NO165106B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165106B NO165106B NO865180A NO865180A NO165106B NO 165106 B NO165106 B NO 165106B NO 865180 A NO865180 A NO 865180A NO 865180 A NO865180 A NO 865180A NO 165106 B NO165106 B NO 165106B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- denotes
- alkyl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical group CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- -1 imidazolyl- Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC2=C1C=CN2 VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSGXWCTWBZFEV-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1C=CN2 BVSGXWCTWBZFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCCC(O)=O VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- QININYSWXNTGNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(aminomethyl)-4-(methoxymethyl)-5-(2-morpholin-4-ylethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC(CN)=C3NC2=CC=CC=1CCN1CCOCC1 QININYSWXNTGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(acetyloxymethyl)-1h-indol-3-yl]-2-amino-4-methoxybutanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)=O)=C2C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFMEJAFFIWDCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(acetyloxymethyl)-1h-indol-3-yl]-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)=O)=C2C(C(COC)C(C(=O)OCC)[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 RZFMEJAFFIWDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)O)[N+]([O-])=O GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C([N+]([O-])=O)C(O)COC JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNJYSOYOSMCHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-(piperidin-1-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCCCC1 FQNJYSOYOSMCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFOIONVBNIVRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(diethylaminomethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CN(CC)CC)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 IZFOIONVBNIVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYEMKVPUIMIBLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CO)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 LYEMKVPUIMIBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDADIRMBVAYQRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CO)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 DDADIRMBVAYQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKRBYUXTPAMOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(1-phenylethylamino)methyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2CNC(C)C1=CC=CC=C1 GYKRBYUXTPAMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSWAOGREKWIGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 AUSWAOGREKWIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBPCTIDHZSXFGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-ethoxyethylamino)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CN=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C2=C1C=CC=C2CNCCOCC BBPCTIDHZSXFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSUKFLQJCMJMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2CN1CCN(C)CC1 PWSUKFLQJCMJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPJLKPDCKOBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(dimethylamino)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 OHPJLKPDCKOBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLQUPIJMXQUFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 UTLQUPIJMXQUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMMOOQSZPQPLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-acetyl-5-(1h-imidazol-2-ylmethyl)pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1N(C(C)=O)C3=CC=CC=2CC1=NC=CN1 HHMMOOQSZPQPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XXLDFXXALZFPOQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(CO)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC XXLDFXXALZFPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQHAFLZEDUREO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-bromo-4-(methoxymethyl)-1-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(Br)=C2C2=C1C(C)=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC AEQHAFLZEDUREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BJSAULQUPGVHPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 BJSAULQUPGVHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Braking Arrangements (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 5-aminoalkyl-|3-carbo linder iva ter.
De nye forbindelser utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De påvirker i særdeleshet sentralnervesystemet og egner seg derved som psykofarmaka.
Oppfinnelsen angår nærmere bestemt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-(3-carbolinderivater av generell formel I
hvori
n =0 eller 1,
R 2 og R 3betegner hydrogen, C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl,
C^-C^-alkyl, fenyl eller fenyl-C^-C^-aikyl, eller danner sammen med nitrogenatomet en imidazolyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, 4-methyl-piperazin-, pyrrolidin-, thiomorfolin- eller 2,6-dimethylmorfolinring,
R 4betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxyalkyl, og
X betegner en oxadiazolylrest av formel
hvori
5 6 R betegner H, C^-C4~alkyl eller X betegner en COOR -
gruppe, hvori R^ betegner H eller C^-C^-alkyl, eller
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet hos virveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner [Sguires, R.F. og Braestrup, C, Nature (London) 266 (1977), 734], og disse steder angis som benzodiazepinreseptorer.
Reseptoraffiniteten av de nye forbindelser, hvilket er viktig for deres farmakologiske egenskaper, ble bestemt ved undersøkelse av deres fortrengningsevne av radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorer.
Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis somIC50- og ED5Q-verdier. IC5ø-verdien angir den konsen-trasjon som bevirker en 50 % fortrengning av den spesifikke binding av H<3->flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et totalvolum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembranen, eksempelvis hos rotter.
Fortrengningstesten utføres som følger:
0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40-60 min. ved 0°C med<3>H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller<3>H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Etter inkubering ble suspen-sjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald pufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i scintillasjonsteller.
Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at det før tilsetning av det radioaktivt merkede benzodiazepin ble tilsatt en bestemt mengde eller en overskytende mengde av den forbindelse hvis fortrengningsaktivitet skulle bestem-mes. På grunnlag av de erholdte verdier kan deretter IC5Ø-verdien beregnes.
ED5Q-verdien angir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50 % av kontrollverdien.
In vivo-testen ble utført som følger:
Grupper av mus ble normalt intraperitonealt injisert forsøkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 min. ble musene intravenøst administrert<3>H-flunitrazepam. Etter ytterligere 20 min. ble musene avlivet, forhjernen ble fjer-
net, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED5ø-verdien ble bestemt fra dose/ virkningskurvene.
De nye forbindelser utviste i farmakologiske tester i særdeleshet anxiolytisk og antikonvulsiv aktivitet. For undersøkelse av den antikonvulsive virkning undersøkes opp-hevelsen av kramper fremkalt med pentylentetrazol (pentazol). Pentazol gis i en mengde på 150 mg/kg som saltsyre-løsning (pH 2-3) subkutant 15-30 min. etter intraperitoneal administrering av testforbindelsen. Denne mengde fremkaller kloniske og toniske kramper som hos ubehandlede dyr fører til døden. Antall mus som utviser kramper og antallet derav som 30 min. etter pentazoladministreringen var avlivet, ble registrert.
Etter metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon [J. Phar-macol. exp. Ther. 96 (1949) 99-103] ble ED50-verdien bestemt som den mengde av den antagonistiske virkende substans som beskyttet 50 % av dyrene mot kramper og død.
Den etterfølgende tabell viser terapeutiske data for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med nærliggende kjente forbindelser.
De nye forbindelser av generell formel I utviser
verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de på sentralnervesystemet og er dermed egnet osm psykofarmaka innen humanmedisinen. Forbindelsene kan i særdeleshet anvendes for behandling av angst ledsaget av depresjoner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spastiske tilstander og muskel-relaksasjon under anestesi. De nye forbindelser utviser også amnetiske hhv. hukommelsesfremmende egenskaper. De nye forbindelser kan anvendes for formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering etter i og for seg kjente metoder innen den galeniske farmasi.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel II
hvori
R 4, X og n har de ovenfor angitte betydninger,
Z betegner halogen eller hydroxy, og
R<9>betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelseHNR<2>R<3>, hvoriR<2>ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter eventuelt beskyt-telsesgruppen avspaltes,
b) en forbindelse av generell formel III
hvori
R<4>og X har de ovenfor angitte betydninger, og
ii 2 2
Y betegner en C^N-C-H eller R N-gruppe, og R betegner
C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C^-C^-alkyl eller fenyl, hydrogeneres til en forbindelse av generell formel I, hvoriR<3>betegner hydrogen, hvoretter eventuelt de ifølge a) eller b) erholdte forbindelser omestres, eller at esteren for-såpes, og om ønsket at den således erholdte carboxylsyre
a) amideres,
(3) omsettes med en forbindelse
hvori r<5>har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I, hvori X betegner resten
hvori R<5>har den ovenfor angitte betydning.
Innføring av aminogruppen etter fremgangsmåte a) kan eksempelvis skje ved omsetning av den tilsvarende halogen-forbindelse med .primære eller sekundære aminer.
Som halogen er klor, brom eller jod egnet. Som løs-ningsmiddel er dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, eller protiske løsningsmidler slik som f.eks. alkoholer slik som methanol, ethanol, propanol o.l., eller klorerte hydrocarboner slik som f.eks. kloroform, methylen-klorid o.l. egnet.
Ved å gå ut fra hydroxyalkylenforbindelsene kan etter vanlige metoder, eksempelvis over halogenalkylenforbindelser fremstilt intermediært med fosfortrihalogenid i de ovenfor angitte løsningsmidler, de tilsvarende aminer fremstilles.
Reaksjonstemperaturen er fra 0°C til løsningsmidlets koketemperatur. Omsetningen er generelt fullført etter 10-24 timer.
Hvis det i 9-stilling foreligger en vanlig beskyttelsesgruppe, slik som f.eks. en acyl- eller tosylbeskyttel- sesgruppe, avspaltes disse ved omsetningen med aminet, eller fjernes deretter ved hjelp av vanlig metode, eksempelvis ved behandling med baser slik som natrium- eller kalium-carbon-ater/hydroxyder eller -alkoholater. Amideringen kan utføres med eller uten inert gass slik som f.eks. argon eller nitrogen.
Hvis det i fremgangsmåte a) anvendes (5-carbolin-3-car-boxylsyrer, erholdes de tilsvarende Ø-carbolin-3-carboxylsyreamider.
Hydrogeneringen av forbindelsene av generell formel III ifølge fremgangsmåte b) skjer fortrinnsvis katalytisk, eksempelvis med edelmetallkatalysatorer slik som platina eller palladium på egnede bærere slik som carbon, eller med Raney-nikkel.
Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis i protiske løs-ningsmidler slik som alkoholer, f.eks. ethanol, methanol, propanol o.l., ved romtemperatur til løsningsmidlets koketemperatur under normaltrykk eller H2-trykk.
For å unngå omestringer, arbeides det i den respektive alkohol av esterkomponenten som løsningsmiddel. Reaksjonen er generelt fullført etter 5-7 timer.
Etter fremgangsmåte b) erholdes ved hydrogenering av nitroforbindelsene primære aminer, og ved hydrogenering av iminer sekundære aminer.
Hvis en omestringønskes, kan man eksempelvis reagere med den tilsvarende alkohol eller alkalialkoholat, eventuelt kan titantetra-isopropylat tilsettes som katalysator i vannfri alkohol. Vanligvis utføres omestringen ved temperaturer på 60-120°C og er fullført etter 2-6 timer.
Innføring av den tert.-butylestergruppe skjer eksempelvis ved omsetning av carboxylsyren med tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)-methan. Generelt utføres reaksjonen under inert gassatmosfære slik som argon eller nitrogen og under fuktighetsutelukkelse ved forhøyet temperatur.
Forsåpning av estergruppen kan skje surt eller alkalisk, fortrinnsvis alkalisk, idet esteren oppvarmes med fortynnet vandig alkalilut, slik som kalium- eller natrium-hydroxyd, i et protisk løsningsmiddel, slik som f.eks. methanol, ethanol eller ethylenglycol, til temperaturer opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Carboxylsyreamider erholdes eksempelvis også ved omsetning med aminer fra de tilsvarende imidazolider, som intermediært fremstilles fra carboxylsyrene og carbonyl-eller thionyldiimidazol. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i dipolare, aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid o.l.
For innføring av 1,2-oxadiazol-5-yl-resten kondenseres 3-carbolin-carboxylsyren med et amidoxim av formel
i et inert løsningsmiddel som koker over 100°C og er inert overfor reaktantene ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstem-peratur. Egnede løsningsmidler for kondensasjonsreaksjonen er eksempelvis toluen og dimethylformamid. Hensiktsmessig aktiveres den fri p-carbolin-3-carboxylsyre før kondensasjonsreaksjonen på egnet måte. Herved kan den fri syre eksempelvis overføres i det blandede anhydrid, i den akti-verte ester eller i kloridet.
En aktivering til imidazolid med imidazol/thionyl-klorid, eller også carbonyldiimidazol i et aprotisk løs-ningsmiddel slik som dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, har også vist seg å være egnet.
Fremstilling av utgangsforbindelsene er kjent eller skjer etter i og for seg kjente metoder.
Eksempelvis fremstilles 3-carboxamidoximet fra (3- carbolincarboxylsyrene ved at 3-carboxylsyrenitrilet omsettes med hydroxylamin. 5-halogenmethyl-utgangsforbindelsene av generell formel II kan eksempelvis fremstilles ved omset-ning av 5-methylcarbolinforbindelsene med N-halogen-succinimid, i særdeleshet N-brom-succinimid under vanlige reaksjonsbetingelser.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5- fenylaminomethyl- p- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
0,25 g 5-fenyliminomethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble hydrogenert i 100 ml ethanol under tilsetning av Raney-nikkel ved normaltrykk og en temperatur på 25°C. Opptaket av 1 mol hydrogen tok ca. 40 min. Residuet erholdt etter avfiltrering av katalysatoren og inndampning av filtratet, ble kromatografert på kieselgel med en blanding av 10 deler diklormethan og 1 del ethanol. Det ble erholdt 0,15 g 5-fenylaminomethyl-p-carbolin-3-carboxylsyreethyl-ester. Smeltepunkt: 256-258°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5-f ormyl-fi-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
1,0 g 5-hydroxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble omrørt i 250 ml diklormethan med 1,5 g mangandioxyd i 16 timer ved romtemperatur (25°C). Etter tilsetning av ytterligere 0,75 g mangandioxyd ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble etter avfiltrering av uløselige bestanddeler inndampet, residuet ble omkrystallisert to ganger fra eddikester. Det ble erholdt 0,5 g 5-formyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 273-276°C.
