KR900009007B1 - 치환 아자비사이클로알칸의 제조방법 - Google Patents

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KR900009007B1
KR900009007B1 KR1019830006031A KR830006031A KR900009007B1 KR 900009007 B1 KR900009007 B1 KR 900009007B1 KR 1019830006031 A KR1019830006031 A KR 1019830006031A KR 830006031 A KR830006031 A KR 830006031A KR 900009007 B1 KR900009007 B1 KR 900009007B1
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시바-가이기 코포레이션
칼 에프.조르다
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Abstract

내용 없음.

Description

치환 아자비사이클로알칸의 제조방법
본 발명은 유효한 약리학적 특성을 갖는 신규 아미노페닐-치환된 아자비사이클로 알칸 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
페닐환에서 할로겐, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노로 치환된 1-페닐-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥산-2,4-디온 화합물은 독일 연방공화국 공개특허공보 제3223463호에 그의 약제학적 특성에 대한 언급없이 중간체로서 기술되었다. 이들 화합물은 환원에 의해 상응하는 우울증 치료제인 1-페닐-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥산 화합물로 전환된다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 치환 1-페닐-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소이며, R2는 수소, 설포 또는 아실이고, R3는 수소이거나, 또는 R1은 포화 또는 불포화된 탄소수 18이하, 바람직하게는 12이하의 지방족, 지환족 또는 지환족-지방족 라디칼이며, R2는 수소, 저급 알킬, 설포 또는 아실이고, R3는 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명은 또한 R1이 수소이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이며, R3는 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 인체 및 동물 치료방법에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일등의 그룹 또는 라디칼을 정의하는데 사용된 "저급"이란 용어는 별도 설명이 없는한, 정의된 그룹 및 라디칼의 탄소수가 7이하, 바람직하게는 4이하임을 의미한다.
본 명세서에서 일반적으로 상용된 용어 및 표현은 바람직하게는 다음 의미를 나타낸다.
포화 또는 불포화된 지방족, 지환족 또는 지환족-지방족 탄화수소 라디칼 R1의 예로는 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐 또는 사이클로알케닐-저급 알킬이 있다.
알킬 R1은 예를 들어 탄소원자 1 내지 12개를 함유하며, 예를 들면 메틸, 에틸,n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸과 같은 탄소수 1 내지 7의 저급 알킬, 및 n-옥틸, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실이 있다.
알케닐 R1은 예를 들어 탄소원자 1 내지 12개를 함유하며, 예를 들면 비닐, 알릴 또는 2-또는 3-부테닐등의 탄소수 1 내지 7의 저급 알케닐, 및 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐 또는 1-도데세닐이 있으며, 여기서 이중결합은 1-위치이외의 위치에 존재할 수도 있다.
저급 알키닐 R1은 탄소원자 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개를 함유하며, 예로는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이 있다.
사이클로알킬 R1은 탄소원자 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개를 함유하며, 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다.
사이클로알케닐 R1은 탄소원자 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개를 함유하며, 예로는 1-사이클로헥세닐 또는 1,4-사이클로헥사디에닐이 있다.
사이클로알킬-저급 알킬 R1은 탄소원자 4 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 7개를 함유하며, 예를 들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸, 및 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸 또는 2-사이클로헥실에틸이 있다.
사이클로알킬-저급 알케닐 R1은 탄소원자 5 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 9개를 함유하며, 예로는 사이클로헥실비닐 또는 사이클로헥실알릴이 있다.
사이클로알케닐-저급 알킬 R1은 탄소원자 4 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 8개를 함유하며, 예를 들면 1-사이클로헥세닐메틸 또는 1,4-사이클로헥사디에닐메틸, 및2-(1-사이클로헥세닐)에틸 또는 2-(1,4-사이클로헥사디에닐)에틸이 있다.
저급 알킬 R2또는 R3는 R1에 대해 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
아실 R2는 탄소원자를 19개 이하 함유하며, 카복실산, 카본산의 헤미에스테르, 카밤산, 치환된 카밤산, 설폰산, 아미도설폰산 또는 치환된 아미도설폰산으로부터 유도된다.
아실 R2는 일반식 Rb-CO-, Ra-O-CO-, (Ra)(Rb)N-CO-, Rb-SO2- 또는 (Rb)(Rb)N-SO2-을 가지며, 여기서 Ra는 포화 또는 불포화된 탄소수 18이하, 바람직하게는 10이하의 지방족, 지환족 또는 지환족-지방족 탄화수소 라디칼이거나, 탄소수 18이하, 바람직하게는 10이하의 방향족 또는 방향족-지방족 탄화수소 라디칼이며, Rb는 수소이거나 Ra의 의미를 갖는다.
포화 또는 불포화된 지방족, 지환족 또는 지환족-지방족 탄화수소 라디칼 Ra 또는 Rb는 R1에 대해 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸등의 저급 알킬이다.
방향족 또는 방향족-지방족 탄화수소 라디칼 Ra 또는 Rb는 예를 들어 페닐, 페닐-저급 알킬(예 : 벤질, 디페닐메틸)이다.
아실 R2는 바람직하게는 포르밀 또는 아세틸등의 저급 알카노일이거나, 메탄설포닐 또는 에탄설포닐등의 저급 알칸설포닐이다.
염-생성 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 특히, 약제학적으로 허용되는 무독성 염이다.
이러한 염은 페닐환의 아미노 그룹으로부터 염산, 황산 또는 인산 같은 무기산의 첨가에 의해 생성되며, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로겐 설페이트, 하이드로겐 포스페이트 또는 디하이드로겐 포스페이트가 있다.
또한 카복실산으로부터도 산부가염이 생성되며, 예로는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트 또는 살리실레이트가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 수화물 형태로도 수득될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 파벳 순으로 바람직한 정도가 증가한다 : (a) R1이 수소이고, R2는 수소, 설포, 저급 알카노일 또는 저급 알칸설포닐이며, R3는 수소이거나, R1은 알킬, 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알케닐 또는 사이클로알케닐-저급 알케닐이며, R2는 수소, 저급 알킬, 설포, 저급 알카노일 또는 저급 알칸설포닐이고, R3는 수소 또는 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염 ; (b) R1, R2및 R3가 수소이거나, R1이 알킬, 예를 들면 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실, 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐 (예 : 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬(예 : 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸)이며, R2는 수소 또는 메틸등의 적급 알킬이고, R3는 수소 또는 메틸등의 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염 ; (c) R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴),저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1-또는 2-프로피닐), 사이클로알킬(예 : 사이클로헥실), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, R2및 R3는 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 ; (d) R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸), 저급 알케닐 (예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1- 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, -N(R2)(R3) 그룹은 페닐 라디칼의 4-위치에 존재하고, R2및 R3는 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
특히, 본 발명은 실시예에 기술된 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아로마타제 억제제로서 유효한 약리학적 특성을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아로마타제 억제제로서의 적합성은 문헌[참조 : P.E.Graves and H.A.Salhanick, Endocrinology, Vol.105, page 52(1979)]에 따른 인체 태반 마이크로좀의 시험관내 아로마타제 검정법으로 입증될 수 있다. 이실험방법에서는 [1β, 2β-3H]-테스토스테론으로부터 수득된 17β-에스트라디올과 트리튬 동위원소를 갖는 물의 생성은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아로마타제 조효소의 수소화 형태, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH)의 생성에 대한 작용 결과로써 측정한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 가하면, 효소 활성(NADHPH 함량)이 실질적으로 감소되어, 그 결과 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가하지 않은 경우에 비해 방사성 트리튬 동위원소를 갖는 물의 양이 현격히 감소된다. 또한, 비교 측정에 의하면, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온의 첨가로 초래된 효소 활성의 저하는 기타 공지된 아로마타제 억제제, 예를 들어 아미노글루테트이미드를 첨가한 경우보다 실직적으로 더 크다.
R1이 수소 또는 포화되거나 불포화된 탄소수 18이하, 바람직하게는 12이하의 지방족, 지환족 또는 지환족-지방족 탄화수소 라디칼이고, R2는 수소, 저급 알킬, 설포 또는 아실이며, R3는 스소 또는 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 아로마타제 억제제로써의 활성을 나타내므로 온혈동물(인체 및 동물)의 호르몬성 종양, 특히 유암 및 기형, 예를 들어 여성형 유방등의 호르몬성 질환의 치료를 위해 치료학적 유효용량을 장내(예 : 경구) 또는 비경구 투여하여 약제, 예를 들어 약제학적 조성물 형태로 사용할 수 있다.
이들 화합물의 인체 또는 동물의 치료를 위한 상기 언급된 방법중 하나에 따른 약제, 특히 제암 활성을 갖는 약제로서의 용도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
이러한 화합물의 1일 용량은 체중kg당 약 1 내지 100㎎, 바람직하게는 5 내지 약 50㎎인데, 포유동물의 경우에는 종에 따라 좌우되며, 인체의 경우에는 연령, 각각의 상태 및 투여방법에 따라 좌우된다. 근육내 또는 피하 주사, 또는 정맥 주사 같은 비경구 투여의 경우, 일반적으로 경구 또는 직장등의 장내 투여 경우 보다 상기 범위내에서 더 낮은 용량이 사용된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염-생성 특성을 갖는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 정제, 당의정, 캅셀제 또는 좌제 같은 단위 용량 제형으로 경구 또는 직장내 투여되며, 또한 주사제, 유제 또는 현탁제 형태 또는 주입제의 형태로 비경구 투여되는데, 특히 염용액이 적절하다.
또한, 본 발명은 경구 또는 직장등의 장내 투여, 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염-생성 그룹을 갖는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 이의 혼합물과 함께 함유한다. 고체 또는 액체 무기 또는 유기물질이 담체로서 사용된다. 특히 경구 투여를 위한 당의정, 정제 또는 캅셀제등의 적절한 단의 용량 제형은 발마직하게는 약 50 내지 500㎎, 가장 바람직하게는 약 100 내지 400㎎의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염을 생성할 수 있는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유한다.
적합한 담체는 특히 당류(예 : 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트(예 : 트리칼슘포스페이트 또는 칼슘비포스페이트)와 같은 충전제, 및 전분(예 : 마이즈, 옥수수, 쌀 또는 감자 전분)페이스트, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 및/또는, 필요할 경우, 상시 언급한 전분, 및 카복시메틸 전분, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 붕해제이다. 보조제는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활탁제 및 윤활제이다. 당의정의 핵적에 위액에 내성을 갖는 적합한 피복물을 입힐수 있는데, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화타탄을 함유할 수 있는 농축 당류용액, 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물중의 셀락용액, 위액에 내성인 피복물의 제조를 위한 아세틸셀룰로스프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액을 사용한다. 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 피복물에 가하여, 예를 들어 활성 성분의 상이한 용량을 구별하거나 나타낼 수 있다.
또 다른 경구투여용 약제학적 조성물에는 젤라틴으로 제조된 건식-충전캅셀제 및 젤라틴과 글리세롤 또는 술비톨과 같은 가소제를 함유하는 연질 밀폐 캅셀제가 있다. 건식-충전 캅셀제는 과립 형태의 활성성분을, 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캅셀제의 경우, 활성 성분을 바람직하게는 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체중에 용해시키거나 현탁시키고, 여기에 안정화제를 가할 수도 있다.
적합한 직장투여용 약제학적 조성물은 예를 들어 좌제가 있는데, 이는 활성 성분과 좌제 기제의 배합물을 함유한다. 적합한 좌제 기제의 예로는 천연 또는 합선 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 및 고급 알칸올이 있다. 할성 성분과 기제 물질의 배합물을 함유하는 직장용 젤라틴 캅셀제를 사용할 수도 있다. 적합한 기제 물질로는 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여용으로 특히 적합한 용량형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염형태의 활성 성분의 수성 액제, 및 상응하는 유성 주사용 현탁제와 같은 활성 성분의 현탁제(이를 위해 호마유 같은 지방유, 또는 에틸올리에이트 또는 트리글리세라이드등의 합성 지방산 에스테르 같은 적합한 친유성 용매 또는 비히클을 사용한다), 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 및/또는 덱스트란등의 점도 증진제 및 임의로 안정화제를 함유하는 주사용 수성 현탁제이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 타정, 용해 또는 동결 건조법에 의해 제조한다. 예를 들어, 경구투여용 약제학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립화시키고, 혼합물 또는 과립을 바람직하거나 필요할 경우 적합한 보조제를 가한후, 정제 또는 당의정으로 가공함으로써 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법으로 예를 들면 a)일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염의 X 그룹을
Figure kpo00002
그룹으로 전환시키거나, b) 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염을 =N-R1그룹을 도입시키는 화합물과 반응시킴으로써 폐환시키거나, c) 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염중 말레이미드의 이중 결합에 -CH2-(메틸렌)를 부가한 다음, 필요할 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 유리 화합물 또는 다른염으로 전환시키고/시키거나 유리 화합물을 염으로 전환시키고/시키거나 이성체 혼합물을 각각의 이성체로 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, X는
Figure kpo00006
그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Y1 및 Y2는 이탈 그룹이다.
[방법 a]
일반식(Ⅱ)의 화합물에서,
Figure kpo00007
그룹으로 전환될 수 있는 X 그룹은, 예를 들면 니트로, 니트로소, 하이드록실아미노 또는 아지도 그룹과 같은 질소-함유 환원성 그룹, 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)과 같은 치환성 그룹, 유도된 카복실 그룹 또는 보호 그룹이 제거되어 수소로 치환된 보호된 아미노 그룹이다.
니트로, 니트로소, 하이드록실아미노 또는 아지도 그룹과 같은 질소-함유 환원성 그룹은 필요할 경우, 적합한 촉매 및/또는 담체의 존재하에 사용되는 통상적인 환원제에 의해 아미노 그룹으로 전환된다.
적합한 환원제는 특히, 촉매적으로 활성화된 수소(여기서, 수소화 촉매의 예는 팔라듐, 백금, 로듐 또는 니켈 촉매와 같은 귀금속 촉매 또는 이산화백금과 같은 귀금속 화합물이며, 이들 촉매는 필요할 경우, 탄소, 황산바륨, 탄산바륨 또는 탄산칼슘과 같은 적합한 담체와 함께 사용된다), 환원성 주석(Ⅱ) 또는 철(Ⅱ)염, 예를 들면 클로라이드 및, 후자의 경우 또한 설페이트, 나트륨 디티오나이트, 나트륨 설파이트 또는 나트륨 비설파이트와 같은 환원성 디티오나이트 또는 설파이트염, 상응하는 금속염 또는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨 또는 염화나트륨과 같은 중성염의 존재하에서 활성화될 수 있는 활성화된 철, 주석, 아연 또는 알루미늄과 같은 불활성 또는 활성화된 금속, 하이드로겐 설파이드, 나트륨 디설파이드 또는 나트륨 폴리설파이드, 알칼리 금속 설파이드 또는 알칼리 토금속 비설파이드(예 : 나트륨 설파이드 또는 나트륨 비설파이드), 암모늄 설파이드 또는 암모늄 폴리설파이드와 같은 디-또는 폴리설파이드와 같은 설파이드, 하이드로클로라이드와 같은 산부가염의 형태로 첨가될 수 있는 비치환된 치환되거나 하이드라진(예 : 하이드라진 또는 페닐하이드라진)과 같은 환원성 수소 공여제 또는 음극에서 환원에 의해 전하가 제거되는 분자상 수소이다.
촉매적으로 활성화된 수소에 의한 환원은 상압 또는 약 5기압과 같은 승압하에 수행한다. 전술한 환원제에 의한 환원은 아세트산 매질과 같은 산성매질 또는 중성매질중에서 수행한다. 철(Ⅱ) 염에 의한 환원은 염기성 조건하에서 수행하는데, 이 반응에서는 환원성 수산화제일철이 침전된다. 디티오나이트염 또는 설파이드에 의한 환원도 염기성 조건하에서 수행한다.
하이드라진과 같은 수소 공여제에 의한 환원은 라니 니켈, 탄소상 파라듐 또는 백금과 같은 전술한 수소화 촉매에 의해 촉진된다. 니트로 그룹을 아민으로 전해 환원시키는 공정은 납, 주석, 니켈, 구리 또는 아연과 같은 고전위 금속으로 제조된 음극에서 수행된다. 통상적으로 전기분해는 황산 또는 염산 매질중에서 수행된다.
전술한 환원제는 동몰량 이상, 바람직하게는 과량으로 첨가한다. 환원제를 과량 가하면 니트로소 또는 하이드록실아미노 화합물과 같은 중간체의 생성을 방지할 수 있다.
환원은 바람직하게는 저급 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸카복실산 또는 이의 에스테르(예 : 아세트산 및 에틸 아세테이트), 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산)등의 용매중에서 수행한다.
특히 반응 혼합중 염형 환원제의 용해도를 중가시키기 위해, 필요에 따라 반응 혼합물에 물을 가할 수 있다. 통상적으로 반응은 약 -20°내지 100℃에서 수행하나, 반응성이 높은 활성화제를 사용할 경우에는 이보다 낮은 온도에서도 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)과 같은 치환성 그룹 X를 암모니아, 알칼리 금속 아미드(예 : 리튬 또는 나트륨 아미드), 저급 알킬아민(예 : 메틸아민), 디-저급 알킬아민, 산아미드와 같은
Figure kpo00008
그룹을 도입시키는 화합물과 반응시켜
Figure kpo00009
그룹으로 전환시키는데, 이때 아미드 그룹의 수소원자 한 개는 리튬(예 : Ra-CO-NR3Li)과 같은 알칼리 금속으로 치환된다.
X가 염소와 같은 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 암모니아와 같은
Figure kpo00010
그룹을 도입시키는 화합물과의 반응은 바람직하게는 산화제일구리 또는 산화제이구리, 염화제일구리 또는 염화제이구리 또는 황산구리와 같은 촉매의 존재하에 수행된다. 이반응은 문헌[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(이후, Houben-Weyl로 언급), Vol.X1/1 "Nitrogen Compounds", pp.63-67]에 기술된 반응조건, 즉 100℃이상의 승온 및 승압을 유지하면서 농 암모니아 수용액중에서 수행하거나 바람직하게는 액체암모니아 중에서 수행한다.
X가 염소와 같은 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응은 바람직하게는 리튬 또는 칼륨 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드로 수행한다. 아미드는 편리하게는 현탁액의 형태로 가한다.
바람직한 용매는 벤젠 또는 톨루엔이며, 반응은 질소 대기하에서와 같은 불활성 대기하에서 수행한다. 반응은 가장 편리하게는 방향족 할로겐 화합물에 대해 문헌[참조 : Houben Weyl, Vol.X/1 "Nitrogen Compounds", pages 74-79]에 기술된 반응조건에 따라 반응 혼합물의 비점과 같은 승온에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, 카바모일 또는 아지도 카보닐과 같은 유도된 카복실 그룹 X는 호프만[Hofmann(카바모일)] 또는 커티우스[Curtius(아지도 카보닐)]에 따른 분해 반응에 대해 공지된 조건하에서 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
호프만에 따라 일반식(Ⅱ)의 카바모일 화합물을 브롬과 같은 유리 할로겐을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 아미노 화합물로 전환시키는 공정은 알칼리성 조건하에서 수행한다. 커티우스의 반응에 따라 일반식(Ⅱ)의 아지도카보닐(카복스아미드) 화합물을 일반식(Ⅰ)의 아미노 화합물로 전환시키는 공정은 아지도카보닐 그룹이 분해가 일어나는 승온에서 수행된다.
재배열후, 희 황산과 같은 산성 조건하에서 비누화가 수행된다.
호프만 및 커티우스 분해 반응 조건은 문헌[참조 : P.A.Smith, Org.Reactions 3,363(1946)]에 기술되어 있다.
보호 그룹이 분해된 다음 수소로 치환될 수 있는 보호된 아미노 그룹은 문헌[참조 : "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and NewYork, 1973, "The Peptides", Vol.Ⅰ, Schr der and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965 및 Houben-Weyl, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag stuttgart, 1974]에 기술되어 있다.
바람직한 보호성 그룹은 저급 알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐(BOC), 2-할로- 저급 알콕시카보닐(예 : 2-요오도에톡시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)과 같은 가산분해에 의해 제거될 수 있는 그룹이다.
그러나, 환원적으로 또는 완화한 조건하에서 염기에 의해 분해될 수 있는 아미노 보호 그룹, 특히 페닐라디칼이 할로겐 원자, 니트로 그룹 및/또는 p-클로로, p-니트로 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹과 같은 저급 알콕시 그룹으로 치환된 벤질카보닐 그룹과 같은 아미노보호그룹을 사용할수 있다.
보호 그룹의 제거 공정은 통상적으로 공지된 방법에 따라 수행된다. 산 가수분해(가산분해)는 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행한다. 환원적으로 분해될 수 있는 그룹, 특히 벤질 라디칼을 함유하는 그룹은 바람직하게는 팔라듐 촉매 수소화와 같은 가수소 분해에 의해 제거된다.
[방법 b]
일반식(Ⅲ)의 화합물에 있어서, 이탈 그룹 Y1및 Y2는 각각 독립적으로 예를 들면 하이드록시, 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 저급 알콕시, 실릴옥시 또는 설포닐옥시이다.
저급 알콕시 Y1또는 Y2는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 3급 부톡시와 같은 측쇄 저급 알콕시, 또는 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시 또는 디페닐메톡시와 같은 치환된저급 알콕시이다.
실리옥시 Y1또는 Y2의 예로는 트리메틸실릴옥시와 같은 트리-저급 알킬실릴옥시를 들수 있다.
설포닐옥시 Y1또는 Y2의 예로는 메탄설포닐옥시와 같은 저급알칸설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시를 들수 있다.
=N-R1그룹을 도입시키는 화합물의 예로는 나트륩 아미드 또는 칼륨 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드, 암모니아(R1=H), 메틸아민과 같은 저급 알킬아민(R1=저급 알킬), 우레아 또는 1,3-디메틸우레아와 같은 카브아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, 아세트아미드 또는 N-메틸아세트아미드와 같은 저급 알칸카복스아미드를 들수 있다.
암모니아 또는 메틸아민과 같은 =N-R1그룹을 도입시키는 화합물과의 반응은 단계적으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 우선 이탈그룹 Y1또는 Y2중 하나가 -NH-R1으로 치환된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득할 수 있다. 모노아미드와 같은 화합물은 분리하거나, 동일반응계내에서 HY1또는 HY2를 제거함으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬수 있다.
예를 들어 Y1또는 Y2가 하이드록시인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예를 들어 승온에서 또는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 같은 통상적인 탈수화제로 탈수시킴으로써 우선 이의 무수물로 전환시킬 수 있다. 이 무수물을 분리하거나, 이탈 그룹 Y1또는 Y2중 하나가 -NH-R1으로 치환된 화합물로 전환시킬수 있으며, 여기서 이 전환공정은 동일 반응계내에서 암모니아 또는 메틸아민과 같은 =NH-R1으로 치환된 그룹을 도입시키는 화합물과 반응시킴으로서 수행한다. 다음에 물을 분리함으로써 이러한 모노아미드를 일반식(Ⅰ)의 화합물로 폐환시킬 수 있다.
폐환 공정을 수행하는 동안, 총 2몰의 HY1또는 HY2(예 : HCl 또는 HBr)를 유리시킨 다음 예를 들어 과량의 암모니아 또는 메틸아민과 같은
Figure kpo00011
N-R1공여제에 의해 결합시킨다.
이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 에테르, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 -20 내지 약 +80℃, 바람직하게는 0 내지 약 30℃이다. 산디클로라이드와 같은 일반식(Ⅲ)의 산 할라이드를 암모니아와 반응시킬 경우, 이 반응은 바람직하게는 예를 들어 0℃ 이하로 냉각시키면서 수행한다.
[방법 c]
-CH2-그룹을 일반식(Ⅳ)의 화합물중으로 도입시키는 공정은 메틸렌그룹을 말레이미드의 올레핀성 이중 결합에 부가시켜 사이클로프로필 환을 형성시킴으로써 수행한다. -CH2-그룹은 예를 들면, (디알킬아미노)메틸설폭소늄 메틸리드[예 : (디메틸아미노)- 또는 (디메틸아미노)메틸설폭소늄 메틸리드] 또는 디알킬설폭소늄 메틸리드[예 : 디메틸- 또는 디에틸-설폭소늄 메틸리드]와 같은 황 일리드 화합물, 또는 디클로로, 디브로모- 또는 대요오도메탄과 같은 디할로메탄과 아연 구리 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다.
황 일리드 화합물은 편리하게는 용매중에서 제조[참조 : C.R. Johnson and P.E. Rogers, J. Org. Chem. Vol. 38, No. 10, 1793-1797, 1978, preparation of (dimethylamino) methlsulfoxoniuium methylide in dimethyl sulfoxide, 및 P.T. Izzo, J. Org. Chem. 1963, pp. 1713-1715, preparation of dimethylsulfonium methylide in tetrahydrofuran]한 다음, 임의로 동일 반응계내에서 일반식(Ⅳ)의 화합 물과 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 실온에서, 예를 들어 -20℃로 냉각시키거나, 예를 들어, 40℃로 온화하게 가열하면서 수행한다. 반응중 생성된 디알킬설핀아미드는 수성후처리 도중에 제거된다.
일반식(Ⅳ)의 말레이미드를 디할로메탄과 반응시키는 공정은 시몬즈-스미드(Si㎜ons-Smith)반응 조건하에 수행한다[참조 : Houben-Weyl, Vol. 4/3, pp. 115-116]. 일반식(Ⅳ)의 화합물은 탄화수소(예 : 벤젠), 에테르(예 : 디에틸에테르), 에스테르(예 : 에틸 아세테이트)와 같은 불황성 용매중에서 아연/구리 촉매(예를 들어 빙초산중 아연 분말 및 구리(Ⅱ) 아세테이트로부터 제조됨)의 존재하에 디요오도메탄과 같은 적합한 디할로메탄과 반응시킨 다음 반응 생성물을 에테르로 세척한다. 이 반응은 바람직하게는 실온에서 또는 예를 들어 30℃이상에서 온화하게 가열하면서 수행한다.
메틸렌 그룹 -CH2-은 또한 디아조메탄으로서 도입시킬 수 있는데, 우선 말레이미드에 결합시켜 피라졸린 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, 동일반응계내에서 제조된 디아조메탄의 에테르성 용액[참조 : Houben-Weyl, Vol. X/4, p. 473 et seq.]을 일반식(Ⅳ)의 말레이미드의 에테르성 용액과 배합하면, 부가 반응이 자발적으로 진행되거나 온화하게 가열함에 의해 발생한다. 피라졸린환으로부터 질소를 제거하는 공정은 실온 또는 가열하면서, 예를들어 반응 혼합물의 비점 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 실온에서 질소를 제거하는 공정은 백금 또는 구리 분말과 같은 촉매를 첨가함으로써 촉진시킬 수 있다.
디아조메탄은 또한 헥산 또는 에테르와 같은 불황성 용매중에서 분해될 수 있으며, 이에 의해 유리메틸렌은 일반식(Ⅳ)의 말레이미드 화합물과 반응하여 직접 사이클로프로판 환을 형성할 수 있다. 디아조메탄의 분해 공정은 바람직하게는 촉매적으로, 예를들어, 미세하게 분할된 구리와 같은 귀금속 또는 염화 제일구리 또는 황산 제이구리와 같은 금속염의 존재하에서 수행한다.
R1이 수소인 일반식(Ⅳ)의 화합물에 있어서, 이미도 그룹은 디아조메탄과 반응시키기 전에 아미노 보호 그룹으로 보호한다. 적합한 아미노 보호 그룹은 상기 방법 a)에 기술되어 있다.
-CH2-대신, 일반식(Ⅳ)의 말레이미드의 올레핀성 이중 결합에 부가되는 C(Hal)2, C(Br)2또는 C(Ⅰ)2를 도입시켜서 디할로-치환된 사이클로프로판 환을 형성시킬 수 있다. 다음에 디할로 화합물은 환원에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환될 수 있다.
[후속 조작]
일반식(Ⅰ)의 화합물의 치환체 R1, R2및 R3는 이들에 대한 정의의 범위내에서, 다른 치환체 R1,R2및 R3로 전환될 수 있다. 따라서, 유리 아미노 그룹은 R2가 아실이고 R3가 수소 또는 저급 알킬인 아실아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 이와같은 후속 조작은 예를 들며, 하기와 같은 자체 공지된 방법으로 수행한다 :
[페닐환에 있어서 아미노 그룹의 아실화]
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R2및 R3가 수소이고, R1이 탄화수소 라디칼일 경우, 페닐환에 있어서 유리 아미노 그룹은 공지된 방법에 따라 아실 그룹 R2또는 저급 알킬라디칼 R3로 치환될 수 있다. R1이 수소인 경우, 이미도 그룹은 전술한 아미노 보호 그룹중 하나로 보호되어야 한다. 이 치환 공정은 예를 들어 상응하는 아실 라디칼 R2를 도입시키는 적합한 아실화제로 아실화시킴으로써 수행할 수 있다. 페닐환의 아미노 그룹은 유리형태이거나, 아실화 가능형태, 보호된(예 : 실릴화된)형태와 같은 반응성 형태이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 페닐환의 아미노그룹이 아실 라디칼 Rb-SO2로 치환될 경우, 사용되는 아실화제의 예로는 상응하는 설폰산 또는 이의 반응성 유도체, 특히 이의 무수물(예 : 혼합 무수물)을 들수 있다. 설폰산의 혼합 무수물은 예를 들면, 할로겐화 수소산(예 : 염산)과 같은 무기산으로 축합시킴으로써 생성되며, 설폰산의 혼합 무수물의 예로는 설폰산 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 상응하는 설폰산 할라이드를 들수 있다.
페닐환의 아미노그룹이 아실그룹 Rb-CO-로 치환된 경우, 사용되는 아실화제의 예로는 상응하는 카복실산 자체 또는 이의 반응성 유도체를 들수 있다.
카복실산의 반응성(즉, 카복스아미드 그룹 형성)유도체는 이 카복실산의 무수물, 바람직하게는 혼합무수물이다. 혼합무수물은 예를 들며, 무기산(예 : 할로겐화 수소산)과 같은 다른 산으로 축합시킴으로 생성시키며, 혼합 무수물의 예로는 카복실산 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 상응하는 카복실산 할라이드를 들수 있다. 또한 일반식(Ⅲ)의 카복실산의 반응성 유도쳬는 카본산의 에틸 또는 이소부틸 헤미에스테르와 같은 카본산의 저급 알킬 헤미에스테르와 축합시킴으로써 생성시킨다.
페닐환의 아미노 그룹이 Rb-O-CO, (Rb)(Rb)-N-CO- 또는 (Rb)(Rb)N-SO2인 아실 라디칼 R로 치환될 경우, 사용되는 아실화제는 상응하는 카본산 헤미에스테르 또는 상응하는 카밤산 또는 아미도설폰산의 반응성 유도체이다. 이와같은 반응성 유도체의 예는 혼합 무수물과 같은 무수물이며, 이들은 할로겐화 수소산(예 : 염산)과 같은 무기산의 축합시, 생성되거나, 카밤산을 사용할 경우에는 시아네이트와 같은 분자내 무수물이다.
아실화 반응은 바람직하게 적합한 산 수용체, 예를 들면 적합한 유기 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 유기 염기로는 예를 들어 3급아민(예 : 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 트리-저급 알킬아민) 또는, 사이클릭 3급 아민(예 : N-메틸모르폴린)과 같은 아민, 디아자비사이클로알켄(예 : 1,5-디아자비사이클로〔4.3.0〕논-5-엔 또는 1,5-디아자비사이클로〔5.4.0〕운데크-5-엔(DBU)과 같은 비사이클릭 아미딘, 또는 피리딘과 같은 피리딘 형태의 염기가 있다. 적합한 산 수용체로는 또한 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘)과 같은 무기 염기가 있다.
아실화 반응은 불활성, 바람직하게는 무수, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 클로로벤젠, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물중, 경우에 따라 저온 또는 승온, 예를 들면 약 -40 내지 +100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 +50℃의 온도에서 임의로 질소와 같은 불활성 가스 대기하에서 수행하는 것이 바람직하다.
페닐환에서 유리 아미노 그룹의 아실화 반응은 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에서 수행할 수 있으며, 또한 상술한 방법에 의해 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 중간체에서 수행할 수 있다.
페닐환에서 설포에 의한 아미노 그룹의 치환 :
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R2및 R3가 수소이고 R1이 탄화수소 라디칼인 경우, 페닐환상의 유리 아미노 그룹은 자체 공지된 방법에 의해 설포로 치환될 수 있다. 이 치환 반응은 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 아미노페닐 화합물을 트리에틸아민과 삼산화황 착물중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 이미도 작용 그룹(R1=수소)이 설포에 의해 치환되는 것을 방지하기 위해, 이 작용 그룹을 상기 언급한 아미노 보호 그룹중의 하나로 보호하여야 한다.
페닐환에서 아미노 그룹의 알칼화 :
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R2및 R3가 수소인 경우, 페닐환상의 유리 아미노 그룹은 알킬 할라이드(예 : 메틸브로마이드)와 같이 저급 알킬 라디칼을 도입시 키는 적합한 알킬화제 2당량으로 치환시켜 디-저급 알킬-치환된 아미노 그룹(R2및 R3=저급 알킬)을 생성시킬 수 있다.
페닐환 상의 유리 아미노 그룹은 또한 3급-부톡시 카보닐과 같은 상기 언급한 통상적인 아미노 보호 그룹중의 하나로 보호하고, 계속해서 이렇게 보호된 아미노 그룹을 적합한 금속화제를 사용하여 금속화시킨 후에, 저급 알킬 라디칼 R2및 R3에 상응하는 반응성 알킬화제로 알킬화시킬 수 있다.
아미노 보호 그룹을 제거한 후, 모노알킬-치환된 아미노 그룹(R2는 H이고 R3가 저급 알킬이거나, R2가 저급 알킬이고, R3는 H이다)을 수득한다.
적합한 금속화제의 예로는 리튬 디이소프로필 아미드 또는 부틸리튬이 있다. 라디칼 R2및 R3에 상응하는 반응성 화합물은 예를 들어 일반식 R2-X또는 R3-X(여기에서, X는 할로겐 원자(예 : 염소, 브롬 또는 요오드)와 같은 이탈 그룹, 또는 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 설포닐옥시 그룹이다)의 화합물이다.
이미도 작용 그룹(R1=수소)을 알킬화시키지 않고자 할 겨우, 이 그룹을 상기 언급한 통상적인 보호그룹중의 하나로 보호할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 부분입체 이성체의 혼합물은 체에 공지된 방법으로, 예를 들면 분별결졍법과 같은 물리적 또는 화학적 방법에 의해 광학적으로 순수한 대장체로 분리할 수 있다. 그러나, 고체-액체크로마토그라피와 같은 크로마토그라피 방법을 사용할 수도 있다. 부분입체이성체의 휘발성 혼합물은 종류 또는 크로마토그라피에 의해 분리할 수도 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 라세미체는 광학적 활성 흡착층상 크로마토그라피와 같은 자체 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 대장체로 분리된다. 라세미체는 또한 광학적 활성 용매에 용해시킬 수 있고, 이렇게 하여 생성된 용액으로부터 훨씬 덜 용해하는 광학적 대장체를 결정화시킬 수도 있다. 또한, 미생물이나 분리된 효소와 같은 생물학적 물질에 대한 광학적 대장체의 상이한 반응성을 이용할 수도 있고, 또는 라세미체를 용해시킬고 상기 방법으로 수득된 광학적 활성 생성물 소량으로 용액을 접종시킴으로써 광학적 대장체를 결정화시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 최종 화합물 자체 대신에 Y1또는 Y2가 하이드록시인 일반식(Ⅲ)의 중간체와 같이 라세미형태로 수득된 전구체를 광학적으로 순수한 대장체로 분할한후, 이 전구체의 광학적으로 순수한 대장체를 일반식(Ⅰ) 최종 화합물의 광학적으로 순수한 대장체로 전환시킬 수도 있다. 방법 a), b) 및 c)에 따른 반응은 일반적으로 1- 및 5-C원자의 배열을 변화시키지 않는다. 방법 c)에 따라 일반식(Ⅳ)의 말레이미드중의 올레핀성 이중 결합에 메틸렌을 첨가하면 반응은 일반적으로 입체특이적으로 (시스-부가)진행된다.
산 부가염은 통상적인 방법으로, 예를 들면 산 또는 적합한 음이온 교환제로 처리하여 수득한다.
본 발명의 방법은 또한 중간체로서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 방법 단계를 수행하거나, 방법을 특정 단계에서 차단시키며, 또한 출발 물질은 유도체 또는 반응중에 생성된 형태로 사용할 수도 있다는 변형 방법을 포함한다.
사용된 출발 물질 및 선택된 반응 조건은 특히 바람직한 것으로 언급된 화합물울 생성시키는 것이 바람직하다.
[출발 물질]
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에서 사용된 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 이들 화합물이 신규인 경우, 자체 공지된 방법에 의해 수득 할 수 있다.
X가 할로겐 또는 니트로인 일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 독일연방공화국 공개특허 공보 제27 40 562호에 기술되어 있다.
X가 니트로소 또는 하이드록실아미노, 또는 카바모일 또는 아지도 카보닐과 같은 치환성 그룹이거나 보호된 아미노인 일반식(Ⅱ)의 출발 물질은 신규하며, 또한 본 발명의 목적중의 하나이다. 이러한 화합물은 자체 공지된 방법으로, 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 그룹 -NH-R1-을 도입시키는 화합물과 반응시켜 폐환시키고, 생성된 화합물에서 카복실 그룹을 카바모일 또는 아지도카보닐과 같은 치환성 그룹으로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/시키거나, 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키고/시키거나, 이성체의 혼합물을 각각의 이성체로 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, Y1및 Y2는 이탈 그룹이며, X'는 니트로소 또는 하이드록실아미노, 카복실 또는 보호된 아미노이다.
상기 방법은 방법 b)에 기술한 반응 조건에 따라 수행할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 카복실 그룹 X'의 아지도 카보닐 또는 카바모일 그룹으로의 전환반응은 문헌[ 참조 : Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 최근판]에 기술된 방향족 카복실그룹의 유도체를 제조하는 방법에 따라 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발 물질은 신규하며, 또한 본 발명의 목적중 하나이다. 이 화합물은 자체 공지된 방법으로, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 아크릴산 유도체와 반응시키고, 경우에 따라 생성된 이성체 혼합물을 각각의 이성체로 분리함으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, Y1및 Y2는 일반식(Ⅲ)에 대해 정의한 바와 같으며, Hal은 염소 또는 브롬이다.
일반식(Ⅲ) 화합물의 제조는 문헌[참조 : L.L. McCoy, J.A.C.S., 1958 , 80, 6568 and 1962, 84, 2246, 및 J. Org. Chem., 1960, 25, 2078]에 기술된 방법으로 수행할 수 있다.
R1이 수소이고 R2및 R3중의 하나는 아세틸이며 다른 하나는 수소인 일반식(Ⅳ)의 출발 물질 및 이의 제조방법은 공개된 일본국 특허원 제71-35,259호에 기술되어 있다[참조 : CAS Reg. No. 34648-97-0].
R1이 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 설포이며, R3는 수소 또는 저급 알칼인 일반식(Ⅳ)의 출발 물질은, 예를 들어 일반식(Ⅸ)의 말레이미드 화합물을 일반식(X)의 디아조늄 염과 반응시키고, 이렇게 하여 수득된 화합물에서 X를 부분 일반식 -NR2(R3)의 그룹으로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라 생성된 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고/시키거나, 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00014
상기식에서, R1은 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, X는 일반식(Ⅱ)에 대해 정의한 바와 같으며, Hal은 염소 또는 브롬이다.
일반식(Ⅸ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 디아조늄염의 반응은 문헌[참조 : Ch. S. Rondestvedt and O.Vogel, JACS, 77, 2313-2315(1955)]에 기술된 방법에 따라 수행한다. X의 부분 일반식 -NR2(R3)의 그룹으로의 전환반응은 방법 a) 및 "후속 조작" 항에서 기술하였다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 문헌[참조 : L.L McCoy, JACS, 1958, 80,6258 and 1962, 84, 2246, 및 JOCS, 1960, 25, 2078]에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅲ) 화합물과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ) 및 (X)의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 신규 화합물이라면, 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더 구체적으로 설명한다.
약어, m.p.는 융점, b.p.는 비점을 나타낸다.
[실시예 1]
[1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
에탄올 700㎎중의 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(DE-OS 제2740562호에 기술된 방법으로 제조) 25.9g의 용액에 5% 팔라듐/탄소촉매 1.4g을 가한다. 수소화 반응은 정상압력하 및 실온에서 수소를 사용하여 수행한다. 수소의 흡수가 완결되면(이론적 양 : 7500㎖), 반응 혼합물을 에탄올 1㎖로 희석하고 촉매를 제거한 후에 농축한다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 에탄올로 재결정화시켜서 융점 183 내지 185℃의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 2]
a) 1-(3-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
실시예 1의 방법에 따라, 1-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온 600㎎을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 5% 파라듐/탄소 60㎎의 존재하에서 수소를 이용하여 환원시킨다. 수소화 반응이 완결되면 혼합물을 에탄올로 희석하고 하이플로-슈퍼-셀
Figure kpo00015
(HYFLO-Super-Cell
Figure kpo00016
)상에서 여과하여 촉매를 제거한다. 용매를 진공중에서 스트리핑시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜서 융점 135 내지 137℃의 연한 핑크색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하며 이 화합물은 메틸렌 클로라이드/메탄올(10 : 1)계중 박층 실리카겔판상에서 Rf값은 0.47이고 메틸렌 클로라이드/메탄올/ 빙초산(40 : 5 : 1)계중에서 Rf값은 0.52이다.
출발 물질의 제조 :
b) 에틸 2-클로로-(3-니트로페닐)아세테이트
에틸 3- 니트로만델레이트 97g 및 티오닐 클로라이드 69㎖의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그후, 피리딘 몇방울을 가한다. 가스의 방출이 정지된 후에, 혼합물을 100℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 물 제트 진공중에서 증발 제거하고, 반응 혼합물을 고진공에서 증류한다. 표제 화합물 b)는 0.06밀리바아에서 비점 134℃의 황색 오일형태로 수득되며, Rf값은 메틸레　 클로라이드 계중에서의 박층 실리카겔 판상에서 0.5이다.
c) 디에틸 1-(3-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판 디카복실레이트
질소하에 교반하면서, 에틸 1-클로로-1-(3-니트로페닐)아세테이트 68.2g 및 에틸 아크릴레이트 30.5㎖의 혼합물을 50℃에서 톨루엔 67㎖중의 수소화나트륨(파라핀유중 55 내지 60%) 12.3g의 현탁액에 서서히 적가한다. 반응을 개시시키고 촉진시키기 위해, 때때로 반응 혼합물에 알콜/에테르의 1 : 1 혼합물 몇방울을 가한다. 반응이 완결되면 물 350㎖를 조심스럽게 적가한다. 에케르로 2회 추출한 후, 유기상을 물로 2회 및 염화나트륨의 희석 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 실리카겔(0.063 내지 0.280㎜) 1kg상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물 c)는 메틸렌 클로라이드 계중의 실리카겔(0.063 내지 0.280㎜) 1kg상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물 c)는 메틸렌 클로라이드 계중의 실리카겔 박층판 상에서 Rf값이 0.15인 갈색 오일 형태로 수득된다.
d) 1-(3-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산
디에틸 1-(3-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판 디카복실레이트 14.2g을 메탄올 150㎖에 용해시키고 이 용액에 1N 수산화나트륨 용액 100㎖를 가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 암갈색 용액으로부터 용매를 제거한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2N 염산 50㎖를 가한후에 에테르로 2회 추출한다. 에테르상을 소량의 물로 반복 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고 눙축한다. 이렇게 하여 생성된 결정을 석유 에테르를 가해 비등 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 표제 화합물 d)는 융점이 167 내지 170℃이고 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산(40 : 5 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf값이 0.2인 연한 베이지색 결정의 형태로 수득한다.
e) 1-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.9]헥산-2,4-디온
크실렌(이성체의 혼합물) 250㎖중의 1-(3-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 9.8g 및 우레아 4.9g의 혼합물을 약 150℃의 욕 온도에서 약 16시간 동안 교반한다. 그후, 크실렌을 진공중에서 증발시키고 잔사는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 합하여 ㎎SO4상에서 건조시키고 여과하여 진공증에서 농축한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜서 융점이 173 내지 174℃이고 헥산/에틸 아세테이트(4 : 6)계중의 박층 실리카겔 판상에서의 Rf 값이 0.3인 연황색 결정의 형태로 표제 화합물 e)를 수득한다.
[실시예 3]
a) 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
에탄올 50㎖중의 3-메틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온 1.5g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.1g의 존재하에서 수소화한다. 수소화 반응이 완결되면 촉매를 제거하고 여액은 농축하여 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨다. 표제 화합물은 융점이 137 내지 139℃이고 메틸렌 클로라이드/메탄올(15 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf값이 0.47인 연한 핑크색 결정 형태로 수득된다.
출발 물질의 제조 :
b) 3-메틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.32g을 디메틸포름아미드 25㎖에 용해 시키고 질소하에서 수소화나트륨(pract Fluka) 0.3g을 가한다.
이를 실온에서 30분동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켜 디메틸포름아미드 5㎖중의 메틸 요오다이드 0.93㎖를 가한다. 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반한 후, 과량의 수소나트륨을 메탄올을 이용하여 분해시킨다. 그후 용매를 진공중에서 스트리핑시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물과 염화나트륨의 농축 용액 사이에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화새켜 융점이 148 내지 150℃이고 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산(40 : 5 : 1)계중의 박층 실라카겔 판상에서 Rf값이 0.7인 무색 결정 형태로 표제 화합물 b)를 수득한다.
[실시예 4]
[3-에틸-1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라 에탄올 120㎖중의 3-에틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.1g의 용액을 5%탄소상 팔라듐 0.2g의 존재하에서 수소화하고, 후처리하여 에틸 아세테이트/석유에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 116 내지 118℃인 표제 화합물을 수득한다. 출발 물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g 수소화나트륨(pract. Fluka) 0.72g 및 메틸 요오다이드 2㎖로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 방법에 따라 합성된다. 융점 : 155 내지 157℃(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화한 후).
[실시예 5]
[1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 120㎖중의 1-(4-니트로페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 3.4g의 용액을 탄소상 팔라듐 0.2g의 존재하에서 수소화하고 후처리하여, 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 114 내지 115℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨(pract. Fluka) 0.72g 및 프로필 요오다이드 2.44㎖로부터 출발하여 실시예 3에 따라 합성된다. 융점 : 97℃(에테르로부터 재결정화)
[실시예 6]
[1-(4-아미노페닐)-3-이소프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 100㎖ 중 3-이소프로필-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온의 용액을 5%탄소상 팔라듐 0.17g의 존재하에서 수소화하고 후처리하여, 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 160 내지 163℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이크로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨(pract. Fluka) 0.72g 및 이소프로필 요오다이드 2.5㎖로부터 출발하여 실시예 3에 따라 합성된다. 융점 : 115 내지 118℃(에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화)
[실시예 7]
[1-(아미노페닐)-3-n-부틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라,에탄올 120㎖중 3-n-부틸-1(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.2g의 존재하에서 수소화하고 후처리하여 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 95 내지 98℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨(pract. Fluka) 0.72g 및 n-부틸 요오다이드 2.9㎖로부터 출발하여, 실시예 3에 따라 합성된다. 생성물은 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf값이 0.2인 황색 오일이다.
[실시예 8]
[1-(4-아미노페닐)-3-이소부틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 25㎖중 3-이소부틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 0.55g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.1g의 존재하에서 수소화시킨 후 후처리하여 에테르/석유 에케르로부터 재결정화시킨 후 융점이 115 내지 117℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.72g 및 이소부틸 요오다이드 3.5㎖로부터 출발하여 실시예 3에 따라 합성된다. 융점 : 100 내지 101℃(에틸 아세테이트/석유에테르로부터 재결정화)
[실시예 9]
[1-(4-아미노페닐)-3-n-펜틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 150㎖중 1-(4-니트로페닐)-3-n-펜틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 5.3g의 용액을 5% 탄소상 팔라둡 0.25g의 존재하에서 수소화시키고 후처리하여 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 113 내지 115℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.72g 및 펜틸 요오다이드 3.3㎖로부터 출발하여 실시예 3에따라 합성된다. 생성물은 헥산/에틸아세테이트(4 : 6)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf 값이 0.52인 황색 오일이다.
[실시예 10]
[1-(4-아미노페닐)-3-네오펜틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 30㎖중 3-n-펜틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 0.85g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.1g의 존재하에서 수소화시키고 후처리하여 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 140 내지 143℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.72g 및 네오펜틸 요오다이드 3.3㎖로부터 출발하여 실시예 3에따라 합성된다. 융점 : 118 내지 119℃(에테르/석유 에테르로부터 재결점화)
[실시예 11]
[1-(4-아미노페닐)-3-n-헵틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 100㎖중 3-n-헵틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 5g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.3g의 존재하에서 수소화시키고 후처리하여 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 78 내지 79℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.72g 및 헵틸 브로마이드 3.9㎖로부터 출발하여 실시예 3에따라 합성된다. 생성물은 헥산/에틸아세테이트(4 : 6)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf 값이 0.55인 황색 오일이다.
[실시예 12]
[1-(4-아미노페닐)-3-사이클로핵실메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 30㎖중 3-사이클로헥실메틸-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 0.5g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.1g의 존재하에서 수소화시키고 후처리하여 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점이 125 내지 126℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.3g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.36g 및 사이클로헥실메틸 클로라이드 1.7g으로부터 출발하여 실시예 3에 따라 합성된다. 융점 : 125 내지 126℃(에테르/석유 에테르로부터 재결정화)
[실시예 13]
[ 1-(4-아미노페닐)-3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 100㎖중 3-벤질-1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.0g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.2g의 존재하에서 수소화시키고 후처리하여 에탄올로부터 재결정화시킨 후 융점이 154 내지 155℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.3g, 수소화나트륨 (pract. Fluka) 0.3g 및 벤질 클로라이드 12㎖로부터 출발하여 실시예 3에따라 합성된다. 융점 : 147 내지 149℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화)
[실시예 14]
a) 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
유리 봄브 튜브중에서, 1-(4-아미노페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2.3g을 약 1N 메탄올성 암모니아 용액 80㎖중 100℃에서 7일간 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 잔사를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(4 : 8)로 크로마토그래피한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 백색 결정을 수득한다(실시예 1의 표제 화합물과 동일).
출발물질의 제조 :
b) 1-(4-아미노페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산
1-(4-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 20g을 에탄올 200㎖에 용해시키고, 용액을 5% 탄소상 팔라듐 존재하에서 수소화시킨다. 이렇게 형성된 현탁액을 메탄올로 희석시키고, 메탄올성 염산 1당량을 가해 침전된 생성물을 용해시킨다. 용매 일부를 진공중에서 스트리핑시켜 제거하고, 2N 수산화나트륨 용액 1당량을 가한후 혼합물을 증발 건고시킨다. 잔사를 물로부터 결정화시키고, 60℃ 진공하 KOH 펠렛상에서 건조시킨다. 표제 화합물 b)가 담갈색 결정형태로 수득된다(융점 : 230℃ 이상, 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산(20 : 10 : 2)계중 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.55)
[실시예 15]
[1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아미노페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 220㎎, 메탄올 10㎖ 및 메틸아민(40%) 0.26㎖의 혼합물을 100℃에서 7일간 유리 봄브 튜브중에서 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사는 4 : 6의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜서 표제 화합물의 황색 결정을 수득한다(실시예 3 a)의 표제 화합물과 동일)
[실시예 16]
a) 1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-(4-아미노페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2-N-프로필아미드 52㎎ 및 크실렌(이성체의 혼합물) 5㎖의 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 하이플로-수퍼셀
Figure kpo00017
상에서 여과시키고, 석유에테르를 가해 결정화시킴으로서 표제 화합물을 수득한다.(실시예 5의 표제 화합물과 동일).
출발 물질의 제조 :
b) 1-(4-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2-N-프로필아미드
N, N'-디사이클로헥실카보디이미드 2.1g을 테트라하이드로푸란 50㎖중 1-(4-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2.5g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그후 프로필 아민 0.83㎖과 테트라하이드로푸란 10㎖의 용액을 실온에서 생성된 현탁액에 적가한다. 이후 반응이 완결될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 용매를 증발 제거시키고, 잔사를 물과 1당량의 수산화나트륨에 용해시킨후, 침전된 우레아를 여과 제거한다. 여액을 염산 1당량으로 산성화한후, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 물로 1회세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜서 표제 화합물 b)의 백색 결정을 수득한다(융점 : 154 내지 155℃, 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산(40 : 5 :1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.45)
c) 1-(4-아미노페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2-N-프로필아미드
에탄올 30㎖중 1-(4-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판디카복실산 2-N-프로필아미드 1.5g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 존재하에서 수소화시킨다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 1 : 1 비율로 메탄올로 희석하고, 여과하여 촉매를 제거한후 농축시킨다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 c)의 연베이지색 결정을 수득한다(융점 : 170 내지 172℃(분해), 메틸렌 클로라이드/메탄올 빙초산(40 : 5 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.3)
[실시예 17]
[1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
테트라하이드로푸란 10㎖중 아세트산 무수물 2.4㎖의 용액을 테트라하이드로푸란 150㎖중 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4g 및 디메틸아미노프로판 120㎎의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이후 에탄올 0.5㎖를 반응 혼합물에 가하고, 이를 1시간 동안 교반하고 여과시킨다. 이렇게 수득된 결정을 테트라하이드로푸란과 에테르로 세척하여 표제 화합물의 백색 결정을 수득한다(융점 : 230℃ 이상, 메틸렌 클로라이드/메탄올 빙초산(10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.3)
[실시예 18]
[1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 61㎎을 약 18% 염산 0.5㎖중 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화중산나트륨 수용액으로 pH 7로 조절한다. 결정성 백색 침전을 여과 분리하고, 소량의 냉수로 세척한후 에탄올로부터 재결정화시킨다. 이렇게 수득된 표제 화합물은 실시예 1의 표제 화합물은 실시예 1의 표제 화합물과 동일하다.
[실시예 19]
[1-(4-아세틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1.2g, 수소화나트륨 120㎎ 및 N, N'-디메틸 포름아미드 25㎖를 질소하 50℃에서 15분간 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 2.5㎖중 메틸 요오다이드 0.32㎖의 용액을 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 과량의 수소화 나트륨을 메탄올을 사용하여 분해하고, 반응 혼합물을 고진공하에서 용매로부터 제거한다. 잔사를 에틸 세서테이트와 염화나트륨 희용액 사이에 반복하여 분배한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화시킨다. 표제 화합물은 백색 결정 형태로 수득된다(융점 : 183 내지 184℃ , 메틸렌 클로라이드/메탄올(10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.3).
[실시예 20]
[1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 130㎎ 및 약 18%염산 1㎖의 혼합물을 100℃에서 약 4시간 교반한다. 0℃에서 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH 9내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 중화될 때까지 소량의 물 및 염화나트륨 희용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과농축시킨다. 에틸 아세테이트/석유 에테르부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 수득한다. (실시예 3 a)의 표제 화합물과 동일).
[실시예 21]
[1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
디아조메탄의 약 0.3몰 용액을 메탄올 10㎖중 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 202㎎의 용액에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 방치하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/석유 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. (실시예 3 a)의 표제 화합물과 동일).
[실시예 22]
[1-(4-메탄설포닐아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
메틸렌 클로라이드 10㎖중 메탄설포닐 클로라이드 1.2㎖의 용액을 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 3g, 디메틸아미노피리딘 90㎎ 및 피리딘 37㎖의 혼합물에 실온에서 교반 적가한다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 용매로부터 제거한다. 잔사를 물 100㎖에 용해시키고, 용액을 염산으로 pH 1로 조절한다. 추가 교반시킨 후, 결정을 여과분리시키고 메탄올로부터 재결정화 시킨다. 표제 화합물을 백색을 띤 오레지색 결정형태로 수득된다. (융점 : 208 내지 209℃ , 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.32)
[실시예 23]
[1-(4-아세틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
에테르중 디아조메탄의 0.3N 용액 100㎖를 테트라하이드로푸란 200㎖중 3-(4-아세틸아미노페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2,4-디온 2.3g의 0℃로 냉각된 용액에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 빙욕중에서 16시간 동안 교반 한다. 결정화된 생성물을 흡인여과 시키고, 에테르로 세척한 후, 에탄올 60㎖에 현탁시킨다. 이 혼합물을 환류하에서 20분간 가열하고, 여과 및 냉각시킨다. 백색 결정을 여과 분리하여 표제화합물을 수득한다(실시예 19의 표에 화합물과 동일).
[실시예 24]
[1-(4-N-아세틸-N-메틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-메틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 3.9g, 테트라하이드로푸란 180㎖, 디메틸아미노피리딘 0.2g 및 아세트산 무수물 2㎖의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이후 에탄올 5㎖를 반응 혼합물에 가하고, 이를 추가 30분간 교반시킨후 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖와 물 50㎖ 사이에서 2회 분배시킨다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다. 표제 화합물을 백색 결정 형태로 수득된다(융점 : 194 내지 195℃ , 메틸렌 클로라이드/메탄올(10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.35).
[실시예 25]
[1-(4-N-아세틸-N-메틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1.7g을 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고, 이 용액에 수소나트륨 216㎎을 질소하에서 가한다. 실온에서 30분간 교반시킨후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸요오다이드 0.9㎖를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고나서 실온에서 20시간 동안 교반한다. 과량의 수소화나트륨을 메탄올을 사용하여 분해하고, 이어서 혼합물을 진공하에서 용매로부터 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/물과 수소화나트륨의 희수용액 사이에서 분비시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 세척한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사 오일을 약 40℃의 고진공하에서 수시간 동안 탈가스화시켜 황색 점성 수지의 형태로서 표제 화합물을 수득한다(메틸렌 몰로라이드/메탄올(15 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.36).
[실시예 26]
[1-(4-디메틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 및 1-(4-메틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-메틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.16g을 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시키고, 질소하에서 이 용액에 수소화나트륨 300g을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 나서, 디메틸포름아미드 10㎖중 메틸요오다이드 0.95㎖의 용액을 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 수소화나트륨을 소량의 메탄올을 사용하여 분해하고, 용매를 스트리핑시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 염화나트륨의 수용액 사이에서 2회 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 혼합물로 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜서 에틸 아세테이트/헥산(1 : 1)계중의 박층실리카겔 판상에서 Rf가 0.35인 분획 Ⅰ 및 Rf가 0.25인 분획 Ⅱ을 수득한다. 에테르로부터 분획 Ⅰ을 재결정화시켜서 융점이 140 내지 141℃인 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 백색 결정의 형태로 수득한다. 분획 Ⅱ를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜서 융점이 128 내지 129℃인 1-(4-메틸아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 백색 결정의 형태로 수득한다.
[실시예 27]
[1-(4-아세틸아미노페닐)-3-알릴-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1.2g을 디메틸포름아미드 25㎖에 용해시키고, 이 용액에 수소화나트륨 180㎎을 질소하에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 맑은 담황색 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 나서, 디메틸포름아미드 5㎖ 중 알릴 브로마이드 0.65㎖의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 나서, 용매를 스트리핑시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 2회 분배시킨다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 잔사를 에틸 아세테이트/에테르/석유 에테르로부터 결정화시킨다. 표제 화합물을 백색 결정 형태로 수득한다(융점 : 113 내지 116℃, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf=0.33).
[실시예 28]
[1-(4-아미노페닐)-3-알릴-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-알릴-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 2.2g, 물 8㎖ 및 농염산 8㎖의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 소량으로 물로 희석시키고, 빙욕중에서 냉각한 다음 30% 수산화나트륨 용액으로 알카리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 물로 반복하여 세척하고 염화나트륨의 농축 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한다.여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 결정화시킨다. 표제 화합물을 연한 베이지색 결정 형태로서 수득한다(융점 : 104 내지 106℃, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf 값 0.57).
[실시예 29]
[1-(4-아미노페닐)-3-프로파길-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
물 4㎖중 1-(4-니트로페닐)-3-프로파길-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 0.54g 및 주석 분말 1.5g의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각한 후 물 20㎖로 희석하고 여과한 다음 수산화나트륨 용액으로 알카리성으로 만든다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨의 희수용액으로 중화될 때까지 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 106 내지 109℃이고 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf 값이 0.12인 표제 화합물을 수득한다. 출발물질은 N, N-디메틸포름아미드 50㎖중 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨(pract. Fluka) 0.72g 및 프로파길 브로마이드 1.9㎖로부터 출발하여 실시예 3에따라 합성된다. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨 후 융점은 163 내지 165℃헥산/에틸아세테이트 (1 : 1)계중의 박층 실리카겔 판상에서 Rf 값은 0.33이다.
[실시예 30]
[1-(4-아미노페닐)-3-n-데실-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
실시예 3의 방법에 따라, 에탄올 120㎖중 3-n-데실-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 6.0g의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 0.3g의 존재하에 수소화하고 후처리하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 후 융점이 92 내지 94℃인 표제 화합물을 수득한다.
출발물질은 1-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 4.6g, 수소화나트륨( pract. Fluka) 0.72g 및 1-데실 브로마이드 5.3㎖로부터 출발하여 실시예 3에 따라 합성된다. 생성물은 헥산/에틸아세테이트(1 : 1)계중 박층 실리카겔 판상에서의 Rf 값이 0.50인 황색 오일이다.
[실시예 31]
a) 1S-5R- 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
실시예 1의 방법에 따라, 에탄올 70㎖중 1S-5R- 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 1.3g의 용액을 탄소상 팔라듐 0.1g의 존재하에 수소화한다음 후처리한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 203℃이고
Figure kpo00018
(메탄올중, c=0.634)인 표제 화합물을 수득한다.
출발 물질의 제조 :
b) 1S-5R-(4-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1S-2R- 1-(4-니트로페닐)-1,2-사이클로프로판 디카복실산은 1S-2R- 1-페닐-1,2-사이클로프로판디카복실산(
Figure kpo00019
=-66°±1°;메탄올중, c=0.966)은 1S-2R-1-페닐-1,2-사이클론프론판디카복실산(
Figure kpo00020
=-193°±1°; 메탄올중, c=1.09) 2.75g을 농황산 3.45㎖ 및 질산 2㎖로 니트로화시켜소 제조한다. 이생성물을 우레아 1.45g의 존재하에 비등 크실렌중에서 반응시켜서 표제 화합물을 수득한다 (
Figure kpo00021
=-82°±1°;메탄올중, c=0.967)
[실시예 32]
[(-)1S-5R-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 및 (+)1R-5S-1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온]
에탄올/물(95 : 5) 혼합물중 트리아세틸 셀룰로스[문헌[Chromatographie 6,277(1973)]에 기술된 방법에 따라 제조] 380g을 유리 컬럼에 도입시킨다. 1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 400㎎을 컬럼에 가한다. 5 내지 6바아(bar)의 압력 및 350㎖/시간의 유속에서 에탄올/물(95 : 5) 혼합물을 사용하여 크로마토그라피한다. 처음에는 실시예 31 a)의 표제 화합물과 동일한 (-)에난티오머가, 다음에는 (+)에난티오머가 용출된다. 생성물을 각각 분리하고 실리카겔상에서 여과하여 용해된 트리아세틸셀룰로스를 제거한 다음 에탄올로부터 재결정화시킨다.
(-)에난티오머[(융점 : 202 내지 204℃,
Figure kpo00022
및 (+)에난티오머 [(융점 : 198°내지 201℃,
Figure kpo00023
가 수득된다.
[실시예 33]
1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 300㎎을 함유하는 셀락-제피정은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
조성물(정제 10,000개용)
1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]
헥산-2,4-디온 3000.0g
옥수수 전분 680.0g
콜로이드성 실리카겔 200.0g
마그네슘 스테아레이트 20.0g
스테아르산 50.0g
트륨 카복시메틸 전분 250.0g
물 적당량
1-(4-아미노페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온, 옥수수 전분 50g 및 콜로이드성 실리카겔의 혼합물을 옥수수 전분 250g 및 탈염수 2.2kg을 함유하는 전분 페이스트와 함께 습윤하는 조성물로 만든다. 이 조성물을 메쉬 너비 3㎜의 체에 통과시키고, 유동산건조기내 45℃에서 30분간 건조시킨다. 건조과립물을 메쉬 너비 1㎜의 체에 통과시키고, 미리 선별된(1㎜체) 옥수수 전분 330g, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 나트륨 카복시메틸 전분의 혼합물과 혼합한 다음 반구형의 정제로 타정한다.
정제를 직경 45㎝의 피복용 팬에 넣고, 메탄올 110g 및 메틸렌 클로라이드 1350g중의 셀락 20g 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(저점도) 40g의 용액을 30분간 균일하게 분무한다. 정제의 동시에 60℃의 온기 통풍시켜 건조시킨다.
이 실시예에는 사용된 화합물 대신에, 상술한 실시예들중 어느 하나의 화합물을 동일한 양으로 사용할 수도 있다.

Claims (29)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염중의 X를
    Figure kpo00024
    그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상시식에서, R1은 수소이고, R2는 수소, 저급 알카노일 또는 저급 알칸설포닐이며, R3는 수소이거나, 또는 R1은 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일 이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, X는
    Figure kpo00026
    그룹으로 전환될수 있는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소이거나, R1이 알킬[예를 들면, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실], 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), 또는 사이클로알킬- 저급 알킬(예 : 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸)이며, R2는 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)이고, R3은 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸) 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1- 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸), 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1-또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, -N(R2)(R3) 그룹은 페닐라디칼의 4-위치에 존재하고, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-이소부틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-n-부틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-n-펜틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-네오펜틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-n-헵틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  13. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염을 =N-R1그룹을 도입시키는 화합물과 반응시킴으로써 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R1은 수소이고, R2는 수소, 저급 알카노일 또는 저급 알칸설포닐이며, R3는 수소이거나, 또는 R1은 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, Y1및 Y2는 이탈 그룹이다.
  14. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염중의 말레이미드의 이중결합에 -CH2-(메틸렌)을 첨가함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 수소이고, R2는 수소, 저급 알카노일 또는 저급 알칸설포닐이며, R3는 수소이거나, 또는 R1은 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이다.
  15. 제1항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 이성체의 혼합물을 각각의 이성체로 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 이성체의 혼합물을 각각의 이성체로 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제13항, 17항 또는 18항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소이거나, R1이 알킬[예를 들면, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실], 저급 알케닐 (예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), 또는 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸)이며, R2는 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)이고, R3은 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  20. 제13항, 17항 또는 18항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸),저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1- 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  21. 제13항, 17항 또는 18항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸), 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1- 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, -N(R2)(R3) 그룹은 페닐라디칼의 4-위치에 존재하고, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는 방법.
  22. 제13항, 17항 또는 18항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  23. 제13항, 17항 또는 18항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-n-프로필-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 이성체의 혼합물을 각각의 이성체로 분리하는 단계를 추가로포함하는 방법.
  26. 제14항, 24항 또는 25항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소이거나, R1이 알킬[예를 들면, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실], 저급 알케닐 (예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), 또는 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸)이며, R2는 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)이고, R3은 수소 또는 저급 알킬(예 : 메틸)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  27. 제14항, 24항 또는 25항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸), 저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1- 또는 2-프로피닐), 사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  28. 제14항, 24항 또는 25항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸),저급 알케닐(예 : 비닐 또는 알릴), 저급 알키닐(예 : 에티닐 또는 1-또는 2-프로피닐),사이클로알킬-저급 알킬(예 : 사이클로헥실메틸)이며, -N(R2)(R3) 그룹은 페닐라디칼의 4-위치에 존재하고, R2및 R3은 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  29. 제14항, 24항 또는 25항에 있어서, 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 제조하는 방법.
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