2.44-2.48(m, 2H), 3.07(t, J=6.2Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 7.28(t, J=7.7Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 8.25(dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 11.79(br-s, 1H)

제조예 13

메틸 5-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복실레이트

제조예 12의 화합물 39.1g(0.161몰)을 디페닐에테르 150ml에 현탁하여, 10% 팔라듐-탄소 10g을 가하고, 질소분위기하 3시간 가열환류하였다. 방치하여 냉각시킨후, 석출한 결정 및 팔라듐-탄소를 여취하고 헥산으로 세정하였다. 여취한 혼합물을 뜨거운 테트라히드로푸란에 용해하여, 팔라듐-탄소를 여거하였다. 농축후 잔사를 에탄올에서 재결정화하여 표제화합물 34.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 4.03(s, 3H), 5.54(s, 1H), 6.62(dd, J=0.6, 7.9Hz, 1H), 7.10(dd, J=0.6, 7.9Hz, 1H), 7.27(t, J=7.9Hz, 1H), 7.30(t, J=7.9Hz, 1H), 8.05(dd, J=1.2, 7.9Hz, 1H), 8.46-8.50(m, 1H), 9.93(br-s, 1H)

제조예 14

[1-메톡시카르보닐-9H-카르바졸-5-일]옥시 아세트산

제조예 13의 화합물 34.8g(0.144몰)을 아세톤 550ml에 용해하고, 벤질브로모아세테이트 68.5ml(0.432몰), 요오드화나트륨 64.8g(0.432몰) 및 무수탄산칼륨 29.8g(0.216몰)을 가하여 60시간 가열환류하였다. 방치하여 냉각시킨후 침전을 여거하여, 농축하였다. 아세트산에틸과 물을 가하여 추출하고, 유기층을 분취, 수세, 황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 잔사에 n-헥산을 가하여 고화후, 여취, 에탄올에서 재결정화하여 표제화합물의 벤질에스테르 40.7g을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 600ml과 메탄올 500ml의 혼액에 현탁하고, 10% 팔라듐-탄소 12g을 가하여 상온상압에서 수소첨가하고 표제화합물 29.4g을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ(ppm); 4.02(s, 3H), 4.90(s, 2H), 6.67(dd, J=0.6, 8.0Hz, 1H), 7.23(t, J=7.7Hz, 1H), 7.26(dd, J=0.6, 8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz, 1H), 8.02(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 8.63(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 10.87(br-s, 1H)

제조예 15

2,3-디히드로-3-옥소-6H-플로[3,2-c]카르바졸-7-카르복실산

제조예 14의 화합물 29.4g(0.098몰)을 톨루엔 500ml에 현탁시키고, 염화티오닐 36ml(0.494몰)을 가하여 균일하게 되기까지 가열환류하였다. 농축후, 디클로로메탄 500ml을 가하여 용해하고, 빙냉교반후, 염화알루미늄 32.1g(0.240몰)을 소량씩 가하였다. 실온으로 되돌려 하루밤 교반후, 빙냉하 빙수를 가하였다. 실온에서 교반후, 농축하고, 묽은염산을 가하였다. 침전을 여취하고, 물, 에탄올로 순차 세정하고, 건조하여, 분말 26.5g을 얻었다. 이 분말 전량을 테트라히드로푸란 350ml와 메탄올 250ml의 혼액에 용해하고, 질소분위기하, 탈기한 0.2N 수산화나트륨수용액 750ml을 가하였다. 50℃로 에스테르를 가수분해후, 진한염산 20ml을 가하였다. 아세트산 에틸과 테트라히드로푸란의 혼액으로 추출하고, 유기층을 분취하고, 수세, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.4g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 5.00(s, 2H), 7.41(t, J=7.7Hz, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 1H), 7.63(d, J=8.5Hz, 1H), 8.07(dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 8.29-8.32(m, 1H), 12.10(br-s, 1H)

제조예 16

N-[2-(알릴메틸아미노)에틸]-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드

제조예 7의 화합물 0.5g(1.79밀리몰)과 N-메틸에틸렌디아민 0.53g(7.15밀리몰)에서 제조예 8과 같은 방법으로 N-[2-(메틸아미노)에틸]-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드 0.49g을 얻었다. 이 생생물 0.49g(1.46밀리몰), 브롬화알릴 0.25g(1.74밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.23g(1.78밀리몰)을 테트라히드로푸란 30ml에 용해하여, 55℃로 약 5시간 교반하였다. 방치하여 냉각한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 예비박층 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.24g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.28-2.40(m+s, 2H+3H), 2.70(t, J=6.0Hz, 2H), 2.73-2.80(m, 2H), 3.11-3.17(m, 2H), 3.56-3.68(m, 4H), 5.17-5.29(m, 2H), 5.82-5.97(m, 1H), 7.24(br-s, 1H), 7.33(t, J=7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(dd, 0.8, 7.6Hz, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 8.33(dd, J=0.8, 7.6Hz 1 H), 10.88(br-s, 1H)

제조예 17

5-[2-(알릴메틸아미노)에틸]-12,13-디히드로-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H, 11H)-트리온

제조예 16의 화합물 0.24g(0.64밀리몰)에서 실시예 2와 같은 방법(염산염으로 하는 조작은 제외)으로 표제화합물 0.23g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.32-2.42(m+s, 2H+3H), 2.73-2.84(m, 4H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.53(t, J=6.4Hz, 2H), 4.35(t, J=7.2Hz, 2H), 5.08-5.22(m, 2H), 5.74-5.90(m, 1H), 7.63(t, J=7.6Hz, 1H), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.32(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.35(d, J=8.4Hz 1H), 8.51(d, J=8.4Hz, 1H)

제조예 18

메틸 6-메틸-9H-카르바졸-1-카르복실레이트

2-히드라지노벤조산 염산염 2.0g(10.6밀리몰)의 아세트산 20ml 현탁액을 교반하 완만하게 비등시키고, 4-메틸시클로헥사논 1.2ml(9.8밀리몰)을 적하하였다. 8시간 가열환류, 방냉후, 물을 가하여 침전을 여취하고, 수세, 건조하여, 6-메틸5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-1-카르복실산, 1.96g을 얻었다. 이것을 아세톤 50ml에 용해하여, 요오드화메틸 2.1ml(34밀리몰)과 무수탄산칼륨 2.35g(17밀리몰)을 가하고, 교반하 2시간 가열환류하였다. 방냉후, 물과 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 수세하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축건고하고, 메틸 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-1-카르복실레이트 1.49g을 얻었다. 이것을 디페닐에테르 10ml에 현탁화하여 10% 팔라듐-탄소 890mg을 가하고, 질소분위기하에서 교반하면서 1시간 가열환류하였다. 방냉후 뜨거운 테트라히드로푸란을 가하여 용해하고, 촉매를 여거하고, 농축하였다. n-헥산을 가하고 결정을 여취하여 표제화합물 1.26g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.54(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.22(t, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.05(dd, J=1.1, 7.8Hz, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 9.82(br-s, 1H)

제조예 19

메틸 6-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복실레이트

제조예 18의 화합물 1.2g(5밀리몰)의 사염화탄소 100ml용액에 N-브로모숙신이미드 1.8g(10밀리몰)과 α,α'-아조비스이소부티로니트릴 220mg(1.3밀리몰)을 가하고, 교반하 1시간 가열환류하였다. 방냉후, 농축하여 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.13g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 4.05(s, 3H), 7.36(t, J=7.8Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 8.03(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.14(dd, J=1.2, 7.8Hz, 1H), 8.32-8.36(m, 1H), 8.62-8.64(m, 1H), 10.12(s, 1H), 10.23(br-s, 1H)

제조예 20

메틸 1,2-디히드로-1-옥소-7H-피리도[4,3-c]카르바졸-8-카르복실레이트

제조예 19의 화합물 2.0g(7.9밀리몰)의 피리딘 80ml 용액에 말론산 2.6g(25밀리몰)과 피페리딘 0.3ml를 가하고, 욕온 80℃로 1시간 교반하였다. 말론산 2.6g(25밀리몰)을 가열교반하 1시간에 걸쳐 가한 후, 다시 1시간 가열환류하였다. 방냉후, 진한염산-얼음에 반응혼합물을 주입하여 생긴 침전을 여취하고, 수세하고, 건조하고, 3-(1-메톡시카르보닐-9H-카르바졸-6-일)아크릴산 1.8g을 얻었다. 이것을 아세톤 70ml에 용해하여 트리에틸아민 2ml을 가하였다. 빙냉교반하 클로로포름산에틸 0.64ml(6.7밀리몰)을 적하하였다. 동온도로 1시간 교반후, 아지드화나트륨(90%) 870mg(12밀리몰)을 물 20ml에 용해한 용액을 빙냉교반하 적하하였다. 동온도로 1시간 교반후, 반응혼합물을 얼음에 붓고, 생긴 침전을 여취하였다. 이 침전과 트리부틸아민 3ml을 디페닐에테르 20ml에 가하고 260℃로 가열하였다. 방냉후, 헥산을 가하여 생긴침전을 여취하고, n-헥산 및 에탄올로 세정하여 표제화합물 1.39g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 4.01(s, 3H), 6.73(d, J=7.0Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.31(t, J=7.9Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 8.08(dd, J=1.3, 7.9Hz, 1H), 8.22(d, J=8.5Hz, 1H), 10.13(dd, J=1.3, 7.9Hz, 1H), 11.36-11.42(m, 1H), 11.93(br-s, 1H)

제조예 21

메틸 7H-피리도[4,3-c]카르바졸-8-카르복실레이트

제조예 20의 화합물 1.19g(4밀리몰)에 옥시염화인 10ml을 가하여 가열환류하였다. 3시간후, 반응혼합물을 얼음에 붓고 중조를 가하여 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분취하고, 수세하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-7H-피리도[4,3-c]카르바졸-8-카르복실레이트 390mg을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란과 메탄올 혼합액에 용해하고, 트리에틸아민 1ml을 가하고 팔라듐-탄소 존재하 상온 상압에서 수소첨가하여 표제화합물 300mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 4.04(s, 3H), 7.48(t, J=7.7Hz, 1H), 8.00(d, J=5.4Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.14(d, J=7.7Hz, 1H), 8.28(d, J=8.8Hz, 1H), 8.58(d, J=5,4Hz, 1H), 9.06(d, J=7.7Hz, 1H), 10.22(s, 1H), 12.11(br-s, 1H)

제조예 22

10-니트로-7H-벤조[c]페노티아진-8-카르복실산

2-아미노-1-나프탈렌티올 1.7g(9.73 밀리몰)의 에탄올 30ml 용액에 2N 수산화나트륨수용액 5ml을 가하여 가열환류하였다. 이 혼합물에 2-클로로-3,5-디니트로벤조산메틸 에스테르 2.54g(9.76밀리몰)을 가하여 1시간 가열환류하였다. 이 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 10ml, 에탄올 40ml을 가하고, 다시 10시간 가열환류를 계속하였다. 실온으로 되돌려, 농축후, 물을 가하여 교반하, 1N 염산을 서서히 가하여 pH를 약 1로 하였다. 침전물을 여취하고, 에탄올, 메탄올로 순차 세정하여 표제화합물 1.14g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(t, J=8.4Hz, 1H), 7.55(t, J=8.4Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.35(s, 1H), 11.37(br-s, 1H)

제조예 23

N-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-니트로-7H-벤조[c]페노티아진-8-카르복사미드

제조예 22의 화합물 1.82g(5.39밀리몰)의 클로로포름 60ml 현탁액에 0℃로 삼염화인 10ml, 디메틸포름아미드 2ml을 순차 가한 후, 서서히 실온으로 되돌려, 하루밤 교반하였다. 이 혼합물에서 감압하, 용매를 완전히 유거 후, 얻은 잔사에 디클로로메탄 30ml을 가하여, 0℃로 교반하면서 N,N-디메틸에틸렌디아민 5ml을 디클로로메탄 30ml에 용해한 것을 적하하였다. 반응혼합물을 서서히 실온으로 되돌려, 실온에서 7시간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반후, 셀라이트 여과에 의해, 불용물을 제거하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 농축건고하고 에탄올에서 재결정함으로써 표제화합물 956mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.20(s, 6H), 2.45(t, J=6.0Hz, 2H), 3.37(t, J=6.0Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.41(t, J=8.4Hz, 1H), 7.56(t, J=8.4Hz, 1H), 7.66(t, J=8.4Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(br-s, 1H), 8.39(d, J=2.9Hz, 1H), 9.50(br-s, 1H)

제조예 24

3-(4-메틸벤젠술폰아미도)-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산

6-(4-메틸벤젠술폰아미도)-2-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염을 크실렌 중에서 가열환류함으로써 얻은 5,6-디히드로-3-(4-메틸벤젠술폰아미도)-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복실산을 제조예 2와 같이하여 반응시켜, 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.26(s, 3H), 7.29(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35(dt, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(d, J=6.8Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H), 7.96(dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H), 8.66(d, J=8.8Hz, 1H), 8.79(d, J=8.0Hz, 1H), 10.33(s, 1H) 11.76(s, 1H)

제조예 25

에틸 13H-벤즈[6,7]인돌로[2,3-c]퀴놀린-12-카르복실레이트

나프틸히드라진 염산염 4.24g(22.5밀리몰)의 아세트산(35ml) 현탁액을 완만하게 비등시키고, 교반하에 2-니트로페닐아세트알데히드 3.4g(20.6밀리몰)의 아세트산(15ml) 용액을 적하하였다. 적하후 1시간 가열환류하고, 다시 1N염산-아세트산 20ml를 가하여 1시간 가열환류하였다. 용매를 유거하고, 잔사에 아세트산에틸을 가하여 용해하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-니트로페닐)벤즈[g]인돌을 1.91g(수율 32%) 얻었다. 이어서, 이것을 아세트산에틸 60ml에 용해하고 산화백금(IV) 200mg을 가하여, 상압 수소분위기하, 실온에서 접촉환원을 행하여 7-(2-아미노페닐)벤즈[g]인돌 1.7g(수율 99%)얻었다.

이어서 7-(2-아미노페닐)벤즈[g]인돌 540mg(2.1밀리몰) 및 글리옥실산에틸에스테르(폴리머형)에 260mg(2.5밀리몰) 에탄올 20ml을 가하여 8시간 가열환류하였다. 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 380mg(수율 53%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.64(t, J=7.1Hz, 3H), 4.74(q, J=7.1Hz, 2H), 7.63-7.77(m, 3H), 7.79(d, J=8.6Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 8.06(dd, J=1.3, 7.7Hz, 1H), 8.35(dd, J=0.7, 8.1Hz, 1H), 8.45(dd, J=1.3, 8.4Hz, 1H), 8.54(d, J=8.6Hz, 1H), 8.79(dd, J=1.1, 8.2H1z, 1H), 10.98(br-s, 1H)

실시예 1

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

제조예 3의 화합물 1.44g의 디메틸포름아미드 50ml용액에 실온에서 수소화나트륨(유성 55%) 457mg(10.5밀리몰)을 가하여, 50분간 교반하였다. 0℃로 클로로포름산에틸 1ml(10.5밀리몰)를 가하여, 동 온도로 2시간, 다시 실온에서 6시간 교반하였다. 물을 가하여 침전을 여취하고, 수세, 건조후, 디클로로메탄과 메탄올 혼액에 용해하여 불용물을 여거하였다. 농축후, 에탄올, 진한염산을 순차 가하여 생성한 염산염을 여취하고, 에탄올에서 재결정화하여, 표제화합물 1.24g을 얻었다.

융점; 254∼255℃(에탄올에서 재결정)

FAB 질량분석 m/z; 358 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(d, J=5.5Hz, 6H), 3.49(q, J=5.5Hz, 2H), 4.42(t, J=5.5Hz, 2H), 7.67(t, J=8.0Hz, 1H), 7.78(t, J=8.0Hz, 1H), 7.83(t, J=8.0Hz, 1H), 8.14(d, J=8.0Hz, 1H), 8.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(d, J=8.8Hz, 1H), 8.62(d, J=8.0Hz, 1H), 8.86(d, J=8.0Hz, 1H), 9.02(d, J=8.0Hz, 1H), 9.70(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₉N₂O₂·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 64.15 5.38 10.20

실측치 64.38 5.05 10.22

실시예 2

11-아세틸-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

제조예 5의 화합물 105mg(0.282밀리몰)의 디메틸포름아미드 2.5ml 용액에 0℃로 수소화나트륨 13.2mg(0.549밀리몰)을 가하고, 동온도로 1시간 10분, 이어서 실온으로 1시간 교반하였다. 여기에 0℃로 클로로포름산에틸 53.6㎕(0.564밀리몰)을 가하고, 동온도로 1시간 20분 교반하였다. 물과 클로로포름을 가하여 추출한후, 유기층을 분취하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제한후, 1N염산(에탄올)을 사용하여 염산염으로 하고, 표제화합물 106mg을 얻었다.

융점; 240℃ 부근에서 착색이 시작되어 250-254℃에서 분해(에탄올에서 재결정)

FAB 질량분석 m/z; 400 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.78(s, 3H), 2.92(s, 6H), 3.48-3.54(m. 2H), 4.44(t, J=5.6Hz, 2H), 7.80(t, J=7.5Hz, 1H), 8.16(d, J=7.5Hz, 1H), 8.24(dd, J=2.3, 9.4Hz, 1H), 8.40(d, J=8.9Hz, 1H), 8.68(d, J=8.9Hz, 1H), 8.87-8.91(m, 2H), 9.01(d, J=7.5Hz, 1H), 9.88(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 63.50 5.33 9.26

실측치 63.42 5.04 9.16

실시예 3

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-(1-히드록시에틸)-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

실시예 2의 화합물을 유리염기로 만든 것 84mg(0.211밀리몰)의 아세트산 1.5ml현탁액에 보란·피리딘복합체(약 8M) 21㎕(0.168밀리몰)을 가하여, 70℃로 3시간 교반하였다. 실온에서 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 1분간 교반후, 포화중조수를 가하여 중화하였다. 디클로로메탄과 에탄올 혼액을 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 수세하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 예비 박층 크로마토그래피로 정제후, 1N 염산을 사용하여 염산염으로 하고 표제화합물 44mg을 얻었다.

융점; 247-248℃(분해) (에탄올-에테르에서 재결정)

FAB 질량분석 m/z; 402 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.50(d, J=5.0Hz, 3H), 2.92(s, 6H), 3.49(t, J=5.7Hz, 2H), 4.43(t, J=5.7Hz, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 5.45(d, J=4.2Hz, 1H), 7.77(t, J=8.4Hz, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08-8.15(m, 2H), 8.21(d, J=8.4Hz, 1H), 8.59(dd, J=1.4, 8.4Hz, 1H), 8.81(d, J=8.4Hz, 1H), 8.99(d, J=7.6Hz, 1H), 9.90(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₄N₃O₃Cl로서

C H N

계산치 65.82 5.52 9.60

실측치 65.49 5.53 9.49

실시예 4

12,13-디히드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,5,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H, 11H)-트리온 염산염

수소화나트륨 0.9g(37.5밀리몰)의 디메틸포름아미드 30ml 현탁액에 제조예 8의 화합물 4.9g(14밀리몰)의 디메틸포름아미드 70ml 용액을 실온에서 적하하여, 동온도로 2시간 교반하였다. 여기에 빙냉교반하 클로로포름산에틸 2.5g(23밀리몰)을 가하였다. 15분후, 아세트산에틸을 가하여 묽은 암모니아수, 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 메탄올을 가하여 결정을 여취하였다. 이것을 메탄올에 현탁하고, 교반하, 1N 염산을 가하여 산성으로 하였다. 실온에서 교반, 농축후, 에탄올을 가하여 침전을 여취하고, 표제화합물 4.3g을 얻었다. 융점; 250℃ 부근에서 착색이 시작되어 260℃ 부근에서 서서히 분해가 일어나, 273-275℃ 부근에서 빠르게 분해.

FAB 질량분석 m/z; 376 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.22-2.36(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H), 2.92(s, 6H), 3.44-3.54(m, 2H), 3.54-3.60(m, 2H), 4.38-4.46(m, 2H), 7.75(t, J=7.6Hz, 1H), 8.17(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.25(d, J=8.8Hz, 1H), 8.41(d, J=8.8Hz, 1H), 8.61(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 9.52(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₂₁N₃O₃·HCl·1H₂O로서

C H N

계산치 61.47 5.63 9.77

실측치 61.47 5.57 9.77

실시예 5

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-히드록시-10,11,12,13-테트라히드로-4H-벤조

[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온

실시예 4의 화합물 0.5g(1.2밀리몰)을 물 50ml와 메탄올 25ml 혼액에 용해하여 1N 염산 1.2ml를 가하였다. 팔라듐-탄소 존재하, 약 4.5kg/cm²의 압력으로 수소첨가를 행하였다. 반응종료를 박층 크로마토그래피로 확인후, 촉매를 여거하고, 약 2/3양이 되기까지 농축하였다. 물 50ml와 진한암모니아수 5ml을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.35g을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 378 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.92-2.30(m, 4H), 2.37(s, 6H), 2.70(t, J=6.8Hz, 2H), 3.06-3.32(m, 2H), 4.32(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.52(t, J=7.6Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.15(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.33(d, J=8.4Hz, 1H)

원소분석치: C₂₂H₂₃N₃O₃·1H₂O로서

C H N

계산치 66.82 6.37 10.63

실측치 67.10 6.03 10.34

실시예 6

(+)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-히드록시-10,11,12,13-테트라히드로-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온

실시예 5의 화합물을 광학분할컬럼[다이셀 제, Chiralcel OD, n-헥산-2-프로판올(7:3∼6:4)로 용출]으로 분할하고, 먼저 용출된 부분을 농축건고하여 표제화합물을 얻었다.

융점; 160∼162℃

FAB 질량분석 m/z; 378 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.90-2.30(m, 4H), 2.43(s, 6H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 3.04-3.31(m, 2H), 4.34(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08(d, J=7.6Hz, 1H), 8.13(d, J=7.6Hz, 1H), 8.32(d, J=8.4Hz, 1H)

원소분석치: C₂₂H₂₃N₃O₃·0.75H₂O로서

C H N

계산치 67.59 6.32 10.75

실측치 67.34 5.93 10.48

선광도; [α]_D ²⁷+ 9.8°(C=1.0, CHCl₃)

실시예 7

11,12-디히드로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H,10H-시클로펜타[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H)-트리온염산염

제조예 10의 화합물에서 실시예 2와 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.

융점; 255℃ 부근에서 착색이 시작되어 265℃ 부근에서 서서히 분해.

FAB 질량분석 m/z; 362 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.83-2.94(m, 8H), 3.45(br-s, 2H), 3.64(br-t, J=6.0Hz, 2H), 4.42(br-t, J=6.0Hz, 2H), 7.79(t, J=7.6Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 9.44(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₉N₃O₃·HCl·0.75H₂O로서

C H N

계산치 61.31 5.27 10.21

실측치 61.17 5.04 10.16

실시예 8

8-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-푸로[3,2-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-3,7,9(2H,8H)-트리온 염산염

제조예 15의 화합물 590mg(2.2밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸 720mg(4.4밀리몰)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다.

N,N'-디메틸에틸렌디아민 0.97ml(8.8밀리몰)을 가하여 하루밤 교반후, 농축하였다. 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸과 테트라히드로푸란 혼액으로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 포화중조수, 물로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고, 2,3-디히드로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-옥소-6H-푸로[3,2-c]카르바졸-7-카르복사미드 250mg을 얻었다. 이것을 디메틸포름아미드 10ml에 용해하여 수소화나트륨(유성 60%) 60mg(1.5밀리몰)을 가하여 질소분위기하 30분간 교반하였다. 빙냉하 클로로포름산에틸 0.145ml(1.5밀리몰)을 가하여 30분간 교반후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하였다. 농축후, 포화중조수를 가하고 아세트산에틸과 테트라히드로푸란 혼액으로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 수세하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이것을 에탄올 20ml로 현탁화하고, 1N염산 1ml을 가하여 교반한후, 결정을 여취하여 표제화합물 175mg을 얻었다.

융점; 240℃ 부근에서 착색이 시작되고, 270∼273℃에서 분해

FAB 질량분석 m/z; 364 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(br-s, 6H), 3.42-3.50(m, 2H), 4.39-4.45(m, 2H), 5.14(s, 2H), 7.78(t, J=7.7Hz, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 8.17(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.43(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 9.62(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₀H₁₇N₃O₄·HCl·0.15H₂O로서

C H N

계산치 59.68 4.58 10.44

실측치 59.64 4.49 10.33

실시예 9

2,3-디히드로-8-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-히드록시-7H-푸로[3,2-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-7,9(8H)-디온

실시예 8의 화합물 105.5mg(0.29밀리몰)을 아세트산 1ml에 용해하여 실온교반후, 8M 보란·피리딘복합체 36㎕를 가하고, 4.5시간 교반하였다. 8M 보란·피리딘복합체 30㎕를 가하고, 다시 하루밤 교반하고, 농축후, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 클로로포름을 가하여 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 에탄올-디이소프로필에테르에서 재결정화하여 표제화합물 22.6mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.24(s, 6H), 2.56(t, J=6.8Hz, 2H), 4.15(t, J=6.8Hz, 2H), 4.56(dd, J=2.8, 10.0Hz, 1H), 4.84(dd, J=6.8, 10.0Hz, 1H), 5.43-5.49(m, 1H), 5.80(d, J=5.6Hz, 1H), 7.61-7.67(m, 2H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.22(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H)

실시예 10

12, 13-디히드로-5-[2-(메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H,11H)-트리온 염산염

제조예 17의 화합물 0.23g(0.57밀리몰)과 트리스(트리페닐포스핀)로듐클로리 드 95mg(0.1밀리몰)을 아세토니트릴과 물의 혼액(84:16) 20ml에 용해하였다. 질소분위기하 가열하여 용매를 유거하면서 액량을 일정하게 유지하기 위하여 아세토니트릴과 물의 혼액(84:16)을 적하하였다. 약 3시간 이 조작을 계속한 후, 박층크로마토그래피로 원료의 소실을 확인하였다. 반응혼합물을 약 1/4 양이 되기까지 농축한후, 아세트산에틸을 가하여 추출하였다. 유기층을 분취하고, 묽은 암모니아수, 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 예비박층 크로마토그래피로 정제한 후, 실시예 4와 같은 방법으로 염산염으로하여 표제화합물 0.1g을 얻었다.

융점; 250℃ 부근에서 착색이 시작되어, 260℃부근에서 서서히 분해되기 시작하고, 267-269℃에서 빨리 분해

FAB 질량분석 m/z; 362 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆·D₂O 혼액) δ(ppm); 2.24-2.34(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.76(br-t, J=6.0Hz, 2H), 3.31(br-t, J=5.2Hz, 2H), 3.56(br-t, J=6.0Hz, 2H), 4.36(br-t, J=5.2Hz, 2H), 7.75(t, J=8.0Hz, 1H), 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 8.39(d, J=8.8Hz, 1H), 8.59(d, J=8.0Hz, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₉N₃O₃·HCl·0.2H₂O로서

C H N

계산치 62.83 5.12 10.47

실측치 62.78 5.09 10.36

실시예 11

12, 13-디히드로-5-[2-(1-피롤리디닌)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H,11H)-트리온 염산염

제조예 7의 화합물과 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 제조예 8, 실시예 4와 같이 하여 반응시키고, 표제화합물을 얻었다.

융점; 235℃ 부근에서 착색이 시작되어, 260℃부근에서 서서히 분해

FAB 질량분석 m/z; 402 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.86(br-s, 2H), 2.01(br-s, 2H), 2.23-2.32(m, 2H), 2.71-2.79(m, 2H), 3.15(br-s, 2H), 3.46-3.74(br-t+m, J=6.0Hz, 4H+2H), 4.40(br-t, J=5.2Hz, 2H), 7.73(t, J=8.0Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(d, J=8.8Hz, 1H), 8.39(d, J=8.8Hz, 1H), 8.57(d, J=8.0Hz, 1H), 10.10(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₃N₃O₃·HCl·1.5H₂O로서

C H N

계산치 62.00 5.85 9.04

실측치 62.27 5.49 9.03

실시예 12

5-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

제조예 2의 화합물과 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 제조예 3, 실시예 1과 같이하여 반응시키고 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 384 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.78-1.92(m, 2H), 1.94-2.06(m, 2H), 3.08-3.22(m, 2H), 3.56(t, J=5.6Hz, 2H), 3.60-3.70(m, 2H), 4.41(t, J=5.6Hz, 2H), 7.66(t, J=7.6Hz, 1H), 7.75(t, J=8.0Hz, 1H), 7.81(t, J=8.0Hz, 1H), 8.11(d, J=7.6Hz, 1H), 8.18(d, J=8.0Hz, 1H), 8.21(d, J=9.2Hz, 1H), 8.60(d, J=9.2Hz, 1H), 8.83(d, J=8.0Hz, 1H), 8.98(d, J=7.6Hz, 1H), 10.29(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 65.83 5.52 9.60

실측치 66.04 5.57 9.53

실시예 13

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-니트로-1H-벤조[c]피리미도[5,6,1-kl]페노티아진-1,3(2H)-디온 염산염

제조예 23의 화합물 200mg(0.49밀리몰)의 테트라히드로푸란 15ml용액에 실온교반하, 트리에틸아민 0.5ml, 클로로포름산에틸 200㎕(2.09밀리몰)을 순차 가하였다. 실온에서 하루밤 교반한 후, 농축하여, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 디클로로메탄을 가하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축 건고하였다. 잔사를 에탄올에서 재결정화함으로써 표제화합물의 유리염기 104mg을 얻었다. 이것을 메탄올에 현탁화하고 교반하, 농염산을 가한 후, 농축건고시킴으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(s, 6H), 3.49(br-s, 2H), 4.38(t, J=5.6Hz, 2H), 7.66(t, J=7.6Hz, 1H), 7.73(t, J=7.6Hz, 1H), 7.82(d, J=9.2Hz, 1H), 7.96(d, J=8.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 8.49-8.52(m, 1H), 8.59-8.62(m, 1H), 9.72(br-s, 1H)

실시예 14

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피리미도[5,6,1-jk]티에노[3,2-a]카르바졸-1,3(2H)-디온염산염

4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1, 2, 3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.92(br-s, 6H), 3.44-3.57(m, 2H), 4.44-4.51(m, 2H), 7.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.98(d, J=5.6Hz, 1H), 8.13(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.26(d, J=8.4Hz, 1H), 8.36(d, J=8.4Hz, 1H), 8.65(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.84(d, J=5.6Hz, 1H), 9.53(br-s, 1H)

실시예 15

2,3-디히드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H,8H-피라노[3,2-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,8,10(9H)-트리온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 378 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.88(s, 6H), 2.99(t, J=6.4Hz, 2H), 3.46(br-s, 2H), 4.40(br-t, J=5.6Hz, 2H), 4.89(t, J=6.4Hz, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=7.6Hz, 1H), 8.42(d, J=7.6Hz, 1H), 9.68(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₉N₃O₄·HCl·1.25H₂O

C H N

계산치 57.80 5.20 9.63

실측치 57.99 5.07 9.69

실시예 16

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H,8H-피라노[3,2-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,8,10(9H)-트리온 염산염

실시예 2와 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 376 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.46(br-s, 2H), 4.43(br-t, J=5.6Hz, 2H), 6.55(d, J=6.0Hz, 1H), 7.83(t, J=7.6Hz, 1H), 8.23(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.34(d, J=8.8Hz, 1H), 8.48(d, J=8.8Hz, 1H), 8.54(d, J=6.0Hz, 1H), 8.65(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 9.52(br-s, 1H)

실시예 17

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-푸로[3,2-a]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-1,3(2H)-디온염산염

4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.91(br-s, 6H), 3.40-3.55(m, 2H), 4.41-4.51(m, 2H), 7.72(t, J=7.6Hz, 1H), 7.83(d, J=2.0Hz, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(d, J=7.6Hz, 1H), 8.20(d, J=2.0Hz, 1H), 8.32(d, J=8.4Hz, 1H), 8.61(d, J= 7.6Hz, 1H), 9.46(br-s, 1H)

실시예 18

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤조[a]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-1,3(2H)-디온 염산염

α-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.49(br-s, 2H), 4.49(t, J=5.5Hz, 2H), 7.64-7.71(m, 2H), 7.74(t, J=8.0Hz, 1H), 8.11-8.18(m, 3H), 8.44(d, J=8.3Hz, 1H), 8.66(d, J=8.0Hz, 1H), 9.59(br-s, 1H), 9.76(d, J=8.3Hz, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₉N₃O₂·HCl·0.2H₂O로서

C H N

계산치 66.48 5.17 10.57

실측치 66.47 5.20 10.51

실시예 19

5-[3-(디메틸아미노)프로필]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

제조예 2의 화합물과 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 제조예 3, 실시예 1과 같이하여 반응시키고, 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 372 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.03-2.13(m, 2H), 2.74(s, 6H), 3.19(t, J=8.0Hz, 2H), 4.12(t, J=6.0Hz, 2H), 7.65(t, J=7.2Hz, 1H), 7.75(t, J=8.0Hz, 1H), 7.81(t, J=7.6Hz, 1H), 8.10(d, J=7.6Hz, 1H), 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.19(d, J=9.6Hz, 1H), 8.58(d, J=9.6Hz, 1H), 8.80(t, J=8.4Hz, 1H), 8.94(d, J=8.0Hz, 1H), 9.69(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₂·HCl·0.3H₂O로서

C H N

계산치 66.84 5.51 10.17

실측치 66.75 5.45 10.03

실시예 20

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H, 11H-인데노[1',2': 4, 5]피롤로[3,2,1-ij]퀴나졸린-1,3(2H)-디온염산염

2-인다논과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ(ppm); 3.02(s, 6H), 3.53(t, J=5.8Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 4.50(t, J=5.8Hz, 2H), 7.28(dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.41(dt, J=1.0, 7.6Hz, 1H), 7.56-7.59(m, 1H), 7.62(t, J=7.7Hz, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 8.02(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 8.25(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H)

실시예 21

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-6H, 14H-벤조[a]피리미도[5,6,1-de]아크리딘-6,8,

14(7H)-트리온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.91(br-s, 6H), 3.50-3.56(m, 2H), 4.49(t, J=5.7Hz, 2H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.87-7.92(m, 1H), 7.98-8.03(m, 1H), 8.37-8.40(m, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.63(dd, J=0.5, 8.8Hz, 1H), 9.26(s, 1H), 9.81(dd, J=0.7, 8.6Hz, 1H), 10.04(br-s, 1H)

실시예 22

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-메톡시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

6-메톡시-β-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 24, 3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.93(d, J=4.6Hz, 6H), 3.47-3.54(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.39-4.45(m, 2H), 7.46(dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 7.62(d, J=2.2Hz, 1H), 7.78(t, J=8.4Hz, 1H), 8.14(d, J=8.4Hz, 1H), 8.16(d, J=9.0Hz, 1H), 8.59(d, J=9.0Hz, 1H), 8.78(d, J=9.0Hz, 1H), 9.01(d, J=8.4Hz, 1H), 9.16(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·1.5H₂O로서

C H N

계산치 61.26 5.59 9.32

실측치 61.08 5.46 9.40

실시예 23

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-10-메톡시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

5-메톡시-β-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.44-3.51(m, 2H), 4.04(s, 3H), 4.40(t, J=6.2Hz, 2H), 7.12(d, J=8.2Hz, 1H), 7.72(t, J=8.5Hz, 1H), 7.73(dt, J=3.4, 8.2Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(d, J=8.5Hz, 1H), 8.41(d, J=8.5Hz, 1H), 8.52(dd, J=1.0, 8.5Hz, 1H), 8.88(d, J=8.5Hz, 1H), 9.93(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·1.3H₂O로서

C H N

계산치 61.76 5.54 9.40

실측치 61.89 5.32 9.45

실시예 24

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤조[b]피리미도[1,6,5-lm]-4-아자카르바졸-1,3(2H)-디온 이염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(s, 6H), 3.47-3.55(m, 2H), 4.48(t, J=6.3Hz, 2H), 7.67(t, J=7.8Hz, 1H), 7.86-7.95(m, 3H), 8.36-8.44(m, 3H), 9.24-9.29(m, 1H), 10.41(br-s, 1H)

실시예 25

1,2-디히드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H,8H-피라노[3,4-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,8,10(9H)-트리온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.47(t, J=6.0Hz, 2H), 3.64(t, J=6.0Hz, 2H), 4.38(t, J=6.0Hz, 2H), 4.68(t, J=6.0Hz, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, 1H), 8.15(t, J=7.6Hz, 1H), 8.27(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(d, J=8.8Hz, 1H), 8.55(d, J=7.6Hz, 1H), 9.82(br-s, 1H)

실시예 26

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-12-메톡시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

7-메톡시-β-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.85(br-s, 6H), 3.35-3.46(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.39(br-s, 2H), 7.32(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.79(t, J=7.8Hz, 1H), 7.99(d, J=1.7Hz, 1H), 8.09-8.19(m, 3H), 8.48(d, J=8.8Hz, 1H), 8.97(d, J=7.8Hz, 1H), 9.25(br-s, 1H)

실시예 27

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-니트로-1H-벤조[b]피리미도[5,6,1-kl]페녹사진-1,3(2H)-디온염산염

3-아미노-2-나프톨 304mg(1.91밀리몰), 2-클로로-3,5-디니트로벤조산메틸에스테르 477mg(1.81밀리몰), 아세트산나트륨 178mg(2.17밀리몰)을 물 5ml-에탄올 10ml 혼액에 현탁화하고, 7시간 가열환류하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 3ml를 가하고, 다시 2.5시간 가열환류하고 실온으로 돌린후, 1N염산 10ml을 가하여 침전물을 만들었다. 침전물을 여취하고, 물, 1N 염산, 에탄올로 순차 세정함으로써 3-니트로-12H-벤조[b]페녹사진-1-카르복실산 430mg을 얻었다. 이것을 제조예 23, 실시예 13과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H), 4.40(t, J=5.2Hz, 2H), 7.47(t, J=8.0Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.86(d, J=6.8Hz, 1H), 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), 8.19(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34(d,J=2.4Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 9.82(br-s, 1H)

실시예 28

2-클로로-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온염산염

β-테트랄론과 5-클로로-2-히드라지노 벤조산 염산염에서 제조예 1, 2, 3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(br-s, 6H), 3.39-3.53(m, 2H), 4.38-4.48(m, 2H), 7.68-7.75(m, 1H), 7.81-7.89(m, 1H), 8.13(d, J=1.6Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.31(d, J=8.8Hz, 1H), 8.63(d, J=8.8Hz, 1H), 8.94(d, J=8.4Hz, 1H), 9.14(d, J=1.6Hz, 1H), 9.46(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₈N₃O₂Cl·HCl·1.75H₂O로서

C H N

계산치 57.46 4.93 9.14

실측치 57.65 4.57 8.76

실시예 29

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-8H-피리도[4,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-1,8,10(2H,9H)-트리온 염산염

제조예 20의 화합물의 에스테르를 비누화시킨후, 제조예 3, 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(br-s, 6H), 3.43-3.53(m, 2H), 4.40-4.46(m, 2H), 6.80-6.83(m, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.73(t, J=7.9Hz, 1H), 8.01(d, J=8.9Hz, 1H), 8.18(dd, J=0.9, 7.9Hz, 1H), 8.89(d, J=8.9Hz, 1H), 9.52(br-s, 1H), 9.91(dd, J=0.9, 7.9Hz, 1H), 11.67-11.71(m, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₈N₄O₃·HCl·1.3H₂O로서

C H N

계산치 58.08 5.01 12.90

실측치 57.94 4.78 12.72

실시예 30

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-퀴노[4',3'-4,5]피롤로[3,2,1-ij]퀴나졸린-4,6(5H)-디온 이염산염

제조예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 359 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O) δ(ppm); 2.94(s, 6H), 3.54(br-t, J=5.6Hz, 2H), 4.47(br-t, J=5.6Hz, 2H), 7.89(t, J=7.6Hz, 1H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.30-8.37(m, 2H), 8.89-8.95(m, 1H), 9.16(d, J=7.6Hz, 1H), 9.97(s, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·0.5H₂O로서

C H N

계산치 57.28 4.81 12.72

실측치 57.28 4.97 12.60

실시예 31

5-아미노-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤조[b]피리미도[5,6,1-kl]페녹사진-1,3(2H)-디온 이염산염

실시예 27의 화합물의 유리염기 268mg(0.641밀리몰)을 아세트산 10ml에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소를 가하고, 실온, 수소분위기하에서 접촉환원을 행하였다. 셀라이트로 팔라듐-탄소를 여거한 후, 여액을 농축하고 물, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 실온으로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 메탄올에 현탁하고 진한염산을 가하였다. 실온에서 교반하여 균일용액을 만든 후, 침전물이 생성되게하고, 이것을 여취하여 표제화합물 179mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.43(t, J=5.6Hz, 2H), 4.34(t, J=5.6Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(d, J=8.0Hz, 1H), 9.15(s, 1H), 9.65(br-s, 1H)

실시예 32

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-13-메톡시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

8-메톡시-β-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이 하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.91(br-s, 6H), 3.40-3.53(m, 2H), 4.23(s, 3H), 4.40-4.49(m, 2H), 7.33(d, J=7.6Hz, 1H), 7.61(t, J=8.0Hz, 1H), 7.72-7.79(m, 2H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(d, J=8.8Hz, 1H), 8.82(d, J=8.8Hz, 1H), 9.09(d, J=8.0Hz, 1H), 9.35(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·0.65H₂O로서

C H N

계산치 63.42 5.39 9.65

실측치 63.31 5.14 9.68

실시예 33

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-8H-피리도[4,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-8,

10(9H)-디온 이염산염

제조예 21의 화합물 300mg(1.1밀리몰)을 테트라히드로푸란 10ml과 메탄올 10ml의 용액에 용해하여 1N 수산화나트륨 5ml를 가하고, 1시간 가열환류한후, 통상의 방법에 따라 단리한 7H-피리도[4,3-c]카르바졸-8-카르복실산을 디메틸포름아미드 40ml에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸 360mg(2.2밀리몰)을 가하였다. 실온으로 30분간 교반한 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 0.48ml(4.4 밀리몰)를 가하고, 하루밤 교반하였다. 농축후, 물과 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 유기층을 분취하고, 포화중조수, 물로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피리도[4,3-c]카르바졸-8-카르복사미드 250mg을 얻었다. 이것을 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켜, 처리하고, 표제화합물 110mg을 얻었다.

융점; 270℃ 부근에서 착색이 시작되어, 279℃에서 분해

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89-2.93(m, 6H), 3.49-3.54(m, 2H), 4.46(t, J=6.0Hz, 2H), 7.85(t, J=7.6Hz, 1H), 8.25(d, J=7.6Hz, 1H), 8.40-8.44(m, 2H), 8.79(d, J=6.4Hz, 1H), 9.04(d, J=9.2Hz, 1H), 9.23(d, J=7.6Hz, 1H), 10.10(br-s, 1H), 10.44(s, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·2H₂O로서

C H N

계산치 53.97 5.18 11.99

실측치 54.11 4.99 11.99

실시예 34

5-[4-(디메틸아미노)부틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

제조예 2의 화합물과 N,N-디메틸-1,4-부탄디아민을 제조예 3, 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜, 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 386 [M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.68-1.85(m, 4H), 2.74(s, 6H), 3.09(br-t, J=6.4Hz, 2H), 4.10(br-t, J=6.4Hz, 2H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.75(t, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 8.11(d, J=7.6Hz, 1H), 8.16-8.24(m, 2H), 8.62(d, J=8.8Hz, 1H), 8.83(d, J=8.4Hz, 1H), 8.97(d, J=7.6Hz, 1H), 9.99(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₃N₃O₂·HCl·0.5H₂O로서

C H N

계산치 66.89 5.85 9.75

실측치 66.54 5.71 9.66

실시예 35

11-시아노-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.93(s, 6H), 3.48-3.55(m, 2H), 4.46(t, J=5.6Hz, 2H), 7.83(t, J=8.2Hz, 1H), 8.10(dd, J=1.3, 8.9Hz, 1H), 8.21(d, J=8.2Hz, 1H), 8.38(d, J=8.9Hz, 1H), 8.79(d, J=8.9Hz, 1H), 8.88(d, J=1.3Hz, 1H), 9.04(d, J=8.9Hz, 1H), 9.10(d, J=8.2Hz, 1H)

실시예 36

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-8H-피리도[2,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-8,

10(9H)-디온 이염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.92(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.46-3.58(m, 2H), 4.41-4.51(m, 2H), 7.82(t, J=8.0Hz, 1H), 7.92(dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H), 8.21(d, J=8.0Hz, 1H), 8.40(d, J=9.2Hz, 1H), 8.92(d, J=9.2Hz, 1H), 9.10(d, J=8.0Hz, 1H), 9.14(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 9.47(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 9.86(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₁H₁₈N₄O₂·2HCl·0.75H₂O로서

C H N

계산치 56.70 4.87 12.59

실측치 56.78 4.82 12.36

실시예 37

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-니트로-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

β-테트랄론과 5-니트로-2-히드라지노벤조산에서 제조예 1, 2, 3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(s, 6H), 3.44-3.52(m, 2H), 4.45(t, J=5.2Hz, 2H), 7.73(t, J=8.1Hz, 1H), 7.90(t, J=8.1Hz, 1H), 8.23(d, J=8.1Hz, 1H), 8.35(d, J=9.2Hz, 1H), 8.63(d, J=9.2Hz, 1H), 8.80(d, J=1.8Hz, 1H), 8.94(d, J=8.1Hz, 1H), 9.64(d, J=1.8Hz, 1H), 9.75(br-s, 1H)

실시예 38

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

β-테트랄론과 2-히드라지노-5-메틸-벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이 하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.71(s, 3H), 2.90(br-s, 6H), 3.38-3.55(m, 2H), 4.39-4.46(m, 2H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.81-7.88(m, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 8.22-8.27(m, 1H), 8.63(d, J=9.2Hz, 1H), 8.88-8.95(m, 2H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₂·HCl·1.5H₂O로서

C H N

계산치 63.52 5.79 9.66

실측치 63.63 5.48 9.70

실시예 39

1,2-디히드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸]-8H-피리도[3,4-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,8,10(3H,9H)-트리온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.88(br-s, 6H), 3.37-3.52(m, 2H), 3.50-3.64(m, 4H), 4.36-4.44(m, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, 1H), 8.11(br-s, 1H), 8.15(dd, J=0.8, 7.6Hz 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 8.57(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H)

원소분석치: C₂₁H₂₀N₄O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 58.54 5.38 13.00

실측치 58.50 5.49 12.77

실시예 40

8-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-7,9(8H)-디온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(br-s, 6H), 3.42-3.49(m, 2H), 4.36-4.42(m, 2H), 6.35(s, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(t, J=7.7Hz 1H), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 8.27(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H), 9.35(br-s, 1H)

실시예 41

11-브로모-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

6-브로모-β-테트랄론과 2-히드라지노벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 436 ([M+H]⁺), 438 ([M+2+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(s, 6H), 3.48(br-s, 2H), 4.42(t, J=5.6Hz, 2H), 7.77(t, J=7.6Hz, 1H), 7.89(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.14(d, J=7.2Hz, 1H), 8.20(d, J=8.8Hz, 1H), 8.47(d, J=2.0Hz, 1H), 8.63(d, J=8.8Hz, 1H), 8.79(d, J=9.2Hz, 1H), 8.97(d, J=8.0Hz, 1H), 9.74(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₈N₃O₂Br·HCl·0.6H₂O로서

C H N

계산치 54.64 4.21 8.69

실측치 54.36 3.94 8.56

실시예 42

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤조[b]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-1,3(2H)-디온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 358 [M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.90(br-s, 6H), 3.39-3.53(m, 2H), 4.37-4.48(m, 2H), 7.60-7.70(m, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, 1H), 8.13(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.16-8.20(m, 1H), 8.21-8.26(m, 1H), 8.66(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 8.93(s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₉N₃O₂·HCl로서

C H N

계산치 67.09 5.12 10.67

실측치 66.94 5.22 10.65

실시예 43

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-10,11,12,13-테트라히드로-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

실시예 4의 화합물에서 실시예 5와 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 362 [M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.79-2.01(m, 4H), 2.89(s, 6H), 2.90(br-t, J=6.0Hz, 2H), 3.24(br-t, J=6.0Hz, 2H), 3.46(br-t, J=5.6Hz, 2H), 4.39(br-t, J=6.0Hz, 2H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(t, J=8.0Hz, 1H), 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 8.13(d, J=8.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 9.74(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₂₃N₃O₂·HCl·0.75H₂O로서

C H N

계산치 64.23 6.25 10.21

실측치 64.35 6.20 10.15

실시예 44

12,13-디히드로-11,11-디메틸-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6,10(5H,11H)-트리온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.20(s, 6H), 2.13(t, J=6.1Hz, 2H), 2.88(s, 6H), 3.43(br-s, 2H), 3.52(t, J=6.1Hz, 2H), 4.38(t, J=5.7Hz, 2H), 7.71(t, J=7.4Hz, 1H), 8.11(d, J=7.4Hz, 1H), 8.20(d, J=8.8Hz, 1H), 8.35(d, J=8.8Hz, 1H), 8.54(d, J=7.4Hz, 1H), 10.08(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₅N₃O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 62.94 6.16 9.18

실측치 63.06 6.27 9.14

실시예 45

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

β-테트랄론과 2-히드라지노-5-메톡시 벤조산 염산염에서 제조예 1,2,3 및 실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(br-s, 6H), 3.40-3.52(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.40(t, J=6.0Hz, 2H), 7.60(d, J=2.4Hz, 1H), 7.63-7.70(m, 1H), 7.76-7.85(m, 1H), 8.17(dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 8.21(d, J=8.8Hz, 1H), 8.49(d, J=2.4Hz, 1H), 8.57(d, J=8.8Hz, 1H), 8.84(dd, J=0.4, 8.4Hz, 1H), 9.57(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 62.51 5.47 9.51

실측치 62.44 5.22 9.48

실시예 46

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-히드록시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

실시예 22의 화합물을 47% 브롬화수소산중에서 가열환류한 후, 반응혼합물을 메탄올중, 팔라듐-탄소를 촉매로하여, 실온에서 접촉환원을 행하였다. 생성물을 통상의 방법에 따라 염산염으로 함으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.92(d, J=5.5Hz, 6H), 3.48(q, J=5.5Hz, 2H), 4.41(t, J=5.5Hz, 2H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.73(t, J=8.1Hz, 1H), 8.00(d, J=9.4Hz, 1H), 8.11(d, J=8.1Hz, 1H), 8.49(d, J=8.1Hz, 1H), 8.71(d, J=9.4Hz, 1H), 8.94(d, J=8.1Hz, 1H), 9.60(br-s, 1H), 10.01(br-s, 1H)

실시예 47

2-아미노-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 이염산염

실시예 37의 화합물을 팔라듐-탄소 촉매존재하 상온 상압에서 수소첨가하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(d, J=4.1Hz, 6H), 3.44-3.51(m, 2H), 4.40(t, J=5.8Hz, 2H), 7.67(t, J=8.2Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.84(t, J=8.2Hz, 1H), 8.19(d, J=8.2Hz, 1H), 8.22(d, J=9.3Hz, 1H), 8.57(d, J=9.3Hz, 1H), 8.61(d, J=8.2Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 9.94(br-s, 1H)

실시예 48

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-(4-메틸벤젠술폰아미도)-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

제조예 24의 화합물을 제조예 3과 같이하여 얻은 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-메틸벤젠술폰아미도)-7H-벤조[c]카르바졸-8-카르복사미드를 디메틸포름아미드중, 빙냉하에서 수소화나트륨, 클로로포름산에틸과 반응시킴으로써, 5-[2-(디메틸아미노)에틸]-11-(N-에톡시카르보닐-4-메틸벤젠술폰아미도)-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온을 얻었다. 이것을 메탄올-테트라히드로푸란(1:1) 혼액중, 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후, 통상의 방법에 따라 염산염으로 하고, 에탄올에서 재결정화함으로써 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.28(s, 3H), 2.90(s, 6H), 3.48(br-s, 2H), 4.41(t, J=5.6Hz, 2H), 7.33(d, J=9.2Hz, 2H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.78(m, 3H), 7.82(s, 1H), 8.09(d, J=9.2Hz, 1H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H), 8.54(d, J=8.4Hz, 1H), 8.76(d, J=8.4Hz, 1H), 8.94(d, J=8.4Hz, 1H), 9.56(br-s, 1H), 10.68(s, 1H)

실시예 49

11-아미노-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 이염산염

실시예 48의 화합물의 유리염기 341mg(0.648밀리몰)과 페놀 419mg(4.45밀리몰)을 47% 브롬화수소산 15ml중에서, 9시간 30분간 가열 환류한 후, 실온으로 되돌리고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 염기성으로 하였다. 여기에 아세트산에틸, 테트라히드로푸란을 가하여 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 농축하여, 얻은 잔사를 에탄올에서 재결정화함으로써 표제화합물의 유리염기 141mg을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 염산염으로하여 표제화합물을 얻었다.

(유리염기)¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.22(s, 6H), 2.55(t, J=6.8Hz, 2H), 4.14(t, J=6.8Hz, 2H), 5.50-5.53(m, 2H), 7.06(d, J=2.0Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 7.67(t, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 8.38(d, J=8.8Hz, 1H), 8.52(d, J=9.2Hz, 1H), 8.84(d, J=7.6Hz, 1H)

실시예 50

11-아세트아미도-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 이염산염

실시예 49의 화합물의 유리염기 141mg(0.379 밀리몰)의 디클로로메탄 20ml 현탁액에 실온교반하, 트리에틸아민 4ml, 무수아세트산 2ml을 순차 가하여, 16시간 교반을 계속하였다. 농축후, 잔사에 메탄올 30ml을 가하고, 교반하, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 침전물을 여취하고, 수세하였다. 얻은 고형물을 에탄올에 현탁화하고, 실온교반하, 농염산을 가하고, 다시 메탄올, 디클로로메탄을 가하여 계속 교반하였다. 농축후 에탄올을 가하고, 가열환류한 후, 실온으로 되돌리고 침전물을 여취하여 표제화합물 148mg을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 415 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.13(s, 3H), 2.90(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.44-3.52(m, 2H), 4.42(t, J=5.6Hz, 2H), 7.76(t, J=8.0Hz, 1H), 7.89(dd, J=1.6, 9.2Hz, 1H), 8.06-8.14(m, 2H), 8.52(d, J=1.6Hz, 1H), 8.54(d, J=9.2Hz, 1H), 8.79(d, J=8.8Hz, 1H), 8.98(d, J=8.0Hz, 1H), 9.60(br-s, 1H), 10.35(s, 1H)

원소분석치: C₂₄H₂₂N₄O₃·HCl·0.6H₂O로서

C H N

계산치 62.43 5.28 12.13

실측치 62.54 5.03 11.82

실시예 51

5-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 이염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

(유리염기)¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.20(s, 6H), 2.42(t, J=7.2Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.63(t, J=7.2Hz, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 4.35(t, J=7.2Hz, 2H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.64(t, J=7.8Hz, 1H), 7.74(t, J=7.8Hz, 1H), 8.01(d, J=9.2Hz, 1H), 8.03(d, J=7.8Hz, 1H), 8.14(d, J=7.8Hz, 1H), 8.56-8.61(m, 2H), 8.66(d, J=9.2Hz, 1H)

원소분석치: C₂₅H₂₆N₄O₂·2HCl·0.8H₂O로서

C H N

계산치 59.83 5.78 11.17

실측치 59.83 6.02 11.16

실시예 52

5-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에틸]-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

실시예 2와 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.93(s, 3H), 3.14-3.67(m, 4H), 3.71-3.80(m, 2H), 4.40-4.49(m, 2H), 5.33-5.39(m, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.73-7.86(m, 2H), 8.10-8.26(m, 3H), 8.59-8.65(m, 1H), 8.83-8.89(m, 1H), 9.00-9.04(m, 1H), 9.60(br-s, 1H)

원소분석치: C₂₃H₂₁N₃O₃·HCl·1.1H₂O로서

C H N

계산치 62.26 5.25 9.47

실측치 62.08 5.55 9.47

실시예 53

5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-히드록시-4H-벤조[c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-4,6(5H)-디온 염산염

실시예 45의 화합물을 실시예 46과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.89(br-s, 6H), 3.39-3.54(m, 2H), 4.32-4.46(m, 2H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.81-7.87(m, 1H), 8.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(d, J=8.8Hz, 1H), 8.35-8.39(m, 1H), 8.60(d, J=8.8Hz, 1H), 8.73(d, J=8.0Hz, 1H), 9.29-9.39(br, 1H), 10.25(s, 1H)

원소분석치: C₂₂H₁₉N₃O₃·HCl·H₂O로서

C H N

계산치 61.76 5.18 9.82

실측치 61.92 4.90 9.84

실시예 54

2-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-메톡시-1H-벤조[a]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-1,3(2H)-디온 염산염

5-메톡시-1-테트랄론과 2-히드라지노 벤조산 염산염에서 실시예 18과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.92(s, 6H), 3.46-3.55(m, 2H), 4.02(s, 3H), 4.42-4.46(m, 2H), 7.16(d, J=7.1Hz, 1H), 7.60(t, J=7.1Hz, 1H), 7.73(t, J=7.1Hz, 1H), 8.12(d, J=7.1Hz, 1H), 8.34-8.44(m, 2H), 8.63(d, J=7.1Hz, 1H), 9.28(d, J=9.2Hz, 1H), 9.78(br-s, 1H)

실시예 55

9-[2-(1-피롤리딘일)에틸]-8H-피리도[2,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-8,

10(9H)-디온 염산염

실시예 36과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆+ D₂O) δ(ppm); 1.84-1.94(m, 2H), 2.01-2.13(m, 2H), 3.13-3.25(m, 2H), 3.57-3.64(m, 2H), 3.65-3.74(m, 2H), 4.43-4.49(m, 2H), 7.85(t, J=7.6Hz, 1H), 7.94(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 8.23(d, J=7.6Hz, 1H), 8.37(d, J=9.2Hz, 1H), 8.92(d, J=9.2Hz, 1H), 9.05(d, J=7.6Hz, 1H), 9.12(dd, J=1.6, 4.4Hz, 1H), 9.40-9.45(m, 1H)

실시예 56

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-13-플루오로-8H-피리도[2,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-8,10(9H)-디온 이염산염

실시예 36과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 2.92(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.55(m, 2H), 4.41-4.47(m, 2H), 7.69(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 8.29(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 8.45(d, J=9.2Hz, 1H), 8.97(d, J=9.2Hz, 1H), 9.10-9.14(m, 1H), 9.25-9.31(m, 1H)

실시예 57

9-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-8H-피리도[2,3-c]피리미도[5,6,1-jk]카르바졸-8,10(9H)-디온 이염산염

실시예 36과 같이하여 표제화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O) δ(ppm); 2.93(s, 3H), 2.95(s, 6H), 3.51-3.57(m, 2H), 4.44-4.50(m, 2H), 7.86(t, J=8.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 8.25(d, J=8.0Hz, 1H), 8.39(d, J=9.2Hz, 1H), 8.98(d, J=9.2Hz, 1H), 9.09(d, J=8.0Hz, 1H), 9.55(d, J=8.8Hz, 1H)

실시예 58

7-[2-(디메틸아미노)에틸]-6H-디벤조[c,i]피리미도[1,6,5-lm]-β-카르볼린-6,8(7H)-디온

제조예 25의 화합물 1.06g(3.1밀리몰)을 메탄올(20ml) 및 테트라히드로푸란(20ml)에 용해하여 1N 수산화나트륨수용액(10ml)을 가하고 1시간 가열환류하였다. 방치하여 냉각한 후, 1N 염산수용액(10ml)을 가하여 용매를 유거하였다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(50ml)를 가하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 770mg(4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 540mg(4밀리몰), N,N-디메틸에틸렌디아민 0.4ml(3.7밀리몰)를 가하여 실온으로 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨수용액을 가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 석출한 침전을 에탄올로 세정한 후 여취하여 중간체 660mg(수율 55%)을 얻었다.

이 중간체 100mg(0.26밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, 질소기류하, 수소화나트륨(유성 60%) 22mg(0.55밀리몰)을 가하고, 1시간 교반한 후, 실온에서 클로로포름산메틸 0.046ml(0.6밀리몰)를 가하였다. 곧바로 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 약 알칼리성으로 하고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 25mg(수율 24%)을 얻었다.

FAB 질량분석 m/z; 409 ([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.39(s, 6H), 2.80(t, J=6.7Hz, 2H), 4.51(t, J=6.7Hz, 2H), 7.66-7.78(m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H), 8.01-8.07(m, 2H), 8.51(d, J=8.6Hz, 1H), 8.57-8.63(m, 1H), 8.73-8.79(m, 1H), 9.74(dd, J=0.7, 8.6Hz, 1H)

Claims

화학식 I

(화학식Ⅰ)

[식중, A환은 치환기를 가지고 있어도 되는, 단환식 방향환 또는 적어도 한쪽 환이 방향환인 이환식 축합환을 의미한다. B 환은 피롤, 4H-1, 4-옥사진, 4H-1, 4-티아진 또는 4(1H)-피리돈을 의미한다. C 환은 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 또는 축합 이환식 방향환을 의미한다. Y 는 식-e-f(식중, e는 저급알킬렌기를, f는 아미디노기, 구아니디노기, 또는 수산화 혹은 저급알킬아미노화된, 혹은 되지 않은 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.

단, A환 및 C환 모두가 치환기를 가지고 있어도 되는 단환식 방향환인 조합을 제외함]로 표시되는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A환이 치환기를 가지고 있어도 되고, 또한 한쪽 환이 수소화되어 있어도 되는, 나프탈렌, 인덴, 벤조시클로헵텐 또는 벤조시클로옥텐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A환이 치환기를 가지고 있어도 되고, 또한 복소환 부분이 수소화되어 있어도 되는, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4H-1-벤조피란, 1H-2-벤조피란, 1,3-벤조디옥솔, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 또는 이소인돌이고, 또한 그 벤젠환 부분에서 B환과 축합되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A환이 치환기를 가지고 있어도 되는 테트랄린 또는 인단이고, 또한 그 벤젠환 부분에서 B환과 축합되어 있어도 되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A환이 옥소기로 치환된, 테트랄린 또는 인단이고, 또한 그 벤젠환 부분에서 B환과 축합되어 있어도 되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, A환이 치환기를 가지고 있어도 되는, 크로만, 이소크로만, 테트라히드로벤조푸란 또는 테트라히드로이소벤조푸란이고, 또한 그 벤젠환 부분에서 B환과 축합되어 있어도 되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, B환이 피롤인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, C환이 치환기를 가지고 있어도 되는 벤젠인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, Y의 정의중 f가 저급알킬기로 치환된 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
화학식 Ⅱ

(화학식 Ⅱ)

(식중, Aa 환 및 Ca환은 각각 보호되어 있어도 되는 제1항의 A환 및 C환을 의미하고, Ba환은 피롤, 4H-1, 4-옥사진, 4H-1, 4-티아진 또는 4(1H)-피리돈을 의미한다. fa는 보호되어 있어도 되는 제1항의 f를 의미한다. e는 제1항과 같은 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과, 화학식 Ⅲ

(화학식 Ⅲ)

(식중, D 및 E는 동일 또는 상이한 탈리기를 의미한다)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 얻은 생성물이 보호기를 갖는 경우에는 그 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항 기재의 축합다환식 헤테로환유도체, 혹은 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항종양제.
약리학상 유용한 양의 제 1 항에 기재된 축합다환식 헤테로환유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염과, 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
약리학상 유효한 양의 제 1 항에 기재된 축합다환식 헤테로환유도체를 환자에 투여함으로써 종양을 예방 또는 치료하는 방법.