JPH0780878B2 - ５―アミノアルキル―β―カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents

５―アミノアルキル―β―カルボリン誘導体及びその製法

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JPH0780878B2
JPH0780878B2 JP61300219A JP30021986A JPH0780878B2 JP H0780878 B2 JPH0780878 B2 JP H0780878B2 JP 61300219 A JP61300219 A JP 61300219A JP 30021986 A JP30021986 A JP 30021986A JP H0780878 B2 JPH0780878 B2 JP H0780878B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な５−アミノアルキル−β−カルボリン
誘導体及びその製法に関する。
本発明による化合物は一般式I: 〔式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす〕を有する。
低級アルキルとは、C1〜C6−炭素原子数の直鎖及び分枝
鎖の基である。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
のような優れたＣ１〜４−アルキル基が挙げられる。
低級アルキルR2、R3、R7及びR8の置換基としては次のも
のが好適である：ヒドロキシル、低級アルコキシ、メル
カプト、低級アルキルチオ、フエニル、場合により低級
アルキルで置換されたアミノ、例えばモルホリン、ピペ
リジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンのよ
うな硫黄、窒素又は酸素のような他のヘテロ原子を含有
してよくかつ低級アルキル１又は２個で置換されていて
よい５〜６員ヘテロ環。付加的に、ピペラジン基では４
位の窒素は低級アルキル基により置換されていてよい。
R2とR3又はR7とR8が窒素原子と一緒にヘテロ環を形成す
る際に、ヘテロ環は５〜６員であり、かつ飽和か又は不
飽和であつてよく、硫黄、窒素又は酸素のような他のヘ
テロ原子を含有してよい。
例えば、前記の飽和ヘテロ環並びにイミダゾール、ピラ
ゾール、ピロール等のような不飽和ヘテロ環が好適であ
る。
殊に、アシル基は例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、蟻
酸等のような４個までの炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸から誘導される。
アリールとはフエニル基及び例えばフラン、チオフエ
ン、ピリジン等のようなヘテロ芳香族基である。
R7及びR8の優れたものとしては、Ｃ１〜３−アルキルが
挙げられ、かつ窒素原子と一緒に、他のヘテロ原子を含
有してよい含窒素５〜６員の飽和ヘテロ環が挙げられ
る。
シクロアルキル基R5は炭素原子３〜７個を含有してよ
く、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル等のような炭素原子３〜５
個を有する基が優れたものとして挙げられる。
脊椎動物の中枢神経における特定の部位は1,4−及び1,5
−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異的親和性を
有することが知られている〔R.F.スクワイアズ（Squire
s）及びC.ブレストラツプ（Braestrup）共著、“ネイチ
ヤー（Nature）"266巻、734頁（1977）〕。これらの部
位はベンゾジアゼピン受容器と名付けられる。
本発明による化合物の薬理特性に重要な受容器親和性は
ベンゾジアゼピン受容器から放射性標識フルニトラゼパ
ムを排除する能力を試験することにより測定した。
本発明による化合物の排除作用はIC50−及びED50値とし
て記載される。IC50値とは、例えばラツトの脳膜の懸濁
液全容量0.55mlを含有する試料中のH3−フルニトラゼパ
ム（0.1nM、０℃）の特異的結合を50％排除する濃度で
ある。
排除試験は次のように実施する： KH2PO4（pH7.1）25ml中の未処置のラツトの前脳の懸濁
液0.5ml（１試料当たり組織５〜10mg）を3H−ジアゼパ
ム（比放射能14.4Ci/ミリモル、1.9nM）又は3H−フルニ
トラゼパム（比放射能87Ci/ミリモル、1.0nM）と一緒に
０℃で40〜60分間恒温保持する。恒温保持後、懸濁液を
ガラスフリツトを通して濾過し、残渣を冷い緩衝溶液で
２回洗浄しかつシンチレーション計数計で放射能を測定
する。
この実験を繰返すが、但し放射性標識ベンゾジアゼピン
の添加前に、排除作用について測定すべき化合物を一定
量で又は過剰量で添加する。得られた数値をベースとし
てIC50値を計算することができる。
ED50値は、生きている脳においてフルニトラゼパムのベ
ンゾジアゼピン受容器への特異的結合を対照値の50％に
低下させる実験物質の用量を表わす。
生体内試験は次のように実施する： いくつかの群のマウスに実験物質を異なる用量で通常の
ように腹腔内に注入する。15分後に、マウスに3H−フル
ニトラゼパムを静脈内投与する。20分後にマウスを殺
し、その前脳を摘出しかつ脳膜に特異的に結合している
放射能をシンチレーション計数計で計測する。ED50値を
用量／作用−曲線から測定する。
特に、本発明による化合物は薬理試験において不安除去
作用及び抗痙攣作用を示す。抗痙攣作用を実験するに当
り、ペンチレンテトラゾール（ペンタゾール）で誘発さ
れた痙攣の抑制を試験する。ペンタゾールを150mg/kgの
量で塩酸溶液（pH2〜３）として試験物質を投与してか
ら15〜30分後に皮下投与する。この量は、未処置の動物
を死に到らしめる交代性及び持続性の痙攣を誘発する。
痙攣するマウスの数及びペンタゾールを投与して30分間
後に死亡したマウスの数を記録する。
リツチフイールド（Litchfield）及びウイルコキソン
（Wiecoxon）による方法〔“ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピユー
テツクス（J.Pharmacol.exp.Ther.）”、96巻、99〜103
頁（1949年）〕ではED50値は、動物の50％を痙攣及び死
亡からまもる拮抗作用物質の量と定義されている。
一般式Ｉを有する新規化合物は有用な薬理特性を有す
る。特に、中枢神経系に対して作用し、それ故人間医学
の精神薬として好適である。特に、本化合物は不安の伴
なう抑うつ症、てんかん、睡眠障害、けいれん状態及び
知覚脱失の際の筋弛緩の治療に使用することができる。
本発明による化合物は健忘ないしは記憶回復特性も有し
ている。
本発明による化合物は、例えば公知のガレヌス法により
経口投与又は腸管外投与に好適な製薬的調剤の調製に使
用することができる。
そのための助剤としては本発明による化合物に対して不
活性である、生理的に認容性の有機及び無機の担持物質
が腸内及び腸管外投与に好適である。
例えば、担持物質としては水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−及び−
ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
が挙げられる。
製薬的調剤は滅菌し及び／又は滑剤、保存剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素のような助剤を加える
ことができる。
特に、腸管外投与には、注射溶液又は懸濁液、特にポリ
ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶
液が好適である。
特に、経口投与には、タルク及び／又は例えばラクトー
ス、トウモロコシ殿粉又はジヤガイモデンプンのような
炭化水素賦形剤又は一結合剤と共に錠剤、糖衣剤又はカ
プセルが好適である。場合により甘味剤が添加される例
えばジユースのような液状形で適用することもできる。
本発明による化合物は、生理的に認容な賦形剤中の活性
物質0.05〜100mgの用量単位で投与する。
本発明による化合物は、用量0.1〜300mg/日、殊に１〜3
0mg/日で適用する。
一般式Ｉの本発明による化合物の製造は公知方法により
行なう。
例えば、一般式Ｉの化合物の製造は次のように行なう。
ａ）一般式II: 〔式中R1、R4、Ｘ及びｎは前記のものを表わし、 Ｚはハロゲン又はヒドロキシルであり、かつR9は水素又
は保護基を表わす〕の化合物を式：HNR2R3〔式中R2及び
R3は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ、引続い
て場合により保護基を脱離するか、 ｂ）一般式III: 〔式中R4及びＸは前記のものを表わし、かつＹはO2N−
Ｃ−R1又はR2−Ｎを表わし、その際にR1は前記のものを
表わしかつR2は置換されていてよい低級アルキル又はア
リールを表わす〕の化合物を水素化してR3が水素である
一般式Ｉの化合物を生成し、かつ引続いて場合により方
法ａ）又はｂ）により得られた化合物をエステル交換す
るか又はエステルをけん化しかつ所望の場合このように
して得られたカルボン酸を α）アミド化するか又はβ）式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Ｘが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換するか、あるいは ｃ）一般式IV: 〔式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記のものを表わす〕の
化合物を式：(R5CO)2O〔式中R5は前記のものを表わす〕
の無水カルボン酸と反応させてＸが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする。
例えば、ａ）法によるアミノ基の導入は相応するハロゲ
ン化合物と第一又は第二アミンとの反応により行なう。
ハロゲンとしては塩素、臭素及び沃素が好適である。溶
剤としては、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のような双極性中
性溶剤又はプロトン溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のようなアルコールもしくは例えば
クロロホルム、塩化メチレン等のような塩素化炭化水素
が好適である。
ヒドロキシアルキレン化合物から出発して、常法により
例えば前記の溶剤中で中間的に三ハロゲン化リンで製造
したハロゲンアルキレン化合物を介して同様に相応する
アミンを製造することができる。
反応温度は０℃〜溶剤の沸騰温度である。一般に、反応
は約10〜24時間後に終結している。
９位に例えばアシル−又はトシル保護基のような常用の
保護基が存在する場合、これらはアミンとの反応の際に
脱離するか又は常法で例えば炭酸ナトリウムは−カリウ
ム／ヒドロキシド又は−アルコラートのような塩基で処
理することにより除去する。
アミン化は例えばアルゴン又は窒素のような不活性ガス
を用いるか又は用いないで実施することができる。
ａ）法でβ−カルボリン−３−カルボン酸を使用する場
合、相応するβ−カルボリン−３−カルボン酸アミドが
得られる。
ｂ）法による一般式IIIの化合物の水素化は、殊に接触
的に、例えば活性炭のような好適な担体上の白金又はパ
ラジウムのような貴金属触媒を用いて又はラニーニツケ
ルを用いて行なう。
水素化をアルコール、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のようなプロトン溶剤中で室温乃至溶剤
の沸騰温度で常圧下又はH2圧下に行なうと優れている。
エステル交換を回避するために、溶剤としてその都度の
エステル成分のアルコール中で作業する。一般に、反応
は５〜７時間後に終結する。
ｂ）法により、ニトロ化合物の水素化の際には第一アミ
ンが、イミンの水素化の際には第二アミンが得られる。
エステル交換をしようとする場合、例えば相応するアル
コール又はアルコラートと反応させることができ、場合
により無水アルコール中の触媒としてのチタンテトライ
ソプロピラートを加えることができる。一般に、エステ
ル交換は温度60〜120℃で実施しかつ約２〜６時間後に
終結している。
例えば、ｔ−ブチルエステル基の導入はカルボン酸をｔ
−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ
ることにより行なう。一般に、反応をアルゴン又は窒素
のような不活性ガス雰囲気下及び湿分の排除下に高めら
れた温度で行なう。
エステル基のけん化は酸性あるいはアルカリ性で行な
う。エステルを例えばメタノール、エタノール又はエチ
レングリコールのようなプロトン溶剤中で水酸化カリ又
は水酸化ナトリウムのような稀水性アルカリ溶液と共に
反応混合物の還流温度までの温度に加熱してアルカリ性
でけん化すると有利である。
例えばカルボン酸アミドは、中間的にカルボン酸とカル
ボニル−又はチオニルジイミダゾールとから製造される
相応するイミダゾリドから、アミンとの反応によつても
得られる。この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のような双極性中性溶剤中、室温
で行なう。
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基の導入に当り、
β−カルボリン−カルボン酸を式：R5−Ｃ（＝NOH）NH2
のアミドキシムと、100℃以上で沸騰しかつ反応生成物
に対して不活性である不活性溶剤中で反応混合物の還流
温度で縮合させる。例えば、この縮合反応に好適な溶剤
はトルエン及びジメチルホルムアミドである。遊離β−
カルボリン−３−カルボン酸を縮合反応前に好適な方法
で活性化する。例えば、遊離酸を混合無水物、活性化さ
れたエステル又は塩化物に変換することができる。
イミダゾール／塩化チオニル又はカルボニルジイミダゾ
ールを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような中性
溶剤中で０〜50℃、殊に室温でイミダゾリドに活性化す
ることも有利であることが判明した。
例えば、1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基の導入
に当つては、一般式IVのβ−カルボリン−３−カルボキ
サミドキシムを酸無水物(R5CO)2Oと室温で反応させ、引
続いて沸騰温度まで加熱する。反応は約７時間後に終結
しかつ常法で後処理する。
本発明による化合物はラセミ体として存在するかあるい
は常法により対掌体に分離することができる。
出発化合物の製造は公知であるか又は公知方法により行
なう。
例えば３−カルボキサミドキシムは、３−カルボン酸ニ
トリルをヒドロキシルアミンと反応させてβ−カルボリ
ンカルボン酸から製造する。
例えば、一般式IIの５−ハロゲンメチル出発化合物は５
−メチルカルボリン化合物をＮ−ハロゲンスクシンイミ
ド、特にＮ−ブロム−スクシンイミドと常用の反応条件
下に製造することができる。
実施例 次に本発明方法を実施例により詳説する。
例１ ５−フエニルアミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル ５−フエニルイミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（0.25g）をエタノール100ml中で
ラニーニツケルの添加下に常圧及び温度25℃で水素化す
る。水素１モルの吸収には約40分間を必要とする。触媒
の濾別及び濾液の蒸発後に残る残渣を珪酸ゲルによりジ
クロルメタン10部とエタノール１部とからの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。５−フエニルアミ
ノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル0.15gが得られる。融点256〜258℃ 出発物質は次のように生成する： ａ）５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−エチルエステル（1.0g）をジクロルメタン（250m
l）中で二酸化マンガン（1.5g）と室温（25℃）で16時
間攪拌する。更に二酸化マンガン（0.75g）の添加後、
反応混合物を再度16時間攪拌する。引続いて不溶分の濾
別後、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステルから２回再結晶
させる。このようにして融点273〜276℃の５−ホルミル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル0.
5gが得られる。
ｂ）５−フエニルイミノメチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸−エチルエステル ５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル（0.153g）を酢酸（3ml）中のアニリン（0.1
12g）と窒素下に25℃で１時間攪拌する。析出した結晶
を吸引濾取する。収率は融点298〜302℃の５−フエニル
イミノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル0.111gである。
例２ ５−（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.35g）をジメ
チルスルホキシド（4ml）中のイミダゾール（0.13g）と
共に３日間室温で放置する。水（40ml）の添加後、析出
した沈殿をエタノールから再結晶させかつ珪酸ゲルでジ
クロルメタン19部及びメタノール１部からの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。このようにして融
点220〜222℃の５−（１−イミダゾリルメチル）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステル0.2gが得られる。
出発物質は次のように製造する： ａ）４−アセトキシメチルインドール ４−ヒドロキシメチルインドール（17g）をピリジン（1
2ml）中で無水酢酸（11.9ml）と蒸気浴上で３時間加熱
する。エーテルで稀釈後、反応混合物を初めに1N−塩酸
で、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に水で振出す
る。このエーテル性溶液を蒸発濃縮する。４−アセトキ
シメチルインドール20gが残留する。
ｂ）３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イ
ル）−４−メトキシ−２−ニトロ酪酸エチルエステル ４−アセトキシ−メチルインドール（189g）をトルエン
（6l）及び酢酸（0.7l）からの混合物中に溶かす。この
溶液に３−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−オキサ−ヘキ
サン酸−エチルエステル（570ml）を加える。この混合
物を含有するフラスコを水流ポンプにより排気する。そ
の後、アルゴンで常圧への調整をもたらす。排気と圧力
調整を４回くり返す。引続いて、反応混合物を無水アル
ゴン雰囲気中で２時間還流沸騰させる。2lに濃縮後、溶
液を酢酸エチルエステルで稀釈しかつその都度１の1N
−塩酸で３回振出する。その後、飽和食塩溶液で中性に
なるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた溶液
を蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでジクロルメタンによ
りクロマトグラフイ処理をする。表題化合物393gが油状
形で得られる。
ｃ）３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イ
ル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステ
ル ３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イル）−
２−ニトロ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステル（22
6g）をエタノール（2.3l）中で触媒としてラニーニツケ
ルを用いて常圧の水素下に熱供給せずに水素化する。水
素３モルが3 1/2時間で吸収され、その際に温度は最高4
5℃に達する。触媒を濾別しかつ残分を蒸発濃縮した後
で、粗製生成物を珪酸ゲルでジクロルメタン（97.5％）
及びエタノール（2.5％）からの混合物を用いてクロマ
トグラフイ処理をする。表題化合物130gが非結晶性ジア
ステレオマー混合物として得られる。
ｄ）５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン
酸−３−エチルエステル 水（30ml）中のグリオキシル酸１水化物（2.4g）の０℃
に冷却した溶液にアルゴン保護及び攪拌下に酢酸エチル
エステル（40ml）中の３−（４−アセトキシメチルイン
ドール−３−イル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸
−エチルエステル（8.7g）の溶液を徐々に滴加する。重
炭酸カリウム（約1g）の添加により溶液のpH値を４に調
節する。混合物を２時間攪拌し、その際に室温に昇温さ
せる。酢酸エステル−及び水相を分離し、水相を酢酸エ
ステルで３回振出する。合した酢酸エステル抽出物を１
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発濃縮す
る。表題化合物9gが残留する。
ｅ）５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル 酸素を含まないジクロルメタン（0.6l）中の５−アセト
キシメチル−４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン酸−３−エチ
ルエステル（76g）の溶液にアルゴン保護下に90％アジ
ゾカルボン酸ジエチルエステル（76ml）を熱供給せずに
攪拌下に滴加する。温度は約10℃高まる。９時間還流沸
騰させ、その後、混合物を室温で60時間放置する。沈殿
を吸引濾取し、蒸発濃縮した母液から珪酸ゲルでジクロ
ルメタン（95％）とメタノール（５％）とからの混合物
を用いてクロマトグラフイ処理すると更に最終生成物が
得られる。表題化合物合計65gが融点129〜133℃の無色
の結晶の形で得られる。
（ｆ）５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（7.9g）をエタ
ノール（100ml）中のナトリウム（1.4g）の溶液中に取
りかつ４日間＋４℃で放置する。溶液を濃縮し、十分な
酢酸エチルエステル中に取り、水でアルカリを含まなく
なるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で蒸
発濃縮する。残渣をエタノールで処理すると表題化合物
6.6gが融点139〜140℃の無色の結晶として生じる。
ｇ）５−ブロム−メチル−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をジク
ロルメタン（50ml）中に溶かす。乾燥アルゴン雰囲気中
でジクロルメタン（50ml）中の三臭化リン（0.86g）の
溶液を滴加する。室温で20時間攪拌した後で、沈殿を吸
引濾取しかつ酢酸エチルエステルで洗う。融点223〜225
℃の表題化合物1.2gが得られる。
例３ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.20g）を
ジクロルメタン（5ml）中に溶かす。攪拌下にジクロル
メタン（3ml）中の三臭化リン（0.17g）の溶液を滴加す
る。３時間の攪拌後に混合物を＋10℃に冷却しかつエタ
ノール（5ml）中のモルホリン（1.0ml）の溶液を滴加す
る。一晩滞留させた後、溶剤を蒸発させ、残渣を珪酸ゲ
ルでジクロルメタン（19部）とエタノール（１部）とか
らの混合物を用いてクロマトグラフイ処理をし、融点19
5〜196℃の表題化合物（0.16g）が得られる。
同様にして、次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル、融点249〜252℃。
４−メトキシメチル−５−（１−ピペリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジエチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点226〜2
27℃ ４−メトキシメチル−５−ジメチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−〔２−（４−モルホリニル）
−エチル〕−アミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、 ５−〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−アミノエチル〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−エチルエステル、融点193〜195℃ ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）−アミノメチ
ル〕−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、融点103〜105℃ 例４ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸 例３により得られたエチルエステル（0.30g）をエタノ
ール（30ml）中で1N−カセイソーダ（2.3ml）と４時間
還流沸騰させる。冷却後、1N−酢酸（2.3ml）を添加し
かつ蒸発濃縮しする。結晶の蒸発濃縮残渣を吸引濾取し
かつ十分に水洗する。このようにして表題化合物0.27g
が得られる。融点253〜255℃ 同様にして次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸 例５ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル 例４により得られた酸（0.35g）をｔ−ブトキシ−ビス
−（ジメチルアミノ）−メタン（7ml）中でアルゴン保
護下に２時間120℃に加熱する。ｔ−ブトキシ−ビス−
（ジメチルアミノ）−メタンを蒸発させた後で、残渣を
酢酸エチルエステル中に取る。溶液を飽和食塩溶液で振
出し、乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルで同
量部のヘキサンとアセトンとからの混合物を用いてクロ
マトグラフイ処理をする。表題化合物の収量は0.2gであ
る。
同様にして次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸
−ｔ−ブチルエステル 例６ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル ５−ブロム−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（0.53
g）をエタノール（10ml）中に懸濁させる。モルホリン
（2.6ml）の添加後に生成する溶液を25℃で20時間滞留
させる。それを酢酸エチルエステル（60ml）で稀釈し、
かつそれがアルカリ反応をしなくなるまで水で振出す
る。中性溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶させる。収量は0.16gで、融点214〜
216℃である。
出発物質は次のように製造する： ａ）５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（7.27g）を
イソプロパノール （1000ml）中でチタン−テトライソプロピラート（7.1m
l）と共に５時間還流沸騰させる。溶液を蒸発濃縮し、
残渣を酢酸エチルエステル中に溶かす。1N−塩酸の添加
により完全な溶液が達成される。引続いて、1N−カセイ
ソーダでアルカリ性にする。それにより生成した沈殿を
吸引濾取する。濾液を蒸発濃縮すると表題化合物6.0gの
残渣が得られる。
同様にして、４−メチル−５−（４−モルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
から４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β
−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル
が得られる。
ｂ）５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（1.0
g）をジクロルメタン中に溶解する。ジクロルメタン（1
0ml）中の三臭化リン（0.83g）の溶液を添加する。20時
間後に、生成した沈殿を吸引濾取する。収量は、不明瞭
な融点を有する黄色結晶1.0gである。
同様にして次のものを製造する： ４−メトキシメチル−５−（１−ピロリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、融点173〜174℃ ４−メトキシメチル−５−（４−チオモルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
エステル、融点217〜219℃ ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
イソプロピルエステル 例７ ５−モルホリノ−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 窒素下にエタノール（5ml）中の９−アセチル−５−ブ
ロムメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチル
エステル（0.19g）の溶液にモルホリン（1ml）を加えか
つ室温で一晩攪拌する。水添後、結晶を吸引濾取しかつ
エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。0.11
g（64％）が得られる。融点285℃ 出発物質は次のように製造する： 四塩化炭素（550ml）中の９−アセチル−５−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（常
法で５−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステルからピリジン中の無水酢酸を作用させるこ
とにより得られる）（6.2g）の懸濁液にＮ−ブロムスク
シンイミド（4.5g）及びアゾビス（イソブチロ）ニトリ
ル（0.17g）を加えかつ500Wランプ（Nitraphot BT、オ
スラム）で２時間照射すると、混合物は沸騰する。熱時
に濾過しかつ濾液を濃縮する。粗製生成物を２回四塩化
炭素から再結晶させる。５−ブロムメチル誘導体5.9g
（75％）が得られる。融点193℃ 例７と同様にして次のものを生成する： ５−（４−メチルピペラジニルメチル）−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル、融点287℃ ５−〔Ｎ−（１−フエニルエチル）−アミノメチル〕−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融
点232℃ 例７と同様にして、但し溶剤としてのジメチルスルホキ
シド中でイミダゾールを用いて次のものが得られる。
９−アセチル−５−（１−イミダゾリルメチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点195
℃ 例８ ５−（１−イミダゾリルメチル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステル エタノール（5ml）中の９−アセチル−５−（１−イミ
ダゾリルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル（0.11g）の懸濁液にK2CO3（10mg）を加
えかつ２時間還流加熱する。濾過後に、溶液を真空中で
濃縮し、残渣に水を加え、吸引濾取しかつ水から再結晶
させる。収量70mg（71％）、融点248℃ 例９ ５−（２−アミノエチル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−（２−ニトロビニル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をエタノー
ル（20ml）中に溶かしかつ水素雰囲気中攪拌下にエタノ
ール（50ml）及び硫酸（0.1ml）中の10％−パラジウム
活性炭（0.25g）の懸濁液に徐々に滴加する。最後に、
半時間更に攪拌する。引続いて、触媒を吸引濾別しかつ
濾液を蒸発濃縮する。常法の後処理後、表題化合物0.6g
が得られる。
出発化合物は次のように生成する： ａ）５−ホルミル−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸−エチルエステル 合成は例１に記載の方法により５−ヒドロキシメチル−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルから行ない、このエステルは例２により２−ニト
ロ−３−ヒドロキシ酪酸−エチルエステルから５工程で
生成する。
ｂ）５−（２−ニトロビニル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル エタノール（50ml）中の５−ホルミル−４−メチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（10
g）、ニトロメタン（2ml）及びメチルアミンヒドロクロ
リド（0.2g）の溶液に炭酸ナトリウム（0.3g）を加えか
つときどき振盪して５日間20℃で放置する。引続いて、
結晶化が開始するまで蒸発濃縮する。氷水で冷却した溶
液から表題化合物5gが結晶する。
例10 ５−（２−アミノプロピル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−エチルエステル 例９と同様にして５−ホルミル−４−メチル−βーカル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステルをニトロエタ
ンと縮合しかつ生成した４−メチル−５−（２−ニトロ
プロペニル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステルを水素化することにより製造する。
例11 ４−メトキシメチル−５−モルホリノメチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン 無水ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−メトキシメ
チル−５−モルホリノメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸（例４により生成）（0.36g）の溶液にカルボ
ニル−ジイミダゾール（0.2g）を加えかつ30分間60℃で
攪拌する。引続いてDMF（2ml）中のプロピオアミドキシ
ム（0.4g）を添加し、かつ反応混合物を３時間100℃に
加熱する。真空中で溶剤を留去させた後で残渣にキシレ
ン（20ml）を加えかつ３時間水分離機で還流沸騰させ
る。反応混合物を熱時に濾過し、濾液を濃縮しかつ珪酸
ゲルでクロマトグラフイ処理をする。オキサジアゾール
誘導体0.25g（60％）が得られる。融点161〜163℃ ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−３−
（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−β−カルボリン ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−ヒドロクロリド（0.46g）
をジメチルホルムアミド（35ml）中に懸濁しかつカルボ
ニルジイミダゾール（0.46g）を加える。澄明な溶液に
室温で24時間後にプロピオンアミドキシム（0.5g）を添
加する。室温で48時間後に、ジメチルホルムアミドを真
空中で留去させる。残留油状物をキシレン（50ml）中で
３時間水分離機を用いて還流沸騰させ、引続いてキシレ
ンをデカンテーシヨンしかつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エステルから再結晶させる。収量0.3g、融点189〜190℃ 出発物質は次のように製造する： エタノール（40ml）及び1N−カセイソーダ（4.3ml）中
の４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.5g）
の溶液を４時間還流沸騰させる。冷却後、1N−塩酸（8.
7ml）を添加する。澄明濾過した溶液を２日間＋４℃で
放置し、引続いて析出した沈殿を吸引濾取する。収量は
0.47g、融点270〜273℃である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＭ 31/54 (72)発明者 ラルフ・シュミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルン リング27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シュテイー ルシュトラーセ 14 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・ステーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシュトラーセ 16アー

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
    よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
    いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
    し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
    わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
    は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
    8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
    い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
    にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
    を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
    −カルボリン誘導体。
  2. 【請求項２】５−フェニルアミノメチル−β−カルボリ
    ン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ４−メトキシメチル−５−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
    ルエステル ４−メトキシメチル−５−（１−ピペリジニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
    ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
    エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジエチルアミノメチル−β−
    カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−［２−（４−モルホリニル）
    −エチル］−アミノメチル−β−カルボリン−３−カル
    ボン酸−エチルエステル、 ５−［Ｎ−（２−エトキシエチル）−アミノメチル］−
    ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
    −エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジメチルアミノメチル−β−
    カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−［N,N−ビス（２−メトキシエチル）−アミノメチ
    ル］−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
    ボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
    ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン
    酸、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
    ル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
    ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
    ｔ−ブチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
    テル、 ４−メトキシメチル−５−（１−ピロリジニルメチル）
    −β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
    テル、 ４−メトキシメチル−５−（４−チオモルホリニルメチ
    ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
    エステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
    ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
    イソプロピルエステル、 ５−モルホリノ−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
    ン酸−エチルエステル、 ５−（４−メチルピペラジニルメチル）−β−カルボリ
    ン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−［Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル］−
    β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（１−イミダゾリルメチル）−β−カルボリン−３
    −カルボン酸−エチルエステル、 ５−（２−アミノエチル）−４−メチル−β−カルボリ
    ン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（２−アミノプロピル）−４−メチル−β−カルボ
    リン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−モルホリノメチル−３−（３
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
    −カルボリンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
    体。
  3. 【請求項３】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
    よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
    いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
    し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
    わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
    は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
    8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
    い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
    にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
    を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
    −カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式I
    I: ［式中R1、R4、Ｘ及びｎは前記のものを表わし、 Ｚはハロゲン又はヒドロキシルであり、かつ R9は水素又は保護基を表わす］の化合物を式：HNR2R
    3［式中R2及びR3は前記のものを表わす］の化合物と反
    応させ、引続いて場合により保護基を脱離し、かつ引続
    いて場合により生成化合物をエステル交換するか又はエ
    ステルをけん化し、かつ所望の場合このようにして得ら
    れたカルボン酸をα）アミド化するか又はβ）式： ［式中R5は前記のものを表わす］の化合物と反応させ
    て、Ｘが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
    化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
    −β−カルボリン誘導体の製法。
  4. 【請求項４】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
    よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
    いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
    し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
    わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
    は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
    8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
    い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
    にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
    を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
    −カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式II
    I: ［式中R4及びＸは前記のものを表わし、かつ ＹはO2N−Ｃ−R1又はR2Nを表わし、その際R1は前記のも
    のを表わしかつR2は置換されていてよい低級アルキル又
    はアリールを表わす］の化合物を水素化してR3が水素で
    ある一般式Ｉの化合物を生成し、かつ引続いて場合によ
    り生成化合物をエステル交換するか又はエステルをけん
    化しかつ所望の場合このようにして得られたカルボン酸
    α）アミド化するか又はβ）式： ［式中R5は前記のものを表わす］の化合物と反応させ
    て、Ｘが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
    化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
    −β−カルボリン誘導体の製法。
  5. 【請求項５】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
    よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
    いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
    し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
    わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
    は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
    8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
    い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
    にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
    を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
    −カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式I
    V: ［式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記のものを表わす］の
    化合物を式： (R5CO)2O［式中R5は前記のものを表わす］の無水カルボ
    ン酸と反応させてＸが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
    化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
    −β−カルボリン誘導体の製法。
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