JP2001508023A - タンパク質キナーゼｃの阻害剤としての縮合イソインドロン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 縮合イソインドロンと称される、生物学的に活性な、非インドール含有化合物であって、一般式（Ｉ）で示される化合物を開示する。この縮合イソインドロンは、すべて化学合成により得ることができる。その縮合イソインドロンの製法および使用法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 タンパク質キナーゼＣの阻害剤としての縮合イソインドロン 発明の分野 本発明は縮合アリールおよびヘテロアリールの縮合したイソインドール−２− および−２,４−ジオン（以下、「縮合イソインドロン」という）に関する。本 発明はまた、これら化合物の製法、および該化合物の使用法に関する。 発明の背景 本明細書に記載の刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。 「K-252a」と称される微生物由来の物質の有する種々の機能的活性のため、該 物質は過去数年にわたって著しい注目を浴びてきた。K-252aはインドロカルバゾ ール・アルカロイドであり、初めは、ノコルジオシス種（Nocordiosis sp.）培 養物から単離された(Kase,Ｈら、39 J.Antibiotics 1059，1986)。K-252aは、タ ンパク質キナーゼＣ（「PKC」）およびtrkチロシンキナーゼを含む、数種の酵素の 阻害剤である。K-252aの報告されている機能的活性は、例えば、腫瘍阻害作用( 米国特許第4877776号および第5063330号;欧州公開第238011号(Nomatoの名称にて ))；抗殺虫活性(米国特許第4735939号)；炎症の阻害活性(米国特許第4816450号) ；神経細胞の関連する疾患の治療（WIPO公開WO94／02488(Cephalon,Inc.および 協和発酵株式会社の名称で1994年２月３日付けで公開）など、多種多様である。 報告されているインドロカルボゾールは共通する属性を幾つか有する。特に、 インドロカルボゾールの各々は、ビス−インドール複素環基を有する。スタウロ スポリン(Staurosporine(ストレプトマイセス種(Streptomyces sp.)から由来)) およびK-252a（ノコルジオシス種から由来）は、各々、さらに２個のN-グリコシ ド結合（インドールの窒素に結合）を介して結合した糖基を有する。K-252aおよ びスタウロスポリンは、長期にわたり、その治療薬としての用途について研究さ れてきた。インドロカルボゾールは、一般に、脂肪親和性であり、比較的容 易に生物膜を交差し、タンパク質物質と異なり、インビボにおける半減期がより 長期にわたる。 K-252aはこのような種々のおよび有用な活性を有するが、該化合物の欠点は、 微生物を起源とするため、発酵工程を経て培養培地から誘導されなければならな いことである。近年、K-252aの総合的な合成方法がある文献で報告されたが、そ の方法は商業的に用いるのに実用的ではない(Wood,J.ら、J.Am.Chem.Soc.1995， 117，10413)。したがって、K-252aの所望の機能的活性を有し、化学的合成法を 用いて容易に得ることのできる化合物は、現在利用可能なインドロカルバゾール 化合物よりも明確な利点を提供するものである。 発明の要約 本発明の特徴は、本明細書中にて「縮合イソインドロン」と称される化合物を 提供することにある。これらの化合物は生物学的に活性である。縮合イソインド ロンは、新規に化学的に合成できる非インドール含有化合物である。 本発明の縮合イソインドロンは、１２−または１３−位(Porterら、57 J．Org .Chem.2105,1992に示されるアルファベット式環表示を参考のために利用する)に 窒素を含まない点でインドロカルバゾールと異なる。加えて、該縮合イソインド ロンは、２個のＮ−グリコシド結合を介して結合している糖基を含んでいない。 これらの化合物はそのような糖基を有しないため、合成を容易に行うことができ る。微生物を起源としないこれらの非インドール含有化合物が容易に合成され、 その化合物が、これまでのところ、ある種のインドロカルボゾールでのみ観察さ れる広範囲の用途に用いることのできる生物学的活性を有することは有益かつ驚 くべきことである。 本発明の縮合イソインドロンは、以下の一般式(式Ｉ)： で示される。好ましい縮合イソインドロンは、式II：で示される。構成因子は以下に詳細に記載する。式Ｉおよび式IIの両方の、Ｃお よびＥ環における、構成因子「Ｘ」は窒素以外の基である。 ラクタム・アイソマーの製法を含め、好ましい合成経路をさらに本明細書にて 記載する。 縮合イソインドロンは、種々の用途、例えば、単独でまたは神経向性因子およ び／またはインドロカルボゾールを組み合わせて神経系統の細胞の機能および／ または生存の強化；タンパク質キナーゼＣ（PKC）の阻害；およびtrkチロシンキ ナーゼ活性の阻害に用いることができる。後の活性は、前立腺の癌症状を含め、 癌細胞の増殖を阻害することの有用性を示唆するものである。これらの種々の活 性のため、本発明の化合物は、研究および医療分野を含め、種々の分野にて有用 性がある。 詳細な記載 Ｉ．図面の簡単な記載 図１は、縮合イソインドロン誘導体I-1およびI-2の脊髄ChAT活性に対する作用 を示すグラフである。 図２は、縮合イソインドロンが基底前脳にてChAT活性を増進することを示すグ ラフである。 図３は、ビス−インデン誘導体を合成するためのスキームを示す。 図４は、縮合イソインドロンを合成するためのスキームを示す。 図５は、Ｘが−C(=O)−である縮合イソインドロンを合成するためのスキーム を示す。 図６は、１−インダノンから縮合イソインドロン（Ｘ＝カルボニル）を合成す るためのスキームを示す。 図７は、２個のカルボニル基を有する縮合イソインドロンを合成するためのス キームを示す。 図８は、マイケル反応を用いて縮合イソインドロンを合成するためのスキーム を示す。 図９は、ウイッチッヒ反応を用いて選択された縮合イソインドロンを合成する ためのスキームを示す。 図１０は、Ｘ−ビス−アルキル化縮合イソインドロンを合成するためのスキー ムを示す。 図１１は、Ｂ環複素環式縮合イソインドロンを合成するためのスキームを示す 。 図１２は、Ｂ環およびＦ環ビス−複素環式縮合イソインドロンを合成するため のスキームを示す。 図１３は、ビス−ベンゾチアフェン誘導体を合成するためのスキームを示す。 図１４は、インデニル−ベンゾチアフェン誘導体を合成するためのスキームを 示す。 図１５は、アセチレンジカルボキシレートとのディールス−アルダー反応を用 いて縮合イソインドロンを合成するためのスキームを示す。 II．縮合イソインドロン 本発明の特徴は、式Ｉ： ［式中、 Ｂ環およびＦ環は、独立して、 （ａ）３個までの炭素原子が窒素原子と置換されている６員の炭素環式芳香 族環； （ｂ）５員の炭素環式芳香族環；および （ｃ）５員の炭素環式芳香族環であって： （１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子により置換されている 環であるか；または （２）２個の炭素原子が窒素と硫黄原子で、または窒素と酸素原子で置換 されている環 からなる群より選択され； R¹はＨ；炭素数１〜４のアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロアリ ール；ヘテロアリールアルキル；COR⁹(ここで、R⁹は、炭素数１〜４のアルキル 、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される)；−OR¹⁰(ここで、 R¹⁰は、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルからなる群より選択される)；−CONH₂ ；−NR⁷R⁸；−(CH₂)_nNR⁷R⁸および−O(CH₂)_nNR⁷R⁸（ここで、ｎは１−４である） からなる群より選択され、 （ａ）R⁷およびR⁸は、独立して、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルからなる 群より選択されるか；または （ｂ）R⁷およびR⁸は、一緒になって、式：−(CH₂)₂−X¹−(CH₂)₂−で示され る連結基を形成し(ここで、X¹は、−O−、−S−および−CH₂−からなる群より選 択される)； A¹およびA²は、一対にて、H,H；H,−OR¹¹(ここで、R¹¹はＨ、炭素数１〜４の アルキル、炭素数６〜１０のアリールまたはヘテロアリールである)；H,−SR¹¹ ；H,−N(R¹¹)₂；＝O；＝S；および＝NR¹¹からなる群より選択され、ここで、A¹ およびA²は一緒になって二重結合原子とすることができる； B¹およびB²は、一対にて、H,H；H,−OR¹¹；H,−SR¹¹；H,−N(R¹¹)₂；＝O；＝S ；および＝NR¹¹からなる群より選択され、ここで、B¹およびB²は一緒になって二 重結合原子であってもよい；ただし、A¹とA²およびB¹とB²の対の少な くとも１つは＝Oである； Ｘは、各位置で、独立して （ａ）炭素数１〜３の非置換アルキレン； （ｂ）R²で置換されている炭素数１〜３のアルキレンであり、ここで R²は： （１）0R¹⁰；−SR¹⁰;R¹⁵(ここで、R¹⁵は炭素数１〜４のアルキルである) ；フェニル;ナフチル;炭素数７〜１５のアリールアルキル;H;−SO₂R⁹;−CO₂R⁹； −COR⁹；炭素数１〜８のアルキル、アルケニルおよびアルキニルであり、ここで （ｉ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々 、置換されていないか；または （ii）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々 、１ないし３個の炭素数６〜１０のアリール；ヘテロアリール；F；Cl；Br；I； −CN；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸(ここで、ｎは１〜４である)；−OCOR⁹ ；−OCONHR⁹；ｏ−テトラヒドロピラニル；NH₂；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹;−NR¹⁰C O₂R⁹;−NR¹⁰CONR⁷R⁸;−NHC(=NH)NH₂;−NR¹⁰SO₂R⁹；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１ または２である)；-SR¹¹；−CO₂R⁹；−CONR⁷R⁸；−CHO；COR⁹；−CH₂OR⁷；−CH= NNR¹¹R¹²(ここで、R¹²はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリー ルおよびヘテロアリールからなる群より選択される)；−CH=NOR¹¹；−CH=NR⁹； −CH=NNHCH(N=NH)NH₂；−SO₂NR¹²R¹³(ここで、R¹³はＨ、炭素数１〜４のアルキ ル、炭素数６〜１０のアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される か、またはR¹²とR¹³は一緒になって連結基を形成する)；−PO(OR¹¹)₂；−OR¹⁴（ ここで、R¹⁴はカルボキシル基のヒドロキシル基を除去した後のアミノ酸の残基 である）からなる群より選択される置換基で置換されており； （２）炭素数５〜７の単糖類（ここで、単糖類の各ヒドロキシル基は、独 立して、置換されていないか、またはＨ、炭素数1〜４のアルキル、炭素数２〜 ５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換され ている） からなる群より選択され； （ｃ）−CH=CH−；−CHOH−CHOH−；−O−；−S−；−S(=O)−；−S(S=O)₂ −；−C(R¹⁰)₂−；−C=C(R²)₂；−C(=O)−；−C(=NOR¹¹)−；−C(OR¹¹)(R¹¹)− ；−C(=O)CH(R¹⁵)−；−CH(R¹⁵)C(=O)−；−C(=NOR¹¹)CH(R¹⁵)−；−CH(R¹⁵)C(= NOR¹¹)−；CONR¹⁵；NR¹⁵CO；−CH₂Z−（ここで、Zは−CR¹¹；−Z−CH₂−；−CH₂ ZCH₂−；−O−；−S−；−C(=O)OR¹¹；−C(=NOR¹¹);および−NR¹¹である）から なる群より選択される官能基 からなる群より選択され； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、各々、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；F ；Cl；Br；I；−CN；CF₃；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸；−OCOR⁹；−OCO NHR⁹；NH₂；−CH₂OH；−CH₂OR¹⁴；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹；−NR¹⁰CONR⁷R⁸；−SR^{1 1} ；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１または２である)；−CO₂R⁹；−COR⁹；−CONR⁷R⁸ ；−CHO；−CH=NOR¹¹；−CH=NR⁹；−CH=NNR¹¹R¹²；−(CH₂)_nSR⁹(ここで、ｎは１ 〜４である)；−(CH₂)_nS(O)_yR⁹；−CH₂SR¹⁵(ここで、R¹⁵は炭素数１〜４のアル キルである)；−CH₂S(O)_yR¹⁴；−(CH₂)_nNR⁷R⁸；−(CH₂)_nNHR¹⁴；炭素数１〜８の アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群より選択され、ここで （ａ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々、置 換されていないか；または （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々、１ ないし３個の炭素数６〜１０のアリール；ヘテロアリール；F；Cl；Br；I；−CN ；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸；−OCOR⁹；−OCONHR⁹；ｏ−テトラヒドロ ピラニル；NH₂；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹；−NR¹⁰CO₂R⁹；−NR¹⁰CONR⁷R⁸；−NHC(=N H)NH₂；−NR¹⁰SO₂R⁹；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１または２である)；−SR¹¹；− CO₂R⁹；−CONR⁷R⁸；−CHO；COR⁹；−CH₂OR⁷；−CH=NNR¹¹R¹²；−CH=NOR¹¹；−CH =NR⁹；−CH=NNHCH(N=NH)NH₂；−SO₂NR¹²R¹³；−PO(OR¹¹)₂；-OR¹⁴；または炭素 数５〜７の単糖類（ここで、 該単糖類のヒドロキシル基は、各々、独立して、置換されていないか、またはＨ 、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシまたは炭 素数１〜４のアルコキシで置換されている）で置換されている］ で示される縮合イソインドロンにある。 本発明の好ましい化合物は、式II：で示される縮合イソインドロンである。 好ましくは、A¹およびA²は、H,H；H,OH；および＝Oからなる群より一対で選択 され；B¹およびB²は、H,H；H,OH；および＝Oより一対で選択される；ただし、A¹ およびA²またはB¹およびB²は＝Oである。 好ましくは、R¹はＨである。R¹がCOR⁹であって、R⁹がアリールである場合、好 ましくはR⁹はフェニルまたはナフチルである。 好ましくは、Ｘは、いずれか一方で、または両方の位置で、炭素数１〜３の非 置換アルキレン、−O−または−S−である。ＸがR²置換基を有する場合、好まし いR²基はOR¹⁰である。R²基が炭素数７〜１４のアリールアルキルである場合、好 ましくはその基はベンジルである。R²がアルキル、アルケニルまたはアルキニル である場合、炭素数１〜４のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであること が好ましい。R²が置換アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、置換基 がアリールである場合、そのアリールはフェニルまたはナフチルであることが好 ましい。R²上の置換基が−S(O)_yR¹¹であって、R¹¹がアリールである場合、好ま しくはR¹¹はフェニルまたはナフチルである。R²上の置換基が−CH=NNR¹¹R¹²また は−SO₂NR¹²R¹³であって、R¹²およびR¹³がアリールである場合、その基はフェニ ルまたはナフチルであるのが好ましい。R¹²およびR¹³が一緒になって連結 基を示す場合、好ましくは連結基は−(CH₂)₂-X¹−(CH₂)₂−である；ここでX¹は −O−；−S−；および−CH₂−からなる群より選択される。 好ましくは、R³、R⁴、R⁵およびR⁶はＨである。R³、R⁴、R⁵およびR⁶の少なくと も１つがアリールである場合、その基は炭素数６〜１０のアリールであることが 好ましく；フェニルまたはナフチルであることがより好ましい；ただし、R³また はR⁴のいずれかはＨであり、R⁵またはR⁶のいずれかはＨである。R³、R⁴、R⁵およ びR⁶の少なくとも１つが炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニル である場合、それは炭素数１〜４のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであ ることが好ましい；ただし、R³またはR⁴のいずれかはＨであり、R⁵またはR⁶のい ずれかはＨである。 本明細書にて数値が限定されている場合はいつでも、その範囲は包括的なもの である。例えば、「炭素数１〜４」は、数値１、２、３および４を含む。特記し ない限り、「アリール」または「ヘテロアリール」なる語を本明細書にて用いる 場合はいつでも、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもいなくて もよいと認識すべきである。 R¹⁴の定義中に用いられている「アミノ酸」なる語は、アミノ基とカルボキシ ル基の両方を有する基を意味する。それはカルボキシル基に隣接する炭素上にア ミノ官能基を有する、カルボン酸としての通常の意義の「α−アミノ酸」を包含 する。α−アミノ酸は、天然のまたは非天然のものとすることができる。アミノ 酸はまた、ペプチド結合にて結合している２つのアミノ酸と本明細書にて定義さ れる「ジベプチド」を包含する。かくして、ジペプチドの構成要素はα−アミノ 酸に限定されるものではなく、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有するいず れの分子とすることもできる。α−アミノ酸、リシル−β−アラニンなどのジペ プチドおよび炭素数２〜８のアミノアルカン酸、例えば、３−ジメチルアミノブ チル酸が好ましい。 縮合イソインドロン誘導体の医薬上許容される塩もまた、本明細書に開示され ている化合物の範囲内にある。本明細書にて用いる「医薬上許容される塩」なる 語は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩などの無機酸付加塩、または酢酸塩、マレ イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩などの有機酸付加塩を意味す る。医薬上許容される金属塩として、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩な どのアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金 属塩、アルミニウム塩および亜鉛塩が挙げられる。医薬上許容されるアンモニウ ム塩として、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩が挙げられる。 医薬上許容される有機アミン付加塩として、例えば、モルホリンおよびピペリジ ンとの塩が挙げられる。医薬上許容されるアミノ酸付加塩として、例えば、リシ ン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩が挙げられる。 本発明にて得られる化合物は、医薬上許容される非毒性の賦形剤および担体と 混合することにより医薬組成物に処方できる。前記したように、かかる組成物は 特に液体溶液または懸濁液の形態にて、非経口投与に；または特に錠剤またはカ プセルの形態にて経口投与に；または特に散剤、点鼻剤もしくはエアロゾルの形 態にて経鼻投与に；または例えば、経皮パッチを介する皮膚投与に使用するよう に調製してもよい。 組成物は単位投与形にて投与されるのが都合がよいが、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Pub.Co.、Easton、PA、1980）に記載されてい るような、医薬分野にて周知のいずれの方法で製造してもよい。非経口投与用処 方は、通常の賦形剤として、滅菌水または食塩水、ポリエチレングリコールなど のポリアルキレングリコール、油および植物起源の硬化ナフタレンなどを含有し てもよい。特に、生物適合性の、生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グ リコライドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリ マーが活性化合物の放出を制御する有用な賦形剤である。これらの活性化合物に ついて他に可能性のある有用な非経ロデリバリー系は、エチレン−酢酸ビニルコ ポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植性注入系およびリポソームを包含する。吸入 投与用処方は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含有するか、または例えば 、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキ シコール酸塩を含む水溶液、もしくは点鼻剤の形態にて投与するための油状溶液 、もしくはゲルとして経鼻塗布するためのものであってもよい。非経口投与用 処方はまた、バッカル投与用にグリココール酸塩を、経直腸投与用にサリチル酸 塩を、または膣投与用にクエン酸を含んでいてもよい。経皮パッチ用処方は、好 ましくは、脂肪親和性エマルジョンである。 本発明の物質は医薬中に単一活性剤として用いることができ、または他の活性 成分、例えば、疾患または障害における神経生存または軸索再生を促進する他の 成長因子と組み合わせて癌治療またはHIV感染治療に用いることができる。 医薬組成物中の本明細書に記載されている化合物の濃度は、投与すべき薬物の 投与量、使用する化合物の化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含め 、種々の要素に応じて変化するであろう。概して言えば、本発明の化合物は、非 経口投与で約０.１ないし１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液にて 提供することができる。典型的な用量範囲は体重１ｋｇ当たり一日に約１μｇな いし約１ｇであり；好ましい用量範囲は体重１ｋｇ当たり一日に約０.０１ｍｇ ないし１００ｍｇである。投与すべき薬物の好ましい用量は、疾患または障害の 型および進行の度合い、個々の患者の全体としての健康状態、選択した化合物の 相対的な生物学的効能、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数に依存す るであろう。 III．縮合イソインドロンの有効性 縮合イソインドロンは、研究および医療の両方の分野を含め、種々の環境にて 有用性のある重要な機能性薬理活性が証明された。通常、縮合イソインドロンの 活性は栄養因子応答細胞の機能および／または生存に対して正の効果を示し、酵 素的活性、すなわち、trkおよびPKCの阻害を示す。 栄養因子応答細胞、例えば、神経系統細胞の機能および／または生存に対する 効果は、以下に示すアッセイのいずれかで確立することができる:(１)培養した 脊髄のコリンアセチルトランスフェラーゼ（「ChAT」）アッセイ；または（２）培 養した基底前脳ニューロン（「BFN」）ChAT活性アッセイ。酵素活性の阻害は、PKC 阻害アッセイおよびtrkチロシンキナーゼ阻害アッセイを用いて測定することが できる。 本明細書にて用いるのに、「機能」および「生存」なる語を修飾するのに用い る 場合の「効果」なる語は、正または負の変換または変化を意味する。正の効果は 、本明細書にて、「強化」または「強化すること」ということができ、負の効果 は「阻害」または「阻害すること」ということができる。 本明細書にて用いるのに、「強化する」または「強化すること」なる語は、「 機能」または「生存」なる語を修飾するのに用いる場合、縮合イソインドロンの 無い場合の細胞と比較して、縮合イソインドロンの存在が栄養因子応答細胞の機 能および／または生存に対して正の効果を有することを意味する。例えば、限定 されるものではないが、例えば、コリン作動性ニューロンの生存に関して、縮合 イソインドロンを付与していないコリン作動性ニューロン母体と比較して場合に 、縮合イソインドロンで処理した母体が非処理の母体よりも相対的に長い間、機 能性を有するならば、該縮合イソインドロンは（例えば、損傷、病状、変性症状 または自然経過により）死ぬ危険性のあるコリン作動性ニューロン母体の生存を 強化する証拠となる。 本明細書にて用いるのに、「阻害する」および「阻害」は、所定の物質の特定 応答（例えば、酵素活性）が縮合イソインドロンの存在下で相対的に減少するこ とを意味する。 本明細書にて用いるのに、「ニューロン」、「神経系統の細胞」および「神経細胞」 なる語は、限定されるものではないが、単一または複数の伝達物質および／また は単一または複数の機能を有する神経型の異種母体を包含する；好ましくは、コ リン作動性および感覚ニューロンである。本明細書にて用いるのに、「コリン作 動性ニューロン」なる語は、神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ CNS）および末梢神経系（PNS）のニューロン、例えば、基底前脳および脊髄ニュ ーロンを意味する。本明細書にて用いるのに、「感覚ニューロン」なる語は、例 えば、皮膚、筋肉および関節からの環境的信号（例えば、温度、行動）に応答す るニューロン、例えば、DRGからのニューロンを包含する。 本明細書にて定義する「栄養因子−応答細胞」は、栄養因子が特異的に結合し うるレセプターを有する細胞である；例えば、ニューロン（例えば、コリン作動 性ニューロンおよび感覚ニューロン）および非神経細胞（例えば、単球および新 生細胞）が挙げられる。 本明細書にて用いるのに、「trk」なる語は、trkA、trkBおよびtrkCからなる 高親和性神経トロフィンレセプターのファミリーおよび神経トロフィンが結合し うるタンパク質と結合する他の膜をいう。 Ａ．栄養因子応答細胞の機能および／または生存に対する効果 開示されている縮合イソインドロンを用い、神経系統の細胞の機能および／ま たは生存を強化することができる。これに関連して、縮合イソインドロンを、個 々にまたは他の縮合イソインドロンと一緒に、あるいは意図する細胞を機能およ び／または生存させる能力を示すインドロカルボゾールなどの有効な分子と組み 合わせて用いることができる。 種々の神経学的障害は、死亡しており、損傷し、または機能的に死ぬ危険性の ある、軸策変性等を受けている、神経細胞により特徴付けられる。これらの障害 は、限定されるものではないが、アルツハイマー病；運動ニューロン障害(例え ば、筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管障害(例えば、発作、虚血 症)；ハンチントン症；AIDS痴呆症；癲癇；多発性硬化症；糖尿病ニューロパシ ーを含め、末梢ニューロパシー(例えば、化学療法関連の末梢ニューロパシーに おけるRDGニューロンに影響を及ぼすもの)；興奮性アミノ酸により誘発される障 害；脳または脊髄の振盪性または穿通損傷に付随する疾患を包含する。 本明細書の実施例にて示すように、縮合イソインドロンが神経系統細胞の機能 および／または生存を強化する能力は、（１）脊髄ChAT活性アッセイ；または（ ２）基底前脳ChAT活性アッセイを用いることにより測定することができる。 ChATは神経伝達物質のアセチルコリンに触媒作用を及ぼし、機能的コリン作動 性ニューロンについての酵素的マーカーであると考えられる。機能性ニューロン もまた生存能を有している。ニューロン生存は比摂取量および生ニューロンによ る色素（例えば、カルセイン(calcein)AM）の酵素変換量を定量することにより 検定される。 その様々な有用性のため、本明細書に開示の縮合イソインドロンは種々の分野 に有用性を見出すことができる。化合物は神経細胞の生存、機能、同定のイン・ ビトロ実験の開発に、またはその縮合イソインドロンの活性と同様の活性を有す る他の合成化合物のスクリーニングに用いることができる。研究分野にて化合物 を利用し、機能応答に付随する分子標的を調査、特定および測定することができ る。例えば、特異的細胞機能（例えば、有糸分裂誘発）に付随する縮合イソイン ドロンを放射性標識することにより、縮合イソインドロンが結合する標的の存在 を同定し、単離し、特徴化のために精製することができる。 ニューロンの変性、死亡または非機能化は、限定されるものではないが、アル ツハイマー病；運動ニューロン障害(例えば、ALS)；パーキンソン病；脳血管障 害(例えば、発作、虚血症)；ハンチントン症；AIDS痴呆症；癲癇；多発性硬化症 ；脳または脊髄の振盪性または穿通損傷；末梢ニューロパシー；および興奮性ア ミノ酸により誘発される障害を含む、多くのヒト神経学的障害の特徴である。開 示されている化合物は、例えば、ChAT活性の強化において有用性を示し、例えば 、ChAT活性の減少またはDRGニューロンの死亡に伴う障害の治療における該化合 物の有用性は本発明の範囲内にある。 実施例III(Ａ)(１)：脊髄ChAT活性アッセイ 前記したように、ChATは機能的コリン作動性ニューロンについての特異的な生 化学的マーカーである。コリン作動性ニューロンは、海馬形成、嗅核、脚間核、 皮質、扁桃、視床の一部に取り込まれた主コリン作動物を示す。脊髄において、 運動ニューロンはChATを含有するコリン作動性ニューロンである(Phelpsら、J.C omp.Neurol.273：459-472(1988))。ChAT活性を利用して神経トロフィン（例えば 、NGFまたはNT-3）のコリン作動性ニューロンの生存および／または機能につい ての作用を実験した。ChATアッセイはまたコリン作動性ニューロン中のChAT濃度 の調節を示すのに役立つ。 縮合イソインドロン誘導体は、分離したラット胎芽脊髄培養アッセイにてChAT 活性を増加させた(図１)。細胞を２〜３時間平板培養し、対照組織培養壁に付着 させた後、化合物I-2は対照培養（縮合イソインドロンで未処理）よりもChAT活 性を１５０％増加させた。これらのアッセイにおいて、縮合イソインドロンを分 離した脊髄培養物に直接付加した。本発明の化合物は脊髄ChAT活性 を増加させた。ChAT活性を対照活性の少なくとも１２０％増加させる化合物は活 性であると考えられる。ChAT活性の増加は、縮合イソインドロンを一回添加した 後に観察された。該化合物を同じ日に加え、分離した脊髄細胞の培養を始めた。 ChAT活性の増加は４８時間後に検出できた。 方法：胎児ラットの脊髄細胞を分離し、実験を以下の記載に従って行った(Smi thら、J.Cell Biology 101：1608-1621(1985)；Ghcksmanら、J.Neurochem.61:21 0-221(1993))。分離した細胞をラット（胎芽形成14−15日）から切り離した脊髄 から標準的トリプシン解離法によって調製した(Smithら、J.Cell Biology 10:15 08−1621(1985)。０.０５％ウシ血清アルブミン(BSA)を補足した血清不含N2培地 中のポリ−１−オルニチン被覆プラスチック組織培養壁に細胞を６ｘ１０⁵個の 細胞／ｃｍ²で平板培養した(Bottensteinら、PNAS USA 76:514-517(１９７９)) 。５％CO₂／９５％空気の加湿雰囲気下、３７℃で４８時間、培養物をインキュ ベートした。McManamanらおよびGlicksmanら(McManamanら、Developmental Biol ogy 125:311−320(1988);Ghcksmanら、J.Neurochem.61:210−221(1993))に従っ て、Fonnum法（Fonnum、J.Neurochem.24：407−409（1975）の変法を用い、ChAT 活性をイン・ビトロにて２日後に測定した。 実施例III(Ａ)(２)：基底前脳ChAT活性アッセイ 縮合イソインドロン誘導体を基底前脳培養物のChAT活性を増加させる能力につ いて試験した。縮合イソインドロンは基底前脳培養にてChAT活性を増加させるこ とが判明した(図２)。対照培養物には縮合イソインドロンを付加しなかった。 基底前脳ChAT活性の予備アッセイにて、化合物I-3およびI-4はChAT活性を増加 させなかった。 方法：基底前脳をラット胎芽（胎芽形成より17日または18日）より取り出し、 細胞を中性プロテアーゼ（Dispase^TM、Collaborative Research）で解離させた 。ニューロンをポリ−１−オルニチンおよびラミニン被覆プレートにて５x１０⁴ 個の細胞／壁(１.５ｘ１０⁵個の細胞／ｃｍ₂)の密度で平板培養した。０.０５％ BSAを含む血清不含N2培地中、５％CO₂／９５％空気の加湿雰囲気下、３７℃ で細胞を培養した。ChAT活性を、実施例III(Ａ)(１)に記載されているように、C hATアッセイを用いて平板培養した後、５日間評価した。 Ｂ．酵素活性の阻害 インドロカルバゾールK-252aの、例えば、PKCの酵素活性を阻害するの能力は 周知であり、詳細に記載されている。PKC活性の阻害は、以下に示す文献に記載 されているように、炎症性疾患、アレルギーおよび癌症状を含む、種々の病状を 阻害、媒介、軽減および／または防止する方法として示唆されている：米国特許 第487776号および第4923986号；公開欧州特許明細書第558962号(E.R.Squibb & S ons,Inc.の名称にて1993年９月８日付で公開)；Tadka,Tら、170（3）Biochem.Bi ophys.Res.Comm.1151、1980。trkが構成要素であるチロシンキナーゼは、多くの キータンパク質にてATPのγ−ホスフェートがチロシンのヒドロキシル基に変わ ることに触媒作用を及ぼす酵素である。活性化タンパク質のチロシンキナーゼは 公知のオンコ遺伝子の略半分からなる生成物として同定された(Chang,C-J & Gea hlen,R.L.55（11）J.Nat.Prods.1529、1992)。タンパク質キナーゼの阻害を介し て種々の癌症状を阻害、介在、軽減および／または防止することは前記と同じで ある(Chang,C-J、前掲を参照のこと)。 タンパク質キナーゼ活性とある種の疾患および障害（例えば、癌）の間に重要 な相関関係があるため、縮合イソインドロンはまた、研究および医療の両分野に て有用性を示す。例えば、研究の分野にて、タンパク質キナーゼ（例えば、PKC 、trkチロシンキナーゼ）の阻害が関連した障害および疾患の作用機構にて果た す役割の理解をさらに容易にするために、該化合物をアッセイおよび実験の開発 にて用いることができる。医療分野にて、これらの酵素活性を阻害する化合物を 用いて、癌などの障害に関するこれら酵素の有害な結論を阻害することができる 。 データは、以下のアッセイにより測定される、開示された縮合イソインドロン を用いる酵素活性の阻害を示す：(１)PKC活性阻害アッセイ；(２)trkチロシンキ ナーゼ活性阻害アッセイ。 実施例III(Ｂ)(１)：PKC活性阻害アッセイ 縮合イソインドロンはキナーゼＣの活性を阻害した(表VI)。タンパク質キナー ゼＣアッセイは既に開示されている(Murakataら、米国特許第4923986号；Kikkaw aら、J.Biol.Chem.257：13341−13348(1982))。該アッセイを数種類の濃度の縮 合イソインドロンを用いて行った。タンパク質キナーゼＣが５０％阻害される濃 度（IC₅₀）を測定した。 表Ｉ：タンパク質キナーゼＣ阻害 化合物 ＰＫＣ阻害（ＩＣ₅₀(μＭ)） Ｉ−１ ０.６５ Ｉ−２ ２.００ 実施例III(Ｂ)(２)：trkAチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ ELISAで決定されるように、縮合イソインドロンはtrkAチロシンキナーゼ活性 を阻害した。trkAは神経トロフィンの高親和性レセプターである。縮合イソイン ドロンを、予めホスホリル化基質（ホスホリパーゼＣ−γ（PLCγ）／pGEX融合 タンパク質）を被覆した９６−ウェルのマイクロタイタープレートに加えた(Rot inら、11 EMBO J.559、1992)。ついで、これらの化合物をtrkAチロシンキナーゼ による基質のホスホリル化を阻害する能力について試験した。 表II：trkAチロシンキナーゼ活性の阻害 化合物 trkA阻害（ＩＣ₅₀(μＭ)） Ｉ−１ NT Ｉ−２ ０.１９ 方法：９６−ウェルのELISAプレート（Nunc）を、２０mM Tris(pH７.６)、１ ３７mM NaClおよび０.０２％NaN₃中、１００μｌ／ウェルのホスホリル化基質（ ４０μｇ／ｍl）(PLCγ／pGEX融合タンパク質)を用い、４℃で一夜被覆した。つ いで、プレートをTBST(２０mM Tris(pH７.６)、１３７mM NaClおよび０.２％Tvv een−20で３回洗浄し、つづいてTBST中３％ウシ血清アルブミン（BSA）を用い３ ７℃で１時間遮断した。プレートをTBSTで３回洗浄し、つづいてTBS（Tvveen−2 0不含のTBST）で２回洗浄した。ついで、縮合イソインドロンを反応混合物（全 容量１００μL中、５０mM HEPES、pH７.４、５mM MnCl₂、１４０mM NaCl、１６ μM ATPおよび１５ｎｇ trkA）に種々の 濃度で添加した。負対照として、１００mM EDTAを反応溶液中でインキュベート した。ついで、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。検出抗体の、 モノクローナルホスホチロシン抗体（UBI）を、TBST中、１：２０００希釈度で 加え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、プレートをTBSTで３回洗浄 し、つづいて３７℃で１時間、アルカリ性ホスファターゼ標識ヤギ抗マウスIgG （TBST中、１：２０００(Bio-Rad)）と一緒にインキュベートした。TBSTで３回 洗浄した後、つづいてTBSで２回洗浄し、アルカリ性ホスファターゼについての 基質としてNADPH、およびジアホラーゼとアルコール性デヒドロゲナーゼの結合 反応物（GIBCO−BRLELISA増幅系）を用いることにより着色生成物を得た。着色 生成物をマイクロプレート読取り機（Biotek）の４９０ｎｍで読み取った。 IV．合成方法の一般的記載 本発明の化合物を以下に記載の一般的方法により調製する。化合物（X=CH₂,CH₂ )を図３にて概説する。公知の２−２’ビインデン（３、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、 R⁶＝H；実施例IV(２)）を、２−(トリブチルスタンニル)インデン（２）を２− ブロモインデン（１）とパラジウム触媒で結合させることによる改良方法で調製 した。文献方法（J.Org.Chem.、1982、47、705）を用いて調製した２−ブロモイ ンデン(１)を用いて２−(トリブチルスタンニル)インデン(２)（実施例IV(１)） (図３)を調製した。アリール置換の２−ブロモインデンは、インデンまたは１− もしくは２−インダノンから、有機合成の分野における当業者であれば調製でき る。 一般式３の化合物をマレイミドとの付加環化反応（方法１）に、好ましくは１ ６０−２００℃の温度で付し、対応するテトラヒドロイソインドリル−ジオン４ （R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(３)）を形成する。２−(２−インデニ ル)インデンの付加環化反応は、今までに記載されていない。ジエンとマレイミ ドとの付加環化反応はよく知られている(例えば、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1 、1990、2475を参照のこと)。実施例IV（３）を、例えば、２,３−ジクロロ−５ ,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、活性炭上パラジウム、硫黄または亜 硝酸ナトリウムを用いる常法(米国特許第4912107号およびそこに示される引用文 献)に従って脱水素し、対応する芳香族イソインドロン−イミド誘導体５（実施 例IV(４)）(化合物I-1、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H）を得る。一般式６のラク タム（実施例IV(５)、化合物I-2、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H）は、イミド５を 還元剤（例えば、亜鉛アマルガム、塩化水素気体、酢酸中亜鉛アマルガム、氷酢 酸中亜鉛または水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤）で還元する ことにより調製することができる。R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶がＨ以外の基である 場合には、ラクタム位置異性体（一般式６および７）が形成される。ラクタム位 置異性体は、再結晶またはクロマトグラフイー、例えば、カラムクロマトグラフ ィーまたはHPLCなどの標準的方法により分離することができる。イミドは、ホウ 水素化物または水素化アルミニウムなどの水素化還元剤によりヒドロキシラクタ ム（８、図３）(A¹,A²またはB¹,B²＝H,OH)に還元できる(米国特許第4192107号お よび第4923986号ならびにその中の引用文献)。選られたヒドロキシル基は、アル コキシまたはチオアルキル基に容易に変換される(米国特許第4923986号)。A¹,A² またはB¹,B²が一緒になってＳまたはＮを表す誘導体は、欧州特許出願第0508792 A1の記載に従って製造される。 方法II（図１５）において、適当なジエンをアセチレン・ジカルボキシレート （R=低級アルキル）で付加環化反応に付し、一般式３９の対応する芳香族化合物 を得る。イソベンゾフラン（一般式４０）は、エステルを求核分子（例えば、Li I、NaCN、NaSCH₃、NaSCNなど）で脱アルキル化し、つづいて無水酢酸を用いて無 水物形成を行うことにより得ることができる。一般式４１のイミドは、式４０の イソベンゾフランのイミドを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンおよ びメタノールと反応させることにより製造できる(Tetrahedron Lett.1990、31、 5201−5204)。一般式４２のラクタムは、イミド４１を還元剤（例えば、亜鉛ア マルガム、塩化水素気体、酢酸中亜鉛アマルガム、氷酢酸中亜鉛または水素化ア ルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤）で還元することにより調製すること ができる。R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶がＨ以外の基である場合あるいはＸが同じも のでない場合には、ラクタム位置異性体（一般式４２および４３）が形成 される。ラクタム位置異性体は、再結晶またはクロマトグラフィー、例えば、カ ラムクロマトグラフィーまたはHPLCなどの標準的方法により分離することができ る。イミドは前記したようにヒドロキシラクタム（４４、図１５）に還元できる 。 詳細には、X=Sである化合物は、図１３に概説されている。２,２'−ビベンゾ チアフェン（２５、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(６)）は、化合物３ と同じ方法で調製した。一般式２５の化合物と、好ましくは１８０−２００℃の 温度でアセチレンジカルボン酸ジエチルとの付加環化反応に付し、対応するカル ボエトキシジベンゾチアフェン（２６、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝Ｈ；実施例IV (７)）を形成する。２,２'-ビスベンゾチアフェンの付加環化は今までに報告さ れていない。カルボエトキシジベンゾチアフェンは、該エステルを求核分子（例 えば、LiI、NaCN、NaSCH₃、NaSCNなど）で脱アルキル化し、つづいて無水酢酸を 用いて無水物形成を行うことにより対応するイソベンゾフラン（２７、R¹、R²、 R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(８)）に変換できる(方法II)。一般式２８のイミ ド（(化合物I-3)、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(９)）は、前記したよ うに、イソベンゾフラン２７を１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンお よびメタノールと反応させることにより製造できる(方法II)。一般式２９のラク タム（(化合物I-4)、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(１０)）は、イミド ２８を方法Ｉに記載したように還元剤で還元することにより調製することができ る。イミドは前記したようにヒドロキシラクタム（３０、図１３）に還元できる 。 非対称インデニルベンゾチアフェン（X=S,CH₂）の合成は図１４に概説されて いる。２−(２'−インデニル)ベンゾチアフェン（３１、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶ ＝H；実施例IV(１１)）は、化合物３について前記した方法で調製した。一般式 ３１の化合物とアセチレンジカルボン酸ジエチルとの付加環化反応に付し、対応 するカルボエトキシジベンゾチアフェン（３２、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝Ｈ； 実施例IV(１２)）を形成する。カルボエトキシジベンゾチアフェン３２は、前記 したように、該エステルを求核分子で脱アルキル化し、つづいて無水酢酸を用 いて無水物形成を行うことにより対応するイソベンゾフラン（３３、R¹、R²、R³ 、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(１３)）に変換した。一般式３４のイミド（(化合物 I-5)、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶＝H；実施例IV(１４)）は、図１３と同様の方法 にて製造した。一般式３５のラクタム（(化合物I-6)、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶ ＝H；実施例IV(１０)）は、イミド３４を還元剤（例えば、亜鉛アマルガム、塩 化水素気体、酢酸中亜鉛アマルガム、氷酢酸中亜鉛または水素化アルミニウムリ チウムなどの水素化物還元剤）で還元することにより調製することができる。R² 、R³、R⁴、R⁵またはR⁶がＨ以外の基である場合には、ラクタム位置異性体が形成 される。ラクタム位置異性体は、再結晶またはクロマトグラフィー、例えば、カ ラムクロマトグラフィーまたはHPLCなどの標準的方法により分離することができ る。イミドは前記したようにヒドロキシラクタム（３７、図１４）に還元できる 。 一般式II(式中、ＸがCH₂CH₂またはCH=CHである)縮合イソインドロン誘導体は 、２−ブロモインデンおよび／または２−(トリブチルスタンニル)インデンの代 わりに２−ブロモーまたは２−(トリブチルスタンニル)−３,４−ジヒドロナフ チレン誘導体（図４）を用いる以外、化合物６または７（図３）について記載さ れている方法により調製する。アリール置換の２−ブロモ−３,４−ジヒドロナ フチレンは、有機合成の分野における当業者であれば、１−または２−テトラロ ンより調製することができる。インデン誘導体を２−ベンゾシクロヘプテン誘導 体(J.Am.Chem.Soc.13：1344(1991)；J.Org.Chem.44：1342(1979))と置換し、式I I（式中、ＸはCH₂CH₂CH₂である）の縮合イソインドロンを得る。ケトン誘導体（ ＸはC=Oである）は、イミド（５）またはラクタム（６または７）のいずれかを 標準的酸化試薬(例えば、SeO₂、CrO₃、Na₂CrO₇またはMnO₂)を用いて酸化するこ とにより調製してもよい(図５)。また、Ｘが(C=O,H)である誘導体（１１）は、 実施例IV（１）に記載の方法により２−(トリブチルスタンニル)インデン−１− オン（１０）を調製するのに用いることのできる、２−ブロモインデン−１−オ ン（９）(J.Org.Chem.、1994、59、3453)で出発して調製することもできる(図６ )。同様に、Ｘが（C=O,C=O）である誘導体（１２） は、２−ブロモインデン−１−オン（９）を２−(トリブチルスタンニル)インデ ン−１−オンと反応させることにより調製することができる(図７)。 ＸがＳ、ＯまたはC=Oなどの他のＸ基を有する化合物（式II）は、方法Ｉ(図４ )に記載されているように適当なジエンとマレイミドとの付加環化反応により、 または方法II（図１５）について記載されている方法により調製することができ る。例えば、２−(２−(１−オキソインデニル))インデン(ＸはC=O,CH₂である) 、２,２'−(１−オキソ)ビインデン(ＸはC=O,C=Oである)、２−(２−インデニル )ベンゾチオフェン(ＸはCH₂,Sである)、２−(２−インデニル)ベンゾフラン(Ｘ はCH₂,Oである)、２,２'−ビベンゾチオフェン(ＸはS,Sである)、２−(２−ベン ゾチエニル)ベンゾフラン（ＸはS,Oである）は、各々、対応する２−トリブチル スタンニル誘導体を適当な２−ブロモーアリールまたは−ヘテロアリール誘導体 と結合させることにより調製することができる。所望の化合物の調製はまた、例 えば、２−(２−ベンゾチエニル)ベンゾフラン(ＸはS,Oである)または２−(２− ベンゾチエニル)ベンゾチオフェン（ＸはS,Sである）を、トリフルオロ酢酸また はルイス酸（SnCl₄、Et₂AlCl）などの酸触媒の存在下でマレイミドと反応させ、 一般式１３の化合物を得ることにより達成することができる(図８)。触媒、例え ば、氷酢酸中Pd(OAc)₂またはC₂H₄Cl₂中Pd(OAc)₂、テトラクロロ−１,４−ベンゾ キノンで処理することにより、これらの化合物を環化し、対応する縮合イソイン ドロン誘導体１４を形成させることができる(図８)。 有機合成の分野の当業者に公知のパラジウム触媒による架橋方法を用い、対応 する環状ケトンのビニル−２−(トリフルオロメタンスルホネート)誘導体または 適当なアリールまたはヘテロアリール化合物の２−トリフレート誘導体を、前記 した適当な錫誘導体と結合させることにより、例えば、図８のＸが炭素数１〜３ （両端を含む）である、他の誘導体を調製する。 窒素含有のR¹が水素により結合している誘導体は、式Ｉについて記載されてい るようなR¹基に変換することができる(米国特許第４９２３９８６号)。 式Ｉ（式中、R³、R⁴、R⁵またはR⁶置換基がＨ以外の基である）の誘導体は、前 記の方法を利用し、適宜置換した中間体を用いて出発することにより、または 官能基相互変換に関する有機化学の分野における当業者に公知の方法を用いて調 製される。 R²置換基を有する誘導体（Ｘ基は二重結合オレフィン（式II）である）は、有 機合成の分野における当業者によって、Ｘが（C=O,C=OまたはC=O,H）である誘導 体に対するウィッチッヒ関連のオレフィン形成反応より形成することができる( 図９)。得られたアルケン（１５）は一般構造（１６）の化合物に還元すること ができる(図９)。ＸがCH₂である誘導体は、BuLi、NaNH₂またはLiN(iPr)₂などの 強塩基と反応させ、つづいて適当な親電子物質で処理することにより容易にアル キル化することができる（J.Med.Chem.、1992、35、3919；J.Org.Chem.、1991、 56、4499）(図１０)。 式Ｉの縮合イソインドロン（ここで、Ｂ環および／またはＦ環は、E¹およびE² について前記したように、独立して、窒素、酸素または硫黄環原子を含有してい てもよい）は、炭素環アナログを調製するのに用いられるのと同様の方法により 調製できる(図１１および図１２)。 Ｂ環が６員の窒素含有複素環式環（６個のいずれかの位置に窒素がある）であ る誘導体の調製が図１１に概説されている。一般構造式１７の化合物をマレイミ ドとの付加環化反応に付し、一般構造式１８の化合物を得る。実施例IV(４)（図 ３）の製法と類似する方法にて中間体１８を脱水素化し、一般構造式１９（図１ １）のイミド誘導体を得る。一般構造式２０のラクタム異性体は、一般構造式１ ９のイミド誘導体を亜鉛アマルガム−HCl、亜鉛アマルガム／酢酸または水素化 アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤などの還元剤と反応させることによ り調製できる。位置異性体は、再結晶またはクロマトグラフィー、例えば、カラ ムクロマトグラフィーまたはHPLCなどの標準的方法により分離することができる 。ホウ水素化物または水素化アルミニウムなどの水素化物還元剤により、イミド はヒドロキシラクタム（ここで、A¹,A²またはB¹,B²はH,OHである。 Ｂ環またはＦ環が酸素または硫黄含有の５員環である化合物は、インデンの代 わりに、各々、フリル−ピロールまたはチエノ−ピロールで出発し、図３および 図４に概説されている合成スキームに従って調製することができる。環縮合フリ ル−ピロールは、前記した確立された文献操作またはその変法を用いて製造でき る(Coll.Czech.Chem.Commun.53：1770(1988)；Can.J.Chem.56：1429(1978)；C.R .Hebd.Seances Acad.Sci.、Ser.C 281：793(1975))。環縮合チエニル−ピロール は、前記した確立された文献操作またはその変法を用いて製造できる(ベルギー 特許明細書BE 899925；Ind.J.Chem.20B：271(1981)；Can.J.Chem.56：1429(1978 )；Bull.Soc.Chim.Fr.11−12pt2：2511(1975)；C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.、S er.C 277：1149(1973))。 別法として、Ｂ環またはＦ環が窒素環原子を含有する化合物は、シクロアルカ ノン縮合のピリジン誘導体（ＸはＣ₁−Ｃ₃アルキレンである）で出発して製造で きる。シクロアルカノン−ピリジン誘導体の合成は刊行物（J.Med.Chem.36：338 1(1993)、Chem Ber.、1970、103、2403）に記載されており、これらの化合物は 一般構造式２１または２２の中間体を調製するのに直接用いることができる(図 １２)。シクロアルキル−またはシクロアルカノン−ピリジン誘導体縮合環は有 機合成の分野における当業者によって環状臭化ビニルに変換することができる。 その臭化ビニル中間体は図３および図４に記載の錫架橋方法に付すための適当な 基質である。 Ｆ環が酸素原子を含有する化合物は、フリル縮合のシクロアルカノンまたはシ クロアルケニル誘導体（ＸはＣ₁−Ｃ₃アルキレンである）で出発して製造しても よい。Ｆ環が硫黄原子を含有する化合物は、シクロアルケニル縮合のチオフェン で出発して製造してもよい。シクロアルキル環縮合のチエニルおよびフリル誘導 体は前記した文献操作(Acta Chem.Scand.25:1287(1971);J.Am.Chem.Soc.103:276 0(1981))またはその変法を用いて調製してもよい。これらの中間体はフリル−ま たはチエニル−シクロペンタノンあるいはフリル−またはチエニル−シクロペン テンに変換することができる。また、有機合成の分野における当業者であれば、 出発物質を対応する環状臭化ビニルに変えることもできる。その臭化ビニル中間 体を用いて、図３および図４に記載の錫架橋法に使用する所望の中間体を得るこ ともできる。 Ｂ環およびＦ環は共に、図１２に示されるように同時にヘテロ原子で置換され ていてもよい。中間体２３はヘテロ原子置換のＢ環錫中間体２２およびＦ環ヘテ ロ原子置換の環状臭化ビニル２１（または対応する環状ケトン中間体のトリフレ ート）より形成することができる。Ｂ環およびＦ環にヘテロ原子を含有するイミ ドおよびラクタム誘導体は、図３および図４に示される方法により製造すること ができる。別法として、マイケル付加、つづいて図８に記載のパラジウム触媒の 閉環を行い、一般式２０（図１１）および一般式２４（図１２）のイミド誘導体 を調製してもよい。前記した方法によりイミドを還元すれば、ラクタム異性体が 得られる。 実施例IV(１)： ２−(トリブチルスタンニル)インデン Et₃N（75ml）に２−ブロモインデン（1.64ｇ、8.4ミリモル）を含有する丸底 フラスコに、酢酸パラジウム(II)(304mg、11.4ミリモル)、テトラキス(トリフェ ニル−ホスフィン)パラジウム（０）(775mg、0.7ミリモル)およびヘキサブチル ジ錫（6.4ml、12.7ミリモル）を加えた。反応物を加熱して還流し、TLC（シリカ ゲル、酢酸エチル：ヘキサン；１：５）でモニター観察した。１時間経過後、出 発物質が消費された。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライ トを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をシリカゲルカラム(５％ 酢酸エチル−ヘキサン)を介して精製し、２−トリブチルスタンニルインデン（ ４７ｇ）を無色油（微量のヘキサプチル錫を含む）として得た。該化合物を次の 工程にそのままの状態で使用した。 実施例IV(２)： ２,２'−ビインデン 還流冷却器を備えた100mlの丸底フラスコに、２−ブロモインデン(1.2ｇ、6.3 ミリモル)、２−トリブチルスタンニルインデン（実施例IV(１)）(3.4ｇ、8.4ミ リモル)およびエタノール（70ml）を加えた。この混合物に、塩化ビス(トリフェ ニルホスフィン)パラジウム（II）(422mg、0.63ミリモル)を加えた。反 応物を16時間還流温度で攪拌した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(5 0ml)で希釈し、ついでアルミニウム床を介して濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し 、生成物をトルエンから再結晶し、２,２'−ビインデン（870mg、60％）を得た 。融点２３８℃(文献の融点＝２３８℃；Chem.Ber.、1988、121、2195)。 MS（ES⁺）ｍ／ｅ＝231（Ｍ＋１） 実施例IV(３)： １ａ,３ａ,４,７−テトラヒドロインデニル[２,３−ｃ]インデ ニル[２,３−ｅ]イソインドール−１,３−ジオン 密封式ホウ珪酸塩試験管に、２,２'−ビインデン(実施例IV(２)、98mg、0.4ミ リモル)、マレイミド(43mg、0.44ミリモル)、BHT（5mg）およびジクロロメタン( 1ml)を添加した。該試験管を密封し、反応物を130℃に24時間か熱した。反応物 を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、10−75％酢酸エチル−ヘキサン）を介して精製し、白色固体（50 mg、38％）を得た。融点244-247℃。 MS（ES⁺）ｍ／ｅ＝328（Ｍ＋１） 実施例IV(４)： １Ｈ−インデニル[２,３−ｃ]−１Ｈ−インデニル[２,３−ｅ] イソインドール−１,３−ジオン（化合物I-1） 実施例IV（３）(50mg、0.15ミリモル)のトルエン（4ml）中混合物を、固体２, ３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンズキノン（79mg、0.35ミリモル） に一度に加えた。反応物を、窒素下、65-70℃で４時間加熱した。溶液を氷浴中 で冷却し、固体を濾過により収集した。粗製沈殿物を冷メタノールで洗浄し、淡 黄色固体（28mg、63％）を得た。融点244-247℃。 MS（ES）ｍ／ｚ346（Ｍ＋１） 実施例IV(５)： １Ｈ−インデニル[２,３−ｃ]−１Ｈ−インデニル[２,３−ｅ] −３Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物I-2） 亜鉛粉（122mg、1.9ミリモル）を水（１ml）に懸濁させ、HgCl₂（35mg、0.08 ミリモル）を、つづいて４滴の濃塩酸を加えることで亜鉛アマルガムを調製した 。この混合物を１０分間攪拌し、水層をデカントした。そのアマルガムを水で、 ついでエタノールで繰返して洗浄した。 該亜鉛アマルガムをエタノール(5ml)に懸濁させ、化合物I-1(実施例IV(４)、1 0mg、0.03ミリモル)を加えた。２ないし３滴の濃塩酸を加え、反応物を３時間還 流温度で加熱した。加熱して１時間の間に黄色が消滅した。反応物を室温に冷却 し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF−酢酸エチル（1：1、10ml）に溶かし 、飽和NaHCO₃およびNaCl溶液で洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）させた 。濾過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で濃縮し、白色固体のラクタム（8m g、88％）を得た。融点２５６℃。 MS（ES）ｍ／ｚ310（Ｍ＋１） 実施例IV(６)： ２,２'−ビベンゾチアフェン 還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、２−ブロモベンゾチアフェン(3.3ｇ 、15.6ミリモル)、２−(トリ−ｎ−ブチル錫)ベンゾチアフェン（７.３ｇ、１７ ミリモル）およびトルエン（40ml）を加えた。この混合物に、テトラキス(トリ フェニルホスフィン)パラジウム(０)(360mg、0.3ミリモル)およびBHT(5mg)を加 えた。反応物を16時間還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で 除去し、反応物をDMFに溶かし、セライトを介して濾過した。溶媒を真空下で除 去し、固体をヘキサンでトリチュレートし、銀黒色固体として、２,２'−ビベン ゾチアフェン（3.58ｇ、13.4ミリモル、収率85％）を得た。融点260−262℃。 実施例IV(７)： ３,４−カルボエトキシベンゾチエニル[１,２−ａ]ジベンゾチ アフェン 密封式ガラス試験管に、２,２'−ビベンゾチアフェン(1.02ｇ、3.8ミリモル) 、アセチレンジカルボン酸ジエチル（3.1ml、19ミリモル）およびBHT（5mg）を 入れた。反応容器を窒素下で密封し、190℃に加熱した。反応を24時間行った。 反応容器を冷却した後、その中身をクロロホルムで丸底フラスコに移し、溶媒を 真空下で除去した。固体をジエチルエーテルに溶かし、濾過して３,４−カルボ エトキシベンゾチエニル[１,２−ａ]ジベンゾチアフェン（468mg、1.07ミリモル 、28％）を淡黄色固体として得た。融点206-207℃。濾液を結晶化に付して、さ らに280mgの物質を得た(総収率45％)。 実施例IV(８)： ベンゾチエニル[４,５−ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベ ンゾフラン−１,３−ジオン 丸底フラスコに３,４−カルボエトキシベンゾチエニル[１,２−ａ]ジベンゾチ アフェン（500mg、1.15ミリモル）およびDMF（50ml）を入れた。この混合物に、 シアン化ナトリウム（124mg、2.5ミリモル）および固形のヨウ化リチウム三水和 物（476mg、2.5ミリモル）を加えた。反応物を150℃に加熱し、つづいてTLCに付 した。時間の経過と共に、さらにNaCN／LiIを加えた。合計４当量のNaCNおよびL iIを各々36時間の反応時間にわたって添加し、その時点で出発物質は完全に消費 された。反応混合物を室温に冷却し、冷（0℃）水性塩酸に注いだ。混合物を濾 過し、水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。 ついで、上記の粗固体を丸底フラスコに入れ、無水酢酸（50ml）を加えた。つ いで、反応混合物を加熱還流した。還流して４時間経過後、TLC（酢酸エチル／ ヘキサン（１：１）にて、R_f0.65に新しいスポット）によれば反応は完了した。 溶媒を除去し、粗油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄橙色固 体を得た。この固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、ベンゾチエニル[ ４,５−ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベンゾフラン−１,３−ジオン（160m g、0.44ミリモル、収率40％）を明黄色固体として得た。融点>300℃。 実施例IV(９)： ベンゾチエノ[２,３−ｃ]ベンゾチエノ[２,３−ｅ]イソインド ール−１,３−ジオン（化合物I-3） ベンゾチエニル[４,５−ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベンゾフラン−１ ,３−ジオン（75mg、0.2ミリモル）をDMF（3ml）に溶かした。この混合物に、1, 1,1,3,3,3−ヘキサメチルシラザン(4.4ml、20.8ミリモル)、つづいてメタノール （30μl、１ミリモル）を添加した。約15分経過後、懸濁液は透明になった。１ 時間経過後、TLCによれば、出発物質は略完全に消費された。反応物を合計８時 間の反応時間で一夜攪拌させた。溶媒を除去し、ベンゾチエノ[２,３−ｃ]ベン ゾチエノ[２,３−ｅ]イソインドール−１,３−ジオン（65mg、0.18ミリモル、収 率80％）を黄色固体として得た。融点>300℃。 実施例IV(１０)： ベンゾチエノ[２,３−ｃ]ベンゾチエノ[２,３−ｅ]イソイン ドール−１−オン（化合物I-4） 亜鉛アマルガム（３当量）のエタノール懸濁液（10ml）に、酢酸（10ml）中溶 液としてベンゾチエノ[２,３−ｃ]ベンゾチエノ[２,３−ｅ]イソインドール−１ ,３−ジオン（68mg、0.18ミリモル）を加えた。濃塩酸（5ml）を添加した後、反 応物を加熱還流した。一夜還流した後、反応物は透明になり、わずかに黄褐色で あった。反応物を冷却し、水銀層をデカントした。溶媒の大部分を除去した後、 混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃で２回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾 燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精 製し、ベンゾチエノ[２,３−ｃ]ベンゾチエノ[２,３−ｅ]イソインドール−１− オン（65mg、0.18ミリモル、収率100％）を黄褐色固体として得た。融点225−22 6℃。 実施例IV(１１)： ２-(２'−インデニル)ベンゾチアフェン 還流冷却器を備えた２口丸底フラスコに、２−ブロモインデン(2ｇ、13.3ミリ モル)、２−(トリ−ｎ−ブチル錫)ベンゾチアフェン（5.1ｇ、11.9ミリモル）お よびトルエン（50ml）を加えた。この混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム（II）ジクロリド（1ｇ、1.5ミリモル）およびBHT(5mg)を加えた。反 応物を16時間還流温度で加熱した。冷却後、溶媒を除去し、反応物をDMF／THFに 溶かし、セライトを介して濾過した。溶媒を除去し、固体をヘキサンでトリチュ レートし、橙色固体として２−(２'−インデニル)ベンゾチアフェン(1.4ｇ、5.6 ミリモル、収率47％)を得た。融点260-265℃。 実施例IV(１２)： ３,４−カルボエトキシインデニル[１,２−ａ]ジベンゾチア フェン 密封式ガラス試験管に、２−(２'−インデニル)ベンゾチアフェン(480mg、3.9 5ミリモル)、アセチレンジカルボン酸ジエチル（3.2ml、19ミリモル）およびBHT （10mg）を入れた。反応容器を窒素下で密封し、190℃に加熱した。反応を24時 間行った。反応容器を冷却した後、その中身をクロロホルムで丸底フラスコに移 し、溶媒を除去した。粗物質をシリカカラムに通し、上部フラクションを収集 した。この固体をジエチルエーテルに溶かし、濾過して３,４−カルボエトキシ インデニル[１,２−ａ]ジベンゾチアフェン（538mg、1.29ミリモル、23％）を淡 橙色固体として得た。融点186℃。 実施例IV(１３)： インデニル[４,５−ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベン ゾフラン−１,３−ジオン 丸底フラスコに３,４−カルボエトキシエンデニル[１,２−ａ]ジベンゾチアフ ェン（250mg、0.6ミリモル）およびビリジン（10ml）を入れた。この混合物に、 ヨウ化リチウム三水和物（677mg、3.6ミリモル）を加えた。反応物を115℃に加 熱し、つづいてTLCに付した。時間の経過と共に、さらにLiIを加えた。合計５当 量のLiIを36時間の反応時間にわたって添加し、その時点で出発物質は完全に消 費された。反応混合物を室温に冷却し、冷（0℃）水性塩酸に注いだ。混合物を 濾過し、水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。 ついで、上記の粗固体を丸底フラスコに入れ、無水酢酸（50ml）を加えた。つ いで、反応混合物を加熱還流した。還流温度４時間経過後、TLC（酢酸エチル／ ヘキサン（１：１）にて、R_f0.6に新しいスポット）によれば反応は完了した。 溶媒を除去し、粗油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄橙色固 体を得た。この固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、インデニル[４,５ −ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベンゾフラン−１,３−ジオン（160mg、0. 44ミリモル、収率40％）を明黄色固体として得た。融点>300℃。 実施例IV(１４)： インデニル[２,３−ｃ]ベンゾチエニル[２,３−ｅ]イソイン ドール−１,３−ジオン（化合物I-5） インデニル[４,５−ａ]ベンゾチエニル[６,７−ａ]イソベンゾフラン−１,３ −ジオン（120mg、0.35ミリモル）をDMF（3ml）に溶かした。この混合物に、1,1 ,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(7.4ml、35ミリモル)、つづいてメタノール （50μl、１ミリモル）を添加した。約15分経過後、懸濁液は透明になった。１ 時間経過後、TLCによれば、出発物質は略完全に消費された。反応物を合計18時 間の反応時間で一夜攪拌させた。溶媒を除去し、インデニル[２,３−ｃ]ベンゾ チエニル[２,３−ｅ]イソインドール−１,３−ジオン（35mg、0.18ミリモル、収 率30％）を橙色固体として得た。 MS（APcI）342（Ｍ＋Ｈ） 実施例IV(１５)： インデニル[２,３−ｃ]ベンゾチエニル[２,３−ｅ]イソイン ドール−１および３−オン（化合物I-6） 亜鉛アマルガム（３当量）のエタノール懸濁液（2ml）に、酢酸（10ml）中溶 液としてインデニル[２,３−ｃ]チアナフテノ[２,３−ｅ]イソインドール−１, ３−ジオン（10mg、0.3ミリモル）を加えた。濃塩酸（1ml）を添加した後、反応 物を加熱還流した。３時間還流した後、反応物は透明になり、わずかに黄褐色で あった。反応物を冷却し、水銀層をデカントした。溶媒の大部分を除去した後、 混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃で２回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾 燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄褐色固体として、インデニル[２,３−ｃ]チア ナフテノ[２,３−ｅ]イソインドール−１−オンの混合物として標記化合物を得 た。 MS（APcI）329（Ｍ＋Ｈ） 本発明はかなり詳細に記載するものであるが、本明細書に開示した発明は現に 記載されている範囲に限定されるものではなく、添付した請求の範囲およびその 均等なすべての範囲に付与されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ： ［式中、 Ｂ環およびＦ環は、独立して、 （ａ）３個までの炭素原子が窒素原子と置換されている６員の炭素環式芳香 族環； （ｂ）５員の炭素環式芳香族環；および （ｃ）５員の炭素環式芳香族環であって： （１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子により置換されている 環であるか；または （２）２個の炭素原子が窒素と硫黄原子で、または窒素と酸素原子で置換 されている環 からなる群より選択され； R¹はＨ；炭素数１〜４のアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロアリ ール；ヘテロアリールアルキル；COR⁹(ここで、R⁹は、炭素数１〜４のアルキル 、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される)；−OR¹⁰(ここで、 R¹⁰は、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルからなる群より選択される)；−CONH₂ ；−NR⁷R⁸；−(CH₂)_nNR⁷R⁸および−O(CH₂)_nNR⁷R⁸（ここで、ｎは１−４である） からなる群より選択され、 （ａ）R⁷およびR⁸は、独立して、Ｈおよび炭素数１〜４のアルキルからなる 群より選択されるか；または （ｂ）R⁷およびR⁸は、一緒になって、式：−(CH₂)₂−X¹−(CH₂)₂−で示され る連結基を形成し(ここで、X¹は、-O-、-S-および−CH₂−からなる群より選択さ れる)； A¹およびA²は、一対にて、H,H；H,−OR¹¹(ここで、R¹¹はＨ、炭素数１〜４の アルキル、炭素数６〜１０のアリールまたはヘテロアリールである)；H,−SR¹¹; H,−N(R¹¹)₂；＝Ｏ；＝Ｓ；および＝NR¹¹(ここで、A¹およびA²は一緒になって二 重結合原子とすることができる)からなる群より選択され； B¹およびB²は、一対にて、H,H；H,−OR¹¹；H,−SR¹¹；H,−N(R¹¹)₂；＝O；＝S ；および＝NR¹¹(ここで、B¹およびB²は一緒になって二重結合原子とすることが できる)からなる群より選択される；ただし、A¹とA²およびB¹とB²の対の少なく とも１つは＝Oである； Ｘは、各位置で、独立して （ａ）炭素数１〜３の非置換アルキレン； （ｂ）R²で置換されている炭素数１〜３のアルキレンであり、ここで R²は： （１）OR¹⁰；−SR¹⁰；R¹⁵(ここで、R¹⁵は炭素数１〜４のアルキルである) ；フェニル;ナフチル;炭素数７〜１４のアリールアルキル;H;-SO₂R⁹;-CO₂R⁹；− COR⁹；炭素数１〜８のアルキル、アルケニルおよびアルキニルであり、ここで （ｉ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々 、置換されていないか；または （ii）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々 、１ないし３個の炭素数６〜１０のアリール；ヘテロアリール；F；Cl；Br；I； −CN；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸(ここで、ｎは１〜４である)；−OCOR⁹ ；−OCONHR⁹；ｏ−テトラヒドロピラニル；NH₂；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹;−NR¹⁰C O₂R⁹;−NR¹⁰CONR⁷R⁸;−NHC(=NH)NH₂;−NR¹⁰SO₂R⁹；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１ または２である)；−SR¹¹；−CO₂R⁹；−CONR⁷R⁸；−CHO；COR⁹；−CH₂OR⁷；−CH =NNR¹¹R¹²(ここで、R¹²はＨ、炭素数１〜 ４のアルキル、炭素数６〜１０のアリールおよびヘテロアリールからなる群より 選択される)；−CH=NOR¹¹；−CH=NR⁹；−CH=NNHCH(N=NH)NH₂；−SO₂NR¹²R¹³(こ こで、R¹³はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリールおよびヘ テロアリールからなる群より選択されるか、またはR¹²とR¹³は一緒になって連結 基を形成する)；−PO(OR¹¹)₂；−OR¹⁴（ここで、R¹⁴はカルボキシル基のヒドロ キシル基を除去した後のアミノ酸の残基である）からなる群より選択される置換 基で置換されており； （２）炭素数５〜７の単糖類（ここで、単糖類の各ヒドロキシル基は、独 立して、置換されていないか、またはＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜 ５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換され ている） からなる群より選択され； （ｃ）−CH=CH−；−CHOH−CHOH−；−O−；−S−；−S(=O)−；−S(=O)₂− ；−C(R¹⁰)₂−；−C=C(R²)₂；−C(=O)−；−C(=NOR¹¹)−；−C(OR¹¹)(R¹¹)−； −C(=O)CH(R¹⁵)−；−CH(R¹⁵)C(=O)−；−C(=NOR¹¹)CH(R¹⁵)−；−CH(R¹⁵)C(=NO R¹¹)−；CONR¹⁵；NR¹⁵CO；−CH₂Z−（ここで、Ｚは−CR¹¹；−Z−CH₂−；−CH₂Z CH₂−；−O−；−S−；−C(=O)OR¹¹；−C(=NOR¹¹)；および−NR¹¹である）から なる群より選択される官能基 からなる群より選択され； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、各々、独立して、Ｈ；アリール；ヘテロアリール；F ；Cl；Br；I；−CN；CF₃；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸；−OCOR⁹；−OCO NHR⁹；NH₂；−CH₂OH；−CH₂OR¹⁴；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹；−NR¹⁰CONR⁷R⁸；−SR^{1 1} ；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１または２である)；−CO₂R⁹；−COR⁹；−CONR⁷R⁸ ；−CHO；−CH=NOR¹¹；−CH=NR゜;-CH=NNR¹¹R¹²；−(CH₂)_nSR⁹(ここで、ｎは１ 〜４である)；−(CH₂)_nS(O)_yR⁹；−CH₂SR¹⁵(ここで、R¹⁵は炭素数１〜４のアル キルである)；−CH₂S(O)_yR¹⁴；−(CH₂)_nNR⁷R⁸；−(CH₂)_nNHR¹⁴；炭素数１〜８の アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群より選択され、ここで （ａ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々、置 換されていないか；または （ｂ）炭素数１〜８のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、各々、１ ないし３個の炭素数６〜１０のアリール；ヘテロアリール；F；Cl；Br；I；−CN ；−NO₂；OH；−OR⁹；−O(CH₂)_nNR⁷R⁸；−OCOR⁹；−OCONHR⁹；ｏ−テトラヒドロ ビラニル；NH₂；−NR⁷R⁸；−NR¹⁰COR⁹；−NR¹⁰CO₂R⁹；−NR¹⁰CONR⁷R⁸；−NHC(=N H)NH₂；−NR¹⁰SO₂R⁹；−S(O)_yR¹¹(ここで、ｙは１または２である)；−SR¹¹；− CO₂R⁹；−CONR⁷R⁸；−CHO；COR⁹；−CH₂OR⁷；−CH=NNR¹¹R¹²；−CH=NOR¹¹；−CH =NR⁹；−CH=NNHCH(N=NH)NH₂；−SO₂NR¹²R¹³；−PO(OR¹¹)₂；−OR¹⁴；または炭素 数５〜７の単糖類（ここで、該単糖類のヒドロキシル基は、各々、独立して、置 換されていないか、またはＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキ ルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシで置換されている）で置換 されている］ で示され化合物。 ２．構造式： で示される請求項１記載の化合物。 ３．A¹およびA²が、H,H；H,OH；および＝Oからなる群より一対で選択され；B¹ およびB²が、H,H；H,OH；および＝Oからなる群より一対で選択される；ただし、 A¹およびA²またはB¹およびB²は＝Oである、請求項２記載の化合物。 ４．R¹がＨである請求項２記載の化合物。 ５．R¹がCOR⁹であって、R⁹がフェニルおよびナフチルからなる群より選択され る請求項２記載の化合物。 ６．Ｘが、いずれか一方で、または両方の位置で、炭素数１〜３の非置換アル キレンである請求項２記載の化合物。 ７．Ｘが、いずれか一方で、または両方の位置で、−O−および−S−からなる 群より選択される請求項２記載の化合物。 ８．ＸがR²置換基を有し、R²が−OR¹⁰である請求項２記載の化合物。 ９．ＸがR²置換基を有し、R²がベンジルである請求項２記載の化合物。 １０．ＸがR²置換基を有し、R²が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア ルケニルおよび炭素数１〜４のアルキニルからなる群より選択される請求項２記 載の化合物。 １１．ＸがR²置換基を有し、R²が炭素数１〜８の置換アルキル、炭素数１〜８ の置換アルケニルおよび炭素数１〜８の置換アルキニルからなる群より選択され 、R²がフェニルおよびナフチルからなる群より選択される置換基を有する請求項 ２記載の化合物。 １２．ＸがR²置換基を有し、R²が−S(O)_yR¹¹であって、ｙが１または２であり 、R¹¹がフェニルまたはナフチルである請求項２記載の化合物。 １３．ＸがR²置換基を有し、R²が−CH=NNR¹¹R¹²または−SO₂NR¹²R¹³である置 換基を有し、R¹²またはR¹³がフェニルまたはナフチルからなる群より選択される 請求項２記載の化合物。 １４．ＸがR²置換基を有し、R¹²およびR¹³が一緒になって連結基を示す請求項 ２記載の化合物。 １５．連結基が−(CH₂)₂−X¹−(CH₂)₂−であり、X¹が−O−；−S−；および− CH₂−からなる群より選択される請求項１４記載の化合物。 １６．R³、R⁴、R⁵およびR⁶がＨである請求項２記載の化合物。 １７．R³、R⁴、R⁵およびR⁶の少なくとも１つがフェニルおよびナフチルからな る群より選択される；ただし、R³またはR⁴のいずれかはＨであり、R⁵またはR⁶の いずれかはＨである請求項２記載の化合物。 １８．R³、R⁴、R⁵およびR⁶の少なくとも１つが炭素数１〜４のアルキル、炭素 数１〜４のアルケニルおよび炭素数１〜４のアルキニルからなる群より選択さ れる；ただし、R³またはR⁴のいずれかはＨであり、R⁵またはR⁶のいずれかはＨで ある請求項２記載の化合物。