DK165977B - 1-aminophenyl-3-azabicyclooe3.1.0aahexan-2,4-dioner og farmaceutisk anvendelige salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

i

DK 165977B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-amino-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-2,4-dioner med værdifulde farmakologiske egenskaber og farmaceutisk anvendelige 5 salte af disse forbindelser, farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne, samt anvendelsen af disse forbindelser ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af mennesker eller dyrs legemer eller til brug som carcinostatisk lægemiddel.

10 Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.223.463 kendes l-phenyl-3-azabicyclo[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dion-forbindelser, som i phenylringen er substitueret med halogen, C(l-6)-alkylamino eller di-C(l-6)-alkylamino. Disse kendte forbindelser anvendes som mellemprodukter, og der er ikke 15 anført nogen farmaceutisk indikation. Forbindelserne omdannes ved reduktion til de tilsvarende l-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0. ]hexan-forbindelser, som har anti-depressiv virkning.

Fra US-patentskrift nr. 3.166.571 kendes endvidere 1-phe-20 nyl-3-azabicyclo[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dioner (1-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximider), som eventuelt er substitueret i cyclopropanringen med lavalkyl eller phenyl og eventuelt i phenylgruppen med halogen, lavalkyl eller lavalkoxy. Disse forbindelser har en virkning på cen-25 tralnervesystemet og kan anvendes som beroligende midler, hypnotika og muskelafslappende midler.

l-Aminophenyl-3-azabicyclo[ 3.1.0 ]hexan-2,4-dioner ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at de har den almene formel —<Ζ\λ (i)

Ajå 2

DK 165977B

hvori betyder hydrogen, R2 betyder hydrogen, sulfo, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen, eller R^ betyder alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cyclo-5 alkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloalkyllaval-kenyl eller cycloalkenyllavalkyl, R2 betyder hydrogen, lavalkyl, sulfo, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejen- -10 dommelige ved, at de indeholder forbindelser med formlen f^\-«Λ A ^ k hvori R^ betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloalkyl-lavalkenyl eller cycloalkenyllavalkyl, R2 betyder hydro-15 gen, lavalkyl, sulfo, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf sammen med et bærestof.

I den foreliggende beskrivelse og i kravene betyder ud-20 trykket "lav" anvendt i forbindelse med definitionen af grupper, f.eks. lavalkyl, lavalkoxy, lavalkanoyl osv., at de pågældende grupper indeholder højst 7, fortrinsvis højst. 4 carbonatomer, medmindre andet udtrykkeligt er anført.

25 De i beskrivelsen anvendte almene udtryk og betegnelser har fortrinsvis følgende betydninger:

DK 165977B

3

Alkyl Ri indeholder 1-12 carbonatomer og betyder f.eks. lavalkyl med 1-7 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, 5 n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl samt n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl.

Alkenyl indeholder 2-12 carbonatomer og betyder f.eks. lavalkenyl med 2-7 carbonatomer, f.eks. vinyl, allyl eller 2- eller 3-butenyl, samt 1-octenyl, 1-nonenyl, 10 1-decenyl, 1-undecenyl eller 1-dodecenyl, idet dobbeltbindingen også kan befinde sig i en anden stilling end 1- stillingen.

Lavalkynyl Ri indeholder 2-7, især 2-4 carbonatomer og betyder f.eks. ethynyl, 1-propynyl eller 2-propynyl.

15 Cycloalkyl Ri har 3-10, især 3-6 carbonatomer og er f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

Cycloalkenyl Ri indeholder 3-10, især 3-6 carbonatomer og er f.eks. 1-cyclohexenyl eller 1,4-cyclohexadienyl.

20 Cycloalkyllavalkyl Ri har 4-10, især 4-7 carbonatomer og betyder f.eks. cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl eller cyclohexylmethyl samt 2-cyclo-propylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl eller 2- cyclohexylethyl.

25 Cycloalkyl lavalkenyl Ri indeholder 5-10, især 4-9 carbonatomer og betyder f.eks. cyclohexylvinyl eller.cyclohexyl allyl.

Cycloalkenyllavalkyl Ri indeholder 4-10, især 4-8 carbonatomer og betyder f.eks. 1-cyclohexenylmethyl eller 30 1,4-cyclohexadienylmethyl samt 2-(1-cyclohexenyl)-ethyl eller 2-(1,4-cyclohexadienyl)-ethyl.

4

DK 165977 B

Lavalkyl R2 eller R3 har de under R^ anførte betydninger og betyder fortrinsvis methyl eller ethyl.

Lavalkanoyl R2 betyder f.eks. formyl eller acetyl, og 5 lavalkansulfonyl R2 betyder f.eks. methan- eller ethan-sulfonyl.

Farmaceutisk anvendelige salte dannes eksempelvis af aminogrupen i phenylringen ved addition af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, og 10 er f.eks. hydrochlorider, hydrogensulfater, hydrogenphos-. phater eller dihydrogenphosphater.

Andre syreadditionssalte dannes eksempelvis med carboxylsyrer og er f.eks. formiater, acetater, trifluoracetater, benzoater eller salicylater.

Ί5 Den foreliggende opfindelse angår hovedsagelig forbindelser med formlen I, hvori R2 og R3 betyder hydrogen, eller hvori R^ betyder alkyl, f.eks. lavalkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl samt 20 n-octyl, n-nonyl eller n-decyl, lavalkenyl, f.eks. vinyl eller allyl, lavalkynyl, f.eks. ethynyl, 1-propynyl eller 2-propynyl, cycloalkyl, f.eks. cyclopropyl, cyclopentyl eller cyclohexyl, eller cycloalkyllavalkyl, f.eks. cyclo-pentylmethyl eller cyclohexylmethyl, R2 betyder hydrogen 25 eller lavalkyl, f.eks. methyl, og R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl, samt farmaceutisk anvendelige salte.deraf.

Den foreliggende opfindelse angår i første række forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, lavalkyl, 30 f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl, lavalkenyl, f.eks. vinyl eller allyl, lavalkynyl, f.eks. ethynyl eller 1- eller 2-propynyl, cycloalkyl, f.eks-cyclohexyl, cycloalkyllavalkyl, f.eks. cyclohexylmethyl,

DK 165977 B

5 og 1*2 og R^ betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår først og fremmest forbindelser med formlen I, hvori betyder hydrogen, lavalkyl, 5 f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl eller tert-butyl, lavalkenyl, f.eks. vinyl eller allyl, lavalkynyl, f.eks. ethynyl eller 1- eller 2-propynyl, cycloalkyllavalkyl, f.eks. cyclohexylmethyl, gruppen -N^) (R^) er i 4-stillingen i phenylgruppen, og R2 og 10 betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.

Den foreliggende opfindelse omfatter først og fremmest de i eksemplerne anførte forbindelser.

Forbindelserne med formlen I, forbindelserne med formlen 15 1' og deres farmaceutisk anvendelige salte har eksem pelvis som aromatasehæmmere værdifulde farmakologiske egenskaber. Egnetheden af forbindelserne med formlen I som aromatasehæmmere kan påvises in vitro ved "Aromatase Assay" ifølge P.E. Graves og H.A. Salhanick Endocri-20 nologi, bind 105, side 52 (1979), ved anvendelse af humane, placentale mikrosomer. Ved dette forsøg måles dannelsen af vand med tritiumisotoper og 17|3-oestradiol ud fra [ 1(9,2/3-^H ]-testosteron som følge af indvirkningen af en forbindelse med formlen I på dannelsen af den 25 hydrogenerede form af aromatasecoenzymet nicotinsyre- amid-adenin-di-nucleotidphosphat (NADPH). Ved tilsætning af en forbindelse med formlen I formindskes enzymaktiviteten (NADPH-indhold) kendeligt, hvilket medfører en tydelig formindskelse af indholdet af vand med radio-30 aktive tritiumisotoper end ved målinger uden tilsætning af en forbindelse med formlen I eller I'. Testforbindelser og resultater anføres nedenfor:

DK 165977 B

6

Testforbindelser 1. l-(4-Aminophenyl)-3-azabicyclo [3-1.0] hexan-2,4-dion (Eksempel 1) 2. 1- (4-Aminophenyl) -3-methy1-3-azab icyclo [3.1.0] hexan-2,4-dion (Eksempel 3) ^ 3.1- (4-Aminophenyl) -3-n-propyl-3~azab icyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion (Eksempel 5), 4. 1- (4-Aminophenyl) -3-isobu ty 1-3-azab icyclo [3.1.0] hexan-2,4-dion (Eksempel 8) 5. 1-(4-Aminophenyl) -3-n-butyl~3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion 10 (Eksempel 7) 6. 1- (4-Aminophenyl) -3-n-penty 1-3-azab icyclo [3.1.0 ]hexan-2,4-dion (Eksempel 9) 7. 1- (4-Aminophenyl) -3-neopentyl-3-azab icyclo [3.1.0] hexan-2,4-dion (Eksempel 10) 15 8. 1- (4-Aminophenyl) -3-n-hep ty 1-3-azab icyc lo [3-1-0] hexan-2,4-dion (Eksempel 11) 9. 1-(4-Aminophenyl) -3-cyclohexylmethy 1-3-azab icyclo [3. l.Ojhexan- 2,4-dion (Eksempel 12)

Resultater 20 Testfor- Hæmning af mikrosomal aromatase bindeiser IC5G ^ ^ 1 7,0 2 2,0 3 0,2 23 4 0,19 5 0,15 6 0,14 7 0,44 8 0,10 9__0,08 _

DK 165977 B

7

Sammenligningsmålinger viser desuden, at formindskelsen af enzymaktiviteten som følge af tilsætningen af en forbindelse med formlen I, f.eks. l-(4-aminophenyl)-3-5 cyclohexylmethyl-3-azabicyclof3w1.0 ]hexan-2,4-dion, ved samme koncentrationer er væsentligt kraftigere end ved tilsætning af andre kendte aromatasehæmmere f.eks. aminoglutethimid.

På grund af deres virkning som aromatasehæmmere kan for-10 bindelseme med formlen I eller 1' eller farmaceutisk acceptable salte deraf anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, ved behandling af hormonbetingede sygdomme, f.eks. hormonbetingede tumorer, især mamacarcinorner, og anomalier, f.eks. gynækomasti, 15 hos mennesker og varmblodede dyr, ved enteral, f.eks. oral eller parenteral indgift af terapeutisk virksomme doser.

Den almindelige dagsdosis af sådanne forbindelser ligger for pattedyr afhængigt af arten samt for personer afhæn-20 gigt af alderen, den individuelle tilstand og indgiftsmåden mellem ca. 1 mg og ca. 100 mg, især mellem 5 mg og ca. 50 mg, pr. kg legemsvægt. Inden for dette område er doserne ved parenteral indgift, f.eks. intramuskulær eller subkutan injektion, eller intravenøs infusion, sæd-25 vanligvis lavere end ved enteral indgift, dvs. ved oral eller rektal indgift. Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber indgives oralt eller rektalt fortrinsvis i dosisenhedsformer, såsom tabletter, dragéer el-30 ler kapsler henholdsvis suppositorier, og parenteralt især som injektionsopløsninger, -emulsioner eller suspensioner eller som infusionsopløsninger, idet der dom opløsninger i første række anvendes saltopløsninger.

DK 165977 B

8

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til enteral, f.eks. oral eller rektal, eller til parenteral indgift. De indeholder en terapeutisk virksom 5 mængde af en forbindelse med formlen 1’ eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en sådan forbindelse med en saltdannende gruppe sammen med et farmaceutisk anvendeligt bærestof eller en bærestofblanding, idet der som bærestof kan anvendes fast eller flydende, uorganiske 10 eller organiske stoffer. Tilsvarende dosisenhedsformer, især til peroral indgift, f.eks. dragéer, tagbletter eller kapsler, indeholdende fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 500 mg, især fra ca. 100 til ca. 400 mg forbindelse med formlen I* eller et farmaceutisk acceptabelt salt af 15 en tilsvarende forbindelse, som er i stand til at danne salt, sammen med farmaceutisk anvendelige bærestoffer.

Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalcium-2o phosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemidler, såsom stivelsesklister under anvendelse af f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose og/eller, om ønsket, desintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelsestyper, endvidere carboxy-25 methylstivelse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt deraf, såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller 30 polyethylenglycol. Dragékerner kan forsynes med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtræk, idet man bl.a. anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol og/eller titandioxid, eller lakopløsninger i egnede

DK 165977B

9 organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, eller, til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellu-losephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

5 Tabletterne eller dragéovertrækkene kan være tilsat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af forskellige doser af aktivt stof.

Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er stikkapsler af gelatine samt bløde lukkede kapsler af gelatine 10 og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde det aktive stof i form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse,og/eller glittemidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabili-15 satorer. I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylenglycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisatorer.

Farmaceutiske præparater til rektal anvendelse er f.eks.

20 suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som suppositoriegrund-masse kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Der kan endvidere også anvendes 25 gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af det aktive stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer anvendes eksempelvis flydende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincarbonhydrider.

DK 165977 B

10

Til parenteral indgift anvendes i første række vandige opløsninger af det aktive stof i vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, endvidere suspensioner af det aktive stof, såsom tilsvarende olieformige injektionssuspen-5 sioner, idet man anvender egnede lipofile opløsningsmidler eller bærestoffer, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat, eller tri-glycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natrium-10 carboxymethylcellulose, sorbitol og/eller dextran, og eventuelt stabilisatorer.

De farmaceutiske præparater kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings-, dragérings-, opløsnings- eller lyofiliserings-15 fremgangsmåder. Farmaceutiske præparater til oral indgift kan således fremstilles ved, at det aktive stof kombineres med faste bærestoffer, den dannede blanding granuleres eventuelt, og blandingen eller granulatet forarbejdes til tabletter eller dragékerner, om ønsket eller om nødvendigt 20 efter tilsætning af egnede hjælpestoffer.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ved, at man a) i en forbindelse med formlen A—o, Λ Å

O N O

R1

DK 165977 B

11 hvori R, har den under formlen I anførte betydning/ og _

X pZ

X betyder en gruppe, som kan omdannes til gruppen -N^ , eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, omdanner r2

X til gruppen -N^ _ eller 5 R

b) cycliserer en forbindelse med formlen Z\-<f—s \=A s, (in)

} c V

<r\s2\ hvori R2 og R^ har de under formlen I angivne betydninger, Y^ og betyder fraspaltningsgrupper, eller et farmaceutisk 10 acceptabelt salt deraf ved emsætning med en forbindelse, setn afgiver gruppen ^N-R^, eller c) i en forbindelse med formlen I /2 (IV)

N

0 0 K3 i R1 hvori R^, R2 og R3 har de under formlen I angivne betyd-15 ninger, eller et salt deraf adderer -CH2“ (methylen) til dobbeltbindingen i maleimidet og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner et fremstillet farmaceutisk anvendeligt salt til den frie 20 forbindelse eller til et andet farmaceutisk anvendeligt salt og/eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt salt og/eller adskiller en isomerblånding i de enkelte isomerer.

På tilsvarende måde kan man fremstille forbindelserne med 25 formlen 1' eller deres farmaceutisk anvendelige salte ud

DK 165977 B

12 fra tilsvarende udgangsmaterialer, hvori R^, R2 og R3 har de tilsvarende positioner som henholdsvis R^, R2 og r3*

Fremgangsmåde a) 5 I en forbindelse med formlen II er en gruppe X, som kan omdannes til gruppen -N , eksempelvis en nitrogenholdig reducerbar gruppe, ~ \e3 f.eks. en nitro-, nitroso-, hydroxyamino- eller azidogrup-pe, en ombyttelig gruppe, f.eks. halogen, såsom chlor, brom 10 eller iod, eller en derivatiseret carboxylgruppe, eller en beskyttet aminogruppe, hvor beskyttelsesgruppen kan fraspaltes og ombyttes med hydrogen.

En nitrogenholdig, reducerbar gruppe, f.eks. en nitro-, nitroso-, hydroxyamino- eller azidogruppe, omdannes til 15 en aminogruppe ved hjælp af et almindeligt reduktionsmiddel, som man eventuelt anvender i nærværelse af en egnet katalysator og/eller bæremateriale.

Som almindelige reduktionsmidler anvendes i første række katalytisk aktiveret hydrogen, idet der som hydrogenerings-20 katalysator eksempelvis anvendes en ædelmetalkatalysator, f.eks. en palladium-, platin-, rhodium- eller nikkelkatalysator, eller en ædelmetalforbindelse, f.eks. platin-dioxid, og som eventuelt anvendes sammen med et egnet bæremateriale, såsom kul, bariumsulfat eller bariumcarbonat 25 eller calciumcarbonat, et reducerende tin(II)- eller jern(II)-salt, der eksempelvis anvendes som chlorider og sidstnævnte også som sulfat, et reducerende dithionit- eller sulfit-salt, f.eks. natriumdithionit, natriumsulfit eller natriumhydrogen-sulfit, et uædelt, eventuelt aktiveret metal, f.eks. akti-30 veret jern, .tin, zink eller aluminium, som eventuelt aktiveres i nærværelse af det tilsvarende metalsalt eller et neutralt salt, f.eks. calcium-, magnesium-, kalium- eller natri umchlorid, endvidere et sulfid, f.eks. dihydrogensulfid,

DK 165977B

13 et di- eller polysulfid, f.eks. natriumdisulfid eller natri umpolysulfid, et alkalimetal- eller alkalimetalhydrogen-sulfid, f.eks. natriumsulfid eller natriumhydrogensulfid, ammoniumsulfid eller ammoniumpolysulfid, et hydrogenafgiven-5 de reduktionsmiddel, f.eks. usubstiuteret eller substitueret hydrazin, f.eks. hydrazin eller phenylhydrazin, som eventuelt tilsættes i form af et syreadditionssalt, f.eks. som hydrochlorid, eller molekylært hydrogen, som aflades ved katoden ved elektrolytisk reduktion.

10 Reduktionen med katalytisk aktiveret hydrogen gennemføres ved almindeligt tryk eller forhøjet tryk, f.eks. op til ca.

5 ato. Reduktionen med de nævnte reduktionsmidler gennemføres i surt, f.eks. eddikesurt, eller neutralt medium. Reduktionen med jern(II)-salte gennemføres under basiske be-15 tingelser, hvorved det reducerende jern(II)-hydroxid udfældes. Også reduktionerne med dithionitsalte og sulfider foregår under basiske betingelser.

Reduktionen med hydrogenafgivende midler, f.eks. hydraziner, accelereres ved hjælp af de ovenfor anførte hydrogenerings-20 katalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, palladium-kul eller platin. Den elektrolytiske reduktion af nitrogruppen til amin gennemføres ved katoder af metaller med større overspænding, såsom bly, tin, nikkel, kobber eller zink. Elektrolysen gennemføres for det meste i svovlsur eller salt-25 sur opløsning.

De ovenfor omtalte reduktionsmidler tilsættes i mindst ækvimolær mængde, fortrinsvis i overskud. Tilsætningen af overskud af reduktionsmidlet skal undertrykke dannelsen af mellemprodukter, f.eks. nitroso- eller hydroxyimino-30 forbindelser.

Reduktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, f.eks. methanol eller ethanol, en lavalkancarboxylsyre eller en ester deraf, f.eks. eddike-

DK 165977 B

14 syre og ethylacetat, samt en ether, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan.

For at forbedre opløseligheden af først og fremmest de salt-agtige reduktionsmidler i reaktionsblandingen kan der til-5 sættes vand efter behov. Man arbejder sædvanligvis ved temperaturer fra ca. -20 til ca. 100°C, idet man ved anvendelse af stærkt reaktionsdygtige aktiveringsmidler også kan gennemføre reaktionen ved lavere temperaturer.

I en forbindelse med formlen II omdannes en ombyttelig grup-10 pe X, f.eks. halogen, såsom chlor, brom eller iod, til gruppen -N med en forbindelse, som afgiver gruppen -N , f.eks.

Nr3 XR3 ammoniak, eller et alkalimetalamid, f.eks. lithium- eller natriumamid, en lavalkylamin, f.eks. methylamin, en dilav-15 alkylamin, f.eks. dimethylamin, eller et syreamid, hvori et hydrogenatom i amidgruppen er ombyttet med et alkalimetal, f.eks. lithium, f.eks. Ra-C0-NR3Li.

Omsætningen af en forbindelse med formlen II, hvori X betyder halogen, f.eks. chlor, med en forbindelse, som afgiver 20 gruppen -N , f.eks. med ammoniak, gennemføres fortrinsvis i nærvæ-\r3 relse af en katalysator, f.eks. kobber(I)-oxid eller -(II)-oxid, kobber(I)- eller -(II)-chlorid eller kobbersulfat. Omsætningen gennemføres i en koncentreret vandig ammoniak-25 opløsning eller fortrinsvis i flydende ammoniak under anvendelse af reaktionsbetingelserne anført i Houben-Weyl,

Methoden der Organischen Chemie (i det følgende betegnet "Houben-Weyl"), bind XI/1 "Stickstoffverbindungen", side 63-67, f.eks. høj temperatur over 100°C og højt tryk.

30 Omsætningen af en forbindelse med formlen II, hvori X be-

DK 165977B

15 tyder halogen, f.eks. chlor, gennemføres fortrinsvis med et alkalimetalamid, f.eks. lithium- eller kaliumamid. Amidet tilsættes hensigtsmæssigt i form af en suspension.

Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis benzen eller 5 toluen, og der arbejdes under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære. Omsætningen gennemføres bedst ved høj temperatur, f.eks. ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, analogt med de i Houben-Weyl, bind X/l "Stick-stoffverbindungen" på side 74-79 anførte reaktionsbetingel-10 ser for aromatiske halogenforbindelser.

I en forbindelse med formlen II kan en derivatiseret carb-oxylgruppe X, f.eks. carbamoyl eller azidocarbamoyl, omdannes til en aminogruppe under anvendelse af de for omsætningerne eller nedbrydningsreaktionerne ifølge Hofmann 15 (carbamoyl) eller Curtius (azidocarbonyl) kendte reaktionsbetingelser.

Omdannelsen ifølge Hofmann af carbamoylforbindelsen med formlen II med frit halogen, f.eks. brom, til aminoforbin-delsen med formlen I gennemføres under basiske betingelser.

20 Omdannelsen ifølge Curtius af azidocarbonyl-(carboxylsyreamid) -forbindelsen med formlen II til aminoforbindelsen med formlen I gennemføres termisk under sønderdeling af azido-carbonylgruppen.

Efter omlejringen foretages hydrolyse under sure betingel-25 ser, f.eks. i en fortyndet vandig mineralsyre, f.eks. i fortyndet svovlsyre.

Reaktionsbetingelserne for Hofmann- og Curtius-nedbrydnin-gen er beskrevet i oversigtsartiklen af P.A. Smith, Org.

Reactions 3, 363 (1946).

30 Beskyttede aminogrupper, hvorfra beskyttelsesgruppen kan

DK 165977B

16 fraspaltes og ombyttes med hydrogen, er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i "The Peptides", bind I, Schroder og Lubke, Academic Press,· London og New York 1965, samt i 5 Houben-Weyl, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Som beskyttelsesgrupper foretrækkes grupper, som kan fraspaltes acidolytisk, f.eks. lavalkoxycarbonyl, såsom tert-butoxycarbonyl (BOC) eller 2-halogenlavalkoxycarbonyl, f.eks. 2-iodethoxy- eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl.

10 Man kan imidlertid også anvende reduktivt eller under milde betingelser basisk fraspaltelige aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. især benzyloxycarbonylgruppen eller en benzyloxy-carbonylgruppe, hvori phenylgruppen er substitueret med halogenatomer, nitrogrupper og/eller lavalkoxygrupper, 15 f.eks. p-chlor-, p-mitro- eller p-methoxybenzyloxycarbonyl-gruppen.

Fraspaltningen af beskyttelsesgruppen gennemføres på almindelig kendt måde. Den sure hydrolyse (acidolyse) gennemføres f.eks. ved hjælp af trifluoreddikesyre. De reduktivt 20 fraspaltelige grupper, især sådanne, som indeholder benzyl-grupper, fjernes fortrinsvis hydrogenolytisk, f.eks. ved hydrogenering under palladium-katalyse.

Fremgangsmåde b) I en forbindelse med formlen III er fraspaltningsgrupperne 25 Y^ og Y^ uafhængigt af hinanden eksempelvis hydroxy, halogen, f.eks.' chlor, brom eller iod, lavalkoxy, silyloxy eller sulfonyloxy.

Lavalkoxy Y^ eller Y^ er eksempelvis methoxy, ethoxy, n-propoxy, forgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butoxy, eller 30 substiuteret lavalkoxy, f.eks. benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy eller diphenylmethoxy.

DK 165977B

17

Silyloxy Y^ eller Yer eksempelvis trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy.

Sulfonyloxy Y^ eller Y2 er eksempelvis lavalkansulfonyloxy, f.eks. methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller p-toluen-5 sulfonyloxy.

En forbindelse, som afgiver gruppen ^-N-R^, er eksempelvis et metalamid, f.eks. natrium- eller kaliumamid, ammoniak (R^ = hydrogen) , en lavalkylamin, f.eks. methylamin (R^ = lavalkyl), et kulsyreamid, f.eks. urinstof eller 1,3-di-10 methylurinstof, eller et lavalkancarboxylsyreamid, f.eks.

formamid, N-methylformamid, acetamid eller N-methylacetamid.

Omsætningen med en forbindelse, som afgiver gruppen ^>N-R^, f.eks. med ammoniak eller med methylamin, kan gennemføres trinvis. Eksempelvis kan man først fremstille en forbindel-15 se med formlen III, hvori en af fraspaltningsgrupperne Y^ og Y2 er ombyttet med -NH-R^. En sådan forbindelse, f.eks. monoamidet, kan isoleres eller in situ ved fraspaltning af HY^ eller HY2 omdannes til en forbindelse med formlen I.

En forbindelse med formlen III, hvori eksempelvis Y^ og Y2 20 betyder hydroxy, kan først omdannes til anhydridet, f.eks. termisk eller ved dehydratisering med et almindeligt de-hydratiseringsmiddel, f.eks. eddikesyreanhydrid eller acetyl-chlorid. Dette anhydrid kan man isolere eller omdanne in situ ved omsætning med en forbindelse, som afgiver gruppen 25 ^>N-R^, f.eks. med ammoniak eller methylamin, til en for bindelse, hvori den ene af fraspaltningsgrupperne Y^ eller Y2 er ombyttet med -NH-R^. Et sådant monoamid kan derefter cycliseres til en forbindelse med formlen I ved fraspalt-ning af vand. Ved cycliseringen frigøres i alt 2 mol HY^ 30 eller HY2, f.eks. HCl eller HBr, som bindes f.eks. af et tilsat overskud af forbindelsen som afgiver gruppen ✓N-R^, f.eks. ammoniak eller methylamin.

DK 165977 B

18

sA

Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et indifferent polært opløsningsmiddel/ f.eks. i benzen, toluen, xylen, methylen-chlorid, ether eller methanol eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen ligger mellem -20 og ca. 80°C, fortrins-5 vis mellem 0 og ca. 30°C. Når man omsætter et syrehalogenid med formlen III, f.eks. syredichloridet, med ammoniak, arbejder man fortrinsvis under afkøling, f.eks. under 0°C.

Fremgangsmåde c)

Indføringen af C^-gruppen i en forbindelse med formlen IV 1© gennemføres ved addition af en methylengruppe til den olefi-niske dobbeltbinding i maleimidet under dannelse af en cyclo-propylring. CE^ kan eksempelvis indføres ved reaktion med en svovl-ylid-forbindelse, f.eks. et (dialkylamino)-methyl-sulfoxoniummethylid , f.eks. (dirrethylamino)- eller (diethyl-15 amino)-methylsulfoxoniummethylid, eller et dialkylsulf- oxoniummethylid, f.eks. dimethyl- eller diethylsulfoxonium-methylid, eller med dihalogenmethan, f.eks. dichlor-, di-brom- eller diiodmethan, i nærværelse af en zink/kobber-ka-talysator.

20 Den pågældende svol-ylid-forbindelse fremstilles hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, jf. f.eks. C.R. Johnson og P.E. Rogers, J. Org. Chem., bind 38, nr. 10, 1793-1797, 1978, fremstilling af (dimethylamino)-methylsulfoxoniummethylid i dimethylsulfoxid, og T.P. Jzzo, J. Org. Chem. 1963, 25 side 1713-1715, fremstilling af dimethylsulfoniummethylid i tetrahydrofuran, hvorpå der, eventuelt in situ, omsættes med forbindelsen med formlen IV. Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved stuetemperatur, under afkøling, f.eks. til -20°C, eller under svag opvarmning, f.eks. til.40°C.

30 Det dannede dialkylsulfinamid fjernes ved den efterfølgende vandige oparbejdning.

Omsætningen af maleimidet med formlen IV med dihalogenmethan gennemføres under de for Simmons-Smith-reaktionen kendte reaktionsbetingelser (sé Houben-Weyl, bind 4/3, side 35 115-126). Forbindelsen med formlen IV omsættes med den på- * 19

DK 165977 B

gældende dihalogenmethan, f.eks. diiodmethan, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i et carbonhydrid, f.eks. benzen, en ether, f.eks. diethylether, eller i en ester, f.eks. ethylacetat, i nærværelse af en zink/kobber-5 katalysator, f.eks. fremstillet ud fra zinkstøv og kobberdi) -acetat i iseddike, og derefter vaskes med ether. Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller let opvarmning, f.eks. over 30°C.

Methylengruppen -OL,- kan også indføres med diazomethan, som først 10 kan adderes til maleinimidet under dannelse af en pyr-azolinring. Man blander eksempelvis en etheropløsning af in situ fremstillet diazomethan (vedrørende fremstillingen se Houben-Weyl, bind X/4, side 473 ff) med en etheropløsning af maleimidet med formlen IV, hvorved additionsfor-15 bindeisen dannes spontant eller under svag opvarmning. Fraspaltningen af nitrogen fra pyrazolinringen kan gennemføres ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. op til kogetemperaturen for reaktionsblandingen. Ved tilsætning af en katalysator, f.eks. platin- eller kobber-20 pulver, kan fraspaltningen af nitrogen ved stuetemperatur fremskyndes.

Man kan også spalte diazomethan i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i hexan eller i ether, hvorved det fri methylen reagerer med maleimid-forbindelsen med form-25 len IV under direkte dannelse af cyclopropanringen. Spaltningen af diazomethan gennemføres fortrinsvis katalytisk, f.eks. i nærværelse af et ædelmetal på findelt form, f.eks. kobber, eller et metalsalt, f.eks. kobber(I)-chlorid eller kobber(II)-sulfat.

30 I forbindelser med formlen IV, hvori betyder hydrogen beskytter man imidofunktionen inden omsætningen med diazomethan ved en aminobeskyttelsesgruppe. Egnede aminobeskyt-telsesgrupper er de grupper, som er beskrevet ovenfor under fremgangsmåde a).

DK 165977 B

20 I stedet for CH2 kan man også indføre C(Hal)2, f.eks.

C(Cl)2, C(Br)2 eller C(J)2, som adderer til den olefini-ske dobbeltbinding i maleimidet med formlen IV under dannelse af en dihalogensubstitueret cyclopropanring. Dihalogen-5 forbindelsen kan derefter ved reduktion omdannes til en forbindelse med formlen I.

Efteromsætninger I en forbindelse med formlen I kan substituenterne , R2 og R^ indenfor · rammerne af deres betydning omdannes til 1 o andre substituenter R^, R2 og R^. Således kan en fri amino-gruppe omdannes til en lavalkanoylaminogruppe eller en 1avalkansulfonylaminogruppe, hvori R2 betyder lavalka-, noyl eller 1avalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl. Disse efteromsætninger gennemføres på i 15 og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet i det følgende.

Acylering af aminogruppen i phenylringen Når i en fremstillet forbindelse med formlen I R2 og R3 betyder hydrogen, og R^ er en carbonhydridgruppe, kan den 20 frie aminogruppe i phenylringen substitueres på i og for sig kendt måde med en lavalkanoylgruppe R2, en lavalkan-sulfonylgruppe R^ eller en lavalkylgruppe R3. Når R^ betyder hydrogen, skal amidogruppen beskyttes med en af de anførte aminobeskyttelsesgrupper.

25 Denne substitution kan eksempelvis gennemføres ved acylering med et egnet acyleringsmiddel, som indfører den tilsvarende lavalkanoylgruppe eller 1avalkansulfonyl-gruppe R2.

Aminogruppen i phenylringen foreligger på fri form eller på reaktionsdygtig beskyttet form, dvs. på en form, der 30 tillader acyleringen, f.eks. beskyttet med silylgrupper.

Når aminogruppen i phenylringen i en forbindelse med formlen i substitueres med en lavalkyl sulf ony lgruppe, anvendes som acyleringsmiddel eksempelvis den tilsvarende sulfonsyre eller et reaktionsdygtigt, funktionelt derivat deraf, i

DK 165977 B

21

Et blandet anhydrid af en sulfonsyre dannes eksempelvis ved kondensation med en uorganisk syre, f.eks. en hydrogen-halogenidsyre, f.eks. hydrogenchloridsyre, og er f.eks. det tilsvarende sulfonsyrehalogenid, f.eks. sulfonsyre-5 chloridet eller -bromidet.

Når aminogruppen substitueres med en lavalkanoylgruppe, anvendes som acyleringsmiddel eksempelvis den tilsvarende carboxylsyre eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf.

10 Et reaktionsdygtigt, dvs. carboxamidfunktiondannende, funktionelt derivat af en carboxylsyre er et anhydrid af denne carboxylsyre, fortrinsvis et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensation med en anden syre, f.eks. en uorganisk syre, f.eks. en hydrogenhalogenid-15 syre, og er eksempelvis det tilsvarende carboxylsyrehalogenid, f.eks. carboxylsyrechloridet eller -bromidet. Et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en carboxylsyre med formlen III dannes desuden ved kondensation med en lavalkylhalvester med kulsyre, f.eks. ethyl- eller isobutylhalvesteren af kul-20 syre.

Acyleringsreaktionerne gennemføres fortrinsvis i et egnet syrebindende middel, f.eks. en egnet organisk base. En egnet organisk base er eksempelvis en amin, f.eks. en tertiær amin, f.eks. trilavalkylamin, f.eks. trimethylamin eller 25 triethylamin, en cyclisk tertiær amin, f.eks. N-methyl-morpholin, en bicyclisk amidin, f.eks. en diazabicyclo-alken, f.eks. l,5-diazabicyclo[4.3.0]n0n-5-en eller 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-en (DBU), eller er eksempelvis en base af pyridin-typen, f.eks. pyridin. Et egnet syre-30 bindende middel er endvidere en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid.

DK 165977 B

22

Acyleringsreaktionerne gennemføres fortrinsvis i et indifferent, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, f.eks. i dimethylformamid, methyl-enchlorid, carbontetrachlorid, chlorbenzen, acetone, tetra-5 hydrofuran, ethylacetat eller acetonitril eller i blandinger deraf, eventuelt ved lavere eller højere temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. -10 til ca. 50°C, og eventuelt under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.

10 Acyleringen af den frie aminogruppe i phenylringen kan gennemføres i slutproduktet med formlen I samt i mellemprodukterne med formlerne II, III og IV under anvendelse af den ovenfor anførte fremgangsmåde;

Substitution af aminogruppen i phenylringen med sulfo 15 Når i en fremstillet forbindelse med formlen I R2 og betyder hydrogen, og Ri betyder alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloal-kyllavalkenyl eller cycloalkenyllavalkyl, kan den frie aminogruppe i phenylringen substitueres med sulfo på i og 20 for sig kendt måde.

Dette kan eksempelvis ske ved reaktion af en aminophenylfor-bindelse med formlen I med triethylamin i et svovltrioxid-kompleks.

For at imidofunktionen (R^ = hydrogen) ikke skal substitue-25 res med sulfo, skal denne beskyttes med en af de ovenfor anførte aminobeskyttelsesgrupper.

Alkylerinq af aminogruppen i phenylringen Når i en fremstillet forbindelse med formlen I R2 og R^ betyder hydrogen, kan man substituere den frie aminogruppe i 30 phenylringen med to ækvivalenter af et egnet alkylerings- 23

DK Ί65977 B

middel, som indfører lavalkylgruppen, f.eks. i et alkyl-halogenid, f.eks. methylbromid, til den dilavalkylsubsti-tuerede aminogruppe (R2 og = lavalkyl).

Den frie aminogruppe i phenylringen kan også beskyttes 5 med en af <3e ovenfor anførte gængse aminobeskyttelsesgrup-per, f.eks. med tert-butoxycarbonyl, og efter efterfølgende metallisering af den således beskyttede aminogruppe med et egnet metalliseringsreagens alkyleres med en reaktionsdygtig, alkylerende forbindelse svarende til lavalkylgrup-pen R2 eller R^.

Efter fraspaltning af aminobeskyttelsesgrupperne får man en monolavalkylsubstitueret aminogruppe (R2 = H og R^ = lavalkyl eller R2 = lavalkyl og R3 = H).

Egnede metalliseringsreagenser er eksempelvis lithium-15 diisopropylamid eller butyllithium. En reaktionsdygtig forbindelse svarende til gruppen R^ er eksempelvis en forbindelse med formlen R2~X eller R3~X, hvori X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, f.eks. et halogenatom, såsom chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks.

20 mesyloxy eller tosyloxy.

Hvis imidofunktionen ikke skal alkyleres (R^ = hydrogen) , skal denne eventuelt beskyttes med en af de ovenfor anførte sædvanlige beskyttelsesgrupper.

Adskillelsen af fremstillede diastereomerblandinger i op- 25 tisk rene antipoder gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fysiske eller kemiske metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation. Man kan imidlertid også anvende kromatografiske metoder, f.eks. fast-flydende kromato-

DK 165977 B

24 grafi. Letflygtige diastereomerblandinger kan også adskilles ved destillation eller ved kromatografi.

Adskillelsen af fremstillede racemater i optisk rene antipoder gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved 5 kromatografi på optisk aktive adsorptionslag, f.eks. på rørsukker. Endvidere kan racematerne opløses i optisk aktive opløsningsmidler, hvorfra den mere tungt opløselige optiske antipode udkrystalliseres- Endvidere benytter man forskellene i reaktionsevne hos de optiske antipoder 10 overfor biologisk materiale, såsom mikroorganismer eller isolerede enzymer, eller man opløser racematerne og krystalliserer en optisk antipode ved podning med en lille mængde af et på anden måde fremstillet optisk aktivt produkt.

I stedet for at adskille de fremstillede forbindelser med 15 formlen I kan man også adskille et på racemisk form foreliggende forprodukt, f.eks. et mellemprodukt med formlen III, hvori Y^ eller Y2 betyder hydroxy i optisk rene antipoder og derefter omdanne de optisk rene antipoder af dette forprodukt i optisk rene antipoder af slutproduktet med 20 formlen I. Omsætningerne ifølge fremgangsmåderne a) , b) og d) forandrer i almindelighed ikke konfigurationen af 1- og 5-C-atomet. Additionen af methylen til den olefiniske dobbeltbinding i maleimidet med formlen IV ifølge fremgangsmåde c) forløber sædvanligvis stereospecifikt (cis-addition).

25 Syreadditionssalte fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med en syre eller med et egnet anionbytter-reagens.

Fremgangsmåden omfatter også sådanne udførelsesformer, hvor man som udgangsstoffer anvender forbindelser dannet som 30 mellemprodukter og gennemfører de resterende fremgangsmådetrin, eller hvor fremgangsmåden er afbrudt på et vilkårligt trin. Udgangsstoffer kan endvidere anvendes i form af derivater eller dannes under reaktionen.

DK 165977B

25

Fortrinsvis anvendes sådanne udgangsstoffer og sådanne reaktionsbetingelser , som fører til de ovenfor beskrevne særligt foretrukne forbindelser.

Udgangsmaterialer 5

De ved fremgangsmåden anvendte udgangsmaterialer er kendte eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles på i og for sig kendt måde.

Udgangsmaterialer med formlen II, hvori X betyder halogen 10 eller nitro, er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr.

2.740.562.

Udgangsmaterialer med formlen II, hvori X f.eks. betyder i nitroso eller hydroxyamino, eller en ombyttelig gruppe, j f.eks. carbamoyl eller azidocarbonyl, eller beskyttet j 15 amino, kan man fremstille på kendt måde, idet man cydiserer en forbindelse med formlen rA—(VI) * x' C 0 x S \ /% (/ Yly2 o hvori og Y2 betyder fraspaltningsgrupper, og X1 betyder nitroso eller hydroxyamino, carboxyl eller beskyttet amino, 20 eller et salt deraf ved omsætning med en forbindelse, som afgiver gruppen -NH-R^, og i en fremstillet forbindelse omdanner carboxylgruppen til en ombyttelig gruppe, f.eks. carbamoyl eller azidocarbonyl, og/eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen II til en anden de-25 finituonsmæssig forbindelse med formlen II og/eller omdanneret fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et

DK 165977 B

26 andet salt og/eller omdanneren fremstillet fri forbindelse til et salt og/eller adskilleren dannet isomerblanding i de enkelte isomerer.

Fremgangsmåden kan gennemføres under anvendelse af de oven-5 for under fremgangsmåde b) anførte reaktionsbetingelser.

Omdannelsen af carboxylgruppen X' i en forbindelse med formlen II til en azidocarbonyl- eller carbamoylgruppe kan gennemføres under anvendelse af den i Organikum, VEB Deut-scher Ver lag der Wissenschaften/ sidste udgave, for aroma -10 tiske carboxylgrupper beskrevne derivatiseringsfremgangs-måde.

Udgangsmaterialer med formlen III er hidtil ukendte og er ligeledes omfattet af den foreliggende opfindelse. De kan eksempelvis fremstilles på i og for sig kendt måde, 15 idet man omsætter en forbindelse med formlen R, J Vprco^ (VII) \n/n—' Hal E3/ hvori og har de under formlen I angivne betydninger, og Y^ har den under foralen III angivne betydning, og Hal betyder chlor eller brom, med et acrylsyrederivat med form-20 len hc=chco2y2 (VIII) hvori Y2 har de under formlen III angivne betydninger, hvorpå man, om ønsket, kan adskille en fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.

25 Fremstillingen af forbindelser med formlen III kan gennemføres analogt med fremgangsmåden ifølge L.L. McCoy i J.A.C.S. 1958, 80, 6568 og 1962, 84, 2246, samt i J. Org.

Chem. 1960, 25, 2078.

DK 165977 B

27

Udgangsmaterialer med formlen IV, hvori betyder hydrogen, og den ene af grupperne R2 og R^ betyder acetyl og den anden hydrogen, samt deres fremstilling er beskrevet i publiceret japansk patentansøgning 71-35.259, se også CAS Reg. No.

5 34648-97-0.

Udgangsmaterialer med formlen IV, hvori R^ har de under formlen I angivne betydninger, R^ betyder hydrogen, lavalkyl eller sulfo, og R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, fremstilles f.eks. ved, at man omsætter en maleimidforbindelse 10 med formlen r=—i (IX) R1 hvori R^ har den under formlen I angivne betydning, med et diazoniumsalt med formlen ^>-Ν2ΦΧθ (X)

X

15 hvori X har den under formlen II angivne betydning, og Hal betyder chlor eller brom, og i en fremstillet forbindelse omdanner X til gruppen med delformlen -NR2(R3) og/eller, om ønsket, omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt og/eller omdanner en frem-20 stillet fri forbindelse til et salt.

Omsætningen af en forbindelse med formlen IX med et diazoniumsalt med formlen X gennemføres analogt med fremgangsmåden ifølge CH.S. Rondestvedt og 0. Vogl i JACS, 77, 2313-2315 (1955). Omdannelsen af X til gruppen med 25 delformlen -NR2(R3) er beskrevet ovenfor under fremgangsmåde a) og i afsnittet "Efterfølgende omsætninger".

DK 165977 B

28

Forbindelser med formlen VI kan fremstilles analogt med forbindelserne med formlen III under anvendelse af fremgangsmåden ifølge J.J. McCoy i JACS, 1958, 80, 6258 og 1962, 84, 2246, samt i JACS, 1960, 25, 2078.

5 Udgangsmaterialer med formlerne VII, VIII, IX og X er kendte forbindelser eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, såfremt de er hidtil ukendte.

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

10 Eksempel 1.

1-(4-Aminophenyl?-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion

Til en opløsning af 25,9 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-2,4-dion (fremstilling se DE-fremlæggelses-skrift nr. 2.740.562) i 700 ral ethanol sættes 1,4 g 5%'s 15 palladium/kul-katalysator, og der hydrogeneres ved normaltryk og stuetemperatur i en hydrogenatmosfære. Efter endt hydrogenoptagelse (teoretisk 7.500 ml.) fortyndes reaktionsblandingen med 1 ml ethanol, katalysatoren fjernes, og opløsningen inddampes. Det således fremstillede produkt om-20 krystalliseres fra ethanol. Man får den ønskede forbindelse med smp. 183-185°C.

Eksempel 2.

a) 1- (3-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.03hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde oplø-25 ses 600 mg l-(3-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion i 30 ml ethanol, og der reduceres med hydrogen i nærværelse af 60 mg 5%'s palladium/kul. Efter endt hydrogenering fortyndes blandingen med ethanol, og katalysatoren

A

fjernes ved filtrering over "Hyflo-Super-Cel" . OplØsnings-30 midlet fordampes i vakuum, remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether, og man får

DK 165977B

29 den ønskede forbindelse i form af blegrosa krystaller med smp. 135-137°C og en Ri-værdi på 0,47 på kiselgeltyndtlags-plader i systemet methylenchloridsmethanol = 10:1 eller med Rf-værdien 0,52 i systemet methylenchlorid:methanol:iseddi-5 ke = 40:5:1.

Fremstilling af udgangsmaterialet.

b) 2-Chlor-2-(3-nitrophenyl)-eddikesyreethylester

En blanding af 97 g 3-nitromandelsyreethylester og 69 ml thionylchlorid omrøres natten over ved stuetemperatur.

10 Derefter tilsættes nogle dråber pyridin, og efter endt gasudvikling omrøres blandingen i yderligere ca. 2 timer ved 100°C. Overskud af thionylchlorid fordampes i vandstråle-vakuum, hvorefter der destilleres i højvakuum. Man får den ønskede forbindelse b) som en gul olie med kp. 134°C ved 15 0,06 mbar og en Rf-værdi på 0,5 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid.

c) 1-(3-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylsyrediethylester

Til en suspension af 12,3 g natriumhydrid (55-60%'s i paraffinolie) i 67 ml toluen sættes langsomt og dråbevis under 20 omrøring og under en nitrogenatmosfære en blanding af 68,2 g 1-chlor-l-(3-nitrophenyl)-eddikesyreethylester og 30,5 ml acrylsyreethylester ved en indre temperatur i reaktionsbeholderen på ca. 50°C. Til initiering og accelerering af reaktionen sættes lejlighedsvis nogle dråber alkohol/ether-25 blanding (1:1) til reaktionsblandingen. Efter endt reaktion tilsættes forsigtigt og dråbevis 350 ml vand. Blandingen ekstraheres to gange med ether, de organiske faser vaskes to gange med vand og en gang med fortyndet natriumchlorid-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat foretages fil-30 trering, opløsningen inddampes til tørhed og kromatografe-res med methylenchlorid over 1 kg kiselgel 0,063-0,280 mm.

Man får på denne måde den ønskede forbindelse c) i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,15 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid.

DK 165977B

30 d) 1- (3-Nitrophenyl) -1,2-cyclopropandicarboxylsyre I 150 ml methanol opløses 14,2 g 1-(3-nitrophenyl)-1,2-cyclopropan-dicarboxylsyre-diethylester, og der tilsættes 100 ml 1,0 N natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring nat-5 ten over fjernes opløsningsmidlet fra den mørkebrune opløsning. Under afkøling til 0°C sættes 50 ml 2 H saltsyre til blandingen, og der ekstraheres to gange med ether. Ether-faserne vaskes flere gange med lidt vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. De således fremkomne 10 krystaller omkrystalliseres fra kogende ethylacetat under tilsætning af petroleumsether. Man får den ønskede forbindelse id) som lysbeige krystaller med smp. 167-170°C og Rf = 0,2 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylen-chlorid:methanol:iseddike 40:5:1.

15 e) 1- (3-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]héxan-2,4-dion

En blanding af 9,8 g 1-(3-nitrophenyl)-1,2-cyclopropandi-carboxylsyre og 4,9 g urinstof i 250 ml xylen (isomer-blanding) omrøres i ca. 16 timer ved en badtemperatur på ca. 150°C. Derefter fordampes xylenet i vakuum, og rema- 20 nensen fordeles to gange mellem ethylacetat og vand. De organiske faser hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether får man den ønskede forbindelse e) i form af bleggule krystaller med smp.

25 173-174°C og en Rf-værdi på 0,3 på kiselgeltyndtlagspla der i systemet hexan:ethylacetat = 4:6.

Eksempel 3.

a) 1- (4-Aminophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan- 2,4-dion 30 En opløsning af 1,5 g 3-methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0 ]hexan-2,4-dion i 50 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 0,1 g 5%'s palladium/kul. Efter endt hydrogenering frafiltreres katalysatoren, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat/petroleums-

DK 165977 B

31 ether. Man får den ønskede forbindelse i form af blegrosa krystaller med smp. 137-139°C og en Rf-værdi på 0,47 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:methanol = 15:1.

5 Fremstilling af udgangsmaterialet.

b) 3-Methy1-1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion ' I 25 ml dimethylformamid opløses 2,32 g 1-(4-nitrophenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, og der tilsættes 0,3 g 10 natriumhydrid (prakt. Fluka) under en nitrogenatmosfære.

Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur afkøles blandingen til 0°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 0,93 ml methyliodid i 5 ml dimethylformamid. Efter omrøring i yderligere 5 timer sønderdeles overskud af natrium-15 hydrid ved tilsætning af methanol. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen fordeles mellem ethyl-acetat/vand og koncentreret, vandig natriumchloridopløsning.

De vandige faser vaskes en gang med ethylacetat. De organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddam-20 pes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether får man den Ønskede forbindelse b) i form af farveløse krystaller med smp. 148-150°C og en Rf-værdi på 0,7 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:methanol: iseddike = 40:5:1.

25 Eksempel 4.

3-Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 4,1 g 3-ethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2i4-dion i 120 ml ethanol, hvorpå der hydrogeneres i nær-30 værelse af 0,2 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether smelter ved 116-118°C.

DK 165977 B

32 '

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1- (4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [-3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 2 ml ethyliodid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp. 155-157°C 5 (ethylacetat/petroleumsether) .

Eksempel 5.

1- (4-Aminophenyl) -3-n-propyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde oplø-10 ses 3,4 g 1-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexan-2,4-dion i 120 ml ethanpi, hydrogeneres i nærværelse af 0,2 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether smelter ved 114“115°C.

15 Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 2,44 ml propyliodid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp. 197°C (ether).

20 Eksempel 6.

1-(4-Aminophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 3,4 g 3-isopropyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-25 2,4-dion i 100 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,17 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether smelter ved 160-163°C.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g l-(4-30 nitrophenyl) -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 2,5 ml isopropyliodid

DK 165977 B

33 analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp. 115-118°C (ethylacetat/petroleumsether).

Eksempel 7.

1-(4-Aminophenyl)-3-n-butyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-5 dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 4,0 g 3-n-butyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2.4- dion i 120 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,2 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønske- 10 de forbindelse, som efter omkrystallisation fra ether/pe-troleumsether smelter ved 95-98°C.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 2,9 ml n-butyliodid ana-I 15 logt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde. Produktet er en gul olie med Rf-værdi 0,2 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet hexan:ethylacetat = 2:1.

j Eksempel 8.

I 1- (4-Aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3♦1.0]hexan-2,4- I 20 dion —

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 0,55 g 3-isobutyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2.4- dion i 25 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,1 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede for- : 25 bindelse, som efter omkrystallisation fra ether/petroleums- | ether smelter ved 115-117°C.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g l-(4-; nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g na-

Itriumhydrid (prakt. Fluka) og 3,5 ml isobutyliodid analogt j 30 med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp. 100-101°C

i (ethylacetat/petroleumsether).

DK 165977

Eksempel 9.

34 I- (4-Aminopheny1) -3-n-pentyl-3-azabicyclo[3.1.Q]hexan-2,4- j dion ^

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 5 5/3 g 1-(4-nitrophenyl)-3-n-pentyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan- 2/4-dion i 150 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0/25 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 113-115°C efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether.

10 Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 3,3 ml pentyliodid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde. Produktet er en gul olie med Rf-værdi 0,52 på kiselgeltyndtlagsplader 15 i systemet hexan:ethylacetat = 4:6.

Eksempel 10.

1- (4-Aminopheny 1) -3-neopentyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde oplø-20 ses 0,85 g 3-neopentyl-l-(4-ni1:rophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0] -hexan-2,4-dion i 30 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,1 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 140-143°C efter omkrystallisation fra ether/petroleumsether.

25 Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, O,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 3,3 ml neopentyliodid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp.

118-119°C (ether/petroleumsether).

1- (4-Aminophenyl) -3-n-heptyl-3-azabicyclo [ 3.1.0] hexan-2,4- dion

DK 165977B

Eksempel 11.

35

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 5 5,0 g 3-n-heptyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan- 2,4-dion i 100 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,3 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 78-79°C efter omkrystallisation fra ether/petroleumsether.

10 Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 3,9 ml n-heptylbromid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde. Produktet er en gul olie med Rf-værdi 0,55 på kiselgeltyndtlags-15 plader i systemet hexan:ethylacetat = 4:6.

Eksempel 12.

1- (4-Aminophenyl) -3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo [3.1.0] -hexan-2,4-dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 20 0,5 g 3-cyclohexylmethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-2,4-dion i 30 ml ethanol, hydrogeneres med hydrogen i nærværelse af 0,1 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 125-128°C efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleums-25 ether.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 2,3 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,36 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 1,7 g cyclohexylmethyl-chlorid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmå-30 de, smp. 125-128°C (ether/petroleumsether).

1-(4-Aminophenyl)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4- dion

Eksempel 13.

36

DK 165977 B

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 5 2,0 g 3-benzyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2,4-dion i 100 ml ethanol/ hydrogeneres med hydrogen i nærværelse af 0f2 g 5%'s palladium/kul og oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse/ som smelter ved 154-155°C efter omkrystallisation fra ethanol.

10 Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 2,3 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0/3 g natriumhydrid (prakt. Fluka) og 1/2 ml benzylchlorid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, smp.

147-149°C (ethylacetat).

15 Eksempel 14.

a) 1-(4-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion I et glastrykrør omrøres 2,3 g.1-(4-aminophenyl)-1,2-cyclo-propan-dicarboxylsyre i 80 ml ca. 1 N methanolisk ammoniakopløsning i 7 dage ved 100°C. Reaktionsblandingen inddampes 20 i vakuum til tørhed, hvorefter der kroma tograf er es med hexan: ethylacetat = 4:6 over kiselgel. Efter omkrystallisation fra ethanol får man den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller. Forbindelsen er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.

25 Fremstilling af udgangsmateriale; b) 1-(4-Aminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylsyre 20 g 1-(4-nitrophenyl)-I,2-cyclopropandicarboxylsyre opløses i 200 ml ethanol, og der hydrogeneres i nærværelse af 5%'s palladium/kul. Den dannede suspension fortyndes med methanol, 30 og det udfældede produkt bringes i opløsning ved tilsætning af 1 éekvivalent methanolisk saltsyre. Derefter frafiltreres

DK 165977 B

37 katalysatoren. En del af opløsningsmidlet fordampes i vakuum, der tilsættes 1 ækvivalent 2,0 N natriumhydroxidopløsning og inddampes til tørhed. Den dannede remanens omkrystalliseres fra vand og tørres i vakuum over KOH-piller ved 60°C. Man 5 får den ønskede forbindelse b) som blegbrune krystaller med smp. over 230°C og en Rf-værdi på 0,55 på kiselgeltyndtlags-plader i systemet methylenchlorid/methanol/iseddike = 20:10:2.

Eksempel 15.

1- (4-Aminophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2,4-10 dion I et glastrykrør omrøres en blanding af 220 mg l-(4-amino-phenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylsyre, 10 ml methanol og 0,26mL methylamin (40%) i 7 dage ved 100°C. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen kromatograferes med hexan: 15 ethylacetat = 4:6 over en kiselgelsøjle. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether fås den ønskede forbindelse i form af gullige krystaller. Forbindelsen er identisk med den ifølge eksempel 3a) fremstillede forbindelse.

Eksempel 16.

20 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2,4-dion

En blanding af 52 mg 1-(4-aminophenyl)-1,2-cyclopropandi-carboxylsyre-2N-propylamid og 5 ml xylen (isomerblanding) omrøres i 24 timer ved 150°C. Efter inddampning optages

A

25 remanensen i ethylacetat, filtreres over "Hyflo-Supercel" og krystalliseres ved tilsætning af petroleumsether. Man får den ønskede forbindelse, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 5.

Fremstilling af udgangsmateriale:

DK 165977 B

38 b) 1-(4-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylsyre-2-N-propylamid

Til en opløsning af 2,5 g 1-(4-rnitrophenyl)-1,2-cyclopropan-dicarboxy1syre i 50 ml tetrahydrofuran sættes 2,1 g N,N'-5 dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Til suspensionen sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 0,83 ml propylamin og 10 ml tetrahydrofuran.

Blandingen omrøres ved stuetemperatur til fuldstændig om-10 sætning. Opløsningsmidlet fordampes, der sættes vand og 1 ækvivalent natriumhydroxidopløsning til remanensen, og det udfældede urinstof frafiltreres. Til filtratet sættes 1 ækvivalent saltsyre, og der ekstraheres to gange med methylen-chlorid. De organiske faser vaskes en gang med vand, tørres 15 over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/ether/petroleumsether får man den ønskede forbindelse b) i form af hvide krystaller med smp. 154-155°C og en Rf-værdi på 0,45 på kiselgeltyndtlags-plader i systemet methylenchlorid:methanol:iseddike = 40:5:1.

20 c) 1-(4-Aminophenyl)-1,2-cyclopropandicarboxylsyre-2-N-propylamid

Opløst i 30 ml ethanol hydrogeneres 1,5 g 1-(4-nitrophenyl)- 1,2-cyclopropandicarboxylsyre-2-N-propylamid i nærværelse af 5%'s palladium/kul. Til oparbejdning fortyndes reaktions-25 blandingen med methanol i forholdet 1:1, katalysatoren fra-filtreres, og filtratet inddampes. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås den ønskede forbindelse c) som blegbeige krystaller med smp. 170-172°C (sønderdeling) og en Rf-værdi på 0,3 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid: 30 methanol:iseddike = 40:5:1.

Eksempel 17.

1- (4-Acetylaminophenyl) -3-azabicyclo [ 3.1.0] hexan-2,4-dion Til en opløsning af 4 g 1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-

DK 165977B

39 hexan-2,4-dion og 120 mg dimethylaminopyridin i 150 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 2,4 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Derpå sættes 0,5 ml 5 ethanol til reaktionsblandingen, som omrøres i 1 time og filtreres. Krystallerne vaskes med tetrahydrofuran og ether. Man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller med smp. større end230°C og en Rf-værdi på 0,3 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:meth-10 anol = 10:1.

Eksempel 18.

1-(4-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion 61 mg l-(4-acetyl-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2.4- dion omrøres i 3 timer ved 100°C i 0,5 ml ca. 18%'s 15 saltsyre. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, hvorpå den indstilles på pH-værdien 7 med mættet vandig hydrogencarbonat-opløsning. Det krystallinske bundfald frafiltreres, efter-vaskes med noget koldt vand og omkrystalliseres fra ethanol.

Man får den ønskede forbindelse, som er identisk med for-20 bindeisen fremstillet ifølge eksempel 1.

Eksempel 19.

1- (4-Acetylaminophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan- 2.4- dion

Under en nitrogenatmosfære omrøres 1,2 g 1-(4-acetylamino-25 phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 120 mg natrium-hydrid og 25 ml N,Ν' -dimethylformamid i 15 minutter ved 50°C. Efter afkøling til 20°C tilsættes dråbevis og langsomt en opløsning af 0,32 ml methyliodid i 2,5 ml dimethyl formamid. Blandingen efterrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Over-30 skud af natriumhydrid sønderdeles med methanol, og reaktionsblandingen befries for opløsningsmidlet i højvakuum. Remanensen fordeles flere gange mellem ethylacetat og fortyndet natriumchloridopløsning. De organiske faser tørres over mag-

DK 165977 B

40 nesiumsulfat, filtreres, inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether. Man får den ønskede forbindelse som hvide krystaller med smp. 183-184°C og en Rf-værdi på 0,37 på kiselgeltyndtlagsplader i syste-5 met methylenchlorid:methanol = 10:1.

Eksempel 20.

1-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.01hexan-2,4-dion

En blanding af 130 mg 1-(4-acetylaminophenyl)-3-methyl-3-10 azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion og 1 ml ca. 18%'s saltsyre omrøres i ca. 4 timer ved 100°C. Ved 0°C indstilles reaktionsblandingen på pH-værdien 9-10 ved tilsætning af mættet vandig natriumcarbonatopløsning, og der ekstraheres to gange med ethylacetat. De organiske faser vaskes neu-15 trait med lidt vand og fortyndet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether får man den Ønskede forbindelse, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3a).

20 Eksempel 21.

1-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion

Til en opløsning af 202 mg 1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan-2,4-dion i 10 ml methanol sættes ved 0°C drå-25 bevis 5 ml ca. 0,3 molær diazoitiethanopløsning. Reaktionsblandingen henstår i 16 timer, inddampes og fordeles to gange mellem ethylacetat og vand. De organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres, inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether.

30 Man får den ønskede forbindelse, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3a).

1- (4-Methansulfonylaminophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan- 2,4-dion

Eksempel 22.

41

DK 165977 B

Til en blanding af 3 g 1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]-5 hexan-2,4-dion, 90 mg dimethylaminopyridin og 37 ml pyridin sættes dråbevis ved stuetemperatur under omrøring en opløsning af 1/2 ml methansulfonsyrechlorid i 10 ml methylen-chlorid. Efter 16 timers omrøring fordampes opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen opløses 10 i 100 ml vand, og opløsningen indstilles med saltsyre på pH-værdien 1. Omrøringen fortsættes, krystallerne frafil-treres og omkrystalliseres fra methanol. Man får den ønskede forbindelse i form af hvid-orange krystaller med smp. 208-209°C og en Rf-værdi på 0f32 på kiselgeltyndtlagsplader i 15 systemet methylenchlorid:methanol = 10:1.

Eksempel 23.

1- (4-Acetylaminophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2/4-dion

Til en til 0°C afkølet opløsning af 2,3 g 3-(4-acetylamino-20 phenyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2,5-dion i 200 ml tetrahydro-furan sættes dråbevis under omrøring 100 ml 0,3 N etherisk diazomethanopløsning, og blandingen omrøres i 16 timer i et isbad. Det udkrystalliserede produkt frasuges, efter-vaskes med ether og suspenderes i 60 ml ethanol. Denne 25 blanding opvarmes i 20 minutter under tilbagesvaling, filtreres og afkøles. De hvide krystaller frafiltreres, og man får den ønskede forbindelse, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 19.

Eksempel 24.

30 1- (4-N-Acetyl-N-methylaminophenyl) -3-azabicyclo [ 3.1.0] hexan- 2,4-dion

En blanding af 3,9 g 1-(4-methylaminophenyl)-3-azabicyclo-

DK 165977B

42 [3.1.0] hexan-2,4-dion, 180 ml tetrahydrofuran, 0,2 g di-methylaminopyridin og 2 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes derpå 5 ml ethanol, hvorpå der omrøres i yderligere 30 5 minutter, hvorefter der inddampes i vakuum. Remanensen fordeles to gange mellem 500 ml ethylacetat og 50 ml vand.

De sammenblandede organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres, inddampes og krystalliseres fra ethylacetat.

Man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller 10 (smp. 194-195°C) og en Rf-værdi på 0,35 på kiselgeltyndt-lagsplader i systemet methylenchlorid:methanol = 10:1.

Eksempel 25.

1- (4-N-Acetyl-N-methylaminophenyl) -3-methyl-3-az:abicyclo- [3.1.0] hexan-2,4-dion 15 I 40 ml dimethylformamid opløses 1,7 g 1-(4-acetylmethyl-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, og under en nitrogenatmosfære tilsættes 216 mg natriumhydrid. Efter 30 minutters omrøring ved stuetemperatur afkøles blandingen til 0°C, og der tilsættes 0,9 ml methyliodid. Blandingen 20 omrøres i 1 time ved 0°C og derpå i 20 timer ved stuetemperatur. Overskud af natriumhydrid sønderdeles ved tilsætning af methanol, og blandingen befries for opløsningsmiddel i vakuum. Remanensen fordeles mellem ethylacetat/vand og fortyndet vandig natriumchloridopløsning. De vandige faser 25 vaskes en gang med ethylacetat. De sammenblandede organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den fremkomne olie afgasses i flere timer i højvakuum ved ca. 40°C. Man får den ønskede forbindelse i form af en gul viskos harpiks med en Rf-værdi på 0,36 på kisel-30 geltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:methanol = 15:1.

Eksempel 26.

43

DK 165977 B

1- (4-Dimethylaminophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan- 2.4- dion og 1-(4-methylaminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.03hexan-2,4-dion 5 2,16 g l-(4-methylaminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4- dion opløses i 50 ml dimethylformamid, og der tilsættes 300 ml natriumhydrid under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 0,95 ml methyliodid i 10 ml 10 dimethylformamid ved 0°C. Reaktionsblandingen efterrøres natten over ved stuetemperatur, overskud af natriumhydrid sønderdeles med noget methanol, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen fordeles to gange mellem ethylacetat og vandig natriumchloridopløsning, de organiske faser tørres over 15 magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen kroma-tograferes på kiselgel med hexan:ethylacetat = 1:1. Man får fraktion I med Rf-værdi 0,35 og fraktion II med Rf-værdi 0,25 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet ethylacetat:hexan = 1:1. Efter omkrystallisation af fraktion I fra ether får man 20 1-(4-dimethylaminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.OJhexan- 2.4- dion i form af hvide krystaller med smp. 140-141°C. Efter omkrystallisation af fraktion II fra ethylacetat/petro-leumsether får man 1-(4-methylaminophenyl)-3-methyl-3-azabi-cyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion i form af hvide krystaller med 25 smp. 128-129°C.

Eksempel 27.

1-(4-Acetylaminophenyl)-3-allyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2.4- dion ; 1,2 g 1-(4-acetylaminophenyl)3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4- j 30 dion opløses i 25 ml dimethylformamid, og der tilsættes 180 mg natriumhydrid under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Den klare bleggule opløsning afkøles i et is-vandbad, hvorpå der dråbevis tilsættes en opløsning af 0,65 ml allylbromid i 5 ml

DK 165977 B

44 dimethylformamid. Blandingen omrøres natten over, hvorefter opløsningsmidlet fjernes. Remanensen fordeles to gange mellem ethylacetat og vand. De organiske faser tørres over-magnesiumsulfat, filtreres, inddampes, og produktet kry-5 stalliseres fra ethylacetat/ether/petroleumsether. Man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller med smp. 113-116°C og en Rf-værdi på 0,33 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:methanol = 10:1.

Eksempel 28.

10 1- (4-Aminophenyl) -3-allyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion

En blanding af 2,2 g 1-(4-acetylaminophenyl)-3-allyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 8 ml vand og 8 ml koncentreret saltsyre omrøres i 3 timer ved 100°C. Blandingen fortyndes med noget vand, afkøles i et isbad, hvorefter blandingen 15 gøres basisk ved tilsætning af 30%'s natriumhydroxidopløsning. Blandingen ekstraheres to gange med ethylacetat. De organiske faser vaskes flere gange med vand og en gang med vandig koncentreret natriumchloridopløsning, tørres over MgSO^ og filtreres. Efter inddampning af filtratet kry- 20 stalliseres remanensen fra ethylacetat/petroleumsether.

Man får den ønskede forbindelse som blegbeige krystaller med smp. 104-106°C og en Rf-værdi på 0,57 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet methylenchlorid:methanol =10:1.

Eksempel 29.

25 1- (4-Aminophenyl) -3-propargyl-3-a2abicyclo [3.1.0]hexan-2,4- dion

En blanding af 0,54 g 1-(4-nitrophenyl)-3-propargyl-3-aza-bicyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion og 1,5 g tinpulver i 4 ml vand og 4 ml koncentreret saltsyre omrøres i 1 time ved 100°C.

30 Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 20 ml vand, filtreres og gøres basisk ved tilsætning af natriurahydroxidopløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase vaskes neu-

DK 165977 B

45 tral med fortyndet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether. Man får den ønskede forbindelse mea smp. 106-109°C og en Rf-værdi på 0,12 på 5 kiselgeltyndtlagsplader i systemet hexan:ethylacetat - 1:1.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4,6 g l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g natriumhydrid (Pluka, prakt.) og 1,9 ml propargylbromid i 10 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether smelter forbindelsen ved 163-165°C, og den har en Rf-værdi på 0,33 på kiselgeltyndtlagsplader i systemet hexan:ethylacetat = 1:1.

Eksempel 30.

15 1-(4-Aminophenyl) -3-n-decyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4- dion

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde opløses 6,0 g 3-n-decyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-hexan-2,4-dion i 120 ml ethanol, hydrogeneres i nærværelse 20 af 0,3 g 5%'s palladium/kul, hvorpå der oparbejdes. Man får den ønskede forbindelse, som smelter ved 92-94°C efter omkrystallisation fra ethylacetat.

Det anvendte udgangsmateriale fremstilles ud fra 4,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2,4-dion, 0,72 g 25 natriumhydrid (prakt. Fluka) og 5,3 ml 1-decylbromid analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde. Produktet er en gul olie med Rf-værdi 0,50 på kiselgeltyndt-lagsplader i systemet hexan:ethylacetat = 1:1.

Eksempel 31.

30 a) 1S-5R-1- (4-Aminophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2,4-dion

En opløsning af 1,3 g 1S-5R-1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-

DK 165977 B

46 [3.1.0]hexan-2,4-dion i 70 ml ethanol hydrogeneres med hydrogen analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde i nærværelse af 0,1 g 5%'s palladium/kul, hvorpå blandingen oparbejdes. Efter omkrystallisation fra ethanol får 5 man den ønskede forbindelse med smp. 203°C og [a]^0 = “66° - 1° (methanol, c = 0,634).

Fremstilling af udgangsmateriale.

b) 1S-5R-1- (4-Nitrophenyl) -3-azabicyc lo [3.1.0 ]hexan-2,4-dion

Ud fra 2,75 g lS-2R-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboxylsyre 10 ([a]^° = -193° - 1° (methanol, c = 1,09)) fremstilles med nitrering med 3,45 ml koncentreret svovlsyre og 2 ml salpetersyre 1S-2R-1- (4-nitrophenyl) -1,2-cyclopropandicarboxylsyre ([a]p° = -216° - 1° (methanol, c = 0,966)). Denne forbindelse omsættes i kogende xylen i nærværelse af 1,45 g 15 urinstof til den Ønskede forbindelse ([a]^ = -82° - 1° (methanol, c = 0,967)).

Eksempel 32.

(-)1S-5R-1-(4-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion og (+)1R-5S-1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-20 hexan-2,4-dion I en glassøjle anbringes 380 g triacetylcellulose, der f.eks. kan fremstilles ifølge den i Chromatographie (5, 277 (1973) , beskrevne fremgangsmåde, i en ethanol:vand-blanding (95:5).

Til denne søjle sættes 400 mg 1-(4-aminophenyl)-3-azabi-25 cyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion. Der kromatograferes med ethanol/ vand = 95:5 ved et tryk på 5-6 bar og en strømningshastighed på 350 ml/time. Først elueres den med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 31a) identiske (-)-enantiomere og derpå (+)-enantiomeren. Forbindelserne isoleres separat, 30 opløst triacetylcellulose fjernes ved filtrering over kiselgel, og der omkrystalliseres fra ethanol. Man får (-)-enan-tiomeren med smp. 202-204°C og [a]j?° = -65° - 1° (methanol, JJ q 2o c = 0,5) samt (+)-enantiomeren med smp. 198-201 C og [a]p =

DK 165977B

47 -65° - 1° (methanol, c = 0,4).

Eksempel 33.

Laktabletter indeholdende 300 mg l-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion kan fremstilles på følgen-5 de måde:

Sammensætning for 10.000 tabletter 1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion 3000,0 g

Majsstivelse 680,0 g

Kolloid kiselsyre 200,0 g 10 Magnesiumstearat 20,0 g

Stearinsyre 50,0 g

Natriumcarboxymethylstivelse 250,0 g

Vand q.s.

En blanding af 1-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-15 2,4-dion, 50 g majsstivelse og den kolloide kiselsyre for arbejdes til en fugtig masse med stivelsesklister af 250 g majsstivelse og 2,2 kg demineraliseret vand. Den fugtige masse presses gennem en sigte med en maskevidde på 3 ram og tørres ved 45°C i 30 minutter i en hvirvellagstørrer.

20 Det tørre granulat presses gennem en sigte med en maske vidde på 1 mm, blandes med en blanding af 330 g majsstivelse, magnesiumstearatet, stearinsyren og natriumcarboxymethyl-stivelsen, som forinden er sigtet gennem en 1 mm sigte, og blandingen presses til svagt konvekse tabletter.

25 Tabletterne overtrækkes i en dragéringskedel med en diameter på 45 cm med en opløsning af 20 g schellak og 40 g hydroxypropylmethylcellulose (lav viskositet) i 110 g methanol og 1350 g methylenchlorid ved ensartet påsprøjt-ning i 30 minutter. Der foretages tørring ved samtidig ind-30 blæsning af luft med en temperatur på 60°C.

I stedet for det ovenfor anførte aktive stof kan man også anvende samme mængde af et andet aktivt stof fra de foregående eksempler.

Claims (15)

1. 0. J R1 hvori Rj[ betyder hydrogen, R2 betyder hydrogen, sulf o, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen, eller Ri betyder alkyl, ålkenyl, lavalkynyl, cyclo-alkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloalkyllaval-10 kenyl eller cycloalkenyllavalkenyl, R2 betyder hydrogen, lavalkyl, sulfo, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.
2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 Ri, R2 og R3 betyder hydrogen, eller Ri betyder alkyl, lavalkynyl, cycloalkyl, eller cycloalkyllavalkyl, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.
3. 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 R^ betyder lavalkyl, lavalkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl eller, cycloalkyllavalkyl, og R2 og R3 betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf.
4. 4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkenyl, lavalkynyl el- 25 ler cycloalkyllavalkyl, gruppen -N(R2)(R3) er i 4-stil-1ingen i phenylgruppen, og R2 og R3 betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige salte deraf. DK 165977 B
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(4-aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0 ]~ hexan-2,4-dion.
6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo-[3.1.0 ]-hexan-2,4-dion.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(4-aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]- 10 hexan-2,4-dion.
8. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(4-aminophenyl)-3-n-butyl-3-azabicyclo-[ 3.1.0 ]-hexan-2,4-dion.
9. 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den er 1-(4-aminophenyl )-3~n-pentyl-3-azabicyclo-[ 3.1.0]- hexan-2,4-dion.
10. 10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(4-aminophenyl)-3-neopentyl-3-azabicyclo-[3.1.0 ]hexan-2,4-dion.
11. 11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(4-aminophenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo-[3.1.0 ]-hexan-2,4-dion.
12. 12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(4-aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo- 25 [3.1.0 ]hexan-2,4-dion.
13. 13. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder forbindelser med formlen DK 165977 B A—.ή /\3/\ R3 O NX O k . hvori betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloalkyl-lavalkenyl eller cycloalkenyllavalkyl, R2 betyder hydro-5 gen, lavalkyl, sulfo, lavalkanoyl eller lavalkansulfonyl/ og R3 betyder hydrogen eller lavalkyl, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf sammen med et bærestof.
14. 14. Forbindelser med f oml en I’, hvori r{, R2 og R3 har de i krav 13 angivne betydninger, eller farmaceutisk 10 anvendelige salte deraf til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af menneskers eller dyrs legemer.
15. 15. Forbindelser med formlen I', hvori R^, og R3 har de i krav 13 angivne betydninger, eller farmaceu- 15 tisk anvendelige salte deraf til brug som carcinosta-tisk lægemiddel.