b) 5-fenyliminomethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
0,153 g 5-formyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble omrørt med 0,112 g anilin i 3 ml eddiksyre under nitrogen i en time ved 25°C. De utfe*lte krystaller ble fraskilt. Utbyttet utgjorde 0,111 g 5-fenyliminomethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 298-302°C
Eksempel 2
5-( 1- imidazolylmethyl)- 4- methoxymethyl- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
0,35 g 5-brom-methyl-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble tilsatt 0,13 g imidazol i 4 ml dimethylsulfoxyd og fikk stå i 3 dager ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall etter tilsetning av 40 ml vann ble omkrystallisert fra ethanol og kromatografert på kieselgel med en blanding av 19 deler diklormethan og 1 del methanol. Det ble erholdt 0,2 g 5-(1-imidazolylmethyl)-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med smeltepunkt 220-222°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 4-acetoxymethylindol
17 g 4-hydroxymethylindol ble i 12 ml pyridin oppvarmet med 11,9 ml acetanhydrid i 3 timer på dampbad. Etter fortynning med ether ble reaksjonsblandingen først utristet med 1-normal saltsyre, deretter med mettet natriumbicarbo-natløsning og sluttelig med vann. Den etheriske løsning ble inndampet. Det ble erholdt 20 g 4-acetoxymethylindol.
b) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-4-methoxy-2-nitro-smørsyre-ethylester
189 g 4-acetoxymethylindol ble oppløst i en blanding av 6 1 toluen og 0,7 1 eddiksyre. Til denne løsning ble
tilsatt 570 ml 3-hydroxy-2-nitro-5-oxa-hexansyre-ethylester. Kolben inneholdende blandingen ble evakuert ved hjelp av en vannstrålepumpe. En utjevning til normaltrykk ble deretter utført med argon. Evakuering og trykkutjevning ble gjentatt ytterligere fire ganger. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt i en vannfri argonatmosfære i 2 timer under tilbake-løpskjøling. Etter inndampning til 2 1 ble løsningen fortynnet med eddiksyre-ethylester og ble utristet tre ganger, hver gang med 1 1 1-normal saltsyre. Løsningen ble deretter vasket nøytral med mettet koksaltløsning. Løsningen tørket over natriumsulfat ble deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på kieselgel med diklormethan. 393 g av tittelforbindelsen som olje ble erholdt.
c) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxy- smørsyre-ethylester
226 g 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-nitro~4-methoxy-smørsyre-ethylester ble i 2,3 1 ethanol hydrogenert med Raney-nikkel som katalysator og hydrogen av normaltrykk uten varmetilførsel. 3 mol hydrogen ble tatt opp i løpet av 3 1/2 time, hvorved temperaturen nådde et maksimum på 45°C. Etter avfiltrering av katalysatoren og inndampning av resten ble det urene produkt kromatografert på kieselgel med en blanding av 97,5 % diklormethan og 2,5 % ethanol. 130 g av tittelforbindelsen som ikke-krystallinsk diastereomerblan-ding ble erholdt.
d) 5-acetoxy-4-methoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-p-carbolin-1,3-dicarboxylsyre-3-ethylester
Til en løsning av 2,4 g glyoxylsyre-monohydrat i 30 ml vann, avkjølt til 0°C, ble under argonbeskyttelse og under omrøring dråpevis tilsatt en løsning av 8,7 g 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxy-smørsyre-ethylester i 40 ml eddiksyre-ethylester. Under tilsetning av kalium-bicarbonat (ca. 1 g) ble pH-verdien på løsningen innstilt til 4. Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer, hvoretter den fikk oppvarmes til romtemperatur. Eddikester- og vannfasen ble separert. Vannfasen ble utristet tre ganger med eddikester. De forente eddikesterekstrakter ble på sin side vasket én gang med vann, ble tørket med natriumsulfat og inndampet. 9 g av tittelforbindelsen ble erholdt.
e) 5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
Til en løsning av 76 g 5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-Ø-carbolin-l,3-dicarboxylsyre-3-ethylester i 0,6 1 oxygenfritt diklormethan ble under argonbeskyttelse dråpevis tilsatt 76 ml azodicarboxylsyre-diethyl-ester uten varmetilførsel, og under omrøring. Temperaturen steg til ca. 10°C. Blandingen ble kokt i 9 timer under til-bakeløpskjøling, hvoretter blandingen fikk stå i 60 timer ved romtemperatur. Bunnfallet ble fraskilt, og fra den inn-dampede moderlut kan ytterligere sluttprodukt erholdes ved kromatografi på kieselgel med en blanding av 95 % diklormethan og 5 % methanol. Totalt ble det erholdt 65 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 129-133°C.
f) 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
7,9 g 5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble i en løsning av 1,4 g natrium i 100 ml ethanol anbrakt i fire dager ved +4°C. Løsningen ble inndampet, residuet ble tatt opp i rikelig eddiksyre-ethylester, ble vasket alkalifri med vann, ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet gav ved behandling med ethanol 6,6 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller med smeltepunkt 139-140°C.
g) 5-brom-methyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
1 g 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble oppløst i 50 ml diklormethan. I en tørr argonatmosfære ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,86 g fosfortribromid i 50 ml diklormethan. Etter 20 timers omrøring ved romtemperatur ble det utfelte bunnfall fraskilt og vasket med eddiksyre-ethylester. Det ble erholdt 1,2 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 223-225°C.
Eksempel 3
4- methoxymethyl- 5- ( 4- morf olinylmethyl) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
0,20 g 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble oppløst i 5 ml diklormethan. Under omrøring ble en løsning av 0,17 g fosfortribromid i 3 ml diklormethan dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring ble blandingen avkjølt til +10°C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,0 ml morfolin i 5 ml ethanol. Etter henstand over natten ble løsningsmidlet avdampet, residuet ble kromatografert på kieselgel med en blanding av 19 deler diklormethan og 1 del ethanol, og 0,16 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 195-196°C ble erholdt.
Analogt ble erholdt: 4-methoxymethyl-5- (4-methyl-l-piperazinylmethyl)-0-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 240-252°C,
4-methoxymethyl-5-(1-piperidinylmethyl)-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, Rf = 0,14 (CH2C12 + aceton<=>1<+>1),
4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morfolinylmethyl)-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester,
4-methoxymethyl-5-diethylaminomethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, Rf = 0,07 (toluen + CH3C00H + H20= 10 +10 + 1),
4-methyl-5- ( 4-morf olinylmethyl) -B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 226-227°C,
4-methoxymethyl-5-dimethylaminomethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, Rf = 0,21 (toluen + THF =1+2),
4- methoxymethyl-5-[2-(4-morfolinyl)-ethyl]-aminomethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smp. 131-133°C,
5- [N- ( 2-ethoxyethyl) -aminomethyl] -4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 193-195°C,
5-[N,N-bis-(2-methoxyethy1)-aminomethyl]-4-methoxymethyl-B-carbolin-S-carboxylsyre-ethylester , smeltepunkt 103-105°C.
Eksempel 4
4- methoxymethyl- 5-( 4- morfolinylmethyl)- B- carbolin- 3- carboxylsyre
Den ifølge eksempel 3 erholdte ethylester (0,30 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 ml ethanol med 2,3 ml 1-normal natronlut i 4 timer. Etter avkjøling ble 2,3 ml 1-normal eddiksyre tilsatt, og løsningen ble inndampet. Den krystallinske inndampningsrest ble fraskilt og vasket godt med vann. 0,27 g av tittelforbindelsen ble erholdt. Smeltepunkt: 253-255°C.
Analogt ble fremstilt: 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morfolinyl-methyl)-B-carbolin-3-carboxylsyre, smp. 253-256°C.
Eksempel 5
4- methoxymethy1- 5-( 4- morfolinylmethyl)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- tert.- butylester
0,35 g av den i eksempel 4 erholdte syre ble oppvarmet
i 7 ml tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)-methan under argonbeskyttelse i 2 timer til 120°C. Etter avdampning av tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)-methan ble residuet tatt opp i eddiksyre-ethylester. Løsningen ble utristet med mettet koksaltløsning, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kieselgel med en blanding av like deler hexan og aceton. Utbyttet av tittelforbindelsen utgjorde 0,2 g. Rf = 0,39 (CH2C12+ C2H50H = 10+ 1).
Analogt ble fremstilt: 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morfolinyl-methyl)-B-carbolin-3-carboxylsyre-tert.-butylester. Rf = 0,3 (CH2C12 + C2H50H = 10 + 1) .
Eksempel 6
4- methoxymethyl- 5-( 4- morfolinylmethyl)- 3- carbolin- 3- carboxylsyre- isopropylester
0,53 g 5-brom-methyl-4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester ble suspendert i 10 ml ethanol. Den dannede løsning etter tilsetning av 2,6 ml morfolin fikk stå ved 25°C i 20 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med 60 ml eddiksyre-ethylester og ble utristet med vann inn-til den ikke lenger reagerte alkalisk. Den nøytrale løsning ble inndampet i vakuum, residuet ble omkrystallisert fra eddiksyre-ethylester. Utbyttet utgjorde 0,16 g, med smeltepunkt 214-216°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) 5-hydroxymethy1-4-methoxymethy1-B-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester
7,27 g 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble kokt under tilbakeløpskjøing i 1000 ml isopropanol med 7,1 ml titan-tetra-isopropylat i 5 timer. Løsningen ble inndampet, residuet ble løst i eddiksyreethylester. En fullstendig oppløsning ble oppnådd under tilsetning av 1-normal saltsyre. Løsningen ble deretter gjort alkalisk med 1-normal natronlut. Det derved dannede bunnfall ble fraskilt. Filtratet ble inndampet, og 6,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt som residuum.
Rf = 0,3 (toluen + CH3C00H + H20 =10+10+1).
Analogt ble det fra 4-methyl-5-(4-morfolinylmethyl)-P-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester erholdt 4-methyl-5-(4-morfolinylmethyl)-3-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, smp. 213-214°C.
b) 5-brommethy1-4-methoxymethy1-P-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester
1,0 g 5-hydroxy-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester ble oppløst i diklormethan. En løsning av 0,83 g fosfortribromid i 10 ml diklormethan ble tilsatt. Etter 20 timer ble det dannede bunnfall fraskilt. Utbyttet utgjorde 1,0 g av gule krystaller med uskarpt smeltepunkt, smp. 225-240°C.
Analogt ble fremstilt: 4-methoxymethy1-5-(1-pyrrolidinylmethy1)-p-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, smeltepunkt 173-174°C,
4-methoxymethyl-5-(4-thiomorfolinylmethyl)-p-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, smeltepunkt 216-219°C,
4-methoxymethy1-5-(2,6-dimethy1-4-morfolinylmethyl)-p-carbolin-3-carboxylsyre-isopropylester, Rf = 0,42 (toluen + CH30H = 8 + 2).
Eksempel 7
5- morfolino- methyl- p- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester
Under nitrogen ble en løsning av 0,19 g 9-acetyl-5-brommethyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 5 ml ethanol tilsatt 1 ml morfolin og ble omrørt over natten, og ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann ble krystalli-satet fraskilt og omkrystallisert fra ethanol/diethylether. Det ble erholdt 0,11 g (64 %), smeltepunkt 285°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjon av 6,2 g 9-acetyl-5-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (erholdt på vanlig måte fra 5-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester under innvirk-ning av acetanhydrid i pyridin) i 550 ml tetraklorcarbon ble tilsatt 4,5 g N-bromsuccinimid og 0,17 g azobis-(isobutyro)-nitril og ble bestrålt med en 500 watts lampe i 2 timer, hvorved blandingen kokte. Blandingen ble filtrert varmt, og filtratet ble inndampet. Det urene produkt ble omkrystallisert to ganger fra tetraklorcarbon. Det ble erholdt 5,9 g (75 %) av 5-brommethyIderivatet. Smeltepunkt: 193°C.
Analogt med eksempel 7 ble følgende fremstilt: 5-(4-methylpiperazinylmethyl)-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 287°C, 5-[N-(1-fenylethyl)-aminomethyl]-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 232°C. Eksempel 8 5- ( 1- imidazolylmethyl) -( 3- carbolin- 3- carboxylsyre- ethylester En suspensjon av 0,11 g 9-acetyl-5-(1-imidazolylmethyl) -B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester (smp. 1'95°C) i 5 ml ethanol ble tilsatt 10 mg K2C03og ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter filtrering ble løs-ningen inndampet i vakuum, residuet ble tilsatt vann, ble fraskilt og omkrystallisert fra vann. Utbytte: 70 mg (71%). Smeltepunkt: 24 8°C. Eksempel 9 5-( 2- aminoethyl)- 4- methyl- B- carbolin- 3- carboxylsvra- ethylester 1 g 5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-S-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester ble oppløst i 20 ml ethanol og ble i en hydrogenatmosfære og under omrøring langsomt dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,25 g 10 % palladiumcarbon i 50 ml ethanol og 0,1 ml svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en halv time. Katalysatoren ble deretter fraskilt, og filtratet ble inndampet. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 0,6 g av tittelforbindelsen.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt som følger:
a) 5-formyl-4-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester , smp. 234-236°C.
Syntesen fant sted etter den i eksempel 1 beskrevne metode fra 5-hydroxymethyl-4-methyl-B-carbolin-3-carboxyl syre-ethylester, som på sin side var fremstilt fra 2-nitro-3- hydroxysmørsyre-ethylester i fem trinn som beskrevet i eksempel 2.
b) 5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester
En løsning av 10 g 5-formyl-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, 2 ml nitromethan og 0,2 g methyl-amin-hydroklorid i 50 ml ethanol ble tilsatt 0,3 g natrium-carbonat og fikk under leilighetsvis omristing stå i fem dager ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til en begynnende krystalisering. Fra løsningen avkjølt med isvann krystalliserte 5 g av tittelforbindelsen, smp. 275°C (spaltn.).
Eksempel 10
4- methoxymethyl- 5- morfolinomethyl- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadia-zol- 5- yl)- 3- carbolin
En løsning av 0,36 g 4-methoxymethyl-5-morfolinomethyl-B-carbolin-3-carboxylsyre (fremstilt ifølge eksempel 4) i 10 m absolutt dimethylformamid ble tilsatt 0,2 g carbonyl-diimidazol og ble omrørt ved 60°C i 30 min. Deretter ble 0,4 g propioamidoxim i 2 ml DMF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer til 100°C. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vakuum ble residuet tilsatt 20 ml xylen og ble kokt i 3 timer under tilbakeløps-kjøling på vannavskilleren, hvorpå reaksjonsblandingen ble filtrert varm, filtratet ble inndampet og kromatografert på kieselgel. Det ble erholdt 0,25 g (60 %) oxadiazolderivat. Smeltepunkt: 161-163°C.
4- methyl- 5-( 4- morfolinylmethyl)- 3-( 3- ethyl- l, 2, 4- oxadiazol-5- yl)- p- carbolin
0,46 g 4-methyl-5-(4-morfolinylmethyl)-p-carbolin-3-carboxylsyre-hydroklorid ble suspendert i 35 ml dimethylformamid og ble tilsatt 0,46 g carbonyldiimidazol. Den klare løsning ble etter 24 timer ved romtemperatur tilsatt
0,5 g propionamidoxim. Etter 48 timer ved romtemperatur ble dimethylformamidet avdestillert i vakuum. Den gjenværende olje ble kokt i 50 ml xylen i 3 timer på vannavskilleren under tilbakeløpskoking, hvorpå xylenet ble dekantert og løsningen inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra eddikester.
Utbytte: 0,3 g, smeltepunkt 189-190°C. Utgangsmateri-
alet ble fremstilt på følgende måte:
En løsning av 0,5 g 4-methyl-5-(4-morfolinylmethyl-B-
carbolin-3-carboxylsyre-ethylester i 40 ml ethanol og 4,3 ml 1-normal natronlut ble kokt i 4 timer under tilbakeløps-
kjøling. Etter avkjøling ble 8,7 ml 1-normal saltsyre til-
satt. Den filtrerte løsning fikk stå i to dager ved +4°C,
hvoretter det utfelte bunnfall ble fraskilt. Utbyttet utgjorde 0,47 g, smeltepunkt 270-273°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-(3-carbolinderivater av generell formel Ihvori n =0 eller 1, R 2 og R 3betegner hydrogen, C-^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl, fenyl eller fenyl-C^-C^-alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet en imidazolyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, 4-methyl-piperazin-, pyrrolidin-, thiomorfolin- eller 2,6- dimethylmorfolinring, R 4 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy- alkyl, og X betegner en oxadiazolylrest av formelhvori R^ betegner H, C-^-C^-alkyl eller X betegner en COOR^- gruppe, hvori R<6>betegner H eller C^-C^-alkyl, ellerkarakterisert vedat a) en forbindelse av generell formel IIhvori R 4, X og n har de ovenfor angitte betydninger, Z betegner halogen eller hydroxy, og R<9>betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse HNR<2>R<3>, hvoriR<2>ogR<3>har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter eventuelt beskyt-telsesgruppen avspaltes, b) en forbindelse av generell formel IIIhvori R<4>og X har de ovenfor angitte betydninger, og ii 2 2 Y betegner en 02N-C-H eller R N-gruppe, og R betegner C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C^-C^-alkyl eller fenyl, hydrogeneres til en forbindelse av generell formel I, hvoriR<3>betegner hydrogen, hvoretter eventuelt de ifølge a) eller b) erholdte forbindelser omestres, eller at esteren for-såpes, og om ønsket at den således erholdte carboxylsyre a) amideres, B) 'omsettes med en forbindelsehvori r<5>har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I, hvori X betegner restenhvori R^ har den ovenfor angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853545776 DE3545776A1 (de) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO865180D0 NO865180D0 (no) | 1986-12-19 |
| NO865180L NO865180L (no) | 1987-06-22 |
| NO165106B true NO165106B (no) | 1990-09-17 |
| NO165106C NO165106C (no) | 1990-12-27 |
Family
ID=6289387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO865180A NO165106C (no) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4731365A (no) |
| EP (1) | EP0232675B1 (no) |
| JP (1) | JPH0780878B2 (no) |
| AT (1) | ATE58536T1 (no) |
| AU (1) | AU597923B2 (no) |
| CA (1) | CA1277319C (no) |
| DD (1) | DD252829A5 (no) |
| DE (2) | DE3545776A1 (no) |
| DK (1) | DK165878C (no) |
| ES (1) | ES2031457T3 (no) |
| FI (1) | FI82245C (no) |
| GR (1) | GR3001468T3 (no) |
| HU (1) | HU195656B (no) |
| IE (1) | IE59757B1 (no) |
| IL (1) | IL81003A (no) |
| NO (1) | NO165106C (no) |
| PT (1) | PT83975B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| EP4144707A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Biolac GmbH & Co. KG | Mischung zur herstellung eines formkörpers mit verbessertem bindemittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
-
1985
- 1985-12-20 DE DE19853545776 patent/DE3545776A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-16 IL IL81003A patent/IL81003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DD DD86297796A patent/DD252829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DK DK610586A patent/DK165878C/da active
- 1986-12-18 JP JP61300219A patent/JPH0780878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IE IE332986A patent/IE59757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 EP EP86730212A patent/EP0232675B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 DE DE8686730212T patent/DE3675758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 FI FI865234A patent/FI82245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 ES ES198686730212T patent/ES2031457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 HU HU865361A patent/HU195656B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 AT AT86730212T patent/ATE58536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 CA CA000525874A patent/CA1277319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66797/86A patent/AU597923B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 NO NO865180A patent/NO165106C/no unknown
- 1986-12-19 PT PT83975A patent/PT83975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 US US06/944,165 patent/US4731365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-08 US US07/130,049 patent/US4757070A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-12 GR GR90400958T patent/GR3001468T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK610586A (da) | 1987-06-21 |
| AU6679786A (en) | 1987-06-25 |
| FI865234A (fi) | 1987-06-21 |
| DE3675758D1 (de) | 1991-01-03 |
| NO865180D0 (no) | 1986-12-19 |
| GR3001468T3 (en) | 1992-10-08 |
| AU597923B2 (en) | 1990-06-14 |
| IL81003A (en) | 1990-04-29 |
| ATE58536T1 (de) | 1990-12-15 |
| FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| FI82245C (fi) | 1991-02-11 |
| NO165106C (no) | 1990-12-27 |
| PT83975B (pt) | 1989-05-12 |
| HUT43068A (en) | 1987-09-28 |
| IL81003A0 (en) | 1987-03-31 |
| FI82245B (fi) | 1990-10-31 |
| HU195656B (en) | 1988-06-28 |
| US4731365A (en) | 1988-03-15 |
| DE3545776A1 (de) | 1987-06-25 |
| DK165878C (da) | 1993-06-21 |
| DK165878B (da) | 1993-02-01 |
| US4757070A (en) | 1988-07-12 |
| DD252829A5 (de) | 1987-12-30 |
| IE863329L (en) | 1987-06-20 |
| JPS62195378A (ja) | 1987-08-28 |
| EP0232675B1 (de) | 1990-11-22 |
| JPH0780878B2 (ja) | 1995-08-30 |
| NO865180L (no) | 1987-06-22 |
| DK610586D0 (da) | 1986-12-17 |
| ES2031457T3 (es) | 1992-12-16 |
| PT83975A (en) | 1987-01-01 |
| CA1277319C (en) | 1990-12-04 |
| IE59757B1 (en) | 1994-03-23 |
| EP0232675A1 (de) | 1987-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO834609L (no) | Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler | |
| DE3833008A1 (de) | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| HU180905B (en) | Process for preparing vincadifformine | |
| NO163735B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. | |
| JPS587626B2 (ja) | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ | |
| NO163736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater. | |
| NO311938B1 (no) | 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboksamid-derivater, fremstilling derav, medikament og farmasöytisk preparat | |
| NO164978B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryloxy-beta-carbolinderivater. | |
| NO160612B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. | |
| NO165106B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater. | |
| IE57624B1 (en) | Novel beta-carbolines,their preparation and use as medicinal agents | |
| US4474960A (en) | Apovincaminic acid esters | |
| NO794272L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser | |
| NO312463B1 (no) | Pyrimid [4,5-b] indoler og forbindelser | |
| NO164354B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater. | |
| NO149314B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner | |
| NO173277B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| CA1145747A (en) | N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| US3681362A (en) | Process for the preparation of isoquinuclidine alkaloids | |
| AU592637B2 (en) | Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO162156B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater | |
| Arribas et al. | Derivatives of benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophene. 1. Synthesis and cyclization of N‐(9, 10‐dihydro‐4H‐benzo [4, 5] cyclohepta‐[1, 2‐‐6] thiophene‐4‐ylmethyl) amides | |
| EP0115920A2 (en) | Pyrazino(2',3'-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives | |
| NO812963L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner |