FI79838C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner Download PDF

Info

Publication number
FI79838C
FI79838C FI834663A FI834663A FI79838C FI 79838 C FI79838 C FI 79838C FI 834663 A FI834663 A FI 834663A FI 834663 A FI834663 A FI 834663A FI 79838 C FI79838 C FI 79838C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hexane
azabicyclo
dione
Prior art date
Application number
FI834663A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79838B (fi
FI834663A0 (fi
FI834663L (fi
Inventor
Jaroslav Stanek
Ernst Schweizer
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI834663A0 publication Critical patent/FI834663A0/fi
Publication of FI834663L publication Critical patent/FI834663L/fi
Publication of FI79838B publication Critical patent/FI79838B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79838C publication Critical patent/FI79838C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/55—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

79838
Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten atsabisyklo- [3.1.0] heksaani-2,4-dionien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt användbara azabicyklo- [3.1.0] hexan-2,4-dioner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien aminofenyy-li-substituoitujen atsabisykloalkaanien valmistamiseksi, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 32 23463 on esitetty välituotteina esittämättä farmaseuttista indikaatiota l-fe-nyyli-3-atsabisyklo[3.1.0]heksaani-2,4-dioni-yhdisteitä, jot-ka on substituoitu fenyylirenkaassa halogeenilla, C1_6-alkyy-liaminolla tai di-C-^g-alkyyliaminolla. Nämä yhdisteet muunnetaan pelkistyksen avulla vastaaviksi antidepressiivisesti vaikuttaviksi l-fenyyli-3-atsabisyklo[3.1.0]heksaani-yhdis-teiksi.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten atsabisyklo[3.1.0]heksaani-2,4-dionien valmistamiseksi • · — · /6\ S \ i*‘ äi \_.y*2 (I)' jossa kaavassa R! merkitsee vetyä, R2 merkitsee vetyä, sul-foa, C1-C7-alkanoyyliä tai Cj-C^-alkaanisulfonyyliä ja R3 merkitsee vetyä tai R! merkitsee C1-C12-alkyyliä, C2-C12-alkenyyliä, C2-C7-alkynyyliä, C3-C10-sykloalkyyliä, C3-C10-sykloalkenyyliä, C3-Cg-sykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, C3-Cg-sykloalkyyli-C2-C4-alkenyyliä tai C3-Cg-sykloalkenyyli-C^-C^-alkyyliä, R2 merkitsee vetyä, C-L-Cy-alkyyliä, sulfoa, C^-Cy-alkanoyyliä tai C^-C^-alkaanisulfonyyliä, ja R3 merkitsee vetyä tai C^-C-j-alkyyliä, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rj merkitsee vetyä, R2 merkitsee 2 79838 vetyä tai C1-C7-alkyyliä, R^ merkitsee Cj^C-j-alkyyliä, joita voidaan käyttää ihmisten ja eläinten hoitomenetelmässä.
Esillä olevan keksinnön selityksessä merkitsee ryhmien tai tähteiden, esim. alempialkyylin, alempialkoksin, alempi-alkanoyylin jne. määrityksessä käytetty käsite "alempi" että näin määritellyt ryhmät tai tähteet, mikäli toisin ei ole esitetty, sisältävät korkeintaan 7 ja mieluimmin 4 C-atomia.
Selityksessä käytetyillä yleisillä käsitteillä ja nimityksillä on mieluimmin seuraavat merkitykset:
Alkyyli merkitsee esim. 1-7 C-atomia sisältävää alem-pialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyy-liä, n-butyyliisobutyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, neo-pentyyliä, n-heksyyliä tai n-heptyyliä sekä n-oktyyliä, n-nonyyliä, n-dekyyliä, n-undekyyliä tai n-dodekyyliä.
Alkenyyli Rj^ merkitsee esim. 1-7 C-atomia sisältävää alempialkenyyliä, esim. vinyyliä, allyyliä tai 2- tai 3-bute-nyyliä, sekä l-oktenyyliä, 1-nonenyyliä, l-dekenyyliä, l-un-dekenyyliä tai 1-dodekenyyliä, jolloin kaksoissidos voi olla myös jossakin muussa kuin 1-asemassa.
Alempialkynyylissä R-j^ on etenkin 2-4 C-atomia ja se merkitsee esim. etynyyliä, 1-propynyyliä tai 2-propynyyliä.
Sykloalkyylissä Rx on etenkin 3-6 C-atomia ja se merkitsee esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä.
Sykloalkenyylissä R-l on etenkin 3-6 C-atomia ja se merkitsee esim. 1-sykloheksenyyliä tai l,4-sykloheksadienyyliä.
Sykloalkyyli-C1-C4-alkyylissä R^ on etenkin 4-7 C-atomia ja se merkitsee esim. syklopropyylimetyyliä, syklobutyy-limetyyliä, syklopentyylimetyyliä tai sykloheksyylimetyyliä sekä 2-syklopropyylietyyliä, 2-syklobutyylietyyliä, 2-syklo-pentyylietyyliä tai 2-sykloheksyylietyyliä.
Sykloalkyyli-C2-C4-alkenyylissä R1 on etenkin 4-7 C-atomia ja se merkitsee esim. sykloheksyylivinyyliä tai syk-loheksyyliallyyliä.
Sykloalkenyyli-C1-C4-alkyylissä R^^ on etenkin 4-8 C
3 79838 atomia ja se merkitsee esim. 1-sykloheksenyylimetyyliä tai 1,4-sykloheksadienyylimetyyliä sekä 2-(1-sykloheksenyyli)-etyyliä tai 2-(1,4-sykloheksadienyyli)-etyyliä.
Ci-C7-alkyylillä R2 tai R3 on symbolin Rx yhteydessä esitetyt merkitykset ja se merkitsee esim. metyyliä tai etyyliä.
Alempialkanoyyli R2 on mieluimmin formyyli tai asetyyli ja alempialkaanisulfonyyli R2 on esim. metaani- tai etaani-sulfonyyli.
Keksinnön mukaisten kaavan I suolan muodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja.
Tällaiset suolat muodostetaan esimerkiksi fenyyliren-kaassa olevasta aminoryhmästä liittämällä epäorgaaninen happo, esim. suolahappo, rikkihappo, tai fosforihappo ja ne ovat esimerkiksi hydroklorideja, vetysulfaatteja, vetyfosfaatteja tai divetyfosfaatteja.
Muita happoadditiosuoloja muodostetaan esimerkiksi kar-boksyylihapoista ja ne ovat esimerkiksi formiaatteja, ase-taatteja, trifluoriasetaatteja, bentsoaatteja tai salisy-laattej a.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös hyd-raatteina.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ensisijaisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R1 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, iso-butyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, neopentyyliä, n-hek-syyliä tai n-heptyyliä, alempialkenyyliä, esim. vinyyliä tai allyyliä, alempialkynyyliä, esim. etynyyliä tai 1- tai 2-pro-pynyyliä, sykloalkyyliä, esim. sykloheksyyliä, sykloalkyyli-alempialkyyliä, esim. sykloheksyylimetyyliä, ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ennen kaikkea mene- 4 79838 telmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä merkitsee vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobu-tyyliä tai tert.-butyyliä, alempialkenyyliä, esim. vinyyliä tai allyyliä, alempialkynyyliä, esim. etynyyliä tai l- tai 2-propynyyliä, sykloalkyylialempialkyyliä, esim. syklohek-syylimetyyliä, ryhmä -N(R2)(R3) on fenyylitähteen 4-asemas-sa ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä esimerkeissä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on esimerkiksi aromataasinestäjinä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden soveltuvuus aromataasinestä-jinä voidaan osoittaa julkaisussa "Aromatase Assay", Graves P.E. ja Salhanick H.A., Endocrinology Bd. 105, s. 52 (1979) käytettäessä ihmisen plasentaalisia mikrosomeja ill vitro. Tässä koejärjestelyssä mitataan veden muodostuminen tritium-isotoopeilla ja 173-estradiolilla [ΐρ,2g-^H]-testosteronista seurauksena kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutuksesta aroma-taasikoentsyymin, nikotiinihappoamidi-adeniini-di-nukleoti-difosfaatin (NADPH) hydrattuun muotoon. Lisäämällä keksinnön mukaista kaavan I mukaista yhdistettä, esimerkiksi l-(4-ami-nofenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabisyklo[3.1.1.]hek-saani-2,4-dionia vähenee entsyymiaktiivisuus (NADPH-pitoi-suus) huomattavasti, mikä saa aikaan huomattavasti pienemmän vesipitoisuuden radioaktiivisilla tritiumisotoopeilla kuin mitattaessa ilman keksinnön mukaisen, kaavan I mukaisen yhdisteen lisäystä. Vertailumittaukset osoittavat lisäksi, että entsyymiaktiivisuuden pieneneminen keksinnön mukaisen, kaavan I mukaisen yhdisteen, esim. 1-(4-aminofenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heksaani-2,4-dionin lisäyksen seurauksena on huomattavasti voimakkaampi samoissa konsentraatioissa kuin lisättäessä muita tunnettuja aroma- 5 79338 taasinestäjiä, esim. aminoglutetimidiä.
Aromataasinestovaikutuksen johdosta kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa symboleilla Rlx R2 ja R3 on yllä esitetyt merkitykset, tai näiden yhdisteiden suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, hoidettaessa hormoneista riippuvaisia sairauksia, esim. hormoneista riippuvaisia tuumoreita, etenkin mam-makarsinoomeja, ja anomalioita, esim. gynekomastiaa lämminverisissä (ihmisissä ja eläimissä) antamalla enteraalisesti, esim. oraalisesti, tai parenteraalisesti terapeuttisesti tehokkaita annoksia.
Tällaisten yhdisteiden päivittäiseen käyttöön tulevat annokset ovat nisäkkäille riippuen lajista, sekä henkilöille riippuen iästä, yksilöllisestä tilasta ja antotavasta noin 1 mg - noin 100 mg, etenkin 5 mg - noin 50 mg ruumiin kiloa kohti. Annokset ovat tällä alueella parenteraalisesti, esim. intramuskuläärisenä injektiona tai intravenöösisenä infuusi-ona yleensä alhaisempia kuin enteraalisesti, s.o. oraalisesti tai rektaalisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja tällaisten suolan muodostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat annetaan oraalisesti tai rektaalisesti mieluummin annosyksikkömuodossa, kuten tabletteina, rakeina tai kapseleina tai vast, suppositorioina, ja parenteraalisesti etenkin injektoitavina liuoksina, jolloin liuoksina tulevat kysymykseen etenkin suolojen liuokset.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka annetaan enteraalisesti, esim. oraalisesti tai rektaalisesti, tai parenteraalisesti ja jotka sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen tai tällaisen suolan muodostavan ryhmän sisältävän yhdisteen terapeuttisesti vaikuttavan määrän, mahdollisesti yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen tai kantoaineseoksen kanssa, jolloin kantoaineina käytetään kiinteitä tai nestemäisiä epäorgaanisia tai orgaanisia aineita. Vastaavat annosyksikkömuo-dot, etenkin sellaiset, jotka annetaan peroraalisesti esim. rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät mieluummin noin 50 6 79838 mg - noin 500 mg, etenkin noin 100 mg - noin 400 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai suolan muodostukseen pystyvän vastaavan yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiit-ti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tra-gantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyyli-tärkkelys, ristikytketty polyvinyylipyrrolidoni, agar, al-giinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteenigly-kolia ja/tai titaanidioksidia, tai lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien sel-luloosavalmisteiden liuoksia, kuten asetyyliselluloosafta-laattia tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia. Tabletit tai raepäällysteet voivat sisältää myös väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten identifioimiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyseriinistä tai sorbii-tista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen gra-nulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineisiin, kuten 7 79838 laktoosiin, sideaineisiin, kuten tärkkelyksiin ja/tai liuku-aineisiin, kuten talkkiin tai magnesiumstearaattiin, ja mahdollisesti stabilisaattoreihin. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluim-min liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin niihin voi olla lisätty samoin stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatii-nirektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän; perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön sopivat ensisijassa vaikuttavan, vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavat aineen vesipitoiset liuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipo-fiilisiä liuottimia tai väliaineita, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sor-biittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla. Näin voidaan valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiintei- 8 79838 den kantoaineiden kanssa, granuloidaan mahdollisesti saatu seos ja muokataan seos tai vast, granulaatti haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai raeytimiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. siten, että
a) kaavan II
---(II) li \
• · is» Y
mukaisessa yhdisteessä, jossa symbolilla on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys ja X merkitsee typpeä sisältävää, pelkistettävää ryhmää, halogeenia, karbamoyyliä, atsidokar-bonyyliä tai suojattua aminoryhmää, tai tämän yhdisteen suo- /r2 lassa muunnetaan X ryhmäksi - N , tai
b) kaavan III
i—i--( <m)· mukainen yhdiste, jossa symbolilla R2 ja R3 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, Υχ ja Y2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksia, halogeenia, alempialkoksia, si-lyylioksia tai sulfonyylioksia tai yhdessä happea, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -N-R-l tuottavan yhdisteen kanssa, tai
c) kaavan IV
9 79838 • — * .=.-/ V o, (IV) I I \ X/ 2 k }'
.· * · * · N
(/ Nj/ \> \3 mukaisessa yhdisteessä, jossa symboleilla Rx, R2 ja R3 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, tai sen suolassa liitetään -CH2- (metyleeni) maleimidin kaksoissidokseen ja haluttaessa muunnetaan keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai muunnetaan saatava vapaa yhdiste suolaksi ja/tai erotetaan saatava isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi. Menetelmä a)
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä X on esimerkiksi typen sisältävä pelkistettävä ryhmä, esim. nitro-, nitroso-, hyd-roksiamino-, tai atsidoryhmä, vaihdettava ryhmä, esim. halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai johdettu karboksyy-liryhmä, tai suojattu aminoryhmä, josta lohkaistaan suoja-ryhmä ja korvataan vedyllä.
Typen sisältävä, pelkistettävä ryhmä, esim. nitro-, nitroso-, hydroksiamino- tai atsidoryhmä muunnetaan amino-ryhmäksi tavanomaisella pelkistysaineella, jota käytetään mahdollisesti sopivan katalysaattorin ja/tai kantoaineen läsnäollessa.
Tavanomaisena pelkistysaineena tulevat kysymykseen ensisijassa katalyyttisesti aktivoitu vety, jolloin hydraus-katalysaattorina käytetään esimerkiksi jalometalli-, esim. palladium-, platina-, rodium- tai nikkelikatalysaattoria, tai jalometalliyhdistettä, esim. platinadioksidia ja jota käytetään mahdollisesti sopivan kantomateriaalin, kuten hiilen, bariumsulfaatin tai -karbonaatin tai kalsiumkarbonaatin kanssa, pelkistävästi vaikuttava tina(II)- tai rauta(II)-suola, joka käytetään esimerkiksi kloridina ja viimeksi mai- 10 79838 nittu myös sulfaattina, pelkistävästi vaikuttava ditioniit-ti- tai sulfiitti-suola, esim. natriumditioniitti, natrium-sulfiitti tai natriumvetysulfiitti, epäjalo, mahdollisesti aktivoitu metalli, esim. aktivoitu rauta, tina, sinkki tai alumiini, joka aktivoidaan mahdollisesti vastaavan metalli-suolan tai neutraalin suolan, esim. kalsium-, magnesium-, kalium- tai natriumkloridin läsnäollessa, edelleen sulfidi, esim. rikkivety, di- tai polysulfidi, esim. natriumdisulfidi tai natriumpolysulfidi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-livetysulfidi, esim. natriumsulfidi tai natriumvetysulfidi, ammoniumsulfidi tai ammoniumpolysulfidi, vetyä luovuttava pelkistysaine, esim. substituoimaton tai substituoitu hyd-ratsiini, esimerkiksi hydratsiini tai fenyylihydratsiini, joka lisätään mahdollisesti happoadditiosuolan muodossa, esim. hydrokloridina, tai molekyylinen vety, joka purkautuu elektrolyyttisen pelkistyksen avulla katodissa.
Katalyyttisesti aktivoidun vedyn kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu normaalipaineessa tai korotetussa paineessa, esim. korkeintaan 5 atmosfääriin asti. Mainittujen pelkistysaineiden kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu happamessa, esim. etikkahappoisessa tai neutraalissa väliaineessa. Rauta(II)suolojen kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu emäksisissä olosuhteissa, jolloin pelkistävästi vaikuttava rauta(II)hydroksidi saostuu. Samoin emäksisissä olosuhteissa tapahtuvat ditioniittisuolojen ja sulfidien kanssa suoritettavat pelkistykset.
Vetyä luovuttavien aineiden, esim. hydratsiinien kanssa suoritettavaa pelkistystä kiihdytetään yllä mainituilla hyd-rauskatalysaattoreilla, esim. Raney-nikkelillä, palladium-hiilellä tai platinalla. Nitroryhmien elektrolyyttinen pelkistys amiiniksi suoritetaan suuren ylijännitteen omaavista metalleista, kuten lyijystä, tinasta, nikkelistä, kuparista tai sinkistä valmistetuissa katodeissa. Elektrolyysi tapahtuu useimmiten rikkihappoisessa tai suolahappoisessa liuoksessa.
11 79838
Yllä mainitut pelkistysaineet lisätään vähintään ekvi-molaarisena määränä, mieluimmin ylimääränä. Pelkistysaineen ylimäärän lisäyksen on estettävä välituotteiden, esim. nit-roso- tai hydroksiamino-yhdisteiden muodostuminen.
Pelkistys suoritetaan mieluummin liuottimessa, esim. alempialkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, alempi-alkaanikarboksyylihapossa tai sen esterissä, esim. etikkaha-possa ja etikkahappoetyyliesterissä, sekä eetterissä, esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Ennen kaikkea suolamaisten pelkistysaineiden liukene-vuuden parantamiseksi reaktioseoksessa voidaan reaktioliuok-seen lisätä tarvittaessa vettä. Tavallisesti työskennellään noin -20°C - noin 100°C:n lämpötiloissa, jolloin reaktio voidaan suorittaa myös alhaisemmissa lämpötiloissa käytettäessä hyvin reaktiokykyisiä aktivointiaineita.
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä muunnetaan vaihdettava ryhmä X, esim. halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi ryh- /r2 män -N tuottavalla yhdisteellä, esim. ammoniakilla tai
Xr3 alkalimetalliamidilla, esim. litium-, natriumamidilla, alem-pialkyyliamiinilla, esim. metyyliamiinilla, dialempialkyyli-amiinilla, esim. dimetyyliamiinilla, happoamidilla, jossa amidiryhmän vety on korvattu alkalimetallilla, esim. litiumilla, esim. yhdisteellä Ra-CO-NR3Li, jossa Ra tarkoittaa ^r2
samaa kuin edellä, ryhmäksi -N
^r3
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X merkitsee halogee- 12 79338 ' R2 nia, esim. klooria, reaktio ryhmän -N tuottavan yhdisteen, * R3 esim. ammoniakin kanssa tapahtuu mieluimmin katalysaattorin, esim. kupari(I)-oksidin tai -(II)-oksidin, kupari(I)- tai -(II)-kloridin tai kuparisulfaatin läsnäollessa. Työskennel-5 lään konsentroidussa vesipitoisessa ammoniakkiliuoksessa tai mieluimmin nestemäisessä ammoniakissa ja ylläpidetään julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (seuraavas-sa käytetään nimeä "Houben-Weyl"), osa XI/1 "Stickstoffver-bindungen", s. 63-67 esityt reaktio-olosuhteet, esim. yli 100° 10 C:n lämpötila ja korotettu paine.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on halogeeni, esim. kloori, reaktio tapahtuu mieluimmin alkalimetalliamidin, esim. litium- tai kaliumamidin kanssa. Tarkoituksenmukaisesti amidi lisätään suspension muodossa.
15 Liuottimena käytetään mieluimmin bentseeniä tai toluee- nia ja työskennellään inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä. Reaktio tapahtuu parhaiten korotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen kiehumislämpötilassa julkaisussa Houben-Weyl, osa X/1 "Stickstoffverbindungen", s. 74-79 aromaattisille yh-20 disteille esitettyjen reaktio-olosuhteiden mukaisesti.
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä voidaan johdettu karbok-syyliryhmä X, esim. karbamoyyli tai atsidokarbonyyli muuntaa aminoryhmäksi Hofmannin (karbamoyyli) tai Curtiuksen (atsidokarbonyyli) mukaisille reaktioille tai vast, hajotusreaktioil-‘ 25 le tunnetuissa reaktio-olosuhteissa.
Hofmannin mukainen kaavan II mukaisen karbamoyyli-yhdis-teen muunto vapaan halogeenin, esim. bromin kanssa kaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tapahtuu aikalisissä olosuhteissa.
Curtiuksen mukainen kaavan II mukaisen atsidokarbonyyli-30 (karboksyylihappoamidi)-yhdisteen muunto kaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tapahtuu termisesti hajottamalla atsidokarbo-nyyliryhmä.
Atomisiirron jälkeen saippuoidaan happamissa olosuhteissa, esim. laimennetussa, vesipitoisessa mineraalihapossa, esim. 35 laimennetussa rikkihapossa.
13 79338
Hofmann- ja Curtius-hajotuksen reaktio-olosuhteet on esitetty artikkelissa P.A.Smith, Org. Reactions 3, 363 (1946).
Suojattuja aminoryhmiä, joista suojaryhmät voidaan lohkaista ja korvata vedyllä, on esitetty esimerkiksi julkaisuissa 5 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo ja New York 1973, "The Peptides", Voi. I, Schröder ja Lubke, Academic Press, Lontoo ja New York 1965, sekä HoubenWeyl, vol. 15/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974.
Suojaryhminä ovat parhaimpia asidolyyttisesti lohkaista-10 vat ryhmät, esimerkiksi alempialkoksikarbonyyli, esim. tert.-butoksikarbonyyli (BOC) tai 2-halogeenialempialkoksikarbonyy-li, esim. 2-jodietoksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli.
Edelleen voidaan käyttää kuitenkin myös pelkistyksen avulla tai miedoissa olosuhteissa emäksisesti lohkaistavia 15 amino-suojaryhmiä, esim. etenkin bentsyylioksikarbonyyli-ryh-mää tai bentsyylioksikarbonyyli-ryhmää, missä fenyylitähde on substituoitu halogeeniatomeilla, nitroryhmillä ja/tai alempi-alkoksiryhmillä, esim. p-kloori-, p-nitro- tai p-metoksibent-syvlioksikarbonyyli-ryhmää.
20 Suojaryhmän lohkaisu tapahtuu yleisesti tunnetulla ta valla; hapan hydrolyysi (asidolyysi) suoritetaan esim. trifluo-rietikkahapon avulla. Pelkistyksen avulla lohkaistavat ryhmät, etenkin sellaiset, jotka sisältävät bentsyylitähteitä, poistetaan mieluimmin hydrogenolyyttisesti, esim. hydraamalla pal-25 ladium-katalyysissä.
Menetelmä b)
Kaavan III mukaisessa yhdisteessä merkitsevät lähtöryh-mät Y^ ja Y2 toisistaan riippumatta esimerkiksi hydroksia, halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, alempialkoksia, si-30 lyylioksia tai sulfonyylioksia.
Alempialkoksi Y^ tai Y2 on esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, haarautunut alempialkoksi, esim. tert.-butoksi, tai substituoitu alempialkoksi, esim. bentsyylioksi, 4-nitro-bentsyylioksi tai difenyylimetoksi.
35 Silyylioksi Y^ tai Y2 on esimerkiksi trialempialkyyli- silyylioksi, esim. trimetyylisilyylioksi.
Sulfonyylioksi Y^ tai Y2 on esimerkiksi alempialkaani- sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, bentseenisulfo- nyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.
,4 79338
Ryhmän 'N-R^ tuottava yhdiste on esimerkiksi alkalime-talliamidi, esim. natrium- tai kaliumamidi, ammoniakki (R^ = 5 vety), alempialkyyliamiini, esim. metyyliamiini (R^ = alempi-alkyyli), hiilihappoamidi, esim. virtsa-aine tai 1,3-dimetyy-livirtsa-aine, tai alempialkaanikarboksyylihappoamidi, esim. formamidi, N-metyyliformamidi, asetamidi tai N-metyyliasetamidi.
Reaktio ryhmän 3N-R^ tuottavan yhdisteen, esim. ammo-10 niakin tai metyyliamiinin kanssa voi tapahtua asteittain. Esimerkiksi voidaan ensin saada kaavan III mukainen yhdiste, jossa toinen aminoryhmistä tai Y2 on korvattu ryhmällä -NH-R^. Tällainen yhdiste, esim. monoamidi, voidaan eristää tai muuntaa in situ lohkaisemalla HY^ tai HY2 kaavan I mukaiseksi yh-15 disteeksi.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa esimerkiksi Y^ ja Y2 merkitsevät hydroksia, voidaan muuntaa ensin sen anhydridiksi, esim. termisesti tai dehydraamalla tavanomaisella dehydratoin-tiaineella, esim. asetanhydridillä tai asetyylikloridilla.
20 Tämä anhydridi voidaan eristää tai muuntaa in situ saattamalla reagoimaan ryhmän 3N-R^ tuottavan yhdisteen, esim. ammoniakin tai metyyliamiinin kanssa yhdisteeksi, jossa toinen lähtö-ryhmistä Y^ tai Y2 on korvattu ryhmällä -NH-R^. Tällainen monoamidi voidaan tämän jälkeen syklisoida kaavan I mukaiseksi 25 yhdisteeksi lohkaisemalla vety.
Syklisoinnissa vapautetaan kaikkiaan 2 moolia yhdistettä HY.j tai HY2, esim. yhdistettä HCl tai HBr, jotka sidotaan esimerkiksi 3N-R^-ryhmän tuottavan aineen, esim. ammoniakin tai metyyliamiinin käytetyllä ylimäärällä.
30 Reaktio suoritetaan mieluimmin inertissä polaarisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, metyleenikloridissä, eetterissä tai metanolissa tai näiden seoksessa. ReaktiolämpÖtila on -20... n. +80°C ja mieluimmin 0 - n. 30°C. Jos kaavan III mukainen happohalogenidi, esim.
35 happokloridi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, työskennellään mieluimmin jäähdyttämällä, esimerkiksi alle 0°C:ssa.
15 79838
Menetelmä c)
Cl^-ryhmän liitäntä kaavan IV mukaisessa yhdisteessä tapahtuu liittämällä metyleeniryhmä maleimidin olefiiniseen kaksoissidokseen, jolloin muodostuu syklopropyylirengas. CH2 5 voidaan liittää esimerkiksi saattamalla reagoimaan rikki-yli-di-yhdisteen, esim. (dialkyyliamino)-metyylisulfoksoniummety-lidin, esim. (dimetyyliamino)- tai (dietyyliamino)-metyylisul-foksoniummetylidin, tai dialkyylisulfoksoniummetylidin, esim. dimetyyli- tai dietyylisulfoksoniummetylidin, tai dihalogeeni-10 metaanin, esim. dikloori-, dibromi- tai cjijodimetaanin kanssa sinkki/kupari-katalysaattorin läsnäollessa.
Kyseinen rikki-ylidi-yhdiste voidaan valmistaa tarkoituksen mukaisesti liuottimessa, ks. esimerkiksi Johson C.R. ja Rogers P.E., J.Org.Chem. osa 38, n:o 10, 1793-1797, 1978, 15 (dimetyyliamino)-metyylisulfoksoniummetylidin valmistus dime- tyylisulfoksidissa, ja Jzzo P.T., J.Org.Chem. 1963. s. 1713 — 1715, dimetyylisulfoniummetylidin valmistus tetrahydrofuraa-nissa, ja tämän jälkeen se saatetaan reagoimaan mahdollisesti in situ kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio tapahtuu 20 normaalisti huoneen lämpötilassa, jäähdyttäen, esim. korkeintaan -20°C:seen, tai hieman lämmittäen, esim. korkeintaan 40°C: seen. Muodostunut dialkyylisulfinamidi poistetaan tämän jälkeen suoritettavassa vesipitoisessa viimeistelyssä.
Kaavan IV mukaisen maleimidin reaktio dihalogeenimetaa-25 nin kanssa tapahtuu Simmons-Smith-reaktiolle tunnetuissa reaktio-olosuhteissa (ks. Houben-Weyl, osa 4/3, s. 115-126). Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kyseessä olevan dihalogeenimetaanin, esim. dijodimetaanin kanssa inertissä liuottimessa, esim. hiilivedyssä, esim. bentseenissä, eette-30 rissä, dietyylieetterissä, tai esterissä, esim. etikkaesteris-sä, sinkki/kupari-katalysaattorin läsnäollessa, joka on valmistettu esimerkiksi sinkkipölystä ja kupari(II)-asetaatista jääetikassa, ja pestään tämän jälkeen eetterillä. Reaktio tapahtuu mieluimmin huoneen lämpötilassa tai hieman lämmittäen, 35 esim. yli 30°C:seen.
Metyleeniryhmä -CH2- voidaan liittää myös diatsometaa-nilla, joka voi liittyä ensin pyratsoliinirenkaan muodostuessa 16 79838 maleiini-imidiin. Yhdistetään esimerkiksi in situ valmistetun diatsometaanin eetterinen liuos (valmistus, ks. Houben-Weyl,
Voi. X/4, s. 473 ff.) kaavan IV mukaisen maleimidin eetteri-sen liuoksen kanssa, jolloin additioyhdiste muodostuu spontaa-5 nisti tai hieman lämmittäen. Typen lohkaisu pyratsoliiniren-kaasta voi tapahtua huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. korkeintaan reaktioseoksen kiehumislämpötilaan. Lisäämällä katalysaattoria, esim. platina- tai kuparijauhetta voidaan typen lohkaisua nopeuttaa huoneen lämpötilassa.
10 Diatsometaani voidaan hajottaa myös inertissä liuotti- messa, esim. heksaanissa tai eetterissä, minkä jälkeen vapaa metyleeni reagoi kaavan IV mukaisen maleimidi-yhdisteen kanssa, jolloin syklopropaanirengas muodostuu suoraan. Diatsometaanin hajotus tapahtuu mieluimmin katalyyttisesti, esim. hie-15 nosti jakautuneessa muodossa olevan jalometallin, esim. kuparin, tai metallisuolan, esim. kupari(II)-kloridin tai kupari (II) -sulfaatin läsnäollessa.
Kaavan IV mukaisissa yhdisteissä, joissa merkitsee vetyä, suojataan imidofunktio ennen diatsometaanin ja amino-20 suojaryhmän reaktiota. Sopivia aminosuojaryhmiä ovat edellä menetelmän a) yhteydessä esitetyt.
Yhdisteen CI^ sijasta voidaan liittää myös yhdisteet CiHal^/ esim. CiCl^/ C(Br>2 tai joka liittyy kaavan IV mukaisen maleimidin olefiiniseen kaksoissidokseen, jolloin 25 muodostuu dihalogeeni-substituoitu syklopropaanirengas. Di-halogeeni-yhdiste voidaan muuntaa tämän jälkeen pelkistyksen avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Jälkitoimenpiteet
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan substituentit 30 , R2 ja R^ muuntaa niiden merkityksen puitteissa muiksi substituenteiksi R^, R2 ja R^. Näin voidaan muuntaa vapaa ami-noryhmä asyyliaminoryhmäksi, jossa R2 merkitsee alempialkano-yyliä tai alempialkaanisulfonyyliä ja R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä. Nämä jälkeenpäin suoritettavat toimenpiteet suo-35 ritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi seuraavasti: Fenyylirenkaassa olevan aminoryhmän asylointi:
Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 ja R^ 17 79838 merkitsevät vetyä ja on hiilivetytähde, fenyylirenkaassa oleva vapaa aminoryhmä voidaan substituoida sinänsä tunnetulla tavalla alempialkanoyyli- tai alempialkaanisulfonyyli-ryhmällä R2 tai alempialkyylitähteellä R2. Kun Rj^ on vety, on imidoryhmä suojatattava yhdellä tai useammalla edellä mainituista suojaryhmistä.
Tämä substituutio voi tapahtua esimerkiksi asyloimalla vastaavan alempialkanoyyli- tai alempialkaanisulfonyylitäh-teen R2 liittävällä sopivalla asylointiaineella.
Fenyylirenkaassa oleva aminoryhmä esiintyy vapaassa muodossa tai reaktiokykyisessä, s.o. asyloinnin mahdollistavassa, esimerkiksi silyylitähteillä suojatussa muodossa.
Jos kaavan I mukaisen yhdisteen fenyylirenkaassa oleva aminoryhmä substituoidaan alempialkaanisulfonyylillä, asy-lointiaineena käytetään esimerkiksi vastaavaa sulfonihappoa tai sen reaktiokykyistä, funktionaalista johdannaista, ensisijassa sen anhydridiä, esim. seka-anhydridiä. Sulfonihapon seka-anhydridi muodostetaan esimerkiksi kondensoimalla epäorgaanisen hapon, esim. halogeenivetyhapon, esim. kloorivedyn kanssa ja se on esimerkiksi vastaava sulfonihappohaloge-nidi, esim. sulfonihappokloridi tai -bromidi.
Jos aminoryhmä substituoidaan alempialkanoyylillä, asy-lointiaineena käytetään esimerkiksi itse vastaavaa karbok-syylihappoa tai sen reaktiokykyistä, funktionaalista johdannaista.
Reaktiokykyinen, s.o. karboksamidifunktion muodostava, funktionaalinen karboksyylihapon johdannainen on tämän kar-boksyylihapon anhydridi, mieluummin seka-anhydridi. Seka-an-hydridi muodostetaan esimerkiksi kondensoimalla toisen hapon, esim. epäorgaanisen hapon, esim. halogeenivetyhapon kanssa ja se on esimerkiksi vastaava karboksyylihappohaloge-nidi, esim. karboksyylihappokloridi tai -bromidi. Kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen muodostetaan tämän lisäksi kondensoimalla hiilihapon alempialkyylipuoliesterin, esim. hiilihapon etyyli-tai isobutyylipuoliesterin kanssa.
ie 79838
Asylointireaktiot suoritetaan mieluummin sopivan happoa sitovan aineen, esimerkiksi sopivan orgaanisen emäksen läsnäollessa. Sopiva orgaaninen emäs on esimerkiksi amiini, esim. tertiäärinen amiini, esim. trialempialkyyliamiini, esim. tri-metyyliamiini tai trietyyliamiini, syklinen tertiäärinen amiini, esim. N-metyylimorfoliini, bisyklinen amidiini, esim. diatsabisykloalkeeni, esim. l,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni tai l,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni (DBU) tai se on esimerkiksi pyridiinityyppinen emäs, esim. pyridiini. Sopiva happoa sitova aine on edelleen epäorgaaninen emäs, esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi.
Asylointireaktiot suoritetaan mieluummin inertissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa, hii-litetrakloridissa, klooribentseenissä, asetonissa, tetrahyd-rofuraanissa, etikkahappoetyyliesterissä, tai asetonitrii-lissä tai näiden seoksissa, mahdollisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. noin -40° - noin +i00°C:n, mieluimmin noin -10° - noin +50°C:ssa ja mahdollisesti iner-tin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Fenyylirenkaassa olevan vapaan aminoryhmän asylointi voi tapahtua sekä kaavan I mukaisessa lopputuotteessa että kaavojen II ja III ja IV mukaisissa välituotteissa edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Fenyylirenkaassa olevan aminoryhmän substituutio sulfolla:
Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 ja R3 merkitsevät vetyä ja R^^ on hiilivetytähde, voidaan fenyylirenkaassa oleva vapaa aminoryhmä substituoida sinänsä tunne- 19 79838 tulla tavalla sulfolla.
Tämä voi tapahtua esimerkiksi saattamalla kaavan I mukainen aminofenyyliyhdiste reagoimaan trietyyliamiinin kanssa rikkitrioksidikompleksissa.
5 Jotta imidofunktiota (R1 = vety) ei substituoida vedyl lä, tämä on suojattava edellä mainituilla aminoryhmillä. Fenyylirenkaassa olevan aminoryhmän alkylointi:
Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 ja R^ merkitsevät vetyä, voidaan fenyylirenkaassa olevan vapaa ami-10 noryhmä substituoida alempialkyylitähteen liittävän, sopivan alkylointiaineen, esim. alkyylihalogenidin, esim. metyylibro-midin kahdella ekvivalentilla dialempialkyyli-substituoiduksi aminoryhmäksi (R2 ja R^ = alempialkyyli).
Fenyylirenkaassa oleva vapaa aminoryhmä voidaan suojata 15 myös jollakin edellä mainituista, tavanomaisista aminosuoja-ryhmistä, esim. tert.-butoksi-karbonyyIillä ja metalloida tämän jälkeen näin suojattu aminoryhmä sopivalla metallointi-reagenssilla ja tämän jälkeen alkyloida alempialkyylitähdettä R2 tai R^ vastaavalla, reaktiokykyisellä, alkyloivalla yhdis-20 teellä.
Aminosuojaryhmien lohkaisun jälkeen saadaan monoalempi-alkyylisubstituoitu aminoryhmä (R2 = H ja R^ = alempialkyyli tai R2 = alempialkyyli ja R^ = H).
Sopivia metallointireagensseja ovat esimerkiksi litium-25 di-isopropyyliamidi tai butyylilitium. Tähdettä R2 vastaava reaktiokykyinen yhdiste on esimerkiksi kaavan R2~X tai R^-X mukainen yhdiste, jossa X merkitsee nukleofugista lähtöryhmää, esimerkiksi halogeeniatomia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, esim. metyylioksia tai tosyylioksia. 30 Jos imidofunktiota ei ole alkyloitava (R^ = vety), tämä on suojattava mahdollisesti jollakin edellä mainituista tavanomaisista suojaryhmistä.
Saatavien keksinnön mukaisten diastereomeeriseosten erotus optisesti puhtaiksi antipodeiksi tapahtuu sinänsä tunne-35 tulla tavalla, esim. fysikaalisten tai kemiallisten menetelmien mukaisesti, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla. Kuitenkin voidaan käyttää myös kromatografisia menetelmiä, esim. kiin- 20 79338 teä-neste-kromatografiaa. Helposti haihtuvat diastereomeeri-seokset voidaan erottaa myös tislaamalla tai kromatografiän avulla.
Keksinnön mukaisesti saatavien rasemaattien erotus op-5 tisesti puhtaiksi antipodeiksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kromatografiän avulla optisesti aktiivisissa adsorptiokerroksissa, esimerkiksi raakasokerissa. Rasemaatit voidaan myös liuottaa optisesti aktiivisiin liuottimiin ja kiteyttää siitä vaikeammin liukeneva optinen antipodi. Edel-10 leen käytetään optisten antipodien erilaista reaktiokykyisyyt-tä biologisen materiaalin, kuten mikro-organismien tai eristettyjen entsyymien suhteen, tai rasemaatti liuotetaan ja kiteytetään optinen antipodi ydintämällä yllä esitettyjen menetelmien mukaisesti saadun optisesti aktiivisen tuotteen pie-15 neliä määrällä.
Itse kaavan I keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen sijasta myös raseemisessa muodossa esiintyvä esiaste, esimerkiksi kaavan III mukainen välituote, jossa tai merkitsee hydroksia, voidaan erottaa optisesti puhtaiksi antipodeik-20 si ja muuntaa sitten tämän esiasteen optisesti puhdas antipodi kaavan I mukaisen lopputuotteen optisesti puhtaaksi anti-podiksi. Menetelmien a), b) ja c) mukaiset reaktiot eivät yleensä muuta 1- ja 5-C-atomin konfiguraatiota. Metyleenin additio kaavan IV mukaisen maleimidin olefiinisen kaksoissi-25 dokseen menetelmän c) mukaisesti tapahtuu yleensä stereospe-sifisesti (cis-additio).
Happoadditiosuoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla.
Menetelmä käsittää myös ne suoritusmuodot, joiden mukai-30 sesti välituotteina saatavat yhdisteet käytetään lähtöaineina ja suoritetaan loput menetelmän vaiheet näillä tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa; edelleen voidaan lähtöaineet käyttää johdannaisten muodossa tai muodostaa ne reaktion kuluessa.
35 Mieluimmin käytetään sellaisia lähtöaineita ja valitaan reaktio-olosuhteet siten, että saadaan alussa erityisen edullisiksi esitettyjä yhdisteitä.
21 79838 Lähtöaineet
Esillä olevan keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetulla 5 tavalla.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa X merkitsee halogeenia tai nitroa, on esitetty saksalaisessa hakemusjulkaisussa 27 40 562.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X merkitsee esim. 10 nitrosoa tai hydroksiaminoa, tai vaihdettavaa ryhmää, esim.
karbamoyyliä tai atsidokarbonyyliä, tai suojattua aminoa, ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi sinänsä tunnetulla tavalla siten, että kaavan ___(VI) I I \ X VVi;’ c c *=* \» ✓ \> mukainen yhdiste, jossa ja Y4 merkitsevät samaa kuin kaavan 15 m yhteydessä ja X' merkitsee nitrosoa tai hydroksiaminoa, karboksyyliä tai suojattua aminoa, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -NH-R^ tuotavan yhdisteen kanssa ja muunnetaan näin saatavassa yhdisteessä karboksyyliryhmä vaihdettavaksi ryhmäksi, esim. karbamoyyliksi tai atsidokar-20 bonyyliksi ja/tai haluttaessa muunnetaan keksinnön mukaisesti saatava kaavan II mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai saatava vapaa yhdiste suolaksi ja/tai ero-25 tetaan saatava isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Menetelmä voidaan suorittaa edellä menetelmän b) yhteydessä esitetyissä reaktio-olosuhteissa. Kaavan II mukaisessa yhdisteessä olevan karboksyyliryhmän X' muunto atsidokarbonyy-li- tai vast, karbamoyyliryhmäksi voidaan suorittaa julkaisus-30 sa Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, viimeinen painos, aromaattisille karboksyyliryhmille esitettyjen johdannaisten muodostamismenetelmien mukaisesti.
22 79838
Kaavan III mukaiset lähtömateriaalit ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi sinänsä tunnetulla tavalla siten, että kaavan / ·*- νΑ./'Γ’Λ (vh), % “ mukainen yhdiste, jossa symboleilla R2 ja R3 on kaavan I yh-5 teydessä esitetty merkitys ja symbolilla kaavan III yhteydessä esitetty merkitys ja Hai merkitsee klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan hc=chco2y2 (VIII) mukaisen akryylihappojohdannaisen kanssa, jossa symbolilla Y2 on kaavan III yhteydessä esitetty merkitys, ja haluttaessa 10 erotetaan saatava isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa julkaisuissa Mc Coy L.L. - J.A.C.S. 1958, 80, 6568 ja 1962, 84, 2246, samoinkuin J.Org.Chem. 1960, 25, 2078 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
15 Kaavan IV mukaiset lähtömateriaalit, joissa R^ merkitsee vetyä ja toinen tähteistä R2 ja R^ merkitsee asetyyliä ja toinen vetyä, ja niiden valmistus on esitetty julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa 71-35,259, ks. myös CAS rek. n:o 34648-97-0.
20 Kaavan IV mukaiset lähtömateriaalit, joissa symbolilla R.j on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai sulfoa ja R^ merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, valmistetaan esim. siten, että kaavan I—Ϊ (IX), ✓V\> R1 mukainen maleimidiyhdiste, jossa symbolilla R^ on kaavan I yh-25 teydessä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan 23 79838 *Χ >-»2ΘχΘ (X)* mukaisen diatsoniumsuolan kanssa, jossa symbolilla X on kaavan II yhteydessä esitetty merkitys ja Hai merkitsee klooria tai bromia, ja saatavassa yhdisteessä muunnetaan X osakaavan -NR2(R3) mukaiseksi ryhmäksi ja/tai haluttaessa muunnetaan 5 saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai saatava vapaa yhdiste suolaksi.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen diatsoniumsuolan kanssa suoritetaan julkaisun Rondestvedt Ch.
S. ja Vogl O., JACS, 77' 2313-2315 (1955) ohjeiden mukaisesti. 10 Ryhmän X muunto osakaavan -NR2(R3) mukaiseksi ryhmäksi on esitetty edellä menetelmän a) yhteydessä ja osassa "jälkitoimen-piteet".
Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan III mukaisten yhdisteiden mukaisesti julkaisuissa Ma Coy L.L., 15 JACS, 1958, 80, 6258 ja 1962, 84, 2246, sekä JOCS, 1960, 25, 2078 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
Kaavojen VII, VIII, IX ja X mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
20 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpö tilat on esitetty Celsius-asteina.
Lyhennykset Sp. = sulamispiste Kp. = kiehumispiste 25 Esimerkki 1; 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 25,9 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo (3.1.0)heksaani-2,4-dionia (valmistus, ks. DE-kuulutus-julkaisu 2 740 562) 700 ml:ssa etanolia, lisätään 1,4 g 5 %: 30 sta palladium/hiili-katalysaattoria ja sitä hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa vedyn atmosfäärissä. Ve-dynoton (teor. 7500 ml) loputtua reaktioseos laimennetaan 1 ml:11a etanolia, vapautetaan katalysaattorista ja haihdutetaan.
24 79838 Näin saatava tuote kiteytetään etanolista. Saadaan otsikko-yhdiste, sp. 183-185°.
Esimerkki 2; a) 1-(3-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni 5 Esimerkin 1 mukaisesti liuotetaan 600 mg 1-(3-nitrofe- nyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia 30 mlraan etanolia ja pelkistetään 5 %:sen palladium/hiilen (60 mg) läsnäollessa vedyllä. Hydrauksen päätyttyä seos laimennetaan etanolilla ja vapautetaan katalysaattorista suodattamalla HYFLO-10 Super-Cel :in läpi. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännös kiteytetään etikkaesteri-petrolieetteri-seoksesta ja näin saadaan otsikkoyhdiste vaalean roosan värisinä kiteinä, sp. lasia?0 ja Rf-arvo 0,47 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi:metanoli 10:1 tai 0,52 järjestel-15 mässä metyleenikloridi:metanoli:jääetikka 40:5:1.
Lähtöaineen valmistus: b) 2-kloori-2-(3-nitrofenyyli)-etikkahappoetyyliesteri
Seosta, jossa on 97 g 3-nitromantelihappoetyyliesteriä ja 69 ml tionyylikloridia, sekoitetaan yön yli huoneen lämpö-20 tilassa. Tämän jälkeen lisätään muutama pisara pyridiiniä ja kaasunkehityksen loputtua seosta sekoitetaan vielä n. 2 tuntia 100°:ssa. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan pois vesisuihkutyhjössä ja tislataan tämän jälkeen suurtyhjössä. Otsikkoyhdiste b) saadaan keltaisena öljynä, kp. 134°, 0,06 25 mbaarissa ja R^-arvo 0,5 piihappogeeliohutkerroslevyillä metyleenikloridi- järjestelmässä .
c) 1-(3-nitrofenyyli)-1,2-syklopropaanidikarboksyylihappodi-etyyliesteri
Suspensioon, jossa on 12,3 g natriumhydridiä (55-60 %: 30 sta parafiiniöljyssä) 67 mlrssa tolueenia, lisätään sekoittaen ja N2-atmosfäärissä seos, jossa on 68,2 g 1-kloori-1-(3-nitrofenyyli) -etikkahappoetyyliesteriä ja 30,5 ml akryylihappo-etyyliesteriä, tipoittain hitaasti reaktioastian n. 50°:n sisälämpötilassa. Reaktion käynnistämiseksi ja nopeuttamiseksi 35 reaktioseokseen lisätään silloin tällöin muutama pisara alko-holi/eetterin 1:1-seosta. Reaktion päätyttyä lisätään tipoittain varovasti 350 ml vettä. Uutetaan 2 kertaa eetterillä, 25 79838 orgaaninen faasi pestään 2 kertaa vedellä ja kerran laimennetulla keittosuolaliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen suodatetaan, liuos haihdutetaan kuivaksi ja kromatografoidaan metyleenikloridilla käyttämällä 1 kg 5 piihappogeeliä 0,063-0,280 mm. Siten saadaan otsikkoyhdiste c) ruskeana öljynä, jonka R^-arvo on 0,15 piihappogeeliohut-kerroslevyillä metyleenikloridi-järjestelmässä.
d) 1-(3-nitrofenyyli)-1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo 150 ml:aan metanolia liuotetaan 14,2 g 1- (3-nitrofenyy-10 li)-1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo-dietyyliesteriä ja lisätään 100 ml 1,0 N natriumhydroksidia. Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen tummanruskeasta liuoksesta erotetaan liuotin. Jäähdyttäen 0°:seen lisätään seokseen 50 ml 1,0 N suolahappoa ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Eetteritaasit pestään 15 useita kertoja pienellä määrällä vettä, kuivataan magnesium- sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saadut kiteet kiteytetään uudelleen kiehuvasta etikkaesteristä lisäämällä petrolieetteriä. Saadaan otsikkoyhdiste d) vaaleanbei-geinä kiteinä, sp. 167-170° ja R^ = 0,2 piihappogeeliohutker-20 roslevyillä järjestelmässä metyleenikloridirmetanoli:jääetikka 40:5:1.
e) 1-(3-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 9,8 g 1-(3-nitrofenyyli)-1,2-syklopro-paanidikarboksyylihappoa ja 4,9 g virtsa-ainetta 250 ml:ssa 25 ksyleeniä (isomeeriseos), sekoitetaan n. 16 tuntia n. 150°:n haudelämpötilassa. Sitten ksyleeni haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös jaetaan kaksi kertaa etikkaesterin ja veden välillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan MgSO^:n päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Kiteytetään uudelleen 30 etikkaesteri/petrolieetteristä, minkä jälkeen saadaan otsikko-yhdiste e) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 173-174° ja R^ = 0,3 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleeniklori-di:etikkesteri 4:6.
Esimerkki 3: 35 a) 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-dioni
Liuosta, jossa on 1,5 g 3-metyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3- 26 79838 atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia 50 ml:ssa etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa. Hyd-rauksen päätyttyä katalysaattori erotetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteri/petroli-5 eetteristä. Saadaan otsikkoyhdiste vaalean roosan värisinä kiteinä, sp. 137-139° ja Rf-arvo 0,47 piihappogeeliohutker-roslevyillä järjestelmässä metyleenikloridiimetanoli 15:1. Lähtömateriaalin valmistus: b) 3-metyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-10 2,4-dioni 25 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 2,32 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia ja lisätään typpiatmosfäärissä 0,3 g natriumhydridiä (tekn. Fluka). Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen 15 seos jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,93 ml metyylijodidia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 5 tuntia edelleen, minkä jälkeen ylimääräinen natriumhydridi hajotetaan lisäämällä metanolia. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etikkaesteri/veden 20 ja konsentroidun, vesipitoisen keittosuolaliuoksen välillä. Vesipitoiset faasit pestään kerran etikkaesterillä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteytetään uudelleen etik-kaesteri/petrolieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste 25 b) värittöminä kiteinä, sp. 148-150° ja R^-arvo 0,7 piihappo-geeliohutkerrcslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi:meta-noli:jääetikka 40:5:1.
Esimerkki 4: 3-etyyli-1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-30 dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 4,1 g 3-etyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 120 ml: aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,2 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyhdis-35 te, joka sulaa etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun ; uudelleenkiteyttämisen jälkeen 116-118°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 27 79838 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.o)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 2 ml:sta etyyli-jodidia esimerkin 3 mukaisesti, sp. 155-157° (etikkaesteri/ petrolieetteri).
5 Esimerkki 5: 1-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo(3.1.0) heksaani-2 ,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 3,4 g 1-(4-nitrofenyyli) -3-n-propyyli-3-atsabisyklo(3. 1.0)heksaani-2,4-dionia 10 120 ml:ssa etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,2 g) läsnäollessa ja viimeistellään. Saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 114-115°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 15 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 2,44 ml:sta pro-pyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti. Sp. 97° (eetteri). Esimerkki 6; 1 -(4-aminofenyyli)-3-isopropyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaa-20 ni-2,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 3,4 g 3-isopropyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 100 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,17 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikko-25 yhdiste, joka sulaa etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 160-163°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0]heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 2,5 ml:sta iso-30 propyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti, sp, 115-118° (etik-kaesteri/petrolieetteri).
Esimerkki 7: 1-(4-aminofenyyli)-3-n-butyyli-3-atsabisyklo(3.1.0]heksaani- 2,4-dioni 35 Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 4,0 g 3-n-butyyli-1- (4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 120 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,2 28 79838 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsik-koyhdiste, joka sulaa eetteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 95-98°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 5 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 2,9 ml:sta n-butyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti; keltainen öljy, Rf-arvo 0,2 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä hek-saaniretikkaesteri 2:1.
10 Esimerkki 8: 1-(4-aminofenyyli)-3-isobutyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2.4- dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 0,55 g 3-isobutyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 15 25 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikko-yhdiste, joka sulaa eetteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 115-117°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 20 1 -(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 3,5 ml:sta iso-butyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti, sp, 100-101° (etikka-esteri/petrolieetteri).
Esimerkki 9: 25 1-(4-aminofenyyli)-3-n-pentyyli-3-atsabisyklo(3.1.0) heksaani- 2.4- dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 5,3 g 1 -(4-nitrofenyyli) -3-n-pentyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 150 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,25 g) 30 läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyh-diste, joka sulaa etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 113-115°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 35 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 3,3 ml:sta pen- tyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti; keltainen öljy, R^-arvo 0,52 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä heksaa- 29 79838 ni:etikkaesteri 4:6.
Esimerkki 10: 1- (4-aminofenyyli)-3-neopentyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaa-ni-2,4-dioni 5 Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 0,85 g 3-neopentyy- li-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dio-nia 30 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan ot-sikkoyhdiste, joka sulaa eetteri/petrolieetteristä suorite-10 tun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 140-143°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natrimhydridiä (tekn. Fluka) ja 3,3 ml:sta neopen-tyylijodidia esimerkin 3 mukaisesti, sp. 118-119° (eetteri/ 15 petrolieetteri).
Esimerkki 11: 1-(4-aminofenyyli)-3-n-heptyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 5,0 ml 3-n-heptyyli-20 1 -(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 100 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,3 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikko-yhdiste, joka sulaa eetteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 78-79°:ssa.
25 Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 3,9 ml:sta n-heptyylibromidia esimerkin 3 mukaisesti; saadaan keltainen öljy Rf-arvolla 0,55 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjes-30 telmässä heksaani:etikkaesteri 4:6.
Esimerkki 12: 1-(4-aminofenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)-heksaani-2,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 0,5 g 3-sykloheksyyli-35 metyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 30 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa vedyllä ja suoritetaan loppuvaiheet.
30 79838
Saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa etikkaesteri/petrolieet-teristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 125-128°: ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 2,3 g:sta 5 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo 3.1.0 heksaani-2,4-dionia, 0,36 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 1,7 g:sta syklo-heksyylimetyylikloridia esimerkin 3 mukaisesti, sp. 125-128° (eetteri/petrolieetteri).
Esimerkki 13: 10 1-(4-aminofenyyli)-3-bentsyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 2,0 g 3-bentsyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 100 ml:aan etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,2 g) 15 läsnäollessa vedyllä ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 154-155°:ssa.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 2,3 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 20 0,3 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 1,2 ml:sta bent- syylikloridia esimerkin 3 mukaisesti, sp. 147-149° (etikka-esteri) .
Esimerkki 14: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni 25 Lasipommiputkessa sekoitetaan 2,3 g 1-(4-aminofenyyli)- 1,2-syklopropaani-dikarboksyylihappoa 80 ml:ssa n. 1 N meta-nolista ammoniakkiliuosta 7 päivää 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä ja tämän jälkeen kromatogra-foidaan heksaani:etikkaesterillä 4:6 piihappogeelin kautta.
30 Etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan valkoisina kiteinä otsikkoyhdiste, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-aminofenyyli)-1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo 35 20 g 1-(4-nitrofenyyli)-1,2-syklopropaanidikarboksyyli- happoa liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen läsnäollessa. Saatu suspensio laimennetaan 31 79838 metanolilla ja saostunut tuote saatetaan liukenemaan lisäämällä 1 ekvivalentti metanolista suolahappoa. Tämän jälkeen suodatetaan katalysaattori pois. Haihdutetaan tyhjössä osa liuottimesta pois, lisätään 1 ekvivalentti 1,0 N natriumhyd-5 roksidia ja haihdutetaan tämän jälkeen kuivaksi. Kiteytetään saatu jäännös vedestä ja kuivataan tämä tyhjössä KOH-pille-rien päällä 60°:ssa. Saadaan otsikkoyhdiste b) vaaleanruskeina kiteinä sp. yli 230° ja R^-arvo 0,55 piihappogeeliohut-kerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi/metanoli-jää-10 etikka 20:10:2.
Esimerkki 15: 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.1.0)heksaani- 2,4-dioni
Lasipommiputkessa sekoitetaan seitsemän päivää 100°: 15 ssa seosta, jossa on 220 mg 1 -(4-aminofenyyli)-1,2-syklopro-paanidikarboksyylihappoa, 10 ml metanolia ja 0,26 ml metyy-liamiinia (40 %). Seos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kro-matografoidaan heksaani:etikkaesterillä 4:6 piihappogeeli-pylvään läpi. Etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun 20 uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan kellertävinä kiteinä otsikkoyhdiste, joka on identtinen esimerkin 3a) mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
Esimerkki 16: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)hek-25 saani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 52 mg 1-(4-aminofenyyli)-1,2-syklo-propaanidikarboksyylihappo-2-N-propyyliamidia ja 5 ml ksy-leeniä (isomeeriseos), sekoitetaan 24 tuntia 150°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan etikkaesteriin, suodate- ® 30 taan Hyflo-Supercel :in läpi ja kiteytetään lisäämällä pet-rolieetteriä. Saadaan otsikkoyhdiste, joka on identtinen esimerkin 5 mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo-35 2-N-propyyliamidi
Liuokseen, jossa on 2,5 g 1-(4-nitrofenyyli)-1,2-syk-lopropaani-dikarboksyylihappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, 32 7 9 8 3 8 lisätään 2,1 g N,Ν'-disykloheksyylikarbokdi-imidiä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suspensioon lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain liuos, jossa on 0,83 ml propyyliamiinia ja 10 ml tetrahydrofuraania. Sitä sekoi-5 tetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on täydellinen. Liuotin haihdutetaan pois, jäännökseen lisätään vettä ja 1 ekvivalentti natriumhydroksidia ja suodatetaan saostunut virtsa-aine pois. Suodokseen lisätään 1 ekvivalentti suolahappoa ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faa-10 sit pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Etikkaesteri/eetteri/petro-lieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste b) valkoisina kiteinä, sp. 154-155° ja Rf-arvo 0,45 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä 15 metyleenikloridi:metanoli:jääetikka 40:5:1.
c) 1 - (4-aminofenyyli)-1 , 2-syklcpropaanidi karboksyylihappo-2-N-propyyliamidi 30 ml:aan etanolia liuotetaan 1,5 g 1-(4-nitrofenyyli)- 1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo-2-N-propyyliamidia ja 20 hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen läsnäollessa. Reaktioseos laimennetaan loppuvaiheita varten 1:1 metanolilla, vapautetaan suodattamalla katalysaattorista ja haihdutetaan tämän jälkeen. Isopropanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste c) vaaleanbeigeinä kiteinä, 25 sp. 170-172° (haj.) ja R^-arvo 0,3 piihappogeeliohutkerros-levyillä järjestelmässä metyleenikloridi:metanoli:jääetikka 40:5:1.
Esimerkki 17: 1- (4-asetyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0) heksaani-2,3-30 dioni
Liuokseen, jossa on 4 g 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo (3.1.0)heksaani-2,4-dionia ja 120 mg dimetyyliaminopyri-diiniä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,4 ml asetanhydridiä 10 ml:ssa tetrahydro-35 furaania, ja annetaan sen sekoittua yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 0,5 ml etanolia, sekoitetaan tunnin ajan ja suodatetaan. Kiteet pestään 33 79338 tetrahydrofuraanilla ja eetterillä. Saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. yli 230° ja R^ 0,3 piihappogeeliohut-kerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi:metanoli 10:1. Esimerkki 18; 5 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni 61 mg 1 -(4-asetyyli-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1 . O)-heksaani-2,4-dionia sekoitetaan 3 tuntia 100°:ssa 0,5 ml:ssa n. 18 %:sta suolahappoa. Reaktioseos jäähdytetään 0°:seen ja saatetaan pH-arvoon 7 kyllästetyllä, vesipitoisella bikarbo-10 naattiliuoksella. Kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä kylmää vettä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan otsikkoyhdiste, joka on identtinen esimerkin 1 mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
Esimerkki 19: 15 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1.o)hek- saani-2,4-dioni ^-atmosfäärissä sekoitetaan 1,2 g 1-(4-asetyyliamino-fenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 120 mg nat-riumhydridiä ja 25 ml N,N'-dimetyyliformamidia 15 minuuttia 20 50°:ssa. Jäähdytetään 20°:seen, minkä jälkeen lisätään hi taasti tipottain liuos, jossa on 0,32 ml metyylijodidia 2,5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen natriumhydridi hajotetaan metano-lilla ja reaktioseos vapautetaan suurtyhjössä liuottimesta.
25 Jäännös jaetaan useita kertoja etikkaesterin ja laimennetun keittosuolaliuoksen välillä. Orgaaniset faasit suodatetaan magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen, haihdutetaan ja kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 183-184° ja 30 Rf 0,37 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi :metanoli 10:1.
Esimerkki 20: 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-dioni 35 Seosta, jossa on 130 mg 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3- roetyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia ja 1 ml n.
18 %:sta suolahappoa sekoitetaan n. 4 tuntia 100°:ssa. 0°:ssa 34 79838 reaktioseos saatetaan kyllästetyllä, vesipitoisella sooda-liuoksella pH-arvoon 9-10 ja uutetaan kaksi kertaa etikka-esterillä. Orgaaniset faasit pestään neutraaliksi pienellä määrällä vettä, laimennetulla keittosuolaliuoksella, kuiva-5 taan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste, joka on identtinen esimerkin 3a) mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
Esimerkki 21: 10 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 202 mg 1-(4-aminofenyyli)-3-atsa-bisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 10 ml:ssa metanolia, lisätään 0°:ssa tipoittaan 5 ml n. 0,3 molaarista diatsometaani-15 liuosta. Reaktioseoksen annetaan seistä 16 tuntia, haihdutetaan ja jaetaan kaksi kertaa etikkaesterin ja veden välillä. Orgaaniset faasit suodatetaan magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivatuksen jälkeen, haihdutetaan ja kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Saadaan otsikkoyhdiste, joka 20 on identtinen esimerkin 3a) mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa. Esimerkki 22: 1-(4-metaanisulfonyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2 ,4-dioni
Seokseen, jossa on 3 g 1 -(4-aminofenyyli)-3-atsabisyk-25 lo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 90 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja 37 ml pyridiiniä, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen tipottain liuos, jossa on 1,2 ml metaanisulfonihappokloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 16 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos vapautetaan tyhjössä liuottimesta. Jään-30 nös liuotetaan 100 mlraan vettä ja saatetaan suolahapolla pH-arvoon 1. Sekoitetaan edelleen, suodatetaan kiteet pois ja kiteytetään nämä uudelleen metanolista. Saadaan otsikkoyhdiste valkoisenoransseina kiteinä, sp. 208-209° ja R^-arvo 0,32 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleeniklo-35 ridi .-metanoli 10:1.
35 79838
Esimerkki 23; 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.1.0)-heksaani-2,4-dioni 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,3 g 3 —(4 — 5 asetyyliaminofenyyli)-2,5-dihydro-1H-pyrroli-2,5-dionia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain 100 ml 0,3 N eetteristä diatsometaaniliuosta ja sekoitetaan 16 tuntia jää-hauteessa. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään eetterillä ja suspendoidaan 60 ml:aan etanolia. Tätä seosta kuumen-10 netaan 20 minuuttia palautusjäähdyttäen, suodatetaan ja jäähdytetään. Valkoiset kiteet suodatetaan pois ja saadaan otsik-koyhdiste, joka on identtinen esimerkin 19 mukaisen otsikko-yhdisteen kanssa.
Esimerkki 24: 15 1 - (4-asetyyli-N-metyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1 .0J- heksaani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 3,9 g 1-(4-metyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia, 180 ml tetrahydrofu-raania, 0,2 g dimetyyliaminopyridiiniä ja 2 ml etikkahappo-20 anhydridiä, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään 5 ml etanolia, sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja haihdutetaan tämän jälkeen tyhjössä. Jäännös jaetaan kaksi kertaa etikkaesterin (500 ml) ja veden (50 ml) välillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan mag-25 nesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan ja kiteytetään etikkaesteristä. Saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä (sp. 194-195°) ja R^-arvo 0,35 piihappogeeliohutker-roslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi:metanoli 10:1. Esimerkki 25: 30 1-(4-N-asetyyli-N-metyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyk- lo(3.1.O)heksaani-2,4-dioni 40 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 1,7 g 1 — (4 — asetyylimetyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani- 2,4-dionia ja siihen sekoitetaan typpiatmosfäärissä 216 mg 35 natriumhydridiä. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään 0°:seen ja lisätään 0,9 ml metyylijodidia. Sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja tämän jäi- 36 79838 keen 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen natriumhyd-ridi hajotetaan lisäämällä metanolia ja seos vapautetaan tämän jälkeen tyhjössä liuottimesta. Jäännös jaetaan etikka-esteri/veden ja laimennetun vesipitoisen natriumkloridiliuok-5 sen välillä. Vesipitoiset faasit pestään kerran etikkaeste-rillä. Yhdistetyt, magnesiumsulfaatin päällä kuivatut ja suodatetut orgaaniset faasit haihdutetaan. Saadusta öljystä poistetaan kaasu useiden tuntien kuluessa suurtyhjössä n. 40°:ssa. Saadaan otsikkoyhdiste keltaisena viskoosina hart-10 sinä, R^-arvo 0,36 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridi:metanoli 15:1.
Esimerkki 26: 1 - (4-dimetyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1 . 0) -heksaani-2,4-dioni ja 1 -(4-metyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-15 atsabisyklo(3.1.0]heksaani-2,4-dioni 50 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 2,16 g 1-(4-metyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia ja siihen lisätään typpiatmosfäärissä 300 mg natriumhydridiä. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisätään ti-20 pottain tämän jälkeen 0°:ssa liuos, jossa on 0,95 ml metyyli jodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, ylimääräinen natriumhyd-ridi hajotetaan pienellä määrällä etanolia ja liuotin poistetaan. Jäännös jaetaan kaksi kertaa etikkaesterin ja vesi-25 pitoisen natriumkloridiliuoksen välillä, minkä jälkeen orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä heksaani:etiikkaesterillä 1:1. Saadaan fraktio I, R^-arvo 0,35, ja fraktio II, R^-arvo 0,25 piihappogeeliohutkerroslevyillä 30 järjestelmässä etikkaesteri:heksaani 1:1. Fraktion I eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1-(4-dimetyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani- 2,4-diöni valkoisina kiteinä, sp. 140-141°. Fraktion II etik-kaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen 35 jälkeen saadaan 1-(4-metyyliaminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabi-syklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni valkoisina kiteinä, sp. 128-129°.
37 7 9 8 3 8
Esimerkki 27; 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-allyyli-3-atsabisyklo (3.1.0)-heksaani-2,4-dioni 25 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 1,2 g 1-(4-5 asetyyliaminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia ja siihen lisätään typpiatmosfäärissä 180 mg natriumhydridiä. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kirkas keltainen liuos jäähdytetään jää-vesihauteessa ja siihen lisätään tipottain liuos, jossa on 0,65 ml allyylibromidia 5 ml:ssa 10 dimetyyliformamidia. Sekoitetaan yön yli ja tämän jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös jaetaan kaksi kertaa etikkaeste-rin ja veden välillä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan ja tuote kiteytetään etikkaesteri/eetteri/petrolieetteristä. Saadaan otsik-15 koyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 113-116° ja R^-arvo 0,33 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleeniklo-ridirmetanoli 10:1.
Esimerkki 28: 1 -(4-aminofenyyli)-3-allyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)-heksaani-20 2,4-dioni
Seosta, jossa on 2,2 g 1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-3-allyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, 8 ml vettä ja 8 ml konsentroitua suolahappoa, sekoitetaan 3 tuntia 100°: ssa. Laimennetaan pienellä määrällä vettä, jäähdytetään jää-25 vesihauteessa ja seos tehdään alkaliseksi 30 %:sella natrium-hydroksidilla. Se uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. Orgaaniset faasit pestään useita kertoja vedellä ja kerran vesipitoisella konsentroidulla keittosuolaliuoksella, kuivataan MgSO^:n päällä ja suodatetaan. Suodoksen haihduttamisen jäl-30 keen jäännös kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Saadaan otsikkoyhdiste vaaleanbeigeinä kiteinä, sp. 104-106° ja R^-arvo 0,57 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä metyleenikloridirmetanoli 10:1.
Esimerkki 29: 35 1-(4-aminofenyyli)-3-propargyyli-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaa ni-2 ,4-dioni
Seosta, jossa on 0,54 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-propargyy- 38 79838 li-3-atsabisyklo(3.1.O)heksaani-2,4-dionia ja 1,5 g tinajauhetta 4 mlrssa vettä ja 4 ml:ssa konsentroitua suolahappoa sekoitetaan tunnin ajan 100°:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan 20 ml :11a 5 vettä, suodatetaan ja tehdään alkaliseksi lisäämällä natrium-hydroksidia. Reaktioseos uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään laimennetulla, vesipitoisella keittosuola-liuoksella neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etikkaesteri/petroli-10 eetteristä uudelleen. Saadaan otsikkoyhdiste, sp. 106-109° ja R^-arvo 0,12 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä heksaani:etikkaesteri 1:1.
Käytetty lähtöaine syntetisoidaan esimerkin 3 mukaisesti lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo-15 (3.1 . O)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (Fluka, tekn.) ja 1,9 mlrsta propargyylibromidia 50 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia. Se sulaa etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 163-165°:ssa ja sen R^-arvo on 0,33 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmäs-20 sä heksaaniretikkaesteri 1:1.
Esimerkki 30: 1-(4-aminofenyyli)-3-n-dekyyli-3-atsabisyklo(3.1.o)heksaani- 2,4-dioni
Esimerkin 3 mukaisesti liuotetaan 6,0 g 3-n-dekyyli-1-25 (4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo/3.1.0; heksaani-2,4-dionia 120 mitään etanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,3 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa etikkaesteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 92-94°:ssa.
30 Käytetty lähtöaine syntetisoidaan lähtemällä 4,6 g:sta 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.o)heksaani-2,4-dionia, 0,72 g:sta natriumhydridiä (tekn. Fluka) ja 5,3 ml:sta 1-dekyylibromidia esimerkin 3 mukaisesti; keltainen öljy, R^-arvo 0,50 piihappogeeliohutkerroslevyillä järjestelmässä 35 heksaani:etikkaesteri 1:1.
39 79838
Esimerkki 31: a) 1S-5R-1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni
Liuos, jossa on 1,3 g 1S-5R-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsa-5 bisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia 70 ml:ssa etanolia, hydra-taan esimerkin 1 mukaisesti 5 %:sen palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa vedyllä ja suoritetaan loppuvaiheet. Etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan otsik-koyhdiste, sp. 203° ja (a)^ = ”66^ ± 1^ (metanoli, c = 0,634) . 10 Lähtöaineen valmistus: b) 1S-5H-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni Lähtemällä 2,75 g:sta 1S-2R-1-fenyyli-1,2-syklopropaa-nidikarboksyylihappoa ( (a)= -193° ± 1° (metanoli, c = 15 1,09)) valmistetaan nitraamalla 3,45 ml:11a konsentroitua rik kihappoa ja 2 ml :11a typpihappoa 1S-2R-1-(4-nitrofenyyli)- 1,2-syklopropaanidikarboksyylihappo ((ct)^ = -216° ± 1° (metanoli, c = 0,966)). Tämä tuote muunnetaan kiehuvassa ksy-leenissa virtsa-aineen (1,45 g) läsnäollessa otsikkoyhdis-20 teeksi ((a)^ = -82° ± 1° (metanoli, c = 0,967)).
Esimerkki 32: (-)1S-5R-1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dioni ja (+)1R-5S-1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)-heksaani-2,4-dioni 25 Lasipylvääseen lisätään 380 g triasetyyliselluloosaa, joka voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa Chromatographie 6, 277 (1973) esitetyn menetelmän mukaisesti, etanoli:veden 95:5-seoksessa. Tämän pylvään päälle lisätään 400 mg 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia. Kro-30 matografoidaan etanoli/vedellä 95/5 5-6 baarin paineessa ja virtausnopeudella 350 ml/h. Ensin eluoidaan esimerkin 31a) otsikkoyhdisteen kanssa identtinen (-)-enantiomeeri ja sitten (+)-enantiomeeri. Tuotteet eristetään erikseen, suodatetaan liuenneen triasetyyliselluloosan erottamiseksi piihappogee-35 Iin kautta ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan (-)-enantiomeeri, sp. 202-204° ja (a)^ = -65° ± 1° (metanoli, c = 0,5) sekä (+)-enantiomeeri, sp. 198-201° ja (a)j^ = -65°+ 1° 40 79838 (metanoli, c = 0-4) .
Esimerkki 33:
Lakkatabletit, joka sisältävät 300 mg 1-(4-aminofenyy- li)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4-dionia, voidaan valmis- 5 taa seuraavasti:
Koostumus 10 000 tablettia varten 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaa- ni-dionia 3000,0 g maissitärkkelystä 680,0 g 10 kolloidista piihappoa 200,0 g magnesiumstearaattia 20,0 g steariinihappoa 50,0 g natriumkarboksimetyylitärkkelysta 250,0 g vettä q.s.
15 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo(3.1.0)heksaani-2,4- dionin, maissitärkkelyksen (50 g) ja kolloidisen piihapon seos muokataan kosteaksi massaksi tärkkelysliisterin kanssa, joka on valmistettu 250 g:sta maissitärkkelystä ja 2,2 kg: sta demineralisoitua vettä. Tämä puristetaan sitten seulan 20 läpi, jonka silmäkoko on 3 mm, ja kuivataan 45°:ssa 30 minuuttia leijukerroskuivurissa. Kuiva granulaatti puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1 mm, sekoitetaan edellä seulotun (1 mm:n seula) seoksen kanssa, jossa on 330 mg maissi-tärkkelystä, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja natrium-25 karboksimetyyliselluloosa, ja puristetaan hieman kaareviksi tableteiksi.
Puristeet päällystetään rakeistuskattilassa, jonka läpimitta on 45 cm, liuoksella, jossa on 20 g sellakkaa ja 40 g hydroksipropyylimetyylisellulosaa (alhainen viskositeetti) 30 100 g:ssa metanolia ja 1350 g:ssa metyleenikloridia, suihkut tamalla tasaisesti 30 minuutin ajan; tällöin kuivataan puhaltamalla samanaikaisesti ilmaa, jonka lämpötila on 60°.
Yllä mainitun vaikuttavan aineen sijasta voidaan käyttää myös samaa määrää jotakin toista edellä esitettyjen esi-35 merkkien mukaista vaikuttavaa ainetta.

Claims (2)

4, 79838
1. Menetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti käyttökelpoisten atsabisyklo[3.1.0]heksaani-2,4-dionien valmistamiseksi /l\_ S~\ n /t\ is U \..v^! ( ' jossa kaavassa R-j^ merkitsee vetyä, R2 merkitsee vetyä, sul-foa, C-L-C-y-alkanoyyliä tai cy-Cy-alkaanisulfonyyliä ja R3 merkitsee vetyä tai Rj^ merkitsee C1-C12-alkyyliä, C2-C12-alkenyyliä, C2-C7-alkynyyliä, C3-C10-sykloalkyyliä, C3-C10-sykloalkenyyliä, C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyliä, C3-C6-sykloalkyyli-C2-C4-alkenyyliä tai C3-Cg-sykloalkenyyli-C1-C4-alkyyliä, R2 merkitsee vetyä, Cj-Cy-alkyyliä, sulfoa, Cj-Cy-alkanoyyliä tai Cj-Cy-alkaanisulfonyyliä, ja R3 merkitsee vetyä tai C^-Cy-alkyyliä, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II ___(II) I I \ X, u mukaisessa yhdisteessä, jossa symbolilla R^^ on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys ja X merkitsee typpeä sisältävää, pelkistettävää ryhmää, halogeenia, karbamoyyliä, atsidokar-bonyyliä tai suojattua aminoryhmää, tai tämän yhdisteen suo- /r2 lassa muunnetaan X ryhmäksi - N , tai XR3 42 79838 b) kaavan III i~i--( γ*> <ιπ>· Α,Α '"Λ, mukainen yhdiste, jossa symbolilla R2 ja R3 on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, ja Y2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksia, halogeenia, alempialkoksia, si-lyylioksia tai sulfonyylioksia tai yhdessä happea, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -N-Rj^ tuottavan yhdisteen kanssa, tai c) kaavan IV T-ΐ--x <ιν>· mukaisessa yhdisteessä, jossa symboleilla R^, R2 ja R3 on kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, tai sen suolassa liitetään -CH2- (metyleeni) maleimidin kaksoissidokseen ja haluttaessa muunnetaan keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai muunnetaan saatava vapaa yhdiste suolaksi ja/tai erotetaan saatava isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-(4-amino-fenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabisyklo[3.1.0]heksaa-ni-2,4-dionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan patenttivaatimuksessa 1 esitetyt toimenpiteet. 43 79838
FI834663A 1982-12-21 1983-12-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner FI79838C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH745082 1982-12-21
CH745082 1982-12-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834663A0 FI834663A0 (fi) 1983-12-19
FI834663L FI834663L (fi) 1984-06-22
FI79838B FI79838B (fi) 1989-11-30
FI79838C true FI79838C (fi) 1990-03-12

Family

ID=4325317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834663A FI79838C (fi) 1982-12-21 1983-12-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4839379A (fi)
EP (1) EP0114033B1 (fi)
JP (1) JPS59118748A (fi)
KR (1) KR900009007B1 (fi)
AR (2) AR241590A1 (fi)
AT (1) ATE37871T1 (fi)
AU (1) AU565914B2 (fi)
CA (1) CA1208649A (fi)
DD (1) DD222306A5 (fi)
DE (1) DE3378208D1 (fi)
DK (1) DK165977C (fi)
ES (3) ES8601130A1 (fi)
FI (1) FI79838C (fi)
GR (1) GR81359B (fi)
HK (1) HK24291A (fi)
HU (1) HU192836B (fi)
IE (1) IE56421B1 (fi)
IL (1) IL70478A (fi)
NO (1) NO163529C (fi)
NZ (1) NZ206654A (fi)
PH (1) PH22052A (fi)
PT (1) PT77857B (fi)
ZA (1) ZA839437B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE54446T1 (de) * 1984-06-20 1990-07-15 Ciba Geigy Ag Substituierte azabicycloheptane, ihre verwendung, pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten, und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
WO1993007141A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
US5511916A (en) * 1991-12-06 1996-04-30 Aldon Pattern, Inc. Shipping container for dunnage
BRPI0512182A (pt) * 2004-07-22 2008-02-19 Wyeth Corp método para o tratamento de condições e desordens do sistema nervoso
CA2574310A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
WO2006012476A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
EP1904059A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-02 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Method for treating nervous system disorders and conditions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE548074A (fi) *
US2673205A (en) * 1951-02-13 1954-03-23 Ciba Pharm Prod Inc 3-disubstituted dioxopiperidines and the manufacture thereof
US2848455A (en) * 1955-07-18 1958-08-19 Ciba Pharm Prod Inc Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides
GB1015618A (en) * 1962-04-10 1966-01-05 Aspro Nicholas Ltd Glutarimide therapeutic compositions
US3166571A (en) * 1962-06-06 1965-01-19 American Cyanamid Co 1-phenyl-1, 2-cyclopropane dicarboximides
US3621012A (en) * 1969-08-18 1971-11-16 Union Carbide Corp Oxidation of lactams to cyclic imides
US4164404A (en) * 1973-06-25 1979-08-14 American Cyanamid Company Dithiindicarboximide, dithiolanedicarboximide, thiapyrandicarboximide and pyrandicarboximide derivatives as plant growth regulants
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
IL65843A (en) * 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
DE3121153A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie"
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
ATE54446T1 (de) * 1984-06-20 1990-07-15 Ciba Geigy Ag Substituierte azabicycloheptane, ihre verwendung, pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten, und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
FI79838B (fi) 1989-11-30
AU2270483A (en) 1984-06-28
ES528179A0 (es) 1985-11-01
ATE37871T1 (de) 1988-10-15
DE3378208D1 (en) 1988-11-17
HK24291A (en) 1991-04-04
NZ206654A (en) 1987-01-23
PH22052A (en) 1988-05-13
FI834663A0 (fi) 1983-12-19
CA1208649A (en) 1986-07-29
NO163529C (no) 1990-06-13
AR241421A1 (es) 1992-07-31
KR900009007B1 (ko) 1990-12-17
DK586283A (da) 1984-06-22
AU565914B2 (en) 1987-10-01
HU192836B (en) 1987-07-28
ZA839437B (en) 1984-07-25
DK165977B (da) 1993-02-22
ES8607941A1 (es) 1986-06-01
KR840006966A (ko) 1984-12-04
US4839379A (en) 1989-06-13
EP0114033A1 (de) 1984-07-25
FI834663L (fi) 1984-06-22
ES8601130A1 (es) 1985-11-01
DK586283D0 (da) 1983-12-20
IL70478A0 (en) 1984-03-30
PT77857B (de) 1986-04-21
ES543430A0 (es) 1986-01-01
IE833006L (en) 1984-06-21
ES8603832A1 (es) 1986-01-01
ES543431A0 (es) 1986-06-01
DD222306A5 (de) 1985-05-15
DK165977C (da) 1993-07-26
EP0114033B1 (de) 1988-10-12
IL70478A (en) 1987-09-16
JPS59118748A (ja) 1984-07-09
NO834710L (no) 1984-06-22
IE56421B1 (en) 1991-07-31
NO163529B (no) 1990-03-05
AR241590A1 (es) 1992-09-30
PT77857A (de) 1984-01-01
HUT34444A (en) 1985-03-28
GR81359B (fi) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1152516A (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
CZ244893A3 (en) Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof
JPS6168476A (ja) １，３‐ベンズチアゾールまたは１，３‐ベンズオキサゾール誘導体
FI97224C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Stanton et al. Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives
FI79838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner
EP0012866B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
CN109265386B (zh) 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法
FI83214C (fi) Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner.
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
FI68399B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat
FI91853C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi
Ding et al. 5-(Aminomethyl)-3-aryldihydrofuran-2 (3H)-ones, a new class of monoamine oxidase-B inactivators
FI82245B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat.
GB1601701A (en) Production of heterocyclic benzamide compounds
US4831132A (en) Ortho-mono-substituted amino)phenylimines
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
CA1280418C (en) 1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-2,4 diones, the use thereof, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and processes for the manufacture of these compounds
Joshi et al. Synthesis of some new fluorine containing 3-dialkylaminomethyl indoles, 3-indolylglyoxamides and tryptamines
IE45364B1 (en) Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives
Dubey et al. Synthesis of 1-alkyl/aralkyl-2-(1-arylsul fonylalkyl)-benzimidazoles under PTC conditions
FI86634C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner.
MXPA99006264A (en) Procedure for pirrolidinyl hydroxam acid compounds
Vilums et al. WHEN STRUCTURE–AFFINITY RELATIONSHIPS MEET STRUCTURE–KINETICS RELATIONSHIPS: 3-((INDEN-1-YL) AMINO)-1-ISOPROPYL
CS214689B2 (en) Method of making the phenylethanolamines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG