FI82245C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82245C FI82245C FI865234A FI865234A FI82245C FI 82245 C FI82245 C FI 82245C FI 865234 A FI865234 A FI 865234A FI 865234 A FI865234 A FI 865234A FI 82245 C FI82245 C FI 82245C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carboline
- carboxylic acid
- ethyl ester
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Braking Arrangements (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
! 82245
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-amino- alkyyli-B-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-aminoalkyyli-B-kar-boliinijohdannaisten valmistamiseksi R3 R2 10 (ΐΗ’'»
CU2 I
isosr-"
15 I
H
jossa n on 0, tai 1, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, 2,6-20 dimetyylimorfolinyyli-, piperatsinyyli-, imidatsolyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai 4-metyylipiperatsiini-renkaan, R4 tarkoittaa vetyä, C^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-alkyyliä ja R6 tarkoittaa vetyä tai C^-alkyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 siten, että yhdiste, jonka kaava on II
Z
(9H2>n 30 Ah2 R4 * 9 35 R9 2 82245 jossa R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on halogeeni ja R9 on vety, asetyyli- tai tosyylisuojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2R3, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja mahdol-5 lisesti suojaryhmä poistetaan ja/tai esteri vaihtoesteröi-dään.
Aminoryhmän liittäminen voi tapahtua esimerkiksi antamalla vastaavan halogeeniyhdisteen reagoida primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa.
10 Halogeenina on kloori, bromi tai jodi sopiva.
Liuottimina ovat sopivia dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, N-metyylipyrrolidoni mm. tai muut proottiset liuottimet, kuten esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, 15 etanoli, propanoli mm. tai klooratut hiilivedyt, kuten esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi mm..
Hydroksialkyleeniyhdisteistä lähtien voidaan tavallisten menetelmien mukaan valmistaa esimerkiksi välillä fosforitrihalogenidilla valmistettujen halogeenialkyleeni-20 yhdisteiden kautta edellä mainituissa liuottimissa samalla vastaavia amiineja.
Reaktiolämpötila on välillä 0°C - liuottimen kiehumispiste. Reaktio tapahtuu yleensä kokonaan ajassa 10-24 tuntia.
25 Jos 9-asemassa on tavallinen suojaryhmä, kuten esi merkiksi asyyli- tai tosyylisuojaryhmä, nämä lohkaistaan pois reaktiolla amiinin kanssa tai lopuksi poistetaan tavallisten menetelmien mukaan esimerkiksi käsittelemällä emäksillä, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatit/hydroksi-30 dit tai -alkoholaatit.
Aminointi voidaan suorittaa inerttikaasun, kuten argonin tai typen, kanssa tai ilman sitä.
Jos käytetään B-karboliini-3-karboksyylihappoja, saadaan vastaavia B-karboliini-3-karboksyylihappoamideja. 35 Vaihtoesteröi tyrni sen välttämiseksi käytetään liuot- 3 82245 timena kulloinkin kyseessä olevan esterikomponentin alkoholia. Reaktio tapahtuu loppuun yleensä 5-7 tunnissa.
Jos uudelleen esteröityminen halutaan tapahtuvaksi, voidaan esimerkiksi suorittaa reaktio vastaavan alkoholin 5 tai alkalialkoholaatin kanssa, mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetra-isopropylaattia katalyytiksi vedettömässä alkoholissa. Yleensä uudelleen esteröinti suoritetaan lämpötiloissa 60-120°C ja se tapahtuu loppuun ajassa noin 2-6 tuntia.
10 Tert. butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esi merkiksi antamalla karboksyylihapon reagoida tert. butok-sibis-(dimetyyliamino)metaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inerttikaasuilmakehässä, kuten argonissa tai typessä ja kosteussulkua käyttäen korotetussa lämpötilas-15 sa.
Esteriryhmän saippuoiminen voi tapahtua happamasti tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksisesti, jolloin esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen al-kalilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa, 20 proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli tai etyleeniglykoli, lämpötiloissa aina reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaat-tina tai voidaan tavallisten menetelmien mukaan erottaa 25 antipodeikseen.
Lähtöaineiden valmistus on tunnettua tai tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
5-halogeenimetyylilähtöaineyhdisteet, jotka ovat yleiskaavan II mukaisia, saadaan antamalla esimerkiksi 5-30 metyylikarboliiniyhdisteiden reagoida N-halogeenisukkiini- imidin, erityisesti N-bromisukkiini-imidin kanssa tavallisissa reaktio-olosuhteissa.
On tunnettua, että tietyillä paikoilla selkärankaisten keskushermostojärjestelmässä on suuri spesifinen 35 affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseksi 4 82245 (Squires, R.F. und Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), 734). Näitä paikkoja kutsutaan bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 5 farmakologisille ominaisuuksille tärkeä reseptoriaffini-teetti määritettiin tutkimalla bentsodiatsepiiniresepto-rien kykyä syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flu-nitratsepami.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 syr jäyttämisaktiivisuus ilmaistaan IC50- ja EDS0-arvona.
IC50-arvo ilmaisee sen konsentraation, joka aiheuttaa 50 %:isen spesifisen sidoksen syrjäyttämisen H3-flunitratse-pamilla (1,0 nM, 0°C) näytteissä, joiden kokonaistilavuudet olivat 0,55 ml aivokalvosuspensiota esim. rotista.
15 Syrjäyttämiskoe suoritettiin seuraavasti: 0,5 ml:aa suspensiota käsittelemättömistä rotan isoaivoista 25 mM:ssa KH2P04:ssä, jonka pH oli 7,1 (5-10 mg ainetta/näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol, 1,9 20 nM) tai 3H-flunitratsepamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasiaineen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelasku-rissa.
25 Koe toistetaan sitten, kuitenkin niin, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään tietty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syr-jäyttämisaktiivisuutta määritetään. Saatujen arvojen perusteella voidaan laskea IC50-arvo.
30 ED50-arvo esittää koeaineen sitä annosta, joka ai heuttaa 50 %:n vähennyksen vertailuarvon suhteen flunitratsepamin spesifisessä sidoksessa bentsodiatsepiiniresep-torissa elävissä aivoissa.
In-vivo -koe suoritetaan seuraavasti: 35 Ryhmään hiiriä injektoidaan koeainetta erilaisina
II
5 82245 annoksina ja normaalisti vatsaontelon sisään. 15 minuutin kuluttua annetaan hiirille suonen sisään 3H-flunitratsepa-mia. Vielä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan. Niiden isoaivot poistetaan ja aivokalvoon spesifisesti sitoutunut 5 radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on farmakologisesti testattaessa erityisesti anksiolyyttinen ja kouristustenvastainen vaikutus. Kouristustenvastaisten 10 vaikutusten tutkimiseksi tutkitaan pentyleenitetrasolilla (pentatsoli) aiheutettujen kouristusten lakkaamista. Pent-atsolia annetaan määrä 150 mg/kg suolahappoliuoksena (pH
2-3) ihon alle 15-30 minuuttia koeaineen vatsaontelon sisään antamisen jälkeen. Tämä määrä aiheuttaa nykiviä ja 15 yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka hoitamattomilla eläimillä johtavat kuolemaan. Niiden hiirten lukumäärä, joilla on kouristuksia, ja niiden lukumäärä, jotka kuolevat 30 minuuttia pentatsolin antamisen jälkeen, rekisteröidään.
Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaan 20 (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949) 99-103) määritettiin ED50-arvot sen vastakkaisesti vaikuttavan aineen määränä, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikut-25 tavat keskushermostojärjestelmään ja ovat siksi sopivia hermostolääkkeiksi ihmisille. Yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää depressioita, epilepsiaa, unihäiriöitä, spastisuutta ja nukutuksen aikana ilmenevää lihasten ren-toutta seuraavan pelon hoitamiseen. Keksinnön mukaisilla 30 yhdisteillä on myös muistin menetykseen vaikuttavia tai muistia parantavia ominaisuuksia.
Seuraavassa taulukossa on keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet verrattu lähimpään tunnettuun tekniikkaan eli EP-30254 ja EP-130141 patenttijulkaisuissa 35 kuvattuihin yhdisteisiin.
6 82245
Taulukko
R
I 4 ch2 r ί°σ°Γ"
H
R R^ r6 Syrjäyttämisaktiviteetti (in vitro) (in vivo) id50 ED50 ng/ml mg/kg O CH2OCH3 C02C2H5 1,1 2,6 -N(C2H5)2 CH2OCH3 C02C2H5 1,4 1,8 /-\ ® CH2OCH3 C02-tert.-butyyli 0,64 0,96 ^ CH2OCH3 C02-i-propyyli 0,32 2,4 /“Λ CH2OCH3 C02-i-propyyli 0,37 2,4
~ N_I
/ I CH2OCH3 C02-i-prop 0,32 2,4 H C02C2H5 0,24 7,3 -\J_ EP-30254 6-amino-4-metyyli-^-karboliini-3- karboksyylietyyliesteri 23 16 EP-130141 6-piperidinokarbonyyli-/*-karboliini- 3-karboksyylietyyliesteri 0,6 8,1
II
7 82245
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseen, esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sinänsä tunnettujen galeenisten menetelmien mukaan.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 5- (1-lmidatsolyylimetyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 10 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-Ö-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesterin (0,35 g) annetaan olla imidat-solin (0,13 g) kanssa dimetyylisulfoksidissa (4 ml) kolme päivää huoneen lämmössä. Veden (40 ml) lisäyksen jälkeen saostunut sakka uudelleenkiteytetään etanolista ja kroma-15 tografioidaan piihappogeelillä seoksella, jossa on 19 osaa dikloorimetaania ja yksi osa metanolia. Näin saadaan 0,2 g 5-(1-imidatsolyylimetyyli)-4-metoksimetyyli-8-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 220-222°C.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) 4-asetoksimetyyli-indoli 4-hydroksimetyyli-indolia (17 g) kuumennetaan pyri-diinissä (12 ml) asetanhydridin (11,9 ml) kanssa kolme tuntia vesihöyryhauteessa. Eetterillä laimentamisen jäl-25 keen reaktioseosta ravistellaan ensin 1-normaalisen suolahapon, sitten kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen ja lopuksi veden kanssa. Eetteripitoinen liuos haihdutetaan. Jäljelle jää 20 g 4-asetoksimetyyli-indolia.
b) 3-(4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli)-4-metoksi-2-30 nitrovoihappoetyyliesteri 4-asetoksimetyyli-indoli (189 g) liuotetaan toluee-nista (6 1) ja etikkahaposta (0,7 1) koostuvaan seokseen. Tähän seokseen lisätään 3-hydroksi-2-nitro-5-oksaheksaani-happoetyyliesteriä (570 ml). Seosta sisältävistä kolveista 35 poistetaan ilma vesisuihkupumpulla. Sen jälkeen suorite- 8 82245 taan normaalipaineeseen kompensointi argonilla. Kaasun-poisto ja paineentasaus toistetaan neljästi. Lopuksi reak-tioseosta keitetään vedettömässä argonilmakehässä kaksi tuntia palautusjäähdytyksessä. Haihdutuksen jälkeen noin 5 2 l:ksi laimennetaan liuos etikkahapon etyyliesterillä ja ravistellaan kolmesti käyttäen kullakin kerralla yhtä litraa 1-normaalista suolahappoa. Sen jälkeen liuos pestään neutraaliksi kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Natrium-sulfaatilla kuivattu liuos haihdutetaan. Jäännös kromato-10 grafioidaan piihappogeelillä dikloorimetaanilla. Saadaan 393 g otsikon yhdistettä öljyisessä muodossa.
c) 3-(4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli)-2-amino-4-metoksivoihappoetyyliesteri 3-( 4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli )-2-nitro-4-metok-15 sivoihappoetyyliesteriä (226 g) hydrataan etanolissa (2,3 1) Raney-nikkeli katalyyttinä normaalipaineessa olevassa vedyssä ilman lämmitystä. 3 mol vetyä kuluu 3½ tunnissa, jolloin lämpötila on korkeimmillaan 45°C. Katalyytin suodatuksen ja jäännöksen haihdutuksen jälkeen raaka-20 tuote kromatografioidaan piihappogeelillä seoksella, joka koostuu dikloorimetaanissa (97,5 %) ja etanolista (2,5 %). Saadaan 130 g otsikon yhdistettä ei-kiteisenä diastereo-meeriseoksena.
d) 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-l,2,3,4-tet- 25 rahydro-B-karboliini-l, 3-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri
Glyoksyylihappomonohydraatin (2,4 g) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen vedessä (30 ml) tiputetaan hitaasti argonsuojauksen alaisena ja sekoittaen 3-(4-asetoksime-tyyli-indol-3-yyli) -2-amino-4-metoksivoihappoetyyliesterin 30 (8,7 g) liuos etikkahappoetyyliesterissä (40 ml). Kalium- karbonaattia lisäämällä (noin 1 g) säädetään liuoksen pH arvoon 4. Sitten seosta sekoitetaan 2 tuntia, jolloin sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Etikkahappoesteri-ja vesifaasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan kolmesti 35 etikkahappoesterillä. Yhdistetyt etikkahappoesteriuutteet li pestään puolestaan kerran vedellä, kuivataan natriumsul- faatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jää 9 g otsikon yhdis tettä .
9 82245 e) 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karbolii- 5 ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-l, 2,3,4-tetra-hydro-B-karboliini-l, 3-dikarboksyylihappo-3-etyyliester-rin (76 g) liuokseen hapettomassa dikloorimetaanissa (0,6 1) tiputetaan argonsuojauksessa 90 %:ista atsodikar-10 boksyylihappodietyyliesteriä (76 ml) ilman lämmitystä sekoittaen. Lämpötila nousee noin 10°C. Keitetään palautus-jäähdytyksessä 9 tuntia, sitten seoksen annetaan seistä huoneen lämmössä 60 tuntia. Sakka imetään pois, haihdutetusta emäliuoksesta voidaan sen jälkeen, kun on suoritettu 15 kromatografia piihappogeelillä dikloorimetaanilla (95 %) ja metanolilla (5 %), saada lisää lopputuotetta. Yhteensä saadaan 65 g otsikon yhdistettä värittömien kiteiden muodossa sulamispisteen ollessa 129-133°C.
f) 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karbolii- 20 ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (7,9 g) sekoitetaan natriumin (1,4 g) liuokseen etanolissa (100 ml) ja annetaan seistä +4°C:ssa 4 päivää. Liuos haihdutetaan, sekoitetaan 25 runsaaseen etikkahappoetyyliesteriin, pestään vedellä al- kaalittomaksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös antaa etanolilla käsittelemällä 6,6 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 139-140°C.
30 g) 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (1 g) liuotetaan dikloori-metaaniin (50 ml). Kuivassa argonilmakehässä tiputetaan 35 sekaan fosforitribromidin (0,86 g) liuos dikloorimetaa- 10 82245 nlssa (50 ml). Kun on sekoitettu 20 tuntia huoneen lämmössä, imetään saostunut sakka pois ja pestään etikkahap-poetyyliesterillä. Saadaan 1,2 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 223-225°C.
5 Esimerkki 2 4- metoksimetyyli-5- ( 4-morfolinyylimetyyli ) -B-kar-boliinl-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5- hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (0,20 g) liuotetaan dikloo- 10 rimetaaniin (5 ml). Sekoittaen tiputetaan sekaan fosfori-tribromidin (0,17 g) liuos dikloorimetaanissa (3 ml). Kun on sekoitettu kolme tuntia, jäähdytetään seos +10°C:een ja lisätään morfoliinin (1,0 ml) liuos etanolissa (5 ml) tiputtamalla. Yön yli seisottamisen jälkeen liuotin haih-15 dutetaan, jäännös kromatografioidaan piihappogeelillä di- kloorimetaanin (19 osaa) ja etanolin (1 osa) seoksella ja saadaan otsikon yhdiste (0,16 g), jonka sulamispiste on 195-196°C.
Analogisesti saadaan: 20 4-metoksimetyyli-5-( 4-metyyli-l-piperatsinyylime-
tyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 249-252°C
4-metoksimetyyli-5-(1-piperidinyylimetyyli)-B-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,14 25 (CH2Cl2/asetoni, 1:1) 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 4-metoksimetyyli-5-dietyyliaminometyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,07 (tolueeni/-30 etikkahappo/vesi, 10:10:1) 4-metyyli-5-(4-morfolinyylimetyyli )-B-karboliini-
3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 226-227°C
4-metoksime tyyli-5-dimetyy liaminome tyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,21 (toluee-35 ni/THF, 1:2) 11 82245
4- metoksimetyyli-5- [2-(4-morfolinyyli )etyyli]amino-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 131-133°C
5- [N-( 2-etoksietyyli )-aminometyyli]-4-metoksimetyy-5 li-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 193-195°C
5-[N, N-bis( 2-metoksietyyli )aminometyyli] -4-metoksi-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 103-105°C 10 Esimerkki 3 4-metokslmetyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli ) -B-kar-boliini-3-karboksyylihappo
Esimerkin 2 mukaan saatua etyyliesteriä (0,30 g) keitetään palautusjäähdytyksessä etanolissa (30 ml) 1-nor-15 maalisen natronlipeän (2,3 ml) kanssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 1-normaalista etikkahappoa (2,3 ml) ja haihdutetaan. Kiteinen haihdutusjäännös imetään pois ja pestään hyvin vedellä. Näin saadaan 0,27 g otsikon yhdistettä.
20 Sulamispiste 253-255°C.
Analogisesti saadaan: 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, sulamispiste 253-256°C.
25 Esimerkki 4 4-metoksimetyyll-5- (4-morfollnyylimetyyli ) -B-kar-boliini-3-karboksyylihapon tert. butyyliesteri
Esimerkin 3 mukaan saatua happoa (0,35 g) lämmitetään tert.butoksibis-(dimetyyliamino)-metaanissa (7 ml) 30 argonsuojauksessa kaksi tuntia 120°C:ssa. Tert.butoksibis- (dimetyyliamino)-metaanin haihdutuksen jälkeen siirretään jäännös etikkahappoetyyliesteriin. Liuos ravistellaan kyllästetyn keittosuolaliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografioidaan piihappogeelillä seok-35 sella, jossa on yhtä monta osaa heksaania ja asetonia.
i2 82245
Otsikon yhdisteen saanto on 0,2 g. Rf = 0,39 (CH2C12/-C2H5OH, 10:1).
Analogisesti saadaan: 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-5 metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihapon tert.butyylies-teri, Rf = 0,3 (CH2C12/C2H50H, 10:1).
Esimerkki 5 4- metoksimetyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli) -B-kar-boliinl-3-karboksyylihappolsopropyyliesteri 10 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar- boksyylihappoisopropyyliesteri (0,53 g) suspendoidaan etanoliin (10 ml). Morfoliinin (2,6 ml) lisäyksen jälkeen syntyneen liuoksen annetaan seistä 25°C:ssa 20 tuntia. Sitten se laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä (60 ml) 15 ja ravistellaan veden kanssa, kunnes se ei enää reagoi alkaalisesti. Neutraali liuos haihdutetaan vakuumissa, jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappo-etyyliesteristä. Saanto on 0,16 g, jonka sulamispiste on 214-216°C.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a)5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3- karboksyylihappoisopropyyliesteri 5- hydroksimetyy1i-4-metoksimetyy1i-Ö-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (7,27 g) keitetään palautus-jäähdytyksessä isopropanolissa (1000 ml) titaanitetraiso- 25 propylaatin (7,1 ml) kanssa 5 tuntia. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin. Täydellinen liukeneminen saavutetaan lisäämällä 1-normaalista suolahappoa. Lopuksi tehdään 1-normaalisella natronlipeällä alkaaliseksi. Näin syntynyt sakka imetään pois. Suodos 30 haihdutetaan ja saadaan jäännös, jossa on 6,0 g otsikon yhdistettä. Rf = 0,3 (tolueeni/etikkahappo/vesi, 10:10:1).
Analogisesti saadaan 4-metyyli-5-(4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä 4- metyyli-5-(4-morfolinyylimetyyli )-B-karboliini-3-karbok-35 syylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 213-214°C.
i3 82245 b) 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyy1ihappolsopropyy1iesteri 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä (1,0 g) liuotetaan di-5 kloorimetaaniin. Lisätään liuos, jossa on 0,83 g fosfori-tribromidia 10 ml:ssa dikloorimetaania. 20 tunnin kuluttua imetään syntynyt sakka pois. Saanto on 1,0 g keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on epätarkka. Sulamispiste 225-240°C.
10 Analogisesti saadaan:
4-metoksimetyyli-5-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-fi-kar-boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 173-174°C
4-metoksimetyyli-5-(4-tiomorfolinyylimetyyli)-β-15 karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 217-219°C
4- metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli) -B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, Rf = 0,42 (tolueeni/CH3OH, 8:2).
20 Esimerkki 6 5- morfolinometyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Typessä lisätään liuokseen, jossa on 0,19 g 9-ase-tyyli-5-bromimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-25 liesteriä 5 ml:ssa etanolia, 1 ml morfoliinia ja sekoitetaan yön yli huoneen lämmössä. Veden lisäämisen jälkeen imetään kiteinen aine pois ja uudelleenkoteytetään etano-li/dietyylieetteristä. Saadaan 0,11 g (64 %), sulamispiste 285°C.
30 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 6,2 g 9-asetyyli-5-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (saatu tavallisella tavalla 5-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliesteristä pyridiinissä olevan asetanhydridin vai-35 kutuksella) 550 ml:ssa tetrakloorihiiltä, lisätään 4,5 g i4 82245 N-bromisukkiini-imidiä ja 0,17 g atsobis(isobutyro)nitriillä ja säteilytetään 2 tuntia 500 watin lampulla (Nitra-phot BT, Osram), jolloin seos kiehuu. Se suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan. Raakatuote uudelleenkiteyte-5 tään kahdesti tetrakloorihiilestä. Saadaan 5,9 g (75 %) 5-bromimetyylijohdannaista. Sulamispiste 193°C.
Analogisesti esimerkin 7 kanssa valmistetaan: 5-(4-metyylipiperatsinyylimetyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 287°C.
10 5-[N—(1-fenyylietyyli)-aminometyyli]-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 232°C.
Analogisesti esimerkin 7 kanssa, kuitenkin dimetyy-lisulfoksidi liuottimena, saadaan imidatsolin kanssa: 9-asetyyli-5-( 1-imidatsolyylimetyyli )-B-karboliini-15 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 195°C.
Esimerkki 7 5- (1-imidatsolyylimetyyli )-B-karboliini-3-karbok-syyllhappoetyyliesteri
Suspensioon, jossa on 0,11 g 9-asetyyli-5-(1-imid-20 atsolyylimetyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteriä 5 ml:ssa etanolia, lisätään 10 mg K2C03:a ja kuumennetaan kaksi tuntia palautusjäähdytyksessä. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään vettä, imetään pois ja uudelleenkiteytetään vedestä. 25 Saanto 70 mg (71 %). Sulamispiste 248°C.
Esimerkki 8 5-(2-aminoetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri 5- ( 2-nitrovinyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-30 syylihappoetyyliesteriä (1 g) liuotetaan etanoliin (20 ml) ja vetyilmakehässä sekoittaen tiputetaan hitaasti sekaan suspensio, jossa on 10 %:sta palladiumhiiltä (0,25 g) etanolissa (50 ml) ja rikkihappoa (0,1 ml). Lopuksi sekoitetaan vielä puoli tuntia. Lopuksi poistetaan katalyytti 35 imemällä ja suodos haihdutetaan. Tavanomaisen jatkokäsit-
II
is 82245 telyn jälkeen saadaan 0,6 g otsikon yhdistettä.
Lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: a) 5-formyyli-4-metyyli-S-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, sulamispiste 234-236°C.
5 Synteesi tapahtuu esimerkissä 1 kuvattujen menetel mien mukaan 5-hydroksimetyyli-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä, joka taas valmistetaan esimerkin 2 mukaan 2-nitro-3-hydroksivoihappoetyylieste-ristä 5 vaiheessa.
10 b)5-(2-nitrovinyyli)-4-metyyli-ö-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesteri
Liuokseen, jossa on 5-formyyli-4-metyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (10 g), nitrometaa-nia (2 ml) ja metyyliamiinihydrokloridia (0,2 g) etanolis- 15 sa (50 ml), lisätään natriumkarbonaattia (0,3 g) ja tilaisuuden tullen ravistaen annetaan seistä 5 päivää 20°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan kunnes kiteytyminen alkaa. Jäävedellä jäähdytetystä liuoksesta kiteytyy 5 g otsikon yhdistettä, sulalmispiste 275eC (hajoaa).
20
Claims (7)
16 82245 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-aminoalkyyli-p-karboliinijohdannais-5 ten valmistamiseksi r3 ,^2 N (CH9) I 2 11 A
10. R4 ch~ I c I 1 CO-R6 I
15 H jossa n on 0, tai 1, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cx_4-alkyyliä, _4-alkoksi-C1.4-alkyy-liä, fenyyli-C1.4-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpi- 20 atomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, 2,6-dime-tyylimorfolinyyli-, piperatsinyyli-, imidatsolyyli-, pyr-rolidinyyli-, piperidinyyli- tai 4-metyylipiperatsiiniren-kaan, R4 tarkoittaa vetyä, Cx_4-alkyyliä tai _ 4-alkok-sialkyyliä ja R6 tarkoittaa vetyä tai (^ _4-alkyyliä, 25 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II Z Wn
30 I CH2 r4 ;. ” R9 i7 82245 jossa R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on halogeeni ja R9 on vety, asetyyli- tai tosyylisuojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2R3, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja mahdol-5 lisesti suojaryhmä poistetaan ja/tai esteri vaihtoesteröi-dään. ie 82245 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 5-aminoalkyl-p-karbolinderivat med formeln I 5 R\ /-r2 I (fVn
10. R4 CH„ | C02r6 I M
15 H väri n är 0 eller 1, R2 och R3 betecknar oberoende av var-andra väte, C:.4-alkyl, Cx_4-alkoxi-C1.4-alkyl, fenyl-Cx _ 4-alkyl eller tillsammans med kväveatomen bildar en 20 morfolinyl-, tiomorfolinyl-, 2,6-dimetylmorfolinyl-, pi- perazinyl-, imidazolyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller 4-metylpiperazinring, R4 betecknar väte, Cx.4-alkyl eller Cx_4-alkoxialkyl och R6 betecknar väte eller C1.4-alkyl, kännetecknat därav, att en förening med for-25 mein II Z (CjH2>n
30 I CH2 R4 , kkr..... R9 II i9 82245 väri R4 och R6 betecknar samma som ovan, z betecknar halogen och R9 betecknar väte, en acetyl- eller tosylskydds-grupp, bringas att reagera med en förening med formeln hnr2r3, varvid R2 och R3 betecknar samma som ovan och 5 eventuellt avlägsnas skyddsgruppen och/eller estern transesterifleras.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI900007A FI88161C (fi) | 1985-12-20 | 1990-01-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853545776 DE3545776A1 (de) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776 | 1985-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865234A0 FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| FI865234A FI865234A (fi) | 1987-06-21 |
| FI82245B FI82245B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82245C true FI82245C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=6289387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865234A FI82245C (fi) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4731365A (fi) |
| EP (1) | EP0232675B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0780878B2 (fi) |
| AT (1) | ATE58536T1 (fi) |
| AU (1) | AU597923B2 (fi) |
| CA (1) | CA1277319C (fi) |
| DD (1) | DD252829A5 (fi) |
| DE (2) | DE3545776A1 (fi) |
| DK (1) | DK165878C (fi) |
| ES (1) | ES2031457T3 (fi) |
| FI (1) | FI82245C (fi) |
| GR (1) | GR3001468T3 (fi) |
| HU (1) | HU195656B (fi) |
| IE (1) | IE59757B1 (fi) |
| IL (1) | IL81003A (fi) |
| NO (1) | NO165106C (fi) |
| PT (1) | PT83975B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| EP4144707A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Biolac GmbH & Co. KG | Mischung zur herstellung eines formkörpers mit verbessertem bindemittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
-
1985
- 1985-12-20 DE DE19853545776 patent/DE3545776A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-16 IL IL81003A patent/IL81003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DK DK610586A patent/DK165878C/da active
- 1986-12-17 DD DD86297796A patent/DD252829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 JP JP61300219A patent/JPH0780878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AT AT86730212T patent/ATE58536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 DE DE8686730212T patent/DE3675758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 PT PT83975A patent/PT83975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 HU HU865361A patent/HU195656B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NO NO865180A patent/NO165106C/no unknown
- 1986-12-19 CA CA000525874A patent/CA1277319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 FI FI865234A patent/FI82245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 EP EP86730212A patent/EP0232675B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 ES ES198686730212T patent/ES2031457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 AU AU66797/86A patent/AU597923B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 IE IE332986A patent/IE59757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 US US06/944,165 patent/US4731365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-08 US US07/130,049 patent/US4757070A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-12 GR GR90400958T patent/GR3001468T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6679786A (en) | 1987-06-25 |
| FI82245B (fi) | 1990-10-31 |
| US4757070A (en) | 1988-07-12 |
| NO865180L (no) | 1987-06-22 |
| NO165106B (no) | 1990-09-17 |
| FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| IL81003A (en) | 1990-04-29 |
| NO165106C (no) | 1990-12-27 |
| DE3675758D1 (de) | 1991-01-03 |
| ATE58536T1 (de) | 1990-12-15 |
| JPH0780878B2 (ja) | 1995-08-30 |
| IE59757B1 (en) | 1994-03-23 |
| DK165878C (da) | 1993-06-21 |
| AU597923B2 (en) | 1990-06-14 |
| GR3001468T3 (en) | 1992-10-08 |
| JPS62195378A (ja) | 1987-08-28 |
| DE3545776A1 (de) | 1987-06-25 |
| FI865234A (fi) | 1987-06-21 |
| DK610586D0 (da) | 1986-12-17 |
| DK610586A (da) | 1987-06-21 |
| EP0232675B1 (de) | 1990-11-22 |
| DK165878B (da) | 1993-02-01 |
| DD252829A5 (de) | 1987-12-30 |
| ES2031457T3 (es) | 1992-12-16 |
| EP0232675A1 (de) | 1987-08-19 |
| US4731365A (en) | 1988-03-15 |
| NO865180D0 (no) | 1986-12-19 |
| CA1277319C (en) | 1990-12-04 |
| PT83975B (pt) | 1989-05-12 |
| IE863329L (en) | 1987-06-20 |
| IL81003A0 (en) | 1987-03-31 |
| HUT43068A (en) | 1987-09-28 |
| HU195656B (en) | 1988-06-28 |
| PT83975A (en) | 1987-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100295128B1 (ko) | 인돌로일구아니딘유도체 | |
| BRPI0308696B1 (pt) | Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos | |
| EP0679642A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| JP2012524745A (ja) | ３，３’−スピロインドリノン誘導体及び癌へのその使用 | |
| DE3833008A1 (de) | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| WO2006122931A1 (en) | Beta-carboline derivatives and theri use as ghsr modulators | |
| JP2006522065A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用 | |
| FI63233B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivat | |
| FI83961B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| WO2019015112A1 (zh) | 一种苯并咪唑类化合物及其制备方法 | |
| EP0370236A1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| FI82245C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. | |
| FI90423C (fi) | Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi | |
| FI73677C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| US5466688A (en) | Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents | |
| SK7595A3 (en) | Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents | |
| US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| JP5159630B2 (ja) | 縮環複素環誘導体 | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| FI79838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner | |
| KR20170024026A (ko) | 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 | |
| US3976645A (en) | Process for the preparation of 10-(halophenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido-[1,2-a]indol-10-ol | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| Costanzo et al. | Synthesis of derivatives of pyrazolo [1, 5‐a] pyrrolo [1, 2‐c][1, 3, 6]‐benzotriazocine, a new class of compounds with potential CNS activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |