ES2229272T3 - Derivados de heterociclos policiclicos condensados. - Google Patents
Derivados de heterociclos policiclicos condensados.Info
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Abstract
NUEVOS DERIVADOS HETEROCICLICOS POLICICLICOS FUSIONADOS QUE POSEEN EXCELENTES EFECTOS ANTITUMORALES Y UN PROCESO PARA SU PRODUCCION. UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (I) O SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS: EN LOS QUE EL ANILLO A REPRESENTA UN ANILLO AROMATICO MONOCICLICO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN ANILLO BICICLICO FUSIONADO EN EL QUE AL MENOS UNO DE LOS ANILLOS ES UN ANILLO AROMATICO; EL ANILLO B REPRESENTA PIRROL, 4H TIAZINA O 4(1H) ROMATICO FUSIONADO MONOCICLICO O BICICLICO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; E Y REPRESENTA UN GRUPO REPRESENTADO POR LA FORMULA -E-F (EN LA QUE E REPRESENTA UN ALQUILENO INFERIOR; Y F REPRESENTA AMIDINO, GUANIDINO O AMINO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON UN ALQUILO INFERIOR OPCIONALMENTE HIDROXILADO U OPCIONALMENTE ALQUIL SOS EN QUE LOS ANILLOS A Y B SON AMBOS OPCIONALMENTE ANILLOS AROMATICOS MONOCICLICOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS. LOS CUALES PRESENTAN EXCELENTE ACTIVIDAD ANTITUMORAL.
Description
Derivados de heterociclos policíclicos
condensados.
Esta invención se refiere a derivados de
heterociclos policíclicos condensados, a un procedimiento para
producir los mismos y a composiciones medicinales que contienen los
mismos como ingrediente activo.
Un compuesto tricíclico amonafida
[5-amino-2-[2-(dimetilamino)etil]-1H-benz[de]isoquinolina-1,3(2H)-diona]
es el compuesto antitumores heterociclo policíclico condensado más
famoso, que tiene un resto imido cíclico
---CO---N---
---CO---N---
\uelm{C}{\para}O--- en su molécula. Sin embargo, se ha informado de que la amonafida mostraba una fuerte toxicidad de la médula ósea y escasa eficacia en ensayos clínicos realizados hasta ahora [Drugs Fut., 17, 832 (1992)]. Como compuesto tricíclico, se ha informado de la azonafida [2-[2'-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidro-3H-dibenz(deh)-isoquinolina-1,3-diona], obtenida convirtiendo el resto aminonaftaleno de la amonafida en antraceno, para aumentar por ello la actividad antitumores en ensayos preclínicos (documento WO9200281).
Como sustancias antitumores heterociclos
tetracíclicos condensados que tienen una estructura uracilo en las
que se ha introducido un átomo de nitrógeno en un resto imido
cíclico, se han conocido
2-[2-(dimetilamino)etil]pirimid[5,6,1-de]acridina-1,3,7-triona
[Farmaco, 47, 1035 (1992) y
2,3-dihidro-2-[2-(dimetilamino)etil]-1H,7H-naftilidino[3,2,1-ij]quinazolina-1,3,7(2H)-triona
(J. Med. Chem., 37, 593 (1994)]. Sin embargo, cada uno de estos
compuestos mostraba sólo una débil actividad antitumores en ensayos
preclínicos. No se ha informado de sustancias antitumores
heterociclos condensados ni pentacíclicos ni hexacíclicos de este
tipo.
La presente invención pretende proporcionar
nuevos compuestos o nuevos derivados de heterociclos pentacíclicos y
hexacíclicos condensados que tienen baja toxicidad y excelente
actividad antitumores. La presente invención pretende también
proporcionar un procedimiento para producir estos compuestos y
composiciones medicinales que contienen estos compuestos como
ingrediente activo.
Para conseguir los objetos mencionados antes, los
presentes inventores han realizado estudios extensos con el fin de
desarrollar excelentes sustancias antitumores. Como resultado, han
encontrado con éxito que nuevos compuestos heterociclos
pentacíclicos y hexacíclicos condensados, que tienen una estructura
uracilo en la molécula, tienen excelente actividad antitumores y
baja toxicidad, completando así la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a un
compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o sales
del mismo aceptables farmacológicamente:
en la
que
el anillo A representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo condensado
bicíclico en el que al menos uno de los anillos es un anillo
aromático;
el anillo B representa pirrol,
4H-1,4-oxazina,
4H-1,4-tiazina o
4(1H)-piridona;
el anillo C representa un anillo aromático
condensado monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido; e
Y representa un grupo representado o la fórmula
-e-f (en la que e representa un alquileno
C1-C6 y f representa amidino, guanidino o amino
opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6
opcionalmente hidroxilado u opcionalmente alquil
C1-C6aminado;
con la condición de que se excluyen los casos en
los que los anillos A y C son ambos anillos aromáticos monocíclicos
opcionalmente sustituidos,
en los que opcionalmente sustituido en el caso
del anillo A significa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro
opcionalmente hidroxilado o alquilo C1-C6
opcionalmente alquil C1-C6aminado, alcoxi
C1-C6, acilo C1-C6, carbamoilo
opcionalmente C1-C6alquilado y amino opcionalmente
C1-C6alquilado, C1-C6acilado,
arilsulfonilado o alquilC1-C6sulfonilado, y en los
que opcionalmente sustituido en el caso del anillo C significa de 1
a 3 sustituyentes seleccionados de los grupos consistentes en
incluir halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, nitro y amino C1-C6alquilado
o C1-C6acilado.
Además, la presente invención se refiere a una
composición médica que comprende un heterociclo policíclico
condensado como derivado descrito antes en una dosis eficaz
farmacológicamente o sales del mismo aceptables farmacológicamente
y excipientes aceptables farmacológicamente.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un derivado de heterociclo policíclico condensado como se ha
descrito antes en una dosis eficaz farmacológicamente para la
fabricación de una composición medicinal para prevenir o tratar
tumores.
En la definición del anillo A en la fórmula
general anterior (I), la expresión "anillo aromático
monocíclico" significa un anillo de 5 ó 6 miembros aromático que
contiene opcionalmente al menos un átomo de oxígeno o azufre. La
expresión "anillo condensado bicíclico en el que al menos uno de
los anillos es un anillo aromático" significa un anillo
condensado bicíclico en el que cada uno de los anillos es un anillo
de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre y al menos uno de los anillos es un
anillo aromático. Puede tener de uno a tres sustituyentes en los
anillos.
Los ejemplos del anillo A incluyen benceno,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, pirrol,
tiazol y los siguientes anillos condensados bicíclicos que pueden
estar parcialmente hidrogenados y oxidados en un átomo de azufre,
si está contenido en ellos. Estos anillos pueden estar condensados
al anillo B en un cualquier posición arbitraria permisible
químicamente.
Cada uno de los anillos anteriores puede tener de
1 a 3 sustituyentes. Cuando tiene dos o más sustituyentes, estos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de los
sustituyentes incluyen hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro
opcionalmente hidroxilado o alquilo inferior alquil
inferior-aminado, alcoxi inferior, acilo inferior,
carbamoilo opcionalmente alquilado inferior y amino opcionalmente
alquilado inferior, acilado inferior, arilsulfonilado o alquil
inferior-sulfonilado.
La expresión "anillo aromático condensado
monocíclico o bicíclico" según se usa en la definición del anillo
C significa un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico o un
heteroanillo aromático que contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
Puede tener de uno a tres sustituyentes en el(los)
anillo(s).
Los ejemplos del anillo C incluyen benceno,
piridina, pirimidina, naftaleno, quinolina, isoquinolina, indol y
quinazolina. Estos anillos pueden estar condensados al anillo B en
una posición arbitraria permisible químicamente.
Los anillos mencionados antes pueden tener cada
uno de 1 a 3 sustituyentes. Cuando tienen dos o más sustituyentes,
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de
los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquilo inferior,
alcoxi inferior, nitro y amino opcionalmente alquilado inferior o
acilado inferior.
La expresión "grupo alquilo inferior" según
se usa en la definición de los sustituyentes de los anillos A y C en
la definición de Y en la fórmula general anterior (I) significa un
grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos
de él incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo,
n-pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo,
ter-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo.
Entre estos grupos, pueden citarse como preferibles grupos metilo,
etilo, n-propilo e isopropilo y los más deseables
entre todos son grupos metilo y etilo.
La expresión "alquileno inferior" según se
usa en la definición de e en Y significa un residuo obtenido
eliminando un átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior como se
ha definido antes. Cuando un grupo amino está sustituido con dos
grupos alquilo inferior en la definición de los sustituyentes
llevados opcionalmente por los anillos A y C y f en Y, estos grupos
alquilo pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 5 ó 6
miembros.
El grupo alcoxi inferior en la definición de los
sustituyentes llevados opcionalmente por los anillos A y C
significa los derivados de los grupos alquilo inferior mencionados
antes tales como grupos metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y
ter-butoxi. Entre estos grupos alcoxi inferior,
pueden citarse como los más deseables grupos metoxi y etoxi. Son
ejemplos del átomo de halógeno átomos de flúor, cloro y bromo.
Los ejemplos del grupo acilo inferior incluyen
los que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como grupos formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y valerilo.
La expresión "amino arilsulfonilado o alquil
inferior-sulfonilado" según se usa en la
definición del sustituyente llevado opcionalmente por el anillo A
significa, por ejemplo, un grupo amino opcionalmente
p-toluenosulfonilado, metilsulfonilado o
etilsulfonilado.
Los derivados de heterociclos policíclicos
condensados representados por la fórmula general anterior (I) forman
a veces sales con ácidos. Las sales de los compuestos (I) también
están incluidas en el alcance de la presente invención. Los
ejemplos de las sales de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos
tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc. y sales de
ácidos orgánicos tales como acetato, lactato, succinato, fumarato,
maleato, citrato, benzoato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, etc.
Es innecesario decir que la presente invención
implica también hidratos de estos compuestos e isómeros ópticos de
ellos, de haberlos. Aunque los compuestos de la presente invención
presentan una actividad antitumores eficaz, también están
implicados en ellos compuestos que presentan actividad antitumores
cuando se metabolizan, por ejemplo, se oxidan, reducen, hidrolizan
o conjugan in vivo. Además, la presente invención implica
compuestos capaces de formar los compuestos de la presente
invención cuando se metabolizan, por ejemplo, se oxidan, reducen o
hidrolizan in vivo.
Los compuestos (I) de la presente invención
pueden producirse por diversos procedimientos. Se describirán ahora
ejemplos típicos de estos procedimientos de producción.
1) Un compuesto de fórmula general (I) puede
producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la
siguiente fórmula general (II):
en la que los anillos Aa y Ca
representan respectivamente anillos A y C opcionalmente protegidos;
el anillo Ba representa
4H-1,4-oxazina,
4H-1,4-tiazina,
4(1H)-piridona o pirrol; fa significa f
opcionalmente protegido; y e tiene el mismo significado que el
definido
antes,
con un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (III):
(III)D---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---E
en la que D y E son iguales o
diferentes y cada uno representa un grupo
lábil.
Esta reacción se efectúa habitualmente
disolviendo el compuesto (II) en un disolvente aprótico tal como
dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano, añadiendo a ello de 2
a 3 equivalentes de hidruro sódico y añadiendo después el compuesto
(III).
Los ejemplos del compuesto (III) incluyen
fosgeno, clorocarbonato de etilo y
N,N'-carbonildiimidazol. Esta reacción se realiza
usualmente en un intervalo de temperatura de -50 a 150ºC.
Cuando el producto obtenido así está protegido en
el grupo amino o hidroxilo, etc., puede desbloquearse por un método
convencional tal como un tratamiento con un ácido o un álcali o
reducción catalítica para dar por ello el compuesto pretendido
(I).
2) Un compuesto (I) puede producirse haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(IV):
en la que el anillo Ab representa
un anillo condensado bicíclico en el que al menos uno de los
anillos es un anillo aromático y que tiene un grupo acilo inferior
o uxo opcionalmente junto con sustituyente(s) opcionalmente
protegido(s); el anillo Bb representa pirrol,
4H-1,4-oxazina o
4H-1,4-tiazina; el anillo Cb
representa un anillo aromático monocíclico que tiene opcionalmente
sustituyente(s) opcionalmente protegido(s); e Y es
como se ha definido
antes,
con un agente reductor de carbonilo.
La reducción puede efectuarse usando un método
empleado comúnmente para reducir grupos carbonilo. Los ejemplos
preferibles de tal método incluyen reducción catalítica con el uso
de un catalizador tal como paladio-carbono y
reducción con un complejo de borano/piridina o borocianohidruro
sódico.
Seguidamente, se describirá un procedimiento para
producir los compuestos de partida (II) a usar en la presente
invención. Los compuestos de partida (II) implican compuestos
conocidos y nuevos. Los compuestos nuevos pueden producirse
aplicando o combinando procedimientos para sintetizar compuestos
conocidos de los que ya se ha informado.
Procedimiento de producción
1
en el que el anillo Ac representa
un anillo monocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un
anillo condensado bicíclico en el que ambos anillos son no
aromáticos; el anillo Ad representa un anillo formado
deshidrogenando total o parcialmente el anillo Ac; y el anillo Ca, e
y fa son cada uno como se ha definido
antes.
El compuesto representado por la fórmula general
(IX) puede producirse aplicando, por ejemplo, el método de Fischer
para sintetizar indol o el método de Borsche para sintetizar
tetrahidrocarbazol [Org. Syn. IV, 884 (1963)]. A saber, puede
obtenerse calentando una cetona cíclica representada por la fórmula
(VII) y un o-hidrazino ácido carboxílico aromático
en ácido acético o ácido fórmico o en un disolvente neutro tal como
etanol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o cloruro de zinc. Cuando el anillo Ac
en el compuesto (IX) es un anillo condensado bicíclico
opcionalmente sustituido en el que sólo uno de los anillos es un
anillo aromático, puede condensarse con un compuesto representado
por la fórmula general (VI) para dar por ello el compuesto
pretendido (IIa). El compuesto (X) puede producirse deshidrogenando
parcial o totalmente el anillo no aromático en el compuesto (IX)
con un agente de deshidrogenación. Como agente de deshidrogenación,
puede usarse, por ejemplo,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
cloranilo o paladio-carbono. La reacción puede
efectuarse habitualmente a temperatura ambiente o bajo
calentamiento. Cuando el anillo Ac es un anillo condensado bicíclico
en el que ambos anillos son no aromáticos, también es posible
deshidrogenar selectivamente uno de estos anillos seleccionando
apropiadamente el tipo y cantidad del reactivo, las condiciones de
reacción, etc. El compuesto pretendido (IIa) puede producirse
condensando el compuesto (X) obtenido así con el compuesto (VI). La
condensación puede realizarse, por ejemplo, por el método de
cloruro de ácido, el método de éster activo o el método de
anhídrido de ácido mezclado o usando agentes de condensación tales
como 1,3-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol o difenilfosforilazida.
Procedimiento de producción
2
en el que el anillo Ae significa un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo
condensado bicíclico en el que al menos el anillo que lleva el
sustituyente -G-H es un anillo aromático; G
representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; K y L
representan cada uno un grupo lábil; R representa un grupo alquilo
inferior; y el anillo Ca, e y fa son cada uno como se ha definido
antes.
El compuesto representado por la fórmula general
(XIII) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
general (XI) con el compuesto de fórmula general (XII). Pueden
citarse respectivamente nitro y halógeno como ejemplos preferibles
de los grupos lábiles K y L del compuesto (XII). La reacción puede
efectuarse calentando estos compuestos opcionalmente en presencia
de una base tal como trietilamina, acetato sódico o hidróxido
sódico. El compuesto pretendido (IIb) puede producirse hidrolizando
un éster del compuesto (XIII) con un álcali al compuesto (XIV) y
condensando después este compuesto con el compuesto (VI) de la
misma manera que la del procedimiento de producción (I).
Cuando el compuesto de la presente invención ha
de usarse como medicina, puede administrarse oralmente o
parenteralmente. Aunque la dosis no está particularmente restringida
sino que varía dependiendo de la gravedad del síntoma, la edad, el
sexo, el peso corporal y la sensibilidad del paciente, el método,
el tiempo y los intervalos de la administración, las propiedades, el
tipo y los ingredientes activos de la preparación medicinal, etc.,
puede administrarse usualmente a un adulto en una dosis diaria de 1
a 3.000 mg, preferiblemente alrededor de 10 a 2.000 mg y aún
preferiblemente de 20 a 1.000 mg, en una a tres porciones por
día.
Para preparar una preparación sólida para
administración oral, el agente principal se mezcla con cargas y, si
es necesario, aglomerantes, agentes de desintegración, lubricantes,
agentes colorantes, correctivos, etc., y la mezcla obtenida se
elabora en pastillas, pastillas revestidas, gránulos, subtillaes
finas, polvos, cápsulas, etc. de una manera convencional.
Como cargas, pueden usarse, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y
dióxido de siliccio. Como aglomerantes, puede usarse, por ejemplo,
poli(alcohol vinílico), etilcelulosa, metilcelulosa, acacia,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Como
lubricantes, pueden usarse, por ejemplo, estearato magnésico, talco
y sílice. Como agentes colorantes, pueden usarse los aceptables
farmacéuticamente. Como correctivos, pueden usarse, por ejemplo,
polvo de cacao, mentol, ácidos aromáticos, aceite de menta
piperita, alcanfor de Borneo y corteza de canela pulverizada. Es
innecesario decir que estas pastillas o gránulos pueden revestirse
con azúcar, gelatina, etc., si se necesita.
Para preparar inyecciones, el agente principal se
mezcla, si se necesita, con agentes reguladores del pH, tampones,
agentes de suspensión, agentes solubilizantes, estabilizantes,
agentes isotonizantes, agentes de conservación, etc. y la mezcla
obtenida se elabora en inyecciones intravenosas, subcutáneas o
intramusculares de manera convencional. Después, estas preparaciones
pueden liofilizarse de manera convencional, si es necesario.
Como agentes de suspensión, pueden usarse, por
ejemplo, metilcelulosa, Polysorbate 80, hidroxietilcelulosa, acacia,
tragacanto pulverizado, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato
de polioxietilesorbitán.
Como agentes solubilizantes, pueden usarse, por
ejemplo, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno,
Polysorbate 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitán,
y ésteres de etilo de ácidos grasos de macrogol y aceite de
ricino.
Como estabilizantes, pueden usarse, por ejemplo,
sulfito sódico y metasulfito sódico. Como agentes de conservación,
pueden usarse, por ejemplo, parahidroxibenzoato de metilo,
parahidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
Se dan seguidamente ejemplos experimentales
farmacológicos para ilustrar los efectos de los compuestos de la
presente invención.
Ejemplo experimental
1
Se pipetearon células P388 suspendidas en medio
RPMI1640 (fabricado por Sanko Junyaku) que contenían 10% de suero de
becerro fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
estreptomicina, 5 x 10-5 M de mercaptoetanol y 1 mM
de piruvato sódico en una microplaca de fondo en U de 96 pocillos en
una relación de 1,25 x 103 células (0,1 ml) por pocillo y se
incubaron en un incubador que contenía 5% de dióxido de carbono a
37ºC durante un día.
Un compuesto de la presente invención se disolvió
en sulfóxido de dimetilo para dar una concentración de
10-2 M y se diluyó después con el medio de cultivo
RPMI1640 que contenía 10% de suero de becerro fetal para dar una
concentración de 10-4 ó 10-5 M.
Tomando esta concentración como nivel máximo, se efectuó una
dilución en serie de tres veces con el uso del medio de cultivo
RPMI1640 que contenía 10% de suero de becerro fetal. Se añadieron
después estas diluciones a la placa de incubación de P388 como se
ha descrito antes en una relación de 0,1 ml por pocillo seguido por
incubación en un incubador que contenía 5% de dióxido de carbono a
37ºC durante 3 días.
Tras completarse la incubación, se añadieron 0,05
ml/pocillo de una solución de 3,3 mg/ml de MTT [bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]
y se continuó la incubación durante 2 horas más. Se centrifugó la
microplaca y se aspiró el sobrenadante de cada pocillo. Después, se
disolvió el formazano formado así en 0,1 ml de sulfóxido de
dimetilo y su absorbancia a 540 nm medida con un lector de
microplacas se tomó como indicación del recuento de células
viables. Según la siguiente fórmula, se calculó la relación
inhibidora y se determinó la concentración inhibidora del 50%
(IC50) del compuesto de ensayo:
relación
inhibidora (%) = \frac{C-T}{C} x
100
en la que T significa la
absorbancia de un pocillo que contiene el compuesto de ensayo y C
significa la absorbancia de un pocillo que no contiene el compuesto
de
ensayo.
La Tabla 1 resume los datos IC50 obtenidos
así.
Ejemplo experimental
2
Se trasplantaron subcutáneamente células M5076 (1
x 106/aimal) en la parte lateral de cada ratón BDF1 (de 6 a 7
semanas de edad, hembras). Un compuesto de la presente invención se
disolvió en una solución al 5% de glucosa. Desde el día siguiente
al trasplante, la solución del compuesto se administró
intraperitonealmente a los animales una vez al día según cada
programa. Por otra parte, se administró al grupo testigo una
solución al 5% de glucosa. El grupo testigo tenía 10 animales,
mientras que cada grupo de ensayo tenía 5 animales.
El día 21º tras el trasplante, se tomaron los
tumores y se pesaron. Se determinó la relación inhibidora de
multiplicación del tumor de cada grupo de ensayo al grupo testigo
según la siguiente fórmula:
relación
inhibidora (%) = \frac{C-T}{C} x
100
en la que T significa el peso de
tumor medio del grupo de ensayo y C significa el peso de tumor
medio del grupo
testigo.
La Tabla 2 muestra los resultados de este
experimento.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
3
Se trasplantaron subcutáneamente piezas de tumor
MX-1 (aproximadamente 1 mm3) a la parte lateral de
cada ratón desprovisto de sistema inmune (BALB/C nu/nu, 6 a 7
semanas, hembras). Un compuesto de la presente invención se disolvió
en una solución al 5% de glucosa. Cuando el volumen del tumor
alcanzó 50 mm3 (en aproximadamente el día 10º tras el trasplante),
la solución del compuesto se administró intraperitonealmente a los
animales una vez al día según cada programa. Por otra parte, se
administró al grupo testigo una solución al 5% de glucosa. El grupo
testigo tenía 10 animales, mientras que cada grupo de ensayo tenía
5 animales.
El día 22º tras el trasplante, se tomaron los
tumores y se pesaron. Se determinó la relación inhibidora de
multiplicación del tumor de cada grupo de ensayo al grupo testigo
según la siguiente fórmula:
relación
inhibidora (%) = \frac{C-T}{C} x
100
en la que T significa el peso de
tumor medio del grupo de ensayo y C significa el peso de tumor
medio del grupo
testigo.
La Tabla 3 muestra los resultados de este
experimento.
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\vskip1.000000\baselineskip
Como estos datos experimentales muestran
claramente, los compuestos de la presente invención tienen
excelentes efectos antitumores y son así útiles como agente
antitumor.
Se dan ahora Ejemplos de producción que muestran
la producción de los compuestos de partida empleados en la presente
invención y Ejemplos relativos a ejemplos típicos de los compuestos
de la presente invención. No obstante, ha de entenderse que la
presente invención no está restringida a ellos.
Ejemplo de producción
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5,00 g (34,2 mmoles) de
\beta-tetralona en ácido acético (10 ml) se
añadió gota a gota a una suspensión de 7,05 g (37,4 mmoles) de
hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico en ácido
acético (40 ml) a 80ºC, y la mezcla obtenida se calentó bajo
reflujo durante 3 horas y 45 minutos. Después de volver a
temperatura ambiente, se añadió agua a ello y el precipitado formado
así se absorbió por filtración, se lavó con agua, se secó y se
recristalizó en etanol para dar por ello 5,2 g del compuesto del
título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,91-3,06 (m, 4H), 7,03 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m,
2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J
= 7,6 Hz, 1H), 11,29 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
2
Se añadieron 3,29 g (14,3 mmoles) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
a una suspensión de 2,97 g (11,3 mmoles) del compuesto del Ejemplo
de producción 1 en benceno (200 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla obtenida se agitó durante 50 minutos y se calentó después
bajo reflujo durante 3 horas y 20 minutos. Después de volver a
temperatura ambiente, el precipitado formado así se absorbió por
filtración y se recristalizó en etanol para dar por ello 2,76 g del
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,00-8,07 (m, 3H), 8,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,87
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H), 13,22 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
3
Se añadieron 2,52 g (15,5 mmoles) de
N,N'-carbonildiimidazol a una solución de 1,89 g
(7,25 mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 2 en
dimetilformamida (60 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla
obtenida se agitó durante 45 minutos. Se añadieron después a ello
5,0 ml (45,5 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina y
la mezcla resultante se agitó durante 2 horas y 40 minutos. Después
de concentrar, se extrajo añadiendo agua y acetato de etilo. La
capa orgánica se absorbió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a sequedad para dar por ello 2,47 g del
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,33 (s, 2H), 2,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 (q, J
= 5,7 Hz, 2H), 7,16 (s ancho, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,46-7,50 (m, 1H), 7,65-7,73 (m,
3H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,69 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,94 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
4
Se añadieron 1,17 ml (12,4 mmoles) de anhídrido
acético a una suspensión de 5,1 g (38 mmoles) de cloruro de
aluminio en diclorometano (300 ml) a 0ºC, y la mezcla obtenida se
agitó durante 20 minutos. Se añadieron seguidamente a ello 2,16 g
(8,28 mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 2, y la mezcla
obtenida se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y 30
minutos. Se vertió después la mezcla de reacción en agua helada y
se extrajo con una mezcla de cloroformo con etanol. La capa
orgánica se absorbió y concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar por ello 1,45 g
del compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,72 (s, 3H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J
= 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
8,18 (dd, J = 1,9, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,87 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12,01 (s, 1H).
Ejemplo de producción
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 291 mg (1,80 mmoles) de
N,N'-carbonildiimidazol a una solución de 247 mg
(0,815 mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 4 en
dimetilformamida (7 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de
volver a temperatura ambiente, la mezcla obtenida se agitó durante
aproximadamente 2 horas. Se añadieron seguidamente a ello 0,45 ml
(4,1 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina y la
mezcla resultante se volvió a temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. Después de
extraer añadiendo agua y cloroformo, la capa orgánica se absorbió,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. Se purificó
después el residuo por cromatografía de columna de gel de sílice
para dar por ello 140 mg del compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,29 (s, 6H), 2,53-2,61 (m, 2H),
2,74 (s, 2H), 3,52 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 1H),
7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 5,9 Hz,
1H), 8,79-8,83 (m, 2H), 8,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
12,17 (s, 1H).
Ejemplo de producción
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 6,8 g (38,2 mmoles) de
1,2,3,4,5,8-hexahidro-1-oxo-6-metoxinaftaleno
en 50 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a ello 5 ml de ácido
clorhídrico 1 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1
hora, se añadió a ello acetato de etilo. Se lavó después la mezcla
de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se
seco sobre sulfato magnésico. Después de concentrar, se añadió a
ello una pequeña cantidad de una mezcla de n-hexano
con acetato de etilo (1:1) y la mezcla obtenida se enfrió en un
baño de hielo seco-éter. El precipitado formado así se recuperó por
filtración y se lavó en una pequeña cantidad de
n-hexano para dar por ello 4,8 g del compuesto del
título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,01-2,11 (m, 2H), 2,30-2,37 (m,
2H), 2,45-2,51 (m, 4H), 2,68-2,76
(m, 2H), 3,05 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a 300 ml de ácido acético glacial
5,4 g (28,6 mmoles) de hidrocloruro de ácido
2-hidrazinobenzoico y 4,7 g (34,3 mmoles) de cloruro
de zinc. Bajo agitación a aproximadamente 85ºC, se añadieron a ello
durante aproximadamente 5 minutos 4,7 g (28,6 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 6. Se agitó después la mezcla obtenida a
la misma temperatura durante aproximadamente 2 horas, se volvió a
temperatura ambiente y se recuperó el precipitado por filtración.
Después de concentrar el filtrado, se añadió a ello agua y el
precipitado formado así se recuperó por filtración. Estos
precipitados se combinaron, se secaron y se disolvieron después en
aproximadamente 500 ml de dimetilformamida. Bajo agitación a
temperatura ambiente, se añadió a ello una solución de 6,5 g (28,6
mmoles) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla obtenida se agitó durante
aproximadamente 30 minutos. Después de concentrar, se añadieron
aproximadamente 50 ml de etanol y el precipitado formado así se
recuperó por filtración para dar por ello 3,4 g del compuesto
del
título.
título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,17-2,29 (m, 2H),
2,63-2,70 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 8,06 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H),
11,83 (s, 1H), 13,33 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 3,4 g (12,2 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 7 a 120 ml de dimetilfomamida y se agitó.
A continuación, se añadió a ello una solución de 3,0 g (18,5
mmoles) de N,N'-carbonildiimidazol en
dimetilformamida (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora, se añadieron a ello 3,2 g (36,3 mmoles) de
N,N-dimetiletilendiamina. Después de agitar a la
misma temperatura durante 1 hora más, se concentró la mezcla de
reacción y se añadió a ella acetato de etilo. Se lavó después
sucesivamente con amoníaco acuoso diluido y una solución acuosa de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a
sequedad para dar por ello 4,3 g del compuesto del título.
Espectrometría de masas FAB m/z: 350
([M+H]+).
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,30-2,40 (m+s, 2H+6H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
2,74-2,79 (m, 2H), 3,56-3,66 (m,
4H), 7,21 (s ancho, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 10,91 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
9
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar
2,3,4,7-tetrahidro-1H-indeno-1,5(6H)-diona,
que se había sintetizado a partir de
2,3,4,7-tetrahidro-5-metoxi-1H-inden-1-ona
por el mismo método que el del Ejemplo de producción 6, de igual
manera que el del Ejemplo de producción 7.
Espectrometría de masas FAB m/z: 266
([M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,70-2,82 (m, 2H),
3,52-3,62 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 0,8,
7,6 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H), 13,37 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
10
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto del Ejemplo de producción 9 por el mismo método que el del
Ejemplo de producción 8.
Espectrometría de masas FAB m/z: 366
([M+H]+).
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,34 (s, 6H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85-2,91
(m, 2H), 3,58-3,66 (m, 4H), 7,18 (s ancho, 1H), 7,36
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,95 (s
ancho, 1H).
Ejemplo de producción
11
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 28 ml (0,270 moles) de
ciclohexanona en ácido acético (100 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de 52 g (0,276 moles) de hidrocloruro de ácido
2-hidrazinobenzoico en ácido acético (500 ml) a
100ºC y la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 6 horas.
Después de volver a temperatura ambiente, se añadió a ello 1 l de
agua y el precipitado formado así se absorbió por filtración, se
lavó con agua y se secó para dar por ello 43 g de un polvo. Este
polvo se disolvió después en 500 ml de acetona. Después de añadir a
ello 37,5 ml (0,602 moles) de yoduro de metilo y 41,4 g (0,300
moles) de carbonato potásico anhidro, la mezcla de reacción se
calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de volver a
temperatura ambiente, las materias insolubles se separaron por
filtración. Después de concentrar el filtrado, se añadió a ello
agua y el precipitado formado así se recuperó por filtración para
dar por ello 45,7 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
1,85-1,97 (m, 4H), 2,70-2,74 (m,
2H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,09 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,1,
7,6 Hz, 1H), 9,39 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
12
Se disolvieron 45,7 g (0,199 moles) del compuesto
del Ejemplo de producción 11 en una mezcla de tetrahidrofurano (500
ml) con agua (50 ml). Se añadió gota a gota a la solución obtenida
una solución de 90,8 g (0,400 moles) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en tetrahidrofurano (200 ml) en atmósfera de nitrógeno bajo
enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas, se añadió a ello 1 l de una solución acuosa de
carbonato potásico seguido por extracción con acetato de etilo. Se
absorbió después la capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró. El residuo se recristalizó en
etanol para dar por ello 39,7 g del compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,10-2,17 (m, 2H),
2,44-2,48 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96
(s, 3H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H),
8,25 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 11,79 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
13
Se suspendieron 39,1 g (0,161 moles) del
compuesto del Ejemplo de producción 12 en difeniléter (150 ml).
Después de añadir 10 g de paladio al 10%-carbono, la mezcla
obtenida se calentó bajo reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3
horas. Después de permitir enfriarse, los cristales precipitados
así y el paladio-carbono se recuperaron por
filtración y se lavaron con hexano. Después, la mezcla recuperada
se disolvió en tetrahidrofurano caliente y se separó por filtración
el paladio-carbono. Después de concentrar, el
residuo se recristalizó en etanol para dar por ello 34,7 g del
compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
4,03 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 0,6, 7,9 Hz, 1H), 7,10
(dd, J = 0,6, 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H),
8,46-8,50 (m, 1H), 9,93 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
14
Se disolvieron en acetona (550 ml) 34,8 g (0,144
moles) del compuesto del Ejemplo de producción 13. Después de añadir
a ello 68,5 ml (0,432 moles) de bromoacetato de bencilo, 64,8 g
(0,432 moles) de yoduro sódico y 29,8 g (0,216 moles) de carbonato
potásico anhidro, la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo
durante 60 horas. Después de permitir enfriarse, el precipitado
formado así se separó por filtración seguido por concentración. Se
extrajo después añadiendo acetato de etilo y agua y la capa
orgánica se absorbió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró. Se añadió al residuo obtenido
n-hexano para solidificar el mismo. Se recuperó
después por filtración y se recristalizó en etanol para dar por ello
40,7 g de éster de bencilo del compuesto del título. Este producto
se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (600 ml) y metanol
(500 ml). A continuación, se añadieron a ello 12 g de paladio al
10%-carbono y el producto se hidrogenó bajo presión atmosférica a
temperatura ordinaria para dar por ello 29,4 g del compuesto del
título.
1H-NMR (CD3OD) \delta (ppm):
4,02 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 0,6, 8,0 Hz, 1H), 7,23
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 0,6, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,1, 7,7
Hz, 1H), 10,87 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
15
Se suspendieron en tolueno (500 ml) 29,4 g (0,098
moles) del compuesto del Ejemplo de producción 14. Después de añadir
36 ml (0,494 moles) de cloruro de tionilo, la mezcla obtenida se
calentó bajo reflujo hasta que se hizo homogénea. Después de
concentrar, se disolvió añadiendo a ello 500 ml de diclorometano, y
se añadieron a ello en porciones 32,1 g (0,240 moles) de cloruro de
aluminio mientras se agitaba bajo enfriamiento con hielo. Se volvió
después a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se
añadió después a ello agua helada bajo enfriamiento con hielo.
Después de agitar a temperatura ambiente, se concentró y se añadió a
ello ácido clorhídrico diluido. El precipitado se recuperó por
filtración, se lavó sucesivamente con agua y etanol y se secó para
dar por ello 26,5 g de un polvo. El polvo completo se disolvió en
una mezcla de tetrahidrofurano (350 ml) con metanol (250 ml) y se
añadieron después a ello 750 ml de una solución acuosa 0,2 N
desgasificada de hidróxido sódico en atmósfera de nitrógeno.
Después de hidrolizar el éster a 50ºC, se añadieron a ello 20 ml de
ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo después con una mezcla de
acetato de etilo con tetrahidrofurano y la capa orgánica se
absorbió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de
gel de sílice para dar por ello 11,4 g del compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 5,00 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz,
1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 12,10 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
16
Partiendo de 0,5 g (1,79 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 7 y 0,53 g (7,15 mmoles) de
N-metiletilendiamina, se obtuvieron 0,49 g de
N-[2-(metilamino)etil]-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamida
por el mismo método que el del Ejemplo de producción 8. Se
disolvieron en tetrahidrofurano (30 ml) 0,49 g (1,46 mmoles) de este
producto, 0,25 g (1,74 mmoles) de bromuro de alilo y 0,23 g (1,78
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y se agitó a
55ºC durante aproximadamente 5 horas. Después de dejar enfriarse,
se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con amoníaco
acuoso diluido y una solución acuosa de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de capa fina preparativa para dar por ello 0,24 g del
compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,28-2,40 (m+s, 2H+3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
2,73-2,80 (m, 2H), 3,11-3,17 (m,
2H), 3,56-3,68 (m, 4H), 5,17-5,29
(m, 2H), 5,82-5,97 (m, 1H), 7,24 (s ancho, 1H),
7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d,
\hbox{J =}8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 10,88 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
17
Partiendo de 0,24 g (0,64 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 16, se obtuvieron 0,23 g del compuesto del
título por el mismo método que el del Ejemplo 2, aunque omitiendo
el procedimiento relativo al hidrocloruro.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,32-2,42 (m+s, 2H+3H), 2,73-2,84
(m, 4H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,08-5,22 (m, 2H),
5,74-5,90 (m, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19
(dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,35 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 2,0 g (10,6 mmoles) de
hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico en ácido
acético (20 ml) se hizo hervir lentamente bajo agitación y se
añadieron gota a gota 1,2 ml (9,8 mmoles) de
4-metilciclohexanona. La mezcla obtenida se calentó
bajo reflujo durante 8 horas y se la dejó enfriar después. Después
de añadir agua, el precipitado formado así se recuperó por
filtración, se lavó con agua y se secó para dar por ello 1,96 g de
ácido
6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-9H-carbazol-1-carboxílico.
Este producto se disolvió en acetona (50 ml) y se añadieron a ello
2,1 ml (34 mmoles) de yoduro de metilo y 2,35 g (17 mmoles) de
carbonato potásico anhidro. La mezcla de reacción se calentó bajo
reflujo con agitación durante 2 horas, se dejó enfriar después y se
extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se absorbió,
se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a
sequedad. Se obtuvieron así 1,49 g de
6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-9H-carbazol-1-carboxilato
de metilo. Este producto se suspendió en difeniléter (10 ml) y se
añadieron a ello 890 mg de paladio al 10%-carbono. La mezcla
obtenida se calentó bajo reflujo y agitación en atmósfera de
nitrógeno durante 1 hora. Después de dejarla enfriarse, se disolvió
añadiendo tetrahidrofurano. Después, se separó el catalizador por
filtración y se concentró el filtrado. Después de añadir
n-hexano, los cristales formados así se recuperaron
por filtración para dar por ello 1,26 g del compuesto del
título.
título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,27-7,31 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,87-7,90 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H),
8,21-8,25 (m, 1H), 9,82 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
19
Se añadieron 1,8 g (10 mmoles) de
N-bromosuccinimida y 220 mg (1,3 mmoles) de
\alpha,\alpha'-azobisisobutironitrilo a una
solución de 1,2 g (5 mmoles) del compuesto del Ejemplo de
producción 18 en tetracloruro de carbono (100 l) y la mezcla
obtenida se calentó bajo reflujo y agitación durante 1 hora. Después
de dejar enfriar, se concentró la mezcla y el residuo se purificó
por cromatografía de columna de gel de sílice para dar por ello
1,13 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
4,05 (s, 3H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,03 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H),
8,32-8,36 (m, 1H), 8,62-8,64 (m,
1H), 10,12 (s, 1H), 10,23 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
20
Se añadieron 2,6 g (25 mmoles) de ácido malónico
y 0,3 ml de piperidina a una solución de 2,0 g (7,9 mmoles) del
compuesto del Ejemplo de producción 19 en piridina (80 ml) y la
mezcla obtenida se agitó en un baño a 80ºC durante 1 hora. Se
añadieron después a ello bajo calentamiento y agitación durante 1
hora 2,6 g (25 mmoles) de ácido malónico y la mezcla obtenida se
calentó bajo reflujo durante 1 hora más. Después de dejar enfriar,
la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
concentrado-hielo y el precipitado formado así se
recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar por
ello 1,8 g de ácido
3-(1-metoxicarbonil-9H-carbazol-6-il)acrílico.
El compuesto obtenido se disolvió en acetona (70 ml) y se añadieron
a ello 2 ml de trietilamina. Se añadieron gota a gota a ello bajo
enfriamiento con hielo y agitación 0,64 ml (6,7 mmoles) de
cloroformiato de etilo y la mezcla de reacción se agitó después a la
misma temperatura durante 1 hora. Seguidamente, se añadió gota a
gota a ello bajo enfriamiento con hielo y agitación una solución de
870 mg (12 mmoles) de azida sódica (90%) en 20 ml de agua. La
mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y
se vertió después en hielo. El precipitado formado así se recuperó
por filtración. Este precipitado se añadió junto con 3 ml de
tributilamina a difeniléter (20 ml) y se calentó a 260ºC. Después
de dejar enfriar, se añadió hexano a ello y el precipitado formado
así se recuperó por filtración y se lavó sucesivamente con
n-hexano y etanol para dar por ello 1,39 g del
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 4,01 (s, 3H), 6,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H),
7,18-7,24 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 10,13 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H),
11,36-11,42 (m, 1H), 11,93 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
21
Se añadieron 10 ml de oxicloruro de fósforo a
1,19 g (4 mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 20 y la
mezcla obtenida se calentó bajo reflujo. Se vertió la mezcla 3
horas después en hielo y se neutralizó con bicarbonato sódico. Se
extrajo después con diclorometano. La capa orgánica se absorbió, se
lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice
para dar por ello 390 mg de
1-cloro-7H-pirido[4,3-c]carbazol-8-carboxilato
de metilo. Este producto se disolvió en una mezcla de
tetrahidrofurano con metanol y se añadió a ello 1 ml de
trietilamina. Se efectuó después la hidrogenación en presencia de
paladio-carbono bajo presión atmosférica a
temperatura ordinaria para dar por ello 300 mg del compuesto del
título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 4,04 (s, 3H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,06 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 12,11 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
22
Se añadieron 5 ml de una solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico a una solución de 1,7 g (9,73 mmoles) de
2-amino-1-naftalenotiona
en etanol (30 ml) y la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo. Se
añadieron a esta mezcla 2,54 g (9,76 mmoles) de
2-cloro-3,5-dinitrobenzoato
de metilo y la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 1
hora. Se añadieron a esta mezcla 10 ml de una solución acuosa 2 N
de hidróxido sódico y 40 ml de etanol, y la mezcla obtenida se
calentó bajo reflujo durante 10 horas más. Se volvió después a
temperatura ambiente y se concentró. Después de añadir agua, se
añadió lentamente a ello bajo agitación ácido clorhídrico 1 N para
regular por ello el valor del pH en aproximadamente 1. El
precipitado se recuperó por filtración y se lavó sucesivamente con
etanol y metanol para dar por ello 1,14 g del compuesto del
título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
11,37 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
23
Se añadieron sucesivamente 10 ml de tricloruro de
fósforo y 2 ml de dimetilformamida a una suspensión de 1,82 g (5,39
mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 22 en cloroformo
(60 ml) a 0ºC. Se volvió después lentamente a temperatura ambiente
y se agitó durante la noche. Después de destilar completamente el
disolvente de la mezcla bajo presión reducida, se añadieron al
residuo 30 ml de diclorometano. Mientras se agitaba a 0ºC, se
añadió gota a gota a la mezcla una solución de 5 ml de
N,N-dimetiletilendiamina en diclorometano (30 ml).
Se volvió después lentamente la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, A
continuación, se añadieron a ello agua y una solución acuosa
saturada de carbonato de hidrógeno y sodio, y la mezcla obtenida se
agitó y filtró a través de celite para eliminar de ésta por ello las
materias insolubles. La capa orgánica se absorbió, se lavó
sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a
sequedad y se recristalizó en etanol para dar por ello 956 mg del
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,20 (s, 6H), 2,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s ancho, 1H), 8,39 (d,
J = 2,9 Hz, 1H), 9,50 (s ancho, 1H).
Ejemplo de producción
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar ácido
5,6-dihidro-3-(4-metilbencenosulfonamido)-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxílico,
que se había obtenido calentando bajo reflujo
6-(4-metilbencenosulfonamido)-2-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico en
xileno, de la misma manera que la del Ejemplo de producción 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,26 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (dt, J
= 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0, 9,2
Hz, 1H), 8,01 (d,
\hbox{J =}8,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
Ejemplo de producción
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 4,24 g (22,5 mmoles) de
hidrocloruro de 1-naftilhidrazina en ácido acético
(35 ml) se hizo hervir lentamente y se añadió gota a gota a ello
bajo agitación una solución de 3,4 g (20,6 mmoles) de
2-nitrofenilacetaldehído en ácido acético (15 ml).
Tras completarse el goteo, la mezcla obtenida se calentó bajo
reflujo durante 1 hora. Se añadieron después adicionalmente a ello
20 ml de una mezcla de ácido clorhídrico 1 N con ácido acético y la
mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 1 hora más. Después
de destilar el disolvente, se disolvió el residuo añadiendo a ella
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una
solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio, agua y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. Después de destilar el disolvente, el residuo se
purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar por
ello 1,91 g (rendimiento: 32%) de
7-(2-nitrofenil)benz[g]indol.
Después, se disolvió el producto obtenido en acetato de etilo (60
ml) y se añadieron a ello 200 mg de óxido de platino (IV). Se
efectuó después la reducción catalítica bajo presión atmosférica en
una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente para dar por ello
1,7 g (rendimiento: 99%) de
7-(2-aminofenil)benz[g]indol.
A continuación, se añadieron 20 ml de etanol a
540 mg (2,1 mmoles) de
7-(2-aminofenil)benz[g]indol y
260 mg (2,5 mmoles) de glioxilato de etilo (polímero) y la mezcla
obtenida se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después de
destilar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar por ello 380 mg (rendimiento:
53%) del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
1,64 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,74 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,63-7,77 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,79-7,85 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H),
8,35 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H),
8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 10,98 (s
ancho, 1H).
Se añadieron 457 mg (10,5 mmoles) de hidruro
sódico (55% aceitoso) a una solución de 1,44 g del compuesto del
Ejemplo de producción 3 en dimetilformamida (50 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla obtenida se agitó durante 50 minutos. Se
añadió después a ella 1 ml (10,5 mmoles) de cloroformiato de etilo a
0ºC y la mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 2
horas y después a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de
añadir agua, el precipitado se recuperó por filtración, se lavó con
agua y se secó. Se disolvió después en una mezcla de diclorometano
con metanol y se separaron por filtración las materias insolubles.
Después de concentrar, se añadió sucesivamente a ello etanol y
ácido clorhídrico concentrado. El hidrocloruro formado así se
recuperó por filtración y se recristalizó en etanol para dar por
ello 1,24 g del compuesto del título.
P.f.: 254-255ºC (recristalizado
en etanol).
Espectrometría de masas FAB m/z: 358 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 3,49 (q, J = 5,5 Hz, 2H),
4,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
9,70 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C22H19N3O2\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 64,15 | 5,38 | 10,20 |
encontrado | 64,38 | 5,05 | 10,22 |
Se añadieron 13,2 mg (0,549 mmoles) de hidruro
sódico a una solución de 105 mg (0,282 mmoles) del compuesto del
Ejemplo de producción 5 en dimetilformamida (2,5 ml) a 0ºC y la
mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 10
minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadieron después a ella 53,6 \mul (0,564 mmoles) de
cloroformiato de etilo a 0ºC y la mezcla obtenida se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. Después de extraer
añadiendo agua y cloroformo, la capa orgánica se absorbió, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice y se convirtió en su
hidrocloruro usando ácido clorhídrico 1 N (etanol) para dar por ello
106 mg del compuesto del título.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 240ºC y
descompuesto a aproximadamente 250-254ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 400 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,78 (s, 3H), 2,90 (s, 6H),
3,48-3,54 (m, 2H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,80
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,3,
9,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
8,87-8,91 (m, 2H), 9,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,88 (s
ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C24H21N3O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 63,50 | 5,33 | 9,26 |
encontrado | 63,42 | 5,04 | 9,16 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 21 \mul (0,168 mmoles) de un
complejo de borano/piridina (aproximadamente 8 M) a una suspensión
de 84 mg (0,211 mmoles) de un compuesto preparado convirtiendo el
compuesto del Ejemplo 2 en su base libre en ácido acético (1,5 ml)
y la mezcla obtenida se agitó a 70ºC durante 3 horas. Se acidificó
después añadiendo a ello ácido clorhídrico 1 N a temperatura
ambiente, se agitó durante 1 minuto y se neutralizó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Seguidamente, se
extrajo añadiendo a ello una mezcla de diclorometano con etanol. La
capa orgánica se absorbió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de
capa fina preparativa y se convirtió en su hidrocloruro usando ácido
clorhídrico 1 N para dar por ello 44 mg del compuesto del
título.
P.f.: 247\sim248ºC (descomposición)
(recristalizado en etanol)
Espectrometría de masas FAB m/z: 402 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,50 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,49 (t, J
= 5,7 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,95-5,05
(m, 1H), 5,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08-8,15 (m, 2H), 8,21 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,90 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como C24H24N3O3Cl
C | H | N | |
calculado | 65,82 | 5,52 | 9,60 |
encontrado | 65,49 | 5,53 | 9,49 |
Una solución de 4,9 g (14 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 8 en dimetilformamida (70 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión de 0,9 g (37,5 mmoles) de hidruro
sódico en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se
añadieron después a ello 2,5 g (23 mmoles) de cloroformiato de etilo
bajo enfriamiento con hielo y agitación. Se añadió a ello 15
minutos después acetato de etilo, y la mezcla obtenida se lavó
sucesivamente con amoníaco acuoso diluido y una solución acuosa de
cloruro sódico, y se secó sobre sulfato magnésico. Después de
concentrar, se añadió a ello metanol y se recuperaron cristales por
filtración. Se suspendieron después estos cristales en metanol y se
acidificaron añadiendo a ello bajo agitación ácido clorhídrico 1 N.
Después de agitar a temperatura ambiente y concentrar, se añadió a
ello etanol y el precipitado formado así se recuperó por filtración
para dar por ello 4,3 g del compuesto del título.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 250ºC,
descompuesto gradualmente desde aproximadamente 260ºC y descompuesto
rápidamente a aproximadamente 273-275ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 376 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,22-2,36 (m, 2H),
2,72-2,80 (m, 2H), 2,92 (s, 6H),
3,44-3,54 (m, 2H), 3,54-3,60 (m,
2H), 4,38-4,46 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
8,17 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d,
\hbox{J =}8,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,52 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C22H21N3O3\cdotHCl\cdot1H2O
C | H | N | |
calculado | 61,47 | 5,63 | 9,77 |
encontrado | 61,47 | 5,57 | 9,77 |
Se disolvieron 0,5 g (1,2 mmoles) del compuesto
del Ejemplo 4 en una mezcla de agua (50 ml) con metanol (25 ml) y se
añadieron a ello 1,2 ml de ácido clorhídrico 1 N. Seguidamente, se
efectuó hidrogenación en presencia de
paladio-carbono bajo una presión de hidrógeno de
aproximadamente 4,5 kg/cm^{2}. Después de confirmar que se había
completado la reacción por cromatografía de capa fina, se separó
por filtración e catalizador y el residuo se concentró hasta
aproximadamente 2/3. Después de añadir a ello 50 ml de agua y 5 ml
de amoníaco acuoso concentrado, la mezcla obtenida se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se absorbió, se lavó con una
solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna
de gel de sílice para dar por ello 0,35 g del compuesto del
título.
Espectrometría de masas FAB m/z: 378 ([M+H]+)
1H-NMR (CDCL3) \delta (ppm):
1,92-2,30 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,70 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 3,06-3,32 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 4,95 (t ancho, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,15 (dd,
J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C22H23N3O3\cdot1H2O
C | H | N | |
calculado | 66,82 | 6,37 | 10,63 |
encontrado | 67,10 | 6,03 | 10,34 |
El compuesto del Ejemplo 5 se resolvió con una
columna de resolución óptica [Chiralcel OD, fabricada por Daicel;
eluido con n-hexano/2-propanol
(7:3-6:4). La fracción eluida más pronto se
concentró a sequedad para dar por ello el compuesto del título.
P.f.: 160\sim162ºC
Espectrometría de masas FAB m/z: 378 ([M+H]+)
1H-NMR (CDCL3) \delta (ppm):
1,90-2,30 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,77 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 3,04-3,31 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 4,95 (t ancho, J = 4,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C22H23N3O3\cdot0,75H2O
C | H | N | |
calculado | 67,59 | 6,32 | 10,75 |
encontrado | 67,34 | 5,93 | 10,48 |
Ángulo de rotación [\alpha]D27: + 9,8º
(c = 1,0, CHCl3).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto del Ejemplo de producción 10 por el mismo método que el
del Ejemplo 2.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 255ºC y
descompuesto gradualmente desde aproximadamente 265ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 362 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,83-2,94 (m, 8H), 3,45 (s ancho,
2H), 3,64 (t ancho, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 (t ancho, J = 6,0 Hz,
2H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (dd,
J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 0,8,
7,6 Hz, 1H), 9,44 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C21H19N3O3\cdotHCl\cdot0,75H2O
C | H | N | |
calculado | 61,31 | 5,27 | 10,21 |
encontrado | 61,17 | 5,04 | 10,16 |
Se disolvieron en dimetilformamida (20 ml) 590 mg
(2,2 mmoles) del compuesto del Ejemplo de producción 15. Después de
añadir a ello 720 mg (4,4 mmoles) de
N,N'-carbonildiimidazol, la mezcla obtenida se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron después
adicionalmente 0,97 ml (8,8 mmoles) de
N,N-dimetiletilendiamina y la mezcla obtenida se
agitó durante la noche seguido por concentración. Se añadió agua al
residuo y la mezcla obtenida se extrajo con una mezcla de acetato
de etilo con tetrahidrofurano. La capa orgánica se absorbió, se
lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y agua, y se secó sobre sulfato magnésico. Después de
concentrar, se purificó el residuo por cromatografía de columna de
gel de sílice para dar por ello 250 mg de
2,3-dihidro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-oxo-6H-furo[3,2-c]carbazol-7-carboxamida.
Este producto se disolvió en dimetilformamida (10 ml). Después de
añadir a ello 60 mg (1,5 mmoles) de hidruro sódico (60% aceitoso),
la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos.
Después de añadir a ello 0,145 ml (1,5 mmoles) de cloroformiato de
etilo bajo enfriamiento con hielo, la mezcla obtenida se agitó
durante 30 minutos y se acidificó después añadiendo a ella ácido
clorhídrico 1 N. Después de concentrar, se añadió a ella una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla obtenida
se extrajo con una mezcla de acetato de etilo con tetrahidrofurano.
La capa orgánica se absorbió, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato magnésico, se concentró y se purificó por cromatografía de
columna de gel de sílice. Se suspendió después en etanol (20 ml).
Después de añadir a ello 1 ml de ácido clorhídrico 1 N y agitar, se
recuperaron cristales por filtración para dar por ello 175 ml del
compuesto del título.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 240ºC y
descompuesto a aproximadamente 270-273ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 364 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s ancho, 6H), 3,42-3,50 (m,
2H), 4,39-4,45 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,78 (t,
\hbox{J =}7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 9,62 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C20H17N3O4\cdotHCl\cdot0,15H2O
C | H | N | |
calculado | 59,68 | 4,58 | 10,44 |
encontrado | 59,64 | 4,49 | 10,33 |
Se disolvieron en ácido acético (1 ml) 105,5 mg
(0,29 mmoles) del compuesto del Ejemplo 8. Se añadieron después a
ello bajo agitación a temperatura ambiente 36 \mul de un complejo
de borano/piridina 8 M. La mezcla obtenida se agitó durante 4,5
horas. Después de añadir a ello 30 \mul de un complejo de
borano/piridina 8 M, la mezcla obtenida se agitó adicionalmente
durante la noche y se concentró. Se extrajo después añadiendo a
ella agua, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y
sodio y cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de
columna de gel de sílice. El producto obtenido así se recristalizó
en etanol/diisopropiléter para dar por ello 22,6 mg del compuesto
del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,24 (s, 6H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J
= 6,8 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 2,8, 10,0 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 6,8,
10,0 Hz, 1H), 5,43-5,49 (m, 1H), 5,80 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz,
1H).
Se disolvieron en 20 ml de una mezcla de
acetonitrilo con agua (84:16) 0,23 g (0,57 mmoles) del compuesto del
Ejemplo de producción 17 y 95 mg (0,1 mmoles) de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (95 mg, 0,1 mmoles). Se
calentó después la mezcla obtenida en atmósfera de nitrógeno para
destilar por ello el disolvente, mientras se añadía gota a gota a
ella una mezcla de acetonitrilo con agua (84:16) para mantener el
volumen de la mezcla en un nivel constante. Después de continuar
esta operación durante aproximadamente 3 horas, se confirmó la
desaparición de los compuestos de partida por cromatografía de capa
fina. Se concentró después la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 1/4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se absorbió, se lavó sucesivamente con amoníaco acuoso
diluido y una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía de capa fina preparativa y se convirtió después en su
hidrocloruro por el mismo método que el del Ejemplo 4 para dar por
ello 0,1 g del compuesto del título.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 250ºC,
descompuesto gradualmente desde aproximadamente 260ºC y descompuesto
rápidamente a aproximadamente 267-269ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 362 ([M+H]+)
1H-NMR
(DMSO-d6\cdotD2O) \delta (ppm):
2,24-2,34 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,76 (t ancho, J =
6,0 Hz, 2H), 3,31 (t ancho, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (t ancho, J = 6,0
Hz, 2H), 4,36 (t ancho, J = 5,2 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C21H19N3O3\cdotHCl\cdot0,2H2O
C | H | N | |
calculado | 62,83 | 5,12 | 10,47 |
encontrado | 62,78 | 5,09 | 10,36 |
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar el compuesto del Ejemplo de producción 7 con
1-(2-aminoetil)pirrolidina por los mismos
métodos que los del Ejemplo de producción 8 y el Ejemplo 4.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 235ºC y
descompuesto gradualmente desde aproximadamente 260ºC.
Espectrometría de masas FAB m/z: 402 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,86 (s ancho, 2H), 2,01 (s ancho, 2H),
2,23-2,32 (m, 2H), 2,71-2,79 (m,
2H), 3,15 (s ancho, 2H), 3,46-3,74 (t ancho+m, J =
6,0 Hz, 4H+2H), 4,40 (t ancho, J = 5,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,10 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C24H23N3O3\cdotHCl\cdot1,5H2O
C | H | N | |
calculado | 62,00 | 5,85 | 9,04 |
encontrado | 62,27 | 5,49 | 9,03 |
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar el compuesto del Ejemplo de producción 2 con
1-(2-aminoetil)pirrolidina por los mismos
métodos que los del Ejemplo de producción 3 y el Ejemplo 1.
Espectrometría de masas FAB m/z: 384 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,78-1.92 (m, 2H),
1,94-2,06 (m, 2H), 3,08-3,22 (m,
2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H),
4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
10,29 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C24H21N3O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 65,83 | 5,52 | 9,60 |
encontrado | 66,04 | 5,57 | 9,53 |
Una solución de 200 mg (0,49 mmoles) del
compuesto del Ejemplo de producción 23 en tetrahidrofurano (15 ml)
se agitó a temperatura ambiente y se añadieron sucesivamente a ella
0,5 ml de trietilamina y 200 \mul (2,09 mmoles) de cloroformiato
de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante la
noche, la mezcla de reacción se concentró y extrajo añadiendo a ella
agua, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y
sodio y diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró a sequedad. El residuo se
recristalizó en etanol para ar por ello 104 mg de la base libre del
compuesto del título. A continuación, este producto se suspendió en
metanol y se añadió a ello bajo agitación ácido clorhídrico
concentrado. Se concentró después a sequedad la mezcla obtenida
para dar por ello el compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s, 6H), 3,49 (s ancho, 2H), 4,38 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,49-8,52 (m, 1H),
8,59-8,62 (m,1H), 9,72 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y
3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,92 (s ancho, 6H), 3,44-3,57 (m,
2H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,65 (dd,
\hbox{J =}0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,53 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que el del Ejemplo 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 378 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,88 (s, 6H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46 (s
ancho, 2H), 4,40 (t ancho, J = 5,6 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 9,68 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C21H19N3O4\cdotHCl\cdot1,25H2O
C | H | N | |
calculado | 57,80 | 5,20 | 9,63 |
encontrado | 57,99 | 5,07 | 9,69 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que el del Ejemplo 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 376 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,46 (s ancho, 2H), 4,43 (t ancho, J
= 5,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
8,23 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz,
1H), 9,52 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furano
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y
3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,91 (s ancho, 6H), 3,40-3,55 (m,
2H), 4,41-4,51 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,46 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
\alpha-tetralona e hidrocloruro de ácido
2-hidrazinobenzoico y repitiendo los procedimientos
de los Ejemplos de producción 1, 2 y 3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,49 (s ancho, 2H), 4,49 (t, J = 5,5
Hz, 2H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 8,11-8,18 (m, 3H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,59 (s ancho, 1H), 9,76 (d,
J = 8,3 Hz, 1H).
J = 8,3 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C22H19N3O2\cdotHCl\cdot0,2H2O
C | H | N | |
calculado | 66,48 | 5,17 | 10,57 |
encontrado | 66,47 | 5,20 | 10,51 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar el compuesto del Ejemplo de producción 2 con
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
de la misma manera que los del Ejemplo de producción 3 y el Ejemplo
1.
Espectrometría de masas FAB m/z: 372 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,03-2,13 (m, 2H), 2,74 (s, 6H),
3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,69 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O2\cdotHCl\cdot0,3H2O
C | H | N | |
calculado | 66,84 | 5,51 | 10,17 |
encontrado | 66,75 | 5,45 | 10,03 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
2-indanona e hidrocloruro de ácido
2-hidrazinobenzoico y repitiendo los procedimientos
de los Ejemplos de producción 1 y 3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (CD3OD) \delta (ppm):
3,02 (s, 6H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,50 (t, J =
5,8 Hz, 2H), 7,28 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 1,0,
7,6 Hz, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz,
1H), 8,25 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H).
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,91 (s ancho, 6H), 3,50-3,56 (m,
2H), 4,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H),
7,77-7,82 (m, 1H), 7,87-7,92 (m,
1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,37-8,40
(m, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 0,5, 8,8
Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,81 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H), 10,04 (s
ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
6-metoxi-\beta-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 24 y 3
y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,93 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 3,47-3,54
(m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,39-4,45 (m, 2H), 7,46 (dd,
J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4
Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 9,16 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O3\cdotHCl\cdot1,5H2O
C | H | N | |
calculado | 61,26 | 5,59 | 9,32 |
encontrado | 61,08 | 5,46 | 9,40 |
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
5-metoxi-\beta-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y 3
y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,44-3,51 (m, 2H),
4,04 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 3,4, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 8,52 (dd, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,93
(s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O3\cdotHCl\cdot1,3H2O
C | H | N | |
calculado | 61,76 | 5,54 | 9,40 |
encontrado | 61,89 | 5,32 | 9,45 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s, 6H), 3,47-3,55 (m, 2H),
4,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,86-7,95 (m, 3H), 8,36-8,44 (m,
3H), 9,24-9,29 (m, 1H), 10,41 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
procedimiento que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
9,82 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
7-metoxi-\beta-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y 3
y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,85 (s ancho, 6H), 3,35-3,46 (m,
2H), 4,08 (s, 3H), 4,39 (s ancho, 2H), 7,32 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz,
1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
8,09-8,19 (m, 3H), 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,97
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,25 (s ancho, 1H).
Se suspendieron 304 mg (1,91 mmoles) de
3-amino-2-naftol,
477 mg (1,81 mmoles) de
2-cloro-3,5-dinitrobenzato
de metilo y 178 mg (2,17 mmoles) de acetato sódico en una mezcla de
agua (5 ml) con etanol (10 ml) y se calentaron bajo reflujo durante
7 horas. Después de añadir a ello 3 ml de una solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
durante 2,5 horas más y se volvió después a temperatura ambiente.
Después de añadir a ella 10 ml de ácido clorhídrico 1 N, el
precipitado formado así se recuperó por filtración y se lavó
sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 1 N y etanol para dar por
ello 430 mg de ácido
3-nitro-12H-benzo[b]fenoxazina-1-carboxílico.
Se trató después este producto por los mismos métodos que los del
Ejemplo de producción 23 y el Ejemplo 13 para dar por ello el
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,40 (t, J
= 5,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,69 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H),
9,82 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
\beta-tetralona e hidrocloruro de ácido
5-cloro-2-hidrazinobenzoico
y repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2
y 3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s ancho, 6H), 3,39-3,53 (m,
2H), 4,38-4,48 (m, 2H), 7,68-7,75
(m, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
9,46 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C22H18N3O2Cl\cdotHCl\cdot1,75H2O
C | H | N | |
calculado | 57,46 | 4,93 | 9,14 |
encontrado | 57,65 | 4,57 | 8,76 |
El compuesto del título se obtuvo saponificando
un éster del compuesto del Ejemplo de producción 20 y repitiendo
después los procedimientos del Ejemplo de producción 3 y el Ejemplo
2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s ancho, 6H), 3,43-3,53 (m,
2H), 4,40-4,46 (m, 2H), 6,80-6,83
(m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz,
1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz, 1H), 8,89
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 9,91 (dd, J = 0,9, 7,9 Hz,
1H), 11,67-11,71 (m, 1H).
Análisis elemental: como
C21H18N4O3\cdotHCl\cdot1,3H2O
C | H | N | |
calculado | 58,08 | 5,01 | 12,90 |
encontrado | 57,94 | 4,78 | 12,72 |
El compuesto del título se obtuvo por el mismo
método que el del Ejemplo de producción 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 359 ([M+H]+)
1H-NMR
(DMSO-d6+D2O) \delta (ppm): 2,94 (s, 6H), 3,54 (t
ancho, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (t ancho, J = 5,6 Hz, 2H), 7,89 (t, J
= 7,6 Hz, 1H), 7,91-7,99 (m, 2H),
8,30-8,37 (m, 2H), 8,89-8,95 (m,
1H), 9,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H).
Análisis elemental: como
C21H18N4O2\cdot2HCl\cdot0,5H2O
C | H | N | |
calculado | 57,28 | 4,81 | 12,72 |
encontrado | 57,28 | 4,97 | 12,60 |
Se disolvieron 268 mg (0,641 mmoles) de la base
libre del compuesto del Ejemplo 27 en ácido acético (10 ml) y se
añadió a ello paladio al 10%-carbono. Se efectuó después la
reducción catalítica a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno Después de separar por filtración el
paladio-carbono a través de celite, se concentró el
filtrado. Seguidamente, se añadió a él agua y una solución acuosa
saturada de carbonato de hidrógeno y sodio y la mezcla obtenida se
agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recuperó por
filtración, se lavó con agua y se suspendió en metanol. Después de
añadir a ello ácido clorhídrico concentrado, la mezcla obtenida se
agitó a temperatura ambiente. Así, se convirtió en una solución
homogénea y se formó después un precipitado. El precipitado se
recuperó por filtración para dar por ello 179 mg del compuesto del
título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J
= 5,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,38-7,48
(m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,65 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
8-metoxi-\beta-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y
3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,91 (s ancho, 6H), 3,40-3,53 (m,
2H), 4,23 (s, 3H), 4,40-4,49 (m, 2H), 7,33 (d,
\hbox{J =}7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,35 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O3\cdotHCl\cdot0,65H2O
C | H | N | |
calculado | 63,42 | 5,39 | 9,65 |
encontrado | 63,31 | 5,14 | 9,68 |
Se disolvieron 300 mg (1,1 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 21 en una mezcla de tetrahidrofurano (10
ml) con metanol (10 ml). Después de añadir a ello 5 ml de hidróxido
sódico 1 N, la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 1
hora. Se disolvió después ácido
7H-pirido[4,3-c]carbazol-8-carboxílico,
aislado de manera convencional, en dimetilformamida (40 ml) y se
añadieron a ello 360 mg (2,2 mmoles) de
N,N'-carbonildiimidazol. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron a ello 0,48
ml (4,4 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina y la
mezcla obtenida se agitó durante la noche. Después de concentrar,
se extrajo añadiendo agua y acetato de etilo. La capa orgánica se
absorbió, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y agua, y se secó sobre sulfato magnésico.
Después de concentrar, se purificó el residuo por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar por ello 250 mg de
N-[2-(dimetilamino)etil]-7H-pirido[4,3-c]carbazol-8-carboxamida.
Después, este producto se hizo reaccionar y trató de la misma manera
que el del Ejemplo 2 para dar por ello 110 mg del compuesto del
título.
P.f.: coloreado desde aproximadamente 270ºC y
descompuesto a 279ºC.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89-2,93 (m, 6H),
3,49-3,54 (m, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,85
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,40-8,44 (m, 2H), 8,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,04
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,10 (s ancho, 1H),
10,44 (s, 1H).
Análisis elemental:
C21H18N4O2\cdot2HCl\cdot2H2O
C | H | N | |
calculado | 53,97 | 5,18 | 11,99 |
encontrado | 54,11 | 4,99 | 11,99 |
El compuesto del título se obtuvo haciendo
reaccionar el compuesto del Ejemplo de producción 2 con
N,N-dimetil-1,4-butanodiamina
por los mismos métodos que los del Ejemplo de producción 3 y el
Ejemplo 1.
Espectrometría de masas FAB m/z: 386 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,68-1,85 (m, 4H), 2,74 (s, 6H),
3,09 (t ancho, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (t ancho, J = 6,4 Hz, 2H),
7,64-7,70 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,79-7,85 (m, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,16-8,24 (m, 2H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,83
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,99 (s ancho,
1H).
Análisis elemental: como
C24H23N3O2\cdotHCl\cdot0,5H2O
C | H | N | |
calculado | 66,89 | 5,85 | 9,75 |
encontrado | 66,54 | 5,71 | 9,66 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,93 (s, 6H), 3,48-3,55 (m, 2H),
4,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J =
1,3, 8,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,92 (s, 6H), 2,93 (s, 3H),
3,46-3,58 (m, 2H), 4,41-4,51 (m,
2H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1H), 8,21
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 9,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H), 9,47
(dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 9,86 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C21H18N4O2\cdot2HCl\cdot0,75H2O
C | H | N | |
calculado | 56,70 | 4,87 | 12,59 |
encontrado | 56,78 | 4,82 | 12,36 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
\beta-tetralona y ácido
5-nitro-2-hidrazinobenzoico
y repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2
y 3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s, 6H), 3,44-3,52 (m, 2H),
4,45 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
8,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 9,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,75 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
\beta-tetralona e hidrocloruro de ácido
2-hidrazino-5-metilbenzoico
y repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y
3 y el Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,71 (s, 3H), 2,90 (s ancho, 6H),
3,38-3,55 (m, 2H), 4,39-4,46 (m,
2H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,81-7,88
(m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H),
8,18-8,23 (m, 1H), 8,22-8,27 (m,
1H), 8,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,88-8,95 (m,
2H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O2\cdotHCl\cdot1,5H2O
C | H | N | |
calculado | 63,52 | 5,79 | 9,66 |
encontrado | 63,63 | 5,48 | 9,70 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,88 (s ancho, 6H), 3,37-3,52 (m,
2H), 3,50-3,64 (m, 4H), 4,36-4,44
(m, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s ancho, 1H), 8,15 (dd, J
= 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,57 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C21H20N4O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 58,54 | 5,38 | 13,00 |
encontrado | 58,50 | 5,49 | 12,77 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s ancho, 6H), 3,42-3,49 (m,
2H), 4,36-4,42 (m, 2H), 6,35 (s, 2H), 7,29 (d,
\hbox{J =}8,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 0,8, 7,7 Hz, 1H), 9,35 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
6-bromo-\beta-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2 y
3 y el Ejemplo 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 436 ([M+H]+),
438 ([M+2+H]+),
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s, 3H), 3,48 (s ancho, 2H), 4,42 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H),
8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
8,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,74 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C22H18N3O2Br\cdotHCl\cdot0,6H2O
C | H | N | |
calculado | 54,64 | 4,21 | 8,69 |
encontrado | 54,36 | 3,94 | 8,56 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 358 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,90 (s ancho, 6H), 3,39-3,53 (m,
2H), 4,37-4,48 (m, 2H), 7,60-7,70
(m, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H),
8,16-8,20 (m, 1H), 8,21-8,26 (m,
1H), 8,66 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,93 (s,
1H).
Análisis elemental: como C22H19N3O2\cdotHCl
C | H | N | |
calculado | 67,09 | 5,12 | 10,67 |
encontrado | 66,94 | 5,22 | 10,65 |
\newpage
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto del Ejemplo 4 de la misma manera que el del Ejemplo 5.
Espectrometría de masas FAB m/z: 362 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,79-2,01 (m, 4H), 2,89 (s, 6H),
2,90 (t ancho, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (t ancho, J = 6,0 Hz, 2H),
3,46 (t ancho, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39 (t ancho, J = 6,0 Hz, 2H),
7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz,
1H), 9,74 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C22H23N3O2\cdotHCl\cdot0,75H2O
C | H | N | |
calculado | 64,23 | 6,25 | 10,21 |
encontrado | 64,35 | 6,20 | 10,15 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 1,20 (s, 6H), 2,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (s,
6H), 3,43 (s ancho, 2H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,7
Hz, 2H), 7,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,20
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 10,08 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C24H25N3O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 62,94 | 6,16 | 9,18 |
encontrado | 63,06 | 6,27 | 9,14 |
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
\beta-tetralona e hidrocloruro de ácido
2-hidrazino-5-metoxibenzoico
y repitiendo los procedimientos de los Ejemplos de producción 1, 2
y 3 y el Ejemplo 2.
Espectrometría de masas FAB m/z: 436 ([M+H]+),
438 ([M+2+H]+),
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s ancho, 6H), 3,40-3,52 (m,
2H), 4,03 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,76-7,85
(m, 1H), 8,17 (dd, J = 0,4, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,84 (dd, J =
0,4, 8,4 Hz, 1H), 9,57 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 62,51 | 5,47 | 9,51 |
encontrado | 62,44 | 5,22 | 9,48 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 22 se calentó bajo
reflujo en ácido bromhídrico del 47%. Se redujo catalíticamente
después la mezcla de reacción a temperatura ambiente mediante el
uso de paladio-carbono como catalizador. El producto
obtenido se convirtió en el hidrocloruro por un método convencional
para dar por ello el compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,92 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 3,48 (q, J = 5,5 Hz, 2H),
4,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,73
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 9,60 (s ancho, 1H), 10,01 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 37 se hidrogenó en
presencia de un catalizador de paladio-carbono a
temperatura ordinaria bajo presión atmosférica para dar por ello el
compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 3,44-3,51
(m, 2H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77
(s, 1H), 7,84 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz,1H), 8,22
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 8,63 (s, 1H), 9,94 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo de producción 24 se
trató de la misma manera que el del Ejemplo de producción 3 para dar
por ello
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-metilbencenosulfonamido)-7H-benzo[c]carbazol-8-carboxamida.
Después se hizo reaccionar este producto con hidruro sódico y
cloroformiato de etilo en dimetilformamida bajo enfriamiento con
hielo para dar por ello
5-[2-(dimetilamino)etil]-11-(N-etoxicarbonil-4-metilbencenosulfonamido)-4H-benzo[c]pirimido[5,6,1-jk]carbazol-4,6(5H)-diona.
A continuación, se trató este producto con una solución acuosa 1 N
de hidróxido sódico en una mezcla de metanol con tetrahidrofurano
(1:1) y se convirtió después en el hidrocloruro de manera
convencional seguido por recristalización en etanol para dar por
ello el compuesto del título.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,28 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,48 (s ancho, 2H),
4,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 8,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,56 (s
ancho, 1H), 10,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron bajo reflujo en ácido bromhídrico
del 47% (15 ml) 341 mg (0,648 mmoles) de la base libre del compuesto
del Ejemplo 48 y 419 mg (4,45 mmoles) de fenol, durante 9 horas y
30 minutos, y se volvió después a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se hizo después básica añadiendo a ella una solución
acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio. A continuación,
se extrajo la mezcla obtenida añadiendo a ella acetato de etilo y
tetrahidrofurano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. Se concentró la capa orgánica y el
residuo obtenido se recristalizó en etanol para dar por ello 141 mg
de la base libre del compuesto del título. Se convirtió después
esta base libre en el hidrocloruro de manera convencional para dar
por ello el compuesto del título.
(base libre) 1H-NMR
(DMSO-d6) \delta (ppm): 2,22 (s, 6H), 2,55 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,50-5,53
(m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H),
7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Se añadieron sucesivamente 4 ml de trietilamina y
2 ml de anhídrido acético a una suspensión de 141 mg (0,379 mmoles)
de la base libre del compuesto del Ejemplo 49 en diclorometano (20
ml) bajo agitación a temperatura ambiente, y se continuó la
agitación durante 16 horas. Después de concentrar, se añadieron al
residuo 30 ml de metanol. Seguidamente, se hizo básica la mezcla
obtenida añadiendo a ella una solución acuosa de carbonato de
hidrógeno y sodio. El precipitado se recuperó por filtración y se
lavó con agua. La materia sólida obtenida así se suspendió en
etanol y se añadió a ella ácido clorhídrico concentrado bajo
agitación a temperatura ambiente. Después de añadir adicionalmente
a ella metanol y diclorometano, se continuó la agitación. Después
de concentrar, se añadió a ello etanol y la mezcla obtenida se
calentó bajo reflujo y volvió después a temperatura ambiente. El
precipitado se recuperó por filtración para dar por ello 148 mg del
compuesto del título.
Espectrometría de masas FAB m/z: 415 ([M+H]+)
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,13 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,91 (s, 3H),
3,44-3,52 (m, 2H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,76
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H),
8,06-8,14 (m, 2H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 9,60 (s ancho, 1H), 10,35 (s, 1H).
Análisis elemental: como
C24H22N4O3\cdotHCl\cdot0,6H2O
C | H | N | |
calculado | 62,43 | 5,28 | 12,13 |
encontrado | 62,54 | 5,03 | 11,82 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
(base libre) 1H-NMR (CDCl3)
\delta (ppm): 2,20 (s, 6H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s,
3H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (t, J
= 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,56-8,61
(m, 2H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Análisis elemental: como
C25H26N4O2\cdot2HCl\cdot0,8H2O
C | H | N | |
calculado | 59,83 | 5,78 | 11,17 |
encontrado | 59,83 | 6,02 | 11,16 |
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 2.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,93 (s, 3H), 3,14-3,67 (m, 4H),
3,71-3,80 (m, 2H), 4,40-4,49 (m,
2H), 5,33-5,39 (m, 1H), 7,64-7,70
(m, 1H), 7,73-7,86 (m, 2H),
8,10-8,26 (m, 3H), 8,59-8,65 (m,
1H), 8,83-8,89 (m, 1H), 9,00-9,04
(m, 1H), 9,60 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: como
C23H21N3O3\cdotHCl\cdot1,1H2O
C | H | N | |
calculado | 62,26 | 5,25 | 9,47 |
encontrado | 62,08 | 5,55 | 9,47 |
El compuesto del título se obtuvo tratando el
compuesto del Ejemplo 45 de la misma manera que el del Ejemplo
46.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,89 (s ancho, 6H), 3,39-3,54 (m,
2H), 4,32-4,46 (m, 2H), 7,53-7,56
(m, 1H), 7,65-7,71 (m, 1H),
7,81-7,87 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H), 8,60 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,29-9,39
(ancho, 1H), 10,25 (s, 1H).
Análisis elemental: como
C22H19N3O3\cdotHCl\cdotH2O
C | H | N | |
calculado | 61,76 | 5,18 | 9,82 |
encontrado | 61,92 | 4,90 | 9,84 |
El compuesto del título se obtuvo partiendo de
5-metoxi-1-tetralona
e hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico y
repitiendo el procedimiento del Ejemplo 18.
1H-NMR (DMSO-d6)
\delta (ppm): 2,92 (s, 6H), 3,46-3,55 (m, 2H),
4,02 (s, 3H), 4,42-4,46 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,1
Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12
(d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34-8,44 (m, 2H), 8,63 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,78 (s ancho, 1H).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 36.
1H-NMR
(DMSO-d6+D2O) \delta (ppm):
1,84-1,94 (m, 2H), 2,01-2,13 (m,
2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 3,57-3,64
(m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H),
4,43-4,49 (m, 2H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94
(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
9,12 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 9,40-9,45 (m,
1H).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 36.
1H-NMR
(DMSO-d6+D2O) \delta (ppm): 2,92 (s, 3H), 2,93 (s,
3H), 3,47-3,55 (m, 2H), 4,41-4,47
(m, 2H), 7,69 (dd,
\hbox{J =}8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,97 (d,
\hbox{J =}9,2 Hz, 1H), 9,10-9,14 (m, 1H), 9,25-9,31 (m, 1H).
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que el del Ejemplo 36.
1H-NMR
(DMSO-d6+D2O) \delta (ppm): 2,93 (s, 3H), 2,95 (s,
6H), 3,51-3,57 (m, 2H), 4,44-4,50
(m, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 9,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Se disolvieron 1,06 g (3,1 mmoles) del compuesto
del Ejemplo de producción 25 en una mezcla de metanol (20 ml) con
tetrahidrofurano (20 ml). Después de añadir a ello una solución
acuosa 1 N de hidróxido sódico (10 ml), la mezcla obtenida se
calentó bajo reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar después.
Seguidamente, se añadió a ello una solución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico (10 ml) y se destiló el disolvente. Se añadió al
residuo N,N-dimetilformamida (50 ml).
Adicionalmente, se añadieron a ello 770 mg (4 mmoles) de
hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
540 mg (4 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 0,4 ml
(3,7 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina, y la
mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió después a ello una solución acuosa de carbonato de hidrógeno
y sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró
después. El precipitado formado así se lavó con etanol y se
recuperó por filtración para dar por ello 660 mg de un compuesto
intermedio (rendimiento: 55%).
Se disolvieron 100 mg (0,26 mmoles) de este
compuesto intermedio en N,N-dimetilformamida (20
ml) y se añadieron a ello bajo una corriente de nitrógeno gaseoso
22 mg (0,55 mmoles) de hidruro sódico (60% aceitoso). Después de
agitar la mezcla obtenida durante 1 hora, se añadieron ello a
temperatura ambiente 0,046 ml (0,6 mmoles) de cloroformiato de
metilo. Después, se acidificó inmediatamente la mezcla con ácido
clorhídrico 1 N y se hizo después débilmente alcalina con una
solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio seguido
por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró después a sequedad. El
residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice
para dar por ello 25 mg del compuesto del título (rendimiento:
24%).
Espectrometría de masas FAB m/z: 409 ([M+H]+)
1H-NMR (CDCl3) \delta (ppm):
2,39 (s, 6H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
7,66-7,78 (m, 2H), 7,85-7,93 (m,
2H), 8,01-8,07 (m, 2H), 8,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
8,57-8,63 (m, 1H), 8,73-8,79 (m,
1H), 9,74 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H).
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (I) o sales del mismo aceptables
farmacológicamente:
en la
que
el anillo A representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo condensado
bicíclico en el que al menos uno de los anillos es un anillo
aromático;
el anillo B representa pirrol,
4H-1,4-oxazina,
4H-1,4-tiazina o
4(1H)-piridona;
el anillo C representa un anillo aromático
condensado monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido; e
Y representa un grupo representado o la fórmula
-e-f (en la que e representa un alquileno
C1-C6 y f representa amidino, guanidino o amino
opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6
opcionalmente hidroxilado u opcionalmente
alquilC1-C6aminado;
con la condición de que se excluyen los casos en
los que los anillos A y C son ambos anillos aromáticos monocíclicos
opcionalmente sustituidos,
en los que opcionalmente sustituido en el caso
del anillo A significa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro
opcionalmente hidroxilado o alquilo C1-C6
opcionalmente alquil C1-C6aminado, alcoxi
C1-C6, acilo C1-C6, carbamoilo
opcionalmente C1-C6alquilado y amino opcionalmente
C1-C6alquilado, C1-C6acilado,
arilsulfonilado o alquil C1-C6sulfonilado, y en los
que opcionalmente sustituido en el caso del anillo C significa de 1
a 3 sustituyentes seleccionados de los grupos consistentes en
incluir halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, nitro y amino C1-C6alquilado
o C1-C6acilado.
2. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo A es un naftaleno, indeno,
benzociclohepteno o benzocicloocteno que está opcionalmente
sustituido y opcionalmente hidrogenado en un anillo, o sales del
mismo aceptables farmacológicamente.
3. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo A es un quinolina,
isoquinolina, 4H-1-benzopirano,
1H-2-benzopirano,
1,3-benzodioxol, benzofurano, isobenzofurano,
benzotiofeno, indol o isoindol que está opcionalmente sustituido y
opcionalmente hidrogenado en un anillo y condensado con el anillo B
en el resto de anillo benceno del mismo, o sales del mismo
aceptables farmacológicamente.
4. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo A es un tetralina o indano
opcionalmente sustituido y condensado con el anillo B en el resto
de anillo benceno del mismo, o sales del mismo aceptables
farmacológicamente.
5. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo A es un tetralina o indano
oxo-sustituido y condensado con el anillo B en el
resto de anillo benceno del mismo, o sales del mismo aceptables
farmacológicamente.
6. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo A es un cromano, isocromano,
tetrahidrobenzofurano o tetrahidroisobenzofurano opcionalmente
sustituido y condensado con el anillo B en el resto de anillo
benceno del mismo, o sales del mismo aceptables
farmacológicamente.
7. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo B es un pirrol, o sales del
mismo aceptables farmacológicamente.
8. El compuesto como se ha indicado en la
reivindicación 1ª, en el que el anillo C es un benceno
opcionalmente sustituido, o sales del mismo aceptables
farmacológicamente.
9. El compuesto según alguna de las
reivindicaciones 1ª a 8ª, en el que f en la definición de Y es un
amino sustituido con alquilo C1-6, o sales del mismo
aceptables farmacológicamente.
10. Un procedimiento para producir un compuesto
como se ha indicado en la reivindicación 1ª, o sales del mismo
aceptables farmacológicamente, caracterizado por hacer
reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula
general (II):
en la que los anillos Aa y Ca
representan respectivamente anillos A y C opcionalmente protegidos
como se ha descrito en la reivindicación 1ª; el anillo Ba
representa un pirrol,
4H-1,4-oxazina,
4H-1,4-tiazina o
4(1H)-piridona; fa representa un f
opcionalmente protegido como se ha descrito en la reivindicación
1ª; y e tiene el mismo significado definido en la reivindicación
1ª,
con un compuesto representado por la siguiente
fórmula general (III):
(III)D---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---E
en la que D y E son iguales o
diferentes y cada uno representa un grupo lábil, y eliminar
el(los) grupo(s) protector(es), de haberlos,
del producto obtenido
así.
11. Un agente antitumores que contiene como
ingrediente activo un derivado de heterociclo policíclico
condensado según alguna de las reivindicaciones 1ª a 9ª, o sales
del mismo aceptables farmacológicamente.
12. Una composición medicinal que comprende una
dosis eficaz farmacológicamente del derivado de heterociclo
policíclico condensado según alguna de las reivindicaciones 1ª a
9ª, o sales del mismo aceptables farmacológicamente, y excipientes
aceptables farmacológicamente.
13. El uso de un compuesto según alguna de las
reivindicaciones 1ª a 9ª, o sales del mismo aceptables
farmacológicamente, en una dosis eficaz farmacológicamente para la
fabricación de una composición medicinal para prevenir o tratar
tumores.
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