HU195656B

HU195656B - Process for producing 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Info

Publication number: HU195656B
Application number: HU865361A
Authority: HU
Inventors: Helmut Biere; Andreas Huth; Dieter Rahtz; Ralph Schmiechen; Dieter Seidelmann; David N Stephens
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1985-12-20
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1988-06-28
Also published as: DK610586A; AU6679786A; FI865234A; DE3675758D1; NO865180D0; GR3001468T3; AU597923B2; IL81003A; ATE58536T1; FI865234A0; FI82245C; NO165106C; NO165106B; PT83975B; HUT43068A; IL81003A0; FI82245B; US4731365A; DE3545776A1; DK165878C

Description

Szabadalmas: (73)

Schering AG., Nyugat Berlin, WB, Bergkamen, DE

ELJÁRÁS 5 AMINO-ALKIL /3-KARBOLIN -SZÁRMAZÉKOK ÉS AZ AZOKAT TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (571 kl'.'P\Λ !

Λ találmány tárgya eljárás m (1) ált ilános képleííí, a központi idegrendszert befolyásoló új í-amino-alkil-/)-karhoün-szánnazckok és az «azokat tartylnn/.ó gyógysi/eikészítmények elGállftásárn, ahol η értéke 1 és

R', R² és R³ hidrogénatom vagy n értéke 0,

R³ hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely i 4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilesr'porttal vagy moríolin:-csoport ι a| v an helyettesítve,

1’ hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkoxiesoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

R² és R³ a közbezárt nitrogcn«;tomm«d együtt 5-tagú, egy további nitrogénalomol tartalmazó heterociklusos csoportot vagy' 6-lagú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkílcsoporttal Jieiy--ttesített heterociklusos csoportot alkot,

R* hidrogénatom, 1-4 szénátomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos a1koxi-l-4 szénatomos alkilcsoport és

X olyan (a) általános képletű csoport, ahol K' hidrogénatom vagy 1-4 széna somos alkilcsoport, -COOR⁶ általános képletű csoport, ataelyben R⁶. hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos ah kilcsoport vagy -CONR⁷R^S általános képletű csoport, amelyben R⁷és R^s a kózbezáit nitrogcnatomma.l együtt tnorfolmocyrpitrtot aíkot.

R:

-1195 656

A találmány tárgya eljárás új 5-amino-alkil-/J-karbolin-számuizékok cs azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Λ új 5-amino-alkil-(J-karboIín-szánuazékok az (I) általános képletnek felelnek meg és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rende'keznek. Ezek a vegyületek különösen a központi idegrendszert belolyásolják és így pszichés működésre ható szerek hatóanyagaként használhatók.

Az (I) általános képletben n értékelés 10

R*,R² cs R³ hidrogénatom vagy n értéke 0,

R²- hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alko«xicsoportial, fenilesoporítal vagy morfolinocso- 15

- - porttal van helyettesítve,

R³ hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy

R² és R³ a közbezárt nitrogénatomiiiai együtt 5-tagú, 20 egy további nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogén-, ox igéit- vagy kenatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport tál helyettesített hete-25 rocíklusós csoportot alkot.

R⁴ hidrogénatom, 14. s/cnatomos alkilcsoport -vagy Ε 4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkjlesopoit és

X . olyan (a) általános képletű csoport, ahol R⁵ 30 hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, -COOR⁶ általános képletű csoport, amely ben R^ö hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy -CONR⁷R⁸ általános kcpletíí . csoport, amelyben R⁷ és R⁸ a közbezárt nitro- 35 génáloniiual együtt inorföiinocsoportot alkot.

Abban az. esetben, ha R^z cs R⁵ a nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, ez a csoport például iniidazolil-, morfolinil-, tiornorfolinil-, pirrolidinilvagy piperazinilesoport lehet, 40

Ismeretes, hogy. a gerincesek központi idegrendszerében bizonyos helyek nagymérvű fajlagos affinitást mutatnak 1,4- és 1,5-diazepinek kötéseihez [Squires, R.E. és Braestrup, C., Natúré /London/ 266 /] 977/, 734). Ezeket a helyeket bcnzódiazepin-receptoroknak nevezzük. ^5 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságaira vonatkozó fontos receptor affinitást benzodia/epin-receptorok radioaktív jelzésű flunitrazcpam kiszorít óképességének a vizsgálata útján határoztuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiszorítóképességér iC₅₀- és ED₅₍₎-értékben adjuk meg.

Az IC₅₍,-érték azt a koncentrációt jelenti, amely ³lí-flunitrazepam /1,0 nM, 0 °C/ fajlagos kölesének 50%-os kiszorítását okozza agyvelőincmbránból, például patkányok agy velőincnibránjából készült 0,55 ml össztérfogatú szuszpenzióval végzett próba esetén.

Á kiszorítási kísérletet a következő módon végez50 . Patkány kezeletlen elülső agyvclejéből 25 mM-os 7,1 pH-jú KH₂PO₄-gyel készített szuszpenzió 0,5 ml mennyiségét /5 -1.0mg szövet/próba/ 40 -60 percig 0 °C, on együtt inkubáíhik ³H-diazcpammal /fajlagos aktivitás 14,4 Ci/inmól, 1,9 nM/ vagy ³H-flunitrazepammal /fajlagos aktivitás 87, Ct/mmúl, 1,0 nM/. Inkubálás után a szuszpénziót üvegs/űrőn szűrtük, a maradékot hideg púi fcroldattal mostuk és a radioaktivitást szcintillációs számlálóban mértük.

A kísérletet ezután megismételtük oly módon hogy a radioaktív jelzésű benzodiazepin hozzáadása előtt annak a vegyidéinek egy meghatározott vagy feleslegben levő mennyiségét adtuk hozzá, amelynek a kiszorítóképes· ségét meg akartuk határozni. A kapott értékók alapján azután az 1C₅₀-értéket ki tudtuk számítani.

Az. ED_S0-érfck olyan vizsgált anj'ag adasyát jelöli, amely a flunitrazcpam 50%-os fajlagos kötésének a csökkenését okozza a bcnzodiazcpin-reccptoron az élő agyban a koniroil-értékbez viszonyítva.

Az in vivő vizsgálatot a következő módon végeztük:

Egerek egy csoportjának a vizsgálandó anyag különböző adagjait fecskendeztük be szokásos módon inlraperitoncálisan. Az egereknek 15 perc múlva intravénásán beadtunk •’H-flunitrazepamot. További 20 perc elteltével az egereket leöltük, elülső agyrészüket eltávolítottak és az agymembránra fajlagosan kötődött radioaktivitást szcintillációs számlálással mértük. Az ED<₀-crféket az adag/haiás görbéből haláro/tuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a farmakológiai vizsgálatnál különösen szorongás- és görcsoldó hálást mulatnak. Λ görcsoldó hatás vizsgálatánál peiitílén-tetiazollal /pcntazollal/ okozott görcsök megszüntetését vizsgáltuk. Erre acélra 150 mg/’ menynyiségíí' pentazoit sósavas oldat felabjáhan /pH 2 5; :. vizsgálandó anyag intraperitoncáiis alkalma?. .?? mán 15 30 perccel s/.ubkután adagoltunk. Ez a mennyiség rángásokat és erős görcsöket idézeti elő, amelyek a kezeletlen állatoknál elhaláshoz vezettek. Azoknak az állatoknak a számát, amelyeknél rángások jelentkeztek, és azoknak az állatoknak a számát, amelyek apenlaz.o! beadása után 30 perccel elpusztultak, feljegyeztük.

Í.idiífiekl és VViíeoxon |J. Pharmacol. exp. Ther. 96 Í19-Í91 99 103] módszere szerint meghatároztuk az EL9_5O értékeket az ellentétesen ható anyag olyan menynyiségeként, amely az. állatok 50%-át megvédte a görcsöktől és a pusztulástól.

A találmány szerinti eljárással előállítható /1/ általános képletű vegyületek értékes iánnakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és így pszichés működésre ható gyógyszer készítmények hatóanyagaiként használhatók a humángyógyászatban. Ezek a gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a szorongásos betegek kezelésére, különösen depresszió megszüntetésére epilepsziás betegeknél, alvási zavarok megszüntetésére, görcsök'és izomeíernyedések megakadályozására az érzéstelenítés során. Az ilyen gyógyszerkészítmények arnnéziás, illetve emlékzetfokozé ‘‘.dajdonságokkal is rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző gyógyszerkészítményekké formá/.halók, például orális és parenterális beadásra alkalmas gyógyszerekké alakíthatók Önmagában ismert galéniás módszerek szerint,

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények formázásához segédanyagokként olyan fiziológiásán elviselhető szerves cs szervetlen - az ente ralis és parenterális felhasználásra alkalmas — vivőanyagok használhatók, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyiiletekkel szemben közömbösek.

Ilyen vivőanyagok például a víz, sóoldatok, alkoholok, polietilcn-glikolok, poliUidroxi-etoxilezett ricinu.

-2195 656 olaj, zselatin, laktóz. amilóz, magnézimn-sztearát, tálkám, kovasav, zsírsav-mono- és digliceridek, pentaeritritol-zsírsavészterek, hidroxi-nietil-cellulóz és a poÜvinilpirrolidoti.

A gyógyszerkészítmények sterilizálva lehetnek és/ /vagy további segédanyagokat, így csúsztatószereket, tartósító szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket, cmulgcáló szereket put’feranyagokat és színező anyagokat, tartalmazhatnak.

Parentcrális beadásra különösen alkalmasak a hatóanyagok befecskendezhető oldatai vagy szuszpenziói, különösen a vegyületek vizes oldatai poJihidroxi-etoxilczett ricinusolajban.

Orális beadásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák talkummal és/vagy szénhidrogén-vívőanyaggal vagy -kötőanyaggal, például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel készítve. Az alkalmazás történhet folyékony formában is, például édesítő szert tartalmazó lé alakjában.

Λ találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk egységadagok alakjában is, amelyek 0.5100 mg hatóanyagot tartalmaznak fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt.

Ar. jlj általános képletű 5-amino-alkil-j3-karboiin-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, amelyben

R¹, R⁴ és X, valamint n jelentése a lenti,

Z halogcnatoni vág)' hidroxilcsoport cs

R⁹ hidrogénatom vagy egy védöcsoporl, egy HNR²R³ általános kcpletű vegyülettel, amelyben R²és R³ jelentése a fenti, reagáltatunk és ezt követően adott cselben a védőcsoportol Ichasítjuk vagy b/ valamely /111/ általános képletű vegyületet, amelyben

R⁴ és X jelentése a fenti cs

Y jelentése O₂N-C-R* vagy R²-N-csoport, a képletben R* jelentése a fenti és R² adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, katalitikusán hidrogénezünk, így olyan /1/ általános képletíí vegyületet kapunk, amelyben

R³ hidrogénatom, és ezt követően adott esetben az a/ vagy b/ eljárással kapott vegyületet átcszterezzük vagy az észtert elszappanosítjuk és kívánt esetben az így kapott karbonsavat i) amidáljuk vagy

ü)

NOH ^{RS c}C

NH, általános képletű vegyülettel, amelyben

R^s jelentése a fenti, olyan/1/általános képletű vegyüld-, té alakítjuk, amelynek képletében X jelentése /a/ csoport, amelyben R^s a fenti jelentésű.

Az aminocsoport bevitelét az a/ eljárás szerinl például úgy végezhetjük, hogy a megfelelő halogcnvegyületet primer vagy szekunder áramokká! reagáltatjuk

Halogénvegyületként klór, brórn- vagy jódvegyület 'alkalmas. Oldószerként dipoláros, protonmentes oldószereket, így például dimetil-szulfoxidot, diraetil-lönnamidot, N-mctil-pirrolidont és hasonlókat, vagy protonos oldószereket, így például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánok és hasonlókat, vagy klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot, metilcii-kloridot és hasonlókat használhatunk.

Hidroxi-alkiién-vegyülctekböi kiindulva a szokásos módszerek szerint, például közbensőkig foszfor-trihalogenid iel előállított lialogén-alkilén-vcgyületeken keresztül a fent említett oldószerekben azonnal a megfelelő amurokat állíthatjuk elő.

A reakcióhőmérséklet 0 '’C-tól az oldószer forráspontjáig terjedhet. A reakció általában körűi kelni 10 24 óra akiit végbemegy.

Abban az esetben, ha a 9-es helyezet ben v.-damely szokásos védőcsoport, így acil- vagy tozii-veüöcsoport van jelen, akkor ezt az arainnal való reakció során vagy ezt követően szokásos módszerekkel, például bázisokkal, így nátrium- vagy kálium-karbonát tál vagy -hidi oxiddul vagy -alkoholátokkai, való) kezelés útján lebasíihatjuk.

Az aminátását közömbös gáz használata mellett vagy anélkül · végezhetjük. Közömbös gázként argonvagy nitrogéngá/.i használhatunk.

Abban az esetben, ha az a/ eljárásban /J-karbolin-3-karfonsavakat használunk, akkor a megfelelő jkkarholin-3-karhonsavainidokat kapjuk.

A /111/ általános képletű vegyületek hidrogénezését a lij eljárás szerint katalikusan végezzük,.például nemesfém-katalizátorokkal. így alkalmas hordozókra felvitt platinával vagy palládiummal, vagy Rancy-nikkc/'ei valósíthatjuk meg.

Λ hidrogénezést előnyösen protonos oldószerekben, így alkoholokban, példáiul, etanolban, metanolban, propanolban és hasonlókban, szobcbffuér ορ,,-,/ρ p,y. szer forráspontjáig 'c/?n;o. naaui;, légköri nyomáson vagy 11-, nyomás alatt v.yezYf:.

Az áiés/t mezőik:: ef-erülfae é;a.m..bau - '·.-·..· kon ponens mindenk-.ui atkobobas'éi’í k rmuUvh-fS Ykoholt használjunk okíöszerkcut. Λ reakció állmában 5 -/ óra alatt befejeződi!·..

A b' eljárás szerint a mtrövegyvtetek Sud.'o/snezcse esetén primer aminek,-;í kapunk, ni’:> az iminek hl.bz.? nézésé szekunder anűnokai eredményez.

Abban az esetben, ha átészterezést akarunk végeznp akkor ezt például a r.ieglclelő alkobJYl vagy aikni- alku holáttai vitelezzük ki. Adott esetben litán-íelraizoprojü Iától .használhatunk katalizátorként vízmentes atkohóiban. Az álcszterczcst szokásosan 60 -120 °C hőmérsek · lettartományban hajtjuk végre és az átés/teiezőriés 2-6 óra alatt végbemegy.

A te'rc-butilészter-esopoit bevitelét például úgy végezzük, hogy a karbonsavat Icrc-butoxi-t.-isz/dir-.K'i.il-i-.nH no/-mctánnal reagáltatjuk. A reakciót általában Líizöm bösgáz légkörbe», így argon- vagy niiiogé»;jázbsn. nedvesség kizárása nielleti emel! hőmérsékleten vitelezzük ki.

Az észlercsnpoi t elszappanositásáf savas vagy lúgos körülmények közölt végezhetjük. A lúgos körülmények közötti elszappanosítási ímesítjuh előnyben, amelynek'· során az észtert hígítóit, vizes aikálíiúgga!,' így kálium-, vagy na'trium-hidroxiddai, kezeljük proumos oldószer ben, példán! metanolban, etanolban vagy erilórr-glikölban. Az elszappanosítási egészen a reuketóe’egy visezafo· lyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

Karbonsavamidokat pekláül ügy is kaphatunk hogy a megfelelő imidazolukikat, amelyeket közltens ‘lég átütünk elő karbonsav akii!)! e·', karbonil- vagy rum At'iunid· 'azolb’ól, amurokkal reagáitariiik. A reakciói s.·!.·;km»«-jsékleten dipoláros, pioionmentcsoldószerei bvt» hajtjuK végre. Ilyen oldószerekként példán! dimerifSÖrmatiH.iot, •3

-3195 656 ι

dinictil-aectarnidot és hasonló oldószereket használhatunk.·

Λζ 1 ,2,4-o\ad:azol-5-il-csoportok bevitele érdekében a /3-kafbonil-karbonsaval valamely

R⁵ C/—NOJI/NH₂ általános képletű amidoximmu! kondenzáljuk közömbös oldószerben, így 100 °C lelett 'forró és a reakcióval szemben közömbös oldószerben, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén., Alkalmas oldószerek a kondenzálás végrehajtásánál például a toluol és a dimeiil-formamid. A szabad /3-ka rl n >1 i n-3 - ka rbo n sa v; t f a kondeuzal.ísi reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. Erre acélra a szabad savat például vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk.

Jól bevált az is,-hogy az aktiválást úgy végezzük, hogy a vegyületet imidazpliddá alakítjuk imidazolltionilklorid segítségével vagy karbonil-diimidazolla! protonmentes oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közölti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. .

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek raeemát formában is létezhetnék, vagy szokásos módszerekkel antipódjaikká is szétválaszthatok.

A kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatták.

így például a 3-karboxainid-oxíniokat a β-karbolin'.-karbonsavakból állíthatjuk elő, amelynek •-•dán a 3- kar· bonsav-nitrilt. hídroxilanúnnal reagál ta tjük.

Az 5-hnlogén-metil-kiindnkisi vegyuleiekeí, amelyek a /11/ általános képletnek·felelnek meg, például ügy kapjuk, hogy az 5-meíil-karboIin-vegyületeket N-lialogcn-szükcjnimiddel, különösen N-bróm-sziikeinimiddeí, a szokásos reakciókörülmények között reagál tatjuk.

A következő példák segítségével a találmány szerinti eljárást megvilágítjuk.

7. példa . .

5-fcnil-andno-'mctd-/2karbidin-3-kurl’<:emav-e! desz tér

0,25 g 5-feniI-imino-niei.il /3-karholin- 3- karbonsav-etilésztert 400 ml etanolban 'Rancy-ni'kkel hozzáadása mellett légköri nyomáson és 23 '^JC hőmérsékleten hidrogénezünk. Ennek során 1 mól hidrogén felvétele körülbelül 40 percet vesz igénybe. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk cs a maradékot kovasavgélen 10 rész dikjór-tnet.áuból és I rósz etanolból álló eleggyel krómatografáljuk. Ily módon 0,15 g 5-feuil-amino- inetil-/3-karbolm-3-karbonsav-etilés/.tert kapunk. Op.256 258 (/.

A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a/ 5-l^;ormil-/3-karbolin-3-karbonsav-ctilés-ztcr

1,0 g 5-hidroxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztért 250 mi diklór-metánban 1,5 g mangán-dioxidda! együtt keverünk 1 (> óra hosszal szobahőmérsékleten /25 C-on/, Ezután további 0,75 g mangán-dioxidót adunk a reakcióelegyhez és az elegyet még 16 óra hoszszat keverjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet hcpároljuk, a maradékot pedig etil-acelálból kétszer átkrislályositjuk. Ily módon 0,5 g 5-fonnil.-/3-karbolin-3-kafbonsav-etilésztcrt kapunk.

Op. 273 276 °C.

b/ 5-l^;eni1-imino-inetil β-karbo] in-3-karbonsav-elilészter

0,153 g 5-fonnil-/3-karbolin%3-karbúnsay-etilésztert 0,112 g amiinnal,3 .ml ecetsavban nitrogéngáz atmoszfé4 ·

iában egy óra hosszal együtt keverünk 25 “C-on. Λ kivált kristályokat leszivatássa! elkülönítjük, így 0,1 |] g 5-feni!-im ino-i ne til j>-karb(ilin-3-karbonsav e Illés/tért kapunk.

Op. 298 302 °C.

2. példa

5-/l-hwdaz(>lil-i>ietil/-d-iiiet.o.xi meri!-í> kariwlin· -kar hó ι mar-e.' ÍJ ész tér

0,35 g 5-bróni-metil-4-metoxi-metil-//-karbolin-3-karbonsav-ctilész.tert 0,13 g imida/.ollai 4 ml dimeltí-szulloxidban három napig, állni hagyunk szobahőmérsékleten. Ezután 40 ml vizet adunk az elegyhez, ekkor csapadék válik ki, amelyet etanolból átkiisiályosilunk és kovasavgélcn 19 rés/ djklót••net.úiiböl és 1 rés/ metanolból álló eleggyel kromatogimaiunk. Ily módon 0.2 g 5-/1 imidazo/ií -.netiE-4-metoxi-melil- /’ -karboii.i-3-karbonsav-elilcs'.te't kapunk.

Op. 220 2?2'C.

A kiindulási anyagól a körvei kézéi módon állniuk ebi', a/ 4-Aeeloxi-nte til-imlol p 4-Ilid 1i-mcl il-iiiíb >!t I 2 ml pii idinban I Í.Oml eceisnvanliidi iddcl együtt melegítünk három óra hosszat vízfürdőn. Ezután az elegyet éterrel hígítjuk és a reakcióelegyet először I normál sósavval, utaria telített ri.iíriiiin-liidrogénkarbonál-ohki11al és vég,ül vízzel kirá/zuk, majd az éteres oldatot bepereljük. Ily módon 20 g 4 ;,<·„·(,·,\>-metil-indoli kapunk.

b/ 3-/4-Aceto\i- πηΊII- indol-3 il/-}- neh>?u-2-n:!rn-v.:j sav-el ilé szier.

189 g ·Ι ;ιο?(ι'\ί-ηι4ί1-ΐιηΙο11 6 lilét lóiméból es 0,7 liter ecetsavból álló elegyben oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3-bidroxi-2-nitro-5-oxa-bexánstiv-elilész(erl 570 mi mennyiség,ben. Az elegyet tarlalmazó edényt ·. í ,u gárszivaílyú segítségével légtelenítjük, majd a normálnyoniás kiegyenlítésére argongázt vezetünk be. Λ íégtcíenítést a a nyoináskiegyenlitést négyszer megismételjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízmentes argongáz al mosziérában két óra hosszal viss/afolyatás közlxm melegítjük. Ezután az oldatot 2 literre betöméiiyítjiik, a ma radékot eeeísav-elilcsztcrrei hígítjuk és I I liter 1 normál sósav-oldattal háromszor kirázzuk, majd lelheti konyhasóoldattal semlegesre - mossuk, utána nátrimn· -szulfát feleli szárítjuk és hcpároljuk. Λ maradékot kova savgélen dikhít metánnal kromatogra fúl juk. Ily módon 393 geím szcrinli vegviiietei kapunk olaj alakjában, c/ 3-/4- Aeetoxi-metil indol-3-ii/-2-;imino-4-meio\i-vajsav-ctilészter.

226 g 3-/4- aeetoxi-meli!-intloi-3-r!/-2-nÍ!ro4-iite:oxi-vájsav-etiíés/tert 2,3 liter etanolban Kaney-nikke! katalizátor jelenlétében normál liidrog.énnyomásoti höközlés nélkül hidrogénezünk. A vegyület 3 inul hidrogént vesz fel 3 1/2 óra alatt, miközben a hőmérséklet légiéi jehb 45 ^vC-ig emelkedik. Ezután a kalalizálorr szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Λ keld kezet t nyers terméket kovasavgélen kroinatografáljuk 97,5% dikiór-metánból és 2,5% ciánéiból áll·') eleggyel. Ily módon 130 g cím szerinti vegyiiletel kapunk nem-kiislályos d i asz t e re om e r e I e gy k é 111.

(1/ 5- Aeetoxi-melil-4-meloxi-melií-i,2.3,4 leltahidro·

-/3-karbolin-l áí-dikarbonsav-3-elilés/ter

2,4 g glioxiisav-monolridrál 30 ml vízzel késziiel! és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz védőgáz alall. keverés

-4195 656 közben lassú ütemben hozzácsepegteti'mk 8,Z g3-,'4-acetoxi-nictil-iudol-3-ii/-2-am:Í(O--'í nretoxi-vaj.sav- eiilészterl. 40 ml ccetsav-elilészícrben oldva. Λζ oldat pHj.it körülbelül 1 g kálimn-hidiogénkai honát hozzáad.!sávul 4-rc állítjuk cs. utána az elegye* 2 óra hosszat keverjük cs közben szobahőmérsékletre engedjük fel melegedni. Ezután az ceetsav-etilészteres fázist és a vizes fázist szétválasztjuk, a vizes fázist utána etil-aeetáltál kirázzuk. Λζ egyesített etilacelátos kivonatokat vízzel mossuk, nálrhiin-szulfát felett szárítjuk és bépároljuk. Ily módon 0 g cím szerinti vegyület marad vissza.

e/ 5-Acetoxi-melil-4-meti)xi-melil-;>l<arlmlin-3-kíiri)onsav-etilészter g 5-aeeto\i-metiI-4-metoxi-mvíil- 1,7,3,4'telrahidi'o-/3-kaibolii!-] ,3-dik«'nb'>u\av-3-ctiiészlC!· 0.6 li tej oxigénmentes diklór metánnal készített oldatához, argon gáz atmoszférában keverés közben Itököziés nélkül hozzácsepegtctüiik 76 mi 90',7-os azodikarhonsav-dietílészíert. Eközben a hőmérséklet körülbelül 10 C'kal emelkedik. A rekeióelegyct 9 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána az elegyet 60 óra hosszat szobahőmérsékleten állni bátyjuk. A csapadékot Jeszívatással elkülönítjük és az anyaliíghól bepárlás után kovasavgélcn való kromatográfiával 95% diklói-metánból cs 5% metanolból való eleggyel további végtennéket kapunk. Összesen 65 g cím szerinti vegyülethez jutunk .színtelen kristályok formájában.

P3 °C.

Π 5-Ilidroxi-metil- 4-nietoxi-mí.tii ju-karbolin-3-karbonsav-elilész.ter

7,9 g 5-acetoxi-mctil4mcíoxi metil-/3-karbolin- 3 -kaibonsav-etilés/.lert felveszünk 1,4 g nátrium 100 ml etanoilal készített oldatában és az elegyel 4 napig t 4 °Cc-n állni hagyjuk. Ezután az oldatot belömenyíljúk, elegendő ccetsav-etilésztcrben felvesszük, az oldatot hígmentesre mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanoilal kezeljük és így 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op. 139 140 °C.

g/ 5-Bröni-metil4-mctoxi-mctil-(3- karholin -3-karhonsav-etilészter g 5-hidroxi-mctil4-metoxi-melii 0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert feloldunk 50 rnl diklór-metánban. Száraz argongáz atmoszférában az oldathoz hozzácsepegtetjük 0,86 g foszfor-tribromid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot lcszívatással elkülönítjük és ecetsav-ctilészterrel mossuk. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 223 -225 °C, példa

4-Metoxiánetil-5-/4-m()rfi>linil-tne/i{/ fi karholin- 3 -karbonsav-etilésztcr

0,20 g 5- hidroxi-metíl4-inctoxi.-inetil-j3-karbolin-3-karbonsav-etilésztcrt feloldunk 5 ml diklór-metánban. Az oldathoz keverés közben hozzácscpcgtetjük 0,17 g foszfor-tribromid 3 mi diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet három óra hosszat keverjük, utána r 10 Cra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 1,0 nd morfolin 5 ml etanoilal készült oldatát. A rekacióelegyet éjszakán át állni hagyjuk és az oldószert lehajtjuk, a maradékot kovasagélen kiomatogi,Páljuk |·) τ<·ν díkUi'-meí.'mból es 1 iész eiiiíioll’öl álló Jeggyel. Ily jpodop 0,J6 g cím sze-j riítü vegyiik-icí kapunk.

Op. 195’ 106

Hasonló módon állítjuk elő a ka>vv>ke/ő vegyületeket:

4-mc(oxi-ineti'-5%l -metil .1 pipeía/inii-tneti!/-/.»- k.iibotiü-3 karbonsav etilér/tcr, op. 249 7.52'E,

4-inctoxi-mctil-5-/i-pipciidinilmeiil;- {3 kai 1x4in -3-karbonsav-etilésr ler,

4-metoxi-meni-5/2.6-dÍmeti!-4 moríolini! meti!•’-jS-karbo·. iir-3-karbonsav-et iiészier.

4-meloxi-metil-5-dietilamino-ine1íl/)-kailH.»!in.3-k;)rbon· sav-e tilésztei.

4- neti!-5-kt-nuu teáinil-mctiI;-í3-karbcIin-3-karbonsav-etilészter, op. 226 227 Ύ,

4-metoxi-metil S-dÍinetilaiuiuo-nietil β -katbolin- 3- karbonsav-e lilészter.

4- r»tuoxi-metd-5 f 2-/4-mor!öliitif,'-eti! Í-aiiiino-metil-/>karbnlin-3-karbonsav-etilész.tcr, op. IJl I33’C,

5- |N-i'2-etoxi-etil;-aniino-inelil]4-meloxí- metil- jS-karboliu-3-kaibonsav-eíiIészíer, op. 193 |95°í', 5ÍN,N-bis//2inetoxi-e|ilí-amino-melill4-iiietoxi-n)eü'-i3· -karbolin-3-kaibousav-cliles/ter, op. 103 105 °C.

4. példa

4-Met< >xi-inetil-5-/4	,·!ΐοι/οΙϊηίΙ-ηΐί·ΐϊΙ/-β- karholin - 3
4 arbomav
0,.>U g 3. pcloa '-.-'i.
etanolban 2,3 ml l n	unnál ná(! íum hidrovid . ikhita
együtt 4 óra Hosszat vas	szalólyatis közben melegítünk
Ezután a reakcióelegy·.	4 lehűlni hagyjuk, ltoz/áadupi

7,3 ml 1 normál eeetsav-oldatol és ez elegye! lOpároljtík A bepárlás mán kapót! krsitályos maradékot feszívatássd elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és így 0 27 « cím szerinti vevyülctct kapunk.

Op. 253 255 V.

Hasonló módon állítjuk elő a

4-inctoxi-melil-5-/2,6-dimet«l 4-morfolind -tncid'-ikkarbobu-3-karbonsavat.

5. példa

4-Mcroxi n’etÍl-5-/-f-!!;orjdlÓÍ!l-nii:iil/- β - karb:)lin-3karbonsai· len -butilészter

0,35 g 4. példa szerint clőáih'íotf savai 7 ml terc-iit;loxi-bisz./d<mettl-aniino/-iiietánbiin argongá/. atmoszférában két óra hosszat i 20 on melegítünk. Ezután a rerc-hufoxi-bisz/r!imetíi-amh«)/-metánt lepd rójjuk és a anaradékot ecetsav-eíilészterben felvcs«ük. Az oldatot telített konyhasóokhjltal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen egyenlő rész hexánból és icetonból álló eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 0,2 g cím szerinti végyüiefei kapunk.

Hasonló módon állítjuk elő a

4-me|üxi-me(il-5-pl,ó-dimeíil-4-morioii‘iil-p.k-til/β-kaíbolin-3-kai bonsav-te rc-butiiészíert.

ó. példa · ' d-kietoxi-inetil-ödl-niorfolíiíil Meti!/- fi karbáhn-3· -karbonsav-izopropilészter

0,53 g 5-bróm rnctil-4zueíoxi incíii- β· katboün-J-karbonsav-izopropiicszlcri .10 'ml e Emuiban szuvpendalünk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,6 ml morfokul, amikor is oldat keletkezik, amelyet 25 ’Ctm 2θ óta v

-5195 656 hosszat állni hagyunk, Λζ oldatot ezután 60 mi eeetsav-etilészterre! hígítjuk és vízzel kirázzuk míndaildig, ameddig niár nem reagál lúgosán. Λ semleges oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-elilészterből átkristályosítjuk. Ily módon 0,16 g terméket kapunk.

Op. 214-216 °C.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a/ 5-hidroxi-mctil-4-metoxi-melil-0-karboUn-3-karbonsav-iz opropilész te r

7,27 g 5-hidroxi-nietil-4-inetoxi-nictil-l3- karboIin-3-karbonsav-etilésztcrt 1000 ml izopropanolban 7,1 ml titán-tetraizopropiláttal 5 óra hosszat együtt melegítünk visszafolyatás közben. Az. oldatot ezután bepároljuk és a maradékot ecetsav-etilészterben feloldjuk. A lökéletes oldódást 1 normái sósav-oldat hozzáadásával segítjük elő. Ezt követően az elegyet 1 normál nátriunt-hidroxíd-oldattal meglúgosítjuk. Az ekkor keletkező csapadékot 1cszívatással elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A fenti módon állítjuk elő 4-mctil-5-/4-uiorfoiitiii-metil/-^-karbolín-3-karhonsav-etilészterből a 4- metil-5-/4 -morful in il-metil,k\nrbölin-3-karbonsav-ixopropilésztert, op. 213 214 °C.

b/ 5-Bróni-mctil-4-nietoxi-nictil-j3-karbolin- 3 - karbonsav-izopropilészter

1,0 g 5-hidroxi-metil4-metoxi-metil- β -karbolin-3-karbonsav-izopíoi-jícs -tcit .-'Íiktói -mc tán bán oldunk. Az. oldathoz hozzáadjuk 0,83 g foszfor-tiíbromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegye! 20 óra hoszszat állni hagyjuk és a keletkező csapadékot Icszívalással elkülönítjük. Ily módon 1,0 g sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely nem rendelkezik éles olvadásponttal.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-metoxi-nieti!-5-í 1 pii'rolidini!-melíl'/l- karbolin-3-karbonsav-izopropilésztcr, op. 173 174 °C.

4-mctoxi-meíiI-5-/ 4-tíomorfolinil-mc til/-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter, op. 217—219 C, 4-metoxi-melil-5.-/2,6-dinielil4-inorfo!i»il-metil/-j3-karbolin-3-karbonsav-izopropilésztcr, R₍= 0,55 (futtatószer:diklór-metánés etanol 10: 1 térfogatarányú elegye).

7. példa

5-Morfolino-mct(lfikarbolin-3-karl)onsai’-etilészter

Nitrogéngáz atmoszférában 0,19 g 9-aceíi!-5-brómmetil-jS-karboÍin-3-kaibonsav-etilés/.tei 5 ml etanollal készített oldatát 1 inl morfolinnal elegyítjük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vizel adunk az elegyhez és a kivált kristályokat Icszívalással elkülönítjük, majd ctanol/dietil-etcrelegyhöl atkristályosítjuk. Ily módon 0,1 > g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 285 °C. Kitermelés 64%. ·

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

6,2 g 9-aeetih5-melií-j3-karboljn-3-karhonsav-etilészternek, amelyet szokásos módón 5-metíl-,6-karbolin- 3-karbonsav-cUléx/ter és ccejsavanhidrid reakciójából kapunk piridlnben,' 550 ml széritetrakloriddal készített szuszpenziójához . hozzáadunk 4,5 g N-bróm-szukcinimidet és 0,!7 g ázobísz./izobutíro/mitrilt és az elegyet egy 500 Wattos lámpával /Nitraphot PT, Osramí 2 óta hosszat besugározzuk, miközben az. elegyet forraljuk. Az. elegyet melegen szűrjük· és a szűrletet betöményitjük. A nyers terméket széntetrakloridból kétszer átkristályosít6 juk. Ily módon 5.9 g 5-bróin-mciil-származ.ékol kapunk. Kitermelés 75%.

Op. 193 °C.

Λ 7. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-/4-meíi!-piperazinil-metil/-/5-karboIin- 3- karbonsav-etilészl.-r, Op. 287 °C,

5-[N-/l-fenil-eriI/-aminometil |-β- karbolin- 3- karbonsav-ctiiés/.ter, Op. 232°C.

A 7. példában ismertetett módszerhez hasonlóan, de dimetil-szulfoxid oldószerben imidazollal kapjuk az 5-/1 imidazolil inetil- β -karbolin-3-karbonsav-etilésztert, op, 195 ^UCS. példa

5-hiiidazolil-mctil/- B-karfaAin-3-k{irbonsav-etilcszter

0,11 g ő-acetil-5-/!-inűdazolil-meíil/- β- karboIin-3-kaibonsav-etilészter 5 ml etanollal készített szuszpenziójához, hozzáadunk 10 mg K₂CO₃-at és az. egészet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keletkező oldatot szűrjük és a szűrletet vákuumban belöményíljük. A maradékhoz vizet adunk, leszíva (ássa! elkülönítjük és a vízből átkristályosítjuk. Ily módon 70 mg cint szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 71%.

Op. 248 °C.

9. példa

5-/2-A mino-ctil/-i-inetil-^karbo!iii-3-karbon&z .·.·· észter g 5-/2- niíro-vini!/-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsavetilésztert feloldunk 20 ml etanolban és hidrogéngá? atmoszférában az oldatot keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 0,25 g 50 ml etanolban és 0,1 ml kénsavban szuszpcudált 10%-os palládiumsz.énhez. Végül az. elegyet még egy fél óra hosszat tovább keverjük. A katalizátort leszívatással elkülönítjük cs a szűrletet bcpároljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 0,6 g dm szerinti vegyületet kapunk.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő. a/ 5-Eormil-4-rnetil-/3karbolin-3-karbonsav-eíiIészter

A szintézist az 1. példában leírt módszer szerint vé- gez/ük 5-bidiOXi-metil-4-inetil-/3-karbo!in- 3 - karbonsav-etilész.tcrbő! kiindulva, amelyet a 2. példa szerint 2-nitro-3-hidroxi-vajsav-etilészterből 5 lépésben kapunk.

b/ 5-/2-Nilro-vinil/4-melil-/3-karbolin-3-karbonsav- etilészt ci g 5-formil4-nretil-|3-karbolin-3-karbonsav-etiié.sz.' ter, 2 ml nitro-metán és 0,2 g mctil-ainin-lúdroklorid 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,3 g nátrinn-·karbonárój és az, elegyet alkalmankénti összem/ás mellett 5 napig állni hagyjuk 20 ^uC-on. Ezt követően az oldatot a kristályosodás kezdetéig bep'árnljuk, majd jeges vízben hűtjük, így 5 gcún szerinti vegyület kristáiyo sód k ki.

10. példa

5-/2-Amino- i>ropil/-l-iiietil-^karholin-3-karbonsaretilészter

Az. előállítás a % példában leírt módszerhez hasonló an történik. Ennek során 5-forinil4-meti!-/3karboil·'; ·.? karbonsav-etilésztcrt nitro-ctánnal kondenzálunk és a ka letkez.ő 4-mctil-5-/2-nitro-propcnil/-j3- karbolin-3-karbcn · savetilészlert hidrogénezzük.

-6195 656

I í. példa

4-Mctoxi-metil-5-»iorfoUno-metil-3-'3-etH-1,2,4-υχαdiazol-5-il/-$-karholín

0,36 g d-metoxi-metil-S-moríblino-metil-fl-karbolin-3-karbonsav, amelyet a 4. példa szerint állítottunk elő, 10 ml abszolút dimetií-foi mamiddal készíteti oldatát 0,2 g karbonil-diimidazollal elegyítjük cs az elegyet 30 percig 60 °C-on keverjük. Ezt követően 0,4 g propio-amidoximot adunk 2 ml l)ME-bcn oldva az elegyhez és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 100 C-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml xilolt adunk és az egészet 3 óra hosszat vízleválasztón visszafolyatás közben melegítjük. Λ reakcióelegyct forrón szírijük, a színleld betöményítjük és kovasavgélcn kormatogiafáljuk. Ily unition 0,25 g ox.idiazol-s/árinazckot kapunk 60%-os kitermeléssel.

Op. 161 163 °C.

12. példa

4-ΜαϊΙ-5·ί4-ιηοΓ[υαηίΙιηνίίΙ/-3-ί·ΐϋ·1,2,4- oxadiuzol-5-il/-p-karbolin

0,46 g 4-juetiI-5-/4-morfofinih metil/-/3- karbolin- 3 -karbonsav-fiidiokloridot 35 ml dimctil-foiniamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz, hozzáadunk 0,46 g karboml-diimidazolt. A keletkező átlátszó oldathoz 24 óm el teliével szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g pro· pion-aniiiloximot. Az elegyet 4 íí óra lsoss. aí szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána a dimetil-formamidot vákuumban ledcs/lilláljuk. A visszamaradó olajat 50 ml xilolbau 3 óra hosszal vízleválasztón visszafolyatás közben melegítjük, ezt követően a xilolt dekanuiijuk cs bcpároijuk. A maradékot etilacctátból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,3 g.

Op. 189 190°C.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

0,5 g 4-ineti’-5-/4-moi ro!iiiil-me:.i!?-ij-k.irbori]i-3-karbonsav-etiiésztcit 40 ml etanollal és.4,3 ml 1 noimál nátriiiin-iiidroxid-ofdaífal készített oldatát 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldat lehűlése után 8,7 ml 1 normál sósav-oldatot adunk hozzá, majd az oldatot átlátszóra szűrjük cs 2 napig ι 4 C-on állni hagyjuk. Ezután az állás közben kivált csapadékot lcszívatással elkülönítjük és így 0,47 g terméket kapunk.

Op. 270 -273 °C.

/ 3. példa

4-Metil-5-(-í-morjőlinil-mct>lj- β - karboUn-3-karhvnsav-morfolinid

4- Metn-5-(Íiidioxi-meíilj-,3-karbolin-3-karbonsavat a

3. példában leírt módon 2 mól fosz.tor-íribiomíJdai és 2 mól motlóliiiua! rcagállatunk. így a cári szerinti vegyük·tét kapjuk, amelynek olvadáspobtja 290 293 ’C,

Claims

Szabad almi igény pontok

1. Eljárás (1) általános képletű 5-ammc-albil-í>'-karbolin-származékok előállítására a képletben n értéke 1 és

R*, R² és R³ hidrogénatom vagy n értéke 0,

R² hidrogénatom, fenilcsoport vagy 14 szénatoinos alkilcsoport, amely 1 4 szénatomos aiko xicsopoiital, !cm'csopor::J ·..···. poitta! van helyette:,'·.v,

R³ liidiogénatoi,· tégy- 1 4 szén.·.; -ί.···..···, portiul hely·.·!!.': iu-ii ! ls.-_A-ss .· port vagy

R² cs R³ a köz.bez.áii niíie;y.i lie-m ·.

egy további nitrogén.·'.,.... ciklusos csoportot vagy ·-· · · egy további nitrogrji-, oxigén- : ;c._:tartalmazó, adott esetben egy ,, szénatomos nlkilc.sopoitt.il helv et·:·»:».: rociklnsoscsoportot alkot, és

R⁴ hidrogénatom, 1 *1 szcn.'tomo..

vagv (14 szénát,>mo?,}4ki,\i t i ; .

pios) aihiiesoport és

X olyan (a) áhaláuo·, képiem esz; ·”; é hidrogénatom vagy 1 4 szeis:;!, , . :

pori,

-COOR” általános képletű csopo’i, ej, , R” hidrogénatom vagy I 6 ve¹,..·.·m , ' csoport vagy -CONR⁷R^K uhathms kép!,. :2 port, amelyben R ’cs R* a közbe, ár: ;o atommal együtt ínoilolinocsopofio: aiko· .

azzal jellemezre, hogy

a) valamely (II) tillahínos képien: .egyo'?;· . amelyben

R^l, R⁴, X és n jelentése a fenti

R IiUllogCe.íio ;; vese mely 1INR ²R·’ áttabinos '

R² éS R³ I· ko!.:., .1 ! |i í;;r. . .

adott esetben a védöesoporiot .οο .eé ·. · bj valamely «Ηί) á ·.. .

amelyben

R⁴ és X jelenté·:: a feuíi.C··;

V jelenn ·-' ^;',X Ü z^! ·.; ' -...

képletekben K ¹ te! ,··:,·.·' n ·

..:4.. i, : ; .· ί I l m·.;,:,,:, un.m,>·: ull.iíesupuit vagy ·. ·. kaíalikuseii hidroycneziiíii:, no ·';··.· :

tű vegyületet kapim!;, amelyben I.C' . . ι . z . és ezt követően kívánt c.- :íben sál kapott vegyületet s-lesziet.. ,, szappauosítjuk és kívánt esetben az > x kapó:.! >. ,'- ·.

i) síi!!·! .'.ab · UivV

NO4 ii) IC' C <j a·:.;!; ··,···. ·· .··.' leltei reagálíaiv.i, amelyben í-'^;' ,C: (!) általános képictű vegyület^fc aiakuji’- .· , ben X jelentése ía) csórna t, smclyCu, ·' síi.

2. Az 1. igény pont .·,.·:·:>»·. öuz.z ő tcuil-amiuo-mclil-d k:oiz2i':-.’z.;C ·, . ’ 4 ;

5-(l -imida/nb) melil; 4 .^:';'ϊό\:·:ϊ:.ζ':! g karbonsav-etilé:.;'tér.

4- mciOXimifdÍl'S il tt.mioötinyC ··:· :.: :·,::

sav-ctilésztei.

4-men>xi-mcüt 244 moh I - p.p. -- ií m, ;

kaiboiin 5 -k:n'b. >nsav cj.íK-.v--r·..»

4-meto\i-m 4ií a t 1 ^{! ;} i

-karbonsav-cl iksz tér

4-ineioxi metil 2-I2 (4 ni:uín^!mii : · >:<: ' 2

-jl-karbolin-d-ka. h« >n sav -t4 ií.-í/ies.

195 656

5-[N-(2-etoxi-etil)-amino-metii j-4-metoxi- metil - β -karbolin-3-karbonsav-ctilészter,

5-fN,N-bisz(2-nietoxi-etil)-amino metil ]4 - metoxi-metiI-j^karbolin-3-karbonsav-etilészter,

4-metoxi- metil-5-( 4-nrorfolinil-mctil)-/3-karbonil-3-karbonsav,

4-metoxi*metil-5- (4-tnefil-l- piperazinil-metil)-/3-karbo!in-3-karbonsav-etilészter,

4-mctoxi-mctil-5-(l- pírrólidinil-metil)-/3-karbo1in-3-karbonsav-izopropilészter,

4-nietoxi-metil-5-(4-tiomorfolinil-mctil)-/J-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter,

4- metoxi-mctil-5-(2,6-dimetil-4-morfoliiiil-metil)-/J-karbolin-3-karbonsav-izoprppilészter,

-morfoIino-meti1-j3-karbolin-3-karbonsav-e tilészter,

5- (4-metil-piperazinil-mclil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

5-[N-(l-fenil-etil)-amino-metil j-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, ·

5-( 1 -imidazolil-metil)-3-karbolin-3-karbonsaV'Ctilészier,

5-(2-aminn-etil)4-nictil-j3-karboIin-3-karbonsav-eiilészter vagy

4-nietoxi-metil-5-inorfoIino-mctii-3-(3-etil-l,2,d -oxadiazol-5-il)-/3-karboIin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet alkalmazzuk.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 5-amino-alkilβ•karbolin-száranizckot a képletben R¹, R³, R¹. R. X és n jelentése az. I. igénypontban megadott a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szilárd vagy folyékony vivőanyaggal és kívánt esetben valamely gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formázunk.

rajz, 4 ábra

-8195 656

NSZ0₄C 07 D 471/104 ¹ A 61 K 31/33 (i) (II) γ

(a)

-9I

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltány osztályvezető Megjelenik a Műszaki Könyvkiadó gondozásában.

KULI 'ÚRíRQFIL - FOTON nyomda • K 88082