KR930001407B1 - 신규한 이소인돌 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 종양치료제 - Google Patents

신규한 이소인돌 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 종양치료제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 이소인돌 유도체 및 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 종양치료제
본 발명은 강력한 종양치료 활성을 갖는 신규한 화합물, 더욱 특히 하기에 도시할 일반식[1]로 나타내는 특정한 이소인돌 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
다양한 이소인돌 유도체가 공지되어 있다 : 그러나 하기 일반식으로 나타낸 그룹이 카바졸 골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4-위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3-위치에 결합된 어떤 이소인돌 유도체도 알려져 있지 않다 :
상기 식에서, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내고, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타낸다.
종양학 분야에서의 화학 요법은 최근 수십년에 걸쳐 백혈병 등과 같은 일부 암이 화학요법 치료제만에 의해 높은 치료율로 치료될 수 있을 정도로 개선되어 왔다. 그러나, 현재 화학요법의 가장 중요한 목표로 고려되는, 결장, 위, 폐 등과 같은 내부 기관의 암에 대한 치료율은 매우 낮다. 상기 문제는 현재 인류가 해결해야 할 가장 중요하고 시급한 문제이다. 화학요법 치료제에 대한 암세포의 내성의 획득 및 정상세포에 대한 화학요법 치료제의 독성 또한 심각한 문제이다. 이러한 상황하에서, 현재 사용되는 종양치료제의 결점을 극복하는 새로운 종양치료제의 개발이 매우 요구된다.
본 발명의 발명자들은 상기 언급한 문제들을 해결하기 위해 종양치료 활성 및 낮은 독성을 갖는 화합물에 대한 광범위한 연구를 실행해왔으며, 그 결과, 하기에 도시될 일반식[1]을 갖는 이소인돌 유도체가 상기 문제점들을 해결할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염, 이의 제조방법, 및 이들을 함유하는 종양치료제가 제공된다:
상기 식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 카바모일옥시, 아실, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹은 카바졸 골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4-위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3-위치에 결합되어 있다.
본 발명의 목적은 탁월한 종양치료 활성 및 낮은 독성을 갖는, 포유동물용 약제로서 유용한 신규한 이소인돌 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 언급한 이소인돌 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 언급한 이소인돌 유도체를 포함하는 종양치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 명세서에서, 하기 용어들은 달리 명시하지 않는 한 하기의 정의를 갖는다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하고; 용어 "저급 알킬 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등과 같은 C1-5알킬 그룹을 의미하며; 용어 "알케닐 그룹"은 비닐, 알릴, 부테닐, 데케닐, 헥사데케닐, 헵타데케닐, 옥타데케닐 등과 같은 C2-22알케닐 그룹을 의미하고; 용어 "저급 알킬렌 그룹"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1-메틸트리메틸렌 등과 같은 C1-5알킬렌 그룹을 의미하고; 용어 "아릴 그룹"은 페닐, 톨릴 또는 나프릴 그룹을 의미하고; 용어 "아실 그룹"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등과 같은 C1-6알카노일 그룹 또는 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등과 같은 아로일 그룹을 의미하며; 용어 "아실옥시 그룹"은 아실-O-그룹을 의미하고; 용어 "사이클로알킬 그룹"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 C3-6사이클로알킬 그룹을 의미하고; 용어 "저급 알콕시 그룹"은 저급 알킬-O-그룹을 의미하며; 용어 "아릴옥시그룹"은 아릴-O-그룹을 의미하고; 용어 "저급 알킬티오 그룹"은 저급 알킬-S-그룹을 의미하며; 용어 "아르알킬 그룹"은 아릴-저급 알킬 그룹을 의미하고; 용어 "저급 알킬아미노 그룹"은 저급 알킬-NH-그룹을 의미하고; 용어 "디-저급 알킬아미노 그룹"은그룹을 의미하며; 용어 "저급 알킬설포닐옥시 그룹"은 저급 알킬-SO3-그룹을 의미하고; 용어 "아릴설포닐옥시 그룹"은 아릴-SO3- 그룹을 의미하며; 용어 "저급 알콕시설포닐옥시 그룹"은 저급 알킬-O-SO3- 그룹을 의미하고; 용어 "질소-함유 헤테로사이클릭 그룹"은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등과 같은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며; 용어 "헤테로사이클릭 그룹"은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은, 산소, 황 및 질소원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고; 용어 "헤테로사이클릭 카보닐옥시 그룹"은 헤테로사이클릭 고리-COO- 그룹을 의미하며; 용어 "트리알킬암모니오 그룹"은 트리메틸암모니오, 트리에틸암모니오, 디메틸에틸암모니오, 디에틸메틸암모니오, 트리-n-프로필암모니오, 트리부틸 암모니오 등과 같은 트리-C1-4알킬암모니오 그룹을 의미하며; 용어 "사이클릭 암모니오 그룹"은 피리디니오, 피리다지니오, 피리미디니오, 파라지니오 등과 같은 사이클릭 암모니오 그룹을 의미한다.
R1및 R3의 정의에서, 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 카바모일옥시, 아실 헤테로사이클릭 카보닐옥시 또는 헤테로사이클릭 그룹의 치환체; R2의 정의에서, 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹의 치환체; R4및 R5의 정의에서, 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹의 치환체 및 R4및 R5가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹의 치환체로는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 디-저급 알킬아미노 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹이 포함된다.
R1내지 R5각각이 하이드록실 그룹을 갖는 경우, 하이드록실 그룹은 통상의 공지된 보호 그룹으로 보호될 수 있다.
(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹은 카바졸 골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4- 위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3- 위치에 결합되며 특히 하기 그룹을 포함한다:
상기 식들에서, R1, R2, R3, Y, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
보호된 아미노, 카복실 및 하이드록실 그룹의 보호 그룹으로는 통상 사용되는 보호 그룹 및 특히 테오도라 더블유.그린(Theodora W.Green)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley & Sons, Inc., (1981)]
및 일본국 특허 공고 제52,755/85호 등에 개시된 보호 그룹이 포함된다.
일반식[1]의 이소인돌 유도체의 염은 아미노 그룹 등과 같은 염기성 그룹 또는 하이드록실 또는 카복실 그룹 등과 같은 산성 그룹에서의 통상적인 염일 수 있다.
염기성 그룹에서의 염으로는 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산과의 염; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기 카복실산과의 염; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산과의 염 등을 포함하며, 산성 그룹에서의 염으로는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염; 암모늄 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤젤아민, N-벤질-베타-펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과 같은 질소-함유 유기 염기와의 염 등을 포함한다.
일반식[1]의 이소인돌 유도체가 그 분자내에 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 갖는 경우, 상기 그룹은 할로겐화 음이온, 저급 알킬설포닐옥시 음이온 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬-또는 할로겐-치환된 아릴설포닐옥시 음이온 등과의 염을 형성할 수도 있다.
또한, 일반식[1]의 이소인돌 유도체 및 그의 염은 분자내 염을 형성할 수도 있다.
일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염이 이성질체(예를들면, 광학 이성질체, 기하 이성질체, 토오토머 이성질체 등)를 갖는 경우에, 본 발명은 이성질체 모두를 포함한다. 또한, 본 발명은 수화물, 용매화물 및 그의 다양한 결정형을 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 하기에 설명한다.
일반식[1]의 이소인돌 유도체 및 그의 염은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 하기의 제조경로에 따라서 제조할 수 있다:
[제조방법 1]
[제조방법 2]
[제조방법 3]
[제조방법 4]
[제조방법 5]
[제조방법 6]
[제조방법 7]
상기 식들에서, R1, R2, R3, G, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지고, G1은 산소, 또는 황원자 또는 일반식(여기에서 R2은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹을 나타내고: R2a는 R2의 정의에서 언급한, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬 또는 아실 그룹이며; R6b는 후술되는 R6의 정의에서 언급되는 비치환되거나 치환된 아릴 그룹을 나타내며; R10은 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고; R11은 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 클로로설포닐 그룹을 나타내고; R12은 일반식 R10-CO-(여기에서, R10은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다) 또는 일반식 R11a-NHCO-(여기에서 R11a는 수소원자 또는 R11의 정의에서 언급한 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타내며; X는 할로겐원자를 나타내고; A로 나타낸 화합물은 일반식(여기에서, R4및 R5은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 아민 또는 사이클릭 아민, 또는 트리알킬아민이며; B는 Z의 정의에서 언급한 일반식(여기에서, R4및 R5은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)과 동일한 그룹, 또는 트리알킬 암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고; D는 제거가능한 그룹을 나타내며; 파선은 두 탄소원자 사이의 결합이 단일 또는 이중 결합임을 나타낸다.
트리알킬아민 및 사이클릭 아민은, 각각, Z에 관해 설명된 트리알킬암모니오 그룹을 형성할 수 있는 트리알킬 아민 및 Z에 관해 설명된 사이클릭 암모니오 그룹을 형성할 수 있는 사이클릭 아민이다. D의 정의에서, 제거가능한 그룹으로는 통상 제거가능한 그룹으로 공지되어 있는 할로겐 원자, 아실옥시 그룹, 아릴설포닐옥시 그룹, 저급 알콕시설포닐옥시 그룹 등이 포함된다.
R2a, R6b, R10, R11및 R11a의 치환체로는 R1내지 R5에 관해 언급한 치환체들이 포함된다.
상기 언급한 제조 경로에 따라서 일반식[1]의 화합물을 제조하는 방법을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
[제조방법 1]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[2]의 화합물을 일반식[3]의 화합물과 반응시켜 일반식[1]의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Organic Syntheses, Col. Vol. V]의 973 내지 975페이지에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포롬, 염화 메틸렌, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
일반식[3]의 화합물이 무기 또는 유기산과의 염일 경우에, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 반응에 임의로 사용할 수 있는 염기로는 예를들면, 탄산수소 알칼리, 탄산 알칼리, 수산화 알칼리 등과 같은 무기 염기; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 등과 같은 유기 염기 등을 포함한다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은 일반식[2]의 화합물과 적어도 동량이며, 바람직하게는 일반식[2]의 화합물 몰당 1.0 내지 6.0몰이다.
염기를 사용하는 경우에, 그 양은 일반식[2]의 화합물과 적어도 동량이다.
반응온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 20 내지 150℃에서 10분 내지 10시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 2]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[1a]의 화합물을 탄소 사브롬화트리페닐 포스핀과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 일반식[1b]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 트리에틸 포스페이트 등과 같은 포스페이트; 피리딘 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 일반식[1a]의 화합물과 적어도 동량이며, 바람직하게는 일반식[1a]의 화합물 몰당 1.0 내지 3.0몰이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 0 내지 60℃에서 5분 내지 10시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 3]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[1b]의 화합물을 일반식[4]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[1c]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 클로로포름, 염화 메틸렌, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 헥사메틸 포스포르아미드 등과 같은 포스포르아미드; 디메틸 설폭사이드 등과 같은 설폭사이드 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한 상기 용매는 일반식[4]의 화합물에 대한 용매로서 사용할 수 있다.
일반식[4]의 화합물의 사용량은 일반식[1b]의 화합물과 적어도 동량이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 10 내지 130℃에서 30분 내지 48시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 4]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[1d]의 화합물을 일반식[5]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[1e]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 제조방법 3에서 언급한 용매들을 포함한다.
상기 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 반응에 사용할 수 있는 염기로는 예를들면, 상기 제조방법 1에서 언급한 염기, 수소화나트륨 등이 포함된다.
일반식[5]의 화합물의 사용량은 일반식[1d]의 화합물과 적어도 동량이며, 바람직하게는 일반식[1d]의 화합물 몰당 1.0 내지 3몰이다.
염기를 사용하는 경우에, 그의 양은 일반식[1d]의 화합물과 적어도 동량이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 10 내지 140℃에서 10분 내지 48시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 5]
[일반식[1f] 및 [1g]화합물의 제조방법]
일반식[6] 또는 [7]의 화합물을 산화(탈수소화)시킴으로써 일반식[1f] 또는 [1g]의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), edited by Chemical Society of Japan published by Maruzen K.K., Vol.15[Ⅰ-2]의 844 내지 860 또는 1088 내지 1092페이지에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라서 수행한다.
구체적으로, 상기 산화 반응은 팔라듐-탄소, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 2,3,5,6-테트라클로로-p-벤조퀴논 등과 같은 탈수소화제를 사용하여 수행할 수 있다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않으며, 팔라듐-탄소를 사용하는 경우에는, 시멘, 데칼린, 큐멘, 디페닐 에테르 등과 같은 용매중에서 150 내지 260℃에서 10분 내지 48시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 또는 2,3,5,6-테트라클로로-P-벤조퀴논을 사용하는 경우에, 일반식[6] 또는[7]의 화합물 몰당 적어도 2몰의 양으로 사용하며, 용매, 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 3급-부틸벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름, 염화 메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세트산 등과 같은 유기산; 3급-부틸 알콜 등과 같은 알콜중에서 10 내지 180℃에서 10분 내지 48시간동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
또한, 일반식[7]의 화합물을 할로겐, 예를들면, 브롬, 염소 등과 반응시킴으로써 일반식[1g]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 사염화탄소, 클로로포름, 염화 메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
할로겐의 사용량은 일반식[7]의 화합물 몰당 적어도 2몰이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 0 내지 80℃에서 10분 내지 48시간동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 6]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[8]의 화합물을 일반식[3]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[1]의 화합물도 또한 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용된 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드; 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 포스포르아미드; 디메틸설폭사이드 등과 같은 설폭사이드; 피리딘 등을 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 또한 일반식[3]의 화합물도 용매로 사용할 수 있다.
일반식[3]의 화합물의 사용량은 일반식[8]의 화합물과 적어도 동량이며, 바람직하게는 일반식[8]의 화합물 몰당 1.0 내지 20몰이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 50 내지 150℃에서 10분 동안 10시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 7]
용매의 존재 또는 부재하에서 일반식[1h]의 화합물을 일반식[9] 또는 [10]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[Ⅰi]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 상기의 제조방법 2에서 언급한 용매들을 포함한다.
상기 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행할 수 있으며, 상기 염기로는, 예를들면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기가 포함된다.
일반식[10]의 화합물에 상기의 반응을 수행하는 경우에, 상기 반응은 염화 알루미늄, 디부틸틴 디아세테이트 등과 같은 루이스산의 존재하에서 수행할 수 있다.
일반식[9] 또는 [10]의 화합물의 사용량은 일반식[1h]의 화합물과 적어도 동량이며, 바람직하게는 일반식[1h]의 화합물 몰당 1.0 내지 10몰이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 20 내지 150℃에서 10분 내지 10시간동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
상기 언급한 화합물이 그의 염을 형성할 수 있는 경우에는, 염을 사용할 수도 있으며 일반식[1]의 화합물의 염에 대한 상기의 설명을 적용시킬 수 있다.
다음으로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발물질인 일반식[2], [6], [7] 및 [8]의 화합물을 제조하는 방법을 하기에 설명한다.
이들 화합물은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 하기의 제조 경로에 따라서 제조할 수 있다:
[제조방법 a]
[제조방법 b]
[제조방법 c]
[제조방법 d]
[제조방법 e]
[제조방법 f]
[제조방법 g]
[제조방법 h]
상기 식들에서, R1, R2, R3, G 및 D는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지고, R2b은 수소원자 또는 R2의 정의에서 언급한 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹을 나타내고, R2c은 R2의 정의에서 언급한 비치환되거나 치환된 저급 알킬 또는 아르알킬 그룹을 나타내며, R3a은 수소원자 또는 R3의 정의에서 언급한 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 아릴 그룹을 나타내고, R6의 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹 또는 일반식 -Y-Z(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹을 나타내며, R6a은 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며, R7은 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며, R8및 R13은 수소원자, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 아릴 그룹을 나타내며, R9은 수소원자, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐 또는 아릴 그룹 또는 비보호되거나 보호된 하이드록실 또는 카복실 그룹을 나타내며, G2는 산소 또는 황 원자 또는 일반식(여기서, R2b는 상기 정의한 바와같은 의미를 갖는다)의 그룹을 나타내고, G3는 산소 또는 황 원자를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타낸다.
R2b, R2c, R3a, R6, R6a, R7, R8, R9및 R13의 치환체로는 R1내지 R5의 정의에서 언급한 치환체들이 포함된다.
일반식[26]의 카복실산의 반응성 유도체로는 대칭성 산 무수물, 혼합물 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 아미드 등이 포함된다.
상기 언급한 제조 경로에 따라서 일반식[2], [6]([13]포함), [7]([19], [38] 및 [62]포함) 및 [8]([40], [52], [63] 및 [64]포함)의 화합물을 제조하는 방법을 하기에 더욱 상세히 설명한다.
[제조방법 a]
[일반식[13], [15], [16], [19], [21] 및 [22]의 화합물의 제조방법]
일반식[11]의 화합물을 일반식[12]의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식[13]의 화합물을 수득하고, 일반식[14]의 화합물을 일반식[12]의 화합물과 반응시켜 일반식[15] 또는[16]의 화합물을 수득하고, 일반식[17]의 화합물을 일반식[18]의 화합물과 반응시켜 일반식[19]의 화합물을 수득하며, 일반식[17]의 화합물을 일반식[20]의 화합물과 반응시켜 일반식[21] 또는 [22]의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 "피셔의 인돌 합성(Fisher's Indole synthesis)"으로 칭하며, 예를들어, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), edited by Chemical Society of Japan published by Maruzen K.K., Vol.14[Ⅳ]]의 1957 내지 1960 페이지에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라서 수행한다.
[제조방법 b]
[일반식[38] 및 [39]의 화합물의 제조방법]
우선, 일반식[23]의 화합물을 일반식[24]의 화합물과 반응(설포닐화)시켜 일반식[25]의 화합물을 수득한 후, 일반식[26]의 카복실산의 반응성 유도체 및 n-부틸리튬과 반응시킴으로써 일반식[27]의 화합물을 수득한다.
상기 반응에서, 일반식[26]의 카복실산의 반응성 유도체를 일반식 R8-CN(여기서, R8은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)로 나타내는 화합물 또는 N,N-디메틸포름아미드로 치환시킬 수 있다.
이어서, 일반식[27]의 화합물을 일반식[30]의 화합물과 반응(위티히(Wittig)반응)시켜 일반식[31]의 화합물을 수득하거나 또는 일반식[25]의 화합물을 일반식[28]의 화합물 및 n-부틸리튬과 반응시켜 일반식[29]의 화합물을 수득하고, 이어서 일반식[29]의 화합물을 탈수시켜 일반식[31]의 화합물을 수득한다.
이어서, 일반식[31]의 화합물의 보호 그룹을 제거(설포닐 그룹의 제거)시켜 일반식[32]의 화합물을 수득한다.
부수적으로, 일반식[25], [27], [29] 및 [31]의 화합물에서, 일반식 -SO2R7(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹을 인돌 고리의 이미노 그룹, 알킬 그룹 등에 대한 보호 그룹으로 통상 사용되는 보호 그룹으로 치환시킬 수 있다.
일반식[27] 및 [29]의 화합물을 일반식[30]의 화합물과 반응시키고, 각각, 보호 그룹을 제거한 후 탈수 반응을 수행할 수 있다.
이어서, 일반식[32]의 화합물을 일반식[33]의 화합물과 반응시켜 R2c(여기서, R2c은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다) 그룹이 인돌 고리의 질소 원자에 도입된 일반식[34]의 화합물을 수득한다.
이어서, 일반식[32] 또는 [34]의 화합물을 말레산 무수물과 반응시킨 후 일반식[35]의 아민과 반응시키거나 또는 일반식[36]의 화합물과 반응(딜스-알더(Diels-Alder)반응)시켜 일반식[38]의 화합물을 수득한다.
또한, 일반식[32] 또는 [34]의 화합물을 일반식[37]의 화합물과 반응(딜스-알더 반응)시킴으로써 일반식[39]의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식[31] 화합물의 일반식 -SO2R7(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹이 인돌 고리의 이미노 그룹에 대한 보호 그룹으로 통상 사용되는 보호 그룹의 몇몇 예가 되는 알콕시메틸 그룹(예 : 메톡시 메틸 등) 또는 아르알킬 그룹(예 : 벤질 등)으로 치환되거나 또는 인돌 고리의 이미노 그룹이 알킬이미노 그룹인 경우에는, 일반식[31]의 화합물과 말레산 무수물과 반응시키고, 이어서 일반식[35]의 아민과 반응시키거나 또는 일반식[36] 또는 [37]의 화합물과 반응시킴으로써, 일반식[32] 또는 [34]의 화합물로 전환되는 것 없이 일반식[38] 또는 [39]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 언급한 각각의 반응은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다; 그러나, 상기 반응은 예를들면, 문헌[J. Org. Chem., Vol.38, pages 3324-3330(1973), J. Org. Chem., Vol.49, pages 5006-5008(1984), J. Org. Chem., Vol.36, pages 1759-1764(1965), Organic Reactions, Vol.14, Chapter 3, Synthesis, pages 461-462(1981)등]에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
[제조방법 c]
[일반식[40], [41] 및 [42]의 화합물의 제조방법]
일반식[13], [15], [16], [19], [21], [22], [38], [39] 또는 [62]의 화합물을 산화(탈수소화)시킴으로써 일반식[40], [41] 또는 [42]의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), Vol.15[Ⅰ-2], pages 844-860 또는 1088-1092]에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
또한, 일반식[19], [21], [22], [38], [39] 또는 [62]의 화합물을 할로겐(예를들면, 브롬, 염소 등)과 반응시킴으로써 일반식[40], [41] 또는 [42]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는한 어떤 용매도 될 수 있으며, 예를들면, 사염화탄소, 클로로포롬, 염화 메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 또는 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
할로겐의 사용량은 일반식[19], [21], [22], [38], [39] 또는 [62]의 화합물 몰당 적어도 2몰이다.
반응 온도 및 시간은 중요하지 않다; 그러나, 0 내지 80℃에서 10분 내지 48시간 동안 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제조방법 d]
[일반식[49] 및 [52]의 화합물의 제조방법]
일반식[43]의 화합물을 일반식[30]의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식[44]의 화합물을 일반식[45]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[46]의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌(Organic Reactions, Vol.14, Chapter 3]에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
이어서, 일반식[46]의 화합물을 말레산 무수물과 반응시킨 후 일반식[35a]의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식[46]의 화합물을 일반식[36a]의 화합물과 반응시킴으로써 일반식[50]의 화합물을 수득한다.
그리고, 일반식[46]의 화합물을 일반식[37]의 화합물과 반응시켜 일반식[47]의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Organic Reactions, Vol.4, Chapters 1 및 2]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
이어서, 일반식[47] 또는 [50]의 화합물을 산화(탈수소화)시켜 일반식[48] 또는 [51]의 화합물을 수득한다.
상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), Vol.15[Ⅰ-2], pages 844-860 또는 1088-1092]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
또한, 일반식[48] 또는 [51]의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 상응하는 일반식[49] 또는 [52]의 화합물을 수득한다.
이들 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면 문헌[J. I. G. Cadogan, "Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, New York(1979), page 272]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
[제조방법 e]
[일반식[57]의 화합물의 제조방법]
일반식[53]의 화합물을 삼불소화 붕소의 존재하에서 일반식[54]의 화합물과 반응시켜 일반식[55]의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Chem. Ber., Vol.97, pages 667-681(1964)]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라서 수행한다.
이어서, 일반식[55]의 화합물을 일반식[56]의 화합물과 반응시켜 일반식[57]의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pages 2505-2508(1985)]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라서 수행한다.
[제조방법 f]
[일반식[62]의 화합물의 제조방법]
일반식[58]의 화합물을 일반식[26]의 카복실산의 반응성 유도체 및 n-부틸리튬과 반응시킴으로써 일반식[59]의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 일반식[59]의 화합물을 일반식[30]의 화합물과 반응(위티히 반응)시켜 일반식[61]의 화합물을 수득하거나 또는 일반식[58]의 화합물을 일반식[28]의 화합물 및 n-부틸리튬과 반응시켜 일반식[60]의 화합물을 수득한 후 이것을 탈수시킴으로써 일반식[61]의 화합물을 수득한다.
이어서, 일반식[61]의 화합물을 일반식[36]의 화합물과 반응(딜스-알더 반응)시켜 일반식[62]의 화합물을 수득한다.
상기 언급한 각각의 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합에 따라 수행할 수 있으며, 또한 에를들면, 문헌[An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley ＆ Sons, Inc., pages 216-224, Australian Journal of Chemistry, Vol. 26, pages 1093-1109(1973) 및 Vol.28, pages 1059-1081(1975), Organic Reactions, Vol.14, Chapter 3 등]에 개시된 방법에 따라 수행할 수 있다.
[제조방법 g]
일반식[63]의 화합물을 산화시켜 일반식[64]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), Vol.14[Ⅲ], pages 1749-1752 및 1760-1761]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
[제조방법 h]
일반식[40], [41], [42], [49], [52], [57] 또는 [64]의 화합물을 가수분해시킨 후 생성물을 아세트산 무수물등으로 탈수시킴으로써 일반식[2]의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응은 공지된 방법 또는 그의 적당한 조합, 예를들면, 문헌[Organic Syntheses, Col.Vol.Ⅱ, pages 457-458 및 Col.Vol.Ⅰ, page 410]에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행한다.
상기에 설명한 출발물질, 즉 일반식[2] 내지 [64]의 화합물이 그의 염을 형성할 수 있는 경우에는, 염을 상기 화합물 대신에 사용할 수 있으며, 일반식[Ⅰ] 화합물의 염에 대한 설명을 적용시킬 수 있다.
공지된 반응, 예를들면, 산화, 환원, 전위, 치환, 아실화, 할로겐화, 알킬화, 이미드 교환, 4급화, 탈보호, 탈수 및 가수분해, 또는 이들의 적당한 조합 반응을 수행함으로써 상기와 같이 수득된 본 발명의 화합물(일반식[Ⅰ]), 및 상기와 같이 수득된 출발 화합물의 동일한 일반식의 범주내에 속하는 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(일반식[Ⅰ]) 및 상기 언급한 제조 방법에서의 출발 물질이 이성질체(예를들면, 광학 이성질체, 기하 이성질체, 토오토머 이성질체 등)를 갖는 경우에, 이들 이성질체 모두를 사용할 수 있으며, 또한 상기 화합물의 용매화물, 수화물, 및 모든 결정형도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(일반식[Ⅰ]) 및 상기 언급한 제조 방법에서의 출발 물질이 아미노, 하이드록실 또는 카복실 그룹을 갖는 경우에, 이들 그룹을 보호 그룹으로 미리 보호시킬 수 있고, 반응 후에, 필요하다면, 보호 그룹을 공지된 방법에 의해 제거시킬 수 있다.
반응이 종결된 후에, 반응 혼합물을 단리시키지 않고 그대로 사용할 수 있다.
상기와 같이 수득된 본 발명의 화합물(일반식[1]) 및 상기와 같이 수득된 출발 화합물을 통상의 방법(예를들면, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 증류, 재결정 등)에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(일반식[1])을 의약품으로 사용하는 경우에, 상기 화합물은 그대로 경구 또는 비경구 투여하거나 또는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 주사제, 좌약 등의 형태로 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를들면, 부형제, 담체, 희석제 등)와의 혼합물 형태로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 성인의 경우 통상 하루에 약 1 내지 500㎎이며 화합물의 상기 투여량은 1회분 또는 수회분으로 투여한다. 그러나, 투여량은 환자의 연령, 체중 및 증세에 따라 선택할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 대표적 화합물의 약리 활성을 설명한다.
사용된 시험 화합물을 표 1a 및 표 1b에 나타낸다.
표에서, R1및 R3컬럼의 숫자는 각각 카바졸 골격, 1H-벤조푸로[3,2-e] 이소인돌 골격 또는 1H-[1] 벤조티에노[3,2-e]이소인돌 골격에서의 치환체의 치환 부위를 나타낸다.
표 1a 및 표 1b에 사용된 하기 약자는 다음의 의미를 갖는다:
Me : 메틸 그룹, Et : 에틸 그룹, Pr : n-프로필 그룹, i-Pr : 이소프로필 그룹, Bu : n-부틸 그룹, t-Bu : 3급-부틸 그룹, Ph : 페닐 그룹, Ac : 아세틸 그룹.
표 1a 및 1b의 R1, R2, R3, G, Y 및 Z는 시험 화합물에 대한 하기의 일반식에서 각각의 치환체를 말한다:
[표 1a]
[표 1b]
A. 종양치료 효과
(a) 헬라(HeLa)S-3 세포 생육 저해 시험
시험 화합물을 액체 배지(10% 태아 송아지 혈청을 함유하는 최소 필수 배지)로 적당히 희석시킨다. 생성된 액체를 96-웰 미세 적정 플레이트의 각 웰내로 0.1㎖/웰의 양으로 붓는다. 이어서, 세포 농도가 2×104세포/㎖가 되도록 헬라 S-3 세포를 동일한 액체 배지로 희석시키고, 생성된 액체를 0.1㎖/웰의 양으로 상기 플레이트의 각 웰내로 붓는다. 형성된 플레이트를 37℃의 CO2가스 배양기에 4일간 방치시켜 배양시킨다. 배양후에, 각 웰의 상등액을 제거하고 10분간 에탄올로 고정시킨다. 고정된 세포를 기엠사(Giemsa's)의 염색 용액으로 착색시켜 헬라 S-3 세포에 대한 시험 화합물의 최소 생육 저해 농도(MIC)를 측정한다.
결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
[헬라 S-3 세포 생육 저해 시험]
(b) L-1210 복수 종양에 대한 효과
1×105L-1210 세포를 제0일에 6마리 그룹의 CDF1종 마우스(약 25g 중량의 생후 5주된 수컷)에 복강내 이식시킨다. 5% 글루코스 수용액에 용해시킨 시험 화합물을 상기 마우스의 시험 그룹에 제1일 및 5일에 2회 복강내 투여한다. 대조 그룹에는 5% 글루코스 수용액만을 투여한다. 부수적으로, 25㎎/㎏의 시험 화합물 제30번을 제1일에 단지 1회 투여한다. (a) 시험 그룹의 평균 생존일 및 (b) 대조 그룹의 평균 생존일을 측정한다. 생존일에 대한 측정 기간은 30일이다. 하기 방정식을 사용하여, 상기 (a) 및 (b)로 부터 생존 연장 기간[T/C(%)]을 계산한다:
T/C(%)=(a/b)×100
결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
(c) 에를리히(Ehrlich) 솔리드(Solid)암에 대한 효과
제0일에 5×106에를리히 세포를 7마리 그룹의 ddY종 마우스(약 25g 중량의 생후 5주된 수컷)의 왼쪽 서혜부의 피하에 이식시킨다. 제1일 및 5일에 상기 마우스의 시험 그룹에 5% 글루코스 수용액에 용해시킨 시험 화합물을 꼬리에 2회 정맥내 투여한다. 대조 그룹에는 5% 글루코스 수용액만을 투여한다. 부수적으로, 제1일부터 제6일까지 연 6일동안 시험 화합물 제1번을 매일 투여하고 시험 화합물 제31, 32 및 61번은 제1일에 단지 1회 투여한다. 제10일에, 상기 마우스를 죽여, (a) 시험 그룹의 종양의 평균 중량 및 (b) 대조 그룹의 종양의 평균 중량을 측정한다. 하기 방정식을 사용하여, (a) 및 (b)로부터 T/C(%)를 계산한다:
T/C(%)=(a/b)×100
결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
B. 마우스의 급성 독성 시험
6마리 그룹의 ddY종 마우스(생후 4주된 수컷)의 꼬리에 5% 글루코스 수용액에 용해 시킨 화합물 제23번(70㎎/㎏) 또는 화합물 제28번(100㎎/㎏) 각각을 1회 정맥내 투여한다. 그러나, 사망하는 경우는 관찰되지 않는다.
상기 결과로 부터 명백하듯이, 본 발명에 따른 일반식[1]의 화합물은 탁월한 종양치료 활성 및 낮은 독성을 갖는다.
참조 실시예, 실시예 및 제조 실시예에 의해 하기에 본 발명을 더욱 상세히 기술한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다.
컬럼 크로마토그래피에서, 컬럼 충진재로서 메르크(Merck)사가 제조한 키셀겔(Kieselgel) 60, 아트(Art.) 7734를 사용하였으며, 용출제의 혼합비율은 모든 경우에서 부피로 나타낸다.
표에서, R1및 R3컬럼의 숫자는 각각 벤젠 고리, 인돌 골격 또는 카바졸 골격에서 치환체의 치환 부위를 말하고; 각각의 일반식에서의 숫자는 벤젠 고리의 치환체의 치환 부위를 말하며; 각각의 실시예 및 표에서 융점 컬럼의 괄호 안의 각 용매명은 재결정 용매를 말한다.
하기의 약자들은 다음의 의미를 갖는다.
Me : 메틸 그룹, Et : 에틸 그룹,
Pr : n-프로필 그룹, i-Pr : 이소프로필 그룹,
Bu : n-부틸 그룹, t-Bu : 3급-부틸 그룹,
Ac : 아세틸 그룹, Ph : 페닐 그룹,
IPA : 이소프로필알콜, nPA : n-프로필알콜,
AcOEt : 에틸 아세테이트, Et2O : 디에틸 에테르
[참조 실시예 1]
(1) N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 및 N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드
무수 에탄올 7㎖에 N-벤질-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복스이미드 510㎎, 진한 황산 490㎎ 및 페닐 하이드라진 220㎎을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 에틸 아세테이트 30㎖와 물 20㎖를 가한다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 사용해 생성된 혼합물을 pH 7.5로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 벤젠/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)에 의해 잔류물을 정제하여 2개의 분획물을 수득한다. 처음에 수득된 분획물을 감압하에서 농축 건조 시키고, 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜 190㎎(수율 : 29%)의 N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 무색 침상물로서 수득한다. 나중에 수득된 분획물을 감압하에 농축 건조시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜 120㎎(수율 : 18%)의 N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드를 무색 침상물로서 수득한다.
о N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스아미드
IR(KBr)㎝-1: 3370,1765,1695
о N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스아미드
IR(KBr)㎝-1: 3370,1765,1690
표 5에 나타낸 화합물은 동일한 방법으로 수득한다.
표 5에서, R1및 R2은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환제를 말한다.
[표 5]
(2) N-벤질-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 및 N-벤질-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드
아세트산 30㎖에 N-벤질-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복스이미드 1.54g, 염화아연 3.0g 및 3,5-디클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 1.54g을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 증류시킴으로써 아세트산을 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 150㎖ 및 물 50㎖를 가한다. 유기층을 분리하여 희염산, 포화염화 나트륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=30/1 내지 20/1)에 의해 670㎎(수율 : 28%)의 N-벤질-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드[IR(KBr)㎝-1: 3320,1770,1695] 및 400㎎(수율 : 17%)의 N-벤질-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드[IR(KBr)㎝-1: 3310,1765,1690]을 둘다 무색의 결정물로서 수득한다.
하기의 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
о N-벤질-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3350,1760,1680
о N-벤질-6-에톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3320,1765,1690,1680
о N-벤질-6-에톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3300,1765,1700,1685
(3) N-벤질-카바졸-3,4-디카복스이미드
N-벤질-1,2,3,4,-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 150㎎을 5㎖의 염화 메틸렌에 용해시킨다. 상기 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(이후에서는 DDQ로 약칭함) 220㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 이어서, 여기에 염화 메틸렌 20㎖와 10% 탄산 칼륨 수용액 10㎖를 가한다. 유기층을 분리하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로 부터 재결정시켜 N-벤질-카바졸-3,4-디카복스이미드 120㎎(수율 : 81%)을 오렌지색 침상물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3300,1755,1690
표 6 및 표 7에 나타낸 화합물들을 동일한 방법으로 수득한다.
표 6의 R1및 R2와 표 7의 R1은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 6]
[표7]
(4) 9-아세틸카바졸-3,4-디카복실산 무수물
330㎎의 N-벤질카바졸-3,4-디카복스이미드에 디옥산 5㎖ 및 5N 수산화 나트륨 수용액 1.0㎖를 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 여기에 농염산 3.0㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 30㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물에 아세트산 무수물 3.0㎖를 가하고, 혼합물을 30분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다.
침전된 결정물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 220㎎(수율 : 78%)의 9-아세틸카바졸-3,4-디카복실산 무수물을 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1830,1760,1710
표 8에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 8에서, R1및 R2는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 8]
(5) 하기 화합물을 상기의 (4)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о 9-아세틸-5,7-디클로로카바졸-2,3-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 1840,1760,1710
(6) 비스(9-아세틸카바졸-3,4,6-트리카복실산 무수물)무수물
300㎎의 N-벤질-6-에톡시카보닐카바졸-3,4-디카복스이미드에 2㎖의 디옥산 및 1.5㎖의 5N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 여기에 3.0㎖의 농염산을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 20㎖의 물을 가한 후 얼음으로 냉각시키면서 10분간 교반시킨다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하여, 10㎖의 물로 세척하고 건조기내에서 건조시켜 황색 분말 220㎎을 수득한다. 100㎎의 황색 분말에 5.0㎖의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 40분간 환류시킨 후 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물에 5㎖의 디이소프로필 에테르를 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 110㎎의 비스(9-아세틸카바졸-3,4,6-트리카복실산 무수물)무수물을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1835,1805,1760,1715
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
о 비스(9-아세틸카바졸-2,3,6-트리카복실산 무수물)무수물
IR(KBr)㎝-1: 1840,1810,1770,1720
[참조 실시예 2]
(1) 디에틸 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트
20㎖의 에탄올에 디에틸 4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트 2.66g, 진한 황산 2.45g 및 페닐하이드라진 1.08g을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 50㎖를 가한다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 pH 7.5로 맞춘다. 유기층을 분리하여, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 부터 재결정시켜 디에틸 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트 1.87g(수율 : 59%)을 무색 침상물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3390,1720
표 9에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 9에서, R1은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 9]
(2) 디에틸 6-니트로-1,2,3,4,-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트
50㎖의 아세트산에 디에틸 4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트 2.4g, 염화아연 3.0g 및 4-니트로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 1.9g을 가한다. 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 이어서, 감압하에서 증류에 의해 아세트산을 제거한다. 잔류물에 100㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 희염산, 포화 염화 나트륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 부터 재결정시켜 750㎎(수율 : 21%)의 디에틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3330,1705
(3) 디에틸 카바졸-2,3-디카복실레이트
6g의 디페닐 에테르에 디에틸 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트 630㎎ 및 5% 팔라듐-탄소 320㎎을 가한다. 혼합물을 질소 스트림중에서 10분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 20㎖의 클로로포름을 가한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 감압하에서 증류시켜 클로로포름을 제거한다. 생성된 유성 물질을 20㎖의 n-헥산과 혼합시키고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 5㎖의 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 470㎎의 무색 결정물을 수득한다. 무색결정물을 에탄올로부터 재결정시켜 디에틸 카바졸-2,3-디카복실레이트 360㎎(수율 : 58%)을 무색 침상물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3280,1720,1690
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о 디에틸 6-플루오로카바졸-2,3-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3260,1710,1685
о 디에틸 6-메톡시카바졸-2,3-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3250,1720,1685
(4) 디에틸 6-클로로카바졸-2,3-디카복실레이트
N-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 대신에 디에틸 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복실레이트를 참조 실시예 1(3)에서와 동일한 반응을 수행하여 디에틸 6-클로로카바졸-2,3-디카복실fp이트를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3270,1705,1690
표 1-에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 10에서, R1은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 10]
산화 반응에서 수득된, 5-위치 불소 화합물과 7-위치 불소 화합물의 혼합물,또는 5-위치 염소 화합물과 7-위치 염소 화합물의 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용출제=톨루엔/에틸 아세테이트=50/1 내지 10/1)시켜 각각의 화합물로 분리시킨다.
[참조 실시예 3]
(1) 디메틸 1-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트
10㎖의 아세트산에 사이클로헥사논 320㎎, 염화아연 500㎎ 및 2-클로로-4,5-비스(메톡시카보닐)페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 800㎎을 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 이어서, 감압하에서 증류에 의해 아세트산을 제거한다. 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 상기 용액을 1N 염산, 포화 염화 나트륨 수용액 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액의 순서로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=1/0 내지 40/1)에 의해 정제하여 270㎎(수율 : 31%)의 디메틸 1-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3350,1740,1690
표 11에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 11에서, R1및 R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 11]
(2) 디메틸 1-클로로카바졸-3,4-디카복실레이트
5㎖의 o-디클로로벤젠에 디메틸 1-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트 50㎎ 및 DDQ 80㎎을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=1/0 내지 20/1)에 의해 정제하여 40㎎(수율 : 81%)의 디메틸 1-클로로카바졸-3,4-디카복실레이트를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3360,1725,1685
표 12에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 12에서, R1및 R3을 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 12]
[참조 실시예 4]
[9-아세틸카바졸-2,3-디카복실산 무수물]
650㎎의 디에틸 카바졸-2,3-디카복실레이트에 에탄올 20㎖ 및 2N 수산화나트륨 수용액 4.2㎖를 가한다 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 3N 염산 4㎖를 가한다. 혼합물을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 30㎖의 물과 혼합시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조기내에서 건조시켜 530㎎의 연황색 비결정 생성물을 수득한다. 생성물을 5.0㎖의 아세트산 무수물과 혼합시키고 혼합물을 30분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 480㎎(수율 : 82%)의 9-아세틸카바졸-2,3-디카복실산 무수물을 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1830,1760,1685
표 13 및 표 14에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 13의 R1과 표 14의 R1및 R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 13]
[표 14]
[참조 실시예 5]
(1) 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-메틸인돌
1-메틸인돌 5.0g을 30㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 여기에 -30℃에서 교반시키면서, 1.5M n-부틸리튬 헥산 용액 30㎖를 5분 이내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 이내에 교반시킨다. 여기에 동일한 온도에서 10분 이내에 아세톤 4.2㎖를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물과 혼합하여 잔류물을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압 하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)에 의해 정제시킨 후 n-헥산으로부터 재결정시켜 3.25g(수율 : 45%)의 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-메틸인돌을 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3300,1460,1370,1350
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
о 2-(1-하이드록시-1-페닐에틸)-1-토실인돌
IR(KBr)㎝-1: 3500,1590,1440,1345
о 2-[1-하이드록시-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1-페닐 설포닐인돌
IR(KBr)㎝-1: 3500,1580,1550,1460,1440
(2) 2-이소프로페닐-1-메틸인돌
2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-메틸인돌 4.0g을 80㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 여기에 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 200㎎을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 공비 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : n-헥산/톨루엔=1/0 내지 20/1)에 의해 정제시켜 850㎎(수율 : 24%)의 2-이소프로페닐-1-메틸인돌을 연황색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1:1625,1605,1460
(3) 표 15에 나타낸 화합물을 상기의 (2), 또는 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 15에서, R1, R2, R8및 R9는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 15]
[참조 실시예 6]
[1-벤질-2-(1-페닐비닐)인돌]
5N 수산화 나트륨 수용액 2.0㎖ 및 디옥산 20㎖를 1.0g의 2-(1-페닐비닐)-1-토실인돌에 가한다. 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 50㎖의 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 혼합물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 5㎖의 메탄올과 혼합시킨다. 생성된 소량의 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 연황색 유성물질 450㎎을 수득한다. 상기 유성 물질을 20㎖의 아세톤에 용해시킨다. 여기에 수산화 칼륨(순도 : 90%)350㎎ 및 브롬화 벤질 0.37㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 톨루엔 70㎖를 상기 혼합물에 가한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 여액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황상 마그네슘 상에서 건조 시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(용출제 : n-헥산/톨루엔=10/1)에 의해 정제하여 590㎎(수율 : 71%)의 1-벤질-2-(1-페닐비닐)인돌을 연황색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1600,1570,1490,1450
[참조 실시예 7]
[2-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]인돌]
30㎖의 에탄올에 2-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]-1-페닐설포닐인돌 2.5g을 용해시킨다. 여기에 5N수산화 나트륨 수용액 20㎖를 가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 20㎖의 물과 혼합시킨다. 희염산을 사용해 혼합물을 pH 7.0으로 맞추고 100㎖의 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거하고 1.5g의 2-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]인돌을 연황색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 3450,1610,1580
표 16에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 16에서 R1, R8및 R9는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 16]
[참조 실시예 8]
(1) N-벤질-1-메틸-9-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
850㎎의 2-이소프로페닐-1-메틸인돌 및 980㎎의 N-벤질말레이미드를 110℃에서 30분간 교반시킨다. 생성된 고형물을 10㎖의 에탄올로 부터 재결정시켜 N-벤질-1-메틸-9-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 1.22g(수율 : 69%)을 무색 침상물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1700
표 17에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 17에서, R2, R8 및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 17]
(2) N-페닐-1-(2,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
7㎖의 크실렌을 1.5g의 2-[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]인돌과 1.0g의 N-페닐말레이미드의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 부터 재결정시켜 1.2g(수율 : 50%)의 N-페닐-1-(2,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3350, 1770, 1700
표 18에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 18에서, R1, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 18]
(3) N-페닐-2,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
4.11g의 메톡시메틸트리페닐포스포늄 염화물을 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 현탁시킨다. 얼음 냉각하에 교반시키면서 1.5M n-부틸리튬 헥산 용액 7.6㎖를 상기 현탁액에 1분 이내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 여기에 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 5-메톡시인돌-2-카복스알데하이드 1.0g의 용액을 동일 온도에서 1분 이내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 여기에 100㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 물을 가한다. 1N 염산으로 생성된 혼합물을 pH 7.0으로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 990㎎의 N-페닐말레이미드 및 10㎖의 크실렌과 혼합시키고 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 감압하에 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제한 후 톨루엔으로 부터 재결정시켜 610㎎(수율 : 28%)의 N-페닐-2,6-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3400, 1775, 1710
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о N-페닐-2-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3380, 1770, 1705
(4) 표 19에 나타낸 화합물을 참조 실시예 1(3)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 19에서 R1, R2, R6a, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 19]
(5) N-벤질-1-페닐카바졸-3,4-디카복스이미드
N-벤질-9-벤질-1-페닐카바졸-3,4-디카복스이미드 220㎎을 30㎖의 벤젠에 용해시킨다. 여기에 무수 염화 알루미늄 240㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 물 및 포화 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척하여, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 140㎎(수율 : 78%)의 N-벤질-1-페닐카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3440, 1760, 1690
(6) 표 20에 나타낸 화합물을 참조실시예 1(4)와 동일한 방법으로 수득한다.
표 20에서, R1, R2, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 20]
[참조 실시예 9]
(1) 1-니트로-2-(1,3-펜타디에닐)벤젠
10g의 O-니트로신남알데하이드를 150㎖의 벤젠에 용해시킨다. 여기에 에틸트리페닐포스포늄 브롬화물 25g과 5N 수산화 나트륨 수용액 150㎖를 가한다.
혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 유기층을 분리하여, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(영출제 : 톨루엔)에 의해 정제하여 10.4g(수율 : 98%)의 1-니트로-2-(1,3-펜타디에닐)벤젠을 연황색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1600, 1510, 1340.
표 21에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 21에서, R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 21]
(2) 1-(3-메틸-1,3-펜타디에닐)-2-니트로벤젠
에틸트리페닐포스포늄 요오드화물 20.3g을 디에틸 에테르 160㎖ 중에 현탁시킨다. 여기에 1.5M n-부틸리튬 헥산용액 29.4㎖를 0℃에서 교반시키면서 2분 이내에 적가한다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 10 내지 15℃로 유지시킨 생성된 혼합물에 40㎖의 디에틸 에테르중에 용해시킨 4-(2-니트로페닐)-3-부텐-2-온 8.4g의 용액을 30분 이내에 적가한다.
생성된 혼합물을 20℃에서 3시간동안 교반시킨다.
여기에 100㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리한다.
수성층을 100㎖의 디에틸 에테르로 추출시키고, 추출물을 미리 분리시킨 유기층과 배합시킨다. 배합시킨 용액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(영출제 : n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제하여 3.8g(수율 : 42%)의 1-(3-메틸-1,3-펜타디에닐)-2-니트로벤젠을 연황색 유성물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1620, 1600, 1510, 1340
(3) 1-(3-메틸-1,3-부타디에닐)-2-니트로벤젠
메타크롤레인 5.0㎖를 100㎖의 벤젠에 용해시킨다.
여기에 2-니트로벤질트리페닐포스포늄 브롬화물 31.5g 및 5N 수산화 나트륨 수용액 100㎖를 가한다.
혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔)에 의해 정제하여 2.7g의 1-(3-메틸-1,3-부타디에닐)-2-니트로벤젠(약 2.2g의 O-니트로툴루엔 함유)을 연황색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1600, 1520, 1340
표 22에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 22에서 R1, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 22]
(4) N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로프탈이미드
5.0g의 1-니트로-2-(1,3-펜타디에닐)벤젠과 2.9g의 말레산 무수물의 혼합물을 150℃에서 5시간동안 교반시킨다. 여기에 150㎖의 톨루엔 및 3.2㎖의 벤질아민을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 공비 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 150㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=1/0 내지 20/1)에 의해 정제하여 3.0g(수율 : 30%)의 N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로프탈이미드를 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1700
표 23에서, R1, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각 치환체를 말한다.
[표 23]
(5) N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)프탈이미드
5.0g의 N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로프탈이미드와 7.0g의 DDQ의 혼합물에 30㎖의 클로로벤젠을 가하다. 혼합물을 8시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 100㎖의 에틸 아세테이트를 가한다. 생성된 혼합물을 10% 탄산 칼륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=100/1 내지 8/1)에 의해 정제한 후 에탄올로 부터 재결정시켜 2.0g(수율 : 40%)의 N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)프탈이미드를 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
표 25에서, R1, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 24]
(6) N-벤질-2-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
2.0g의 N-벤질-3-메틸-6-(2-니트로페닐)프탈이미드와 4.2g의 트리페닐포스핀의 혼합물에 O-디클로로 벤젠 30㎖를 가한다. 혼합물을 8시간동안 환류시킨다.
감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=50/1)에 의해 정제한 후 n-프로판올로 부터 재결정시켜 850㎎(수율 : 47%)의 N-벤질-2-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3300, 1740, 1680
표 25에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 25에서, R1, R8및 R9은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 25]
(7)하기 화합물을 참조 실시예 1(4)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о 9-아세틸-2-메틸카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 1820, 1750, 1690
о 9-아세틸-2-페닐카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 1820, 1750, 1670
[참조 실시예 10]
(1) 5-메톡시-1-메톡시메틸-2-프로피오닐인돌
5-메톡시-1-메톡시메틸인돌 3.00g을 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 여기에 1.5M n-부틸 리튬 헥산 용액 11.0㎖를 -30℃에서 교반시키면서 5분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 염화 프로피오닐 1.59g의 용액에 상기 용액을 -60℃에서 교반시키면서 30분 이내에 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 후 1분취량의 포화 탄산수소 나트륨 수용액 50㎖를 가한다. 여기에 150㎖의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다.
잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=50/1)에 의해 정제하여 1.34g(수율 : 35%)의 5-메톡시-1-메톡시메틸-2-프로피오닐인돌을 연황색 유성물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1660
(2) 2-(1-부텐-2-일)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌
메틸트리페닐포스포늄 브롬화물 2.13g을 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 여기에 4.0㎖의 1.5M n-부틸리튬 헥산 용액을 0℃에서 교반시키면서 1분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 20℃에서 30분간 교반시킨다. 25 내지 30℃로 유지시킨 상기 반응혼합물에 15㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 5-메톡시-1-메톡시메틸-2-프로피오닐인돌 1.34g의 용액을 5분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 여기에 75㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 포화염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : n-헥산/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여 1.13g(수율 : 85%)의 2-(1-부텐-2-일)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌을 무색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1610, 1470, 1440, 1380
(3) 표 26에 나타낸 화합물을 상기 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다. 표 26에서, R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 26]
(4) N-(4-메틸페닐)-1-에틸-6-메톡시-9-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
580㎎의 2-(1-부텐-2-일)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌과 880㎎의 N-(4-메틸페닐)말레이미드의 혼합물에 크실렌 5㎖를 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : n-헥산/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 510㎎(수율 : 50%)의 N-(4-메틸페닐)-1-에틸-6-메톡시-9-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 무색결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1775, 1705
표 27에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 27에, R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 27]
(5) 표 28에 나타낸 화합물을 참조 실시예 1(3)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 28에서, R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 28]
[참조 실시예 11]
(1) 하기 화합물을 참조 실시예 3(1)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 디메틸 1,6-디메톡시-5,6,7,8,-테트라하이드로카바졸-3,4-디카르복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3200, 1735, 1705
о 디메틸 6-벤질옥시-1-메틸티오-5,6,7,8,-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3350, 1740, 1690
о 디메틸 6-메톡시-1-페녹시-5,6,7,8,-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3330, 1715
о 6-벤질옥시-1-에톡시-5,6,7,8,-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드*
IR(KBr)㎝-1: 3250, 1740, 1700
(*4-에톡시-5-하이드라지노프탈이미드를 출발물질로 사용함)
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 3(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 디메틸 1,6-디메톡시카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3320, 1735, 1695
о 디메틸 6-벤질옥시-1-메틸티오카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3310, 1720, 1700
о 디메틸 6-메톡시-1-페녹시카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3330, 1715
о 6-벤질옥시-1-에톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3380, 3260, 1750, 1725, 1700
[참조 실시예 12]
[디메틸 1-메틸카바졸-2,3-디카복실레이트]
삼불소화붕소의 존재하에서 인돌아세트산을 아세트산 무수물과 반응시켜 1-메틸피라노[3,4-b]인돌-3-온을 수득한다. 생성물을 디메틸 아세틸렌카복실레이트와 반응시켜 디메틸 1-메틸카바졸-2,3-디카복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3310, 1730, 1690
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о 디메틸 1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1705
о 디메틸 6-메톡시-1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3410, 1720
[참조 실시예 13]
(1) 하기 화합물을 참조 실시예 4에서 동일한 방법으로 수득한다:
о 1.6-디메톡시카바졸-3,4-디카복실산 무수물
о 1-메틸카바졸-2,3-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3380, 1800, 1735
о 1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1810, 1735
о 6-메톡시-1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1810, 1735
о 6-벤질옥시-1-메틸티오카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3270, 1820, 1750
о 6-메톡시-1-페녹시카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3270, 1825, 1760, 1740
(2) N-벤질카바졸-3,4-디카복스이미드 대신에 6-벤질옥시-1-에톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 사용하여 참조 실시예 1(4)에서와 동일한 방법으로 하기 화합물을 수득한다:
о 6-벤젤옥시-1-에톡시카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3370, 1820, 1750
[참조 실시예 14]
(1) N-페닐-6-메톡시-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
N-벤질-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복스이미드 대신에 N-페닐-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복스이미드를 사용하고 페닐하이드라진 대신 4-메톡시-2-메틸페닐 하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 참조 실시예 1(1)에서와 동일한 방법으로 반복하여 N-페닐-6-메톡시-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3350, 1760, 1700
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 1 (3)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-페닐-6-메톡시-8-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1750, 1705
[참조 실시예 15]
(1) 하기 화합물을 참조 실시예 5 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 2-[1-(2,4-디플루오로페닐)비닐]-5-메톡시-1-페닐-설포닐인돌
IR(KBr)㎝-1: 1600, 1495, 1465, 1440, 1425
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 7에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 2-[1-(2,4-디플루오로페닐)비닐]-5-메톡시인돌
IR(KBr)㎝-1: 3430, 1615, 1580, 1490
(3) 하기 화합물을 참조 실시예 8 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-페닐-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
(4) 하기 화합물을 참조 실시예 1 (3)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
оN-페닐-1-(2,4-디플루오로 페닐)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBR)㎝-1: 3320, 1755, 1700
IR(KBr)㎝-1: 3350, 1770, 1700
[참조 실시예 16]
(1) 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조푸란
벤조푸란 1.00g을 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 여기에 1.5M n-부틸리튬 헥산 용액 6.2㎖를 -50℃에서 교반시키면서 5분 이내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 후 -50℃로 냉각시킨다. 여기에 0.94㎖의 아세톤을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 30㎖의 클로로포름 및 10㎖의 물과 혼합시켜 상기 잔류물을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거하여 1.50g의 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조푸란을 무색 유성 물질로서 수득한다.
(2) 2-이소프로페닐벤조푸란
2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조푸란 3.10g을 100㎖의 염화 메틸렌중에 용해시킨다. 0℃에서 여기에 2.22g의 염화 메탄설포닐 및 3.92g의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 물, 1N 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔)에 의해 정제하여 2.44g(수율 : 88%)의 2-이소프로페닐벤조푸란을 무색 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1450, 1260
(3) 하기 화합물을 상기의 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о 2-이소프로페닐-1-벤조티오펜
IR(KBr)㎝-1: 1615, 1450, 1430
о 2-이소프로페닐-5-메톡시-1-벤조티오펜
IR(KBr)㎝-1: 1605, 1585, 1460, 1440
[참조 실시예 17]
(1) 2-벤조푸란카브알데하이드
벤조푸란 2.18g을 40㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 여기에 1.5M n-부틸리튬 헥산 용액 12.3㎖을 -50℃에서 교반시키면서 5분 이내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 후 -60℃로 냉각 시킨다. 여기에 1.61g의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물과 혼합시켜 잔류물을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : n-헥산/에틸 아세테이트=20/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 1.70g(수율 : 63%)의 2-벤조푸란카브알데하이드를 무색의 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1680
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о 2-(1-벤조티오펜)카브알데하이드
IR(니트)㎝-1: 1660
(2) 2-비닐벤조푸란
20㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 2-벤조푸란카브알데하이드 1.60g 및 메틸트리페닐포스포늄 요오드화 물 4.90g을 가한다. 여기에 얼음 냉각하에 교반시키면서 0.50g의 60% 수소화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물에 100㎖의 n-헥산을 가한다. 생성된 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산 마그네슘에 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : n-헥산)에 의해 정제하여 0.40g(수율 : 25%)의 2-비닐벤조푸란을 무색의 유성 물질로서 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 1540, 1440
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о 2-비닐-1-벤조티오펜
[참조 실시예 18]
(1) 2-(4-메틸페닐)-3a,4,10b,10c : 테트라하이드로-1H-벤조푸로[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
0.40g의 2-비닐벤조푸란과 0.52g의 n-(4-메틸페닐)말레이미드의 혼합물에 10㎖의 톨루엔을 가한다. 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테에트=50/1 내지 20/1)에 의해 정제하여 0.45g(수율 : 49%)의 2-(4-메틸페닐)-3a,4,10b,10c-테트라하이드로-1H-벤조푸로[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온을 무색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1705
표 29에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 29에서, R1a, R3a, R 및 G는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 29]
(2) 2-(4-메틸페닐)-1H-벤조푸로[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
0.50g의 2-(4-메틸페닐)-3a,4,10b,10c-테트라하이드로-1H-벤조푸로[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온과 0.75g의 DDQ의 혼합물에 O-디클로로벤젠 15㎖를 가한다. 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 50㎖의 클로로포름과 혼합시킨다. 생성된 혼합물을 10% 탄산칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 0.18g(수율 : 36%)의 2-(4-메틸페닐)-1H-벤조푸로[3,2-d]이소인돌-1,3(2H)-디온을 연황색결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1710
표 30에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 30에서, R1a, R3a, R 및 G는 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 30]
[참조 실시예 19]
5-메틸-2-(4-메틸페닐)-6,6-디옥소-1H-[1]벤조티에노[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1H-[1]벤조티에노[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 0.27g을 100㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 여기에 80% m-클로로퍼벤조산 0.32g을 가한다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올로 세척하고 건조시켜 연갈색의 5-메틸-2-(4-메틸페닐)-6,6-디옥소-1H-[1]벤조티에노[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 0.27g(수율 : 92%)을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1705
[참조 실시예 20]
4-메틸디벤조푸란-1,2-디카복실산 무수물
200㎎의 5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1H-벤조푸로[3,2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온에 에탄올 5㎖ 및 5N 수산화나트륨 수용액 1.2㎖를 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 여기에 1.2㎖의 농염산을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 여기에 20㎖의 에틸 아세테이트 및 10㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 2.0㎖의 아세트산 무수물과 혼합시킨다. 혼합물을 30분간 환류시킨 후 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 140㎎(수율 : 91%)의 4-메틸디벤조푸란-1,2-디카복실산 무수물을 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1820, 1770, 1720
표 31에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 31에서, R1a, R3a및 G는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 31]
[참조 실시예 21]
(1) 하기 화합물을 참조 실시예 10 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 2-(2-도데카-1, 11-디에닐)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌
IR(니트)㎝-1: 1635, 1620, 1470, 1445
о 2-[1-(2-푸릴)비닐]-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌
IR(니트)㎝-1: 1610, 1470, 1440
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 10 (4)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-페닐-1-(9-데케닐)-6-메톡시-9-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(니트)㎝-1: 1775, 1705
о N-(4-메틸페닐)-1-(2-푸릴)-6-메톡시-9-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1775, 1705
о N-(4-메틸페닐)-6-메톡시-2-(4-피리딜)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1700
(3) 하기 화합물을 참조 실시예 1(3)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-페닐-1-(9-데케닐)-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1745, 1700
о N-(4-메틸페닐)-1-(2-푸릴)-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
о N-(4-메틸페닐)-6-메톡시-2-(4-피리딜)카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1695
[참조 실시예 22]
(1) 하기 화합물을 참조 실시예 3 (1)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 디메틸 6-벤질옥시-1-(4-메톡시페닐옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복실레이트
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 3 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 디메틸 6-벤질옥시-1-(4-메톡시페닐옥시)카바졸-3,4-디카복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 3370, 1730, 1690
(3) 하기 화합물을 참조 실시예 4에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о 6-벤질옥시-1-(4-메톡시페닐옥시)카바졸-3,4-디카복실산 무수물
IR(KBr)㎝-1: 3400, 1825, 1750
[참조 실시예 23]
(1) 2-(3,3-디메톡시프로필렌-2-일)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌
5-메톡시-1-메톡시메틸인돌 및 피루브산 알데하이드 디메틸아세탈을 사용하여, 참조 실시예 5 (1) 및 (2)에서와 동일한 공정을 반복하여 2-(3,3-디메톡시프로필렌-2-일)-5-메톡시-1-메톡시메틸인돌을 수득한다.
IR(니트)㎝-1: 162, 1580, 1470, 1445
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 10 (4) 및 (5)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-페닐-1-디메톡시메틸-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
[참조 실시예 24]
[N-페닐-1-포르밀-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드]
n-페닐-1-디메톡시메틸-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 100㎎을 5㎖의 테트라 하이드로푸란에 용해시킨다. 얼음으로 냉각시키면서 여기에 2N 염산 1㎖를 가한다. 혼합물을 10℃에서 10분간 교반시킨다. 생성된 혼합물에 50㎖의 클로로포름과 50㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 70㎎(수율 : : 77%)의 N-페닐-1-포르밀-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700, 1670
[참조 실시예 25]
[N-페닐-6-메톡시-9-메톡시메틸-1-비닐카바졸-3,4-디카복스이미드]
N-페닐-1-포르밀-6-메톡시-9-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스아미드 150㎎ 및 메틸트리페닐포스포늄 요오드화물 220㎎을 N,N--디메틸포름아미드중에 용해시킨다. 얼음냉각하에 교반시키면서 여기에 60% 수소화나트륨 20㎎을 가한다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 100㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물을 가한다. 유기층을 분리하여 50㎖의 물 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 벤젠/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)에 의해 정제하여 130㎎(수율 : 87%)의 N- 페닐-6-메톡시-9-메톡시-메틸-1-비닐카바졸-3,4-디카복스이미드를 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
[참조 실시예 26]
(1) 1-벤질-2-이소프로페닐-5-메톡시인돌
마그네슘 8.95g을 160㎖의 무수 디에틸 에테르에 용해시킨다. 환류시키면서 상기 현탁액에 요오드화메틸 52.3g을 교반시키면서 1시간 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 여기에 110㎖의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 1-벤질-2-에톡시카보닐-5-메톡시인돌 38g의 용액을 실온에서 40분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후 얼음으로 냉각시킨다. 여기에 400㎖의 에틸 아세테이트를 가하고 0℃에서 교반하면서 생성된 혼합물에 300㎖의 물을 1분이내에 적가한다. 생성된 혼합물에 300㎖의 물을 1분이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 희염산을 사용해 pH 7.0으로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다.
잔류물을 190㎖의 염화 메틸렌에 용해시킨다. 상기 용액에 29.8g의 트리에틸아민을 가하고, 0℃에서 교반시키면서 염화메틸설포닐 16.9g을 생성된 혼합물에 20분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 20분간 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 1N 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 26.8g(수율 : 79%)의 1-벤질-2-이소프로페닐-5-메톡시인돌을 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1610, 1460, 1440, 1400
(2) 하기 화합물을 참조 실시예 10 (4)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-페닐-9-벤질-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1770, 1700
(3) N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-브로모메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
N-페닐-9-벤질-6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 1.35g을 40㎖의 염화메틸렌에 용해시킨다. 여기에 브롬 1.92g을 0℃에서 교반시키면서 30분 이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산 마그네슘상에 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔)에 의해 정제하고 N-프로판올로부터 재결정시켜 0.50g(수율 : 28%)의 N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-브로모메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
(4) N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-디메틸이미노에틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-브로모메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 450㎎을 5㎖의 염화메틸렌에 용해시킨다. 여기에 20% 디메틸아민-벤젠 용액 0.5㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물에 10㎖의 염화메틸렌을 가한다. 생성된 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 세척시키고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 370㎎(수율 : 87%)의 N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-디메틸이미노메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
(5) N-페닐-7-브로모-1-디메틸이미노메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
N-페닐-9-벤질-7-브로모-1-디메틸이미노메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 350㎎을 5㎖의 아니솔에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 무수 염화 알루미늄 410㎎을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 120시간동안 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물에 20㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 50㎖ 분취량 4개의 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)에 의해 정제하여 250㎎(수율 : 85%)의 N-페닐-7-브로모-1-디메틸아미노메틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색의 비결정 생성물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
[실시예 1]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드
100㎖의 톨루엔에 9-아세틸카바졸-3,4-디카복실산 무수물 1.12g 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 1.06g을 가한다. 혼합물을 2시간동안 공비 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 960㎎(수율 : 78%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드로 연황색침상물로서 수득한다.
융점 : 198.4-199.5℃
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1695
(2) N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드하이드로클로라이드
10㎖의 클로로포름에 N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드 500㎎을 용해시킨다.
용액이 염화수소 가스로 포화될 때까지, 얼음으로 냉각시키면서 용액에 상기 가스를 도입시킨다. 생성된 용액을 얼음으로 냉각시키면서 10분간 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 450㎎의 N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드를 황색결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3400, 3130, 1750, 1695
(3) 32 및 표 33에 나타낸 화합물들을 상기의 (1) 또는 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 32에서 R1, R3, Y 및 Z와 표 33의 R1은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 32a]
[표 32b]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[표 33]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 2]
표 34에 나타낸 화합물을 참조 실시예 1(4), 4, 8(6) 또는 9(7) 및 실시예 1(1), 또는 참조 실시예 1(4), 4, 8(6) 또는 9(7) 및 실시예 1(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 34에서, R1, R2, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 34a]
[표 34b]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 3]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-9-메틸카바졸-3,4-디카복스아미드
10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-에톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 380㎎을 용해시킨다. 여기에 60% 수소화 나트륨 45㎎을 가한다. 혼합물을 40℃에서 20분간 교합시킨 후 20℃로 냉각시킨다. 여기에 140㎎의 디메틸 설페이트를 가하고 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 25㎖의 물과 혼합시켜 잔류물을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다.
잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 200㎎(수율 : 50%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-9-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 137.0-138.0℃
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1695
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-9-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1695
(3) 표 35에 나타낸 화합물을 상기의 (1), 또는 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 35에서, R2는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 상응하는 치환체를 말한다.
[표 35]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 4]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드
무수 염화 알루미늄 1.52g을 30㎖의 클로로포름에 현탁시킨다. 여기에 1.69㎖의 에탄티올을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 여기에 클로로포름 100㎖에 용해시킨 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 770㎎의 용액을 1분 이내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 혼합시킨다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 분리시킨 불용성 물질을 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척한다. 세척액을 미리 분리시킨 여액과 배합시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 N-프로판올로부터 재결정시켜 0.49g(수율 : 66%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드를 오렌지색 결정물로서 수득한다.
융점 : ＞260℃
IR(KBr)㎝-1: 3450, 1750, 1690
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3120, 1750, 1705
(3) 표 36 및 표 37에 나타낸 화합물들을 상기의 (1), 또는 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 36의 R1, R2, R3, Y 및 Z와 표 37의 R1은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 36a]
[표 36b]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
*1 : 염화 알루미늄 대신에 삼불소화 붕소-디에틸에테르 착화합물을 사용한다.
[표 37]
각주 :*: 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 5]
[N-(2-디메틸아미노에틸)-6-카복시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드]
15㎖의 톨루엔에 비스(9-아세틸카바졸-3,4,6-트리카복실산 무수물)무수물 110㎎ 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 130㎎을 가한다. 혼합물에 2시간동안 공비 환류시킨 후에 실온으로 냉각시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 0.15g의 황색 결정물을 수득한다. 상기 결정물에 3.0㎖의 3N 염산 및 3.0㎖의 디옥산을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 3㎖의 물로 세척하고 건조시켜 90㎎의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-카복시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 3400, 3120, 1750, 1700
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-카복시카바졸-2,3-디카복스이미드 하이드로클로라이드
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 3320, 1760, 1705
[실시예 6]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로-9-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로카바졸-3,4-디카복스이미드 400㎎, 60% 수소화 나트륨 50㎎ 및 디메틸설페이트 150㎎을 실시예 3(1)에서와 동일한 반응을 수행하여 250㎎(수율 : 60%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로-9-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 215.0-215.8℃(nPA)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1685
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로-9-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
[실시예 7]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6,7-디하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드
210㎎의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6,7-디메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 및 1.66g의 피리딘 하이드로클로라이드를 관내에 봉입시키고 200 내지 210℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 150㎖의 물과 100㎖의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가해 혼합물을 용해시킨다. 탄산 칼륨으로 상기 용액을 pH 8.5로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 탄산 칼륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 20㎖의 디에틸 에테르와 혼합시키고 혼합물을 10분간 교반시킨다. 생성된 불용성 물질에 여과에 의해 수집하고 n-프로판올로부터 재결정시켜 58㎎(수율 : 31%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6,7-디하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 3100. 1740, 1675
(2)하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6,7-디하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3180, 1750, 1700
[실시예 8]
[N-(2-트리메틸암모니오에틸)-6-클로로카바졸-3,4-디카복스이미드 요오드화물]
10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로카바졸-3,4-디카복스이미드 200㎎을 용해시킨다. 여기에 830㎎의 요오드화메틸을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 220㎎(수율 : 78%)의 N-(2-트리메틸암모니오에틸)-6-클로로카바졸-3,4-디카복스이미드 요오드화물을 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : ＞260℃
IR(KBr)㎝-1: 3150, 1760, 1705
[실시예 9]
[(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-아미노카바졸-3,4-디카복스이미드]
30㎖의 메탄올에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-니트로카바졸-3,4-디카복스이미드 60㎎을 용해시킨다. 여기에 5% 팔라듐-탄소 30㎎을 가한다. 대기압에서 실온에서 수소 대기하에 상기 혼합물을 5시간 동안 접촉 환원시킨다. 여기에 셀라이트를 가하고 생성된 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르와 혼합시키고 혼합물을 10분간 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 30㎎(수율 : 55%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-아미노카바졸-3,4-디카복스이미드를 오렌지색 결정물로서 수득한다.
융점 : 216.7-217.9℃
IR(KBr)㎝-1: 3460, 3360, 1745, 1680
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2), 또는 상기의 (1) 및 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-아미노카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3170, 1750, 1700
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-아미노카바졸-2,3-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1690
[실시예 10]
(1) N-(2-브로모에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
4.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 N-(2-하이드록시에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 45㎎을 용해시킨다. 여기에 사브롬화 탄소 1.06g 및 트리페닐포스핀 840㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 물 50㎖의 에틸 아세테이트와 혼합시킨다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다.
유기층을 여액으로부터 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로 부터 재결정시켜 230㎎(수율 : 42%)의 N-(2-브로모에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 221.3-223.7℃
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1750, 1685
(2) N-(2-피리디니오에틸)-6-메톡시카바졸-디카복스이미드 브롬화물
1.5㎖의 피리딘에 N-(2-브로모에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 30㎎을 용해시킨다. 상기 용액을 1시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 30㎎(수율 : 82%)의 N-(2-피리디니오에틸)-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1700
[실시예 11]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드 및 N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드
11.3㎖의 농염산 및 12㎖의 물을 7.90g의 N-(2-디메틸아미노에틸)-4-아미노프탈이미드에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 5㎖의 물에 용해시킨 질산 나트륨 2.34g의 용액을 교반시키면서 15분이내에 적가한다. 혼합물을 21.3g의 아황산 나트륨, 50㎖의 물 및 20g의 얼음의 혼합물에 1분취량으로 가한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 동일 온도에서 15분간 교반시킨 후 실온으로 냉각시키고 6N 염산으로 pH 1.5로 맞춘다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 아세트산과 혼합시키고 혼합물을 감압하에서 농축 건조시킨다.
상기 공정을 2회이상 수행하여 물을 제거한다. 잔류물에 아세트산 130㎖와 사이클로헥산 6.64g을 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물이 뜨거울 동안에, 생성된 불용성 여과에 의해 제거한다. 여액을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트 및 200㎖의 물과 혼합시킨다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 사용해 pH 7.5로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올=1/0 내지 10/1)에 의해 정제하여 2개의 분획물을 수득한다. 처음에 수득된 분획물을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 180㎎(수율 : 1.7%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 침상물로서 수득한다. 나중에 수득된 분획물을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 1.60g(수율 : 15%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드를 연황색 침상물로서 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1695
о N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2,3-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1685
(2) N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드
180㎎의 N-(2-디메틸아미노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-3,4-디카복스이미드에 디페닐 에테르 3.6g 및 10% 팔라듐-탄소 70㎎을 가한다. 혼합물을 질소 스트림중에서 15분간 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 여기에 40㎖의 클로로포름을 가한다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 25㎖의 물과 혼합시킨다. 혼합물을 6N 염산으로 pH 1.0으로 맞춘다. 수성층을 분해하여 10㎖의 클로로포름으로 세척하고 20㎖의 클로로포름과 혼합시킨다. 포화 탄산 수소나트륨 수용액으로 혼합물을 pH 7.5로 맞춘다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 100㎎(수율 : 56%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 침상물로서 수득한다.
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 1(1)에서 수득한 화합물의 물리적 성질(융점, IR)과 동일하다.
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-카바졸-2,3-디카복스이미드
상기 화합물의 물리적 성질은 실시예 1(3)에서 수득한 화합물의 물리적 성질(융점, IR)과 동일하다.
[실시예 12]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-프로필카바졸-3,4-디카복스이미드
N,N-디메틸에틸렌디아민 1.0㎖를 300㎎의 N-(4-메틸페닐)-6-메톡시-9-메톡시메틸-1-프로필카바졸-3,4-디카복스이미드에 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨 후 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물에 메탄올 15㎖와 농염산 1.5㎖를 가한다. 혼합물을 30분간 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 혼합시켜 상기 잔류물을 용해시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 180㎎(수율 : 67%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-프로필카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 침상물로서 수득한다.
융점 : 207.0-208.3℃
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1700
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
оN-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-프로필카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3180, 1750, 1700
(3) 표 38에 나타낸 화합물을 상기의 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 38에서, R1, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 38a]
[표 38b]
각주 :*1 : 재결정 용매=Et2O-n-헥산
*2 : 재결정 용매=AcOEt-n-헥산
*3 : 상단부는 유리 형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시에 13]
(1) N-(2-에틸메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
37% 포르밀린 0.3㎖와 포름산 3㎖를 140㎎의 N-(2-에틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드에 가한다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 20㎖ 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 10㎖를 가한다. 유기층을 분리하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올=50/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 50㎎(수율 : 34%)의 N-(2-에틸메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1690
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
оN-(2-에틸메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
[실시예 14]
[N-(2-아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드]
20㎖의 에탄올과 10㎖의 농염산을 150㎎ N-(2-아세틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드에 가한다. 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하여 에탄올로 세척하고 건조시켜 100㎎(수율 : 68%)의 N-(2-아미노에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드를 황색 결정물로서 수득한다
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 3200, 1745, 1680
[실시예 15]
표 39 및 표 40에 나타낸 화합물들을 실시예 1(1) 및 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 39의 R1, R3, Y 및 Z와 표 40의 R1및 R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 39]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[표 40]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시에 16]
(1) 표 41에 나타낸 화합물을 실시예 4(1) 및 (2)에서의 동일한 방법으로 수득한다.
표 41에서, R1, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 41]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
(2) 하기 화합물을 실시예 4 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
оN-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복스이미드
융점 : ＞ 2.0℃(nPA)
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1730, 1670
оN-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1,4-디메틸카바졸-2,3-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3200, 1740, 1685
[실시예 17]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드
에탄티올 1.8㎖와 삼불소화붕소-디에틸 에테르착화합물 0.47㎖를 180㎎의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-벤질옥시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
여기에 에틸 아세테이트 100㎖ 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 50㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올=40/1 내지 10/1)에 의해 정제한 후 에탄올로 부터 재결정시켜 26㎎(수율 : 18%)의 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 226.1-227.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3360, 1740, 1680
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
оN-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3150, 1750, 1700
[실시예 18]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-1-에톡시-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드
10㎖의 아세트산중에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-벤질옥시-1-에톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 31㎎을 용해시킨다. 여기에 5% 팔라듐-탄소 30㎎을 가한다. 대기압에서 수소 대기하에 실온에서 상기 혼합물을 접촉환원시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 50㎖와 혼합시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 탄산 칼륨 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류 의해 용매을 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 20㎎(수율 : 80%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-1-에톡시-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드를 오렌지색 결정물로서 수득한다.
융점 : 259.8-216.3℃
IR(KBr)㎝-1: 3450, 1745, 1680
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-에톡시-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3450, 3220, 1750, 1695
[실시예 19]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
60% 수소화나트륨 520㎎을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드중에 현탁시킨다. 여기에 5㎖의 N,N-디메틸포름아미드중에 용해시킨 에탄티올 0.87㎖의 용액을 실온에서 교반시키면서 5분 이내에 적가한다. 이어서, 여기에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-메톡시-1-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 90㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물과 혼합시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름/메탄올=40/1 내지 20/1)에 의해 정제한 후, n-프로판올로부터 재결정시켜 30㎎(수율 : 35%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 234.7-236.7℃
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1700
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3130, 1750, 1700
[실시예 20]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-1-에틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드
47% 브롬화수소 수용액 4.0㎖를 80㎎의 N-(2-디에틸아미노에틸)-1-에틸-6-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드에 가한다. 혼합물을 40분간 환류시킨다. 여기에 30㎖의 물을 가한다. 생성된 혼합물을 탄산칼륨으로 pH 9로 맞추고 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜 35㎎(수율 : 45%)의 N-(2-디에틸아미노에틸)-1-에틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드를 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 187.5-189.0℃
IR(KBr)㎝-1: 3310, 1750, 1685
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디에틸아미노에틸)-1-에틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 3250, 1750, 1700
(3) 표 42에 나타낸 화합물을 상기 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 42에서, R1, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 42]
각주 :*: 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 21]
[N-(2-디메틸아미노에틸)-6-(1-피페리딜카보닐옥시)-카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드]
8㎖의 피리딘중에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드200㎎을 용해 시킨다. 여기에 염화 1-피페리딜카보닐 460㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 혼합물을 10㎖의 이소프로필 알콜과 혼합시킨다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 180㎎(수율 : 62%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-(1-피페리딜카보닐옥시)-카바졸-3,4-디카복스이미드하이드로클로라이드를 황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1700
표 43에 나타낸 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
표 43에서, R1및 R3은 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 43]
[실시예 22]
(1) 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-1H-벤조푸로[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
50㎖의 톨루엔에 4-메틸디벤조푸란-1,2-디카복실산 무수물 140㎎ 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 270㎎을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 공비 환류시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 160㎎(수율 : 89%)의 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-1H-벤조푸로[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온을 연황색 침상물로서 수득한다.
융점 : 134.4-135.3℃
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
(2) 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-1H-벤조푸로[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드
10㎖의 클로로포름중에 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-1H-벤조푸로[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온을 용해시킨다. 용액이 염화수소 가스로 포화될 때까지, 얼음으로 교반시키면서 상기 가스를 용액내로 도입시킨다. 생성된 용액을 얼음으로 냉각시키면서 10분간 교반시킨다. 생성된 결정물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 140㎎(수율 : 84%)의 2-(2-디메틸아미노에틸)-5-메틸-1H-벤조푸로[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드를 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1695
표 44에 나타낸 화합물을 상기의 (1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 44에서, R1, R3, G, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 44]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 23]
(1) 2-(2-디메틸아미노에틸)-9-하이드록시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
무수 염화 알루미늄 690㎎을 100㎖의 염화 메틸렌중에 현탁시킨다. 실온에서 1.1㎖의 에탄티올을 상기 현탁액에 가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반 시킨다. 여기에 100㎖의 염화 메틸렌중에 용해시킨 2-(2-디메틸아미노에틸)-9-메톡시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 380㎎의 용액을 1분 이내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 100㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액과 혼합시킨다. 혼합물을 30분간 교반시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 분리시킨 불용성 물질을 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액과 세척액을 배합시킨다. 유기층을 분리하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 n-프로판올로부터 재결정시켜 340㎎(수율 : 93%)의 2-(2-디메틸아미노에틸)-9-하이드록시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온을 황색 결정물로서 수득한다.
융점 : 249.0-254.2℃
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1690
하기 화합물을 동일한 방법으로 수득한다.
о 2-(2-디에틸아미노에틸)-9-하이드록시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온
융점 : 209.5-211.4℃(nPA)
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
(2) 하기 화합물을 실시예 22(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о 2-(2-디메틸아미노에틸)-9-하이드록시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1700
о 2-(2-디에틸아미노에틸)-9-하이드록시-5-메틸-1H-[1]벤조티에노[3.2-e]이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1760, 1705
[실시예 24]
(1) N-(2-디메틸아미노에틸)-1-메틸-6-메틸아미노카보닐옥시-9-메틸아미노카보닐카바졸-3,4-디카복스이미드
4㎖의 피리딘에 N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 180㎎, 메틸 이소시아네이트 150㎎ 및 디부틸틴 디아세테이트 100㎎을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 5㎖의 디에틸 에테르와 혼합시킨다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름 메탄올=40/1 내지 30/1)에 의해 정제하여 80㎎(수율 : 33%)의 N-(2-디메틸아미노에틸)-1-메틸-6-메틸아미노카보닐옥시-9-메틸아미노카보닐카바졸-3,4-디카복스이미드를 연황색 결정물로서 수득한다.
IR(KBr)㎝-1: 3330, 1750, 1700
(2) 하기 화합물을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-메틸-6-메틸아미노카보닐옥시-9-메틸아미노카보닐카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
[실시예 25]
표 24에 나타낸 화합물을 실시예 12(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 45에서, R1, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 45]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드로클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 26]
하기 화합물을 실시예 1(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-메톡시-1-페녹시카바졸-3,4-디카복스이미드
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1695
о N-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-벤질옥시-1-(4-메톡시페닐옥시)카바졸-3,4-디카복스이미드
융점 : 216.2-217.9℃
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1700
[실시예 27]
표 46에 나타낸 화합물을 실시예 4(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다.
표 46에서, R1, R3, Y 및 Z는 하기 일반식으로 나타낸 화합물에서 각각의 치환체를 말한다.
[표 46]
각주 : * : 상단부는 유리형태의 물리적 성질을 나타낸다.
하단부는 하이드클로라이드의 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 28]
하기 화합물을 실시예 18(1) 및 (2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-하이드록시-1-(4-메톡시페닐옥시)카바졸-3,4-디카복스이미드
융점 : 〉260℃
IR(KBr)㎝-1: 3430, 1750, 1685
о N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-하이드록시-1-(4-메톡시페닐옥시)카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드
IR(KBr)㎝-1: 1755, 1700
[실시예 29]
하기 화합물을 실시예 8에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-[2-(트리메틸암모니오)에틸]-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 요오드화물
융점 : ＞ 260℃
IR(KBr)㎝-1: 3460, 3230, 1750, 1695
[실시예 30]
(1) 하기 화합물을 실시예 10(1)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-(브로모에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
융점 : 246.9-249.3℃
IR(KBr)㎝-1: 3350, 1750, 1680
(2) 하기 화합물을 실시예 10(2)에서와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-피리디니오에틸)-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 브롬화물
융점 : ＞260℃
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1700
о N-[2-비스(2-하이드록시에틸)아미노에틸]-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
융점 : 196.0-199.0℃
IR(KBr)㎝-1: 1740, 1685
о N-[2-(4-메틸피페라지닐)에틸]-6-메톡시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드
융점 : ＞260℃
IR(KBr)㎝-1: 1745, 1685
[제조 실시예 1]
N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드 (화합물 제23번) 1g을 500㎖의 5% 만니톨 수용액에 용해시킨다. 생성된 용액을 0.22㎛ 필터를 사용하여 멸균 여과시킨다. 여액을 바이알내에 채운다. 상기 바이알을 통상의 방법에 따라 동결 건조시켜 주입용 바이알을 수득한다.
하기 화합물에 대한 주입용 바이알을 상기와 동일한 방법으로 수득한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제24번)
о N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제42번)
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로프로필-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제49번)
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로부틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제59번)
о N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제70번)
[제조 실시예 2]
N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제23번) 5g, 락토오스 57.4g, 옥수수 전분 25g 및 결정질 셀룰로오스 20g을 혼합시킨다. 여기에 18㎖ 물에 용해시킨 하이드록시프로필 셀룰로오스 2g의 용액을 가한다. 혼합물을 니딩시킨다.
니딩시킨 생성물에 입상화 공정을 수행하여 분말을 수득하고 건조시켜 스테아르산 마그네슘 0.6g과 혼합시키고 정제로 제형화한다(110㎎/정제).
하기 화합물을 상기의 동일한 방법으로 각각의 정제로 제형화한다:
о N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제24번)
о N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제42번)
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로프로필-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제49번)
о N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로부틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제59번)
о N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 하이드로클로라이드(화합물 제70번)

Claims (43)

  1. 하기 일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염:
    상기식에서 R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니티로및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호 되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 카바모일옥시, 아실, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자, 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 NR2(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹은 카바졸 골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4-위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3-위치에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, G가 일반식(여기에서, R2은 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹인 이소인돌 유도체.
  3. 제2항에 있어서, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹이 카바졸 골격의 3- 및 4- 위치에 결합된 이소인돌 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R3이 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각이 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴 및 아릴옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹인 이소인돌 유도체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R2이 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 아실 그룹인 이소인돌 유도체.
  6. 제3항에 있어서, Y가 저급 알킬렌 그룹인 이소인돌 유도체.
  7. 제3항에 있어서, Z가 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소 원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹인 이소인돌 유도체.
  8. 제7항에 있어서, Z가 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹인 이소인돌 유도체.
  9. 제2항에 있어서, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹이 카바졸 골격의 2- 및 3-위치에 결합된 이소인돌 유도체.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R3이 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각이 수소 및 할로겐 원자, 니트로 및메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴 및 아릴옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹인 이소인돌 유도체.
  11. 제10항에 있어서, R1및 R3이 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각이 수소 및 할로겐 원자, 니트로 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹인 이소인돌 유도체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R2이 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 아실 그룹인 이소인돌 유도체.
  13. 제12항에 있어서, R2이 수소원자인 이소인돌 유도체.
  14. 제10항에 있어서, Y가 저급 알킬렌 그룹인 이소인돌 유도체.
  15. 제10항에 있어서, Z가 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 그룹, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹인 이소인돌 유도체.
  16. 제15항에 있어서, Z가 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹 또는 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다)의 그룹인 이소인돌 유도체.
  17. 제1항에 있어서, G가 산소원자 또는 일반식 S(=0)n(여기서, n은 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹인 이소인돌 유도체.
  18. 제17항에 있어서, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹이 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 2- 및 3- 위치에 결합된 이소인돌 유도체.
  19. 제18항에 있어서, R1및 R3이 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각이 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴 및 아릴옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹인 이소인돌 유도체.
  20. 제19항에 있어서, R1이 R3이 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각이 수소원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹 및 비치환 되거나 치환된 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹인 이소인돌 유도체.
  21. 제18항에 있어서, Y가 저급 알킬렌 그룹인 이소인돌 유도체.
  22. 제18항에 있어서, Z가 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소 원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유헤테로 사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹인 이소인돌 유도체.
  23. 제22항에 있어서, R4및 R5각각이 비치환되거나 치환된 저급 알킬 그룹인 이소인돌 유도체.
  24. 제1항에 있어서, N-(2-에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, N-[2-(메틸아미노)에틸]-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, N-(2-디에틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메틸카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로프로필-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-1-사이클로부틸-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-1-클로로-6-하이드록시카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-페녹시카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-메톡시카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-(2-메틸사이클로프로필)카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, N-(2-디메틸아미노에틸)-6-하이드록시-1-페닐카바졸-3,4-디카복스이미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 일반식[2]의 화합물을 일반식 H2N-Y-Z(여기서, Y 및 Z는 하기에 정의하는 바와 같은 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식들에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로 사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다)의 그룹은 카바졸골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4-위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3-위치에 결합되어 있다.
  36. 하기 일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 포함하는 종양치료제:
    상기식에서, R1및 R3은 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호 되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 카바모일옥시, 아실, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환 되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭암모니오 그룹을 나타내고, 일반식(여기에서, Y 및 Z는 상기 정의한 바와같은 의미를 갖는다)의 그룹은 카바졸 골격의 2- 및 3- 또는 3- 및 4-위치에 결합되거나 또는 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 골격의 1- 및 2- 또는 2- 및 3-위치에 결합되어 있다.
  37. 하기 일반식[1a]의 화합물을 할로겐화시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1b]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호 되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고 G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타낸다.
  38. 하기 일반식[1b]의 화합물을 트리알킬아민, 아민 또는 일반식(여기서 R4및 R5는 하기 정의하는 바와 같다)의 사이클릭아민과 반응시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1c]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로 사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, B는(여기서, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹, 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타낸다.
  39. 하기 일반식[1d]의 화합물을 일반식 R2aD)(여기서, R2a는 하기 정의하는 바와 같고, D는 제거가능한 그룹을 나타낸다)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1e]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로 사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환 되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, R2a는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬 또는 아실 그룹을 나타낸다.
  40. 하기 일반식[6]의 화합물을 산화시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1f]이 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호 되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로 사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, R2은 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이고, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로켄원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환 되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타낸다.
  41. 하기 일반식[7]의 화합물을 산화시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 하기 일반식[1g]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호 되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로 사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환 되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, G1은 산소 또는 황 원자를 나타내거나, 또는 일반식(여기서, R2는 수소원자, 또는 비치환 되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일, 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, 점선은 2개의 탄소원자 사이의 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타낸다.
  42. 하기 일반식[8]의 화합물을 일반식 H2N-Y-Z(여기서 Y 및 Z는 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는 하기 일반식[1]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로 사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2는 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환 되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, R6b는 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹을 나타낸다.
  43. 하기 일반식[1h]의 화합물을 일반식 R10COX(여기서 R10및 X는 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물 또는 일반식 R11NCO(여기서, R11은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 보호 그룹을 제거함을 포함하는 하기 일반식[1i]의 이소인돌 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, R3수소 및 할로겐원자, 니트로 및 메틸렌디옥시 그룹, 비보호되거나 보호된 아미노, 하이드록실 및 카복실 그룹 및 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 저급 알킬티오, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아실, 카바모일옥시, 헤테로사이클릭 카보닐옥시 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 원자 또는 그룹을 나타내고, G는 산소원자 또는 일반식(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), 또는(여기서, R2는 수소원자, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 카바모일 또는 아실 그룹이다)의 그룹을 나타내며, Y는 결합 또는 저급 알킬렌 그룹을 나타내며, Z는 할로겐원자, 비보호되거나 보호된 하이드록실 그룹, 일반식(여기에서, R4및 R5은 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실 또는 아릴 그룹을 나타내거나 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수도 있다)의 그룹 또는 트리알킬암모니오 또는 사이클릭 암모니오 그룹을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내고, R10은 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, R11은 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 클로로설포닐 그룹을 나타내고, R12는 일반식 R10CO(여기서, R10은 상기 정의하는 바와같다) 또는 일반식 R11aNHCO (여기서, R11a는 수소 원자를 나타내거나 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.
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